KR20210074311A - 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 구강점막 용액 - Google Patents

졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 구강점막 용액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 협측(buccal) 또는 설하(sublingual) 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 침투 향상제의 양을 최소화면서도 여전히 약물의 신속한 경점막 침투를 제공한다. 이들 제형은 투명 용액 형태로 약물의 원하는 농도(0.5% 내지 10% w/v)를 제공할 뿐만 아니라, 적어도 약 2년의 보관 수명(shelf-life) 내내 안정적인 제형을 달성한다. 본 발명의 안정적인 비수성 용액의 pH는 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 9, 더 바람직하게는 7 내지 9의 범위이다.

Description

졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 구강점막 용액
본 발명은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)의 안정적인 비수성 용액에 관한 것이다. 본 발명의 용액은 구강점막 경로를 통해 투여하기에 적합하다. 더 구체적으로는, 본 발명은 협측(buccal), 설하(sublingual) 또는 구강점막(oromucosal) 경로를 통해 구강 내로 투여될 때 작용의 신속한 개시를 제공하는 졸피뎀 또는 약제학적으로 허용되는 염(들)의 안정적인 비수성 용액에 관한 것으로, 여기서 제형의 pH는 5 내지 9의 범위이다.
수면은 중추 신경계(CNS)의 조절과, 대사, 이화, 온도, 학습 및 기억 응고화의 조절을 포함한 신체의 생리학적 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 불면증은 하기 특성(trait) 중 하나 이상을 특징으로 하는 수면 장애이다: 잠들기의 어려움(예를 들어, 30분 초과의 수면 개시 잠복기(sleep onset latency, SOL), 불충분한 수면(예를 들어, 5.5 내지 6시간 미만의 총 수면 시간(total sleep time, TST)), 다회의 야간 각성(nocturnal awakening), 수면 재개 불능을 갖는 이른 아침의 각성, 또는 비회복성 수면.
불면증은 여성, 고령 성인, 교대 근무자, 및 내과적 및 정신적 병을 갖는 환자에서 더 많이 발생된다. 수면 개시의 어려움은 젊은 성인에서 더 일반적인 반면, 수면을 유지하는 문제는 중년 성인 및 고령 성인에서 더 일반적이다. 높은 발병률로 인해, 그리고 증상이 통상 경미하고 일시적이기 때문에, 불면증의 중요성은 종종 과소평가되고 있다. 그러나, 인구의 약 10%에서 발병하는 만성 장애로서, 이의 치료는 종종 어려우며 상당수의 동반이환(co-morbid) 증상(즉, 우울증, 불안)과 연관되어 있다.
불면증의 치료는 2가지 주요 목적을 갖는다. 이들 목적은 수면의 질 또는 양의 개선 및 주간의 이상증상(daytime impairment)의 개선을 포함한다.
치료의 초기 접근법은 통상 적어도 하나의 행동적 개입, 예컨대 자극 제어 요법 또는 이완 요법을 포함한다. 불면증 치료를 위한 투약물은 벤조디아제핀(BZD), 비-벤조디아제핀, 멜라토닌 효능제(Melatonin-agonist), 트리사이클릭 항우울제, 바르비투레이트 등을 포함한다.
졸피뎀 및 BDZ는 GABAA 수용체/클로라이드 채널 복합체의 α 하위단위("BDZ 수용체")에 결합하는 특성을 공유한다. 그러나, 이들 아형에 관한 선택성에 있어서 결정적인 차이가 있다. 예를 들어, BDZ는 이에 관하여 비교적 비선택적이며, 이로 인해 CNS 내의 많은 곳에서 항-흥분성 과분극(anti-excitatory hyper-polarization)을 야기한다. 이들 작용은 더 전신성인 뉴런 억제로 이어지며, 항불안작용, 항경련 작용 및 이완 작용과 같은 진정 및 수면 촉진을 넘어서는 다수의 효과로 이어진다.
