KR20210076040A - Tca 회로 중간체 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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앤드류 디. 레빈
데이비드-알렉산드레 그로스
자이 파텔
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임브리아 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 TCA 회로 중간체의 비경구 제형, 및 대사 장애를 치료하기 위해 이러한 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여를 위해 제형화된 숙시네이트를 함유하는 치료용 조성물, 및 대사 장애를 치료하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 비경구 투여를 위해 제형화된 숙시네이트를 함유하는 조성물, 및 (임의적으로 경구 투여를 위해 제형화된) 시트레이트를 함유하는 조성물을 포함하는 조합 요법, 및 대사 장애를 치료하기 위해 이러한 조합 요법을 사용하는 방법 또한 제공한다.

Description

TCA 회로 중간체 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참고
본 출원은 2018년 10월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/744,251; 2018년 11월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/771,289; 2019년 1월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/799,064; 및 2019년 9월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/900,921을 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 TCA 회로 중간체, 및 대사 장애를 치료하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
유전성 대사 장애, 예컨대 프로피온산혈증 (PA) 및 메틸말론산혈증 (MMA)은 발작, 졸중, 및 뇌, 심장 및 간에 대한 손상을 비롯하여 다양한 생명을 위협하는 증상을 일으킨다. PA 및 MMA는 특정 지방 및 아미노산을 트리카르복실산 (TCA) 회로의 중간체인 숙시네이트로 전환시키는 신체의 능력을 손상시키는 효소적 결함으로 인해 발생한다. 결과적으로, PA 또는 MMA를 가진 개체는 그들의 평생 동안 저단백 식단을 유지해야 하고, 일부 환자에서는 엄격한 식단을 준수하더라도 신경학적 손상 및 다른 증상을 예방하지 못한다.
추가의 숙시네이트를 제공하여 발병한 개체를 치료하고자 하는 노력은 실패하였다. 순수한 숙시네이트는 생체이용률이 불량하여, 대사 장애를 치료하기에 충분한 양의 숙시네이트를 제공하는 것이 어렵다. 따라서, PA 및 MMA와 같은 대사 장애의 분자 기초에 대한 본 발명자들의 이해애도 불구하고, 이들 유전적 장애는 매우 약화시키고 종종 치명적인 것으로 남아있다.
본 발명은 TCA 회로의 다중 중간체를 포함하는 조합 요법을 제공함으로써 PA 및 MMA와 같은 대사 장애를 치료하는데 치료적으로 유효한 용량의 숙시네이트를 전달하는 과제를 극복한다. 2종 이상의 TCA 회로 중간체를 대상체에게 전달함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 신체의 천연 대사 경로에 의존하여, 숙시네이트의 수준을 복구시키고, 단일 작용제에 의해 가능한 것보다 더 큰 볼루스의 숙시네이트의 전달을 가능하게 한다. 또한, 조성물이 다양한 TCA 회로 중간체를 제공할 수 있기 때문에, 이들은 광범위한 대사 질환, 장애 및 병태를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 숙시네이트 및 시트레이트의 조합물은 PA 및 MMA를 치료하는데 유용하지만, 다른 조합물은 상이한 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다중 TCA 회로 중간체의 사용은 본 발명의 조성물의 제형 및 투여에 있어서 융통성을 가능하게 한다. 각각의 TCA 회로 중간체는 중간체의 특별한 형태에 대한 최적의 투여 경로에 의해 대상체에게 독립적으로 제공될 수 있다. 따라서, 숙시네이트-함유 조합물은 숙시네이트 염의 비경구 전달 또는 숙시네이트 유도체의 경구 전달을 포함할 수 있으며, 이는 개선된 생체이용률을 갖는다. 더욱이, 숙시네이트-시트레이트 조합물에서, 중간체 둘 다가 경구로 제공될 수 있거나, 둘 다가 비경구로 제공될 수 있거나, 또는 하나는 경구로 제공될 수 있고 다른 것은 비경구로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 비경구 투여를 위해 제형화된 숙시네이트-함유 조성물을 제공한다. 피하 또는 정맥내 투여를 위한 제형을 포함하는 조성물은 경구 제형에 비해 우수한 생체이용률을 갖는다. 숙시네이트의 비경구 제형은 본 발명의 조합 요법에서 사용될 수 있다.
숙시네이트 또는 다른 TCA 회로 중간체를 함유하는 조성물은 신생아를 비롯한 유아에게 용이하게 투여될 수 있다. PA 및 MMA와 같은 여러 대사 장애는 유전적 결함으로 인한 것이며, 아이가 모체로부터의 영양 공급에 더 이상 접근할 수 없을 때인 출생시에 잘못된 대사 결과가 나타나기 시작한다. 따라서, 이들이 영구적인 증상으로 이어지기 전에 대사 불균형을 바로 잡기 위해서는 조기 개입이 필요하다. 본 발명이 비경구 투여를 위해 제형화된 숙시네이트-함유 조성물을 제공하기 때문에, 이러한 조성물은 치료 유효 용량의 숙시네이트를 전달하기 위해 아기로부터의 적극적인 젖먹이를 필요로 하지 않는다. 결과적으로, 질환 증상의 발생을 예방하는데 도움이 되도록 유아의 치료를 즉시 시작할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 비경구 투여를 위해 제형화된 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다. TCA 회로 중간체는 시트레이트, 이소시트레이트, 알파-케토글루타레이트, 숙시닐-조효소 A, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 또는 옥살로아세테이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간체는 숙시네이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 비경구 투여를 위해 제형화된 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 바람직하게는, TCA 회로 중간체는 숙시네이트이다.
조성물은 임의의 비경구 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 주사 또는 주입을 위해 제형화될 수 있다. 주사 또는 주입은 피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내일 수 있다. 조성물은 비경구 장관 투여, 예컨대 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다.
조성물은 조성물의 중성 또는 중성 근처 pH를 유지시키는 완충화제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
TCA 회로 중간체는 임의의 치료 유효 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, TCA 회로 중간체는 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
병태는 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 임의의 질환, 장애 또는 병태일 수 있다. 예를 들어, 병태는 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센(Duchenne) 근이영양증 및 베커(Becker) 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 또는 숙시닐 CoA 리아제 결핍증일 수 있다. 바람직하게는, 병태는 MMA 또는 PA이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 조합 요법을 제공한다. 조합 요법은 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형을 함유하는 조합 요법을 제공하는 것을 포함한다.
숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형은 상기 기재된 바와 같이 임의의 비경구 수단에 의해 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형은 상기 기재된 바와 같이 완충화제를 함유할 수 있다.
숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형은 임의의 치료 유효 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 임의의 적합한 수단에 의해 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 제형은 경구, 장관, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여를 위해 제형화된다.
시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 완충화제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 완충화제는 아미노산 또는 금속 이온일 수 있다. 아미노산은 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체일 수 있다.
시트레이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 임의의 치료 유효 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 시트레이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형, 또는 이들 둘 다는 1 일당 다회 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 제형 중 하나 이상은 1 일당 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 용량으로 제공될 수 있다.
숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 동시에, 어느 순서로 순차적으로, 또는 교대 방식으로 제공될 수 있다. 순차적인 투여 또는 교대 투여는 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형을 독점적으로 소정 기간 동안 제공하고, 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형을 독점적으로 소정 기간 동안 제공하는 것을 포함할 수 있다. 순차적인 투여는 대상체에게 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형 둘 다가 제공되는 중접 기간을 포함할 수 있다. 독점 기간 및 중첩 기간은 독립적으로 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 12 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 12 개월, 18 개월 또는 24 개월일 수 있다.
병태는 상기 기재된 바와 같이 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 임의의 질환, 장애 또는 병태일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유아를 위한 영양 공급원, 예컨대 유아 조제식 또는 인간 모유; 염이 아닌 형태의 시트르산 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 조성물을 제공한다.
완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 완충화제는 아미노산 또는 금속 이온일 수 있다. 아미노산은 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 시트레이트, 및 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 함유하는 경구 제형을 제공하는 것을 포함한다.
완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 완충화제는 아미노산 또는 금속 이온일 수 있다. 아미노산은 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체일 수 있다.
병태는 상기 기재된 바와 같이 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 임의의 질환, 장애 또는 병태일 수 있다. 대상체는 인간일 수 있다. 인간은 어린이일 수 있다. 예를 들어, 어린이는 18세 미만, 12세 미만, 10세 미만, 8세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만 또는 1세 미만일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 레베르(Leber) 유전성 시신경병증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 레베르 유전성 시신경병증을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 대상체에게 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형을 제공하는 것을 포함한다.
비경구 제형은 안내로 제공될 수 있다. 비경구 제형은 전신으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 비경구 제형은 정맥내로 또는 피하로 제공될 수 있다.
비경구 제형은 조성물의 중성 또는 중성 근처 pH를 유지시키는 완충화제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
대상체에서 레베르 유전성 시신경병증을 치료하거나 또는 예방하는 방법은 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 단일 제형일 수 있다. 대안적으로, 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 별도의 제형일 수 있다.
시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 임의의 투여 경로로 제공될 수 있다. 예를 들어, 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 경구로, 안내로, 피하로 또는 정맥내로 제공될 수 있다.
시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 완충화제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 완충화제는 아미노산 또는 금속 이온일 수 있다. 아미노산은 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체일 수 있다.
숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형, 또는 이들 둘 다는 1 일당 다회 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 제형 중 하나 이상은 1 일당 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 용량으로 제공될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; 1종 이상의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 아미노산 완충화제를 함유하는 제형을 제공한다.
시트레이트 염은 시트르산일나트륨 또는 시트르산일칼륨을 포함할 수 있다.
아미노산 완충화제는 리신 또는 오르니틴일 수 있다.
제형은 당을 함유할 수 있다. 당은 수크로스, 프럭토스, 갈락토스, 말토스, 또는 락토스일 수 있다.
제형은 수성 매질에 가용성인 분말일 수 있다. 제형은 수성 용액일 수 있다.
제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 리신, 및 수크로스를 함유할 수 있다. 제형은 질량 기준으로 약 40% 내지 약 60% 시트르산; 약 1% 내지 약 10% 시트르산일나트륨; 약 0.1% 내지 약 5% 시트르산일칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 49.2% 시트르산, 약 2% 시트르산일나트륨, 약 0.3% 시트르산일칼륨, 약 37.5% 리신, 및 약 11% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 44.2% 시트르산, 약 8.3% 시트르산일나트륨, 약 2.3% 시트르산일칼륨, 약 33.8% 리신, 및 약 11.5% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로으로 약 50% 내지 약 60% 시트레이트, 시트르산, 또는 이들의 조합물; 약 0.2% 내지 약 1% 나트륨; 약 0.02% 내지 약 0.5% 칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다.
제형은 경구 투여에 적합할 수 있다.
제형은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태, 예컨대 상기 기재된 임의의 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 대상체에게 제공될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; 적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 아미노산을 포함하는 제형을 제공한다. 제형은 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함할 수 있고, 예를 들어 적어도 1종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제형은 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염일 수 있고, 예를 들어 적어도 2종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨일 수 있다.
제형은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 양이온성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌이다. 제형은 다른 성분, 예컨대 당, 예를 들어 수크로스를 포함할 수 있다.
제형은 임의의 투여 경로에 의해 제공될 수 있고, 바람직한 경로는 경구이다. 예시적인 경구 제형은 수성 매질에 가용성인 분말이다. 특별한 실시양태에서, 제형은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 수크로스, 및 리신 및 아르기닌 중 1종 이상을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 (i) 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; (ii) 적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 (iii) 아미노산을 포함하는 제형을 제공하는 것을 포함할 수 있고, 치료 효과는 제형에서 성분 (i), (ii) 및 (iii) 중 2종 이상의 조합의 활성에 의해 대상체에서 달성된다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 대상체의 TCA 회로에 혼입되고, 대상체에서 달성되는 치료 효과에 기여한다.
예시적인 병태에는 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 또는 숙시닐 CoA 리아제 결핍증이 포함된다.
제형은 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함할 수 있고, 예를 들어 적어도 1종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제형은 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염일 수 있고, 예를 들어 적어도 2종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨일 수 있다.
제형은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 양이온성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌이다. 제형은 다른 성분, 예컨대 당, 예를 들어 수크로스를 포함할 수 있다.
제형은 임의의 투여 경로에 의해 제공될 수 있으며, 바람직한 경로는 경구이다. 예시적인 경구 제형은 수성 매질에 가용성인 분말이다. 특별한 실시양태에서, 제형은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 수크로스, 및 리신 및 아르기닌 중 1종 이상을 포함한다. 제형은 1 일당 1회 또는 다회 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 제형 중 하나 이상은 1 일당 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 용량으로 제공될 수 있다.
시트레이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 임의의 치료 유효 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 시트레이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 리신, 및 수크로스를 함유할 수 있다. 제형은 질량 기준으로 약 40% 내지 약 60% 시트르산; 약 1% 내지 약 10% 시트르산일나트륨; 약 0.1% 내지 약 5% 시트르산일칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 49.2% 시트르산, 약 2% 시트르산일나트륨, 약 0.3% 시트르산일칼륨, 약 37.5% 리신, 및 약 11% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 44.2% 시트르산, 약 8.3% 시트르산일나트륨, 약 2.3% 시트르산일칼륨, 약 33.8% 리신, 및 약 11.5% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 50% 내지 약 60% 시트레이트, 시트르산, 또는 이들의 조합물; 약 0.2% 내지 약 1% 나트륨; 약 0.02% 내지 약 0.5% 칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다.
