KR20210057764A - 골관절염의 치료를 위한 강화 전략에 유용한 마커 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리유전학, 보다 구체적으로 골관절염과 같은 연골 장애의 치료 전 또는 치료 동안 화합물에 대한 임상 반응과 연관된 바이오마커를 수반하는 전략에 관한 것이다. 본 발명은 보다 특히 JSW 측정치 및 혈액, 혈청, 활액 또는 소변에 존재하는 특정 단백질의 수준의 조합에 관한 것이고, 이는 치료 전 또는 치료 동안의 전략 예컨대 임상 시험에서의 환자 강화, 환자 선별 전략에, 또는 연골 장애, 예컨대 골관절염에 대한 치료 프레임에서 환자의 치료를 적합화하기 위해 사용될 수 있다.

Description

골관절염의 치료를 위한 강화 전략에 유용한 마커

본 발명의 분야

본 발명은 약리유전학, 보다 구체적으로 화합물과 함께 골관절염과 같은 연골 장애의 치료 전 또는 치료 동안의 화합물에 대한 임상 반응과 연관된 마커를 수반하는 전략에 관한 것이다. 본 발명은 특히 관절 간격(JSW) 측정치 및 혈액, 혈청, 윤활액 또는 소변에 존재하는 특정 단백질의 수준의 조합에 관한 것이고, 이는 치료 전 또는 치료 동안의 전략 예컨대 임상 시험에서의 환자 강화, 환자 선별 전략에, 또는 연골 장애, 예컨대 골관절염에 대한 치료 프레임에서 환자의 치료를 적합화하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 추가로 JSW 측정치 및 특정 바이오마커 수준의 조합에 기초한 진단 도구 및 키트를 개시한다. 따라서, 본 발명은 연골 장애의 치료를 위한 화합물에 대한 반응을 상기 화합물을 사용한 치료를 시작하기 전에 또는 치료 동안에 예측하기 위해 사용될 수 있다. 이 전략은 연골 장애를 치료하기 위한 활성 화합물의 관절내 투여에 의해 치료될 대상체를 선택/감별하는데, 및 환자 강화 전략에 사용될 수 있다. 예를 들어 진단에서 이들 전략의 사용은 대상체에서 이익의 증가 및 위험의 감소를 가져올 수 있다.

본 발명의 배경

연골 장애는 이환된 신체 부분의 통증, 경직 및 운동의 제한에 의해 나타나는 결합 조직에서의 대사 이상의 변성을 특징으로 하는 질환을 광범위하게 지칭한다. 이들 장애는 병리에 기인할 수 있거나 또는 외상 또는 손상의 결과일 수 있다. 그 중에서도, 연골 장애는 골관절염(OA), 연골 손상(포괄적인 연골 및 관절의 스포츠 손상, 및 외과적 손상 예컨대 미세골절(들))을 포함한다. 성숙 연골은 특히 성숙 연골세포가 증식에 대한 잠재력이 거의 없고 혈관의 부재로 인해 스스로 복구하는 능력이 제한되어 있다. 또한, 연골은 잘 질화되지 않고, 낮은 산소 압력을 갖는다. 손상 또는 질환에 의해 유발된 손상된 연골, 특히 관절 연골의 대체는 의사에 있어 주요 도전이며, 이용가능한 외과적 치료 수술은 완전히 예측가능하지 않고 단지 제한된 시간 동안 효과적인 것으로 여겨진다. 따라서, 대부분의 보다 어린 대상체는 치료를 추구하지 않거나 또는 가능한 한 오랫동안 치료를 연기하도록 권고된다. 치료가 필요한 경우에, 표준 수술은 연령 의존적이고, 인공관절치환술, 연골 단편의 이식 또는 골수 자극 기술(예컨대 미세골절술) 사이에서 다양하게 한다. 미세골절술은 골수줄기세포에 의한 연골 침착을 자극하기 위해 연골하골의 침투를 수반하는 일반적인 수술이다. 그러나, 이 기술은 연골 결함을 충분히 복구하지 않고, 형성된 새로운 연골은 주로 섬유연골이며, 이는 부적절한 또는 변경된 기능 및 생물역학을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 섬유연골은 동일한 내구성을 갖지 않고, 주변 초자연골에 정확하게 부착되지 않을 수 있다. 이러한 이유로, 새롭게 합성된 섬유연골은 보다 용이하게 파괴될 수 있다(예상 시간 프레임: 5-10년).

골관절염을 갖는 대상체의 경우, 비-외과적 치료는 특히 물리 요법, 생활방식 변형(예를 들어, 신체 활동의 증가), 지지 장치, 경구 및 주사 약물(예를 들어, 비-스테로이드성 항염증 약물), 보행 보조제 및 의학적 증상 관리로 이루어진다. 이들 치료가 실패하면, 수술, 예컨대 관절 치환이 대상체에 대한 주요 옵션이다. 경골 또는 대퇴골 절골술(관절 마모를 재균형화하기 위해 골을 절단함)은 증상을 감소시키고, 활동적인 생활방식을 유지하는 것을 돕고, 인공관절치환술에 대한 필요를 지연시킬 수 있다. 인공관절치환술은 진행성 골관절염의 증상을 경감시킬 수 있지만, 일반적으로 대상체의 생활방식 및/또는 활동 수준의 변화를 필요로 한다.

이 때, 시판되는 약물 치료는 주로 통증 완화에 관한 것이다. 아직 연골 손상을 회복시키거나 연기하는 상업적으로 이용가능한 치료는 없다(문헌 [Lotz, 2010] 참조).

섬유아세포 성장 인자 18(FGF-18)은 FGF-8 및 FGF-17과 밀접하게 관련된 FGF 단백질 패밀리의 구성원이다. FGF-18은 연골세포 및 골모세포에 대한 증식제인 것으로 나타났다(문헌 [Ellsworth et al., 2002; Shimoaka et al., 2002; Gigout et al., 2017]). FGF-18은 골관절염 및 연골손상과 같은 연골 장애 치료를 위해 단독으로(WO2008/023063) 또는 히알루론산과 조합되어(WO2004/032849) 제안되었다.

인간 FGF-18의 말단절단된 형태인 스프리페르민은 골관절염 및 연골 손상 둘 다의 치료를 위한 임상 시험에서 연구되고 있다(예를 들어 NCT01033994, NCT00911469 및 NCT01066871 참조). 스프리페르민에 대한 현재의 투여 요법은 3주 동안 매주 1회(1회의 치료 주기)이고, 약물은 관절내 주사를 통해 투여된다. 이러한 치료 주기를 반복할 수 있다. 이러한 투여 요법은 WO2008/023063에 기재되어 있다.

이 때, FGF-18을 이용한 OA 및 연골 손상 치료는, 임상 시험 동안, 반응에 대한 예측 정보 없이(문헌 [Lohmander et al., 2014; Dahlberg et al., 2016]), 즉 치료가 고도로 효과적이거나, 중간 정도로 효과적이거나, 또는 효과가 거의 없거나 전혀 없을 것인지 여부에 대한 지식 없이 대상체에게 제공된다. 현재, 다수의 치료된 대상체 집단은 MRI 기술에 의해 측정된 연골 두께 및 WOMAC 점수에 의하면 적어도 1회의 치료 주기 후에 스프리페르민 치료에 대해 중간/높은 반응을 나타내지만, 일부 다른 대상체들은 상기 치료에 반응하지 않거나(즉, MRI에 의해 측정된 연골 두께의 증가가 없거나 또는 제한됨) 또는 대조군에 비해 더 높은 WOMAC 점수를 제시하면서 반응한다.

WO2014/023703은 연골 장애 예컨대 OA, 연골 손상 또는 미세골절(들)의 FGF-18 치료에 대한 임상 반응의 품질과 연관된 유전자 마커(SNPs IL-1RN rs9005 및 IL-1RN rs315952의 조합)를 기재한다. 이러한 마커는, 치료 전 유전자 스크리닝을 통해, FGF-18 치료에 대한 특정한 반응, 예컨대 FGF-18 치료에 대한 매우 우수한 임상 반응을 나타낼 가능성이 더 큰 대상체의 하위군 또는 반대로 요법이 실패할 수 있는 이들을 확인하는데 유용하다.

치료에 대한 대상체의 임상 반응의 유형에 대한 지식은 임상 시험을 위한 환자를 선택 또는 계층화하고, 요법을 선택하고, 1차 요법으로서 화합물을 사용한 치료를 선택하거나 또는 투여 요법을 적합화 하는 것과 같이 요법을 최적화하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 대상체에서 임상 시험의 관리 또는 OA 및/또는 연골 손상과 같은 연골 장애의 의학적 관리에 임상적으로 유용할 것이다. 또한, 이러한 예측 정보는 또한 투여 요법에 대한 결정을 안내하는데 임상적으로 유용할 수 있다. 치료될 대상체에게 또는 환자에게 최적의 치료법을 찾는 의사에게 완전한 범위의 솔루션을 제공하기 위해 임상 시험 관리에 도움이 되는 위약 반응 예측, 요법 최적화 또는 요법 선택 시 도움이 되는 추가 마커를 찾는 것이 요구된다.

본 발명의 요약

본원에 기재된 바와 같이, 물리적 마커 JSW(관절 간격)와 조합된 proC2 또는 CTX-II와 같은 대사 바이오마커를 골관절염 또는 연골 장애 환자의 검출, 계층화, 진단 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어 물리적 마커 JSW와 결합된 이러한 바이오마커(또는 이들의 조합) 중 적어도 하나의 발현 수준(또는 양)은 환자를 더 잘 분류하거나 또는 특정 요법에서 포함될 또는 반대로 제외시킬 환자를 검출하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 임상 시험의 위험을 제거하거나, 또는 임상 시험(여기서 상기 임상 시험은 활성 화합물을 사용한 대상체에서의 연골 장애의 치료와 관련됨) 또는 활성 화합물을 사용한 치료 동안에 위약 효과를 결정하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계,

b) 단계 a)의 결과로부터 위약 효과의 위험을 예측하는 단계

를 포함하는 방법이다.

상기 방법에 따르면, 3.5 ± 2SD mm보다 높은 JSW의 존재는 위약 효과를 예측한다. 반대로, 3.5 ± 2SD mm보다 낮은 JSW의 존재는 위약 효과가 없거나 낮은 것으로 예측된다.

본 발명은 또한 대상체에서 연골 장애의 활성 화합물로의 치료와 관련된 임상시험의 위험을 제거하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 결정하는 단계;

b) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계,

c) 단계 a) 및 b)의 결과로부터 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 감수성을 예측하는 단계

를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b)는 어느 순서로든 수행되는 방법이다.

상기 방법에 따르면, 350 ± 2SD ng/mmol을 초과하는 CTX-II, 또는 4.2 ± 2SD ng/mL를 초과하는 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm를 초과하는 JSW의 존재는 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 감수성이 낮거나 없음을 예측한다. 반대로, 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW, 2) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW 또는 3) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW의 존재는 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 감수성을 예측한다.

또한,

a) 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 이들 단백질 중 적어도 하나의 양 및 JSW의 간격이 상기 치료에 대해 감수성 또는 무감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계, 및

b) 감수성 대상체를 상기 치료 또는 임상 시험에 적합한 것으로서 선택하는 단계

를 포함하는, 치료에 대한 그들의 감수성의 가능성에 기초하여, 활성 화합물을 사용한 치료 또는 임상 시험에 포함 또는 배제하기 위한 연골 장애를 갖는 대상체를 선택하는 방법이 기재된다.

상기 방법에 따르면, 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II, 또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2가 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 존재하는 것은 바람직하게는 활성 화합물을 사용한 치료로부터 상기 대상체를 배제시킨다. 반대로, 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW, 2) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW 또는 3) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW의 존재는 활성 화합물을 사용한 치료로부터의 상기 대상체의 포함으로 이어진다.

또한, 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 수단 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 기재된다.

또한, 대상체가 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께, 2) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께, 또는 3) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW와 함께 나타내는 것을 특징으로 하는 연골 장애를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 활성 화합물이 포함된다.

본 발명은 또한 활성 화합물로 연골 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하고, 여기서 상기 양 및 간격은 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계

b) 하기를 갖는 대상체를 선택하는 단계:

i. 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께, 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2,

ii. 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 또는

iii. 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2

c) 상기 선택된 대상체에게 상기 활성 화합물을 관절내로 투여하는 단계

를 포함하는 방법이다.

전체적으로 본 발명의 특정한 실시양태에서, 즉 본원에 언급된 임의의 방법 또는 용도에서, 대상체는 골관절염, 연골 손상, 관절 연골에 영향을 미치는 골절 또는 관절 연골에 영향을 미치는 외과적 절차(예를 들어, 미세골절)로 이루어진 군으로부터 선택된 연골 장애를 갖고, 활성 화합물은 예를 들어 FGF-18 화합물, BMP-2, BMP-7, GDF-5, FGFβ, FGF-9, SOX-9 인핸서, TGFβ, Wnt 억제제, 항-MMP13 억제제, 항-ADAMTS5 억제제, 칼시토닌 및 그의 임의의 변이체 또는 융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본원에 언급된 임의의 방법 또는 용도에서, 단백질 중 적어도 하나의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액, 또는 소변 수집을 통해 상기 대상체의 샘플(또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요한 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본원에 언급된 임의의 방법 또는 용도가 동물 또는 인간 신체에 대해서가 아니라 시험관내에서 수행되는 것으로 또한 이해되어야 한다.