졸피뎀 타르트레이트는 화학적으로, N, N, 6-트리메틸-2-p-톨릴이미다조 [1,2-a] 피리딘-3-아세트아미드 L-(+)-타르트레이트(2:1)이고, 경미한 항불안 특성, 근육 이완 특성, 또는 항경련 특성과 함께 강한 수면 및 진정 작용을 나타낸다. 졸피뎀 타르트레이트는 불면증의 단기간 치료에 널리 처방된다. 그것은 비교적 우수한 내약성을 나타내고, BDZ와 통상적으로 연관되어 일어나는 부작용이 거의 없다.
고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제로 졸피뎀 또는 이의 염을 제공하려는 시도가 이루어져 왔다. 물의 부재로 인해, 이들 투여 형태는 비교적 더 안정적이다. 안정적인 액체 제형은 투명 용액의 형태여야 하고, 또한, 저장 시에 약물의 침전 없이 투명하게 유지되어야 한다.
이 약물은 고체 형태로 투여되며, 이에 따라 이들 고체 투여 형태를 통해 더 많은 양의 약물을 전달하는 것이 가능하다. 따라서, Ambien® 및 Ambien® CR 정제(미국 소재의 Sanofi Aventis)는 정제당 각각 10 및 12.5 mg의 약물을 제공한다.
고체 투여 형태에 관한 문제는 그 안의 약물이 시스템 내로 수송될 수 있기 전에 그것이 붕해되고 용해될 것을 필요로 한다는 것과, 이에 따라 이들 고체 투여 형태에 대한 작용 개시는 액체 투여 형태와 대비하여 훨씬 더 느릴 것이라는 점인데, 약물은 점막을 통한 침투에 있어서 용액 형태에서 용이하게 이용 가능하다. 이들 정제 제형의 또 다른 결점은 주간 졸림(daytime drowsiness)인데, 이는 환자의 삶의 질에 영향을 미친다.
WO9916417(WO'417)은 수면 유도제를 포함하는 군으로부터 선택되는 약리학적으로 활성인 화합물의 경점막 투여를 위한 협측 분무 조성물을 개시한다. WO'417은 2가지 유형의 제형을 개시한다. 협측 극성 조성물은 다음 제형 (I)을 포함한다: 수성 극성 용매 30 내지 99.89%, 활성 화합물 0.001 내지 60%, 선택적으로 함유된 향미제 0.1 내지 10%. 이 발명의 비극성 조성물은 다음 제형 (II)를 포함한다: 비극성 용매 20 내지 85%, 활성 화합물 0.005 내지 50% 및 선택적인 향미제 0.1 내지 10% 및 추진제 50 내지 80%. 이 명세서는 졸피뎀 또는 이의 염의 어떠한 특정 제형도 개시하지 않는다. WO'417에 개시된 추진제-무함유 제형은 실질적인 양의 물을 함유한다는 것에 유의해야 한다. 물의 존재는 제형의 보관 수명(shelf-life)을 실질적으로 감소시킬 것이며, 이에 따라 물을 함유하지 않는 제형을 제조하는 것이 바람직하다.
WO2005079761(WO'761) 및 WO2006128022(WO'022)는 경구 점막에 걸쳐 수면제를 전달하기 위한 경구 고체 조성물을 개시한다. WO'761은 흡수되기까지 장시간이 걸리는 고체 투여 형태로 약 1.0 내지 약 5.5 중량%의 졸피뎀을 제공한다는 것에 유의해야 한다. WO'761 및 WO'022는 약물이 흡수될 준비가 되는 농도인 용액 제형 중 0.5% 내지 10% w/v의 약물 농도를 달성하지 못한다.
WO2006046041(WO'041)은 경점막 투여에 적합한 점막점착성 제형 형태의 졸피뎀의 신속 작용형(fast acting) 고체 투여 제형을 개시한다. 고체 투여 형태인 이 PCT 공개의 발명은 경구 점막과 지속적으로 접촉된 상태로 유지되는데, 이는 환자에게 상당한 불편감을 야기한다.
