KR102489405B1 - 유방암 환자의 항암제 반응도 예측용 조성물 및 이를 포함하는 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유방암 개체의 항암제 반응도 예측용 조성물 및 키트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 YARS mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함함으로써, 특정 항암제의 반응성을 효과적으로 예측할 수 있으며 암 환자 개개인에 대한 선택적, 개별적인 항암 치료가 가능하다.
Description
본 발명은 유방암 개체의 항암제 반응도 예측용 조성물 및 키트에 관한 것이다.
항암화학요법은 부작용을 유발할 수 있으며 많은 비용이 필요할 뿐만 아니라 실제 항암제 치료를 통한 생존율의 향상은 극소수 환자에서만 관찰되기 때문에, 최근에는 환자 개별 치료(Personalized therapy)적 관점에서 항암제에 반응하는 환자군을 선별해 내기 위한 다양한 시도가 이루어 지고 있다.
예를 들어, 유방암 환자의 예후 인자들을 이용한 상용화된 키트인 Mammaprint나 OncotypeDx는 조기유방암 환자 중 항암화학요법이 필요한 환자군을 선별하려는 연구의 대표적인 결과이다.
최근에는 수술 전 항암화학요법의 유효성을 확인할 수 있는 항암제 사용 직후의 변화 물질(acquired resistance related marker)이나 종양에 내재 되어 있는 항암제 반응 관련 물질을 발굴하기 위한 다양한 시도가 이루어지고 있으며, 항암제의 치료 반응성 등을 예측하기 위한 새로운 표적에 대한 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 유방암 개체의 항암제 반응도 예측용 조성물 및 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 유방암 개체의 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보제공방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. YARS mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 유방암 개체의 항암제 반응도 예측용 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 물질은 프라이머, 프로브, 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질 및 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
4. 위 3에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물; 안트라사이클린 계열 약물; 알킬화제 계열 약물; SMAC 모방체; 또는 BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체의 병용 약물;인, 조성물.
5. 위 1 내지 4 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 유방암 개체의 항암제 반응도 예측용 키트.
6. 위 5에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 키트.
7. 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 YARS mRNA 또는 그 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 발현량을 대조군의 발현량과 비교하는 단계;를 포함하는 유방암 개체의 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
8. 위 7에 있어서, 상기 발현량이 대조군의 발현량보다 높으면 상기 개체의 항암제 반응도가 대조군 대비 높은 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
9. 위 7에 있어서, 상기 대조군은 항암제 완전 관해군이고, 상기 발현량이 상기 대조군의 발현량 이상이거나 동등하면 상기 개체의 항암제 반응도가 높은 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
10. 위 7에 있어서, 상기 시료는 암 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
11. 위 7에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 방법.
본 발명의 조성물, 키트 및 방법을 이용하면 특정 항암제의 반응성을 효과적으로 예측할 수 있으며 암 환자 개개인에 대한 선택적, 개별적인 항암 치료가 가능하다.
도 1은 YARS 과발현 세포주에서 YARS 단백질이 발현되는 정도를 확인한 웨스턴 블랏 결과를 나타낸다.
도 2는 YARS 과발현 세포주에서 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파미드 각각에 대한 약물 반응도 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 YARS 과발현 세포주에서 SMAC 모방체 약물에 대한 반응도 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 YARS 과발현 세포주에서 SMAC 모방체 약물 및 BCL-2 억제제에 대한 반응도 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 완전 관해(CR)군과 비관해(nCR)군 간의 IHC score를 나타낸다.
도 2는 YARS 과발현 세포주에서 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파미드 각각에 대한 약물 반응도 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 YARS 과발현 세포주에서 SMAC 모방체 약물에 대한 반응도 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 YARS 과발현 세포주에서 SMAC 모방체 약물 및 BCL-2 억제제에 대한 반응도 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 완전 관해(CR)군과 비관해(nCR)군 간의 IHC score를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 YARS(Tyrosyl-tRNA synthetase) mRNA 또는 YARS 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 유방암 개체의 항암제 반응도 예측용 조성물을 제공한다.