정의

- 본원에 사용된 용어 "FGF-18 화합물" 또는 "FGF-18" 은 야생형 인간 FGF-18 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성(예를 들어, 골모세포 활성의 증가, WO98/1664 참조, 또는 연골 형성의 증가, WO2008/023063 참조)을 유지하는 단백질인 것으로 의도된다. FGF-18은 천연(서열 1)일 수 있고, 그의 성숙 형태(서열 1의 잔기 28(Glu) 내지 잔기 207(Ala) 의 아미노산 서열에 상응함), 또는 그의 말단절단된 형태, 예컨대 스프리페르민(서열 2에 제시된 바와 같음; 서열 1의 아미노산 잔기 28 내지 196에 상응하는 서열 2의 아미노산 잔기 2 내지 170을 가짐)일 수 있다. 용어 "FGF-18 화합물" 은 또한 FGF-18의 천연, 성숙 형태, 또는 말단절단된 형태의 변이체 또는 돌연변이체, 뿐만 아니라 이종 단백질 또는 화학적 화합물(예컨대 EP17192467.3 특허 패밀리에 개시된 것)에 커플링된(생물학적으로) 활성 FGF-18 잔기를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 융합 단백질에서, FGF-18 잔기는 FGF-18 단백질 또는 그의 변이체 또는 돌연변이체의 천연, 성숙 형태, 또는 말단절단된 형태일 수 있다.

- 본원에 사용된 용어 "BMP-2" 는 기질 합성을 유도하고 연골 복구를 촉진시킬 뿐만 아니라 골전구 세포의 골모세포로의 분화에서 중요한 역할을 하여 골 및 연골 형성을 촉진시키는 단백질이다(문헌 [Deng et al., 2018]). 인간 BMP-2의 전장 천연 형태는 서열 6에 제시된다. BMP-2 단백질의 재조합 형태 중 하나는 디보터민 알파라고 알려져 있다. 용어 "BMP-2" 는 또한 BMP-2 잔기를 포함하는 그의 변이체 또는 융합 단백질을 포함한다.

- 본원에 사용된 용어 "BMP-7" 은 연골 매트릭스 성분의 합성을 자극하고 프로테오글리칸 및 콜라겐 합성을 증가시킴으로써 연골에 대한 강한 동화 효과를 갖는 것으로 제시된, 그의 골형성 특성에 대해 알려진 단백질이다(문헌 [Deng et al., 2018]). 인간 BMP7의 전장 천연 형태는 서열 7에 제시된다. BMP-2 단백질의 재조합 형태 중 하나는 엡토터민 알파라고 알려져 있다. 상기 용어는 또한 BMP-7 잔기를 포함하는 그의 변이체 또는 융합 단백질을 포함한다.

- 본원에서 사용되는, LAP-4 또는 라도테르민으로도 알려진 용어 "GDF-5" 는 특히, 건강한 대상체 뿐만 아니라 OA 환자 둘 다로부터의 시험관내 배양된 인간 관절 연골세포에서의 매트릭스의 합성에 대한 자극 효과를 갖는 단백질이다(문헌 [Parrish et al., 2017]). 인간 GDF-5의 전장 천연 형태는 서열 8에 제시된다. 이 용어는 또한 GDF-5 잔기를 포함하는 그의 변이체 또는 융합 단백질을 포함한다.

- 본원에 사용된 용어 "FGFβ" 또는 "FGF-2" 는 연골 복구에 공지된 단백질이다. 이는 또한 미성숙 토끼에서 연골세포의 증식을 자극하는 것으로 나타났다(문헌 [Ameye and Young, 2006]). 인간 FGF-2의 전장 천연 형태는 서열 9에 제시되어 있다. FGFβ 단백질의 재조합 형태 중 하나는 트라페르민으로 알려져 있다. 이 용어는 또한 FGFβ 잔기를 포함하는 그의 변이체 또는 융합 단백질을 포함한다.

- 본원에 사용된 용어 "FGF-9" 는 골돌기 형성에 다소 부정적인 영향을 미치면서 OA 대상체에서 관절 연골 분해를 지연시키는 것으로 공지된 단백질이다(문헌 [Zhou et al., 2016]). 인간 FGF-9의 전장 천연 형태는 서열 10에 제시된다. 이 용어는 또한 FGF-9 잔기를 포함하는 그의 변이체 또는 융합 단백질을 포함한다.

- 본원에 사용된 용어 "TGF-β" 는 연골 유지에서 중요한 역할을 갖는 TGF-베타 패밀리에 속하는 단백질 TGF-베타이다. TGF-베타는 연골의 인핸서로서 제시된 바 있다(문헌 [Wang 2014]). 이 용어는 또한 TGF-β 잔기를 포함하는 그의 변이체 또는 융합 단백질을 포함한다.

- 본원에 사용된 용어 "SOX-9" 인핸서는 SOX9의 생산을 증진시키는 화합물인 것으로 의도된다. 실제로, SOX9는 연골 세포외 매트릭스(ECM) 형성에 필수적인 것으로 제시된 전사 인자이다.

- 본원에 사용된 용어 "칼시토닌" 은 보다 특히, 골 및 연골 둘 다에 대해 보호 활성을 갖는 것으로 입증된, 연어 칼시토닌 유형인 32-아미노산 펩티드(서열 5)이다.

- 본원에 사용된 용어 "Wnt 억제제" 는 WNT 경로를 방해하는 화합물인 것으로 의도된다.

- 본원에 사용된 용어 "항-MMP13 억제제" 는 매트릭스 메탈로프로테이나제 13(MMP13)의 활성을 억제하는 화합물인 것으로 의도된다. MMP13은 주요 콜라겐 유형 II 분해 효소 중 하나이다.

- 본원에 사용된 용어 "항-ADAMTS4 또는 5 억제제" 는 트롬보스폰딘 모티프 4 또는 5를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(ADAMTS4 또는 ADAMTS5)의 효소적 활성을 억제하는 화합물인 것으로 의도된다.

- 용어 "바이오마커" 또는 "단백질 마커" 는 상호교환가능하게 사용된다. 본 발명의 맥락에서, 이들은 펩티드 또는 단백질이다. "예후 바이오마커" 는 임의의 요법에 관계없이 질환 진화, 질환 중증도 또는 질환 결과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 대상체 상태에 대해 정보를 제공한다. "예측 바이오마커" 는 효능 및 안전성 결과를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 받은 요법의 효과에 관한 정보를 제공한다. 예후 및 예측 정의는 상호 배타적이지 않으며, 따라서 바이오마커는 예후 및 예측 둘 다일 수 있다. 바이오마커의 양 또는 바이오마커의 발현 수준은 본원에서 nmol, μmol, mmol, ng, ㎍, mg 또는 g의 주어진 단백질로 표현된다. 상기 양 또는 수준은 절대값(예를 들어, 10 ng 또는 2 ㎍)으로서 또는 농도(예를 들어, 10 ng/mL, 2 ㎍/mL, 10 ng/mmol 또는 2 ㎍/mmol)로서 표현될 수 있다.

- 용어 "대사 바이오마커" 는 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 CTX-II, ProC2, PIIANP, C2M, ARGS 및 AGNx1을 지칭한다. 보다 구체적으로 용어 "대사 바이오마커" 는 연골 대사의 바이오마커, 즉, 연골 매트릭스 성분의 분해 및/또는 합성과 같은 콜라겐 및 아그레칸 턴오버를 지칭한다. 상이한 콜라겐 및 아그레칸 바이오마커가 기재되었다(문헌 [Karsdal et al., 2016]).

- 용어 "CTX-II" 또는 "CTXII" 는 유형 II 콜라겐의 C-말단 텔로펩티드를 지칭한다. 서열1 참조. 이는 골관절염의 일부인 콜라겐 유형 II 분해의 바이오마커이다(예를 들어, 문헌 [Duclos et al., 2010] 참조).

- 용어 ProC2는 콜라겐 유형 II의 합성 동안 생성된 콜라겐 유형 II의 네오-에피토프를 지칭하며, 서열 QDVRQP는 ProC2 검정에서 에피토프로서 인식된다: ProC2는 연골 형성(유형 II 콜라겐 형성) 검정의 바이오마커이다. 서열 2를 참조. ProC2는 복구를 위한 능력과 연관되고, 연골-유도 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 가치있는 도구일 수 있다. ProC2는 임상 샘플 전임상 연구에서 바이오마커로 시험되었다(예를 들어 문헌 [Gudmann et al., 2016; Munk et al., 2016; Gudmann et al., 2014] 참조).

- 용어 PIIANP는 콜라겐 유형 II의 프로펩티드를 지칭한다: 유형 IIA 프로콜라겐은 콜라겐 유형 II 유전자의 엑손 2에 의해 코딩되는 N-말단 69개 아미노산, 시스테인-풍부 구상 도메인을 함유한다. 유형 IIA 프로콜라겐은 이환 연골에서 골관절염 연골세포에 의해 합성되는 것으로 밝혀졌고, 이환 연골을 복구하기 위한 연골세포에 의한 시도를 반영하는 특이적 관절염 바이오마커로서의 역할을 할 수 있다(문헌 [Valdes et al., 2014]).

- 용어 C2M은 연골 분해와 연관된 혈청학적 유형 II 콜라겐 분해 네오에피토프를 지칭한다. C2M은 MMP에 의해 생성된 유형 II 콜라겐에 대한 나선간 단편이다. 이 바이오마커는 약물 반응, 통증 측정 및 방사선촬영상 중증도와 연관된 것으로 기재되었다. (문헌 [valdes et al. 2014]).

- 용어 ARGS는 아그레칸 분해 동안 생성된 네오에피토프를 지칭한다. 검정은 혈청 및 활액에서 아그레칸 분해 산물을 검출한다. ARGS 수준은 연골 장애에서의 진행과 연관된다(문헌 [Struglics et al., 2011; Struglics et al., 2015]).

- 용어 AGNx1은 아그레칸 분해 동안 생성된 또 다른 네오에피토프를 검출하는 검정에 관한 것이다.

- 바이오마커와 관련하여, 용어 "양" 또는 "발현 수준" 은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

용어 "물리적 마커" 는 본 발명의 문맥에서 관절 간격(JSW) 및 그의 평가를 지칭한다.

- 용어 "SD" 는 표준 편차를 의미하고 임의의 검증 검정/시스템의 통상적인 편차와 관련된다.

- 본원에 사용된 "연골 장애" 는 외상성 손상, 연골병증 또는 관절염과 같은 상해로 인한 손상으로 인한 장애를 포괄한다. 본원에 기재된 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 연골 장애의 예는 관절염, 예컨대 골관절염, 연골 손상, 관절 연골에 영향을 미치는 골절 또는 관절 연골에 영향을 미치는 외과적 절차(예를 들어, 미세골절)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 연골 또는 관절의 퇴행성 질환/장애, 예컨대 연골석회증, 다발연골염, 재발성 다발연골염, 강직성 척추염 또는 공연골염이 또한 상기 용어에 포함된다. 국제 연골 복구 학회(International Cartilage Repair Society)는 연골 결함의 중증도를 평가하기 위한 관절경 등급화 시스템을 제안하였다: 등급 0:(정상) 건강한 연골, 등급 1: 연골은 연질 스팟 또는 수포를 갖고, 등급 2: 연골에서 가시적인 부차적 인열, 등급 3: 병변은 깊은 틈을 갖고(연골 층의 50% 초과), 등급 4: 연골 인열은 기저(연골하)골을 노출시킨다(예를 들어 http://www.cartilage.org/_files/contentmanagement/ICRS_evaluation.pdf의 13페이지 참조).

- 용어 "골관절염" 은 가장 흔한 형태의 관절염을 의도하는데 사용된다. 용어 "골관절염" 은 원발성 골관절염 및 속발성 골관절염 둘 다를 포함한다(예를 들어 문헌 [The Merck Manual, 17th edition, page 449] 참조). 골관절염을 분류/등급화하는 가장 통상적인 방법은 켈그렌-로렌스(Kellgren-Lawrence) 방사선촬영 등급화 척도의 사용이다(하기 표 참조). 골관절염은 연골의 파괴에 의해 유발될 수 있다. 연골 비트(bit)가 파괴될 수 있고, 골 사이의 관절에서 통증 및 종창을 유발할 수 있다. 시간이 지남에 따라, 연골은 완전히 마모될 수 있고, 뼈들은 함께 문질러질 것이다. 골관절염은 임의의 관절에 영향을 미칠 수 있지만, 통상적으로 손 및 체중-부하 관절, 예컨대 엉덩이, 무릎, 발 및 척추에 관한 것이다. 바람직한 예에서, 골관절염은 무릎 골관절염 또는 엉덩이 골관절염일 수 있다. 골관절염은 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 바람직한 연골 장애 중 하나이다.

골관절염의 켈그렌-로렌스 라디오그래픽 등급화 척도(KL)는 하기와 같이 기재된다:

등급 1 및 2는 덜 중증인 형태의 질환으로 간주될 수 있는 반면, 등급 3 및 4는 보다 중증인 형태의 질환으로 간주될 수 있다.

- 본원에 사용된 용어 "연골 손상" 은 특히 외상으로 인한 연골 장애 또는 연골 손상이다. 연골 손상은 특히 외상성 기계적 파괴 후에, 특히 추가로 사고 또는 수술(예를 들어, 미세골절 수술) 후에 발생할 수 있다. 이러한 용어 "연골 손상" 은 또한 연골 또는 골연골성 골절, 반월에 대한 손상, 및 용어 미세골절을 포함한다. 또한 이러한 정의 내에서 관절 조직의 스포츠-관련 손상 또는 스포츠-관련 마모가 고려된다.