도 1은 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 2는 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 3은 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 4는 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 5는 100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 6은 100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 7은 프로피온산혈증 (PA)을 가진 환자로부터의 세포에서 기초 호흡에 대한 시트레이트 및 숙시네이트의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 8은 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 정맥내 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 9는 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 정맥내 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 10은 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 경구 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 11은 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 경구 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 12는 10 mg/kg의 13C6-시트레이트의 정맥내 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C6-시트레이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 13은 10 mg/kg의 13C6-시트레이트의 정맥내 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C6-시트레이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
도 14는 50 mg/kg의 13C6-시트레이트의 경구 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C6-시트레이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 15는 50 mg/kg의 13C6-시트레이트의 경구 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
본 발명은 대사 장애의 치료를 위해 TCA 회로의 중간체의 효율적인 전달을 가능하게 하는 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 조성물 및 방법은 피하 또는 정맥내 투여에 의한 숙시네이트의 전달을 가능하게 한다. 숙시네이트의 합성은 프로피온산혈증 및 메틸말론산혈증에서 결함이 있고, 이들 장애를 가진 환자에서 잘못된 대사는 다양한 잠재적으로 치명적인 영향, 예컨대 신경학적 손상, 심근병증, 및 감염을 초래한다. 숙시네이트의 비경구 제형은 이전의 경구 숙시네이트 제형에 의해 달성될 수 있는 것보다 훨씬 더 높은 생체이용률을 가진 화합물의 전달을 허용한다. 결과적으로, 비경구 제형은 결함이 있는 TCA 회로 대사의 중증의 장기간 영향을 예방하기에 충분한 수준의 숙시네이트를 제공한다.
본 발명은 또한 숙시네이트의 비경구 제형, 및 TCA 회로의 또 다른 중간체인 시트레이트의 경구 제형을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 숙시네이트와 대조적으로, 시트레이트는 치료 유효 용량으로 경구 투여될 수 있다. 따라서, 조합 요법은 상이한 수단에 의한 상이한 TCA 회로 중간체의 전달을 제공한다. 숙시네이트의 비경구 제형 및 시트레이트의 경구 제형은 순차적으로 또는 동시에 제공될 수 있다. 순차적인 조합 요법은 환자, 특히 유아가 치료 유효량으로 시트레이트를 섭취하기에 충분한 나이가 되었을 때 비경구 요법에서 경구 투여로 전환할 수 있게 한다. 이러한 요법은 건강 관리 전문가 없이 투여될 수 있는 장기간 관리를 허용하면서 신생아에서 조기 개입을 가능하게 한다. 동시 조합 요법은 구토, 피부 발진 등과 같은 임상적인 문제가 어느 한 가지 투여 방식에 의해 전달될 수 있는 중간체의 양을 제한할 때 유용하다.
TCA 회로 및 연관된 장애
TCA 회로가 하기에 예시된다:
Figure pct00001
비정상적인 TCA 회로 대사는 다양한 병태와 연관이 있다. TCA 회로의 유전성 대사 장애, 예컨대 2-옥소글루타르산뇨증, 푸마라제 결핍증, 및 숙시닐-CoA 신테타제 결핍증에서, 유전자 돌연변이는 TCA 회로의 효소, 또는 관련 반응을 촉매하는 효소에 영향을 미친다. 결과적으로, TCA 회로의 개별 반응이 손상되어, 회로가 진행되는데 필요한 중간체의 고갈을 초래한다. 이러한 질환은 전형적으로 초기에 정신 지체, 소두증, 난청 및 저긴장과 같은 중증 증상을 나타내며, 종종 유아에서는 치명적이다.
다른 대사 장애는 지방산 및 아미노산과 같은 다른 대사물이 TCA 회로의 중간체로 전환되는 경로에 영향을 미친다. 예를 들어, 프로피오닐-CoA는 홀수 쇄 지방산의 산화 및 아미노산 이소류신, 발린, 트레오닌 및 메티오닌의 파괴에 의해 생성된 다음, 숙시닐-CoA로 전환된다. 프로피오닐-CoA에서 숙시닐-CoA로의 전환은 하기 반응 순서를 포함한다:
Figure pct00002
프로피온산혈증 (PA)은 프로피오닐-CoA 카르복실라제의 결핍으로 인해 발생한다. PA를 가진 환자에서는, 과량의 프로피오닐-CoA가 프로피온산으로 전환되고, 이는 혈류에서 축적된다. 유사한 방식으로, 메틸말론산혈증 (MMA)은 메틸말로닐 CoA 뮤타제의 결핍으로 인해 발생한다. MMA를 가진 환자에서는, 과량의 메틸말로닐-CoA가 메틸말론산으로 전환되고, 혈류에서 축적된다. PA 및 MMA 둘 다에서, 혈액에서 높은 수준의 산이 다양한 잠재적으로 치명적인 영향, 예컨대 기관 손상, 졸중 및 발작을 초래한다.
PA 및 MMA의 치료는 산 축적을 촉발시키는 아미노산을 피하기 위한 식단 관리에 중점을 둔다. 결과적으로, PA 또는 MMA를 가진 환자는 그들의 촉발 아미노산의 섭취를 최소화하기 위해 저단백 식단을 엄격히 고수해야 한다. PA 또는 MMA를 가진 환자에서 제한된 아미노산 섭취는 종종 미토콘드리아 막을 가로질러 지방산의 수송에 관여하는 4급 암모늄 화합물인 L-카르니틴의 부족을 초래한다. 결과적으로, PA 또는 MMA를 가진 환자는 전형적으로 보충 L-카르니틴을 제공받는다. PA 또는 MMA를 가진 유아의 저단백 식단은 또한 박테리아 감염의 위험에 놓여 있어서, 이들은 예방적으로 항생제를 제공받을 수 있다.
PA 및 MMA는 상염색체성 열성 유전 장애이다. 프로피오닐-CoA 카르복실라제를 코딩하는 유전자인 PCCA 또는 PCCB에서 동형접합성 돌연변이는 PA를 일으킨다. MMA는 메틸말로닐-CoA 뮤타제를 코딩하는 MUT에서 동형접합성 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 메틸말로닐-CoA 뮤타제는 보조인자로서 비타민 B12를 필요로 하고, 비타민 B12 대사에 관여하는 유전자, 예컨대 LMBRD1, MCEE, MMAA, MMAB, MMACHC, 및 MMADHC에서의 돌연변이 또한 MMA를 일으킬 수 있다. 비타민 B12의 식이 결핍 또한 MMA를 초래할 수 있다.
비정상적인 TCA 회로 대사는 또한 이 대사 경로와 직접적인 유전적 관련이 없는 다른 질환에서 관찰된다. 예를 들어, 변경된 TCA 대사는 신경변성 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환, 또는 헌팅턴(Huntington) 질환, 및 광범위한 암에서 관찰된다. 이 다양한 질환의 증상이 다르지만, 여러 경우에 특정한 TCA 효소의 감소된 활성 또는 감소된 미토콘드리아 ATP 생성이 관찰되었고, TCA 회로 중간체의 수준이 증가하면 증상이 완화되고 예후가 개선될 것이라고 믿어진다.
본 발명은 변경된 TCA 회로 대사와 연관되거나 또는 TCA 회로의 중간체를 제공함으로써 개선될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 병태는 유전성 장애, 예컨대 PA, MMA, 2-옥소글루타르산뇨증, 푸마라제 결핍증, 또는 숙시닐-CoA 신테타제 결핍증일 수 있다. 병태는 신경변성 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 또는 헌팅턴 질환일 수 있다. 병태는 암, 예컨대 췌장암, 신장암, 자궁경부암, 전립선암, 근육암, 위암, 결장암, 교모세포종, 신경교종, 부신경절종, 백혈병, 간암, 유방암, 암종, 및 신경모세포종일 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 추가의 대사 질환, 장애 또는 병태에는 급성 협심증, 급성 신장 손상, 급성 기아, 부신백질이영양증 (ALD), 부신척수신경병증 (AMN), 연령-관련 질환, 알퍼스(Alpers) 질환 (진행성 소아 회백질위축증), 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 심방 세동, 자폐 및 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 바르트(Barth) 증후군 (치명적인 소아 심근병증), 베타-산화 결함, 생체에너지성 대사 결핍증, 양극성 장애, 카르니틴-아실-카르니틴 결핍증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I (CPT I) 결핍증, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 II (CPT II) 결핍증, 대뇌 혈관 사고, 만성 진행성 외안근 마비 증후군) (CPEO), 조효소 Q10 결핍증, 복합체 I형 결핍증 (NADH 데히드로게나제 (NADH-CoQ 리덕타제) 결핍증), 복합체 II형 결핍증 (숙시네이트 데히드로게나제 결핍증), 복합체 III형 결핍증 (유비퀴논-시토크롬 c 옥시도리덕타제 결핍증, 복합체 IV형 결핍증/COX 결핍증, 복합체 V형 결핍증 (ATP 신타제 결핍증), 관상동맥 폐색, COX 결핍증, 크레아틴 결핍증 증후군 (예를 들어, 대뇌 크레아틴 결핍증 증후군 (CCDS), 구아니디노아세테이트 메틸트랜스퍼라제 결핍증 (GAMT 결핍증), L-아르기닌: 글리신 아미디노트랜스퍼라제 결핍증 (AGAT 결핍증), 및 SLC6A8-관련 크레아틴 수송자 결핍증 (SLC6A8 결핍증)), 당뇨병, POLG 돌연변이와 관련된 장애, 내독소혈증, 에너지성 장애, 간질, 프리드라이히(Friedreich) 운동실조 (FRDA 또는 FA), 글루타르산뇨증 II형, 헌팅턴 질환, 저산소증, 허혈, 컨스-세이레(Kearns-Sayre) 증후군 (KSS), 락트산산증, 장쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증) (LCAD, VLCAD, VLCADD), 장쇄 3-히드록시아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (LCHAD), 레이(Leigh) 질환 또는 증후군 (아급성 괴사성 뇌척수병증), 레베르 유전성 시신경병증 (LHON), 루프트(Luft) 질환, 황반 변성, 남성 불임, 중간쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (MCAD), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 세포병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 미토콘드리아 뇌병증 (예컨대, 뇌근병증, 뇌척수병증), 미토콘드리아 DNA 고갈, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 열성 운동실조 증후군 (MIRAS), 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 다발성 기관 기능장애 증후군, 기분 장애, 운동 뉴런 질환, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 심근 경색, 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 근신경위장 장애 및 뇌병증 (MNGIE), 신경병증, 운동실조, 및 색소성 망막염 (NARP), 파킨슨과 연관된 신경변성 장애, 피어슨(Pearson) 증후군, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 피루베이트 데히드로게나제 결핍증, 불응성 간질, 신세관산증, 호흡 사슬 결핍증, 조현병, 패혈증, 단쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (SCAD), 단쇄 히드록시아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (SCHAD, SCHADD), 졸중, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 전신 염증 반응 증후군, 및 초장쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (VLCAD)이 포함된다.
질환, 장애 또는 병태는 또 다른 질환, 장애 또는 병태에 대해 속발성일 수 있거나 또는 그와 연관이 있을 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애 또는 병태는 심장 질환, 위장 장애, 허혈 재관류 손상, 중독, 간 질환, 운동 제어 상실, 근육 약화 및 통증, 미토콘드리아 게놈에서의 돌연변이, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 발작, 감각신경성 청력 손실, 연하 곤란, 이명, 또는 시력/청력 문제와 연관이 있을 수 있다.
변경된 TCA 회로 대사와 연관된 질환, 장애 및 병태는 종종 높은 에너지를 요구하는 기관, 조직 및 시스템, 예컨대 뇌, 달팽이관, 내분비계, 심장, 신장, 간, 호흡계, 망막 및 골격근에서 발병한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 이들 기관, 조직 또는 시스템 중 하나 이상에서 발병하는 질환, 장애 또는 병태를 치료할 수 있다.
또 다른 임상적으로 중요한 대사 경로는 미토콘드리아 전자 수송 사슬이다. 전자 수송 사슬은 미토콘드리아 내막을 가로질러 양성자 구배를 생성하기 위해 일련의 복잡한 산화환원 반응을 이용하고, 양성자 구배로부터의 화학삼투 전위를 이용하여 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 합성을 유도한다. 전자 수송 사슬은 미토콘드리아 내막에서 4가지 효소 복합체를 수반한다: 호흡 복합체 I형으로도 지칭되는 NADH 데히드로게나제; 호흡 복합체 II형으로도 지칭되는 숙시네이트 데히드로게나제; 호흡 복합체 III형으로도 지칭되는 조효소 Q:시토크롬 c 리덕타제; 및 호흡 복합체 IV형으로도 지칭되는 시토크롬 c 옥시다제. 전자는 2가지 방식 중 하나로 수송 사슬에 들어간다. 첫째로, NADH 데히드로게나제는 전자를 NADH로부터 상기 사슬의 첫번째 중간 전자 운반체인 유비퀴논으로 전달할 수 있다. 대안적으로, 숙시네이트로부터의 전자가 숙시네이트 데히드로게나제에 의해 유비퀴논으로 전달될 수 있다. 전자 수송 사슬의 다음 단계에서, 전자는 조효소 Q:시토크롬 c 리덕타제에 의해 유비퀴논으로부터 두번째 중간 전자 운반체인 시토크롬 c로 전달된다. 마지막 단계에서, 시토크롬 c 옥시다제는 전자를 시토크롬 c로부터 분자 산소로 전달하여, 전자 수송의 순 생성물인 물을 형성한다. 숙시네이트 데히드로게나제는 TCA 회로 및 전자 수송 사슬 둘 다에 참여하는 유일한 효소이다.
레베르 유전성 시신경병증 (LHON)은 전자 수송 사슬에서의 결함에 의해 유발되는 망막 변성 병태이다. LHON은 NADH 데히드로게나제의 성분, 예컨대 MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L 및 MT-ND6을 코딩하는 미토콘드리아 유전자에서의 돌연변이로 인해 발생한다. LHON을 유발하는 돌연변이가 정자로부터가 아니라 난자로부터 배아에 전달된 미토콘드리아 게놈에 있는 유전자에 의해 코딩되기 때문에, LHON은 모계에서만 유전성일 수 있다.
