KR20210047331A - 흡입형 닌테다닙 및 닌테다닙 염의 특수 제형 조성물 - Google Patents

흡입형 닌테다닙 및 닌테다닙 염의 특수 제형 조성물 Download PDF

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KR20210047331A
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아발린 파마 아이엔씨.
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Abstract

공시 개요
흡입형 닌테다닙 및 닌테다닙 염의 특수 제형 조성물
폐, 심장, 신장, 간, 눈, 중추 신경계 및 수술 부위와 관련된 질병을 포함하는 다양한 섬유성, 발암성, 혈관 및 바이러스 감염성 질환의 예방 또는 치료를 위한 이러한 제제의 에어로졸화 및 사용을 위한 닌테다닙 및 닌테다닙 염, 인돌리논 유도체 화합물 및 닌테다닙 염의 제형이 본 문서에 개시됩니다. 본 문서에 기재된 제형 및 투여 옵션은 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물 또는 그 염의 효과적인 국소 투여를 가능하게 합니다. 방법은 설명된 조성물의 생산 및 사용을 위한 흡입 절차, 적응증 및 제조 공정을 포함합니다. 또한 재구성 및 흡입 투여에 의해 유익한 화합물 및 적응증을 식별하는 방법도 포함합니다.

Description

흡입형 닌테다닙 및 닌테다닙 염의 특수 제형 조성물
발명의 배경
많은 유망한 치료법이 개발되었음에도 불구하고, 간질성 폐질환(ILD 및 이에 속한 하위 분류 질환)과 같은 수많은 폐질환, 암, 혈관 및 다양한 바이러스 감염성 질환 등은 여전히 임상 요구 사항을 충족시키지 못하고 있습니다. 또한, 닌테다닙을 흡입을 통해 투여하는 경우 다수의 폐외 질환에도 효과가 있을 수 있습니다. 그러나 흡입식 투여를 위한 고급 닌테다닙 제형의 개발은 완전히 극복되지 않은 많은 과제를 수반하고 있습니다.
요약
닌테다닙에 대한 특별한 설계 고려 사항은 흡입형 치료제 개발에 중요한 다수의 파라메터에 영향을 미칩니다. 제형 파라메터 및 에어로졸 장치 파라메터의 선택적인 조작을 통해 표적 장기 용량, 약동학적 프로파일 및 안전성 프로파일을 개선하여 효능, 안전성을 높이고 환자 순응도를 극대화 할 수 있습니다. 여기에서는 폐, 중추 신경계 및/또는 전신 구획에 대한 흡입식 투여에 적합한 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 그리고 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염의 조성물 및 사용 방법이 기술됩니다.
섬유증, 암 및 혈관 질환을 비롯하여 폐, 심장, 신장, 간, 안구 및 중추 신경게와 관련된 질병을 포함한 다양한 질병의 예방 또는 치료를 위한 경구 흡입 또는 비강내 흡입식 투여용으로 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 용액, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염 제제 조성물 및 패키징을 특별하게 제형화했습니다.
본 발명은 물로 구성되는 분무 흡입 투여용 수성 투여 용액; 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL 농도의 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염 및 선택적으로 약 0.1%~약 20% 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제를 사용하여 삼투압을 조절하고, 삼투압을 조정하고 약 30mM~약 150mM의 최종 농도에서 투과성 이온을 제공하기 위해 약 15mM~약 300mM 농도의 무기염; 및 선택적으로 pH를 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0, 50 mOsmo/kg~600 mOsmo/kg의 최종 삼투압으로 유지하기 위한 하나 이상의 완충제를 포함합니다. 수용액은 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 만니톨, 그리고 이들의 조합으로부터 선택된 공용매를 포함하는 하나 이상의 삼투압 조절제를 포함할 수 있습니다. 수용액은 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 무기염을 포함합니다. 수용액의 무기염 함량은 약 15mM~300mM입니다. 완충제는 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 중 하나 이상 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 수용액의 pH는 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 pH는 약 3.0~약 pH 6.0입니다. 본 문서에 기술된 것은 물; 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 약 30mM~150mM 농도의 하나 이상의 투과성 이온; 하나 이상의 삼투압 조절제; 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg의 수용액 삼투압으로 구성되는 분무 흡입 투여용 수용액입니다. 제형은 약 0.01mL~약 10mL 범위의 투여량으로부터 생성된 흡입 에어로졸로 투여될 수 있습니다. 제형은 몇 회의 호흡에 걸쳐 흡입 에어로졸로 투여되거나 최대 20분까지 평상 호흡에 의해 투여될 수 있습니다.