용어 '유방암 개체' 는 유방암 세포를 가지는 개체일 수 있다. 유방암 개체는 현재 암을 보유하고 있거나, 암을 보유한 경험이 있는 동물, 암의 보유가 의심되는 동물, 그 외 항암제 내성 진단을 위한 정보를 제공받고자 하는 동물 등으로서, 상기 동물은 인간을 포함한 포유류일 수 있다.
용어 '항암제 반응도 예측' 은 유방암 개체가 항암제에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응할지 여부를 예측하는 것, 또는 항암제 내성의 위험성을 예측하는 것을 의미한다. 항암제 반응도 예측을 통해 암 발병 환자에 대한 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다.
YARS는 유방암 개체로부터 분리된 시료에 포함되어있는 것으로서, 그 mRNA 또는 단백질 서열은 NCBI genbank 등에 공지된 서열을 활용할 수 있다. 예를 들어, 인간의 경우 YARS mRNA는 서열번호 1의 서열이다.
YARS 단백질은 서열번호 2(서열번호 2: MGDAPSPEEKLHLITRNLQEVLGEEKLKEILKERELKIYWGTATTGKPHVAYFVPMSKIADFLKAGCEVTILFADLHAYLDNMKAPWELLELRVSYYENVIKAMLESIGVPLEKLKFIKGTDYQLSKEYTLDVYRLSSVVTQHDSKKAGAEVVKQVEHPLLSGLLYPGLQALDEEYLKVDAQFGGIDQRKIFTFAEKYLPALGYSKRVHLMNPMVPGLTGSKMSSSEEESKIDLLDRKEDVKKKLKKAFCEPGNVENNGVLSFIKHVLFPLKSEFVILRDEKWGGNKTYTAYVDLEKDFAAEVVHPGDLKNSVEVALNKLLDPIREKFNTPALKKLASAAYPDPSKQKPMAKGPAKNSEPEEVIPSRLDIRVGKIITVEKHPDADSLYVEKIDVGEAEPRTVVSGLVQFVPKEELQDRLVVVLCNLKPQKMRGVESQGMLLCASIEGINRQVEPLDPPAGSAPGEHVFVKGYEKGQPDEELKPKKKVFEKLQADFKISEECIAQWKQTNFMTKLGSISCKSLKGGNIS)의 서열일 수 있다. 서열은 이에 한정되지 않고, 다양한 종의 서열을 사용할 수 있다.
유방암 개체는 현재 암을 보유하고 있거나, 암을 보유한 경험이 있는 동물, 암의 보유가 의심되는 동물, 그 외 항암제 내성 진단을 위한 정보를 제공받고자 하는 동물 등으로서, 상기 동물은 인간을 포함한 포유류일 수 있다.
상기 시료는 유방암 개체로부터 분리된 것으로서, 예를 들어, 암 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨일 수 있고, 구체적으로는 유방암 개체로부터 분리된 암 조직일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
YARS mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질은 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 상기 YARS mRNA 또는 그 단백질을 검출할 수 있는 물질이면 제한되지 않으나, 예를 들어, 프라이머, 프로브, 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질 또는 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 적어도 하나일 수 있다.
용어 '프라이머'는 짧은 자유 3 말단 수산화기를 가지는 핵산 서열로, 상보적인 주형(template)와 염기쌍을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 진단, DNA 시퀀싱 등에 사용될 수 있으며, 통상적으로 15 내지 30 염기쌍의 길이로 합성하여 사용될 수 있으나 사용 목적에 따라 길이를 달리하여 합성할 수 있으며, 공지된 방법으로 메틸화, 캡화 등으로 변형시킬 수 있다.
용어 '프로브'는 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 표지(Labelling)되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고 뉴클레오티드 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 당업자는 YARS 유전자의 서열을 바탕으로 상기 프라이머 또는 프로브를 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 디자인할 수 있다.
용어 '항체'는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 용어로 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본원의 목적상 YARS 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며 그 형태는 특별히 제한되지 않고 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 및 재조합 항체를 모두 포함할 수 있다. 모노클로날 항체는 당해 분야에 널리 공지된 하이브리도마 방법, 또는 파지 항체 라이브러리기술을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 폴리클로날 항체는 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 것을 포함하는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 폴리클로날 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조 가능하나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 항체에는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간항체 등의 특수항체도 포함될 수 있다. 또한, 본원 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함할 수 있다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등을 포함한다.