- "WOMAC 총 점수" 또는 "WOMAC 점수"("웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학교 골관절염 지수" 에 대한 "WOMAC") 는 통증(WOMAC 통증 점수), 기능(WOMAC 기능 점수) 및 경직(WOMAC 경직 점수)을 측정한다. 연골 손상과 연관된 통증 및 기능장애의 평가에 적용될 때, 이는 3개의 하위척도로 분할된 24개의 항목을 함유하는 설문제로 이루어진다(통증에 대해 5개의 항목, 경직(Stiffness)에 대해 2개의 항목 및 신체 기능에 대해 17개의 항목)(문헌 [Bellamy et al., 1988; Wolfe, 1999] 참조). 이는 OA 중증도의 평가에서 특히 널리 사용되는 널리 공지된 기기이다.

- 연골 복구를 평가하기 위해, 연골 부피 측정을 자기 공명 영상화(MRI) 측정을 통해 수행하였고, 이는 연골의 측면 부피(또한 LFTC로서 언급됨), 연골의 내측 부피(또한 MFTC로서 언급됨), 연골의 총 부피(또한 LFTC+ MFTC로서 언급됨) 및 새로운 총 평균 연골 두께를 포함한다.

- 용어 "얇은" 연골은 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW를 갖는 연골을 지칭한다.

- 용어 "두꺼운" 연골은 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW를 갖는 연골을 지칭한다.

- 용어 "기준선" 은 치료 전(즉, 연구 참가 시)을 의미한다. 이는 특히 연구 참가시(즉, 활성 화합물 또는 위약을 사용한 치료 전) 1명의 주어진 대상체의 연골 부피 및 WOMAC 총 점수와 같으나, 이에 제한되지는 않는 임상 변수를 지칭한다.

- 용어 "대상체" 또는 "환자" 는 인간 및 비-인간 동물 둘 다를 지칭한다. 용어 비-인간은 포유동물, 예컨대 설치류(마우스 포함), 토끼, 고양이, 개, 말, 소, 양 또는 영장류를 포함한다.

- "감수성" 은 활성 화합물을 사용한 연골 장애의 치료에 대한 반응을 나타내는 대상체이다. 바람직하게는, 감수성 대상체(또는 치료에 대한 감수성/반응을 나타내는/나타낼 가능성이 있는 대상체)는 위약 치료된 대상체보다 총 연골 두께 및/또는 연골 부피의 특히 더 높은 증가를 나타내며, 즉, 이들은 연골 복구를 나타낸다. 또한, 감수성 대상체는 WOMAC 총 점수에서 위약보다 적어도 유사한 개선을 나타낸다. 용어 "감수성"("우수한-감수성" 및 "중간-감수성" 둘 다 포함) 및 "무-감수성"("저-감수성" 포함)은 특히 활성 화합물을 사용한 치료 후 연골 부피의 증가에 따른 상이한 대상체 군을 지칭한다. 우수한-감수성 대상체는 활성 화합물로의 치료에 대해 높은 반응(즉, 높은 연골 복구)을 나타내고, 중간-감수성은 상기 활성 화합물로의 치료에 대해 중간 반응(즉, 중간 연골 복구)을 나타내고, 무-감수성은 상기 활성 화합물로의 치료에 대해 반응을 나타내지 않거나 낮은 반응을 나타낸다. 우수한-감수성 대상체는 바람직하게는 위약과 유사한 WOMAC 총 점수의 개선을 갖는다. 반대로, 무-반응자는 위약보다 WOMAC 총 점수의 유의하게 더 작은 개선을 갖는다.

보다 특히, 용어 "중간-감수성", "우수한-감수성", "무-감수성", "중간 반응자", "우수한 반응자" 및 "무-반응자"(저-반응자 포함)는 활성 화합물을 사용한 치료 후 연골 부피의 증가 및 WOMAC 총 점수의 개선에 따른 상이한 대상체 군에 관한 것이다.

감수성/반응을 평가하기 위한 제안된 기준은 하기(그러나 이에 제한되지는 않음) 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:

1. 기준선과 비교하여 양성 연골 증가,

2. (예를 들어 BMI, KL 등급, 성별 및 연령에 대해 조정하는 선형 모델 및 알파 = 5% 로 시험된) 위약의 변화보다 유의하게 더 높은 연골 증가 변화,

3. 기준선과 비교하여 WOMAC 점수 개선, 즉 감소(예를 들어, 5점 초과의 감소),

4. WOMAC 점수 변화는 위약의 변화보다 유의하게 높지 않음(예를 들어, BMI, KL 등급, 성별 및 연령에 대해 조정하는 선형 모델 및 알파 = 5% 로 시험된 바와 같음).

- 연골 장애에 대한 활성 화합물 치료에 대한 "반응" 또는 "감수성" 은 제1 주사 후 적어도 1년 또는 심지어 보다 더 우수한 2년으로 이해되고, 1) 예를 들어 MRI 또는 X선으로 인해 측정된 연골 부피의 증가, 2) WOMAC 총 점수의 감소, 또는 3) 위약으로부터의 것보다 유의하게 높지 않은 WOMAC 총 점수의 변화로서 측정되어야 한다(또한 "감수성" 의 정의 참조).

- 본원에 사용된 용어 "위약 효과" 는 맥락적 영향(예를 들어, 의사에 의한 관절내 주사의 절차) 및 환자의 기대로 인해, 위약 자체에 의한 기준선(예를 들어, 활액 중 염증 성분의 희석)과 비교한 변화로서 이해되어야 한다. 용어 "낮은 위약 효과" 는 평가 방법의 표준 편차 내에서 기준선에서의 반응 크기와 대등한 반응 크기를 지칭한다.

- 본원에 사용된 용어 "저장 장치" 는 데이터 또는 정보를 저장하기 위해 구성 또는 적합화된 임의의 적합한 컴퓨팅 또는 프로세싱 장치 또는 다른 장치를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 전자 장치의 예는 독립형 컴퓨팅 장치, 근거리 네트워크(LAN), 광역 네트워크(WAN), 인터넷, 인트라넷, 및 엑스트라넷을 포함한 데이터 전기통신 네트워크, 및 로컬 및 분산 컴퓨터 처리 시스템을 포함한다. 저장 장치에는 플로피 디스크, 하드 디스크 저장 매체, 자기 테이프와 같은 자기 저장 매체, CD-ROM, DVD와 같은 광학 저장 매체, RAM, ROM, EPROM, EEPROM 등과 같은 전자 저장 매체, 일반 하드 디스크 및 이들 카테고리의 하이브리드, 예컨대 자기/광학 저장 매체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

- 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저장된" 은 저장 장치에 대한 정보를 인코딩하는 공정을 지칭한다. 당업자는 발현 수준 정보를 포함하는 제조물을 생성하기 위해 공지된 매체 상에 정보를 기록하기 위한 임의의 현재 공지된 방법을 용이하게 채택할 수 있다.

발명의 상세한 설명

1) 연골 장애를 갖는 대상체에서 위약 반응을 예측할 뿐만 아니라, 2) 연골 장애, 예컨대 골관절염, 연골 손상, 관절 연골에 영향을 미치는 골절 또는 관절 연골에 영향을 미치는 외과적 절차(예를 들어, 미세골절)를 갖는 대상체의 치료를 위한 활성 화합물 치료의 임상 효능(특히, 연골 복구와 관련하여)을 예측하는 것이 필요하다. 임상 시험의 관리를 최적화하거나 상기 대상체의 치료를 최적화하기 위해, 특히 연골 복구에 관하여, 1) 위약 반응 및/또는 2) 활성 화합물 치료에 대한 주어진 대상체의 반응의 예측자로서 사용될 수 있는 마커를 확인하는 것이 중요하다. 이러한 예측 바이오마커는 1) 위약 효과를 나타낼 위험이 있는 대상체의 군 및/또는 2) 치료에 대해 덜 민감하거나 반대로 민감하거나(예를 들어, 중간 정도 또는 양호한 감수성) 또는 심지어 높은 민감성인 높은 위험군을 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 골관절염을 갖는 1명의 대상체가 치료에 대한 중간-반응(또는 중간-감수성)에 대한 높은 위험에 처해 있는 것으로 공지된 경우에, 의사는, 예를 들어 상기 대상체에게 투여되는 활성 화합물의 용량을 보다 높이기 위해 및/또는 보다 긴 기간에 걸쳐 약물을 투여하기 위해, 용량 요법을 적합화하기로 결정할 수 있다. 이러한 예측 정보는 특히 투여 요법 또는 1명의 환자에게 적용될 치료의 길이 또는 필요한 경우(예를 들어 활성 화합물 치료가 덜 효율적일 것으로 예측되는 경우) 관절 대체 수술의 시기에 대한 의학적 결정을 안내하는데 임상적으로 유용할 수 있다.

본 발명의 놀라운 발견은 상이한 활성 화합물의 투여와 연관된 잠재적 마커를 확인하는 것을 목표로 하는 상이한 연구에 기초한다. 이들 연구에 사용된 바이오마커는 수많은 단백질 바이오마커로 구성되었다. 물리적 마커는 JSW 측정이었다. 단백질 마커 및/또는 물리적 마커와 임상 반응 변수 사이의 연관성을 평가하였다. 이러한 유형의 분석에 대한 근거는 활성 화합물, 예컨대 FGF-18 화합물, BMP-2, BMP-7, GDF-5, FGFβ, FGF-9, SOX-9 인핸서, TGFβ, Wnt 억제제, 항-MMP13 억제제, 항-ADAMTS4 또는 5 억제제, 칼시토닌 및 그의 임의의 변이체 또는 융합 단백질로 치료될 대상체에 대해 1) 위약 반응 및/또는 2) 임상 결과(특히 연골 복구에 관한 것) 를 예측할 수 있는 마커의 조합을 확인하는 것이었다. 특히, 놀랍게도 1) JSW 측정은 위약 효과를 예측하는데 사용될 수 있고, 2) 단백질 바이오마커는 JSW 측정과 함께 특정 대상체 집단을 계층화하고 표적화하는데 사용될 수 있음이 발견되었다.

상이한 마커는 활성 화합물 요법에 대한 반응에서의 변화를 입증하거나, 높은 값 및 낮은 값에 대한 기준을 적용함으로써 결과(즉, 연골 두께 또는 부피, WOMAC 점수)에서의 변화를 제시하였다. 예는 C1M, C3M 및 hs-CRP이다. 본 발명자들은 놀랍게도 물리적 마커 및 결과(예를 들어 연골 복구)와 조합하여 특정 대사 단백질과의 연관성을 발견하였다. 단백질 CTX-II 및 ProC2가 특히 흥미롭다. CTX-II 및/또는 ProC2만이 본원에 구체적으로 기재되어 있지만, 다른 대사 바이오마커, 예컨대 PIIANP, C2M, ARGS 또는 AGNx1이 사용될 수 있다는 것에 유의한다. 본 발명의 교시에 기초하여, 통상의 기술자는 각각의 이들 바이오마커에 대한 역치를 발견하는 것이 일상적일 것이다. 이들 단백질은 골관절염과 관련있을 가능성이 있는 것으로 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, CTX-II 및 ProC2는 대사 바이오마커로서 여겨질 수 있다(문헌 [Bay-Jensen, 2016]).

놀랍게도, 본 발명자들에 의해, 3.5 ± 2SD mm보다 높은 JSW를 나타내는 주어진 대상체(연골 장애를 가짐)에 대해, 바이오마커의 수준과 관계없이, 위약 반응이 높았다는 것이 밝혀졌으며: 이들 대상체 중에 아마도 임상 시험의 결과를 편향시키고, 이후에 아마도 주어진 활성 화합물의 효과의 실제 결여를 차폐함으로써 치료를 편향시키는 강한 위약 효과가 있었다. 또한 놀랍게도, 대사 바이오마커 예컨대 CTX-II 및/또는 ProC2의 양이 감소되고, JSW가 특정 한계 미만인 경우에, 이러한 조합은 연골 손상을 앓고 있는 대상체에서 활성 화합물, 예컨대 FGF-18 화합물, BMP-2, BMP-7, GDF-5, FGFβ, FGF-9, SOX-9 인핸서, TGFβ, Wnt 억제제, 항-MMP13 억제제, 항-ADAMTS4 또는 5 억제제, 칼시토닌 및 그의 임의의 변이체 또는 융합 단백질을 사용한 치료에 대해 보다 우수한 반응과 연관된다는 것이 밝혀졌다. 이러한 대상체는 우수한-감수성(또는 우수한-반응자)로 불린다. 반대로, 놀랍게도, CTX-II 및/또는 ProC2의 양이 증가하고 JSW가 특정 한계 초과일 때, 이는 연골 장애를 앓고 있는 대상체에서 활성 화합물 치료에 대한 부재 또는 낮은 반응(즉, 상기 활성 화합물로의 치료에 대한 낮은-감수성 또는 무-감수성)과 연관된다는 것이 본 발명자들에 의해 또한 밝혀졌다. 이러한 대상체는 무-감수성(또는 무-반응자) 으로 불린다. 이와는 별도로, 1) 대사 바이오마커 예컨대 CTX-II 및/또는 ProC2의 양이 감소되고 JSW가 특정 한계 초과인 경우, 또는 2) 대사 바이오마커 예컨대 CTX-II 및/또는 ProC2의 양이 증가되고 JSW가 특정 한계 미만인 경우, 이는 중간 반응과 연관될 수 있고, 즉 대상체는 중간-감수성(또는 중간-반응자)일 것이다.