WO2005032519(WO'519)는 극성 및 비극성 용매를 사용하는 협측 에어로졸 스프레이 또는 캡슐을 개시하는데, 이는 신속한 작용 개시로 이어지는, 경구 점막을 통한 신속한 흡수를 위한 졸피뎀을 제공한다. 이 발명의 협측 극성 조성물은 제형 수성 극성 용매, 졸피뎀, 및 선택적인 향미제; 제형 II: 수성 극성 용매, 졸피뎀, 선택적인 향미제, 및 추진제; 제형 III: 비극성 용매, 졸피뎀, 및 선택적인 향미제; 제형 IV: 비극성 용매, 졸피뎀, 선택적인 향미제, 및 추진제; 제형 V: 극성 용매와 비극성 용매의 혼합물, 졸피뎀, 및 선택적인 향미제; 제형 VI: 극성 용매와 비극성 용매의 혼합물, 졸피뎀, 선택적인 향미제, 및 추진제를 포함한다.
WO'519에서의 졸피뎀의 "추진제-무함유" 협측 스프레이는 극성 및/또는 비극성 용매를 사용하여 총 제형의 0.01 내지 20%(w/w) 양의 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 신속하게 전달한다.
WO'519에서의 제형에서는 매우 높은 비율로 (프로필렌 글리콜 및 에틸렌 30 및 99%의) 극성 용매를 함유하는 용매 시스템의 사용에도 불구하고, 약물을 완전히 가용화하는 것이 불가능하였으며, 그럼으로써 혼탁한 용액이 생성되었다. 침투 향상제(penetration enhancer)로서 또한 작용하는 추가의 매우 높은 비율의 알코올은 구강 내에서 불쾌한 감각으로 이어진다. WO'519는 제형의 pH를 개시하지 않는다. 본 발명자들이 측정하였을 때, pH는 약 5였다. Novadel Pharma US(WO'519의 출원인)에 의해 시판되는 졸피뎀의 액체 제형(Zolpimist®)은 pH가 3 내지 4이며, 여기서 이 약물은 가용화된 상태로 유지되는데, 이는 이 발명이 단지 pH 범위 5 미만에서만 작용할 수 있음을 나타낸다.
WO'519에 개시된 발명은 8% 시트르산염 완충액이, pH가 5 미만으로 유지되는 2.5% w/w 졸피뎀 및 15% 프로필렌 글리콜 및 약 64% 에탄올을 포함하는 극성 용매를 함유하는 추진제-무함유 제형의 약물의 가용화에 중요하다는 것을 교시한다. 이들 용액의 pH가 5 이상으로 증가될 때, 혼탁한 용액이 형성된다. 추가로, 상당히 높은 비율의 물이 필수 성분으로서 사용된다. WO'519는 저장 시에 안정적인 액체 제형을 제공하는 데 실패한다. WO'519에 개시된 발명은 또한 유성(oily) 성분 및 레몬유를 사용하여 제조된 "추진제-무함유" 제형을 교시하는데, 여기서는 달성된 약물 농도가 단지 0.5%에 불과하다. 이 제형의 pH는 또한 5 미만이다. 그러한 제형은 2.5% w/v의 약물 농도로는 작용 가능하지 않다는 것을 알아내었다.
WO2007123955(WO'955)는 경구 분무 투여에 적합한 활성 약제학적 작용제의 안정적인 하이드로-알코올(hydro-alcoholic) 제형을 개시한다. WO'955는 추진제-무함유 협측 제형을 위한 용매 시스템의 필수 성분으로서 물을 사용한다. 수성 제형 내의 다양한 활성 약제학적 성분을 전달하기 위하여, 이들 제형에 대한 pH는 7 내지 12의 범위로 유지된다. 그러나, WO'955에 개시된 용매 시스템을 사용하여 pH 범위가 7 내지 12인 졸피뎀 타르트레이트의 투명한 용액을 제조하는 것이 가능하지 않다는 것을 알아내었다.
WO2008141264(WO'264)는 극성 용매 및 비극성 용매의 조합을 사용하는 졸피뎀의 경점막 흡수를 위한 경구 스프레이 제형을 개시한다. 이들 제형은 선택적으로 추진제를 사용할 수 있다. 이 참고문헌에 포함된 제형은 상표명 Zolpimist®로 시장에서 입수 가능하다.