항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
항암제는 BCL-2 억제제 및 SMAC 모방체를 병용한 것일 수 있다.
탁센 계열 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁소텔 및 탁솔로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
안트라사이클린 계열 약물은 다우노루비신, 이다루비신, 미토마이신, 독소루비신, 에피루비신, 블레오마이신 및 닥티노마이신으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
알킬화제 계열 약물은 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 디카바진 및 부설판(busulfan)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
BCL-2 억제제는 나비토클락스(Navitoclax; ABT-263), ABT-737, 오바토클락스 및 베네토클락스로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
SMAC 모방체는 LCL161, APG-1387, Birinapant, GDC-0152, CUDC-427 (GDC-0917), Debio 1143 (AT-406), BI891065 및 HGS1029로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명 조성물은 특정 항암제가 유방암 개체의 암 치료에 효과적일지 예측하기 위해 사용될 수 있다. 즉, 본 발명 조성물을 유방암 개체로부터 분리된 시료에 처리하여 시료 내의 YARS mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하여 특정 항암제에 대한 반응성을 예측할 수 있다.
예를 들어, 유방암 개체의 시료 내 YARS mRNA 또는 그 단백질의 발현량 측정값과 대조군의 YARS mRNA 또는 그 단백질 발현량 측정값을 비교하여, 상기 유방암 개체의 측정값이 대조군의 측정값에 비해 높은 경우 상기 유방암 개체가 대조군에 비해 항암제 반응성이 우수하다고 판단할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 항암제 반응도 예측용 키트를 제공한다.
상기 키트는 YARS mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함할 뿐만 아니라, 그 키트가 이용하는 YARS mRNA 또는 그 단백질 발현량을 측정하는 분석방법에 적합한 하나 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
상기 키트는 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하기 위한 키트일 경우, RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 YARS mRNA에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 이외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시리보뉴클레오티드(dNTPs), Taq-폴리머라제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-수(dEPC water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
상기 키트는 YARS 유전자의 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열, 상기 뉴클레오티드의 단편 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 단백질에 특이적으로 결합하는 물질의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적합한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질을 포함할 수 있다. 상기 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리 슬라이드 글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질은 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 또는 o-페닐렌디아민(OPD), 테트라메틸 벤지딘(TMB) 등이 사용될 수 있다.
상기 키트는 YARS mRNA의 발현량을 측정할 수 있는 항암제 내성 진단용 마이크로어레이(microarray)일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 상기 지표인자를 이용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 당업자가 용이하게 제조할 수 있으며, 일 구체예에 따르면 상기 YARS 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 그의 단편에 해당하는 서열의 cDNA가 프로브로서 기판에 부착되어 있는 마이크로어레이일 수 있다.
또한, 본원의 키트는 YARS 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원의 키트는 유방암 개체로부터 분리된 시료 내 YARS mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제뿐만 아니라, 발현 수준 분석에 적합한 한 종류 이상의 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 검출 라벨로 표지된 2차 항체, 및 발색 기질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적인 예로, 키트는 ELISA 키트, 샌드위치 ELISA등 다양한 ELISA 방법을 구현하기 위하여, ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트일 수 있다. ELISA 키트는 상기 YARS 단백질에 대한 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 YARS 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromopores), 효소 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이 외에도, 키트는 웨스턴 블롯, 면역침전분석법, 보체 고정 분석법, 유세포분석 또는 단백질 칩 등을 구현하기 위한 키트일 수 있으며, 각 분석 방법에 적합한 부가적인 구성을 추가로 포함할 수 있다. 이 분석 방법들을 통하여, 항원-항체 복합체 형성량을 비교함으로써 항암제 반응성을 진단할 수 있다.
나아가, 본 발명은 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하는 단계를 포함하는 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
발현량 측정은 YARS mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질을 상기 시료에 처리하여 수행되는 것일 수 있다. YARS mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질은 앞서 예시한 범위 내의 것일 수 있다. 시료, 유방암 개체 및 항암제는 전술한 바와 같다.