따라서, 물리적 마커 JSW와 조합된 대사 바이오마커 예컨대 CTX-II 및/또는 ProC2는 활성 화합물 치료, 예컨대 FGF-18 화합물, BMP-2, BMP-7, GDF-5, FGFβ, FGF-9, SOX-9 인핸서, TGFβ, Wnt 억제제, 항-MMP13 억제제, 항-ADAMTS4 또는 5 억제제, 칼시토닌 및 그의 임의의 변이체 또는 융합 단백질에 대한 한 대상체의 반응성의 예측 마커로서 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 발견이다. 바람직하게는, 대상체는 연골 장애, 예컨대 골관절염, 연골 손상, 관절 연골에 영향을 미치는 골절 또는 관절 연골에 영향을 미치는 외과적 절차(예를 들어, 미세골절)를 갖는다. 특정한 실시양태에서, CTX-II의 양이 350 ± 2SD ng/mmol CTX-II 초과(정상 평균의 240-260% 초과) 이고/거나 ProC2의 양이 4.2 ± 2SD ng/mL 초과(정상 평균의 120-280% 초과) 이고 JSW가 3.5 ± 2SD mm 초과인 경우에 대상체는 활성 화합물 치료에 대해 비-감수성인 것으로 예측될 것이다. 반대로, CTX-II의 양이 350 ± 2SD ng/mmol 미만이고/거나 ProC2의 양이 4.2 ± 2SD ng/mL 미만이고 JSW가 3.5 ± 2SD mm 이하인 경우, 대상체는 활성 화합물 치료에 대해 우수한-감수성인 것으로 예측될 것이다. 1) CTX-II의 양이 350 ± 2SD ng/mmol 미만이고/거나 ProC2의 양이 4.2 ± 2SD ng/mL 미만이고 JSW가 3.5 ± 2SD mm 초과인 경우, 또는 2) CTX-II의 양이 350 ± 2SD ng/mmol 초과이고/거나 ProC2의 양이 4.2 ± 2SD ng/mL 초과이고 JSW가 3.5 ± 2SD mm 미만인 경우, 대상체는 활성 화합물 치료에 대해 중간-감수성인 것으로 예측될 것이다.

따라서, 본 발명은 임상 시험의 위험을 제거하거나 또는 임상 시험(여기서 상기 임상 시험은 활성 화합물을 사용한 대상체에서의 연골 장애의 치료와 관련됨) 또는 활성 화합물을 사용한 치료 동안에 위약 효과를 결정하는 방법에 관한 것이고,

a) 1명의 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계, 및

b) 단계 a) 의 결과로부터 상기 대상체에 대한 위약 효과의 위험을 예측하는 단계

를 포함하는 방법이다.

상기 방법에 따르면, 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW의 존재는 위약 효과를 예측한다. 반대로, 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW의 존재는 위약 효과가 없거나 낮은 것으로 예측된다. 상기 예측으로부터:

- 임상 시험을 위해, 임상의는 위약 효과를 나타내거나 나타내지 않을 그의 가능성에 따라 대상체를 용이하게 분류할 수 있다.

- 연골 장애의 치료를 위해, 의사는 대상체가 주어진 활성 화합물 치료(중간-감수성 및 고감수성 둘 다 포함)에 대해 민감성일 가능성이 있는지를 용이하게 결정할 수 있다.

대안적으로, 본 발명은 임상 시험의 위험을 제거하거나 또는 임상 시험(여기서 상기 임상 시험은 활성 화합물을 사용한 대상체에서의 연골 장애의 치료와 관련됨) 또는 활성 화합물을 사용한 치료 동안에 대상체에서 위약 효과를 결정하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 결정하는 단계;

b) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계, 및

c) 단계 a) 및 b) 의 결과로부터 위약 효과의 위험을 예측하는 단계,

를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b) 는 어느 순서로든 수행되는 것인 방법이다.

바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 상기 대상체의 샘플(또는 생물학적 샘플 또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명은 임상 시험(여기서 상기 임상 시험은 활성 화합물을 사용한 대상체에서의 연골 장애의 치료와 관련됨) 또는 활성 화합물을 사용한 치료 동안에 대상체에서 위약 효과를 결정하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 환자로부터 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 결정하는 단계;

b) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계, 및

c) 단계 a) 및 b) 의 결과로부터 상기 대상체에 대한 위약 효과의 위험을 예측하는 단계,

를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b) 는 어느 순서로든 수행되는 것인 방법이다.

상기 방법에 따르면, 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II(정상 평균의 240-260% 초과) 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2(정상 평균의 120-280% 초과) 의 존재는 위약 효과를 예측한다. 유사하게, 1) 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2, 또는 2) 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2의 존재는 위약 효과를 예측한다. 반대로, 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2의 존재는 위약 효과가 없거나 낮은 것으로 예측된다.

상기 예측으로부터:

- 임상 시험을 위해, 임상의는 위약 효과를 나타내거나 나타내지 않을 그의 가능성에 따라 대상체를 용이하게 분류할 수 있다.

- 연골 장애의 치료를 위해, 의사는 대상체가 주어진 활성 화합물 치료(중간-감수성 및 고감수성 둘 다 포함)에 대해 민감성일 가능성이 있는지를 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명은 또한 대상체에서의 연골 장애의 활성 화합물로의 치료와 관련된 임상 시험의 위험을 제거하는 방법에 관한 것이고,

c) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하는 단계,

d) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계, 및

e) 단계 a) 및 b) 의 결과로부터 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 반응을 예측하는 단계,

를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b) 는 어느 순서로든 수행되는 것인 방법이다.

바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 상기 대상체의 샘플(또는 생물학적 샘플 또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명은 대상체에서의 연골 장애의 활성 화합물로의 치료와 관련된 임상 시험의 위험을 제거하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 환자로부터 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 결정하는 단계,

b) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계, 및

c) 단계 a) 및 b) 의 결과로부터 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 반응을 예측하는 단계,

를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b) 는 어느 순서로든 수행되는 것인 방법이다.

상기 방법에 따르면, 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II(정상 평균의 240-260% 초과) 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2(정상 평균의 120-280% 초과)의 존재는 활성 화합물로의 치료에 대한 반응을 없거나 또는 낮은 반응(즉, 무감수성 또는 낮은 감수성)을 예측한다. 따라서, 대상체는 무-감수성(또는 무-반응자)인 것으로 예측될 것이다. 반대로, 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2의 존재는 활성 화합물로의 치료에 대한 우수한 반응(즉, 우수한 감수성)을 예측한다. 따라서 대상체는 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 우수한 감수성인 것으로 예측될 것이다(즉, 이는 우수한 반응자일 것임). 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW의 존재는 활성 화합물로의 치료에 대한 중간 반응(즉, 중간-감수성)을 예측한다. 따라서, 대상체는 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 중간-감수성인 것으로 예측될 것이다(즉, 이는 중간-반응자일 것임). 상기 예측으로부터, 의사는 중간-감수성 및 우수한-감수성 둘 다를 포함한 주어진 활성 화합물 치료에 대해 감수성인 것으로 예측되는 대상체만을 용이하게 선택할 수 있다.

본 출원은 또한 활성 화합물을 사용한 치료 또는 임상 시험에 포함시키거나 또는 그를 배제하기 위해 연골 장애를 갖는 대상체를 상기 치료에 대한 그의 감수성의 가능성에 기초하여 선택하는 방법을 포함하고,

a) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 이들 단백질 중 적어도 하나의 양 및 JSW의 간격이 상기 치료에 대해 감수성 또는 무감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계, 및

b) 중간-민감성 및/또는 양호한-민감성 대상체를 상기 치료 또는 임상 시험에 적합한 것으로서 선택하는 단계

를 포함한다.

바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 상기 대상체의 샘플(또는 생물학적 샘플 또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명은 치료에 대한 그의 감수성의 가능성에 기초하여, 활성 화합물을 사용하여 치료 또는 임상 시험에 포함 또는 배제하기 위해 연골 장애를 갖는 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 환자로부터 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 이들 단백질 중 적어도 하나의 양 및 JSW의 간격이 상기 치료에 대해 감수성 또는 무감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계, 및

b) 중간-민감성 및/또는 양호한-민감성 대상체를 상기 치료 또는 임상 시험에 적합한 것으로서 선택하는 단계

를 포함한다.

상기 방법에 따르면, 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 나타내는 대상체는 바람직하게는 활성 화합물을 사용한 치료로부터 배제될 것이다. 반대로, 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2를 나타내는 대상체가 바람직하게는 활성 화합물을 사용한 치료를 위해 포함될 것이다(즉, 바람직하게는 선택될 것임). 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 나타내는 대상체, 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW와 함께 나타내는 대상체는 또한 활성 화합물로의 치료에, 가능하게는 활성 화합물의 용량이 증가되고/거나 활성 화합물이 보다 긴 치료 기간 동안 투여되는 대안적 투여 요법에 포함될 것이다.

대안적으로, 연골 장애를 갖는 대상체를 활성 화합물로 치료하는 방법이 본원에 기재되고,

a) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 상기 양 및 폭은 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 우수하게 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 것인 단계,

b)

i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW,

ii. 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2, 또는

iii. 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및

c) 상기 활성 화합물을 상기 선택된 대상체에게 투여하는 단계

를 포함한다.

바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 상기 대상체의 샘플(또는 생물학적 샘플 또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명은 연골 장애를 갖는 대상체를 활성 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 환자로부터 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 측정하고, 상기 대상체의 하나 이상의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 상기 양 및 폭은 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 우수하게 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 것인 단계,

b)

i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW,

ii. 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2, 또는

iii. 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및

c) 상기 활성 화합물을 상기 선택된 대상체에게 투여하는 단계

를 포함한다.

중간 감수성 대상체(1) 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 또는 2) 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW 와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 중 어느 하나를 가짐)는 양호한-감수성 대상체(350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW를 가짐)와 동일한 투여 요법으로 치료될 수 있지만, 이들 대상체는 대안적인 투여 요법으로 더 양호한 이익을 가질 수 있다.

따라서, 연골 장애를 갖는 대상체를 활성 화합물로 치료하는 방법이 또한 본원에 기재되고,

a) 상기 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 상기 양 및 폭은 상기 활성 화합물로의 치료에 대해 중간 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 것인 단계,

b)

i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW 또는

ii. 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및

c) 활성 화합물의 용량을 증가시키고/거나 활성 화합물을 상기 활성 화합물에 대한 통상의 투여 요법에 비해 보다 긴 치료 기간 동안 투여하는 대안적 투여 요법에 따라 상기 활성 화합물을 상기 선택된 대상체에게 투여하는 단계

를 포함한다.

바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 상기 대상체의 샘플(또는 생물학적 샘플 또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명은 연골 장애를 갖는 대상체를 활성 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이고,

a) 상기 환자로부터 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 측정하고, 상기 대상체의 하나 이상의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 상기 양 및 폭은 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 중간 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 것인 단계,

b)

i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는

ii. 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및

c) 활성 화합물의 용량을 증가시키고/거나 활성 화합물을 상기 활성 화합물에 대한 통상의 투여 요법에 비해 보다 긴 치료 기간 동안 투여하는 대안적 투여 요법에 따라 상기 활성 화합물을 상기 선택된 대상체에게 투여하는 단계

를 포함한다.

샘플 중 1종 이상의 바이오마커의 양(또는 발현 수준)은 필요한 경우 참조 샘플로부터의 참조 양(대안적으로 참조 발현 수준, 기준선 양 또는 기준선 발현 수준)과 비교될 수 있다. 상기 참조 수준은 건강한 대상체로부터, 상기 치료 전 또는 치료 동안 진단될 또는 치료될 매우 동일한 환자로부터 수득될 수 있다. 필요한 경우, 대상체의 관절 공간의 폭을 참조 관절 공간 폭(또는 기준선 관절 공간 폭) 과 비교할 수 있다. 상기 참조 폭은 건강한 대상체로부터, 상기 치료 전 또는 치료 동안 진단될 또는 치료될 매우 동일한 환자로부터 수득될 수 있다.

본 발명은 추가로 연골 장애를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 활성 화합물을 포함하고, 대상체는 1) 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW, 2) 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는 3) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW 중 어느 하나를 갖는 것을 특징으로 한다. 중간 감수성 대상체는 양호한-감수성 대상체와 동일한 투여 요법으로 치료될 수 있지만, 이들 대상체는 대안적 투여 요법으로 보다 양호한 이익을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 연골 장애를 갖는 대상체의 치료에서 대안적 투여 요법(예를 들어 활성 화합물의 증가된 용량 및/또는 보다 긴 치료 기간) 에 따라 사용하기 위한 활성 화합물을 포괄하며, 대상체는 1) 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW 중 어느 하나를 갖는 것을 특징으로 한다. 이에 따라 이들 기준을 충족시키지 않는 대상체는 바람직하게는 상기 활성 화합물 치료로부터 배제된다.

본 발명은 또한 활성 화합물 치료에 대한 감수성을 결정하거나 또는 주어진 활성 화합물에 의한 치료 요법을 결정하는 검정에 관한 것이고, 검정은 (a) 연골 장애를 갖는 것으로 진단된 인간 대상체로부터의 시험 샘플을, CTX-II 및/또는 ProC2 중 적어도 하나의 양을 결정하는 적어도 하나의 검정에 적용하는 단계, (b) CTX-II 및/또는 ProC2 중 적어도 하나의 양을 결정하는 단계, 및 (c) 단계 b) 의 결과로부터, 관절 공간 폭 측정의 관점에서, 상기 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 감수성 또는 무-감수성을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 검정에 따르면, 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 초과의 ProC2의 존재는 활성 화합물로의 처리에 대한 무-감수성을 예측한다. 반대로, 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2의 존재는 우수한-감수성을 예측한다. 대안적으로, 1) 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2와 함께 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW의 존재는 중간-감수성을 예측한다. 상기 검정의 결과로부터, 의사는 중간-감수성 및 우수한-감수성 둘 다를 포함한 활성 화합물 치료에 대해 감수성인 것으로 예측되는 대상체만을 용이하게 선택할 수 있다. 상기 개시된 검정에서 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 상기 대상체의 바이오마커(또는 시험) 샘플을 수득하는 것이 필요하다.

