KR20210058431A - 참취 추출물 및 모과 추출물을 포함하는 뇌신경질환 예방, 개선 및 치료용 조성물 - Google Patents
참취 추출물 및 모과 추출물을 포함하는 뇌신경질환 예방, 개선 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 참취 추출물 및 모과 추출물을 포함하는 뇌신경질환 예방, 개선 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함함으로써, 이들 조합에 의한 상승작용에 의해 뇌세포 손상 억제 효과, 기억력 손상 및 인지기능 장애에 대한 개선을 월등히 향상시키는 효과가 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 뇌신경 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함함으로써, 이들 조합에 의한 상승작용에 의해 뇌세포 손상 억제 효과, 기억력 손상 및 인지기능 장애에 대한 개선을 월등히 향상시키는 효과가 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 뇌신경 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 참취 추출물 및 모과 추출물을 포함하는 뇌신경질환 예방, 개선 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환(progressive neurodegenerative diseases)이란 원인 모르게 뇌의 특정 부위의 신경세포가 사멸되어 가는 질환으로서, 알츠하이머 질환(Alzheimer’s disease, AD), 파킨슨씨 질환(Parkinson’s disease), 헌팅턴 질환(Huntington’s disease), 소뇌 위축증, 근위축성 측삭경화증 (루게릭병) 등이 이에 해당된다. 그중 가장 대표적은 퇴행성 뇌질환은 치매를 유발하는 알츠하이머병으로서, 대뇌피질의 신경세포가 점차 죽어가면서 기억력장애를 포함한 인지기능의 장애를 초래하며, 전체 치매 환자의 60∼70%를 차지할 만큼 치매 유발 원인 중 가장 높은 비율을 차지하는 질병이다.
알츠하이머 질환(Alzheimer's disease, AD)은 대개 만성적이고 진행성으로 나타나며 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 언어 및 판단력 등을 포함하는 뇌기능의 다발성 장애를 나타낸다. 병리 현상을 살펴보면 뇌 전체가위축되고, 신경세포 내의 신경원 섬유 변화(neurofibrillary tangle)와 세포 밖의 노인반(senile plaque)이라 불리는 특징적 구조가 관찰된다. 뇌의 위축은 대뇌세포의 사멸에 기인하는데, 마이네르트(Meynert) 기저핵 신경세포, 추체 신경세포(pyramidal cell) 등이 대량 죽어있는 것이 관찰되고, 특히 콜린성(cholinergic) 신경세포의 퇴행성 변화가 치매와 관련이 높은 것으로 알려져 있다.
알츠하이머 질환 환자는 기저핵 신경세포의 신경전달물질을 생산하는 콜린성 신경섬유(cholinergic nerve cell)의 사멸로 인해 아세틸콜린(acetylcholine, Ach)의 농도가 감소되어 있고, 콜린 아세틸트랜스퍼라제(choline acetyltransferase)의 활성이 저하되어 있어 인지 능력의 저하를 나타낸다고 보고되고 있다. 이러한 점에 착안하여 알츠하이머 질환 치료제 개발은 아세틸콜린의 농도를 높이기 위해 콜린성 작용제(cholinergic agonist), 아세틸콜린 전구체, 아세틸콜린에스테라아제(acetylcholinesterase, AChE) 억제제 등을 투여하여 뇌의 콜린성 작용을 활성화하는 방안으로 연구되고 있다. 특히, 주요 약물로 개발되고 있는AChE 억제제(AChE inhibitor)는 ACh의 가수분해를 억제하여 대뇌의 Ach 수준을 증가시켜 콜린성 신경전달물질의 활성을 회복시킨다. 실제로 이러한 AChE 억제제들이 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받아 판매되고 있는데, 타크린(tacrine), 파이소스티그민(physostigmine), 도네페질(donepezil), 메트리포네이트(metrifonate), 갈란타민(galanthamine) 또는 리바스티그민(rivastigmin)이 대표적이며, 최근 들어서는 NMDA(N-methyl-d-aspartate) 수용체 길항제의 작용 기전으로 메만틴(memantin)이 사용되고 있다. 그러나 AChE 저해제 의약품들의 경우 간독성, 오심, 구토, 두통, 식욕부진 등 콜린성 부작용의 문제점이 드러나 타크린(tacrine)은 이미 간독성이 발견되어 세계 시장에서 철수한 상태이다.