통상적으로, WO'264는 0.05 내지 10% 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 극성 또는 비극성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경구 스프레이 제형을 개시한다. 이들 제형은 0 내지 1% 맛 차폐제(taste mask) 및/또는 향미제; 및 0 내지 1% 방부제; 및 추진제를 추가로 포함할 수 있다. 졸피뎀의 모든 예시된 제형은 물을 함유한다. WO'264에 개시된 모든 예시된 제형은 pH가 3 내지 4이다. 본 발명자들은 이들 제형의 pH가 약 5로 증가될 때, 약물이 응유상(curdy) 백색 덩어리로서 침전된다는 것을 알아내었는데, 이는 이들 제형이 구강점막 투여에 적합하지 않음을 입증한다. 추가로, 본 발명자들은 WO'264에 개시된 제형의 의 경점막 침투가 20분의 Tmax를 갖는다는 것을 알아내었다.
추진제를 함유하거나 함유하지 않는 액체 투여 형태를 제공함으로써 졸피뎀의 경점막 침투를 개선하기 위한 발명을 개시하는 종래 기술은 하기 제한을 갖는다:
Figure pct00001
이들은 적어도 약 2년의 원하는 보관 수명을 갖는 투명 용액의 형태로 원하는 약물 농도(0.5% 내지 10% w/v)를 제공하는 데 실패한다. 따라서, 시장에서 입수 가능한 대부분의 제형은 고체 투여 형태이다.
Figure pct00002
이들은 필수 성분으로서 물을 필요로 하며, 이는 약물의 더 낮은 안정성을 초래하여, 여기서는 약물이 저장 시에 용액으로부터 침전된다.
Figure pct00003
이들은 이들 제형 내에 매우 높은 비율의 침투 향상제, 예컨대 알코올을 사용하며, 이는 구강 내의 불쾌한 감각과 같은 부작용의 가능성으로 이어진다.
Figure pct00004
이들은 5 내지 9의 pH 범위에 걸쳐 약물의 신속한 경점막 침투를 제공함으로써 작용의 더 신속한 개시(20분 미만의 Tmax)를 달성하는 데 실패한다. 따라서, 시장에서 입수 가능한 액체 제형은 5 미만의 pH로 유지된다.
졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과적인 경점막 투여를 위한 안정적인 비수성 액체 제형의 제공에 대해 오랫동안 느껴온 필요성에 대처하기 위하여, 그러한 액체 투여 형태에 관한 하기의 기술적 문제를 병행하여 대처해야 할 필요가 있다:
1. 투명 비수성 용액 중의 0.5% 내지 10% w/v의 약물의 농도의 제공;
2. 5 내지 9의 넓은 pH 범위에 걸쳐 적어도 2년의 전체 보관 수명에 대해 안정적인 제형의 제공; 및
3. 약물의 경점막 침투에 대한 손상 없이 최대 30% v/v로 제형에 사용되는 침투 향상제(들)의 양의 최소화;
4. 5 내지 9의 pH 범위에 걸쳐 약물의 신속한 경점막 침투를 제공함으로써 작용의 더 신속한 개시 발생.
본 발명의 주요 목적은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 용액을 제공하는 것으로, 상기 제형은 상기 약물의 신속한 경점막 침투를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 용액을 제공하는 것으로, 상기 제형은 0.5 내지 10% w/v, 바람직하게는 2.5% 내지 10% w/v의 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 제형의 pH는 5 내지 9의 범위, 바람직하게는 6 내지 9의 범위, 더 바람직하게는 7 내지 9의 범위이다.
본 발명의 또 다른 목적은 협측 또는 설하 또는 구강점막 경로에 의해 투여하기에 적합한 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 제형을 제공하는 것으로, 상기 제형은 신속한 경점막 침투로 인해 작용의 신속한 개시를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 제형을 제공하는 것으로, 상기 약물의 신속한 경점막 침투는 제형에 사용되는 침투 향상제(들)의 양을 최소화함으로써 달성된다.
본 발명은 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 9, 더 바람직하게는 7 내지 9의 pH 범위에서, 신중하게 선택된 용매 시스템, 침투 향상제(들) 및 기타 성분과 같은 성분들의 상승적 조합에 의해 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 제형을 제공함으로써 상기 언급된 필요성 및 다른 필요성에 대처한다. 본 발명의 제형은 놀랍게도 당업계에 알려진 제형에 비하여 신속한 경점막 침투를 가져온다.