본 발명은 또한 연골 장애를 갖는 인간 대상체에 대한 치료 요법을 선택하기 위한 검정에 관한 것이고, 검정은 (a) 연골 장애를 갖는 것으로 진단된 인간 대상체로부터의 시험 샘플을 CTX-II 및/또는 ProC2 중 적어도 1종의 양을 결정하는 적어도 1종의 검정에 적용하는 단계, (b) 관절 공간 폭 측정을 고려하여 단계 a) 로부터 상기 대상체가 활성 화합물 치료에 대해 중간-감수성 또는 우수한-감수성인 가능성을 결정하는 단계, 및 (c) 단계 b) 의 결과로부터 상기 대상체에 대한 적절한 치료 요법을 결정하는 단계를 포함한다. 일단 검정이 수행되면, 상기 양/폭이 상기 화합물에 대한 우수한 반응과 연관된다는 인식을 기초로 하여 대상체가 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW와 함께 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2를 가질 때, 또는 상기 양/폭이 상기 화합물에 대한 중간-반응과 연관된다는 인식을 기초로 하여 대상체가 1) 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2, 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW를 가질 때, 상기 대상체는 유효량의 활성 화합물을 포함하는 적절한 투여 요법을 위해 선택되고 치료될 수 있고; 대상체가 상기 양이 상기 화합물로의 치료에 대한 부적절한 반응과 연관된다는 인식을 기초로 하여 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2를 가질 때 활성 화합물로의 치료로부터 대상체를 배제한다. 중간 감수성 대상체는 양호한-감수성 대상체와 동일한 투여 요법으로 치료될 수 있지만, 이들 대상체는 대안적 투여 요법으로 보다 양호한 이익을 가질 수 있다. 따라서, 대안적으로, 상기 중간 감수성 대상체는 활성 화합물에 의한 대안적 투여 요법(예를 들어 활성 화합물의 증가된 용량 및/또는 보다 긴 치료 기간)을 위해 선택되고 그로 치료될 수 있다.

연골 장애를 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법이 추가로 개시되고, (a) 연골 장애를 갖는 것으로 진단된 대상체의 생물학적 샘플을 CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양에 대해 검정하는 단계; (b) 관절 공간 폭을 측정하는 단계 및 (c) 대상체가 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2를 갖고 JSW가 3.5 ± 2SD mm 이하인 경우, 2) 350 ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ng/mL 미만의 ProC2를 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW와 함께 갖거나, 또는 3) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW를 갖는 경우에 대상체에게 유효량의 활성 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 치료 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 중간 감수성 대상체는 양호한-감수성 대상체와 동일한 투여 요법으로 치료될 수 있지만, 이들 대상체는 대안적 투여 요법으로 보다 양호한 이익을 가질 것이다. 따라서, 연골 장애를 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법이 대안적으로 개시되고, (a) 연골 장애를 갖는 것으로 진단된 대상체의 생물학적 샘플을 CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양에 대해 검정하는 단계; (b) 관절 공간 폭을 측정하는 단계 및 (c) 대상체가 1) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 JSW가 3.5 ± 2SD mm 초과인 경우 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 JSW가 3.5 ± 2SD mm 미만인 경우에, 활성 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 대안적 치료 요법(예를 들어, 활성 화합물의 증가된 용량 및/또는 보다 긴 치료 기간) 을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

전체적으로 본 발명의 맥락에서, CTX-II 및/또는 ProC2는 위약 반응 및 연골 장애의 치료를 위한 활성 화합물에 대한 대상체의 반응의 유용한 예측 바이오마커인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 예측 바이오마커로서 간주된다. 다른 대사 바이오마커, 예컨대 C2M, ARGS 또는 AGNx1이 대안적으로 사용될 수 있다.

전체적으로 본 발명의 맥락에서, 바람직한 연골 장애는 골관절염, 연골 손상, 관절 연골에 영향을 미치는 골절 또는 관절 연골에 영향을 미치는 외과적 절차, 예컨대 미세골절로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전체적으로 본 발명의 맥락에서, 예를 들어 본 발명에 따른 방법, 용도, 검정 또는 키트 중 어느 하나의 맥락에서, 바람직한 활성 화합물은 FGF-18 화합물(말단절단된 FGF-18 화합물, 예컨대 스프리페르민 포함), BMP-2, BMP-7, GDF-5, FGFβ, FGF-9, SOX-9 인핸서, TGFβ, Wnt 억제제, 항-MMP13 억제제, 항-ADAMTS4 또는 5 억제제, 칼시토닌 및 그의 임의의 변이체 또는 융합 단백질로부터 선택될 수 있다.

투여 스케줄의 예로서, 전체적으로 본 발명에 따른 활성 화합물이 FGF-18 화합물인 경우, 상기 FGF-18 화합물은 통상적으로 치료 주기당 3주 동안 매주 1회, 주사당 100 mcg의 용량으로 대상체(바람직하게는 우수한-감수성 대상체)에게 관절내로 투여된다. 고감수성인 것으로 예측되는 이들 대상체에 대해 제안된 투여 요법은 치료 주기당 3주 동안 매주 1회, 주사당 30 mcg의 용량의 FGF-18 화합물의 관절내 투여이다. 이 때, 바람직한 용량은 주사당 100 mcg이고, 과민성의 경우 주사당 30 mcg으로 감소될 수 있지만, 본 발명은 상기 투여량으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 따라서, FGF-18 화합물은 주사당 50 내지 300 mcg, 바람직하게는 60 내지 250 mcg 또는 심지어 바람직하게는 100 내지 200 mcg의 용량으로 관절내로 투여될 수 있다. 과민성 대상체의 경우, 상기 용량은 예를 들어 약 1/2로 또는 약 1/3으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 정상 용량이 주사 당 50 mcg이면, 감소된 용량은 주사 당 16 내지 25 mcg에 포함될 수 있다. FGF-18 화합물은 일반적으로 적어도 1회의 치료 주기 동안 투여된다. 바람직하게는, 상기 주기는 제1 치료 주기의 시작 후 적어도 1회, 예를 들어 6개월(또는 약 26주) 반복된다. 2년 이내에 4회까지의 치료 주기가 유망한 결과를 나타내었다(도 1 참조). 명백하게, 대상체가 활성 화합물에 대해 중간-감수성인 것으로 예측된다면, 대안적 투여 요법은 추가의 치료 주기로 이루어질 수 있다.

투여 스케줄의 또 다른 예로서, 전체적으로 본 발명에 따른 활성 화합물이 칼시토닌 화합물인 경우, 상기 칼시토닌 화합물은 통상적으로 0.8 mg의 1일 2회 용량으로, 필요한 경우에 최대 24개월 또는 그 초과 동안 또는 상기 화합물에 대해 투여되는 임의의 전형적인 투여 요법으로 경구로 투여되어야 한다. 필요한 경우, 경구 용량 및 치료 길이는 칼시토닌 치료로부터의 중간 반응자 이익을 위해 상기 치료에 대한 대상체의 반응 또는 반응 가능성에 적합화될 수 있다.

투여 스케줄의 또 다른 예에서, 전체적으로 본 발명에 따른 활성 화합물이 BMP-7 화합물인 경우, 상기 BMP-7 화합물은 통상적으로 주사당 약 0.03 mcg/ml 내지 0.3 mcg/ml, 예컨대 0.3, 0.1 또는 0.3 mcg/mL의 용량으로 가능하게는 반복되거나 또는 상기 화합물에 대해 투여되는 임의의 전형적인 투여 요법으로 관절내로 투여된다. 필요한 경우, 경구 용량 및 치료 길이는 상기 치료에 대한 대상체의 반응 또는 반응 가능성에 적합화될 수 있다.

전체적으로 본 발명의 맥락에서, 본 발명의 바이오마커 중 1종 이상의 양의 검정 또는 다른 결정은 치료 전 또는 치료 동안 수행될 수 있다. 실제로, 또한 치료 동안 투여 요법은 새로운 마커 상황에 적합화되어야 할 수 있다.

전체적으로 본 발명의 맥락에서, 환자가 350 ± 2SD ng/mmol의 CTX-II 또는 4.2 ± 2SD ng/mL의 ProC2 범위인 경우, 또 다른 대사 바이오마커를 사용하여 진단 또는 바이오마커 시험을 완료하는 것이 권장된다. 예를 들어, CTX-II의 수준이 350 ± 2SD ng/mmol의 범위이면, ProC2의 수준(들)이 고려될 수 있다. 환자가 350 ± 2SD ng/mmol의 CTX-II 및 4.2 ± 2SD ng/mL의 ProC2 범위를 나타낼 드문 경우에, 또 다른 종류의 바이오마커 예컨대 염증성 바이오마커 또는 SNP 바이오마커 예컨대 WO2014023703에 개시된 것을 사용하여 진단 또는 바이오마커 시험을 완료하는 것이 권장될 것이다.

전체적으로 본 발명의 맥락에서, 관절 공간의 폭은 바람직하게는 X선 방사선촬영 또는 MRI 기술에 의해 결정된다. 명백하게, 통상의 기술자는 선호하는 경우 대안적인 기술을 사용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 데이터를 수득하기 위한 시스템(및 컴퓨터 시스템을 유발하기 위한 컴퓨터 판독가능 매체)이 또한 제공된다. 상기 데이터는 특히 대상체에서 활성 화합물을 사용한 치료에 적합한 임상 시험에 대한 적합성을 평가하거나 또는 주어진 대상체에 대한 활성 화합물의 치료 효능을 모니터링하거나 또는 단순히 질환 진행을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 상기 시스템은 임상 시험 동안, 연골 장애를 치료하기 위한 활성 화합물을 사용한 치료가 고려될 때 또는 상기 화합물을 사용한 치료가 이미 진행 중일 때 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 연골 장애를 갖는 적어도 하나의 대상체로부터 얻은 적어도 하나의 시험 샘플로부터 상기 대상체에 대한 JSW와 관련된 데이터와 함께 데이터를 얻기 위한 컴퓨터 시스템이 포함되고, 시스템은 (a) 대상체로부터의 하나 이상의 시험 샘플과 함께 상기 환자로부터 JSW와 관련된 데이터를 수신하고, 상기 하나 이상의 시험 샘플에 대해 하나 이상의 분석을 수행하여 본 발명에 따른 바이오마커 중 하나 이상의 양을 결정하도록 구성된 하나 이상의 결정 모듈; (b) 상기 결정 모듈로부터의 데이터 출력을 저장하도록 구성된 하나 이상의 저장 장치; 및 (c) 상기 결정 모듈로부터의 데이터 출력에 부분적으로 기초하여 콘텐츠를 디스플레이하기 위한 하나 이상의 디스플레이 모듈(여기서, 콘텐츠는 이들 조건 중 하나 이상의 존재, 및 임의로 이들 조건 중 어느 하나의 부재를 나타내는 신호를 포함함)을 포함한다.

컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 상의 방법을 구현하기 위한 소프트웨어 모듈을 정의하기 위해 그 위에 기록된 컴퓨터 판독가능 지시를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 상기 컴퓨터 판독가능 저장 매체는 (a) 비교 결과를 제공하기 위해 저장 장치 상에 저장된 데이터를 기준 데이터와 비교하기 위한 명령(여기서 비교는 바이오마커 중 적어도 하나의 양 및 본 발명에 따른 관절 공간의 폭에 기반함); 및 (b) 부분적으로 상기 결정 모듈로부터의 데이터 출력에 기초하여 콘텐츠를 디스플레이하기 위한 명령(여기서 콘텐츠는 조건 중 적어도 하나의 존재, 및 임의로 조건 중 하나 이상의 부재를 나타내는 신호를 포함함)을 포함할 수 있다.

컴퓨터 판독가능 저장 매체는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 이용가능한 유형 매체일 수 있다. 컴퓨터 판독가능 저장 매체는 컴퓨터 판독가능 지시, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 다른 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 구현되는 휘발성 및 비휘발성, 이동식 및 비이동식 유형 매체를 포함한다. 컴퓨터 판독가능 저장 매체는 RAM(랜덤 액세스 메모리), ROM(읽기 전용 메모리), EPROM(삭제가능 프로그램가능 읽기 전용 메모리), EEPROM(전기적 삭제가능 프로그램가능 읽기 전용 메모리), 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술, CD-ROM(컴팩트 디스크 읽기 전용 메모리), DVD(디지털 다기능 디스크) 또는 다른 광학 저장 매체, 자기 카세트, 자기 테이프, 자기 디스크 저장 또는 다른 자기 저장 매체, 다른 유형의 휘발성 및 비-휘발성 메모리, 및 원하는 정보를 저장하는데 사용될 수 있고 상기의 임의의 적합한 조합을 포함하는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 다른 유형 매체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

하나 이상의 컴퓨터-판독가능 매체 상에 구현되는 컴퓨터-판독가능 데이터는, 예를 들어, 컴퓨터에 의해 실행되는 결과로서, 컴퓨터에 본원에 기재된 기능, 및/또는 다양한 실시양태, 그의 변형 및 조합 중 하나 이상을 수행하도록 지시하는 하나 이상의 프로그램의 일부로서 명령을 정의할 수 있다. 이러한 명령은 복수의 프로그래밍 언어, 예를 들어 자바, J#, 비쥬얼 베이직, C, C#, C++, 포트란, 파스칼, 에이펠, 베이직, COBOL 어셈블리 언어 등, 또는 그의 임의의 다양한 조합으로 작성될 수 있다. 이러한 명령이 구현되는 컴퓨터-판독가능 매체는 시스템 중 어느 하나의 구성요소 중 하나 이상에 존재할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 컴퓨터-판독가능 저장 매체는 이러한 구성요소 중 하나 이상에 걸쳐 분포될 수 있다.