본 발명의 견식은 숙시네이트가 LHON의 치료에 유용하다는 것이다. 감소된 NADH 데히드로게나제 활성으로 인해, 전자 수송 및 ATP 합성이 LHON을 가진 환자에서 감소된다. 특히, 상기 사슬에서 첫번째 중간 전자 운반체인 유비퀴논의 형성이 감소된다. 그러나, 전자 수송 활성은 보충 숙시네이트를 제공함으로써 복구될 수 있으며, 이는 전자를 공여하여 숙시네이트 데히드로게나제를 통해 유비퀴논을 형성할 수 있다. 따라서, LHON을 가진 환자에서 전자 수송 사슬을 위한 전자 공여자로서 작용하도록 추가의 숙시네이트를 제공하는 것은 NADH로부터 전자 전달의 부족을 보상한다.
TCA 회로 중간체를 함유하는 조성물
본 발명은 비경구 투여를 위해 제형화된 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들어 비제한적으로, TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간체는 숙시네이트이다. TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 유리산, 염, 또는 염이 아닌 형태로 제공될 수 있다.
1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 조성물은 임의의 비경구 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 조성물은 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내 또는 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 피하 투여를 위해 제형화된다.
전구약물은 투여 후에 약리 활성 약물로 대사되는 (즉, 체내에서 전환되는) 의약 또는 화합물이다. 전구약물 자체는 약리학적으로 불활성일 수 있다. 전구약물은 의약이 흡수, 분포, 대사 및 배설되는 방식을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 활성 약물이 위장관에서 불량하게 흡수될 때 활성 약물의 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 전구약물은 약물이 그의 의도된 표적인 아닌 세포 또는 과정과 선택적으로 상호작용하는 방식을 개선시켜, 의도되지 않은 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있다. 전구약물은 세포 내에서 (I형 전구약물) 또는 세포 외에서 (II형 전구약물) 생물학적으로 활성인 형태로 전환될 (생활성화될) 수 있다. 전구약물은 위장관에서, 전신 순환에서, 표적 조직 이외의 대사 조직에서, 또는 표적 조직에서 생활성화될 수 있다.
TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 제약상 허용가능한 염, 예컨대 무독성 산 부가 염으로서 제공될 수 있으며, 이는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 또는 관련 기술분야에서 이용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 이용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 알칼리 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 알칼리토 금속 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염에는 적절한 경우 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
숙시네이트의 전구약물은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 국제 공개 번호 WO 1997/047584, WO 2014/053857, WO 2015/155230, WO 2015/155231, WO/2015/155238, WO 2017/060400, WO 2017/060418, 및 WO 2017/060422; 유럽 특허 공개 번호 EP 2903609, EP 3129016, EP 3129364, EP 3129058, 및 EP 3391941; 및 미국 특허 공개 번호 US 2017/0100359, US 2017/0105960, 및 US 2017/0105961에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 이들 문헌으로부터의 대표적인 화합물이 하기에 제공된다.
화학식 (I) 및 (IA)의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용가능한 염, 여기서 A와 B 사이의 점선은 고리 폐쇄 구조를 형성하기 위한 임의적인 결합을 나타내고,
화학식이 화학식 (I)일 때, Z는 -CH2- (예를 들어, 말론산으로부터 유래됨), -CH2-CH2-CH2 (예를 들어, 글루타르산으로부터 유래됨), -CH=CH2- (예를 들어, 푸마르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(OH)- (예를 들어, 말산으로부터 유래됨), -CH(OH)-CH2- (예를 들어, 말산으로부터 유래됨), CH2C(OH)(COOH)-CH2- (예를 들어, 시트르산으로부터 유래됨), -C(O)-CH2-CH2- (예를 들어, 알파케토글루타르산으로부터 유래됨), -CH2-CH2-C(O)- (예를 들어, 알파-케토글루타르산으로부터 유래됨), -CH2-C(COC(OH)-C(COOH)-CHOH)=CH- (예를 들어, 아코니트산으로부터 유래됨), -CH=C(COOH)-CH2- (예를 들어, 아코니트산으로부터 유래됨), -CH(OH)-CH(COOH)-CH2- (예를 들어, 이소시트르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(COOH)-CH(OH)- (예를 들어, 이소시트르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(COOH)-C(=O)- (예를 들어, 옥살로숙신산으로부터 유래됨), -C(=O)-CH(COOH)-CH2- (예를 들어, 옥살로숙신산으로부터 유래됨), -C(=O)-CH2- (예를 들어, 옥살로아세테이트산으로부터 유래됨), -CH2-C(=O)- (예를 들어, 옥살로아세트산으로부터 유래됨)로부터 선택되거나; 또는
화학식이 화학식 (IA)일 때, Z는 -CH(OH)-CH2(OH)로부터 선택되고, n은 0이거나 (예를 들어, 글리세르산으로부터 유래됨); 또는 Z는 부재하거나 또는 -CH2-이고, n은 1이고, B는 알킬 기이고 (예를 들어, 각각 피루브산 또는 아세토아세트산으로부터 유래됨);
A 및 B는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, -OR, -OR', -NHR", -SR'" 또는 -OH로부터 선택되고; 여기서 R은 하기이거나,
Figure pct00004
또는 다른 경우에, 화합물이 화학식 (IA)에 따른 것이면, B는 분지형 또는 선형 C1-C4-알킬이고, 바람직하게는 R은 Me이고;
R'는 하기 화학식 (II), (V) 또는 (IX)로부터 선택되고:
Figure pct00005
A 및 B 둘 다는 -OH가 아니고,
R', R" 및 R'"는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, 하기 화학식 (VII-VIII)로부터 선택되고:
Figure pct00006
R1 및 R3은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬, CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8 또는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00007
X는 O, NH, NR6, S로부터 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3로부터 선택되고,
p는 정수이며, 1 또는 2이고,
R6은 H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)로부터 선택되고,
X5는 -H, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 또는 하기 화학식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00008
R9는 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8로부터 선택되고,
R10은 O아실, NH알킬, NH아실, 또는 O2CCH2CH2COX6R8로부터 선택되고,
X6은 O 또는 NR8이고, R8은 H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 숙시닐, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)로부터 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 동일하거나 또는 상이하고, H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 숙시닐, 아실, -CH2X알킬, -CH2X아실로부터 선택되고, 여기서 X는 O, NR6 또는 S로부터 선택되고,
R13, R14 및 R15는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -COOH, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬로부터 선택되고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 CH2X알킬, CH2X아실이고, 여기서 X = O, NR6 또는 S이고, 알킬은 예를 들어 H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸이고, 아실은 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부티릴, tert-부티릴, 펜타노일, 벤조일, 숙시닐 등이고,
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 X아실, -CH2X알킬, -CH2X-아실 및 R9로부터 선택되고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실로부터 선택되고, 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 펜타노일, 벤조일, 숙시닐 등으로부터 선택되고,
R20 및 R21은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, 저급 알킬, 즉 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R20 및 R21이 함께 C4-C7 시클로알킬 또는 방향족 기를 형성할 수 있고, 이들 둘 다 할로겐, 히드록실 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있거나, 또는
R20 및 R21은
Figure pct00009
CH2X-아실, F, CH2COOH, CH2CO2알킬일 수 있고,
A와 B 사이에 시클릭 결합이 존재할 때, 화합물은 하기이고:
Figure pct00010
아실 및 알킬은 임의적으로 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 여기서 A와 B 사이의 점선은 고리 폐쇄 구조를 형성하기 위한 임의적인 결합을 나타내고,
A는 -OR1이고, R1은 H 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 임의적으로 치환된 알킬 기 또는 화학식 (II)의 기이고, 화학식 (I)에서 B는 -OR2이고, R2는 독립적으로 화학식 (II)에 따른 기이고, 여기서 화학식 (II)는 하기이고:
Figure pct00011
여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성하고, R5는 R1에 연결되어 고리를 형성하거나 또는 R5는 OCORa, OCOORb, OCONRcRd, SO2Re, OPO(ORf)(ORg) 또는 CONRcRd로부터 선택되고, 여기서 Ra는 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 시클로알킬이고, Rb는 임의적으로 치환된 알킬이고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 알킬이거나, 또는 함께 연결되어 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고, Re는 임의적으로 치환된 알킬이고, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 메틸, 에틸이거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
화학식 (IA)에서 B는 분지형 또는 선형 C1-C4 알킬이고;
화학식이 화학식 (I)일 때, Z는 -CH2- (예를 들어, 말론산으로부터 유래됨), -CH2-CH2-CH2 (예를 들어, 글루타르산으로부터 유래됨), -CH=CH2- (예를 들어, 푸마르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(OH)- (예를 들어, 말산으로부터 유래됨), -CH(OH)-CH2- (예를 들어, 말산으로부터 유래됨), CH2C(OH)(COOH)-CH2- (예를 들어, 시트르산 으로부터 유래됨), -C(O)-CH2-CH2- (예를 들어, 알파-케토글루타르산으로부터 유래됨), -CH2-CH2-C(O)- (예를 들어, 알파-케토글루타르산으로부터 유래됨), -CH2-C(COC(OH)-C(COOH)-CHOH)=CH- (예를 들어, 아코니트산으로부터 유래됨), -CH=C(COOH)-CH2- (예를 들어, 아코니트산으로부터 유래됨), -CH(OH)-CH(COOH)-CH2- (예를 들어, 이소시트르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(COOH)-CH(OH)- (예를 들어, 이소시트르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(COOH)-C(=O)- (예를 들어, 옥살로숙신산으로부터 유래됨), -C(=O)-CH(COOH)-CH2- (예를 들어, 옥살로숙신산으로부터 유래됨), -C(=O)-CH2- (예를 들어, 옥살로아세테이트산으로부터 유래됨), -CH2-C(=O)- (예를 들어, 옥살로아세트산으로부터 유래됨)로부터 선택되거나; 또는
화학식이 화학식 (IA)일 때, Z는 -CH(OH)-CH2(OH)로부터 선택되고, n은 0이거나 (예를 들어, 글리세르산으로부터 유래됨); 또는 Z는 부재하거나 또는 -CH2-이고, n은 1이고, B는 알킬 기이다 (예를 들어, 각각 피루브산 또는 아세토아세트산으로부터 유래됨).
화학식 (I) 및 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 여기서 A와 B 사이의 점선은 고리 폐쇄 구조를 형성하기 위한 임의적인 결합을 나타내고,
화학식이 화학식 (I)일 때, Z는 -CH2- (예를 들어, 말론산으로부터 유래됨), -CH2-CH2-CH2 (예를 들어, 글루타르산으로부터 유래됨), -CH=CH2- (예를 들어, 푸마르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(OH)- (예를 들어, 말산으로부터 유래됨), -CH(OH)-CH2- (예를 들어, 말산으로부터 유래됨), CH2C(OH)(COOH)-CH2- (예를 들어, 시트르산으로부터 유래됨), -C(O)-CH2-CH2- (예를 들어, 알파케토글루타르산으로부터 유래됨), -CH2-CH2-C(O)- (예를 들어, 알파-케토글루타르산으로부터 유래됨), -CH2-C(COC(OH)-C(COOH)-CHOH)=CH- (예를 들어, 아코니트산으로부터 유래됨), -CH=C(COOH)-CH2- (예를 들어, 아코니트산으로부터 유래됨), -CH(OH)-CH(COOH)-CH2- (예를 들어, 이소시트르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(COOH)-CH(OH)- (예를 들어, 이소시트르산으로부터 유래됨), -CH2-CH(COOH)-C(=O)- (예를 들어, 옥살로숙신산으로부터 유래됨), -C(=O)-CH(COOH)-CH2- (예를 들어, 옥살로숙신산으로부터 유래됨), -C(=O)-CH2- (예를 들어, 옥살로아세테이트산으로부터 유래됨), -CH2-C(=O)- (예를 들어, 옥살로아세트산으로부터 유래됨)로부터 선택되거나; 또는
화학식이 화학식 (IA)일 때, Z는 -CH(OH)-CH2(OH)로부터 선택되고, n은 0이거나 (예를 들어, 글리세르산으로부터 유래됨); 또는 Z는 부재하거나 또는 -CH2-이고, n은 1이고, B는 알킬 기이고 (예를 들어, 각각 피루브산 또는 아세토아세트산으로부터 유래됨);
A는 -SR, -OR 및 NHR로부터 선택되고, R은 하기이고:
Figure pct00012
Z가 CH2이고, R이 Me, Et, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 숙시닐일 때, X5, R15, R14 및 R13은 모두 H일 수는 없고;
Z가 -CH2-CH2-CH2, -CH=CH-, -CH2-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, - CH2C(OH)(COOH)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-C(COOH)=CH-, -CH=C(COOH)-CH2-, -CH(OH)-CH(COOH)-CH2-, -CH2-CH(COOH)-CH(OH)-, -CH2-CH(COOH)-C(=O)-, -C(=O)-CH(COOH)-CH2-, -C(=O)-CH2-, 또는 -CH2-C(=O)-이고, R1이 Me, 옥틸 또는 숙시닐일 때, X5, R15, R14 및 R13은 모두 H일 수는 없고;
R1은 모티프 -CH2CH2N-아실을 함유할 수 없고; R1은 글루타메이트일 수 없고; 화학식 (IA)에서, Z가 -CH(OH)-CH2(OH)이고, n이 0이거나, 또는 Z가 부재하고, n이 1이고, B가 알킬 기일 때 (예를 들어, 피루브산으로부터 유래됨), X5가 -COOH 또는 -C(=O)XR6일 때, R1은 Me일 수 없고;
B는 -O-R', -NHR", -SR'" 또는 -OH로부터 선택되고; R'는 하기 화학식 (II) 내지 (IX)로부터 선택되거나:
Figure pct00013
또는 이들 경우에, 화합물이 화학식 (IA)에 따른 것이면, B는 분지형 또는 선형 C1-C4-알킬이고, 바람직하게는 R은 Me이고;
R', R" 및 R'"는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, 하기 화학식 (VII-VIII)로부터 선택되고:
Figure pct00014
R1 및 R3은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, -CH2X알킬, -CH2X-아실, F, -CH2COOH, -CH2CO2알킬로부터 선택되고,
X는 O, NH, NR6, S로부터 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -C(O)CH3, -C(O)CH2C(O)CH3, -C(O)CH2CH(OH)CH3으로부터 선택되고,
p는 정수이며, 1 또는 2이고,
R6은 H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)으로부터 선택되고,
X5는 -H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3으로부터 선택되거나 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00015
X7은 R1, -NR1R3으로부터 선택되고,
R9는 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8로부터 선택되고,
R10은 -O아실, -NH알킬, -NH아실, 또는 O2CCH2CH2COX6R8로부터 선택되고,
X6은 O, NR8, NR6R8로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R8은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)로부터 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, -CH2X알킬, -CH2X아실로부터 선택되고, 여기서 X는 O, NR6 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, CH2X알킬, CH2X아실로부터 선택되고, 여기서 X = O, NR6 또는 S이고,
R13, R14 및 R15는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -COOH, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14 또는 R13 및 R15 상의 치환기는 시클릭 시스템을 형성하도록 가교되어, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 락톤 또는 락탐을 형성할 수 있다.