본 발명은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액, 또는 인돌리논 유도체가 액체 분무기에서 에어로졸화 된 최종 용액의 다른 성분과 분리된 용기에서 제형화되는 혼합용 다중 용기 시스템을 포함합니다. 제1용기는 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염; 선택적으로 물; 선택적으로 약 1mM~약 1000mM 농도의 더 많은 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 99% 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제; 및 선택적으로 약 0.1%~약 90% 농도의 하나 이상의 맛 차폐제를 포함합니다. 제2용기는 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 제공하는 약 15mM~약 1500mM 농도의 하나 이상의 무기염; 선택적으로 물; 선택적으로 약 1mM~약 1000mM 농도의 하나 이상의 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 99% 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제; 및 선택적으로 약 0.1%~약 90mM 농도의 하나 이상의 맛 차폐제를 포함합니다. 용기의 혼합물은 물로 구성되는 분무 흡입 투여용 수성 투여 용액; 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL 농도의 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염 및 선택적으로 약 0.1%~약 20% 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제를 사용하여 삼투압을 조절하고, 삼투압을 조정하고 약 30mM~약 150mM의 최종 농도에서 투과성 이온을 제공하기 위해 약 15mM~약 300mM 농도의 무기염; 및 선택적으로 pH를 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0, 50 mOsmo/kg~600 mOsmo/kg의 최종 삼투압으로 유지하기 위한 하나 이상의 완충제를 포함합니다. 수용액은 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 만니톨, 그리고 이들의 조합으로부터 선택된 공용매를 포함하는 하나 이상의 삼투압 조절제를 포함할 수 있습니다. 수용액은 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 무기염을 포함합니다. 수용액의 무기염 함량은 약 15mM~약 300mM이고 완충제는 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 중 하나 이상 및 이들의 조합이며, 수용액의 pH는 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 pH 약 3.0~약 pH 6.0입니다. 본 문서에 설명된 것은 물; 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL, 권장 5.0mg/mL을 초과하지 않는 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 약 30mM~약 150mM 농도의 하나 이상의 투과성 이온; 하나 이상의 삼투압 조절제; 약 50 mOsmol/kg~약 600 mOsmol/kg의 수용액의 삼투압으로 구성되는 분무 흡입 투여용 수용액입니다. 혼합된 제형은 분무 장치에 넣기 전에 혼합되어 분무 장치에 부어서 넣거나, 분무 장치 내에 별도로 넣어서 혼합하거나, 분무 장치 약통 역할을 하는 용기 내에서 혼합될 수 있습니다. 혼합된 제형은 약 0.01mL~약 10mL 범위의 투여량으로부터 생성된 흡입 에어로졸로 투여될 수 있습니다. 혼합된 제형은 몇 회의 호흡에 걸쳐 흡입 에어로졸로 투여되거나 최대 20분까지 평상 호흡에 의해 투여될 수 있습니다. 다중 용기 시스템을 사용하는 근거는 특히 pH, 이온 농도, 완충제 함량, 삼투압 또는 기타 파라메터를 포함하여 에어로졸화를 위한 최종 용액의 필수 파라메터가 활성 약제 성분으로서의 닌테다닙 또는 인돌리논 조성과 호환되지 않는 용질을 요구할 수 있다는 것입니다. 별도의 용기에 조성물을 관리함으로써, 혼합 및 분무기에 도입 또는 투여하기 전까지 활성 성분의 안정성이 유지됩니다.
본 발명은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체가 pH 및 이온 농도, 완충제 함량, 삼투질 농도, 또는 활성 약제 성분으로서 조성물로서 닌테다닙 또는 인돌리논과 달리 양립할 수 없는 기타 파라메터의 존재 하에 안정화되는 독립형 단일 용기 시스템을 포함합니다. 활성 성분 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 첨가는 닌테다닙 또는 인돌리논 조성물 안정성을 추가로 증가시키고, 수용해도를 증가시키고, 그렇지 않으면 약 10mg/mL 초과~약 50mg/mL로 높은 닌테다닙 또는 인돌리논 조성물 농도에서 존재하는 점도를 감소시킵니다. 이들 이하의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논 유도체 농도에서, 활성 성분인 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 첨가하면 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논 유도체를 이온 농도, 완충제 함량, 삼투압, pH 또는 단일 용액 제품으로 호환되지 않는 기타 파라메터를 포함하는 안정한 단일 용기 용액에서 제형화할 수 있습니다. 이를 위해, 투여되는 제형은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 수용액 또는 닌테다닙 염, 또는 약 0.005mg/mL~약 50mg/mL 농도의 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 염, 그리고 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체, 선택적으로 삼투질 농도를 조정하기 위해 약 0.1%~약 20% 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제, 삼투질 농도를 조정하고 약 30mM~약 500mM의 최종 농도에서 투과성 이온을 제공하기 위해 약 15mM~약 500mM의 농도의 무기염; 그리고 선택적으로 pH를 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0, 최종적으로 50 mOsmo/kg~1000 mOsmo/kg의 삼투압으로 유지하기 위한 하나 이상의 완충제로 구성된 액체 분무기에서 사용하기에 적합한 단위 투여량으로 제조될 수 있습니다 수용액은 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세린 및 만니톨, 그리고 이들의 조합으로부터 선택된 공용매를 포함하는 하나 이상의 삼투압 조절제를 포함할 수 있습니다. 수용액은 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 무기염을 포함합니다. 수용액의 무기염 함량은 약 15mM~약 300mM입니다. 완충제는 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되며, 수용액의 pH는 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 pH 약 3.0~약 pH 6.0입니다. 본 문서에 기술된 것은 물; 약 0.005mg/mL~약 50mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체; 하나 이상의 투과성 이온; 하나 이상의 삼투압 조절제; 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg의 수용액 삼투압으로 구성되는 분무 흡입 투여용 수용액입니다. 제형은 약 0.01mL~약 10mL 범위의 투여량으로부터 생성된 흡입 에어로졸로 투여될 수 있습니다. 제형은 몇 회의 호흡에 걸쳐 흡입 에어로졸로 투여되거나 최대 20분까지 평상 호흡에 의해 투여될 수 있습니다.
본 발명의 특별한 제형 파라메터는 분리된 용액에 사용되는 닌테다닙 형태와의 복합체화를 위한 염의 선택을 포함합니다. 권장되는 염에는 에실레이트, 클로라이드 및 브로마이드가 포함됩니다. 총 투여 용량은 본 문서에 기재된 약 0.01mL~약 10mL의 수용액입니다.
본 발명은 단일 용기 또는 다중 용기의 내용물이 예상대로 결합되도록 액체 분무기와 함께 사용하도록 개조된 용기에 본 문서에 기술된 바와 같은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액의 단위 투여량 에어로졸화를 위해 액체 분무기의 약통에 결합된 용액을 배치하는 것으로 구성되는 키트를 포함합니다.