컴퓨터-판독가능 매체는 그에 저장된 명령이 본원에 논의된 본 발명의 측면을 시행하기 위해 임의의 컴퓨터 자원 상에 로딩될 수 있도록 수송가능할 수 있다.

결정 모듈에서 결정된 정보는 저장 장치에 의해 판독될 수 있다. 저장 장치는 발현 수준 또는 단백질 수준 정보를 기록하도록 적합화되거나 구성된다. 이러한 정보는 전자적으로, 예를 들어, 인터넷을 통해, 디스켓 상에서, USB(Universal serial bus)를 통해 또는 임의의 다른 적절한 통신 모드를 통해 전송 및 판독될 수 있는 디지털 형태로 제공될 수 있다.

전체적으로, 본 발명의 맥락에서, 예를 들어 본 발명에 따른 방법, 용도, 검정, 컴퓨터 시스템 또는 키트 중 어느 하나의 경우에, 본 발명의 바이오마커(예를 들어 CTX-II 및/또는 ProC2) 중 적어도 하나의 양을 결정하기 전에, 예를 들어 혈액, 혈청, 활액 또는 소변 수집에 의해 한 대상체의 샘플(또는 생물학적 샘플 또는 시험 샘플)을 수득하는 것이 필요함을 이해하여야 한다. 이는 또한 비제한적으로 세포, 조직, 연골 또는 활액으로부터 수득될 수 있다.

연골 장애를 앓고 있고 본원에 기재된 방법, 용도, 검정, 키트 및 다른 컴퓨터 시스템 중 임의의 것에 따라 시험, 시험 및/또는 치료될 개체는 상기 연골 장애를 치료하기 위한 활성 화합물을 사용한 치료를 위한 후보인 인간 대상체이다. 바람직한 실시양태에서, 개체는 연골 장애로 진단되었거나, 또는 연골 장애의 증상을 나타낸다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 수행하기 위한 수단 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 포괄한다. 바람직하게는, 키트는 본 발명에 따른 바이오마커(예를 들어 CTX-II 및/또는 ProC2) 중 1종 이상의 존재를 검출하고, 그를 정량화하기 위한 수단을 포함한다. 키트는 본 발명에 따른 바이오마커 중 적어도 2종의 존재를 검출하고, 그를 정량화하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 키트로부터 얻은 결과는 임의의 결론에 도달하기 전에 JSW 측정 결과와 조합되어야 할 것이다.

본 발명에 따른 방법 및 키트는 임상 진단 용도에 유용하다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "진단" 은 임상 또는 의학적 용도로 제한되지 않고, 본원에 청구된 본 발명의 진단 방법 및 키트는 또한 본원에 기재된 임의의 마커의 존재 또는 부재에 대해 대상체를 시험하는 것이 바람직한 임의의 연구 적용 및 임상 시험 동안 유용하다.

본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 바이오마커(예를 들어 CTX-II 및/또는 ProC2) 중 1종 이상의 존재 및 그의 정량화는 ELISA를 비롯한 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 임의의 기술에 의해 검출될 수 있다.

본원의 청구범위의 범주 내의 본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 또는 실시를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 명세서는, 실시예와 함께, 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 범주 및 취지는 실시예에 이어지는 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

도면의 설명:

도 1: FORWARD 연구에서 FGF-18 화합물에 사용된 투여 요법의 개략도.

도 2: FDA 드래프트 지침 "인간 약물 및 생물학적 제품의 승인 지원 임상 시험을 위한 강화 전략"(FDA, 2012)으로부터의 제안된 강화 전략.

도 3: 총 WOMAC 점수를 통해 강조된 KL2 및 KL3 환자에서의 위약 반응(즉, JSW의 함수로서의 위약 효과). A) 경과 시간의 함수로서의 최초　IA　주사 군 평균 이후의 경과 시간의 함수로서의　KL2　및　KL3　군의 기준선으로부터의 총　WOMAC　변화(데이터는 평균+/-SD임). B) 경과 시간의 함수로서의 최초　IA　주사 군 평균 이후의 경과 시간의 함수로서의　KL2　및　KL3　군의 총　WOMAC　점수(데이터는 중간값임).

도 4: 총 WOMAC 점수를 통해 강조된 바이오마커 수준의 함수로서의 위약 반응. A) CTX-II 수준에 기초한, 경과 시간의 함수로서의 군에서의 총 WOMAC 변화(군 1: ≤ 350 ng/mmol 및 군 2: > 350 ng/mmol)(데이터는 평균+/-SD임). B) ProC2 수준에 기초한, 경과 시간의 함수로서의 군에서의 총 WOMAC 변화(군 1: ≤ 4.2 ng/mmol 및 군 2: > 4.2 ng/mmol)(데이터는 평균+/-SD임).

도 5: 경과 시간(개월)의 함수로서의 군 평균의 총 WOMAC 점수를 통해 강조된 JSW 측정치 및 CTX-II 수준 둘 모두를 조합한 위약 반응. 데이터는 FORWARD 연구의 위약 아암(arm)으로부터 검색하였다.

도 6: a) 총 WOMAC 점수로 입증된, 환자의 KL 등급의 함수로서 및 최초 IA 주사 후의 경과 시간의 함수로서의 위약 아암에 대한 활성 아암의 차이. b) 총 WOMAC 점수로 입증된, 환자의 CTX-II 수준의 함수로서 및 최초 IA 주사 후 경과 시간의 함수로서의 위약 아암에 대한 활성 아암의 차이. c) 연골 두께 수준으로 입증된, 환자의 KL 등급의 함수로서 및 최초 IA 주사 후 경과 시간의 함수로서의 위약 아암에 대한 활성 아암의 차이. d) 연골 두께 수준으로 입증된, 환자의 CTX-II 수준의 함수로서 및 최초 IA 주사 후 경과 시간의 함수로서의 위약 아암에 대한 활성 아암의 차이. 도 6 a-d에서, FORWARD 연구로부터의 치료된 환자의 각각의 군(군 2 내지 5) 을 위약군(군 1) 과 비교하였다(위약과의 차이에 기초한 비교). 데이터는 군 중앙값이다.

도 7: 경과 시간(개월) 의 함수로서의 군 평균(SEM) 의 WOMAC 통증 점수의 변화를 통해 강조된 JSW(KL2 및 KL3으로 표현됨) 및 CTX-II 수준 둘 모두를 조합한 위약 반응. 각각의 하위군 내의 환자의 수는 하기와 같다: n≒380(낮은 CTX-II를 갖는 KL2), n≒90(높은 CTX-II를 갖는 KL2), n≒40(낮은 CTX-II를 갖는 KL3) 및 n≒20(높은 CTX-II를 갖는 KL3).

도 8: 2012년의 FDA 드래프트 지침을 기초로, 골관절염에서의 임의의 임상 시험에 대한 제안된 강화 전략.

서열의 설명:

서열 1: 바이오마커 CTX-II의 아미노산 서열.

서열 2: 바이오마커 ProC2의 아미노산 서열.

서열 3: 천연 인간 FGF-18의 아미노산 서열.

서열 4: 재조합 말단절단된 FGF-18(trFGF-18) 의 아미노산 서열.

서열 5: 연어 칼시토닌의 아미노산 서열.

서열 6: 인간 BMP-2의 아미노산 서열.

서열 7: 인간 BMP-7의 아미노산 서열.

서열 8: 인간 GDF-5의 아미노산 서열.

서열 9: 인간 FGFβ의 아미노산 서열.

서열 10: 인간 FGF-9의 아미노산 서열.

실시예

통계적 방법

기준 값, 치료 군, 시간 및 인자로서의 국가 및 상호 작용으로서의 시점 별 치료를 포함하여, 기준선으로부터의 절대 변화에 대한 반복 측정 분산 분석(ANOVA, SAS에서 프록 믹스드(PROC MIXED) 사용)을 사용하여, 용량-범위를 통해 1차 종점에 대한 치료 효과를 평가하였다. 1차 효능 분석은 선형 용량 관계 및 2년에서의 전체 치료 효과를 시험하는 것으로 이루어졌다. 유의성 수준은 두 시험 모두에 대해 5% 양측으로 설정하였다. 쌍별 비교(스프리페르민 대 위약, 및 스프리페르민 용량과 요법 군 사이)를 이러한 모델링 프레임워크의 맥락에서 수행하였다. 각각의 쌍별 비교를 위해, 치료와 상응하는 95% 신뢰 구간(CI) 및 p-값 사이의 차이가 표시된다. 1차 종점에 사용된 동일한 ANOVA 모델을 사용하여 MRI 종점, WOMAC 종점(총, 통증, 기능 및 강직 점수), 및 각각의 시점 및 시간 경과에 따른 X선 종점과 같은 연속 2차 종점에 대한 치료 효과를 평가하였다. 로지스틱 회귀를 사용하여 OMERACT-OARSI 반응자 비율과 같은 이원 효능 종점에 대한 치료 효과를 평가하였다. 각각의 쌍별 비교에 대한 점 추정치 및 상응하는 95% CI 및 p-값이 제공된다.

통증 및 기능 평가

WOMAC는 임상 OA 연구에서 증상 변형을 평가하는데 사용되는 검증된 기기이다. 이 임상 점수는 1981년에 개발되었고, 임상 연구원 및 규제 기관 둘 다에 의해 유효한 기기로서 간주되었다. WOMAC는 엉덩이 및 무릎 OA에서의 임상 연구에서 널리 사용되고, 광범위하게 검증되었다.

대상체는 실시예 1을 위한 지난 48시간을 기준으로 한 11-박스 NRS 평가(0 내지 10의 카테고리) 또는 실시예 2를 위한 지난 24시간을 기준으로 한 100 mm VAS(시각적 아날로그 척도, 각 질문에 0부터 100까지 점수 부여)를 사용하여 24 개의 모든 질문(즉, 통증 5개, 경직 2개, 신체 기능 평가 17개)에 답해야 했다. 오른쪽 무릎과 왼쪽 무릎에 대해 상이한 형태의 설문지가 존재한다: 반대측 무릎의 증상에 의한 WOMAC 반응의 혼동을 감소시키기 위해 대상체들은 표적 무릎에 특이적인 WOMAC 설문지를 사용하였다.

설문지의 관리를 위해, WOMAC 3.1 지수에 대한 지침서를 실시예 1 및 2 둘 다에 대해 따랐다.

통증 및 기능의 평가를 위한 다른 기기는 KOOS(무릎 손상 및 골관절염 결과 점수, 문헌 [Collins et al. 2016])이다.

JSW의 X-선 평가

X선에 의해 측정된 JSW 변화는 OA에서의 효능 연구에 사용하기 위해 유럽 의약청 및 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 인정된 종점이다. JSW는 표준화된 기술을 사용하여 측정하였다. 또한 X선을 사용하여 실시예 2에서 KL 등급을 평가하였다.

qMRI 평가

DBPC 치료 단계에 대한 1차 종점은 mITT에서 2년에 qMRI에 의해 평가된 바와 같은 총 대퇴경골 관절에서의 연골 두께의 기준선으로부터의 변화였다. 총 대퇴경골 관절의 연골 두께를 2가지 방식으로 계산하였다:

1. 평균 연골 두께(총 부피를 총 표면적으로 나눈 것),

2. 총 연골 두께(내측 및 외측 구획에서의 연골 두께의 합계).

1차 종점에 대한 치료 효과는 치료군, 시점, 및 고정 인자로서의 (풀링된) 국가, 및 공변량으로서의 기준선 값 및 상호작용으로서의 시점까지의 치료를 포함하여, 기준선으로부터의 절대 변화에 대한 반복 측정 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 용량-범위를 통해 평가하였다. 시간 경과에 따른 반복 측정을 "비구조화된" 공분산 패턴을 사용하여 설명하였다.

연골 두께의 기준선으로부터의 절대 변화의 쌍별 비교(화합물로의 치료군 대 위약)를 상기 기재된 모델링 프레임워크의 맥락 내에서 수행하였다. 각각의 쌍별 비교를 위해, 치료와 상응하는 95% 신뢰 구간(CI) 및 p-값 사이의 차이가 표시된다. P-값(고정 효과의 유형 3 시험에 상응함)은 조합된 모든 시점(즉, 기준선 값, 치료, 시점, 치료별 시점 상호작용, 국가) 및 모든 시점에 대한 원래 "전체" 모델에서의 모든 공변량에 대해 보고된다. 추정된 계수, p-값, 및 95% CI가 전체적으로 및 각각의 시점에서 (i) 용량 관계(선형 경향) 및 (ii) 용량 수준과 위약 사이의 각각의 쌍별 비교에 대해 표시된다.

1차 결과의 강건성을 평가하기 위해, 선형 용량-관계 및 전체 치료 효과에 대한 시험을 PP 분석 세트를 사용하여 반복하였다. mITT 분석 세트에 대해, 1차 분석을 위한 대안적인 방법으로서 총 대퇴경골 관절에서의 연골 두께의 정렬된 데이터에 대해 비-파라미터 분석을 수행하였다. 데이터를 순위 변환을 사용하여 DBPC 치료 단계 동안 2년에 걸친 기준선으로부터의 절대 변화의 크기에 의해 순서화하였다.