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, X아실, -CH2X알킬, -CH2X-아실 및 Rg로부터 선택되고,
알킬은 Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸로부터 선택되고,
아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부투릴, tert-부티릴, 펜타노일, 벤조일, 숙시닐로부터 선택된다.
아실 및/또는 알킬은 임의적으로 치환될 수 있고,
A와 B 사이에 점선이 존재할 때, 화학식 (I)에 따른 화합물은 하기이고:
Figure pct00016
여기서 X4는 -COOH, -C(=O)XR6, 하기로부터 선택된다:
Figure pct00017
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 여기서 A와 B 사이의 점선은 고리 폐쇄 구조를 형성하기 위한 임의적인 결합을 나타내고,
Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)으로부터 선택되고,
A는 -SR, -OR 및 NHR로부터 선택되고, R은 하기이고:
Figure pct00018
B는 -O-R', -NHR", -SR'" 또는 -OH로부터 선택되고; R'는 하기 화학식 (II) 내지 (IX)로부터 선택되고:
Figure pct00019
R', R" 및 R'"는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, 하기 화학식 (IV-VIII)로부터 선택되고:
Figure pct00020
R1 및 R3은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬, CH2X-아실, F, CH2COOH, CH2CO2알킬로부터 선택되고,
X는 O, NH, NR6, S로부터 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3으로부터 선택되고,
p는 정수이며, 1 또는 2이고,
R6은 H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)로부터 선택되고,
X5는 -H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3으로부터 선택되거나 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00021
X7은 R1, -NR1R3으로부터 선택되고,
R9는 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8로부터 선택되고,
R10는 O아실, NH알킬, NH아실, 또는 O2CCH2CH2COX6R8로부터 선택되고,
X6은 O, NR8, NR6R8로부터 선택되고, R6 및 R8은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)로부터 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, -CH2X알킬, -CH2X아실로부터 선택되고, 여기서 X는 O, NR6 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, CH2X알킬, CH2X아실로부터 선택되고, 여기서 X = O, NR6 또는 S이고,
R13, R14 및 R15는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -COOH, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14 또는 R13 및 R15 상의 치환기는 시클릭 시스템을 형성하도록 가교되어, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 락톤 또는 락탐을 형성할 수 있다.
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, X아실, -CH2X알킬, -CH2X-아실 및 Rg로부터 선택되고,
알킬은 Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸로부터 선택되고,
아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부투릴, tert-부티릴, 펜타노일, 벤조일, 숙시닐로부터 선택된다.
아실 및/또는 알킬은 임의적으로 치환될 수 있고,
A와 B 사이에 점선이 존재할 때, 화학식 (I)에 따른 화합물은 하기이고:
Figure pct00022
여기서 X4는 -COOH, -C(=O)XR6, 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 여기서 A와 B 사이의 점선은 고리 폐쇄 구조를 형성하기 위한 임의적인 결합을 나타내고,
Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)으로부터 선택되고,
A 및 B는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, -OR, -OR', -NHR", -SR'" 또는 -OH로부터 선택되고; R은 하기이고:
Figure pct00024
R'는 하기 화학식 (II), (V) 또는 (IX)로부터 선택되고:
Figure pct00025
A 및 B 둘 다는 -OH가 아니고,
R', R" 및 R'"는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, 하기 화학식 (VII-VIII)로부터 선택되고:
Figure pct00026
R1 및 R3은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬, CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8 또는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00027
X는 O, NH, NR6, S로부터 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3으로부터 선택되고,
p는 정수이며, 1 또는 2이고,
R6은 H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)로부터 선택되고,
X5는 -H, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 또는 하기 화학식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00028
R9는 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8로부터 선택되고,
R10은 O아실, NH알킬, NH아실, 또는 O2CCH2CH2COX6R8로부터 선택되고,
X6은 O 또는 NR8이고, R8은 H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 숙시닐, 또는 화학식 (II), 또는 화학식 (VIII)으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 동일하거나 또는 상이하고, H, 알킬, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, 아세틸, 아실, 프로피오닐, 벤조일, 숙시닐, 아실, -CH2X알킬, -CH2X아실로부터 선택되고, 여기서 X는 O, NR6 또는 S로부터 선택되고,
R13, R14 및 R15는 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸, -COOH, O-아실, O-알킬, N-아실, N-알킬, X아실, CH2X알킬로부터 선택되고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 CH2X알킬, CH2X아실이고, 여기서 X = O, NR6 또는 S이고, 알킬은 예를 들어 H, Me, Et, 프로필, i-프로필, 부틸, 이소-부틸, t-부틸이고, 아실은 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부티릴, tert-부티릴, 펜타노일, 벤조일, 숙시닐 등이고,
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 X아실, -CH2X알킬, -CH2X-아실 및 R9로부터 선택되고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실로부터 선택되고, 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 펜타노일, 벤조일, 숙시닐 등으로부터 선택되고,
R20 및 R21은 독립적으로 상이하거나 또는 동일하고, H, 저급 알킬, 즉 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R20 및 R21은 함께 C4-C7 시클로알킬 또는 방향족 기를 형성할 수 있고, 이들 둘 다는 할로겐, 히드록실 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있거나, 또는
R20 및 R21은
Figure pct00029
CH2X-아실, F, CH2COOH, CH2CO2알킬일 수 있고,
A와 B 사이에 시클릭 결합이 있을 때, 화합물은 하기이고:
Figure pct00030
아실 및 알킬은 임의적으로 치환될 수 있다.
화학식 (A)의 화합물:
Figure pct00031
여기서 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 화학식 (B)로부터 선택되고:
Figure pct00032
여기서 R3은 H, 또는 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필로부터 선택되고, R5는 -OC(=O)Ra이고, 여기서 Ra는 메틸 또는 화학식 (C)이다:
Figure pct00033
화학식 (XX)의 화합물:
Figure pct00034
여기서 R1은 H 또는 제약상 허용가능한 염이거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬 기 또는 화학식 (II)의 기이고, R2는 독립적으로 화학식 (II)에 따른 기이고, 여기서 화학식 (II)는 하기이고:
Figure pct00035
여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성하고, R5는 R1에 연결되어 고리를 형성하거나, 또는 R5는 OCORa, OCOORb, OCONRcRd, SO2Re, OPO(ORf)(ORg) 또는 CONRcRd로부터 선택되고, 여기서 Ra는 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 시클로알킬이고, Rb는 임의적으로 치환된 알킬이고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 알킬이거나, 또는 함께 연결되어 1개 이상의 추가로 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고, Re는 임의적으로 치환된 알킬이고, Rf 및 Rg는 독립적으로, H, 메틸, 에틸이거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성하고, 화합물은 숙신산 비스 (2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸) 에스테르; 숙신산 디부티릴옥시메틸 에스테르; 또는 숙신산 비스-(1-부티릴옥시-에틸) 에스테르가 아니다.
본 발명은 또한 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 조성물을 또한 포함하는 조합 요법의 한 성분으로서 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 치료용 조성물을 제공한다. 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있거나, 또는 이들은 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 완충화제를 함유할 수 있다. 임의의 적합한 완충화제가 사용될 수 있다. 완충화제는 아미노산 또는 그의 유도체일 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린일 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 리신 또는 오르니틴이다. 완충화제는 금속 이온일 수 있거나 또는 그를 함유할 수 있다. 예를 들어, 금속 이온은 Na+, K+, Ca2+, Mg2+, 또는 Cu2+일 수 있다.
완충화제는 조성물의 pH를 중성으로 또는 중성에 가깝게 유지시킬 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 완충화제는 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.0 내지 약 7.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 10.0, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 10.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 10.0으로 유지시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; 적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 아미노산을 포함하는 제형을 제공한다. 제형은 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함할 수 있고, 예를 들어 적어도 1종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제형은 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염일 수 있고, 예를 들어 적어도 2종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨일 수 있다.
제형은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 양이온성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌이다. 제형은 다른 성분, 예컨대 당, 예를 들어 수크로스를 포함할 수 있다.
제형은 임의의 투여 경로로 제공될 수 있고, 바람직한 경로는 경구이다. 예시적인 경구 제형은 수성 매질에 가용성인 분말이다. 특별한 실시양태에서, 제형은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 수크로스, 및 리신 및 아르기닌 중 1종 이상을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 (i) 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; (ii) 적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 (iii) 아미노산을 포함하는 제형을 제공하는 것을 포함할 수 있으며, 치료 효과는 제형에서 성분 (i), (ii) 및 (iii) 중 2종 이상의 조합의 활성에 의해 대상체에서 달성된다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 대상체의 TCA 회로에 혼입되고, 대상체에서 달성되는 치료 효과에 기여한다.
예시적인 병태에는 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 또는 숙시닐 CoA 리아제 결핍증이 포함된다.
제형은 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함할 수 있고, 예를 들어 적어도 1종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제형은 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염일 수 있고, 예를 들어 적어도 2종의 시트레이트 염은 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨일 수 있다.
제형은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 양이온성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌이다. 제형은 다른 성분, 예컨대 당, 예를 들어 수크로스를 포함할 수 있다.
제형은 임의의 투여 경로로 제공될 수 있고, 바람직한 경로는 경구이다. 예시적인 경구 제형은 수성 매질에 가용성인 분말이다. 특별한 실시양태에서, 제형은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 수크로스, 및 리신 및 아르기닌 중 1종 이상을 포함한다. 제형은 1 일당 1회 또는 다회 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 제형 중 하나 이상은 1 일당 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 용량으로 제공될 수 있다.
시트레이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 임의의 치료 유효 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 시트레이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 리신, 및 수크로스를 함유할 수 있다. 제형은 질량 기준으로 약 40% 내지 약 60% 시트르산; 약 1% 내지 약 10% 시트르산일나트륨; 약 0.1% 내지 약 5% 시트르산일칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 49.2% 시트르산, 약 2% 시트르산일나트륨, 약 0.3% 시트르산일칼륨, 약 37.5% 리신, 및 약 11% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 44.2% 시트르산, 약 8.3% 시트르산일나트륨, 약 2.3% 시트르산일칼륨, 약 33.8% 리신, 및 약 11.5% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 50% 내지 약 60% 시트레이트, 시트르산, 또는 이들의 조합물; 약 0.2% 내지 약 1% 나트륨; 약 0.02% 내지 약 0.5% 칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다.
본 발명의 제형은 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체의 수성 현탁액을 함유할 수 있다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 TCA 회로 중간체를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아; 분산화제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의, 예컨대 폴리옥시에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에서, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에서 TCA 회로 중간체를 현탁화시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제를 첨가하여, 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 TCA 회로 중간체를 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제가 예시되며, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔쓰, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린 (글리세롤), 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸라우레이트; 한천; 완충화제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거(Ringer) 용액; 에틸 알콜; pH 완충된 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 제약 제형에서 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 포함할 수 있다.
TCA 회로 중간체를 함유하는 조성물은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 제형에는 정제, 트로키, 로젠지, 신속 용해제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 포함될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 시트레이트 또는 시트르산을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 위에서의 붕해를 지연시키고 위장관의 더욱 아래에서 흡수시켜 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체가 비활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 화합물이 물 또는 유성 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체의 위장관 가수분해의 제어가 요구되는 대안적인 경구 제형은 제어-방출 제형을 이용하여 달성될 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 장용 코팅으로 캡슐화된다.
시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체의 경구 투여를 위한 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균성의 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 이들 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균성의 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균성의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 통상적으로 멸균성의 경화유가 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 온화성 고정유, 예컨대 합성 모노- 또는 디-글리세리드가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 방법은 안내 제형으로 제공되는 조성물을 포함한다. 안내 제형에는 눈으로 작용제를 전달하기에 적합한 임의의 제형이 포함된다. 예를 들어 비제한적으로, 안내 제형에는 수성 겔, 콘택트 렌즈, 덴드리머, 에멀젼, 에멀젼, 점안제, 임플란트, 원위치 감열성 겔, 리포솜, 마이크로니들, 나노미셀, 나노입자, 나노현탁액, 연고, 및 현탁액이 포함된다. 안내 제형은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 [Patel, A., et al., Ocular drug delivery systems: An overview, World J Pharmacol. 2013; 2(2): 47-64. doi:10.5497/wjp.v2.i2.47]; 미국 특허 번호 9,636,347; 미국 공개 번호 2017/0044274 및 2009/0148527; 및 국제 공개 번호 WO 2015/105458에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 하기 성분을 함유하는 치료용 조성물을 제공한다: 염이 아닌 형태의 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 유아를 위한 영양 공급원, 예컨대 유아 조제식 또는 인간 모유; 및 완충화제. 조성물은 인간 유아에게 경구 투여하기에 적합하고, 기본적인 영양분, 및 시트레이트 또는 시트르산의 보충 공급원 둘 다를 제공한다.