또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 생성된 생성된 에어로졸의 물리화학적 특성은 특별히 선택된 제형 설계 파라메터가 아래 설명된 바와 같은 분무기 구조에 의한 에어로졸화와 함께 폐 기관에서 활성 약제학적 성분의 약리역학적 흡수에 맞춰진 폐 구획으로 활성 성분을 투여하도록 독특하게 유리한 특성을 갖는 에어로졸 미스트를 생성하기 때문에 본 발명의 치료적 유용성의 중요한 부분을 차지합니다. 에어로졸화된 수용액은 닌테다닙 또는 인돌리논 염, 또는 닌테다닙 또는 인돌리논 염과 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 집단을 형성하는데, 여기에서 수성 액적은 약 5.0μm 미만의 직경을 갖습니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 특별히 고안된 용액으로 제형화된 액체 분무기에 놓인 최종 용액으로부터 생성된 수성 액적은 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL의 농도 및 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg의 삼투압을 갖습니다. 또는, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 특별히 설계된 용액으로 제형화된 액체 분무기에 배치된 최종 용액으로부터 생성된 수성 액적은 약 0.005mg/mL~약 50mg/mL의 농도, 피르페니돈 또는 피리돈 유사체는 약 5mg/mL~약 20mg/mL의 농도와 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg의 삼투압을 가집니다.
본 발명의 이러한 사항과 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명을 참조하면 확실하게 이해할 수 있을 것입니다. 본 문서에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비 특허 공보는 마치 개별적으로 도입된 것과 같이 그 전체가 본 문서에 참조 자료로 통합되어 있습니다.
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용어 "mcg"는 마이크로그램을 의미합니다.
용어 "microM"은 마이크로몰을 의미합니다.
본 문서에 사용된 용어 "약"은 용어 "대략"과 동의어로 사용됩니다. 예시적으로, 특정 치료학적 유효 약제학적 투여량과 관련하여 용어 "약"의 사용은 인용된 값에서 예를 들어 플러스 또는 마이너스 0.1%~10%를 약간 벗어난 값을 나타내며, 효과적이고 안전한 것으로 간주됩니다.
본 문서에 사용된 용어 "포함", "포함하는", "예를 들어,"및 "예시적으로"는 개방적이고 비제한적인 의미로 사용됩니다.
용어 "투여"는 예를 들어, 항염증제, 항 섬유화 및/또는 항 탈수초화 약학적 조성물, 또는 다른 목적으로 본 문서에 기재된 닌테다닙 또는 그의 염 제제와 같은 치료 또는 예방제의 용량을 인간에게 제공하는 방법을 지칭합니다. 바람직한 투여 방법 또는 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 약제학적 조성물의 성분, 제형을 투여하려는 부위, 치료적 이점을 원하는 부위, 또는 다운스트림 질환 기관에 대한 초기 투여 부위의 근접성(예: 흡수를 위해 폐에 에어로졸 투여 및 심장, 신장, 간, 중추 신경계 또는 기타 질환 대상으로의 2차 전달).
"폐 투여" 또는 "흡입"또는 "폐 전달" 또는 "경구 흡입" 또는 "비강 내 흡입" 및 기타 관련 용어는 원하는 치료제 또는 예방제가 인간의 폐로 투여되는 것과 같은 경로에 따라 치료제 또는 예방제의 투여량을 인간에게 투여하는 방법을 지칭합니다.
"비강 내 투여" 및 "비강 내 전달" 용어는 원하는 치료적 또는 예방적 경로가 비강 또는 질병에 걸린 장기 다운스트림로 투여되도록 본 문서에 기재된 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 제제와 같은 치료제 또는 예방제의 투여량을 포유류에 제공하는 방법을 지칭합니다(예를 들어, 흡수를 위해 비강으로 에어로졸 투여한 후에 중추 신경계 또는 기타 질병 대상으로의 2차 전달). 이러한 비강 투여는 비강 내 투여에 의해 발생할 수 있으며, 여기에서 이러한 투여 경로는 본 문서에 기재된 제형의 에어로졸의 흡입, 본 문서에 기재된 제형의 에어로졸의 주입, 본 문서에 기재된 제형의 위관 주입 또는 인공 호흡기에 의해 수동적으로 진행될 수 있습니다.
용어 "비정상적인 간기능"은 알라닌 트렌스아미나제, 아스파테이트 트렌스아미나제, 빌리루빈 및/또는 알칼리성 포스파타제를 포함 간기능 바이오마커 수준의 이상을 나타내며 약물 유발성 간 손상의 지표입니다. 산업에 대한 FDA 지침 초안을 참조하십시오. 약물 유발성 간 손상: 시판 전 임상 평가, 2007 년 10 월.
"2등급 간기능 이상"에는 알라닌 트렌스아미나제(ALT), 아스파테이트 트렌스아미나제(AST), 알칼리성 포스파타제(ALP) 또는 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT)의 정상 상한(ULN) 2.5배 이상 5배 이하의 상승이 포함됩니다. 2등급 간기능 이상은 또한 빌리루빈 수치가 ULN의 1.5배 이상 3 배 이하로 상승하는 것을 포함합니다.
"위장 이상 반응"에는 소화 불량, 메스꺼움, 설사, 위식도 역류 질환(GERD) 및 구토 중 하나 이상이 포괄적으로 포함됩니다.
예를 들어 "캐리어" 또는 "부형제"는 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 사용되는 화합물 또는 물질입니다. 고체 캐리어는 예를 들어 전분, 락토스, 인산이칼슘, 수크로스 및 카올린을 포함합니다. 액체 캐리어는 예를 들어 멸균수, 식염수, 완충제, 비이온성 계면 활성제, 그리고 오일, 땅콩 및 참기름과 같은 식용유를 포함합니다. 또한, 업계에서 일반적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있습니다. 이러한 및 기타 화합물은 문헌, 예를 들어 Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에 기재되어 있습니다. 약제 조성물에 다양한 성분을 포함시키기 위한 고려 사항은 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 설명되어 있습니다.
본 문서에 사용된 "진단"은 건강 또는 질병 상태의 식별 및 특성화를 돕는 화합물, 방법, 시스템 또는 장치입니다. 진단은 업계에 공지된 표준 분석에서 사용될 수 있습니다.
"생체 외" 용어는 유기체 외부의 인공 환경에서 살아있는 조직에서 수행되는 실험 또는 조작을 의미합니다.
