KR20210047429A - 항암제 내성 진단용 조성물 및 이를 포함하는 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항암제 내성 진단을 위한 조성물 및 키트에 관한 것으로, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 항암제의 치료 반응성을 효과적으로 예측할 수 있으며, 암 환자에 대한 선택적, 개별적 항암제 치료가 가능하게 한다.
Description
본 발명은 항암제 내성 진단용 조성물 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다.
항암화학요법은 일반적으로 인체에 독성 부작용을 유발하고 경제적인면에서도 비용이 많이 드는 고가의 치료이다. 특히 실제 항암제 치료에 의해 유의한 생존율의 향상은 극히 소수의 환자에서만 관찰되기 때문에 최근에는 환자의 개별치료(Personalized therapy)적 관점에서 항암제에 반응하는 환자군을 선별해 내려는 노력이 진행중이다.
예를 들어, 유방암 환자의 예후인자들을 이용한 상용화된 키트인 Mammaprint나 OncotypeDx는 조기유방암 환자 중 항암화학요법이 필요한 나쁜 예후를 가진 환자군을 선별하려는 연구의 대표적인 결과이다.
최근에는 보다 빠른 시기에 수술전항암화학요법의 유효성을 확인할 수 있는 항암제 사용 직후의 변화 물질(acquired resistance related marker)이나 종양에 내재 되어 있는 항암제 반응/내성 관련 물질(intrinsic resistance related marker)을 발굴하기 위한 다양한 시도가 이루어지고 있으며, 이러한 연구들은 대부분 수술 전 항암화학요법 플랫폼(plarform)에서 이루어지고 있다.
이에, 암의 치료에 있어서, 항암제의 치료 반응성 등을 예측하는데 이용할 수 있는 새로운 표적에 대한 개발이 필요한 실정이고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나 아직 미미한 수준이다.
본 발명은 항암제 내성 진단을 위한 조성물 및 키트을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 항암제 내성 진단을 위한 정보제공방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 항암제 내성 억제제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 항암제 내성 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 항암제 내성 진단용 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 물질은 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
4. 위 1 내지 3 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 항암제 내성 진단용 키트.
5. 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 항암제 내성 진단을 위한 정보제공방법.
6. 위 5에 있어서, 상기 진단 대상은 유방암 환자인, 방법.
7. 위 5에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
8. 위 5에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.
9. 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 선별하는 단계를 포함하는 항암제 내성 억제제 후보물질의 스크리닝 방법.
10. 위 9에 있어서, 상기 진단 대상은 유방암 환자인, 방법.
11. 위 9에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
12. 위 9에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.
13. NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 포함하는 항암제 내성 억제용 약학적 조성물.
14. 위 13에 있어서, 상기 물질은 저분자량 약물, 유전자 약물, 단백질 약물, 추출물, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 펩타이드, 항체, RNA, DNA, PNA, 압타머, 화학약품, 효소, 아미노산, 당, 지질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
15. 위 13에 있어서, 상기 물질은 NRF2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) 억제제인, 조성물.
16. 위 13에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
본 발명은 항암제 내성 진단을 위한 조성물 및 키트에 관한 것으로, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 항암제의 치료 반응성을 효과적으로 예측할 수 있으며, 암 환자에 대한 선택적, 개별적 항암제 치료가 가능하게 한다.
도 1A는 완전 관해(complete response)와 비관해(non-complete response) 환자군에서 NMI 발현을 IHC score로 확인한 도이고, 도 1B는 항암제 내성이 있는 유방암 환자의 암 조직의 면역조직화학염색 결과로서, 갈색 부분이 NMI 발현을 나타내는 것이다.
도 2는 NMI 발현 억제에 따른 약물 반응도를 확인한 도이다.
도 3은 NMI 발현 억제에 따른 타목시펜(tamoxifen) 반응도를 나타낸 도이다.
도 4는 NMI 발현 억제에 따른 spheroids 형성 능력을 확인한 도이다.