아세틸콜린에스테라아제의 억제는 치매를 일으키는 근본적인 원인을 제거하는 것이 아니라, 이 효소 활성을 저해함으로써 알츠하이머성 치매 환자에게 나타나는 아세티콜린 신경전달물질 저하 현상을 억제하여 정상적인 생활이 가능하도록 유도하는 역할을 할 뿐이다. 아직까지는 치매라는 질환의 원인을 근본적으로 되돌려 정상 상태로 만들어주는 약물은 없다. 따라서, 알츠하이머 질환 치료제 개발에 있어서 알츠하이머 질환은 특성상 장기 복용을 필요로 하는데, 노인의 복용이 대부분이기 때문에 더욱 부작용을 최소화하고 안정성이 확보된 치매 치료제 및 뇌기능 개선제가 요구되고 있다.
한편, 취나물(edible aster)은 국화과에 속하는 식물로 100여 종이 존재하며, 우리나라에는 60여종이 분포되어 있으며, 24종이 식용으로 가능하다. 우리나라에서 주로 재배되어지는 취나물은 참취(Aster scaber), 각시취(Saussurea pulchella), 곰취(Ligularia fischer), 곤달비(Ligularia stenocephala), 수리취(Synurus deltoides) 등이 있다.
이 중, 참취(Aster scaber)는 쌍떡잎식물 합판화군 초롱꽃목 국화과의 다년초로서 지역에 따라 나물취, 암취, 향소, 동풍채라고도 불리며, 전국의 산지와 들의 초원에서 자라는 취의 일종으로 뿌리잎은 가장자리에 굵은 톱니가 있고, 자루가 길고 심장 모양으로 꽃이 필 때쯤에 없어지고, 어린 순은 취나물이라 하고 생식하거나 가열 처리한 나물로 섭취하였으며, 건조 후 수시로 나물의 원료로 사용하였고, 맛은 대체적으로 향긋하고 쌉쌀한 특징을 가지고 있다. 예로부터 동의학사전에서는 황달, 간염, 해독제거, 핼액순환 촉진, 해소, 소화 장애, 타박상, 장염으로 인한 복통, 풍 제거, 골절의 동통 치료에 효능이 있는 것으로 알려져 왔다. 한방에서는 진통, 해독의 치료에 뿌리를 약재로 쓰며, 예부터 인후염, 요통, 두통, 근골통증, 장염으로 인한 복통 등의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 참취에는 칼슘, 철 및 β-카로틴(β-carotene) 등이 함유되어 있으며, 약용성분으로는 옹근풀의 경우 다량의 플라보노이드(flavonoid) 화합물과 사포닌(saponin)을 함유하고 있고, 꽃 이삭과 줄기에는 정유 성분이, 뿌리에는 쿠마린(coumarin), 사포게닌(sapogenin), 시오논(shionon), 알칼로이드(alkaloid), 스쿠알렌(squalene), 프리델린(friedelin), α-스피나스테롤(α-spinasterol) 등의 기능성 성분을 함유하고 있는 것으로 알려지고 있다. 또한 참취의 생리활성과 관련하여, 지방대사와 항산화에 미치는 영향, 고지혈증 예방 효과와 혈중 콜레스테롤 농도의 저하 및 혈관 내피세포의 변화 지연, 수산화메틸글루타릴 CoA 환원효소(hydroxymethylglutaryl(HMG)-CoA reductase) 저해활성 등이 보고되었다(Lee, E.H., et al., 2016).
또한, 모과(Chaenomelis Fructus)는 중국이 원산지로서 장미과(Rosaceae) 목과속(Chaenomelis Lindl.)에 속하며 낙엽관목 또는 소교목이다. 한방에서는 모과가 비위를 조화시키며 습을 제거하는 약물로 인식되어 급성 위장병, 각기병, 근육통, 관절염, 신경통에 효험있는 약재로 처방되고 있다. 또한 진해, 거담, 폐렴, 기관지염 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 전술한 기술적 배경하에서, 뇌신경 질환의 예방, 개선 및 치료 효과가 있는 천연물에 대해 예의 연구하던 중, 참취 추출물과 모과 추출물이 일정 비율로 혼합된 복합 추출물이 뇌신경 질환 예방, 개선 및 치료에 뛰어난 시너지 효과를 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함함으로써, 이들 조합에 의한 상승작용에 의해 뇌세포 손상 억제 효과, 기억력 손상 및 인지기능 장애에 대한 개선을 월등히 향상시키는 효과가 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 뇌신경 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율별 뇌 신경세포의 보호 활성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율별 세포 활성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예에서 수행한 수동회피 실험(Passive avoidance test)의 과정을 나타낸 개략도이다.