영양 공급원은 지방 공급원, 탄수화물 공급원, 및 단백질 또는 아미노산의 공급원 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 단백질 공급원은 밀 및/또는 카세인을 함유할 수 있다. 단백질 공급원은 락토스를 함유할 수 있다. 지방 공급원은 식물성유를 함유할 수 있다. 영양 공급원은 비타민 및/또는 무기질을 함유할 수 있다.
영양 공급원은 대사 장애, 예컨대 PA 또는 MMA를 가진 유아의 식단 요구를 충족시키도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 단백질 또는 아미노산의 공급원에는 발린, 이소류신, 트레오닌, 및 메티오닌이 실질적으로 없을 수 있다. 지방 공급원에는 홀수 쇄 지방산이 없을 수 있다. 영양 공급원은 카르니틴 또는 항생제로 보충될 수 있다. 영양 공급원은 건강한 유아에게 권장되는 수치에 비해 감소된 함량의 단백질 및/또는 아미노산을 가질 수 있거나, 또는 단백질 및/또는 아미노산이 실질적으로 없을 수 있다.
염이 아닌 형태의 시트레이트 또는 시트르산, 및 영양 공급원을 함유하는 조성물에서 완충화제는 임의의 완충화제, 예컨대 상기 기재된 것들을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 완충화제는 아미노산, 예컨대 리신 또는 오르니틴이다. 완충화제는 금속 이온일 수 있거나 또는 그를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 항생제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 무기질 또는 금속 이온을 과도한 양으로 제공하지 않으면서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 질환, 장애 및 병태를 치료하기에 충분한 양으로 시트레이트의 경구 전달을 가능하게 하는 제형을 제공한다. 제형은 제형이 사람에게 투여될 때 사람에게 제공된 각각의 염의 양이온성 성분이 해당 성분의 1 일 권장량을 초과하지 않도록 하는 양의 시트레이트 염을 함유한다. 바람직한 실시양태에서, 제형은 해당 시트레이트 염의 양이온의 1 일 권장량을 초과하지 않는 양으로 각각의 시트레이트 염을 함유한다. 대안적으로 또는 추가로, 제형은 대상체의 신체로 방출된 각각의 시트레이트 염의 양이 해당 시트레이트 염의 양이온의 1 일 권장량을 초과하지 않는 것인 제형을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제형은 하기 성분을 함유한다: 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 1종 이상의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; 및 아미노산 (활성 작용제, 완충화제 또는 이들 둘 다로서).
제형은 수성 매질에 가용성인 분말일 수 있다. 예를 들어, 제형은 건조 분말로서 제공될 수 있고, 여기에 물을 첨가하여 대상체에 의해 경구로 소비될 수 있는 수성 용액 또는 현탁액을 제공할 수 있다. 대안적으로, 제형은 수성 용액으로서 제공될 수 있다. 제형은 단일-제공 또는 다중-제공 형식으로 제공될 수 있다.
아미노산은 임의의 아미노산, 예컨대 상기 기재된 임의의 것들일 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 리신, 아르기닌, 또는 오르니틴이다.
임의의 적합한 시트레이트 염 또는 시트레이트 염들의 조합물이 제형에서 사용될 수 있다. 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 망가니즈를 함유할 수 있다. 염은 시트레이트를 그의 일염기성, 이염기성 또는 삼염기성 상태로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 염은 시트르산일나트륨 또는 시트르산일칼륨이다.
바람직한 제형은 시트르산, 및 시트레이트 염들의 조합물, 예컨대 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨의 조합물을 포함한다. 이러한 조합물은 임의의 개별 금속 이온을 과량으로 제공하지 않고 앰플 시트레이트를 다양한 이온화 상태로 전달할 수 있게 한다.
염 또는 무기질의 1 일 권장량은 사람이 하루에 섭취하기에 적합한 것으로 결정된 임의의 양일 수 있다. 1 일 권장량은 섭취해야 하는 최소량, 초과해서는 안되는 최대량, 또는 이들 둘 사이의 값 또는 값의 범위일 수 있다. 1 일 권장량은 관련 기술분야에 공지된 표준, 예컨대 민간, 정부, 의료 또는 보건 기관에 의해 반포된 표준에 상응할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 표준은 식량 농업 기구(Food and Agriculture Organization) 및 세계 보건 기구(World Health Organization)에서 발행한 허용가능한 1 일 섭취량 (ADI); 호주 식품 및 식료품 위원회(Australian Food and Grocery Council)에서 발행한 1 일 섭취량 가이드 (DIG); 캐나다 보건부(Health Canada)에서 발행한 1 일 값 (DV) 및 기준 1 일 섭취량 (RDI); 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration (FDA) in the United States)에서 발행한 1 일 값 (DV) 또는 기준 1 일 섭취량 (RDI); 미국 국립 아카데미의 의학 연구소(Institute of Medicine (IOM) of the National Academies in the United States)에서 발행한 식이 기준 섭취량 (DRI), 예상 평균 요구량 (EAR), 또는 권장된 식단/1 일 허용량 (RDA); 영국 보건부(United Kingdom Department of Health)에서 발행한 식이 기준 값 (DRV), 낮은 기준 영양 섭취량 (LRNI), 또는 기준 영양 섭취량 (RNI); 유럽 연합 식품 안전국(European Union's European Food Safety Authority)에서 발행한 식이 기준 값 (DRV), 낮은 기준 영양 섭취량 (LRNI), 또는 기준 영양 섭취량 (RNI); 식료품 유통 연구소(Institute of Grocery Distribution)에서 발행한 1 일 지침량 (GDA); 또는 미국 국립 보건원(National Institutes of Health in the United States)에서 발행한 적절한 섭취량 (AI)일 수 있다.
1 일 권장량은 개체와 관련된 상태, 예컨대 나이, 성별, 체중, 임신 상태, 수유 상태, 또는 폐경 상태를 설명할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 무기질, 예컨대 칼슘, 철 및 칼륨의 1 일 권장량은 비임신 비수유 여성에 비해 임신 및/또는 수유 중인 여성에서 더 높다. 무기질 필요량이 다를 수 있는 다른 그룹의 환자에는 어린이, (즉, 소아과 환자), 폐경후 여성, 및 노인이 포함된다.
예를 들어 비제한적으로, 구체적인 무기질에 대한 1 일 권장량은 다음과 같을 수 있다: 약 700 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 또는 약 2500 mg의 칼슘; 약 0.2 mg, 약 0.22 mg, 약 0.34 mg, 약 0.44 mg, 약 0.7 mg, 약 0.89 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.3 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 또는 약 10 mg의 구리; 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 13 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 40 mg, 또는 약 45 mg의 철; 약 80 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 420 mg의 마그네슘; 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2 mg, 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 약 2.6 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 또는 약 11 mg의 망가니즈; 약 3000 mg, 약 3500 mg, 약 3800 mg, 약 4000 mg, 약 4500 mg, 약 4700 mg, 또는 약 5100 mg의 칼륨; 약 1500 mg, 약 2000 mg, 약 2300 mg, 또는 약 2400 mg, 약 3000 mg, 또는 약 3400 mg의 나트륨; 및 약 8 mg, 약 9.4 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 또는 약 40 mg의 아연. 제형은 제형이 대상체에게 경구로 제공될 때 향미를 개선시키기 위해 1종 이상의 당을 함유할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 당은 수크로스, 프럭토스, 갈락토스, 말토스, 또는 락토스일 수 있다.
제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 리신, 및 수크로스를 함유할 수 있다. 제형은 질량 기준으로 약 40% 내지 약 60% 시트르산; 약 1% 내지 약 10% 시트르산일나트륨; 약 0.1% 내지 약 5% 시트르산일칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 49.2% 시트르산, 약 2% 시트르산일나트륨, 약 0.3% 시트르산일칼륨, 약 37.5% 리신, 및 약 11% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 44.2% 시트르산, 약 8.3% 시트르산일나트륨, 약 2.3% 시트르산일칼륨, 약 33.8% 리신, 및 약 11.5% 수크로스를 함유할 수 있다. 제형, 또는 제형 내의 가용성 성분은 질량 기준으로 약 50% 내지 약 60% 시트레이트, 시트르산, 또는 이들의 조합물; 약 0.2% 내지 약 1% 나트륨; 약 0.02% 내지 약 0.5% 칼륨; 약 30% 내지 약 40% 리신; 및 약 10% 내지 약 15% 수크로스를 함유할 수 있다.
대사 장애의 치료 방법
본 발명은 비경구 투여를 위해 제형화된 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 제공함으로써 대사 장애, 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 조성물은 임의의 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 조성물은 피하로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 피내로, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
비경구 투여를 위해 제형화된 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 조성물은 상기 기재된 임의의 것, 예컨대 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간체는 숙시네이트이다.
대사 장애, 질환 또는 병태는 변경된 TCA 회로 대사와 연관되거나 또는 TCA 회로의 중간체, 예컨대 상기 기재된 임의의 것들을 제공함으로써 개선될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태일 수 있다.
TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 임의의 치료 유효 용량으로 제공될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
조성물은 임의의 적합한 스케쥴에 따라 제공될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 조성물은 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일 또는 그 초과마다 단일 용량으로서 제공될 수 있다. 각각의 제형은 독립적으로 1 일당 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과로 제공될 수 있다.
조성물은 소정 시간에 걸쳐 제공될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 조성물은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 12 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 12 개월, 18 개월, 또는 24 개월 동안 제공될 수 있다. 상기 기간의 하나 이상의 경계는 환자의 나이에 의해 정의될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 조성물을 제공하는 기간은, 환자가 출생시, 1 주령, 2 주령, 3 주령, 4 주령, 6 주령, 8 주령, 10 주령, 12 주령, 3 개월령, 3 개월령, 4 개월령, 5 개월령, 6 개월령, 8 개월령, 10 개월령, 12 개월령, 18 개월령, 또는 24 개월령일 때 시작하거나 또는 종료될 수 있다.
본 발명은 대사 장애, 질환 또는 병태를 치료하기 위한 조합 요법을 제공한다. 조합 요법은 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 또 다른 제형을 제공하는 것을 포함한다. 비경구 제형은 임의의 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 비경구 제형은 피하로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 피내로, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 비경구 제형은 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 임의의 경로로, 예컨대 경구로, 장관으로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 피내로, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형은 경구로 제공된다.
본 발명의 조합 요법을 이용하여, 변경된 TCA 회로 대사와 연관되거나 또는 TCA 회로의 중간체, 예컨대 상기 기재된 임의의 것들을 제공함으로써 개선될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 치료할 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서, 각각의 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체, 및 시트레이트, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체는 치료 유효 용량으로 제공된다. 예를 들어, 각각은 독립적으로 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중, 약 0.2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 g/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 g/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 500 mg/kg 대상체 체중, 약 2 mg/kg 대상체 체중 내지 약 200 mg/kg 대상체 체중, 또는 약 5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중으로 제공될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서, 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 다른 제형은 임의의 시간적 관계로 제공될 수 있다. 예를 들어, 두 제형이 동시에, 어느 순서로 순차적으로, 또는 교대 순서로 제공될 수 있다. 바람직한 방법에서, 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형이 첫번째로 제공되고, 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 제형이 후속적으로 제공된다.
본 발명의 조합 요법에서, 각각의 제형은 상기 기재된 바와 같이 임의의 적합한 스케쥴에 따라 독립적으로 제공될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서, 각각의 제형은 상기 기재된 바와 같이 소정 기간에 걸쳐 독립적으로 제공될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서, 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 시트레이트 또는 시트르산의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 함유하는 다른 제형은 별개의 기간, 동시 기간 또는 중첩 기간에 걸쳐 제공될 수 있다. 따라서, 조합 요법은 한 제형이 제공되는 기간에서 다른 제형이 제공되는 기간으로 전이를 포함할 수 있다. 전이는 별개일 수 있거나, 또는 두 제형 모두가 제공되는 기간을 함유할 수 있다. 전이는 점진적일 수 있고, 첫번째 제형의 용량의 감소 및 두번째 제형의 용량의 증가를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1: 숙시네이트의 피하 투여
개요
13C4-숙시네이트의 생체이용률을 수컷 스프라그-돌리 래트에서 피하 (SC) 투여 후에 결정하였다. 13C4-숙시네이트를 10 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg으로 피하 투약하였다. 혈액 샘플을 투약후 8 시간까지 수집하였고, 시험 물품의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하였다. 약동학적 파라미터를 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) (v8.0) 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 SC 투약 후에, 최대 혈장 농도 (평균 3480 ± 1512 ng/mL)가 투약후 15 분째에 관찰되었다. 피하 투약 후 평균 반감기는 결정될 수 없지만; 1 마리의 래트에 대한 반감기는 0.453 시간이었다. 용량-정규화된 AUClast를 기반으로 하는 평균 노출은 160 ± 55.4 hr*kg*ng/mL/mg이었다. 이전의 연구로부터의 IV 데이터를 기반으로 하여, 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 평균 생체이용률은 74.4 ± 25.7%이었다.
50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 SC 투약 후에, 최대 혈장 농도 (평균 17333 ± 2214 ng/mL)가 투약후 15 분째에 관찰되었다. 상관 계수 (r2)가 0.85 미만이었기 때문에, 피하 투약 후 평균 반감기는 결정될 수 없었다. 용량-정규화된 AUClast를 기반으로 하는 평균 노출은 210 ± 41.0 hr*kg*ng/mL/mg이었다. 이전의 연구로부터의 IV 데이터를 기반으로 하여, 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 평균 생체이용률은 97.6 ± 19.0%이었다.