바이오마커 측정

골 및 관절 조직 턴오버 뿐만 아니라 활막 염증의 혈청학적 및 소변 생화학적 마커를 평가하였다. 연골 대사의 잠재적 바이오마커는 콜라겐 유형 II 프로펩티드의 네오-에피토프(ProC2) 및 유형 II 콜라겐의 C-텔로펩티드 가교(CTX-II)를 포함하나, 이에 제한되지는 않았다. 전신 바이오마커 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플을 하기 시점에 수집하였다: 제0주(스프리페르민의 최초 주사 전), 제26주, 제54주, 제80주 및 제104주. 또한 주사제를 투여하는 시점의 경우, 샘플을 주사 전에 수집하였다. 활액 샘플을 상기 시점에 수집하였다. 이들 샘플을 i.art. 주사 절차의 일부로서 그리고 주사에 사용된 것과 동일한 바늘을 사용하여 주사 직전에 취하였다. 소변 수집을 위해, 두 번째 아침 배설 샘플을 수득하였다.

하기 평가는 탐색적 종점으로서 이루어졌다:

- 화합물의 투여와 연관된 혈청 및 소변 바이오마커의 기준선으로부터의 변화.

- 치료 또는 질환 진행에 대한 반응과 연관된 기준선 단백질 마커(MRI 및/또는 설문지에 의해 평가된 반응).

실시예 1. FGF-18 화합물로 치료된 대상체에서의 위약 반응 및 임상 효능

본 실시예에서 치료로서 사용된 FGF-18 화합물은 스프리페르민이다("정의" 섹션에서 정의된 바와 같음). 두 강도의 스프리페르민을 연구에 공급하였다: 30 ㎍ 및 100 ㎍. 스프리페르민을 3-mL 유리 바이알에 백색, 멸균, 냉동-건조된 분말로서 공급하였다. 각각의 바이알은 31.5 ㎍ 또는 105 ㎍의 스프리페르민 활성 물질을 함유하였고; 이들 양은 0.9% w/v 염화나트륨 주사액(본원에서 "염수 용액" 으로 지칭됨)으로 재구성한 후에 각각 30 ㎍ 또는 100 ㎍의 스프리페르민 활성 물질의 추출을 허용하는 5% 초과량을 포함하였다. 제제의 부형제는 인산나트륨 완충제(pH 7.2), 수산화나트륨, O-인산, 수크로스 및 폴록사머 188이었다.

모든 치료 군에 대해, 투여된 부피는 2 mL였다.

본 연구는 FORWARD 연구(연구 EMR700692-006 참조)를 기반으로 하였으며, 환자의 5개 군을 연구하였다:

·군 1(4 주기 위약; 이하 위약 또는 PBO로 지칭됨): 108명의 대상체.

·군 2(2 주기 스프리페르민 30 ㎍/주사를 2 주기 위약과 교대함; 이하 스프리페르민/위약 30 ㎍으로 지칭됨): 110명의 대상체.

·군 3(4 주기 스프리페르민 30 ㎍/주사; 이하 스프리페르민 30 ㎍으로 지칭됨): 111명의 대상체.

·군 4(2 주기 스프리페르민 100 ㎍/주사를 2 주기 위약과 교대함; 이하 스프리페르민/위약 100 ㎍으로 지칭됨): 110명의 대상체.

·군 5(4주기 스프리페르민 100 ㎍/주사; 이하 스프리페르민 100 ㎍으로 지칭됨): 110명의 대상체.

FORWARD 연구에 따르면, 환자는 6개월 간격으로 4 주기의 치료(각각 연속 3주에 걸쳐 매주 1회 3번의 관절내 주사로 이루어짐)를 받았다(도 1 참조). 모든 주사는 관절내(관절내 수행)였다.

1차 효능 종점은 2년에 MRI에 의해 평가된 바와 같은 총 대퇴경골 관절에서의 연골 두께의 기준선으로부터의 변화였다. 탐색적 종점은 치료 또는 질환 진행에 대한 반응과 연관된 기준선 단백질 마커(MRI 및/또는 설문지에 의해 평가된 반응)를 포함하였다.

이 연구는 미국 류마티스 학회(ACR: American College of Rheumatology) 임상 및 방사선 기준에 따라 2 또는 3의 켈그렌-로렌스(Kellgren-Lawrence) 등급(KLG) 및 내측 구획에서 ≥ 2.5 mm의 최소 관절 간격(JSW)을 갖는 원발성 대퇴경골 OA가 있는 어느 성별의 성인 대상체를 등록하였다. 대상체는 대부분의 날에 표적 무릎 내에 통증을 가져야 하고/거나, 지난 1개월의 대부분의 날에 파라세타몰(아세트아미노펜), COX 억제제를 포함하는 전신 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)(콕시브), 또는 트라마돌을 사용한 무릎 통증의 증후성 치료를 필요로 하여야 하며, 1) 6개월 이상 동안 표적 무릎 내의 OA로 인한 통증의 병력, 및 2) 진통제 의약(들)(아세트아미노펜, 국소 또는 경구 전신 NSAID, 콕시브, 오피오이드, 및/또는 트라마돌)의 적어도 5회 반감기의 휴약 후에, 스크리닝 및 기준선에서 웨스턴 온타리오(Western Ontario) 및 맥마스터 대학교 골관절염 지수(McMaster University Osteoarthritis)(WOMAC) 통증 지수의 질문 1("평평한 바닥을 걸을 때 [표적 무릎 내에서, 지난 48시간 동안] 얼마나 많은 통증이 당신에게 있었습니까?")에 응답하여 4 내지 9점의 표적 무릎에 대한 통증 점수 둘 다를 가져야 한다. 가임 여성은 연구 내내 연간 1% 미만의 실패율을 갖는 피임 형태를 사용하여야 한다.

주요 배제 기준은 표적 무릎의 대퇴경골 축에서의 5도 초과의 부정렬, 표적 무릎의 염증(즉, 발적)의 임상 징후, 스크리닝 전 6개월 내에 어느 한쪽 무릎 내로의 코르티코스테로이드 또는 히알루론산의 i.art 투여, 다음 2년 내에 무릎 수술(표적 또는 반대쪽 무릎에 영향을 미침)을 위한 임의의 계획, 연구 참여와 양립할 수 없는 것으로 여겨지는 병용 상태 또는 치료, MRI 스캐닝에 대한 금기(스캐너 또는 무릎 코일에 맞지 않는 것 포함), 임신 또는 모유수유, 과거 30일 내에 또 다른 임상 연구에 참여, 및 법적 용량 또는 제한된 법적 용량을 포함하였다.

서면 사전 동의는 임의의 연구-관련 활동 전에 수득되어야 한다.

JSW 단독에 기초한 위약 효과: 도 3(A 및 B 모두)에 나타난 바와 같이, KL2 환자(JSW> 3.5 mm를 가짐) 대 KL3 환자(JSW≤ 3.5 mm를 가짐)에서의 위약 효과가 매우 중요하다. 자명할 바와 같이, 이는 총 WOMAC 점수에 중요한 역할을 하는데, 위약(PBO)(즉, 염)의 간단한 주사가 매우 긴 시간에 걸쳐 KL2 환자에서의 WOMAC 점수를 극적으로 감소하기에 충분한 반면, 상기 WOMAC 점수는 주사에도 불구하고 KL3 환자에서 연속적으로 증가한다.

CTX-II 또는 ProC2 수준에 기초한 위약 효과: 도 4는 높은 대사 바이오마커 수준, 예컨대 350 ng/mmol 초과의 CTX-II(도 4A) 또는 4.2 ng/mL 초과의 ProC2(도 4B)를 갖는 환자가 위약 주사에 대해 보다 높은 위약 효과를 나타낸다는 것을 강조한다.

조합 JSW + CTX-II 수준에 기초한 위약 효과: 도 5에 제시된 바와 같이, 기준선에서 CTX-II 수준의 상이한 분포는 MRI 및 WOMAC와 같은 결과 측정에 영향을 미친다. 결과의 관점에서, 얇은 연골(JSW≤ 3.5 mm) 및 낮은 수준의 대사 바이오마커(예를 들어, 350 ng/mmol 이하의 CTX-II)는 상승된 위약 반응을 완화하기 위한 임상 시험에 적합한 연구 집단으로 보인다.

FGF18로의 치료 후: 도 6a 및 6b로부터 명백한 바와 같이, 위약 효과가 고려되면, 다양한 용량의 스프리페르민으로 치료된 KL2 환자 및 KL3 환자 둘 다에 대해 총 WOMAC 점수의 관점에서 반응의 형상이 극적으로 변한다. CTX-2 수준이 고려되는 경우에도 마찬가지이다.

도 6c 및 6d로부터 명백한 바와 같이, 위약 효과가 고려되면, 다양한 용량의 스프리페르민으로 치료된 KL2 환자 및 KL3 환자 둘 다에 대해 연골 두께 면에서의 반응 형상이 또한 깊게 변화한다. CTX-2 수준이 고려되는 경우에도 마찬가지이다.

본 실시예로부터, 계층화는 환자의 일부 하위군의 위약 효과에 의해 달리 편향되는 임상 시험의 위험을 제거할 수 있음이 명백하다.

실시예 2. 화합물 X로 연구로부터의 위약으로 치료된 대상체에서의 위약 반응

연구는 화합물 X의 평가를 위한 이중 맹검, 무작위화, 위약-대조 및 다기관 임상 시험이었다. 이 연구의 위약 아암에 약 600명의 환자가 등록하였다. 적어도 하나의 무릎에 통증성 OA를 갖고 50-80세 연령이지만, 달리 전반적 건강이 양호한 환자를 모집하였다. 화합물 X는 경구 약물이고, 위약은 동일한 포장으로 공급하였다. 포함되기 위해, 환자는 OA 진단을 위한 ACR 기준을 충족시켜야 했다. 연구 동안 양쪽 무릎을 평가하였지만, 1차 효능 종점의 평가를 위해 표적 무릎을 무작위화 전에 확인하였다. 표적 무릎은 이전 개월의 대부분의 날에 통증성이어야 했다. 또한, 환자는 하기 기준 중 적어도 하나를 충족시켜야 했다: 50세 초과의 연령, 30 min 미만 지속되는 아침 강직을 경험함, 또는 무릎 반점. 표적 무릎은 X-선 상에서 측정시 내측 경골-대퇴 관절에≥ 2.0 mm의 JSW 및 2 또는 3의 KL 점수를 가져야 했다. WOMAC에서, 환자는 통증의 경우≥ 150 mm 및/또는 기능의 경우≥ 510 mm의 점수를 가졌다. 양쪽 무릎이 기준을 충족시켰다면, 표적 무릎은 KL 점수 2를 충족하는 무릎으로 정의되었다. 양쪽 무릎이 KL 점수 2를 가지는 경우 통증 VAS가 가장 높은 무릎이 선택되었다(80 mm 미만인 한).

배제 기준은(OA 이외의) 질환 및 골 또는 연골 대사에 영향을 미치는 의약을 포함하였다. 연구 약물로부터 적어도 30분 후에 복용한다면, 통증 완화 의약을 허용하였다. 표적 무릎 내의 코르티코스테로이드 또는 히알루론산의 관절내 주사는 연구 동안 및 무작위화 3개월 전에 금지되었다.

무작위화를 센터에 의해 계층화하고, 치료 할당이 환자 및 조사자 스태프로부터 비편향되고 숨겨지도록 보장하였다. 헬싱키 선언에 따라 시험을 수행하였다. 프로토콜은 독립적인 윤리 위원회 또는 기관 검토 위원회(IEC/IRB)에 의해 승인되었다. 모든 대상체 또는 법정 대리인은 참여하기 위한 그의 사전 동의서를 제공하였다.

조합 KL + CTX-II 수준에 기초한 위약 효과: 도 7에 제시된 바와 같이, 기준선에서의 KL2 및 KL3의 하위군에서의 CTX-II 수준의 상이한 분포는 WOMAC 통증과 같은 결과 측정에 영향을 미친다. 결과의 관점에서, 얇은 연골(JSW≤ 3.5 mm) 및 낮은 수준의 대사 바이오마커(예를 들어, 350 ng/mmol 이하의 CTX-II)는 상승된 위약 반응을 완화하기 위한 임상 시험에 적합한 연구 집단으로 보인다.

전체 결론

실시예는 KL3 강화 및 CTX-II 균형잡힌 설계가 적어도 3년까지 증상적 이익의 검출을 가능하게 한다는 것을 명백하게 강조하였다(도 8 참조). 따라서, 얇은 연골(3.5 ± 2SD mm 이하) 및 낮은 CTX-II(350 ± 2SD ng/mmol 이하)는 상승된 위약 반응을 완화하기 위한 임상 시험에 대한 최상의 연구 집단인 것으로 보인다. 특히, 올코머(Allcomer) 데이터를 사용하는 것이 명백하게 가능하다, 즉 환자의 상실이 없다: 이는 단지 계층화, 환자 관리의 문제일 뿐이다. 유사하게, 실시예 섹션의 결과에 기초하여, ProC2 수준을 CTX-II 수준 대신에 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 얇은 연골 및 낮은 ProC2(4.2 ± 2SD ng/ml 이하)는 상승된 위약 반응을 완화하기 위한 임상 시험에 동등하게 적절한 연구 집단일 것이다.

상이한 경로(하나는 관절내로 주사되고 다른 하나는 경구로 투여됨)를 통해 투여되는, 2가지 매우 상이한 활성 화합물을 수반하는 2가지 매우 상이한 임상 시험에 대해 입증된 및, 이러한 제안된 계층화에 대한 이러한 발견 덕분에, 구조적 및 증상적 이익을 갖는 적합한 환자 집단을 선택할 가능성으로 인해 위약 반응을 감소시키고, 치료군 사이의 불균형을 피하고, OA를 표적화하는 임의의 약물에 대한 임상 시험의 위험을 제거할 수 있다.