본 발명은 약물의 신속한 구강점막 흡수를 갖는 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 용액을 제공한다.
본 발명자들의 난제는 비수성 액체 제형 중에 원하는 농도의 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화하고, 이와 동시에 그것을 제형의 전체 보관 수명 동안 안정적으로 유지하는 것이었다.
본 발명의 성분들의 상승적 조합은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 액체 용액을 달성할 뿐만 아니라, 그것은 또한 약물을 적어도 2년의 전체 보관 수명 동안 5 내지 9의 pH 범위에 걸쳐 가용화된 상태로 유지한다.
놀랍게도, 본 발명의 용액은 종래 기술에 개시된 제형에 비하여 약물의 신속한 경점막 침투를 달성한다. 이는 동물에서 설하 경로를 통해 투여될 때 작용의 더 신속한 개시로 이어진다. 본 발명은 Tmax가 20분 미만인 용액을 제공한다. 가장 놀라운 점은, 본 발명은 용액 내의 침투 향상제의 최소화된 사용으로 상기 언급된 이점을 달성한다는 것이다.
본 발명의 용액은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 침투 향상제(들), 비수성 용매 시스템, 선택적으로 pH 조정제 및 선택적으로 중합체를 포함하며, 상기 용액의 pH는 5 내지 9의 범위, 바람직하게는 6 내지 9의 범위, 더 바람직하게는 7 내지 9의 범위이다.
본 발명은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 용액을 제공하며, 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 상기 용액의 0.5 내지 10% w/v의 범위, 바람직하게는 상기 용액의 2.5% 내지 10% w/v의 범위이다.
침투 향상제(들)는 C1 내지 C5의 탄소 사슬 길이를 갖는 저급 사슬 알코올(들), 바람직하게는 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 제형의 침투 향상제(들)는 또한 저급 사슬 알코올(들), 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 올레산, 카프르산, 라우르산, 레시틴, 미리스트산, 팔미트산, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 아존, 사이클로덱스트린, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸에테르, 염화벤잘코늄, 세틸피리디늄 클로라이드, 비타민 E TPGS, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 스테아로일 마크로골글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 용액은 침투 향상제(들)로서 에탄올을 포함한다. 본 발명은 용액 내에 도입되는 침투 향상제(들)의 비율을 최소화하는 것을 시도한다. 본 발명은 용액의 최대 30% v/v, 바람직하게는 용액의 2 내지 30% v/v의 범위, 더 바람직하게는 용액의 10 내지 30% v/v의 범위로 침투 향상제(들)를 포함한다. 이들 구현예 중 하나에서, 본 발명은 용액의 25% v/v 미만, 바람직하게는 2 내지 25% v/v 범위의 침투 향상제(들)를 포함한다.
본 발명의 비수성 용매 시스템은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 글리코푸롤, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디메틸 설폭사이드, 트리에틸 시트레이트, 디메틸아세트아미드, 벤질 알코올, N-메틸-피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드, 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명은 제형의 적어도 40% v/v, 바람직하게는 적어도 50% v/v, 더 바람직하게는 적어도 55% v/v의 비율로 비수성 용매 시스템을 포함한다. 이들 구현예 중 하나에서, 본 발명의 비수성 용매 시스템은 용액의 40% v/v 내지 99.5% v/v이다.
본 발명은 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 9, 더 바람직하게는 7 내지 9의 pH 범위의 용액을 제공한다. 원하는 범위로 용액의 pH를 조정하기 위하여, 당업계에 알려진 pH 조정제가 포함될 수 있다. 상기 pH 조정제는 당업계에 알려진 pH 조정 화합물로부터 선택될 수 있다. pH 조정제는 바람직하게는 메글루민, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 붕산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 수산화칼슘, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨, 탄산칼륨, 트로메타민 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 pH 조정제는 제형의 pH를 5 내지 9의 범위, 바람직하게는 6 내지 9의 범위, 더 바람직하게는 7 내지 9의 범위로 조정하기에 충분한 양으로 사용된다.