도 4는 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 Y-미로 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 Y-미로 테스트에서 각 구역을 들어가는 총 횟수를 나타낸 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 수동 회피 반응 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 동물실험 후, 적출한 뇌조직의 지질과산화도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율별 세포 활성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예에서 수행한 수동회피 실험(Passive avoidance test)의 과정을 나타낸 개략도이다.
도 4는 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 Y-미로 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 Y-미로 테스트에서 각 구역을 들어가는 총 횟수를 나타낸 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 수동 회피 반응 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 치매 모델에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 비율에 따른 동물실험 후, 적출한 뇌조직의 지질과산화도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명자들은 뇌신경 질환 치료물질과 관련하여 천연물을 대상으로 연구를 진행하던 중 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물이 시너지 효과를 발휘하여 뇌세포 손상 억제 효과, 기억력 손상 및 인지기능 장애에 대한 개선을 월등히 향상시킨다는 점을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물의 뇌신경 질환의 예방 및 치료를 위한 용도, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 치료상 유효량의 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
하기 실시예에서는, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물의 뇌 신경세포 보호 활성, 세포활성, 기억력 개선에 있어 뛰어난 시너지 효과를 보임을 확인하였다. 따라서, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물은 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 참취 추출물과 모과 추출물을 6:4 내지 4:6의 중량비로 함유하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 비율의 상한치를 초과하거나 하한치 미만인 경우, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합에 의한 상승작용이 미미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 참취 추출물과 모과 추출물은 압착법 또는 용매추출법에 의해 얻어진 추출물을 모두 포함할 수 있다. 또한, 상기 참취 추출물과 모과 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 추출 용매로 이용하여 추출된 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 유기용매는 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 디에틸에테르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다. 상기 저급 알코올은 탄소수 1 내지 6의 알코올일 수 있다. 예를 들어, 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜 등을 이용할 수 있다. 유기용매는 이 외에도 아세트산, DMFO(dimethyl-formamide), DMSO(dimethylsulfoxide) 등의 극성 용매, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran) 등의 비극성 용매를 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 참취 추출물과 모과 추출물은 참취 또는 모과의 열수 추출물 또는 저급 알코올 추출물일 수 있다. 바람직하게는 열수 추출물일 수 있으며, 이때, 상기 열수 추출은 증류수를 이용하여 건조된 참취 또는 모과 분말을 80-100 ℃에서 3-5시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
본 명세서에서, 유기 용매의 추출물은 유기용매 단독 또는 유기용매와 물의 혼합 용매를 추출 용매로 이용하여 추출한 것을 모두 포함한다. 예를 들어, 참취 또는 모과의 에탄올 추출물은 에탄올 단독을 추출 용매로 사용한 추출물뿐만 아니라, 물과 에탄올의 혼합 용매를 이용하여 추출한 추출물도 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 참취 추출물과 모과 추출물은 핸드 믹서로 곱게 마쇄한 참취와 모과의 중량의 3배 내지 10배, 바람직하게는 5배(v/v)의 물, 에탄올, 메탄올, 부탄올 등의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 물 또는 5 내지 95%의 에탄올에 상온 추출법, 가열 추출법, 초음파 추출법, 환류 추출법 등의 통상적인 추출 방법, 바람직하게는 가열 추출법으로 70 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 110℃에서 1 내지 6시간, 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 추출하는 제1 단계; 상기 단계에서 수득한 추출물을 여과하여 감압 농축하는 제2 단계; 이를 -50℃ 내지 -20℃에서, 바람직하게는 -45℃ 내지 -20℃에서, 12 내지 72시간, 바람직하게는 12 내지 50시간 동안 동결건조하는 제3 단계의 제조방법을 통하여 본 발명의 참취 추출물과 모과 추출물을 수득할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ‘추출물’은 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 상기 참취 추출물과 모과 추출물은 상술한 추출 용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 또한, 상기 추출물이나 분획물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 참취 추출물과 모과 추출물에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '참취 추출물'과 '모과 추출물'은 참취와 모과에 추출 용매를 처리하여 얻은 조추출물 뿐만 아니라 참취 추출물과 모과 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 참취 추출물과 모과 추출물은 감압 증류 및 동결건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 0.01 내지 50 중량%으로 포함할 수 있다. 이러한 조성은 이에 한정되는 것은 아니며, 추출물의 농도, 본 발명의 조성물이 투여되는 대상체의 상태, 질환의 종류 및 진행 정도 등에 따라 변할 수 있다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 포함하는'이란 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물 내에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물은 예를 들어, 0.01 mg/ml 이상, 바람직하게는 0.05 mg/ml 이상, 보다 바람직하게는 0.1 mg/ml 이상, 보다 더 바람직하게는 1 mg/ml 이상 포함된다. 참취 추출물과 모과 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 활용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학적 조성물로 바람직하게 제제화될 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.0001 내지 10g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량%, 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 뇌신경 질환의 예방, 개선 및 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 상기 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물은 뇌신경 질환의 예방, 개선 및 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 뇌신경 질환의 예방, 개선 및 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 '포유동물'은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 '유효량'은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 따라서 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 ㎎/kg 내지 10g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 아밀로이드 베타(Amyloid β)에 의한 뇌세포 손상으로 유발되는 뇌신경 질환의 예방, 개선 및 치료에 적용할 수 있다.