YARS mRNA 또는 그 단백질의 발현량을 측정하는 방법으로서 YARS 유전자의 전사물질인 mRNA의 시료 내 농도 또는 YARS 단백질의 시료 내 농도를 측정하는 방법을 택할 수 있으나, 이에 제한되지 아니하고, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 택하여 수행할 수 있다.
mRNA의 시료 내 농도를 측정하기 위해 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블롯팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단백질의 시료 내 농도를 측정하기 위해 상기 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로 면역탁본검사, 샌드위치 측정법(sandwich assay), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색(immunohistochemistry), 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS(fluorescence-activated cell sorting), 웨스턴 블롯팅, 유체 세포 측정법(flow cytometry), 효소기질발색법, 항원-항체 응집법 및 단백질 칩(protein chip) 등을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)를 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유방암 개체로부터 분리된 시료의 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량을 대조군 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 측정된 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량과 대조군의 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량을 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 측정된 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량이 대조군의 발현량보다 높게 측정되는 경우 대조군 대비 항암제 반응도가 우수할 것으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 대조군이 완전 관해군(complete remission)이면 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 측정된 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량이 대조군의 발현량보다 높거나 동등하게 측정되는 경우 대조군 대비 항암제 반응도가 우수할 것으로 판단할 수 있다.
다른 예를 들어, 대조군이 비관해군(incomplete remission, or partial remission)이면 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 측정된 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량이 대조군의 발현량보다 높게 측정되는 경우 대조군 대비 항암제 반응도가 우수할 것으로 판단할 수 있다.
완전 관해군은 항암제 처치에 의해 암 표지자가 완전히 사라진 환자군을 의미하고, 비관해군은 그와 동등한 수준으로 항암제를 처치하였음에도 암 표지자가 완전히 사라지지 않은 환자군을 의미한다.
또 다른 예를 들어, 대조군이 임의의 다른 유방암 개체이면 유방암 개체로부터 분리된 시료에서 측정된 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량이 대조군의 발현량보다 높게 측정되는 경우 대조군 대비 항암제 반응도가 우수할 것으로 판단할 수 있다.
특정 시료의 특정 mRNA 또는 단백질의 발현량이 대조군 보다 높다는 것은 대조군의 mRNA 또는 단백질의 발현량과 시료의 mRNA 또는 단백질의 발현량이 통계적으로 유의한 차이가 있는 정도라는 것을 의미한다.
mRNA 또는 단백질의 발현량이 대조군과 동등하다는 것은 대조군의 mRNA 또는 단백질의 발현량과 시료의 mRNA 또는 단백질의 발현량이 통계적으로 유의한 차이가 없는 정도라는 것을 의미한다.
또한, 본 발명은 BCL-2 억제제 및 SMAC 모방체 약물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는 암 치료용 약학 조성물을 제공한다.
암, BCL-2 억제제 및 SMAC 모방체에 대한 내용을 전술한 바와 같다.
본 발명 약학 조성물은 BCL-2 억제제는 포함하지 않고 SMAC 모방체를 포함할 수 있다. 본 발명 약학 조성물은 SMAC 모방체는 포함하지 않고 BCL-2 억제제를 포함할 수 있다. 본 발명 약학 조성물은 BCL-2 억제제 및 SMAC 모방체를 모두 포함할 수 있다.
본 발명 약학 조성물을 YARS mRNA 또는 단백질의 발현량이 큰 유방암 개체에 투여하면 보다 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명 약학적 조성물은 BCL-2 억제제 및 SMAC 모방체 외의 항암제와 병용하여 투여될 수 있다. 이 경우 항암화학요법의 효과를 극대화할 수 있다.
본 발명 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 담체와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명에서 용어 '약학적으로 허용가능한 담체'는 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명 조성물은 어떠한 제형으로도 적용 가능하며, 경구용 또는 비경구용 제형으로 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적 제형은 구강(oral), 직장(rectal), 비강(nasal), 국소(topical; 볼 및 혀 밑을 포함), 피하, 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral; 근육 내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적당한 것 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태를 포함한다.