"pH-환원 산" 용어는 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 있으며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 산을 지칭합니다. 약제학적으로 허용되는 pH-환원 산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 포함합니다. 또한 비제한적인 사례로서, pH-환원 산은 아세트산, 프로피온산, 나프토산, 올레산, 팔미트산, 파모산(엠보산), 스테아르산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 글루코 헵톤산, 글루쿠론산, 젖산, 락토바이오산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 포함할 수 있습니다. 본 문서에 개시된 특정 실시 양태에 따르면, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물 제형은 전형적으로 산성 부형제 수용액으로 존재하는 "산성 부형제"를 포함할 수 있습니다. 예를 들면 인산염, 황산염, 질산염, 아세테이트, 포름산염, 타르트산염, 프로피오네이트 및 소르베이트와 같은 산성염, 카르 복실산, 설폰산, 포스폰산, 포스핀산, 인산 모노에스테르 및 인산 디에스테르와 같은 유기산, 및/또는 1~12개의 탄소 원자를 포함하는 기타 유기산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, 모노-, 디- 및 트리클로로 아세트산, 살리실산, 트리 플루오로 아세트산, 벤젠 설폰산, 톨루엔 설폰산, 메틸포스폰산, 메틸포스핀산, 디메틸 포스핀산 및 포스폰산 모노부틸 에스테르 등이 포함됩니다.
"완충제"는 pH를 조절하는 기능을 하는 화합물을 의미합니다. 특정 관련 실시 양태에서, pH 완충제는 언급된 pH 값의 "약"인 pH를 유지하는 조건에서 충분한 양으로 존재합니다. 이러한 pH의 "약"은 당해 완충제의 기능적 존재를 의미하며, 이는 당해 분야에 공지된 바와 같이 완충제의 pKa 값, 완충제 농도, 작동 온도, 작용 온도, pKa상의 조성물의 다른 성분(즉, 완충제가 양성자와 탈양자화된 형태 사이의 평형에 있는 pH, 일반적으로 pH 값의 효과적인 완충 범위의 중심) 및 기타 요인를 비롯한 다양한 인자의 결과입니다.
따라서, pH와 관련하여 "약"은 언급된 값보다 0.5 pH 단위 이하, 권장 0.4 pH 단위 이하, 권장 0.3 pH 단위 이하, 권장 0.2 pH 단위 이하, 그리고 가장 적절하게 0.1-0.15 pH 단위 이하일 수 있는 pH의 정량적 변화를 나타내는 것으로 이해될 수 있습니다. 또한, 상기 언급된 바와 같이, 특정 실시 양태에서 실질적으로 일정한 pH(예를 들어, 장기간 동안 언급된 범위 내에서 유지되는 pH)는 약 pH 4.0~약 pH 7.0, 약 pH 4.0~약 pH 7.0, 또는 약 pH 4.0~약 pH 6.8, 또는 본 문서에 기술된 임의의 다른 pH 또는 pH 범위가 될 수 있는데, 바람직한 실시 양태에서 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 제제의 경우 약 pH 4.0~약 pH 7.0, 그리고 약 pH 7.0초과일 수 있습니다.
따라서 pH 완충제는 일반적으로 적절한 조건하에 충분한 양으로 존재하는 경우, 업계에서 선택될 수 있는 원하는 pH 수준을 유지할 수 있는 조성물, 예를 들어 완충제, 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 포메이트, 피리딘, 피페라진, 숙시네이트, 히스티딘, 비스-Tris, 피로포스페이트, PIPES, ACES, 히스티딘, MES, 카코딜산, H2CO3/NaHCO3 및 N-(2-아세트아미도)-2-이미노디아세트산(ADA) 또는 닌테다닙 또는 이의 인돌리논 염의 원하는 생물학적 또는 약리학적 활성을 유지, 보존, 강화, 보호 또는 촉진하기 위한 기타 완충제를 포함할 수 있습니다. 적합한 완충제는 여기에 열거되거나 업계에 알려진 제품을 포함할 수 있습니다(예를 들어, Calbiochem® Biochemicals & Immunochemicals Catalog 2004/2005, pp. 68-69 및 여기에 인용된 카탈로그 페이지, EMD Biosciences, La Jolla, CA).
"용매화물"은 용매와 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물, 이의 대사 산물 또는 염의 상호 작용에 의해 형성된 화합물을 의미합니다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용매화물입니다.
"치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 인간을 치료적 유효량으로 치료하는 데 유용하고 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 폐 섬유증, 폐 이식 거부 관련 만성 폐 동종 이식 기능 장애(CLAD) 및 제한적 동종 이식 증후군(RAS), 심장 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 심장 또는 신장 독성 또는 활성, 이전 또는 잠복 바이러스 감염으로 인한 질병으로 판단되는 원하는 치료 효과를 생성하는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 염을 의미합니다.