도 5는 ML385(NRF2 억제제)에 의한 NMI 발현 억제 효능을 확인한 도이다.
도 2는 NMI 발현 억제에 따른 약물 반응도를 확인한 도이다.
도 3은 NMI 발현 억제에 따른 타목시펜(tamoxifen) 반응도를 나타낸 도이다.
도 4는 NMI 발현 억제에 따른 spheroids 형성 능력을 확인한 도이다.
도 5는 ML385(NRF2 억제제)에 의한 NMI 발현 억제 효능을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 NMI(N-myc interactor) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 항암제 내성 진단용 조성물을 제공한다.
NMI는 진단 대상 유래 시료에 존재하는 것으로서, 그 mRNA 또는 단백질 서열은 NCBI genbank 등에 공지된 서열을 활용할 수 있다. 예를 들어, 인간의 경우 NMI mRNA는 서열번호 1의 서열, 단백질은 서열번호 2의 서열일 수 있다. 서열은 이에 한정되지 않고, 진단 대상이 되는 개체 종의 서열을 사용할 수 있다.
상기 진단 대상은 현재 암을 보유하고 있거나, 암을 보유한 경험이 있는 동물, 암의 보유가 의심되는 동물, 그 외 항암제 내성 진단을 위한 정보를 제공받고자 하는 동물 등으로서, 상기 동물은 인간을 포함한 포유류일 수 있다.
상기 암은 유방암, 간암, 폐암, 방광암, 위암, 자궁암, 대장암, 결장암, 혈액암, 난소암, 전립선암, 이자암, 지라암, 고환암, 흉선암, 뇌암, 식도암, 신장암, 담도암, 난소암, 신장암, 갑상선암 또는 피부암 중 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 바람직하게는 유방암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 시료는 진단 대상으로부터 분리된 것으로서, 그 예로는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨일수 있고, 구체적으로는 진단 대상으로부터 분리된 암 조직일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 물질은 진단 대상으로부터 분리된 시료에서 상기 NMI mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질일 수 잇다.
상기 물질은 NMI mRNA 또는 그 단백질을 검출할 수 있다면 제한되지 않으나, 예를 들면 항체, 압타머, DNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
본원에서, "항체"란 항원성 부위에 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본원의 목적상, 항체는 상기 마커 단백질인 NMI에 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 및 재조합 항체를 모두 포함할 수 있다.
상기 모노클로날 항체는 당해 분야에 널리 공지된 하이브리도마 방법, 또는 파지 항체 라이브러리기술을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 폴리클로날 항체는 상기한 단백질 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 것을 포함하는, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 폴리클로날 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조 가능하나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
또한, 본원의 항체에는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간항체 등의 특수항체도 포함될 수 있다.
상기 "펩티드"는 표적 물질에 대한 결합력 높은 장점이 있으며, 열/화학 처리시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물전달 물질로 이용될 수 있다.
상기 "앱타머(aptamer)"란, 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 앱타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있으므로, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.
상기 mRNA에 특이적으로 결합하는 물질은 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 '프라이머'란 DNA 합성의 기시점이 되는 짧은 유전자 서열로써, 진단, DNA 시퀀싱 등에 이용할 목적으로 합성된 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 상기 프라이머들은 통상적으로 15 내지 30 염기쌍의 길이로 합성하여 사용할 수 있으나, 사용 목적에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 방법으로 메틸화, 캡화 등으로 변형시킬 수 있다.
본 발명에서 "프로브"란 효소 화학적인 분리정제 또는 합성과정을 거쳐 제작된 수 염기 내지 수백 염기길이의 mRNA와 특이적으로 결합할 수 있는 핵산을 의미한다. 방사성 동위원소나 효소 등을 표지하여 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있으며, 공지된 방법으로 디자인하고 변형시켜 사용할 수 있다.
상기 NMI를 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열 또는 상기 뉴클레오티드의 단편에 특이적으로 결합하는 프로브 또는 프라이머는 NMI를 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열이 알려져 있으므로, 당업자는 상기 서열을 바탕으로 상기 프라이머 또는 프로브를 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 디자인할 수 있다.