참고문헌 참조

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약어

BMI= 체질량 지수; CI= 신뢰 구간, DBPC= 이중-맹검 위약-대조

CTX-II= 유형 II 콜라겐의 C-텔로펩티드 가교,

DBPC= 이중-맹검 위약 대조군

ICOAP= 간헐성 및 일정한 골관절염 통증의 측정

ITT= 치료 의도; JSW= 관절 간격

KOOS 증상 지수= 무릎 손상 및 골관절염 결과 점수 증상 지수 하위척도

KOOS QOL= 무릎 손상 및 골관절염 결과 삶의 질 하위척도

LOCF= 선행 수행된 마지막 관찰,

LFTC= 외측 대퇴경골 구획

MFTC= 내측 대퇴경골 구획

mITT= 변형된 치료 의도

MOS SF-36= 의학적 결과 연구 단축 형태-36 전반적인 건강 조사

MRI= 자기 공명 영상화

NRS 통증 점수= 수치 등급 척도 통증 점수

OA= 골관절염

PGA= 환자의 전반적 평가

PGIC= 환자의 전반적 변화 인상

PROC2= 콜라겐 유형 II 프로펩티드의 네오-에피토프

WOMAC= 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학교 골관절염 지수; W= 주

SEQUENCE LISTING <110> MERCK PATENT GMBH <120> Markers useful in enrichment strategies for the treatment of osteoarthritis <130> P 18/139 <150> EP18193351.6 <151> 10.09.2018 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> recombinant <220> <223> Marker CTX-II <400> 1 Glu Lys Gly Pro Asp Pro 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> recombinant <220> <223> Marker ProC2 <400> 2 Gln Asp Val Arg Gln Pro Gly Pro Lys Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 207 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Native human FGF-18 <400> 3 Met Tyr Ser Ala Pro Ser Ala Cys Thr Cys Leu Cys Leu His Phe Leu 1 5 10 15 Leu Leu Cys Phe Gln Val Gln Val Leu Val Ala Glu Glu Asn Val Asp 20 25 30 Phe Arg Ile His Val Glu Asn Gln Thr Arg Ala Arg Asp Asp Val Ser 35 40 45 Arg Lys Gln Leu Arg Leu Tyr Gln Leu Tyr Ser Arg Thr Ser Gly Lys 50 55 60 His Ile Gln Val Leu Gly Arg Arg Ile Ser Ala Arg Gly Glu Asp Gly 65 70 75 80 Asp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Val Glu Thr Asp Thr Phe Gly Ser Gln 85 90 95 Val Arg Ile Lys Gly Lys Glu 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265 270 Gly His Pro Leu His Lys Arg Glu Lys Arg Gln Ala Lys His Lys Gln 275 280 285 Arg Lys Arg Leu Lys Ser Ser Cys Lys Arg His Pro Leu Tyr Val Asp 290 295 300 Phe Ser Asp Val Gly Trp Asn Asp Trp Ile Val Ala Pro Pro Gly Tyr 305 310 315 320 His Ala Phe Tyr Cys His Gly Glu Cys Pro Phe Pro Leu Ala Asp His 325 330 335 Leu Asn Ser Thr Asn His Ala Ile Val Gln Thr Leu Val Asn Ser Val 340 345 350 Asn Ser Lys Ile Pro Lys Ala Cys Cys Val Pro Thr Glu Leu Ser Ala 355 360 365 Ile Ser Met Leu Tyr Leu Asp Glu Asn Glu Lys Val Val Leu Lys Asn 370 375 380 Tyr Gln Asp Met Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Arg 385 390 395 <210> 7 <211> 431 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> human BMP-7 <400> 7 Met His Val Arg Ser Leu Arg Ala Ala Ala Pro His Ser Phe Val Ala 1 5 10 15 Leu Trp Ala Pro Leu Phe Leu Leu Arg Ser Ala Leu Ala Asp Phe Ser 20 25 30 Leu Asp Asn Glu Val His Ser Ser Phe Ile His Arg Arg Leu Arg Ser 35 40 45 Gln Glu Arg Arg Glu Met Gln Arg Glu Ile Leu Ser Ile Leu Gly Leu 50 55 60 Pro His Arg Pro Arg Pro 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Phe Lys Ala Thr Glu Val His Phe 275 280 285 Arg Ser Ile Arg Ser Thr Gly Ser Lys Gln Arg Ser Gln Asn Arg Ser 290 295 300 Lys Thr Pro Lys Asn Gln Glu Ala Leu Arg Met Ala Asn Val Ala Glu 305 310 315 320 Asn Ser Ser Ser Asp Gln Arg Gln Ala Cys Lys Lys His Glu Leu Tyr 325 330 335 Val Ser Phe Arg Asp Leu Gly Trp Gln Asp Trp Ile Ile Ala Pro Glu 340 345 350 Gly Tyr Ala Ala Tyr Tyr Cys Glu Gly Glu Cys Ala Phe Pro Leu Asn 355 360 365 Ser Tyr Met Asn Ala Thr Asn His Ala Ile Val Gln Thr Leu Val His 370 375 380 Phe Ile Asn Pro Glu Thr Val Pro Lys Pro Cys Cys Ala Pro Thr Gln 385 390 395 400 Leu Asn Ala Ile Ser Val Leu Tyr Phe Asp Asp Ser Ser Asn Val Ile 405 410 415 Leu Lys Lys Tyr Arg Asn Met Val Val Arg Ala Cys Gly Cys His 420 425 430 <210> 8 <211> 501 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> human GDF-5 <400> 8 Met Arg Leu Pro Lys Leu Leu Thr Phe Leu Leu Trp Tyr Leu Ala Trp 1 5 10 15 Leu Asp Leu Glu Phe Ile Cys Thr Val Leu Gly Ala Pro Asp Leu Gly 20 25 30 Gln Arg Pro Gln Gly Thr Arg Pro Gly Leu 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Gly His Phe Lys 145 150 155 160 Asp Pro Lys Arg Leu Tyr Cys Lys Asn Gly Gly Phe Phe Leu Arg Ile 165 170 175 His Pro Asp Gly Arg Val Asp Gly Val Arg Glu Lys Ser Asp Pro His 180 185 190 Ile Lys Leu Gln Leu Gln Ala Glu Glu Arg Gly Val Val Ser Ile Lys 195 200 205 Gly Val Cys Ala Asn Arg Tyr Leu Ala Met Lys Glu Asp Gly Arg Leu 210 215 220 Leu Ala Ser Lys Cys Val Thr Asp Glu Cys Phe Phe Phe Glu Arg Leu 225 230 235 240 Glu Ser Asn Asn Tyr Asn Thr Tyr Arg Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Trp 245 250 255 Tyr Val Ala Leu Lys Arg Thr Gly Gln Tyr Lys Leu Gly Ser Lys Thr 260 265 270 Gly Pro Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Met Ser Ala Lys Ser 275 280 285 <210> 10 <211> 208 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> human FGF-9 <400> 10 Met Ala Pro Leu Gly Glu Val Gly Asn Tyr Phe Gly Val Gln Asp Ala 1 5 10 15 Val Pro Phe Gly Asn Val Pro Val Leu Pro Val Asp Ser Pro Val Leu 20 25 30 Leu Ser Asp His Leu Gly Gln Ser Glu Ala Gly Gly Leu Pro Arg Gly 35 40 45 Pro Ala Val Thr Asp Leu Asp His Leu Lys Gly Ile Leu Arg Arg Arg 50 55 60 Gln Leu Tyr Cys Arg Thr Gly Phe His Leu Glu Ile Phe Pro Asn Gly 65 70 75 80 Thr Ile Gln Gly Thr Arg Lys Asp His Ser Arg Phe Gly Ile Leu Glu 85 90 95 Phe Ile Ser Ile Ala Val Gly Leu Val Ser Ile Arg Gly Val Asp Ser 100 105 110 Gly Leu Tyr Leu Gly Met Asn Glu Lys Gly Glu Leu Tyr Gly Ser Glu 115 120 125 Lys Leu Thr Gln Glu Cys Val Phe Arg Glu Gln Phe Glu Glu Asn Trp 130 135 140 Tyr Asn Thr Tyr Ser Ser Asn Leu Tyr Lys His Val Asp Thr Gly Arg 145 150 155 160 Arg Tyr Tyr Val Ala Leu Asn Lys Asp Gly Thr Pro Arg Glu Gly Thr 165 170 175 Arg Thr Lys Arg His Gln Lys Phe Thr His Phe Leu Pro Arg Pro Val 180 185 190 Asp Pro Asp Lys Val Pro Glu Leu Tyr Lys Asp Ile Leu Ser Gln Ser 195 200 205

Claims (16)

1. a) 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하는 단계,
   b) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계, 및
   c) 단계 a) 및 b)의 결과로부터 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 대상체의 높은, 중간, 낮은 또는 무 감수성을 예측하는 단계
   를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b)는 어느 순서로든 수행되는, 대상체에서의 연골 장애의 활성 화합물로의 치료와 관련된 임상 시험의 위험을 제거하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II, 또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2, 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW의 존재로부터 활성 화합물을 사용한 치료에 대한 낮은 감수성 또는 무 감수성을 예측하는 단계를 포함하는 방법.
3. 제1항에 있어서,
   i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW의 존재로부터의 활성 화합물로의 처리에 대한 우수한 감수성, 또는
   ii.
   a) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는
   b) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW
   의 존재로부터의 활성 화합물로의 처리에 대한 중간 감수성
   을 예측하는 단계를 포함하는 방법.
4. a) 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 이들 단백질 중 적어도 하나의 양 및 JSW의 간격이 치료에 대해 감수성 또는 무감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계, 및
   b) 감수성 대상체를 상기 치료 또는 임상 시험에 적합한 것으로서 선택하는 단계
   를 포함하는 치료에 대한 그의 감수성의 가능성에 기초하여 활성 화합물을 사용한 치료 또는 임상 시험에 포함 또는 배제하기 위한 연골 장애를 갖는 대상체를 선택하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW를 나타내는 대상체를 활성 화합물을 사용한 치료에서 배제하는 단계를 포함하는 방법.
6. 제5항에 있어서,
   a) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW,
   b) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는
   c) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW
   를 나타내는 대상체를 활성 화합물을 사용한 치료에 포함하는 단계를 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서,
   a) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는
   b) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW
   를 나타내는 대상체를 대안적 투여 요법에 따라 활성 화합물을 사용한 치료에 포함하는 단계를 포함하는 방법.
8. a) 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 상기 양 및 간격은 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 우수한 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계,
   b)
   i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2, 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW,
   ii. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는
   iii. 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및
   c) 상기 선택된 대상체에게 상기 활성 화합물을 관절내로 투여하는 단계
   를 포함하는 활성 화합물로 연골 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
9. a) 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 적어도 1종의 양을 결정하고, 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하며, 여기서 상기 양 및 간격은 활성 화합물을 사용한 치료에 대해 중간 감수성인 대상체의 위험을 예측하는 단계,
   b)
   i. 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II, 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는
   II. 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 미만의 JSW를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및
   c) 활성 화합물의 용량을 증가시키고/거나, 활성 화합물을 상기 활성 화합물에 대한 통상의 투여 요법에 비해 보다 긴 치료 기간 동안 투여하는 대안적 투여 요법에 따라 상기 활성 화합물을 상기 선택된 대상체에게 관절내로 투여하는 단계
   를 포함하는 활성 화합물로 연골 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
10. a) 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계,
    b) 단계 a)의 결과로부터 상기 대상체에 대한 위약 효과의 위험을 예측하는 단계
    를 포함하며, 여기서, 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW의 존재는 위약 효과를 예측하고, 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW의 존재는 위약 효과가 없거나 낮은 위약 효과를 예측하는 것인, 대상체에서 활성 화합물을 사용한 연골 장애의 치료와 관련된 임상 시험의 위험을 제거하거나 또는 임상 시험에서 대상체의 위약 효과를 결정하는 방법.
11. a) 대상체로부터의 샘플로부터, CTX-II 및/또는 ProC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 양을 결정하는 단계;
    b) 상기 대상체의 적어도 하나의 무릎에서 관절 간격(JSW)을 측정하는 단계,
    c) 단계 a) 및 b)의 결과로부터 상기 대상체에 대한 위약 효과의 위험을 예측하는 단계
    를 포함하며, 여기서 단계 a) 및 b)는 어느 순서로든 수행되는, 대상체에서 활성 화합물을 사용한 연골 장애의 치료와 관련된 임상 시험의 위험을 제거하거나 또는 임상 시험에서 대상체의 위약 효과를 결정하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 1) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II(정상 평균의 240-260% 초과) 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2(정상 평균의 120-280% 초과) 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW 또는 2) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW 또는 3) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW의 존재가 위약 효과를 예측하고, 반면에 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW의 존재는 위약 효과가 없거나 낮은 위약 효과를 예측하는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 수단 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
14. 대상체가
    a) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 이하의 JSW, 또는
    b) 350 ± 2SD ng/mmol 미만의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 미만의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm 초과의 JSW, 또는
    c) 350 ± 2SD ng/mmol 초과의 CTX-II 및/또는 4.2 ± 2SD ng/mL 초과의 ProC2 및 3.5 ± 2SD mm의 JSW
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 연골 장애를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 활성 화합물.
15. 활성 화합물이 FGF-18 화합물, BMP-2, BMP-7, GDF-5, FGFβ, FGF-9, SOX-9 인핸서, TGFβ, Wnt 억제제, 항-MMP13 억제제, 항-ADAMTS4 또는 5 억제제, 칼시토닌 및 그의 임의의 변이체 또는 융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제13항에 따른 키트 또는 제14항에 따라 사용하기 위한 활성 화합물.
16. 연골 장애가 골관절염, 연골 손상, 관절 연골에 영향을 미치는 골절 또는 미세골절과 같은 관절 연골에 영향을 미치는 외과적 절차로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제13항에 따른 키트 또는 제14항에 따라 사용하기 위한 활성 화합물.

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