100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 SC 투약 후에, 최대 혈장 농도 (평균 31000 ± 7451 ng/mL)가 투약후 15 분째에 관찰되었다. 피하 투약 후 평균 반감기는 1.07 시간이었다. 용량-정규화된 AUClast를 기반으로 하는 평균 노출은 216 ± 52.9 hr*kg*ng/mL/mg이었다. 이전의 연구로부터의 IV 데이터를 기반으로 하여, 100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 평균 생체이용률은 100 ± 24.6%이었다.
10, 50 및 100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투약 후에, 용량 증가에 따라 노출에서 비선형 증가가 있었다. 더 높은 용량의 노출은 용량 비례하였지만, 낮은 용량 노출에 비례하는 용량보다 컸다.
관찰 및 부작용
수컷 스프라그-돌리 래트에서 13C4-숙시네이트의 피하 투약 후에 부작용이 관찰되지 않았다.
투약 용액 분석
투약 용액을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 측정된 투약 용액 농도는 표 1에 제시된다. 투약 용액을 래트 혈장에 희석하고, 3벌식으로 분석하였다. 모든 농도는 유리 염기의 mg/mL로 표현된다. 모든 계산에서 공칭 투약 수준이 사용된다.
표 1. 측정된 투약 용액 농도 (mg/mL)
Figure pct00036
정량적인 혈장 샘플 분석
샘플 추출에 대한 단락에서 하기 기재된 방법을 이용하여 혈장 샘플을 추출하고 분석하였다. 개별 및 평균 혈장 농도가 표 2 내지 표 4에 제시된다. 모든 데이터는 유리 염기의 ng/mL로 표현된다. 정량화 한계 미만인 샘플은 평균의 계산에서 사용되지 않았다. 농도 대 시간 데이터는 도 1 내지 도 6에 플롯팅된다.
데이터 분석
약동학적 파라미터는 혈장 농도의 시간 곡선으로부터 계산되었고, 표 2 내지 표 4에 제시된다. 약동학적 파라미터는 비구획 모델을 이용하여 피닉스 윈논린 (v8.0) 소프트웨어에 의해 결정되었다. SC 투약 후에 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (tmax)이 데이터로부터 관찰되었다. 시간-농도 곡선하 면적 (AUC)은 마지막 정량화가능한 데이터 포인트에 대한 계산에 의해 및 적용가능한 경우 무한대로 외삽에 의해 선형 사다리꼴 법칙을 이용하여 계산하였다. 혈장 반감기 (t1/2)는 0.693/마지막 제거 단계의 기울기로부터 계산하였다. 평균 체류 시간, MRT는 모멘트 곡선하 면적 (AUMC)을 AUC로 나누어서 계산하였다. 생체이용률은 개별 용량-정규화된 PO AUClast 값을 연구 18CARNP11로부터의 평균 용량-정규화된 IV AUClast 값으로 나누어서 결정하였다. 정량화 한계 (1.00 ng/mL) 미만인 임의의 샘플은 약동학적 데이터 분석을 위해 0으로 처리하였다.
표 2. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 10 mg/kg의 피하 투여 후에 13C4-숙시네이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL)
Figure pct00037
Cmax: 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
2개별 경구 용량-정규화된 AUClast 값을 이전의 연구로부터의 평균 IV 용량 정규화된 AUClast 값 215 hr*kg*ng/mL/mg으로 나누어 결정된 생체이용률.
3마지막 제거 단계를 정의하는 선이 r2<0.85를 가졌기 때문에 결정되지 않음.
도 1은 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 2는 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
표 3. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 50 mg/kg의 피하 투여 후에 13C4-숙시네이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL)
Figure pct00038
Cmax: 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
2개별 경구 용량-정규화된 AUClast 값을 이전의 연구로부터의 평균 IV 용량 정규화된 AUClast 값 215 hr*kg*ng/mL/mg으로 나누어 결정된 생체이용률.
3마지막 제거 단계를 정의하는 선이 r2<0.85를 가졌기 때문에 결정되지 않음.
도 3은 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 4는 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
표 4. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 100 mg/kg의 피하 투여 후에 13C4-숙시네이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL)
Figure pct00039
Cmax: 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
2개별 경구 용량-정규화된 AUClast 값을 이전의 연구로부터의 평균 IV 용량 정규화된 AUClast 값 215 hr*kg*ng/mL/mg으로 나누어 결정된 생체이용률.
3마지막 제거 단계를 정의하는 선이 r2<0.85를 가졌기 때문에 결정되지 않음.
도 5는 100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 6은 100 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 피하 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
투약 용액 제조 및 동물 데이터 시트
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
분석 모액 제조
분석 모액 (1.00 mg/mL의 유리 약물)을 DMSO 중에서 제조하였다.
표준 제조
표준은 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 스프라그-돌리 래트 혈장 중에서 제조하였다. 작업 용액을 50:50 아세토니트릴:물 중에서 제조한 다음, 래트 혈장에 첨가하여, 보정 표준을 2000, 1000, 500, 100, 50.0, 10.0, 5.00 및 1.00 ng/mL의 최종 농도로 만들었다. 표준은 연구 샘플과 동일하게 처리하였다.
샘플 추출
혈장 샘플을 표 5에 나타낸 바와 같이 96-웰 플레이트에서 아세토니트릴을 사용하여 수동으로 추출하였다.
표 5. 혈장 샘플의 제조
Figure pct00044
HPLC 조건
장비: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC®
칼럼: 워터스 HSS T3, 50×2.1 mm id, 1.8 ㎛
수성 저장소 (A): 물 중 0.1% 포름산
유기 저장소 (B): 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
구배 프로그램:
Figure pct00045
유속: 800 μL/분
주사 부피: 10 μL
작동 시간: 1.0 min
칼럼 온도: 40℃
샘플 온도: 8℃
강한 자동샘플러 세척: 0.2% 포름산을 갖는 1:1:1 (v:v:v) 물:메탄올:이소프로판올
약한 자동샘플러 세척: 4 mM 포름산암모늄
질량 분광계 조건
장비: PE 사이엑스(Sciex) API4000
인터페이스: 전기분무 ("터보 이온 분무")
방식: 다중 반응 모니터링 (MRM)
기체: CUR 30, CAD 10, GS1 50, GS2 50
공급원 온도: 500℃
모니터링된 전압 및 이온*:
Figure pct00046
IS: 이온 분무 전압; DP: 탈클러스터화 전위; EP: 입구 전위; CE: 충돌 에너지; CXP: 충돌 세포 출구 전위; * 모든 설정은 전압임.
실시예 2: 기초 호흡에 대한 시트레이트 및 숙시네이트의 효과
도 7은 프로피온산혈증 (PA)을 가진 환자로부터의 세포에서 기초 호흡에 대한 시트레이트 및 숙시네이트의 효과를 도시하는 그래프이다. 정상 환자로부터의 섬유모세포 (샘플 826) 및 PA를 가진 환자로부터의 섬유모세포를 나타낸 바와 같이 배양 배지 단독, 0.2 mM 시트레이트로 보충된 배양 배지, 또는 4 mM 숙시네이트로 보충된 배양 배지에서 72 시간 동안 배양하였다. 산소 소모율 (OCR)은 XFe96 세포외 플럭스 분석기(Extracellular Flux Analyzer), 시호스 바이오사이언스(Seahorse Bioscience)에 의해 측정되었다. 나타낸 데이터는 평균 값 ± SD이고, 단백질 양 평균 값에 대해 정규화된다. 나타낸 그룹간에 비교된 ****P<0.0001, **P<0.01은 단일의 생물학적 복제물 및 8개의 기술적 복제물로부터의 샘플에 대해 단일 표본 t 검사를 이용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7에서 계산된다.
실시예 3: 경구 투여된 시트레이트 또는 정맥내 투여된 숙시네이트의 약동학, 배설, 및 조직 분포
개요
14C-표지된 시트레이트의 단일 경구 투약 또는 14C-표지된 숙시네이트의 단일 경구 투약 후에 방사능의 혈장-시간 곡선, 배설 경로 및 배설률, 및 조직 분포를 래트에서 분석하였다.
투약 제형 및 제조
14C-숙시네이트 및 14C-시트레이트를 경구 투여를 위해 탈이온수에 또는 정맥내 주사를 위해 0.9% 염화나트륨에 용해시켰다. 제형은 투약 전날에 제조하였다.
시험 시스템
CD® 래트를 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수하였다. 연구 시작시에 동물은 9-11 주령이었다.
연구 설계
처리 그룹은 표 6에 제시된다.
표 6. 처리 그룹
Figure pct00047
경구 14C-시트레이트를 제공받은 동물은 투약 전 8 시간 동안 및 투약 후 4 시간 동안 공복 상태로 유지되었다. 14C-시트레이트를 경구 가비지로 제공하였다. 정맥내 14C-숙시네이트를 제공받은 동물은 공복 상태로 유지되지 않았다. 14C-숙시네이트를 꼬리 정맥 주사에 의해 투여하였다.
샘플 수집 및 분석
경구 투약 후에, 튜브 및 투약 부위를 거즈로 닦고, 후속적인 방사선 분석을 위해 수집하였다. IV 투약 후에, 니들 및 투약 부위를 거즈로 닦고, 후속적인 방사선 분석을 위해 수집하였다. SOP ADME에 따라 용량 손실을 결정하기 위해 투약 부위 닦음 총 방사능을 투여된 총 용량으로부터 차감하였다.
혈액 및 혈장을 투약후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간째에 최종 수집을 위해 심장 천공에 의해 수집하였다. 혈장을 수득하기 위해 원심분리할 때까지 혈액을 얼음 덩어리 또는 젖은 얼음 상에서 보관하였다. 3벌식 분취량을 칭량하고, 섬광 칵테일과 혼합하고, LSC에 의해 카운팅하였다.
소변 및 대변을 투약후 0-24 시간째에 수집하고, 젖은 얼음 상에서 보관하였다. MPI 리서치 SOP에 따라 2 N NaOH를 함유하는 트랩을 통해 공기를 뽑아 냄으로써 투약후 0-8 시간 및 8-24 시간째에 호기된 CO2를 수집하였다. 샘플을 주위 온도에서 보관하고 칭량하였다. 분취량을 방사선 분석을 위해 제출하였다.
투약후 24 시간째에, 케이지를 1% 인산삼나트륨 (TSP) 용액으로 세정하고, 거즈 패드로 닦았다. 최종 케이지 세정 샘플 및 케이지 닦음 샘플을 별도의 적절한 용기에 수집하고, 각각의 케이지 세정 및 케이지 닦음의 중량을 기록하였다.
샘플을 액체 섬광 카운팅 (LSC)에 의해 적어도 5 분 또는 100,000 누적 카운트 동안 방사능에 대해 분석하였다. 샘플을 3벌식으로 분석하였다.
투약후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간째에, 최종 혈액 수집 후에, 안락사된 동물을 헥산/드라이 아이스 조에서 냉동시키고, MPI 리서치 SOP IMG-23에 따라 5% 카르복시메틸셀룰로스 매트릭스에 매립하였다.
매립된 사체를 -10 내지 -30℃를 유지하도록 설정된 레이카(Leica) CM3600 시로마크로톰(Cyromacrotome) 상에서 MPI 리서치 SOP EQP-145에 따라 절편화하였다. 정중면에서 대략 30 μm 두께의 절편을 취하였다. 가능한 경우 하기 조직, 기관 및 생물학적 유체를 포함하도록, 블록에서 다양한 관심 수준에서 선택된 적절한 절편을 수집하였다: 부신, 방광 및 내용물 (소변), 혈액 (심장), 골, 골수, 뇌, 부고환, 눈, 지방 (갈색), 지방 (백색), 심장, 신장, 대장/맹장 및 내용물, 간, 폐, 근육, 췌장, 전립선/자궁, 타액선, 피부, 소장 및 내용물, 비장, 위 및 내용물, 고환/난소, 흉선, 갑상선, 및 장간막 림프절. MPI 리서치 SOP EQP-146에 따라 절편을 마운팅하고, 인광 영상화 스크린에 노출시키고, 스톰(Storm) 860 영상 획득 시스템을 사용하여 50 μm에서 스캐닝하였다.
보정 표준에 대한 정량화는 MPI 리서치 SOP IMG-24에 따라 MCID™ 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 영상 농도계측에 의해 수행하였다. 표준 곡선을 [14C]보정 표준의 통합 반응 (MDC/mm2) 및 공칭 농도로부터 구축하였다. 방사능의 농도는 μCi/g로 표현되었고, 투여된 [14C]시험 물품 투약 제형의 고유 활성을 이용하여 [14C]시험 물품의 μg 또는 ng 당량/샘플의 그램 (ng-eq/g 또는 μg-eq/g)으로 전환되었다. 정량화 하한 (LLOQ)을 데이터에 적용하였다. 투약 제형의 고유 활성 (μCi/mg)으로 나눈 보정 곡선을 생성하기 위해 사용된 최저 보정 표준의 방사능 농도를 사용하여 LLOQ를 결정하였다. 소화관의 제거된 내용물에 의해 생성된 것들과 같은 인공물은 영상 분석 동안에 분석으로부터 배제되었다.
샘플은 표 7에 나타낸 바와 같이 보관하였다.
표 7. 샘플 보관 상태
Figure pct00048
결과
경구 14C-시트레이트의 단일 용량 또는 정맥내 14C-숙시네이트의 단일 용량으로 처리한 지 24 시간 후에 희생된 동물로부터의 다양한 샘플로부터 회수된 방사능의 백분율이 표 8에 제공된다.