상기 항암제는 암을 치료하는 효과가 있는 약물이면 제한없이 이용가능하며, 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites, 항대사제), 항암성 항생물질(antitumor antibiotics), 안트라사이클린(anthracyclines), 식물 알칼로이드, 토포아이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 단일클론 항체(monoclonal antibodies), 항종양 호르몬제, 방추체 억제제(mitotic spindle inhibitor)를 포함할 수 있고, 구체적으로는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 항암제 투약이 대상 환자에서 암의 치료에 유용할 수 있는지의 여부를 투약 전에 예측하는데 사용하기 위한 물질로서, 진단 대상으로부터 분리된 시료에 처리하여 시료 내의 NMI mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하여 항암제에 대한 반응성을 예측하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 항암제 내성 의심환자의 시료 내의 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현량과 항암제 투여 후 완전 관해(complete response) 환자의 발현량을 비교하여 의심환자의 NMI 발현량이 완전 관해 환자의 NMI 발현량에 비해 높은 경우 완전 관해 환자에 비해 항암제 내성이 있다고 판단할 수 있다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는 항암제 내성 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트는 NMI mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함할 뿐만 아니라, 그 키트가 이용하는 NMI mRNA 또는 그 단백질 발현량을 측정하는 분석방법에 적합한 하나 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다.
상기 키트는 NMI mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하기 위한 키트일 경우, RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 마커 유전자의 mRNA에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 이외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시리보뉴클레오티드(dNTPs), Taq-폴리머라제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-수(dEPC water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
상기 키트는 NMI를 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열, 상기 뉴클레오티드의 단편 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 단백질에 특이적으로 결합하는 물질의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적합한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질을 포함할 수 있다. 상기 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리 슬라이드 글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질은 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 또는 o-페닐렌디아민(OPD), 테트라메틸 벤지딘(TMB) 등이 사용될 수 있다.
상기 키트는 NMI mRNA의 발현량을 측정할 수 있는 항암제 내성 진단용 마이크로어레이(microarray)일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 상기 지표인자를 이용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 당업자가 용이하게 제조할 수 있으며, 일 구체예에 따르면 상기 SIRT1, SIRT3 또는 SIRT6 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 그의 단편에 해당하는 서열의 cDNA가 프로브로서 기판에 부착되어 있는 마이크로어레이일 수 있다.
또한, 본원의 키트는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 키트는 환자 시료 내 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제뿐만 아니라, 발현 수준 분석에 적합한 한 종류 이상의 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 검출 라벨로 표지된 2차 항체, 및 발색 기질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
구체적인 일례로, 상기 키트는 ELISA 키트, 샌드위치 ELISA등 다양한 ELISA 방법을 구현하기 위하여, ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트일 수 있다. 이러한 ELISA 키트는 상기 단백질들에 대한 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 NMI에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromopores), 효소 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이 외에도, 상기 키트는 웨스턴 블롯, 면역침전분석법, 보체 고정 분석법, 유세포분석, 또는 단백질 칩 등을 구현하기 위한 키트일 수 있으며, 각 분석 방법에 적합한 부가적인 구성을 추가로 포함할 수 있다. 이 분석 방법들을 통하여, 항원-항체 복합체 형성량을 비교함으로써 항암제 내성을 진단할 수 있다.
진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 항암제 내성 진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.
상기 측정은 NMI mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질을 상기 시료에 처리하여 수행되는 것일 수 있다.
상기 NMI mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질은 앞서 예시한 범위 내의 것일 수 있다.
상기 시료, 진단 대상 및 항암제는 전술한 바와 같다.
상기 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 방법으로서 NMI를 코딩하는 유전자의 전사물질인 mRNA의 시료 내 농도 또는 상기 NMI 단백질의 시료 내 농도를 측정하는 방법을 택할 수 있으나, 이에 제한되지 아니하고, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 택하여 수행할 수 있다.