본 발명의 뇌신경 질환은 예를 들어 알츠하이머 질환, 치매, 파킨슨씨 질환 및 헌팅턴 질환을 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실시예
1:
참취
추출물 및 모과 추출물의 제조
건조된 참취를 핸드 믹서로 곱게 마쇄한 후 참취의 10배 부피의 증류수(v/v)로 90℃, 4시간 동안 열수 추출한 뒤, 추출물을 whatman No. 1 여과지에 감압 여과하였으며, 이를 2회 반복 추출한 후 39℃에서 감압 농축하여 참취 열수 추출물을 제조하였다.
또한, 건조된 모과를 핸드 믹서로 곱게 마쇄한 후 모과의 10배 부피의 증류수(v/v)로 90℃, 4시간 동안 열수 추출한 뒤, 추출물을 whatman No. 1 여과지에 감압 여과하였으며, 이를 2회 반복 추출한 후 39℃에서 감압 농축하여 모과 열수 추출물을 제조하였다.
실시예
2:
참취
추출물과 모과 추출물의 혼합물 제조
상기 실시예 1에 따라 제조된 참취 추출물과 모과 추출물을 100:0, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 10:90, 0:100 비율로 혼합하여 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 제조하였다.
실험예
1:
참취
-모과 추출 혼합물의 비율별 뇌 신경세포의 보호 활성 확인
산화적 스트레스(oxidative stress)에 의한 뇌신경 독성으로부터 뇌 신경세포 보호 활성을 확인하기 위해, DCF-DA(2’,7’-dichlorofluorescin diacetate) assay를 이용하여 참취-모과 추출 혼합물의 비율별 산화적 손상(oxidative injury) 유발 정도를 측정하였다.
구체적으로, PC12세포를 antimicotics/antibiotics를 함유한 RPMI-1640배지에서 배양하고, 세포수가 104-106 cell/ml이 되었을 때 200μM의 H2O2를 처리하여 산화적 스트레스를 유도하였다. 대조군은 H2O2를 처리하는 대신 탈이온수(deionized water)만을 처리하였고, Negative group군(음성대조군)은 200μM의 H2O2를 처리하여 산화적 스트레스를 유도한 것 외에는 다른 처리를 하지 않았다. Positive group군(양성대조군)은 200μM의 H2O2를 처리 전 24시간 동안 Vit. C 100μM으로 사전 배양(pre-incubated)하였고, 샘플군들은 200μM의 H2O2를 처리 전 24시간 동안 1mg/ml의 참취-모과 추출 혼합물을 각기 비율(참취:모과=100:0 내지 0:100)로 사전 배양하였다. H2O2 처리한 2시간 후 DCF-DA용액을 cell에 처리하여 37℃에서 60분간 배양하고, spectrofluorometer (파장 : excitation 485nm, emission 535nm)를 통해서 H2O2에 의한 산화적 스트레스 유발 정도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 결과를 통해, H2O2에 의한 산화적 스트레스 유발 정도는 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합비율이 6:4 내지 4:6일 때 상승된 저해 효과를 보이며, 특히 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합 미율이 6:4일때 가장 뛰어난 저해 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예
2:
참취
-모과 추출 혼합물의 비율별 세포 활성 확인
산화적 스트레스(oxidative stress)에 의한 세포독성과 생존률을 확인하기 위해, MTT[(3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) reduction assay를 통해 참취-모과 추출 혼합물의 비율별 세포활성(cell viability)을 측정하였다.