표 8. 방사능 선량의 회수 백분율
Figure pct00049
경구 14C-시트레이트의 단일 용량 또는 정맥내 14C-숙시네이트의 단일 용량으로 처리된 래트에서 방사능 물질의 혈장 농도가 표 9에 제공된다.
표 9. 방사능 물질의 혈장 농도
Figure pct00050
정맥내 14C-숙시네이트의 단일 용량으로 처리된 래트의 혈액 및 조직에서 방사능의 농도가 표 10에 제공된다.
표 10. IV 14C-숙시네이트로 처리된 래트의 조직에서 방사능
Figure pct00051
BLQ: 정량화 하한 (<320 ng 당량 시험 물품/g).
ND: 측정 불가능함 (샘플 형태가 배경 또는 주변 조직과 구별되지 않음).
NR: 표시되지 않음 (조직이 절편 상에 표시되지 않음).
경구 14C-시트레이트의 단일 용량으로 처리된 래트의 혈액 및 조직에서 방사능의 농도가 표 11에 제공된다.
표 11. 경구 14C-시트레이트로 처리된 래트의 조직에서 방사능
Figure pct00052
BLQ: 정량화 하한 (<320 ng 당량 시험 물품/g).
ND: 측정 불가능함 (샘플 형태가 배경 또는 주변 조직과 구별되지 않음).
NR: 표시되지 않음 (조직이 절편 상에 표시되지 않음).
실시예 4: 숙시네이트의 경구 생체이용률
개요
13C4-숙시네이트의 경구 생체이용률을 수컷 스프라그-돌리 래트에서 평가하였다. 13C4-숙시네이트를 각각 10 mg/kg 및 50 mg/kg의 정맥내 (IV) 및 경구 (PO) 투여 경로에 의해 투약하였다. 혈액 샘플을 투약후 8 시간까지 수집하였고, 시험 물품의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하였다. 약동학적 파라미터는 피닉스 윈논린 (v8.0) 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 IV 투약 후에, 평균 반감기는 2.46 ± 2.04 시간이었다. 그의 평균 클리어런스율은 4.61 ± 0.341 L/hr/kg이었다. 평균 분포 부피는 0.982 ± 0.584 L/kg이었다. 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 PO 투약 후에, 최대 혈장 농도 (평균 211 ± 186 ng/mL)가 투약후 15 분째에 관찰되었다. 상관 계수 (r2)가 0.85 미만이었기 때문에, 또는 Cmax를 뒤따르는 정량화가능한 데이터 포인트의 결여로 인해, 경구 투약 후 평균 반감기는 결정될 수 없었다. 용량-정규화된 AUClast를 기반으로 하는 평균 노출은 1.84 ± 1.58 hr*kg*ng/mL/mg이었다. 50 mg/kg의 투약 후 13C4-숙시네이트의 평균 경구 생체이용률은 0.854 ± 0.735%이었다.
관찰 및 부작용
수컷 스프라그-돌리 래트에서 13C4-숙시네이트의 정맥내 및 경구 투약 후에 부작용이 관찰되지 않았다.
투약 용액 분석
투약 용액을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 측정된 투약 용액 농도는 표 12에 제공된다. 투약 용액을 래트 혈장에 희석하고, 3벌식으로 분석하였다. 모든 농도는 유리 염기의 mg/mL로 표현된다. 모든 계산에서 공칭 투약 수준이 사용된다.
표 12. 측정된 투약 용액 농도 (mg/mL)
Figure pct00053
*5% 덱스트로스 용액
정량적인 혈장 샘플 분석
샘플 추출에 대한 단락에서 기재된 방법을 이용하여 혈장 샘플을 추출하고 분석하였다. 개별 및 평균 혈장 농도가 표 13 내지 표 14에 제시된다. 모든 데이터는 유리 염기의 ng/mL로 표현된다. 정량화 한계 미만인 샘플은 평균의 계산에서 사용되지 않았다. 농도 대 시간 데이터는 도 8-11에 플롯팅된다.
데이터 분석
약동학적 파라미터는 혈장 농도의 시간 곡선으로부터 계산되었고, 표 13 및 표 14에 제시된다. 약동학적 파라미터는 비구획 모델을 이용하여 피닉스 윈논린 (v8.0) 소프트웨어에 의해 결정되었다. IV 투약 후에 최대 혈장 농도 (C0)는 처음 두 시점을 다시 t=0으로 외삽하여 추정하였다. PO 투약 후에 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax)이 데이터로부터 관찰되었다. 시간-농도 곡선하 면적 (AUC)은 마지막 정량화가능한 데이터 포인트에 대한 계산에 의해 및 적용가능한 경우 무한대로 외삽에 의해 선형 사다리꼴 법칙을 이용하여 계산하였다. 혈장 반감기 (t1/2)는 0.693/마지막 제거 단계의 기울기로부터 계산하였다. 평균 체류 시간, MRT는 모멘트 곡선하 면적 (AUMC)을 AUC로 나누어서 계산하였다. 클리어런스 (CL)는 용량/AUC로부터 계산하였다. 항정-상태 분포 부피 (Vss)는 CL*MRT (평균 체류 시간)로부터 계산하였다. 생체이용률은 개별 용량-정규화된 PO AUClast 값을 평균 용량-정규화된 IV AUClast 값으로 나누어서 결정하였다. 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만인 임의의 샘플은 약동학적 데이터 분석을 위해 0으로 처리하였다.
표 13. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 10 mg/kg의 정맥내 투여 후에 13C4-숙시네이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL) 및 약동학적 파라미터
Figure pct00054
C0: t=0으로 외삽된 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; CL: 클리어런스; Vss: 항정 상태 분포 부피; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1t=0으로 외삽됨.
2파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
도 8은 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 정맥내 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 9는 10 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 정맥내 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
표 14. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 50 mg/kg의 경구 투여 후에 13C4-숙시네이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL)
Figure pct00055
Cmax: 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
2개별 경구 AUClast 값을 평균 IV AUClast 값으로 나누어 결정된 생체이용률.
3마지막 제거 단계를 정의하는 선이 r2<0.85를 가졌기 때문에 결정되지 않음.
4Cmax를 뒤따르는 정량화가능한 데이터 포인트의 결여로 인해 결정되지 않음.
도 10은 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 경구 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 11은 50 mg/kg의 13C4-숙시네이트의 경구 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
투약 용액 제조 및 동물 데이터 시트
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
분석 모액 제조
분석 모액 (1.00 mg/mL의 유리 약물)을 DMSO 중에서 제조하였다.
표준 제조
표준은 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 스프라그-돌리 래트 혈장 중에서 제조하였다. 작업 용액을 50:50 아세토니트릴:물 중에서 제조한 다음, 래트 혈장에 첨가하여, 보정 표준을 2000, 1000, 500, 100, 50.0, 10.0, 5.00, 2.50 및 1.00 ng/mL의 최종 농도로 만들었다. 표준은 연구 샘플과 동일하게 처리하였다.
샘플 추출
혈장 샘플을 표 15에 나타낸 바와 같이 96-웰 플레이트에서 아세토니트릴을 사용하여 수동으로 추출하였다.
표 15. 혈장 샘플의 제조
Figure pct00059
HPLC 조건
장비: 워터스 액퀴티 UPLC®
칼럼: 워터스 HSS T3, 50×2.1 mm id, 1.8 ㎛
수성 저장소 (A): 물 중 0.1% 포름산
유기 저장소 (B): 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
구배 프로그램:
Figure pct00060
유속: 800 μL/분
주사 부피: 10 μL
작동 시간: 1.0 min
칼럼 온도: 40℃
샘플 온도: 8℃
강한 자동샘플러 세척: 0.2% 포름산을 갖는 1:1:1 (v:v:v) 물:메탄올:이소프로판올
약한 자동샘플러 세척: 4 mM 포름산암모늄
질량 분광계 조건
질량 분광계 조건
장비: PE 사이엑스 API4000
인터페이스: 전기분무 ("터보 이온 분무")
방식: 다중 반응 모니터링 (MRM)
기체: CUR 30, CAD 10, GS1 50, GS2 50
공급원 온도: 500℃
모니터링된 전압 및 이온*:
Figure pct00061
IS: 이온 분무 전압; DP: 탈클러스터화 전위; EP: 입구 전위; CE: 충돌 에너지; CXP: 충돌 세포 출구 전위; * 모든 설정은 전압임.
실시예 5: 시트레이트의 경구 생체이용률
개요
13C6-시트레이트의 경구 생체이용률을 수컷 스프라그-돌리 래트에서 평가하였다. 13C6-시트레이트를 각각 10 mg/kg 및 50 mg/kg의 정맥내 (IV) 및 경구 (PO) 투여 경로에 의해 투약하였다. 혈액 샘플을 투약후 8 시간까지 수집하였고, 시험 물품의 혈장 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정하였다. 약동학적 파라미터는 피닉스 윈논린 (v8.0) 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
10 mg/kg의 13C6-시트레이트의 IV 투약 후에, 평균 반감기는 2.34 ± 0.207 시간이었다. 그의 평균 클리어런스율은 2.96 ± 0.345 L/hr/kg이었다. 평균 분포 부피는 1.75 ± 0.223 L/kg이었다. 50 mg/kg의 13C6-시트레이트의 PO 투약 후에, 최대 혈장 농도 (평균 1580 ± 191 ng/mL)가 투약후 15 분째에 관찰되었다. 경구 투약 후 평균 반감기는 결정될 수 없었지만, 1 마리의 래트에 대한 반감기는 0.865 시간이었다. 용량-정규화된 AUClast를 기반으로 하는 평균 노출은 33.2 ± 10.9 hr*kg*ng/mL/mg이었다. 50 mg/kg의 투약 후 13C6-시트레이트의 평균 경구 생체이용률은 9.86 ± 3.24%이었다.
관찰 및 부작용
수컷 스프라그-돌리 래트에서 13C6-시트레이트의 정맥내 및 경구 투약 후에 부작용이 관찰되지 않았다.
투약 용액 분석
투약 용액은 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 측정된 투약 용액 농도는 표 16에 제시된다. 투약 용액을 래트 혈장에 희석하고, 3벌식으로 분석하였다. 모든 농도는 유리 염기의 mg/mL로 표현된다. 모든 계산에서 공칭 투약 수준이 사용된다.
표 16: 측정된 투약 용액 농도 (mg/mL)
Figure pct00062
*5% 덱스트로스 용액
정량적인 혈장 샘플 분석
샘플 추출에 대한 단락에서 기재된 방법을 이용하여 혈장 샘플을 추출하고 분석하였다. 개별 및 평균 혈장 농도가 표 17 및 표 18에 제시된다. 모든 데이터는 유리 염기의 ng/mL로 표현된다. 정량화 한계 미만인 샘플은 평균의 계산에서 사용되지 않았다. 농도 대 시간 데이터는 도 12-15에 플롯팅된다.
데이터 분석
약동학적 파라미터는 혈장 농도의 시간 곡선으로부터 계산되었고, 표 17 및 표 18에 제시된다. 약동학적 파라미터는 비구획 모델을 이용하여 피닉스 윈논린 (v8.0) 소프트웨어에 의해 결정되었다. IV 투약 후에 최대 혈장 농도 (C0)는 처음 두 시점을 다시 t=0으로 외삽하여 추정하였다. PO 투약 후에 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax)이 데이터로부터 관찰되었다. 시간-농도 곡선하 면적 (AUC)은 마지막 정량화가능한 데이터 포인트에 대한 계산에 의해 및 적용가능한 경우 무한대로 외삽에 의해 선형 사다리꼴 법칙을 이용하여 계산하였다. 혈장 반감기 (t1/2)는 0.693/마지막 제거 단계의 기울기로부터 계산하였다. 평균 체류 시간, MRT는 모멘트 곡선하 면적 (AUMC)을 AUC로 나누어서 계산하였다. 클리어런스 (CL)는 용량/AUC로부터 계산하였다. 항정-상태 분포 부피 (Vss)는 CL*MRT (평균 체류 시간)로부터 계산하였다. 생체이용률은 개별 용량-정규화된 PO AUClast 값을 평균 용량-정규화된 IV AUClast 값으로 나누어서 결정하였다. 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만인 임의의 샘플은 약동학적 데이터 분석을 위해 0으로 처리하였다.
표 17. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 10 mg/kg의 정맥내 투여 후에 13C6-시트레이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL) 및 약동학적 파라미터
Figure pct00063
C0: t=0으로 외삽된 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; CL: 클리어런스; Vss: 항정 상태 분포 부피; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1t=0으로 외삽됨.
2파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
도 12는 10 mg/kg의 13C6-시트레이트의 정맥내 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C6-시트레이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 13은 10 mg/kg의 13C6-시트레이트의 정맥내 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C6-시트레이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
표 18. 수컷 스프라그-돌리 래트에서 50 mg/kg의 경구 투여 후에 13C6-시트레이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 (ng/mL)
Figure pct00064
Cmax: 최대 혈장 농도; tmax: 최대 혈장 농도의 시간; t1/2: 반감기, 반감기 결정을 위해 사용된 데이터 포인트는 굵게 표시됨; MRTlast: 평균 체류 시간, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUClast: 곡선하 면적, 마지막 관찰가능한 시점에 대해 계산됨; AUC∞: 곡선하 면적, 무한대로 외삽됨; ND: 결정되지 않음; BLOQ: 정량화 한계 (1 ng/mL) 미만.
1파라미터를 공칭 용량 (mg/kg)으로 나누어 용량-정규화됨.
2개별 경구 AUClast 값을 평균 IV AUClast 값으로 나누어 결정된 생체이용률.
3마지막 제거 단계를 정의하는 선이 r2<0.85를 가졌기 때문에 결정되지 않음.