상기 mRNA의 시료 내 농도를 측정하는 방법으로서 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블롯팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단백질의 시료 내 농도를 측정하는 방법으로서 상기 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 면역탁본검사, 샌드위치 측정법(sandwich assay), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색(immunohistochemistry), 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS(fluorescence-activated cell sorting), 웨스턴 블롯팅, 유체 세포 측정법(flow cytometry), 효소기질발색법, 항원-항체 응집법 및 단백질 칩(protein chip) 등이 있고, 바람직하게는 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)를 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 정보제공방법은 상기 발현 수준을 대조 개체의 발현 수준과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 정보제공방법은 상기 방법에 따라 항암제 내성 의심환자의 시료 내의 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현량과 항암제 투여 후 완전 관해(complete response) 환자의 발현량을 비교하여 의심환자의 NMI 발현량이 완전 관해 환자의 NMI 발현량에 비해 높은 경우 완전 관해 환자에 비해 항암제 내성이 있다고 판단할 수 있는 정보를 제공할 수 있다. 또한, 상기 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현량이 완전 관해 환자의 발현량과 비교하여 비슷하거나 낮게 측정되는 경우 항암제 내성이 없다고 판단할 수 있는 정보를 제공할 수 있다.
진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 선별하는 단계를 포함하는 항암제 내성 억제제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 방법은 피검물질을 개체에 처리하여 그 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준이 감소한다면 항암제 내성이 억제되는 것이므로, 그러한 피검물질을 항암제 내성 억제제 후보물질로 선별할 수 있다.
또한, 상기 방법은 항암제 내성을 지닌 개체로부터 분리된 시료에 피검물질을 처리하여, 처리 전후 NMI mRNA 또는 단백질의 발현 정도를 비교할 수도 있고, 여러 개체 중 일부 개체에 피검물질을 처리하여 비교군과 상기 발현 수준을 비교할 수도 있다.
상기 피검물질은 새롭게 합성된 또는 공지된 물질로 항암제 내성의 억제에 효과를 나타낼 것으로 기대되는 물질을 제한 없이 포함할 수 있고, 본 발명의 mRNA 또는 단백질의 발현량에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다. 상기 피검물질은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, shRNA(short hairpin RNA), siRNA(small interference RNA) 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 감소시키는 물질은 siRNA 또는 shRNA일 수 있다. 예를 들어, 진단 대상이 인간인 경우, 서열번호 3 및 4의 siNMI를 사용할 수 있고, 서열번호 5의 shNMI 또는 서열번호 6의 shNMI를 사용할 수 있다. 서열을 이에 제한되지 않고, 진단 대상이 되는 개체 종의 siNMI 또는 shNMI를 사용할 수 있다.
이외, 진단대상, 시료, 항암제는 전술한 바와 같다.
본 발명은 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 포함하는 항암제 내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 감소시키는 물질은 저분자량 약물, 유전자 약물, 단백질 약물, 추출물, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 펩타이드, 항체, RNA, DNA, PNA, 압타머, 화학약품, 효소, 아미노산, 당, 지질, 화합물(천연화합물 및/또는 합성화합물) 및 이들을 구성하는 요소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, NMI를 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현을 감소시키는 효능을 가진 물질이라면 특별히 제한되지 아니한다.