본 발명은 당업계에 알려진 감미제, 향미제, 맛 차폐제 등과 같은 다양한 보조 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 향미제는 메탄올, 페퍼민트유, 말톨, 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 바닐린, 스피어민트, 딸기, 체리, 라즈베리, 윈터그린, 수박, 포도 향미제 등으로부터 선택된다. 본 발명의 감미제는 네오탐, 수크로스, 알리탐, 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 트레할로스, 자일리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 사카린 나트륨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 프룩토스 등으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 제형은 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 피롤리돈-코-비닐 아세테이트), 폴리비닐폴리피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 베타덱스, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 중합체는 용액의 최대 5% w/v의 범위로 도입된다. 중합체는, 사용될 때, 바람직하게는 용액의 0 내지 2% w/v의 범위 또는 더 바람직하게는 용액의 1 내지 2% w/v의 범위로 도입된다.
본 발명은 점막에 걸쳐 약물의 신속한 경점막 흡수를 달성하여 작용의 신속한 개시로 이어지는 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 용액을 제공한다.
또한, 본 발명은 유기 추진제 및 높은 비율의 침투 향상제(들)의 사용을 피하는데, 이들은 유해한 부작용 또는 환자의 구강 내에서의 불편감으로 이어질 수 있다.
본 발명은 협측 또는 설하 경로를 포함한 구강점막 경로를 통해 투여하기에 적합한 안정적인 비수성 용액을 제공한다.
본 발명의 제형의 비제한적인 예가 하기에 제공된다:
제형 1:
Figure pct00005
제형 2:
Figure pct00006
비교 제형 3: (Zolpimist)
Figure pct00007
화학식에 따라 일단 제조된 제형의 pH는 3.5였다.
제형 4:
Figure pct00008
제형 5:
Figure pct00009
제형 6:
Figure pct00010
제형 7:
Figure pct00011
제형 8:
Figure pct00012
제형 9:
Figure pct00013
제형 10:
Figure pct00014
제형 11:
Figure pct00015
제형 12:
Figure pct00016
제형 13:
Figure pct00017
제형 14:
Figure pct00018
제형 15:
Figure pct00019
제형 16:
Figure pct00020
제형 17:
Figure pct00021
제형 18:
Figure pct00022
제형 19:
Figure pct00023
제형 20:
Figure pct00024
제형 21:
Figure pct00025
제형 22:
Figure pct00026
제형 23:
Figure pct00027
제형 24:
Figure pct00028
감미제, 향미제, 맛 차폐제 등과 같은 보조 성분이 제형에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 모든 용액은 투명 용액의 형태였으며, 그들의 보관 수명 내내 안정적인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 안정적인 비수성 용액은 구강점막 경로에 의해(구강 점막에 걸쳐) 투여하기에 적합하다.
임의의 특정 공정 또는 성분들의 첨가 순서에 대한 제한 없이, 본 발명의 용액은 당업계에 알려진 공정을 사용하여 제조된다.
비교 약동학적 연구:
상기 개시된 예는 본 발명에 포함되는 제형을 대표적으로 나타낸다. 본 발명의 범주는 임의의 이들 예로 제한되지 않는다. 본 발명의 이들 대표적인 제형에 의해 제공되는 유리한 특징이 또한 본 발명의 범주에 포함된 모든 제형에 의해 제공된다.
본 발명의 제형(제형 1 및 제형 2)과 시장에서 입수 가능한 제형(비교 제형 3 - Zolpimist)의 교차 비교 약동학적 연구를 수컷 뉴질랜드 백색 토끼에서 단회 용량 투여 후에 수행하여 협측 또는 설하 투여 후의 졸피뎀의 약동학적 특성을 비교하였다. 10 mg의 인간 용량(0.52 mg/kg 체중)과 등가인 용량을 협측 또는 설하 경로에 의해 토끼에게 투여하였다. 매 연구 기간마다 투여 전, 투여 후 5분째, 10분째, 20분째, 30분째, 45분째, 1시간째, 2시간째 및 3시간째와 같은 상이한 시점에서 샘플링을 수행하였다. 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 졸피뎀의 정량화를 위해 혈장 샘플을 분석하였다. 검증된 Phoenix WinNonlin® 소프트웨어의 비구획 분석 툴(non-compartmental analysis tool)을 사용하여 약동학적 분석을 수행하고, Tmax , Cmax 및 AUC0-3 hr의 값을 획득하였다. SAS® 소프트웨어를 사용하여 p<0.05로 분산분석(ANOVA) 방법에 의해 통계학적 분석을 수행하였다.