본 발명 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 매우 다양할 수 있다. 일반적으로 인비보 동물모델 및 인비트로에서 효과적인 것으로 측정된 EC50을 기초로 계산될 수 있으며, 예를 들면 체중 1kg당 0.01 μg 내지 1 g 일 수 있으며, 일별, 주별, 월별 또는 연별의 단위 기간으로, 단위 기간 당 일회 내지 수회 나누어 투여될 수 있으며, 또는 인퓨전 펌프를 이용하여 장기간 연속적으로 투여될 수 있다. 반복투여 횟수는 약물이 체내 머무는 시간, 체내 약물 농도 등을 고려하여 결정된다. 질환 치료 경과에 따라 치료가 된 후라도, 재발을 위해 조성물이 투여될 수 있다.
본 발명 조성물은 선택적으로 화학치료제, 항염증제, 항바이러스제 및/또는 면역조절제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
YARS 과발현 세포주 제조
1. 세포 배양
유방암 세포주 T47D 및 BT20을 RPMI medium, 10% FBS (fetal bovine serum, Gibco) 및 1% PS (Penicillin streptomycin, Gibco) 조성에서 배양하였다. 또한, 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468을 DMEM medium, 10% FBS (fetal bovine serum, Gibco) 및 1% PS (Penicillin streptomycin, Gibco) 조성에서 37℃ (5% CO2) 인큐베이터에서 배양하였다.
2. YARS 과발현 세포주 및 안정 세포주 수립
YARS 과발현 세포주를 수립하기 위해 YARS 렌티바이러스 벡터 (Dharmacon)를 HEK293T 세포주에 형질전환하였고, 형질전환 후 24시간, 48시간이 경과한 때의 각각의 세포 배양액을 모아 표적하는 세포주(T47D, BT20, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468) 각각에 형질도입하여 블라스티시딘 선별을 통해 YARS 과발현 세포주를 수립하였다.
한편, 안정한 대조 세포주를 수립하기 위해 pLOC 벡터(Dharmacon)를 HEK293T 세포주에 형질전환하였고, 형질전환 후 24시간, 48시간이 경과한 때의 각각의 세포 배양액을 모아 표적하는 세포주(T47D, BT20, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468) 각각에 형질도입하였다.
웨스턴 블랏으로 YARS 과발현 세포주에서 YARS가 과발현되는 것을 확인하였다(도 1 참조).
YARS 과발현 세포 모델에서 항암제 반응성 측정
1. 도세탁셀, 독소루비신(아드리아마이신), 사이클로포스파미드에 대한 반응성 측정
YARS 과발현 세포주 및 대조 세포주를 Matrigel (Growth factor reduced Matrigel, Corning)을 이용하여 96-웰 플레이트에 시딩하였다 (T47D 세포주: 1,500 cells/well; MDA-MB-231와 MDA-MB-468 세포주: 5,000 cells/well; BT20: 10,000 cells/well, 60ul volume). 1 시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 굳힌 후, 2% matrigel이 포함된 각 세포주 미디엄을 20ul 첨가하여 48 시간 동안 배양하였다. 그 후, 각각의 약물(Docetaxel: 10~20nM; Adriamycin: 250~500nM; cyclophosphamide: 1~2mM)을 처리한 후 48 시간째 세포 생존율을 측정하였다. 세포 생존율은 3D cellTiter-Glo luminescent cell viability assay (Promega) kit를 이용하여 측정하였으며, 발광도는 GloMax luminometer (Promega)에서 측정하였다. 이는 하기 실험들에도 적용된다.
그 결과, T47D, MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 BT20 세포의 3차원 세포배양 모델에서 YARS가 과발현된 경우 3가지 항암제(Docetaxel(DTX), Adriamycin(ADR), Cyclophosphamide(CPM))에 대한 약물 반응도가 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 2 참조, VEHICLE: 무처리군, YARS: YARS 과발현 세포주, pLOC: 대조 세포주).