상기 물질은 NRF2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) 억제제일 수 있다. NRF2 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA 또는 shRNA일 수 있고, NRF2 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스(peptide mimetics), 앱타머, 항체 또는 천연물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 NRF2 억제제는 ML385(CAS No 846557-71-9)일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따라 NMI 과발현 세포주에 ML385를 처리하면, NMI 발현이 억제됨을 알 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암제와 병용하여 투여될 수 있다. 이 경우, 항암제 내성 억제 효과와 항암제에 의한 치료 효과를 동시에 얻을 수 있어 항암화학요법의 효과를 극대화할 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 담체와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 유효성분으로 포함하는 어떠한 제형으로도 적용가능하며, 경구용 또는 비경구용 제형으로 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적 제형은 구강(oral), 직장(rectal), 비강(nasal), 국소(topical; 볼 및 혀 밑을 포함), 피하, 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral; 근육 내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적당한 것 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태를 포함한다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 매우 다양하며, 적정한 투여량은 예를 들면 환자의 체내에 축적된 약물의 양 및/또는 사용되는 상기 NMI mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질의 구체적 효능 정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 인비보 동물모델 및 인비트로에서 효과적인 것으로 측정된 EC50을 기초로 계산될 수 있으며, 예를 들면 체중 1kg당 0.01 μg 내지 1 g 일 수 있으며, 일별, 주별, 월별 또는 연별의 단위 기간으로, 단위 기간 당 일회 내지 수회 나누어 투여될 수 있으며, 또는 인퓨전 펌프를 이용하여 장기간 연속적으로 투여될 수 있다. 반복투여 횟수는 약물이 체내 머무는 시간, 체내 약물 농도 등을 고려하여 결정된다. 질환 치료 경과에 따라 치료가 된 후라도, 재발을 위해 조성물이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 항암제 내성 치료와 관련하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 또는 유효성분의 용해성 및/또는 흡수성을 유지/증가시키는 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 또한 선택적으로, 화학치료제, 항염증제, 항바이러스제 및/또는 면역조절제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실험재료
1. 세포 배양(cell culture)
유방암 세포주 MCF7, MCF7/PR (MCF7-paclitaxel 저항성 세포주), MCF7/ADR (MCF7-adriamycin 저항성 세포주), MCF7/TAMR (MCF7-tamoxifen 저항성 세포주), MDA-MB-231, BT20, MDA-MB-468 세포주는 모두 DMEM medium+10% FBS (소태아혈청, Gibco) + 1% PS (Penicillin streptomycin, Gibco) 조성에서 37℃ (5% CO2) 인큐베이터에서 배양하였다.
2. siRNA를 이용한 NMI 유전자 억제(siRNA transfection)
NMI 유전자 knock-down을 위하여 siNMI(서열번호 3 및 4)와 siControl (바이오니아, 한국)을 구매하고, 제조업체의 설명서에 따라 RNAimax (thermofisher)를 이용하여 각각의 siRNA를 다양한 유방암 세포주 (MCF7, MCF7/PR, MCF7/ADR, MCF7/TAMR, MDA-MB-231, BT20, MDA-MB-468)에 형질주입(transfection)하였고 NMI 유전자의 발현이 억제되는 것을 RT-PCR 및 western blot으로 확인하였다.
3. NMI 억제 안정 세포주 (stable cell line) 수립
NMI 과발현 안정 세포주를 수립하기 위하여 pLOC(Precision LentiORF control vector, lentiviral control vector(Dhrmacon))와 NMI vector(lentivirus-based vector, NMI 증폭에 사용된 sequencing primer Forward 5'CTCCATAGAAGACACCGAC-3'(서열번호 7), Reverse 5-'CATATAGACAAACGCACAC3' (서열번호 8))), NMI 억제 안정 세포주를 수립하기 위하여 shcontrol(GIPZ non-silencing shRNA control)과 shNMI(서열번호 5 또는 6)를 Dharmacon에서 구입하여 HEK293T 세포주에 각각의 vector를 이용하여 lentiviral 형질주입 하였고, 형질주입 후 24시간, 48시간 각각의 세포 배양액을 모아 타겟하는 세포주에 형질도입(transduction)하여 Blasticidin (과발현 세포주 - Hs578T) 혹은 puromycin selection (억제 세포주 - BT20, MDA-MB-231)을 통해 NMI 과발현, 억제 및 대조군 안정 세포주를 수립하였다.