도 14는 50 mg/kg의 13C6-시트레이트의 경구 투여 후에 개별 래트에서 다양한 시점에서 13C6-시트레이트의 혈장 농도의 그래프이다.
도 15는 50 mg/kg의 13C6-시트레이트의 경구 투여 후에 래트에서 다양한 시점에서 13C4-숙시네이트의 평균 혈장 농도의 그래프이다.
투약 용액 제조 및 동물 데이터 시트
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
분석 모액 제조
분석 모액 (1.00 mg/mL의 유리 약물)을 DMSO 중에서 제조하였다.
표준 제조
표준은 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 스프라그-돌리 래트 혈장 중에서 제조하였다. 작업 용액을 50:50 아세토니트릴:물 중에서 제조한 다음, 래트 혈장에 첨가하여, 보정 표준을 2000, 1000, 500, 100, 50.0, 10.0, 5.00, 2.50 및 1.00 ng/mL의 최종 농도로 만들었다. 표준은 연구 샘플과 동일하게 처리하였다.
샘플 추출
혈장 샘플을 표 19에 나타낸 바와 같이 96-웰 플레이트에서 아세토니트릴을 사용하여 수동으로 추출하였다.
표 19. 혈장 샘플의 제조
Figure pct00068
HPLC 조건
장비: 워터스 액퀴티 UPLC®
칼럼: 액퀴티 UPLC® HSS T3, 50×2.1 mm id, 1.8 ㎛
수성 저장소 (A): 물 중 0.1% 포름산
유기 저장소 (B): 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
구배 프로그램:
Figure pct00069
유속: 800 μL/분
주사 부피: 10 μL
작동 시간: 1.0 min
칼럼 온도: 40℃
샘플 온도: 8℃
강한 자동샘플러 세척: 0.2% 포름산을 갖는 1:1:1 (v:v:v) 물:메탄올:이소프로판올
약한 자동샘플러 세척: 4 mM 포름산암모늄
질량 분광계 조건
장비: PE 사이엑스 API4000
인터페이스: 전기분무 ("터보 이온 분무")
방식: 다중 반응 모니터링 (MRM)
기체: CUR 30, CAD 10, GS1 50, GS2 50
공급원 온도: 500℃
모니터링된 전압 및 이온*:
Figure pct00070
IS: 이온 분무 전압; DP: 탈클러스터화 전위; EP: 입구 전위; CE: 충돌 에너지; CXP: 충돌 세포 출구 전위; * 모든 설정은 전압임.
실시예 6: 리신-완충된 용액 중에서 시트르산의 가용성
다양한 pH 값의 시트르산의 가용성에 대한 리신 완충제의 효과를 분석하였다. 결과는 표 20에 제시된다.
표 20. 리신-완충된 용액 중에서 시트르산의 가용성
Figure pct00071
실시예 7: 시트레이트-함유 제형
본 발명의 실시양태에 따른 시트레이트-함유 제형이 표 21에 제공된다.
표 21. 시트레이트-함유 제형
Figure pct00072
참고문헌의 포함
본 개시내용에 걸쳐 특허, 특허 출원, 특허 공보, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문헌에 대한 참고 및 인용이 이루어졌다. 이러한 모든 문헌은 모든 목적을 위해 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
등가물
본원에 도시되고 기재된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형 및 그의 여러 추가의 실시양태가 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참고를 비롯하이 이 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 본원의 대상은 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 함유한다.

Claims (124)

  1. 하기를 포함하는 조합 요법:
    제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염; 및
    제1 TCA 회로 중간체와는 상이한 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염.
  2. 제1항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 경구 투여를 위해 제형화되는 것인 조합 요법.
  3. 제2항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조합 요법.
  4. 제1항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 비경구 투여를 위해 제형화되는 것인 조합 요법.
  5. 제4항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조합 요법.
  6. 제1항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 경구 투여를 위해 제형화되고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 비경구 투여를 위해 제형화되는 것인 조합 요법.
  7. 제6항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조합 요법.
  8. 제6항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조합 요법.
  9. 제1항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 단일 제형으로 제공되는 것인 조합 요법.
  10. 제1항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 별도의 제형으로 제공되는 것인 조합 요법.
  11. 대사 장애를 가진 대상체에게 하기를 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 대사 장애를 치료하는 방법:
    제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염; 및
    제1 TCA 회로 중간체와는 상이한 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 경구로 제공되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 비경구로 제공되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 경구로 제공되고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 비경구로 제공되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 단일 제형으로 제공되는 것인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 별도의 제형으로 제공되는 것인 방법.
  21. 하기를 포함하는 조성물:
    제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염; 및
    제1 TCA 회로 중간체와는 상이한 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염.
  22. 제21항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 별도의 제형으로 제공되는 것인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 경구 제형으로 제공되는 것인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 비경구 제형으로 제공되는 것인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 경구 제형으로 제공되고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 비경구 제형으로 제공되는 것인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조성물.
  30. 제21항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 단일 제형으로 제공되는 것인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 제형이 경구 제형인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트의 전구약물, 유사체 또는 유도체이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 제형이 비경구 제형인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 숙시네이트, 또는 숙시네이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이고, 제2 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염이 시트레이트, 또는 시트레이트의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염인 조성물.
  35. 비경구 투여를 위해 제형화된 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체가 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 것인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 조성물이 피하 또는 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것인 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 조성물이 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 조성물이 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중의 농도로 포함하는 것인 조성물.
  40. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 비경구 투여를 위해 제형화된 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체가 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 조성물이 피하 또는 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 조성물이 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체가 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중으로 제공되는 것인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 병태가 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 및 숙시닐 CoA 리아제 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한, 하기를 포함하는 조합 요법:
    숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 비경구 제형; 및
    시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형.
  47. 제46항에 있어서, 비경구 제형이 피하 또는 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것인 조합 요법.
  48. 제46항에 있어서, 비경구 제형이 비경구 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 것인 조합 요법.
  49. 제46항에 있어서, 비경구 제형이 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중으로 포함하는 것인 조합 요법.
  50. 제46항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 경구 제형인 조합 요법.
  51. 제50항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 것인 조합 요법.
  52. 제51항에 있어서, 완충화제가 아미노산 또는 그의 유도체, 및 금속 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 것인 조합 요법.
  53. 제52항에 있어서, 아미노산이 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체인 조합 요법.
  54. 제53항에 있어서, 병태가 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 및 숙시닐 CoA 리아제 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합 요법.
  55. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 하기를 포함하는 조합 요법을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법:
    숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 비경구 제형; 및
    시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형.
  56. 제55항에 있어서, 비경구 제형이 피하 또는 정맥내 투여에 의해 제공되는 것인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 비경구 제형이 비경구 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 것인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체가 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 g/kg 대상체 체중으로 제공되는 것인 방법.
  59. 제55항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 경구 제형인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 완충화제가 아미노산 또는 그의 유도체, 및 금속 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 아미노산이 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 1 일당 다회 용량으로 제공되는 것인 방법.
  64. 제55항에 있어서, 비경구 제형 및 시트레이트를 포함하는 제형이 순차적으로 제공되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 비경구 제형이 첫번째로 제공되고, 시트레이트를 포함하는 제형이 두번째로 제공되는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 비경구 제형이 소정 기간에 걸쳐 다회 용량으로 제공되고, 시트레이트를 포함하는 제형이 두번째 기간에 걸쳐 다회 용량으로 제공되는 것인 방법.
  67. 제55항에 있어서, 병태가 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 및 숙시닐 CoA 리아제 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 하기를 포함하는 조성물:
    유아 조제식 또는 인간 모유;
    염이 아닌 형태의 시트르산 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및
    조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제.
  69. 제68항에 있어서, 완충화제가 아미노산 또는 그의 유도체, 및 금속 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 것인 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 아미노산이 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체인 조성물.
  71. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 염이 아닌 형태의 시트르산 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체, 및 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 경구 제형을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 완충화제가 아미노산 또는 그의 유도체, 및 금속 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 아미노산이 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체인 방법.
  74. 제71항에 있어서, 대상체가 5세 미만의 인간인 방법.
  75. 제71항에 있어서, 조성물이 유아 조제식 또는 인간 모유를 추가로 포함하는 것인 방법.
  76. 레베르 유전성 시신경병증을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 대상체에게 숙시네이트 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 비경구 제형을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 레베르 유전성 시신경병증을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 비경구 제형이 안내로 제공되는 것인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 비경구 제형이 전신으로 제공되는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 비경구 제형이 정맥내로 또는 피하로 제공되는 것인 방법.
  80. 제76항에 있어서, 비경구 제형이 비경구 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 것인 방법.
  81. 제76항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 안내로 제공되는 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 경구로, 피하로 또는 정맥내로 제공되는 것인 방법.
  84. 제81항에 있어서, 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 단일 제형으로 제공되는 것인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형이 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 완충시키기 위한 양의 완충화제를 포함하는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 완충화제가 아미노산 또는 그의 유도체, 및 금속 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 아미노산이 리신, 오르니틴, 또는 그의 유도체인 방법.
  88. 제81항에 있어서, 비경구 제형, 및 시트레이트, 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 제형 중 적어도 하나가 1 일당 다회 용량으로 제공되는 것인 방법.
  89. 하기를 포함하는 제형:
    시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체;
    적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및
    아미노산 완충화제.
  90. 제89항에 있어서, 제형이 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함하는 것인 제형.
  91. 제90항에 있어서, 적어도 1종의 시트레이트 염이 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  92. 제89항에 있어서, 아미노산 완충화제가 리신인 제형.
  93. 제89항에 있어서, 제형이 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염을 포함하는 것인 제형.
  94. 제93항에 있어서, 적어도 2종의 시트레이트 염이 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨을 포함하는 것인 제형.
  95. 제89항에 있어서, 제형이 당을 포함하는 것인 제형.
  96. 제95항에 있어서, 당이 수크로스인 제형.
  97. 제89항에 있어서, 제형이 수성 매질에 가용성인 분말인 제형.
  98. 제97항에 있어서, 제형이 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 리신, 및 수크로스를 포함하는 것인 제형.
  99. 제98항에 있어서, 제형이 질량 기준으로 하기를 포함하는 것인 제형:
    약 40% 내지 약 60% 시트르산;
    약 1% 내지 약 10% 시트르산일나트륨;
    약 0.1% 내지 약 5% 시트르산일칼륨;
    약 30% 내지 약 40% 리신; 및
    약 10% 내지 약 15% 수크로스.
  100. 제99항에 있어서, 제형이 질량 기준으로 하기를 포함하는 것인 제형:
    약 49.2% 시트르산;
    약 2% 시트르산일나트륨;
    약 0.3% 시트르산일칼륨;
    약 37.5% 리신; 및
    약 11% 수크로스.
  101. 제99항에 있어서, 제형이 질량 기준으로 하기를 포함하는 것인 제형:
    약 44.2% 시트르산;
    약 8.3% 시트르산일나트륨;
    약 2.3% 시트르산일칼륨;
    약 33.8% 리신; 및
    약 11.5% 수크로스.
  102. 하기를 포함하는 제형:
    시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체;
    적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및
    아미노산.
  103. 제102항에 있어서, 제형이 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함하는 것인 제형.
  104. 제103항에 있어서, 적어도 1종의 시트레이트 염이 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  105. 제102항에 있어서, 아미노산이 리신 또는 아르기닌인 제형.
  106. 제102항에 있어서, 제형이 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염을 포함하는 것인 제형.
  107. 제106항에 있어서, 적어도 2종의 시트레이트 염이 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨을 포함하는 것인 제형.
  108. 제102항에 있어서, 제형이 당을 추가로 포함하는 것인 제형.
  109. 제108항에 있어서, 당이 수크로스인 제형.
  110. 제102항에 있어서, 제형이 수성 매질에 가용성인 분말인 제형.
  111. 제102항에 있어서, 제형이 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 수크로스, 및 리신 및 아르기닌 중 1종 이상을 포함하는 것인 제형.
  112. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 가진 대상체에게 (i) 시트르산, 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체; (ii) 적어도 1종의 시트레이트 염, 또는 그의 전구약물, 유사체 또는 유도체; 및 (iii) 아미노산을 포함하는 제형을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 여기서 치료 효과는 제형에서 성분 (i), (ii) 및 (iii) 중 2종 이상의 조합의 활성에 의해 대상체에서 달성되는 것인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 아미노산이 대상체의 TCA 회로에 혼입되고, 대상체에서 달성되는 치료 효과에 기여하는 것인 방법.
  114. 제112항에 있어서, 병태가 POLG 돌연변이와 관련된 장애, 에너지성 장애, 글루타르산혈증 1형 또는 2형, 장쇄 지방산 산화 장애, 메틸말론산혈증 (MMA), 미토콘드리아 연관된 질환, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증), 신경계 장애, 통증 또는 피로 질환, 프로피온산혈증 (PA), 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 불응성 간질, 및 숙시닐 CoA 리아제 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  115. 제112항에 있어서, 제형이 시트르산 및 적어도 1종의 시트레이트 염을 포함하는 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 적어도 1종의 시트레이트 염이 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  117. 제112항에 있어서, 아미노산이 리신 또는 아르기닌인 방법.
  118. 제112항에 있어서, 제형이 시트르산 및 적어도 2종의 시트레이트 염을 포함하는 것인 방법.
  119. 제118항에 있어서, 적어도 2종의 시트레이트 염이 시트르산일나트륨 및 시트르산일칼륨을 추가로 포함하는 것인 방법.
  120. 제112항에 있어서, 제형이 당을 추가로 포함하는 것인 방법.
  121. 제120항에 있어서, 당이 수크로스인 방법.
  122. 제112항에 있어서, 제형이 경구로 제공되는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 제형이 수성 매질에 가용성인 분말인 방법.
  124. 제112항에 있어서, 제형이 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산일칼륨, 수크로스, 및 리신 및 아르기닌 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
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