"치료 효과"는 염증, 섬유증 및/또는 탈수초화와 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킵니다. 여기에는 추가 염증, 섬유증 및/또는 탈수초화의 진행을 늦추거나 예방 또는 감소하는 것이 포함됩니다. IPF 및 RAS의 경우, "치료 효과"는 강제 폐활량(FVC) 감퇴의 감소 및/또는 환자가 보고한 삶의 질 향상 및/또는 운동 내성 및 관련 혈중 산소 포화도의 통계적으로 유의한 증가 또는 안정화, 기준 강제 폐활량 감소 감소, 급성 악화 발생 감소, 무 진행 생존 증가, 사망까지 걸리는 시간 또는 질병 진행 증가 및/또는 폐 섬유증 감소로 정의됩니다. CLAD의 경우 "치료 효과"는 1초 내에 강제 호기량 감소(FEV1)로 정의되고, 심장 섬유증의 경우 "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 향상 및/또는 심장 기능의 통계적으로 유의한 개선, 섬유증 감소, 심장 경직 감소, 판막 협착 감소 또는 반전, 부정맥 발생 감소 및/또는 심방 또는 심실 재형성 감소로 정의됩니다. 신장 섬유증의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 향상 및/또는 사구 여과율 및 관련 마커의 통계적으로 유의미한 향상으로 정의됩니다. 간 섬유증의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 향상 및/또는 상승된 아미노 전이 효소(예: AST 및 ALT), 알칼리성 포스파타제, 감마-글루타밀 전이 효소, 빌리루빈, 프로트롬빈 시간의 유의적인 감소뿐안 아니라 글로불린, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증 및 호중구 감소증 및 응고 결함의 반전으로 정의됩니다. 또한, 영상, 내시경 또는 기타 병리학적 발견 사항의 잠재적 반전도 있습니다. 활동성, 이전 또는 잠복성 바이러스 감염으로 인한 질병의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 향상 및/또는 바이러스 부하의 통계적으로 유의한 감소, 운동 능력 및 관련 혈중 산소 포화도 개선, FEV1 및/또는 FVC, 동일하게 느리거나 중단된 진행, 무진행 생존, 사망 또는 질병 진행까지 걸리는 시간 증가, 및/또는 신경학적 증상 발생 또는 급성 악화의 감소로 정의됩니다. "예방적 치료" 용어는 아직 병에 걸리지 않았지만 특정 질환에 걸리기 쉽거나 다른 방식으로 위험에 처한 환자 또는 병에 걸렸지만 기술된 약제학적 조성물로 치료하는 동안 상태가 악화되지 않은 환자를 치료하는 것을 의미합니다. "치료적 치료" 용어는 이미 질병이 있는 환자에게 치료제를 투여하는 것을 의미합니다. 따라서, 바람직한 실시 양태에서, 치료는 치료적 유효량의 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물을 포유류에(치료적 또는 예방적 목적으로) 투여하는 것입니다.
"호흡 가능한 투여 용량"은 5 미크론 이하인 호흡 시뮬레이터의 흡기 단계가 진행되는 동안 흡입형 에어로졸화 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물 입자의 양입니다.
본 문서에 사용된 "폐 침착"은 폐의 내부 표면에 침착되는 활성 약제 성분(API)의 공칭 용량 비율을 지칭합니다.
"공칭 용량" 또는 "부하 용량"은 인간에게 투여하기 전에 분무기에 배치되는 약물의 양을 의미합니다. 공칭 용량을 포함하는 용액의 부피를 "충진 부피"라고 합니다.
"향상된 약동학 프로파일"은 일부 약동학 파라메터의 개선을 의미합니다. 개선될 수 있는 약동학 파라메터에는 AUC last, AUC(0-∞) Tmax 및 선택적으로 Cmax가 포함됩니다. 강화된 약동학적 프로파일은 하나의 유형의 흡입 장치로 투여된 활성 약제 성분(API)의 명목 용량에 대해 얻은 약동학적 파라메터를 동일한 활성 약제 성분(API)의 조성물의 경구 투여로 얻은 동일한 약동학적 파라메터와 비교하여 정량적으로 측정할 수 있습니다.
본 문서에 사용된 "호흡기 상태"는 폐 섬유증, 암, 활성, 이전 또는 잠복성 바이러스 감염으로 인한 질병, 기관지염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 의미합니다.
"약물 흡수" 또는 단순히 "흡수"는 예를 들어, 약물이 폐포로 흡스되는 것과 같이 일반적으로 약물 투여 부위에서 장벽을 가로 질러 혈관 또는 작용 부위로 약물이 이동하는 과정을 의미합니다.
상세 설명
폐 및 국소 질환
간질성 폐질환(ILD; 이에 속한 하위 분류 질환), 암(폐암; 이에 속한 하위 분류 질환), 폐의 섬유증 징후, 신장, 심장 및 눈, 바이러스 감염 및 질병과 같은 다수의 폐질환 중추 신경계의 현재 미치료된 임상적 필요 영역입니다.
섬유증에서 흉터는 부상 후 귀중한 치유 역할을 합니다. 그러나 조직에는 비정상적인 기능을 유발하는 만성적이고 반복적인 또는 특발성 손상에 따라 점진적으로 흉터가 생길 수 있습니다. 특발성 폐 섬유증(IPF 및 기타 ILD 하위 부류)의 경우, 충분한 비율의 폐가 흉터가 생기면 호흡 부전이 발생할 수 있습니다. 어떤 경우이든 점진적 흉터는 장기의 다른 부위에 대한 반복적인 일련의 손상이나 부상이 치유된 후에 회복 과정이 중단되지 못한 결과로 발생할 수 있습니다. 그러한 경우 흉터 형성 과정이 통제 불능 상태가 됩니다. 일부 형태의 섬유화 질환에서 흉터는 제한된 부위에 국한되지만, 다른 부위에서는 더욱 확산되고 광범위한 부위에 영향을 주어 직접적 또는 연관 기관의 부전을 초래할 수 있습니다.
상피 손상에서, 상피 세포는 성장 인자-베타(TGF-베타), 종양 괴사 인자(TNF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 엔도텔린, 기타 사이토카인, 금속단백분해효소 및 응고 매개 조직 인자 등을 변형시키는 강력한 섬유 아세포 성장 인자를 포함하여 몇 가지 전 섬유화 매개체를 방출하게 됩니다. 무엇보다도 촉발된 상피 세포가 세포 사멸에 취약하게 되면서 상피 세포층을 복원하는 복원하는 기능은 상실하게 되어 섬유성 질환의 가장 근본적인 비정상적 상태입니다.
질병과 같은 상태에서, 닌테다닙과 같은 인돌리논 유도체를 사용하여 전 섬유화 인자를 제어하는 것을 특징으로 하는 생리학적 반응은 섬유증을 완화 및/또는 역전시키고, 암 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 데 유익합니다. 이러한 적응증과 다른 적응증에서 인돌리논 유도체 및/또는 닌테다닙 효과를 이용하는 치료 전략이 본 문서에서 고려됩니다.