실험방법 및 결과
1. 유방암 환자에서 항암제 반응 및 비반응 환자 NMI 발현 차이 확인
유방암 환자에서 선행 항암화학요법 (neoadjuvant chemotherapy)을 받은 환자군에서 항암화학요법 완전 관해군 (n=54, 완전히 종양세포가 없어진 군락을 의미, CR)과 항암화학요법 비관해군 (n=56, nCR)의 NMI 발현 차이를 확인하기 위하여, NMI의 발현 score를 H-score 기반 (Ishibashi H et.al, 2003)하여 scoring하였다(표 1). 선행 항암화학요법은 Docetaxel, Adriamycin, Cyclophosphamide를 모두 시행 받은 환자를 대상하여 수행하였다. NMI 항체는 Novus (cat. NBP1-90374) 제품을 이용하여 면역조직화학염색을 수행하였다.
그 결과는 도 1에 나타내었으며, 완전 관해(CR)군과 비관해(nCR)군 간의 IHC score는 0.855:1.275로 확인되었다(p=0.012).
2. NMI 발현 억제에 따른 약물 반응도 확인
NMI 발현 억제 세포주(MCF7/PR, MDA-MB-231, BT20, MDA-MB-468)를 96-well plate에 3,000 cells/well로 cell seeding 하고 24시간 후 각각의 약물 (docetaxel = 20nM, paclitaxel = 20nM, Adriamycin = 500nM, cyclophosphamide = 4mM)를 처리하였고, 약물 처리 후 48시간째 세포 생존률(%)을 측정하였다. 세포 생존률은 cellTiter-Glo luminescent cell viability assay (Promega) kit로 측정하였고, 발광도는 GloMax luminometer (Promega)로 측정하였다.
그 결과 NMI 발현 억제 세포주에서 4가지 항암제(DTX, PTX, ADR, CPM)에 대한 약물 반응도가 증가함을 확인하였다(도 2).
3. NMI 발현에 따른 타목시펜(tamoxife) 반응도 확인
타목시펜에 대한 반응성 측정은 ER (estrogen receptor, 에스트로겐 수용체) 양성 세포주 (MCF7, MCF7/PR, MCF7/ADR)를 이용하였다. ER 양성 세포주를 96-well plate에 3,000 cells/well로 cell seeding하고 24시간 후 타목시펜 (12.5μM, 25μM)을 처리하였고, 타목시펜 처리 후 48시간째 세포 생존률을 측정하였다.
도 3A를 참조하면, MCF7 세포주에서 독소루비신 및 파클리탁셀 저항성이 생기면, NMI 발현이 증가하였다. 도 3B를 참조하면, NMI 억제시 타목시펜에 대한 반응성이 증가됨을 알 수 있다.
4. NMI 발현에 따른 3차원 구상체 형성 능력 평가(3D spheroids formation assay)
일반적으로 약물에 대하여 저항성이 획득되면 3차원 구상체 형성 능력(3D spheroids formation ability)이 촉진된다. NMI 발현 억제 시 3차원 구상체 형성 능력의 차이를 확인하고자, siRNA를 사용하여 NMI의 발현을 억제시키고, siControl과 siNMI 세포의 3차원 구상체 형성을 위해 low-attached 96-well plate에 1,000 cells/well 세포를 seeding 하고, bFGF (20nM), EGF (20nM), 1XB27 보충물이 함유된 구상체 분석 배지에서 7-10일 배양하였다. 이후, 100㎛ 이상 사이즈의 3차원 구상체의 개수를 세어 도표화 하였다.
도 4를 참조하면, NMI의 발현을 억제한 세포주에서 구상체 형성이 현저히 억제되었으므로, NMI 발현 억제가 약물 반응도를 증가시킴을 알 수 있다. 또한, 이는 NMI가 약물 저항성과 관련 있음을 시사한다.
5. ML385에 의한 NMI 억제 효능 확인
NRF2와 NMI의 상관관계를 확인하기 위하여 bc-GenExMiner v4.3 (http://bcgenex.centregauducheau.fr/BC-GEM/GEM-Accueil.php?js=1) 사이트에서 두 단백질의 관련성을 확인하였다(도 5A). 총 n = 9414 데이터 샘플에서 NMI와 NRF2는 양의 상관관계(positive correlation, r = 0.30, p < 0.0001)이 있었다. 이를 확인하고자 NMI 발현 억제 안정 세포주(BT20, MDA-MB-231) 및 NMI 과발현 안정 세포주(Hs578T)에서 RT-PCR 방법을 통해 확인하였다(도 5B).