결과: 시험된 모든 제형 중에서, 제형 1은 약 5분의 최단 Tmax를 제공하였다. 제형 1과 제형 2의 Tmax 사이의 차이는 통계학적으로 유의하지 않는 것으로 확인되었다. 비교 제형 3은 20분의 T max를 나타내었다. 제형 1 및 제형 2와 비교 제형 3의 Tmax 사이의 차이는 통계학적으로 유의한 것으로 확인되었다. 시험된 제형들 사이에 Cmax 및 AUC0-3 hr의 값에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
종래 기술 제형은 안정적인 비수성 액체 투여 형태의 약물의 더 높은 농도를 제공하는 데 그리고 이와 동시에 최소화된 비율의 침투 향상제를 사용하면서도 여전히 약물의 향상된 경점막 침투를 달성하는 데 실패한다.
대조적으로, 본 제형은 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 액체 투여 형태를 제공하며, 여기서 약물은 완전히 가용화된 상태로 남아 있을 뿐만 아니라, 용액의 보관 수명 내내 안정적으로 유지되고, 약물의 신속한 경점막 침투를 달성한다. 본 발명의 비수성 액체 용액은 바람직한 약물 농도를 갖는 안정적인 용액을 제공할 뿐만 아니라, 약물의 더 신속한 경점막 침투로 인해 작용의 놀라울 정도로 상당히 신속한 개시를 가져온다. 놀랍게도, 본 발명은 용액 내의 침투 향상제(들)의 양을 최소화함으로써 상기 이점을 제공한다.
놀랍게도, 본 발명은 0.5 내지 10% w/v의 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 침투 향상제 및 비수성 용매를 포함하는 5 내지 9의 pH 범위의 졸피뎀의 안정적인 비수성 용액이, 작용의 신속한 개시로 이어지는 향상된 경점막 침투를 제공한다는 것을 밝혀내었다. 바람직하게는, 본 발명의 용액의 pH는 6 내지 9의 범위이며, 더 바람직하게는 본 발명의 용액의 pH는 7 내지 9의 범위이다.

Claims (10)

  1. 0.5 내지 10% w/v의 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 침투 향상제(penetration enhancer), 및 비수성 용매 시스템을 포함하며, 제형의 pH가 5 내지 9인, 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적인 비수성 용액.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용액은 2.5% 내지 10% w/v의 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 안정적인 비수성 용액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형의 pH는 6 내지 9의 범위, 바람직하게는 7 내지 9의 범위인, 안정적인 비수성 용액.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 C1 내지 C5의 탄소 사슬 길이를 갖는 저급 사슬 알코올, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 올레산, 카프르산, 라우르산, 레시틴, 미리스트산, 팔미트산, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 아존, 사이클로덱스트린, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸에테르, 염화벤잘코늄, 세틸피리디늄 클로라이드, 비타민 E TPGS, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 스테아로일 마크로골글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 안정적인 비수성 용액.
  5. 제4항에 있어서, 상기 저급 사슬 알코올은 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 이들의 혼합물인, 안정적인 비수성 용액.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 제형의 최대 30% v/v인, 안정적인 비수성 용액.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 제형의 2 내지 30% v/v의 범위, 바람직하게는 제형의 10 내지 30% v/v의 범위인, 안정적인 비수성 용액.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 제형의 2 내지 25% v/v의 범위인, 안정적인 비수성 용액.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비수성 용매 시스템은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 글리코푸롤, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디메틸 설폭사이드, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 아세트아미드, 벤질 알코올, N-메틸-피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 안정적인 비수성 용액.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 최대 5% w/v의 중합체를 추가로 포함하며, 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 피롤리돈-코-비닐 아세테이트), 폴리비닐폴리피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 베타덱스, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 안정적인 비수성 용액.
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