닌테다닙 및 인돌리논 유도체 화합물-치료적 유용성
본 문서에 기재된 바와 같은 인돌리논 유도체 제형에 사용하기 위한 인돌리논 유도체는 닌테다닙(methyl (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylate) 또는 닌테다닙 염으로 구성됩니다.
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닌테다닙 대신에 다른 인돌리논 유도체 화합물 또는 닌테다닙 염을 사용할 수 있습니다. 인돌리논 유도체 화합물은 닌테다닙과 구조적으로 유사한 화합물을 포괄적으로 포함합니다. 인돌리논 유도체 화합물은 닌테다닙과 구조적으로 유사하고 동일한 유형의 생물학적 활성을 갖는 화합물을 포괄적으로 포함합니다. 인돌리논 유도체 화합물은 닌테다닙의 상호 작용에 기초하여 닌테다닙의 구조 활성 관계(SAR)를 보존하는 화학적 모이어티 또는 아래에 설명한 것과 같이 특정 티로신 키나제의 특이적 및 선택적 억제제로서의 대상 유도체의 치환을 기반으로 예측 가능한 닌테다닙 분자에 대한 변형을 포함합니다. 인돌리논 유도체 화합물은 미국 특허 6,762,180 및 7,119,093에 기재된 화합물을 포괄적으로 포함합니다.
닌테다닙은 약리학적으로 관련된 농도에서 광범위한 키나제를 억제합니다. 표적화 키나제의 예에는 세 가지 VEGFR 하위 유형(VEGFR-1, IC50 34 nM; VEGFR-2, IC50 21 nM; VEGFR-3, IC50 13 nM), FGFR 유형(FGFR-1, IC50 69 nM; FGFR-2, IC50 37 nM; FGFR-3, IC50 108 nM; FGFR-4, IC50 610 nM) 및 PDGFR-α(IC50, 59 nM) 및 PDGFR-β(IC50, 65 nM)를 포함합니다. 닌테다닙이 이러한 세 가지 뚜렷한 혈관 신생 수용체 부류를 동시에 표적으로 삼는 능력은 항종양 효과를 향상시키고 VEGF- 및 VEGFR-2- 표적 제제에 대한 내성 경로를 극복할 수 있습니다. 또한, 닌테다닙은 Flt-3과 Src 계열(Src, Lyn 및 Lck)의 멤버를 억제했는데, 이는 혈액 질환과 같은 상태에 대한 치료 잠재력을 가질 수 있습니다.
경구 투여된 닌테다닙을 사용한 VEGFR, PDGFR 및 FGFR 억제의 항섬유화 가능성은 일련의 전임상 연구에서도 평가되었습니다. 닌테다닙은 실험실 연구에서 PDGFR-α 및 PDGFR-β 활성화 및 정상 인간 폐 섬유 아세포의 증식을 억제하고 IPF 환자 및 대조군 기증자로부터 인간 폐 섬유 아세포의 PDGF-BB-, FGF-2- 및 VEGF 유도 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다. 닌테다닙은 IPF9 환자로부터의 폐 섬유 아세포의 PDGF- 또는 FGF-2 자극 이동을 약화시키고, IPF 환자로부터의 일차 인간 폐 섬유 아세포의 근섬유 아세포로의 형질 전환 성장 인자(TGF)-β-유도 섬유 아세포로의 전환을 억제했습니다. PDGFR 활성화 및 다운스트림 신호는 체내 경구 투여시 마우스 폐 조직에서 용량 의존적 방식으로 닌테다닙에 의해 억제되었습니다. IPF의 두 가지 다른 마우스 모델에서, 닌테다닙은 기관지 폐포 세척액에서 림프구 및 호중구 수의 현저한 감소, 염증성 사이토카인의 감소, 폐 조직의 조직학적 분석에서 염증 및 육아종 형성 감소로 나타난 바와 같이 항염증 효과를 나타냈습니다. 또한, IPF 마우스 모델은 전체 폐 콜라겐의 유의한 감소와 조직학적 분석에서 확인된 섬유증 감소로 나타난 바와 같이 닌테다닙 관련 항섬유화 효과를 나타냈습니다.
IPF는 효과적인 치료법의 부족으로 인해 진단 후 2~3년의 짧은 평균 생존율과 관련된 만성 및 진행성 섬유성 폐질환입니다. IPF는 통제 불능 섬유 모세포/근섬유 모세포 증식 및 분화, 그리고 폐 기질 및 폐포 공간 내의 과도한 콜라겐 침착으로 인해 기침 및 호흡 곤란의 증상을 유발하고 궁극적으로 호흡 부전으로 이어집니다.
일부 실시 양태에서, 흡입에 의한 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 투여는 경구 투여와 비교할 때 위장 및 간 부작용을 감소시켰습니다. 이러한 부작용을 줄이면 환자 안전이 증가하고, 환자 순응도를 극대화하며, 용량 감소 및/또는 중단 프로토콜을 피할 수 있으며, 경구 제품으로는 불가능한 추가 효능을 위해 국소 폐 투여량 상승이 가능합니다.
에어로졸 투여용으로 특별히 제조된 닌테다닙 또는 인돌리논 수용액은 인간의 폐질환 치료법에 사용됩니다. 이 방법은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 유육종증, 일반적인 간질성 폐렴( UIP), 낭포성 섬유증, 만성 림프 구성 백혈병(CLL) 관련 섬유증, 함만-리치 증후군, 캐플란 증후군, 석탄 노동자의 진폐증, 잠복성 섬유화 폐포염, 폐색성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 폐렴 관련 폐 섬유증, 경피증 육아종증, 베그너 육아종증, 전신성 경화증 관련 간질성 폐질환(SSc-ILD), 규폐증, 간질성 폐질환, 석면 유발 폐 및/또는 흉막 섬유증에 적용됩니다. 일부 방법에서 1차 폐질환은 폐 섬유증인 반면, 다른 방법에서 섬유증은 암과 같은 개별 질환의 동반 질환이거나 특히 만성 폐 동종 이식 기능 장애(CLAD) 및 제한적 동종 이식 증후군(RAS)을 포함한 기존 감염 또는 수술의 결과입니다.