구체적으로, PC12세포를 antimicotics/antibiotics를 함유한 RPMI-1640배지에서 배양하고, 세포수가 104-106 cell/ml이 되었을 때 200μM의 H2O2를 처리하여 산화적 스트레스를 유도하였다. 대조군은 H2O2를 처리하는 대신 탈이온수(deionized water)만을 처리하였고, Negative group군(음성대조군)은 200μM의 H2O2를 처리하여 산화적 스트레스를 유도한 것 외에는 다른 처리를 하지 않았다. Positive group군(양성대조군)은 200μM의 H2O2를 처리 전 24시간 동안 Vit. C 100μM으로 사전 배양(pre-incubated)하였고, 샘플군들은 200μM의 H2O2를 처리 전 24시간 동안 1mg/ml의 참취-모과 추출 혼합물을 각기 비율(참취:모과=100:0 내지 0:100)로 사전 배양하였다. H2O2 처리한 2시간 후, MTT 용액을 cell에 처리하여 37℃에서 3시간 배양하고, DMSO를 처리한 다음 spectrophotometer (파장 : measurement 570nm, reference 630nm)를 통하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 결과를 통해, 세포활성(cell viability)은 다른 혼합 비율에 비해 참치와 모과 추출물의 혼합비율이 6:4 내지 4:6일 때 좋은 활성을 보이며, 특히 혼합비율이 6:4일 때 가장 좋은 활성을 보임을 확인하였으며, 이후 실험을 참치와 모과 추출물을 6:4의 중량비로 혼합한 혼합물을 이용하여 진행하였다.
실험예
3:
취매
유발
쥐(mice)에서의
참취
-모과 추출 혼합물의 기억력 개선 효과
실험동물로는 ICR-수컷 마우스(5주령)을 20~24℃, 30~70%의 상대습도를 갖는 12hr-photoperiod chamber에서 사육하였다. 치매 유발성 물질로 아밀로이드 베타 펩타이드(Aβ)를 410pmol/마리 농도로 뇌실 내(intracerebroventricular:ICV)주사하여 치매 모델을 확립하였다.
기억력 및 학습능력 활동량을 측정하기 위한 Y-미로 (Y-maze test) 및 기억력 및 학습능력의 변화를 확인하기 위한 수동회피실험(passive avoidance test)을 도 3과 같이 수행하였다. 대조군과 실험군을 각각 8마리씩 5개의 군으로 나누었고, 일주일간 실험 환경에 적응시켜 사용하였다. 실험기간 동안 대조군과 음성 대조군은 4주간 일반 사료를 먹었고, 실험구는 상기 실시예 2에서 수득한 참취-모과 추출 혼합물을 400, 800mg/kg body weight per day의 농도로 사료에 비율별(참취:모과=100:0, 60:40, 0:100)로 섞어 4주간 ad lib (무제한 임의 식이법)의 상태로 물과 함께 공급하였다. 실험에 앞서 아밀로이드 베타 펩타이드(Aβ)를 투여하는데 있어서, 대조군 그룹은 Aβ42 -1, 나머지 그룹은 Aβ1 -42를 투여하여 실험을 진행하였다.
(1) Y-미로 실험
길바꿈행동(alternation behavior)을 측정하기 위해, 각각 A, B, C 세 개의 arms를 갖는 Y-미로에서 행동실험을 실시하였다. Y-미로는 길이 32.5cm, 높이 15cm, 넓이 4cm로서, 각각의 arms를 A, B, 로 정한 다음 들어간 arm을 기록하였다. 마우스를 미로에 넣고 아무런 자극 없이 8분 동안 자유롭게 움직이도록 둔 뒤, 꼬리를 제외하고 arm에 두 뒷발이 들어간 것을 기록하였다. 3개의 arm을 순차적으로 들어가는 경우 1점을 부여하였고 arm에 들어간 횟수 및 순서를 측정하여 하기 수학식 1에 근거하여 변경 행동력(Alternation behavior)(%)을 측정하였으며, 그 결과를 하기 도 4 및 도 5에 나타내었다.