2. SMAC 모방체에 대한 반응성 측정
전술한 방법과 동일한 방법으로 YARS 과발현 세포주와 대조 세포주를 시딩하고 48 시간 동안 배양하였다. SMAC 모방체의 세포 괴사 또는 자가세포사멸 효과를 확인하기 위해, 먼저 배양된 세포주에 세포사멸 억제제인 z-VAD.fmk(이하, z-VAD) 10μM을 처리하였다. 그 후, smac mimetic 약물인 LCL161을 처리하였다(T47D: 500nM, MDA-MB-231, MDA-MB-468: 1μM, BT20: 2μM). 약물 처리 후 24 시간째 세포 생존율을 측정하였다.
그 결과, T47D, MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT20 세포의 3차원 세포배양 모델 모두에서 YARS 과발현된 경우 LCL161에 대한 약물 반응도가 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 3 참조, SM: smac mimetic 약물, YARS: YARS 과발현 세포주, pLOC: 대조 세포주).
3. SMAC 모방체와 BCL-2 억제제에 대한 반응성 측정
전술한 방법과 동일한 방법으로 YARS 과발현 세포주와 대조 세포주를 시딩하고 48 시간 동안 배양하였다. 먼저 배양된 세포주에 세포사멸 억제제인 z-VAD.fmk(이하, z-VAD) 10μM를 처리하였다. 그 후, SMAC 모방체 약물인 LCL161을 T47D와 MDA-MB-231에는 500nM, MDA-MB-231과 BT20에는 1 μM 처리하였고, BCL2 억제제인 ABT-263를 1μM 처리하였다. 약물 처리 후 24 시간째 세포 생존율을 측정하였다.
그 결과, T47D, MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT20 세포의 3차원 세포배양 모델 모두에서 YARS 과발현 세포의 경우 LCL161과 ABT-263을 함께 처리 하였을 때 약물 반응도가 유의하게 증가하는 것을 확인하였다 (도 4 참조, SM: smac mimetic 약물, YARS: YARS 과발현 세포주, pLOC: 대조 세포주).
항암제 반응 및 비반응 유방암 환자군에서 YARS 발현 차이 확인
유방암 환자에서 선행 항암화학요법을 받은 환자군에서 항암화학요법 완전 관해군(n=62, 완전히 종양세포가 없어진 군락을 의미, CR)과 항암화학요법 비관해군(n=61, nCR)의 YARS 발현 차이를 확인하기 위하여, YARS의 발현 스코어를 H-score 기반(Ishibashi H et.al, 2003)으로 스코어링하였다. 선행 항암화학요법으로 Docetaxel, Adriamycin, Cyclophosphamide가 모두 처리된 환자를 대상하여 수행하였다. YARS 항체는 Novus (cat. NBP1-86890) 제품을 이용하여 면역조직화학염색을 수행하였다.
그 결과, 완전 관해(CR)군과 비관해(nCR)군의 IHC score(평균)는 2:1.3이었으며 (p=0.012), 이를 통해 항암제 반응성이 높은 환자군에서 YARS 발현량이 크다는 것을 확인하였다(도 5 참조).