또한, NRF2 특이 억제제(ML385)를 BT20-shControl 세포와 shNMI 발현 억제 안정 세포주에 25μM, 50μM 를 24시간 동안 처리 후 NMI 발현을 western blot 방법을 통해 확인하였다. 그 결과 NRF2억제제인 ML385에 의해 NMI 발현이 억제됨을 알 수 있다(도 5C).
<110> SEOUL NATIONAL UNIVERSITY HOSPITAL
<120> Composition for diagnosing anti-cancer medicine resistance and
kit comprising the same
<130> 19P10048
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
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ggagcattcg ccagatgaat ttataaaaga tgaacaaaat aagggactaa ttgatgaaat 180
tacaaagaaa aatattcaac taaagaagga gatccaaaag cttgaaacgg agttacaaga 240
ggctaccaaa gaattccaga ttaaagagga tattcctgaa acaaagatga aattcttatc 300
agttgaaact cctgagaatg acagccagtt gtcaaatatc tcctgttcgt ttcaagtgag 360
ctcgaaagtt ccttatgaga tacaaaaagg acaagcactt atcacctttg aaaaagaaga 420
agttgctcaa aatgtggtaa gcatgagtaa acatcatgta cagataaaag atgtaaatct 480
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gagagacaaa ctagagctga gcttttcaaa gtcccgaaat ggaggcggag aggtggaccg 660
cgtggactat gacagacagt ccgggagtgc agtcatcacg tttgtggaga ttggagtggc 720
tgacaagatt ttgaaaaaga aagaataccc tctttatata aatcaaacct gccatagagt 780
tactgtttct ccatacacag aaatacactt gaaaaagtat cagatatttt caggaacatc 840
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<220>
<223> Homo sapiens shNMI 1
<400> 5
tcttcatcca tttgaatgc 19
<210> 6
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens shNMI 2
<400> 6
ttaatggaac tggcttggc 19
<210> 7
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NMI Primer_F
<400> 7
ctccatagaa gacaccgac 19
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NMI Primer_R
<400> 8
catatagaca aacgcacac 19
Claims (16)
- NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 항암제 내성 진단용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 물질은 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 항암제 내성 진단용 키트.
- 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 항암제 내성 진단을 위한 정보제공방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 진단 대상은 유방암 환자인, 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.
- 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 선별하는 단계를 포함하는 항암제 내성 억제제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 진단 대상은 유방암 환자인, 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.
- NMI(N-Myc interator) mRNA 또는 그 단백질의 발현을 감소시키는 물질을 포함하는 항암제 내성 억제용 약학적 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 물질은 저분자량 약물, 유전자 약물, 단백질 약물, 추출물, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 펩타이드, 항체, RNA, DNA, PNA, 압타머, 화학약품, 효소, 아미노산, 당, 지질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 물질은 NRF2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) 억제제인, 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 항암제는 도세탁셀(doxetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 타목시펜(tamoxifen)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
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Applications Claiming Priority (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024063523A1 (ko) * | 2022-09-23 | 2024-03-28 | 동아대학교 산학협력단 | 방광암의 항암제 내성 진단용 바이오마커 및 이의 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170109787A1 (en) | 2014-08-15 | 2017-04-20 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Auto Recognition of Acquirable Entities |
-
2019
- 2019-10-21 KR KR1020190130926A patent/KR102645036B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20170109787A1 (en) | 2014-08-15 | 2017-04-20 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Auto Recognition of Acquirable Entities |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024063523A1 (ko) * | 2022-09-23 | 2024-03-28 | 동아대학교 산학협력단 | 방광암의 항암제 내성 진단용 바이오마커 및 이의 용도 |
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| KR102645036B1 (ko) | 2024-03-08 |
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