[수학식 1]
Alternation behavior(%) = [총 alternation/0arm에 들어간 총 횟수 - 2] × 100
도 4에 나타낸 결과를 통해, 치매를 유발시킨 Aβ군은 대조군에 비해 약 13% 정도 감소했지만 참취 또는 모과 추출물이 공급된 그룹에서 Aβ군 보다 기억력이 향상됨을 확인하였으며, 특히 참취 추출물과 모과 추출물을 6:4의 비율로 혼합한 혼합물의 경우 대조군과 통계적으로 유의한 인지 기억력 향상을 나타냄을 확인하였다. 또한, 도 5에 나타난 바와 같이, Arms에 들어간 횟수는 그룹간의 유의적인 차이를 보이지 않았는바, Aβ 및 참취-모과 추출 혼합물이 실험 쥐의 운동능력에는 영향을 주지 않았음을 확인하였다(도 4 및 5에서 Control군은 일반 사료만 공급한 대조군, Negative group군은 일반사료공급 후 Aβ를 처리한 군이며, 실험군은 참취 추출물 단독, 모과 추출물 단독 또는 참취-모과 추출 혼합물(6:4)을 400 또는 800 mg/kg body weight per day로 첨가한 식이를 공급한 후 Aβ를 처리한 군이다.
(2) 수동 회피 실험(Passive avoidance test)
수동 회피 실험은 동일한 구조의 명실과 암실이 연결되어 있는 기억상자에서 수행하였다. 암실에는 전기 자극을 줄 수 있도록 스테인레스 봉이 1cm 간격으로 설치되어 있다. 실제 실험에 들어가기 하루 전, 마우스를 기억상자와 같은 장소에서 적응훈련을 시킨 다음 행동실험을 실시하였다. 모든 마우스를 명실에 넣어 실험 상자에서 쇼크없이 적응시킨 후, 다시 명실에 넣어 암실로 이동하면 전기충격(0.5mA)을 가하였다. 24시간 후 쇼크 없는 상태에서 명실에 넣었을 때 명실에 머무는 시간을 최대 300초 동안 시험하였다. 측정 결과를 하기 도 6에 나타내었다.
이때, 도 6에서 Control군은 일반 사료만 공급한 대조군, Negative group군은 일반사료공급 후 Aβ를 처리한 군이며, 실험군은 참취 추출물 단독, 모과 추출물 단독 또는 참취-모과 추출 혼합물(6:4)을 400 또는 800 mg/kg body weight per day로 첨가한 식이를 공급한 후 Aβ를 처리한 군이다.
도 6에 나타낸 결과를 통해, Aβ를 투여한 Negative group군은 대조군에 비해 학습능력이 현저히 떨어지는 것을 확인하였으며, 참취 또는 모과 추출물을 투여한 군에서는 학습능력 및 증진효과가 나타남을 확인하였다. 특히, 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 투여할 경우, 기억력 회복 효과가 현저하게 향상되며, 대조군이 보여주는 인지능력과 유사한 효과를 나타내어, Aβ의 기억학습능력 저해를 blocking하여 뇌신경세포를 정상적으로 보호/회복시켜줌을 확인할 수 있었다.
실험예
4: 적출된 뇌조직을 이용한 지질과산화도 측정
행동실험 완료 후, 적출한 뇌를 이용하여 지질 산화로 생성된 malondialdehyde (MDA)는 TBARS (thiobarbituric acid reactive substance) 생성 정도로 확인하였다. 적출한 뇌 무게의 5배의 PBS에 균질화시켜 상등액을 취하였으며, 뇌 추출액과 1% H3PO4, 0.67% TBA 용액을 넣어 95 ℃에서 45분간 반응시켰다. malondialdehyde를 표준물질로 이용하고, 생성된 colored complex는 butanol로 추출해 532 nm 파장에서 산화정도를 측정하였다. 단백질농도 측정은 bradford법을 이용하였으며, 측정 결과는 하기 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 결과를 통해, Aβ를 주입한 group의 뇌조직에서 산화적스트레스 받는 정도가 증가하여 MDA 농도가 높은 반면, 참취 또는 모과 추출물을 투여한 군에서는 MDA 농도가 저하되며, 특히 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 투여한 군에서는 MDA 농도가 현저하게 저하되는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시형태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 참취 추출물과 모과 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물로 추출된 것을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 참취 추출물은 건조된 참취 분말을 80-100 ℃에서 3-5시간 동안 열수 추출한 것을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 모과 추출물은 건조된 모과 분말을 80-100 ℃에서 3-5시간 동안 열수 추출한 것을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 참취 추출물과 상기 모과 추출물은 6:4 내지 4:6의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 뇌신경 질환은 알츠하이머 질환, 치매, 파킨슨씨 질환 및 헌팅턴 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 아밀로이드 베타(Amyloid β)에 의한 뇌세포 손상 억제 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 참취 추출물과 모과 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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