<110> SEOUL NATIONAL UNIVERSITY HOSPITAL
<120> COMPOSITION FOR PREDICTING REACTIVITY Of ANTICANCER AGENT IN
BREAST CANCER PATIENTS AND KIT COMPRISING SAME
<130> 19P10046
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1716
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gttcgttgca acaaattgat gagcaatgct tttttataat gccaactttg tacaaaaaag 60
ttggcatggg ggacgctccc agccctgaag agaaactgca ccttatcacc cggaacctgc 120
aggaggttct gggggaagag aagctgaagg agatactgaa ggagcgggaa cttaaaattt 180
actggggaac ggcaaccacg ggcaaaccac atgtggctta ctttgtgccc atgtcaaaga 240
ttgcagactt cttaaaggca gggtgtgagg taacaattct gtttgcggac ctccacgcat 300
acctggataa catgaaagcc ccatgggaac ttctagaact ccgagtcagt tactatgaga 360
atgtgatcaa agcaatgctg gagagcattg gtgtgccctt ggagaagctc aagttcatca 420
aaggcactga ttaccagctc agcaaagagt acacactaga tgtgtacaga ctctcctccg 480
tggtcacaca gcacgattcc aagaaggctg gagctgaggt ggtaaagcag gtggagcacc 540
ctttgctgag tggcctctta taccccggac tgcaggcttt ggatgaagag tatttaaaag 600
tagatgccca atttggaggc attgatcaga gaaagatttt cacctttgca aagaagtacc 660
tccctgcact tggctattca aaacgggtcc atctgatgaa tcctatggtt ccaggattaa 720
caggcagcaa aatgagctct tcagaagagg agtccaagat tgatctcctt gatcggaagg 780
aggatgtgaa gaaaaaactg aagaaggcct tctgtgagcc aggaaatgtg gagaacaatg 840
gggttctgtc cttcatcaag catgtccttt ttccccttaa gtccgagttt gtgatcctac 900
gagatgagaa atggggtgga aacaaaacct acacagctta cgtggacctg gaaaaggact 960
ttgctgctga ggttgtacat cctggagacc tgaagaattc tgttgaagtc gcactgaaca 1020
agttgctgga tccaatccgg gaaaagttta atacccctgc cctgaaaaaa ctggccagcg 1080
ctgcctaccc agatccctca aagcagaagc caatggccaa aggccctgcc aagaattcag 1140
aaccagagga ggtcatccca tcccggctgg atatccgtgt ggggaaaatc atcactgtgg 1200
agaagcaccc agatgcagac agcctgtatg tagagaagat tgacgtgggg gaagctgaac 1260
cacggactgt ggtgagcggc ctggtacagt tcgtgcccaa ggaggaactg caggacaggc 1320
tggtagtggt gctgtgcaac ctgaaacccc agaagatgag aggagtcgag tcccaaggca 1380
tgcttctgtg tgcttctata gaagggataa accgccaggt tgaacctctg gaccctccgg 1440
caggctctgc tcctggtgag cacgtgtttg tgaagggcta tgaaaagggc caaccagatg 1500
aggagctcaa gcccaagaag aaagtcttcg agaagttgca ggctgacttc aaaatttctg 1560
aggagtgcat cgcacagtgg aagcaaacca acttcatgac caagctgggc tccatttcct 1620
gtaaatcgct gaaagggggg aacattagct acccaacttt cttgtacaaa gttggcatta 1680
taagaaagca ttgcttatca atttgttgca acgaac 1716
<210> 2
<211> 528
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gly Asp Ala Pro Ser Pro Glu Glu Lys Leu His Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Asn Leu Gln Glu Val Leu Gly Glu Glu Lys Leu Lys Glu Ile Leu Lys
20 25 30
Glu Arg Glu Leu Lys Ile Tyr Trp Gly Thr Ala Thr Thr Gly Lys Pro
35 40 45
His Val Ala Tyr Phe Val Pro Met Ser Lys Ile Ala Asp Phe Leu Lys
50 55 60
Ala Gly Cys Glu Val Thr Ile Leu Phe Ala Asp Leu His Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Asp Asn Met Lys Ala Pro Trp Glu Leu Leu Glu Leu Arg Val Ser Tyr
85 90 95
Tyr Glu Asn Val Ile Lys Ala Met Leu Glu Ser Ile Gly Val Pro Leu
100 105 110
Glu Lys Leu Lys Phe Ile Lys Gly Thr Asp Tyr Gln Leu Ser Lys Glu
115 120 125
Tyr Thr Leu Asp Val Tyr Arg Leu Ser Ser Val Val Thr Gln His Asp
130 135 140
Ser Lys Lys Ala Gly Ala Glu Val Val Lys Gln Val Glu His Pro Leu
145 150 155 160
Leu Ser Gly Leu Leu Tyr Pro Gly Leu Gln Ala Leu Asp Glu Glu Tyr
165 170 175
Leu Lys Val Asp Ala Gln Phe Gly Gly Ile Asp Gln Arg Lys Ile Phe
180 185 190