폐 섬유증
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 또는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체와 조합하여 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 중하기도에 투여하는 단계를 포함하는, 폐질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법. 기질성 폐 섬유증의 진행을 치료 또는 예방하는 방법으로 기계적 인공 호흡 중인 환자를 포함합니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 또는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체와 조합하여 IPF를 앓고 있거나 의심되는 피험자에게 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 포함하는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 특발성 폐섬유증(IPF)의 진행을 치료 또는 예방하는 방법.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 또는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체와 조합하여전신 경화증 관련 간질성 폐질환(SSc-ILD)이 있거나 의심되는 환자의 중하기도에 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 SSc-ILD의 진행을 치료 또는 예방하는 방법.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 또는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체와 조합하여 폐쇄성 기관지염이 있거나 의심되는 환자의 중하도에 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐렴 기관지염의 진행을 치료 또는 예방하는 방법.
닌테다닙 또는 이의 인돌리논 염 또는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체와 조합하여 제한적 동종 이식 증후군을 갖거나 가질 것으로 의심되는 환자의 중하도에 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 에어로졸을 경구 흡입하는 방법.
제한성 동종 이식 증후군의 진행을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 또는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체와 조합하여 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 제한적 동종 이식 증후군을 갖거나 가질 것으로 의심되는 환자의 중하부 호흡기에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
본 문서에 기재된 바와 같은 IPF는 "특발성 폐 섬유증"을 지칭하고, 일부 실시 양태에서 공지된 자극의 부재하에 수 년에 걸쳐 나타나고 폐 내의 흉터 조직을 특징으로 하는 만성 질환입니다. 운동으로 인한 호흡 곤란과 만성 마른 기침이 두드러진 증상으로 나타날 수 있습니다. IPF는 간질성 폐질환(ILD) 또는 보다 정확하게는 미만성 실질 폐질환으로 알려진 폐질환 군에 속합니다. 이러한 광범위한 확산성 폐질환 범주 내에서 IPF는 특발성 간질성 폐렴(IIP)으로 알려진 하위 그룹에 속합니다. 특정한 임상적 특징과 병리학적 패턴으로 구별되는 7개의 뚜렷한 IIP가 있습니다. IPF는 IIP의 가장 일반적인 형태입니다. 이는 일반적인 간질성 폐렴(UIP)으로 알려진 병리학적 패턴과 관련이 있습니다. 이 때문에 IPF를 IPF/UIP라고도 합니다. IPF는 일반적으로 치명적이며 진단 시점으로부터 평균 생존 기간은 약 3년입니다. 폐 섬유증을 진단하기 위한 단일 검사는 없습니다. 흉부 X-레이, 폐 기능 검사, 운동 검사, 기관지경 검사 및 폐 생검을 포함한 여러 가지 검사가 여기에 설명된 방법과 함께 사용됩니다.
특발성 폐 섬유증(잠복성 섬유화 폐포염이라고도 함)은 간질성 폐질환의 가장 흔한 형태이며 만성 진행성 폐 실질성 섬유증이 특징으로 나타날 수 있습니다. 원인을 알 수 없는 진행성 임상 증후군입니다. 효과적인 치료법이 없기 때문에 결과는 종종 치명적입니다. 일부 실시 양태에서, 닌테다닙은 콜라겐 합성과 관련된 섬유 아세포 증식 및 분화를 억제하고, TGF-베타의 생성 및 활성을 억제하고, 섬유질막 및 결합 조직 성장 인자의 생성을 감소시키고, TNF-알파 및 I-CAM을 억제하고, IL-10의 생성을 증가시키고, 그리고/또는 블레오 마이신에 의한 폐 섬유증에서 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) A 및 B의 수준을 감소시킵니다. 본 문서에 기술된 방법 및 조성물은 진행성 특발성 폐 섬유증 및 기타 폐질환을 가진 환자에게 내약성 및 유용성을 제공할 수 있습니다. 일부 실시 양태에서, 본 문서에 기재된 닌테다닙 방법 및 조성물은 경증~중등도 특발성 폐 섬유증 환자에게 내약성 및 유용성을 제공할 수 있습니다. 본 발명의 조성물로 치료한 후, 환자의 생존 기간 증가, 활력 향상, 급성 악화 에피소드 감소(위약과 대조) 및/또는 질병 진행 지연이 관찰됩니다.
본 문서에 기재된 방법을 사용한 치료 또는 예방을 위한 예시적인 섬유성 폐질환은 특발성 폐 섬유증, 전신 경화증 관련 간질성 폐질환, 폐쇄성 기관지염 및 제한적 동종 이식 증후군과 같이 이식 거부 반응의 2차성 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스, 크립토 제닉 섬유화 폐포 염, 방사선 유발 섬유증, 유육종증, 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란(세균성 폐 손상 유발, 외상 유발, 전신성 염증 질환 유발, 바이러스성 폐렴 유발, 인공 호흡기 유발, 비폐 패혈증 유발 및 흡인 유발)과 같은 전신성 염증 질환 등을 포괄적으로 포함합니다.
본 발명에서 사용된 방법이 폐암의 치료 또는 진행 예방에 적용되는 경우, 암양종 종양 또는 기관지 암양종, 비소세포 폐암, 세기관지 폐포 암종, 육종을 비롯한 전이성 질환으로 인한 1차 또는 2차 폐암, 그리고 림프종과 같은 질환이 발생했습니다.
본 발명의 방법은 위장 기질 종양, 재발성 또는 불응성양성 급성 림프구 백혈병(ALL), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 유전자 재배열과 관련된 골수 형성 이상/골수증식성 질환, 공격적인 전신 비만 세포증(ASM)(D816V c-KIT가 없거나 이것의 돌연변이), 과다호산구증후군(HES) 및/또는 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제(CHIC2 대립 유전자 결손) 또는 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제 음성 또는 알 수 없음 상태의 만성 호산구성 백혈병(CEL), 또는 절제 불가능, 재발성 및/또는 전이성이 있는 융기성피부섬유육종 및 이것의 조합이 있는 것으로 확인된 환자의 치료 또는 예방을 포함합니다.