Thr Phe Ala Glu Lys Tyr Leu Pro Ala Leu Gly Tyr Ser Lys Arg Val
195 200 205
His Leu Met Asn Pro Met Val Pro Gly Leu Thr Gly Ser Lys Met Ser
210 215 220
Ser Ser Glu Glu Glu Ser Lys Ile Asp Leu Leu Asp Arg Lys Glu Asp
225 230 235 240
Val Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Cys Glu Pro Gly Asn Val Glu
245 250 255
Asn Asn Gly Val Leu Ser Phe Ile Lys His Val Leu Phe Pro Leu Lys
260 265 270
Ser Glu Phe Val Ile Leu Arg Asp Glu Lys Trp Gly Gly Asn Lys Thr
275 280 285
Tyr Thr Ala Tyr Val Asp Leu Glu Lys Asp Phe Ala Ala Glu Val Val
290 295 300
His Pro Gly Asp Leu Lys Asn Ser Val Glu Val Ala Leu Asn Lys Leu
305 310 315 320
Leu Asp Pro Ile Arg Glu Lys Phe Asn Thr Pro Ala Leu Lys Lys Leu
325 330 335
Ala Ser Ala Ala Tyr Pro Asp Pro Ser Lys Gln Lys Pro Met Ala Lys
340 345 350
Gly Pro Ala Lys Asn Ser Glu Pro Glu Glu Val Ile Pro Ser Arg Leu
355 360 365
Asp Ile Arg Val Gly Lys Ile Ile Thr Val Glu Lys His Pro Asp Ala
370 375 380
Asp Ser Leu Tyr Val Glu Lys Ile Asp Val Gly Glu Ala Glu Pro Arg
385 390 395 400
Thr Val Val Ser Gly Leu Val Gln Phe Val Pro Lys Glu Glu Leu Gln
405 410 415
Asp Arg Leu Val Val Val Leu Cys Asn Leu Lys Pro Gln Lys Met Arg
420 425 430
Gly Val Glu Ser Gln Gly Met Leu Leu Cys Ala Ser Ile Glu Gly Ile
435 440 445
Asn Arg Gln Val Glu Pro Leu Asp Pro Pro Ala Gly Ser Ala Pro Gly
450 455 460
Glu His Val Phe Val Lys Gly Tyr Glu Lys Gly Gln Pro Asp Glu Glu
465 470 475 480
Leu Lys Pro Lys Lys Lys Val Phe Glu Lys Leu Gln Ala Asp Phe Lys
485 490 495
Ile Ser Glu Glu Cys Ile Ala Gln Trp Lys Gln Thr Asn Phe Met Thr
500 505 510
Lys Leu Gly Ser Ile Ser Cys Lys Ser Leu Lys Gly Gly Asn Ile Ser
515 520 525
Claims (11)
- YARS mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 유방암 개체에서 암 세포의 항암제 반응도 예측용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 물질은 프라이머, 프로브, 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질 및 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물; 안트라사이클린 계열 약물; 알킬화제 계열 약물; SMAC 모방체; 또는 BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체의 병용 약물;인, 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 항암제 반응도 예측용 키트.
- 청구항 5에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 키트.
- 유방암 개체로부터 분리된 암 세포 시료에서 YARS mRNA 또는 그 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 발현량을 대조군의 발현량과 비교하는 단계;를 포함하는 유방암 개체의 항암제 반응도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 발현량이 대조군의 발현량보다 높으면 상기 개체의 항암제 반응도가 대조군 대비 높은 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 대조군은 항암제 완전 관해군이고, 상기 발현량이 상기 대조군의 발현량 이상이거나 동등하면 상기 개체의 항암제 반응도가 높은 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 삭제
- 청구항 7에 있어서, 상기 항암제는 탁센 계열 약물, 안트라사이클린 계열 약물, 알킬화제 계열 약물, BCL-2 억제제 약물 및 SMAC 모방체로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 방법.
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| KR1020200042249A KR102489405B1 (ko) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 유방암 환자의 항암제 반응도 예측용 조성물 및 이를 포함하는 키트 |
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| KR101540052B1 (ko) | 2014-02-28 | 2015-07-28 | 이화여자대학교 산학협력단 | 난소암 환자의 항암제 치료 반응성 예측을 위한 마커 kdm4d |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Yisha He et al, Molecular Carcinogenesis (2015.07.), vol 54, issue 7, pp 577-583. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210124772A (ko) | 2021-10-15 |
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