한 가지 측면에서, 신경 질환을 앓고 있는 것으로 진단되거나 의심되는 환자에게 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여하고 폐 또는 비강 혈관 흡수를 위한 에어로졸의 경구 또는 비강 내 흡입을 통해 치료하는 단계를 포함하는 신경 질환을 치료하는 방법이 본 문서에 기술되어 있으며, 신경 섬유종증, I형 신경 섬유종증, 알츠하이머 병, 루이 바디 단백질 또는 이의 전구체의 존재, 그리고 이들의 조합을 치료하거나 완화하는 것을 포함하는 중추 신경계로의 투여를 포함하며, 여기에서 환자에게 오피오이드 내성을 나타낼 수 있습니다.
폐 이식 거부 반응
폐 이식 거부 반응은 초기에 만성 폐 동종 이식 기능 장애(CLAD)로 나타나며 사망률의 주요 원인입니다. 주요 특징은 폐쇄성 세기관지염입니다. 특발성 폐 섬유증(IPF) 환자에서 볼 수 있는 것보다 평균 약 7배 더 높은 폐 기능 감소율을 보입니다. 일부 CLAD 환자(약 30%)의 경우 더 나쁜 예후를 나타내는 제한적 동종 이식 증후군(RAS)에 걸립니다. 이 환자의 경우 양쪽 FVC가 모두 소실되어 강제 폐활량으로 인해 폐 기능이 제한됩니다. 병태 생리학은 진행성 기질성 섬유증이 있는 IPF와 유사합니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 중하기도에 투여하는 단계를 포함하는, 폐질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법. 폐 이식 거부의 징후로서 만성 폐 동종 이식 장애(CLAD)의 진행을 치료하거나 예방하는 방법을 포함합니다. 이 방법은 기계적 인공 호흡 중인 환자에게 투여하는 것을 포함합니다. 또한, 이 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 조합하여 투여하는 것을 포함합니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 중하기도에 투여하는 단계를 포함하는, 폐질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법. 방법은 폐 이식 거부의 징후로서 폐쇄성 세기관지염의 진행을 치료하거나 예방하는 것을 포함합니다. 이 방법은 기계적 인공 호흡 중인 환자에게 투여하는 것을 포함합니다. 또한, 이 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 조합하여 투여하는 것을 포함합니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 중하기도에 투여하는 단계를 포함하는, 폐질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법. 폐 이식 거부의 징후로서 제한적 동종 이식 증후군(RAS)의 진행을 치료하거나 예방하는 방법을 포함합니다. 이 방법은 기계적 인공 호흡 중인 환자에게 투여하는 것을 포함합니다. 또한, 이 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 조합하여 투여하는 것을 포함합니다.
신장 섬유증
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 폐외 질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 여기에서 폐외 질환은 신장 섬유증이며, 공동 이환 만성 감염, 결석에 의한 요관 폐쇄, 악성 고혈압, 방사선 요법, 이식 거부, 중증 당뇨병 상태 또는 만성 중금속 노출 및 이들의 조합에 대한 만성 노출이 발생할 수 있습니다.
비제한적인 사례에 의한 "신장 섬유증" 용어는 만성 감염, 결석에 의한 요관 폐쇄, 악성 고혈압, 방사선 요법, 이식 거부, 심한 당뇨병 상태 또는 중금속에 대한 만성 노출과 관련되거나 그로 인한 리모델링과 관련되며 일반적으로 신장 기능의 전반적인 손실과 연관성이 있습니다.
심장 및 신장 독성
또한, 폐외 질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법은 치료 중 여러 장기에 독성 효과를 갖는 화학 요법제를 포함하는 다른 활성 약제학적 성분으로 치료함으로써 발생하는 심장 및 신장 손상을 포함합니다. 비제한적인 사례로서 독소루비신은 다양한 종양에 대한 광범위한 치료 작용을 합니다. 그러나 이것의 임상적 사용은 특히 심장과 신장에서 바람직하지 않은 전신 독성이 발생하기 때문에 제한됩니다. 일부 실시 양태에서, 심장 및 신장 혈관계가 폐의 바로 다운스트림에 있기 때문에, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 흡입식 투여는 전신 구획을 경구 투여로 인한 관련 독성 약물 수준에 노출시키지 않으면서 화학 요법으로 유발 된 심장 및/또는 신장 염증을 예방하거나 완화합니다.
심장 섬유증
폐외 질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법은 만성 고혈압에서 관찰되는 심장 조직의 리모델링을 포함하는 심장 섬유증을 포함하고, 섬유증, 세포 외 기질 단백질의 증가 및 불균일 침착을 포함할 수 있을뿐만 아니라 근세포 비대를 포함할 수 있습니다. 세포 외 기질은 근세포를 연결하고, 수축 요소를 정렬하고, 근세포의 과다 확장 및 파괴를 방지하고, 힘을 전달하고, 파열을 방지하기 위한 인장 강도를 제공합니다. 섬유증은 많은 고혈압 모델에서 발생하여 이완기 경직이 증가하고 심장 기능이 감소하며 부정맥 위험이 증가합니다. 근세포 비대보다는 섬유증이 심혈관 기능 장애의 중요한 요소인 경우, 심장 섬유증의 역전은 정상적인 심장 기능의 회복을 촉진합니다.
비제한적인 사례에서 "심장 섬유증" 용어는 바이러스 또는 박테리아 감염, 수술, 뒤쉔 근이영양증, 방사선 요법, 화학 요법, 이식 거부 및 섬유증뿐만 아니라 근세포 비대가 수반되는 만성 고혈압과 관련되거나 그로부터 기인하는 리모델링과 관련되고 세포 외 기질 단백질이 증가하고 불균일한 침착이 발생합니다. 섬유증은 많은 고혈압 모델에서 발생하여 이완기 경직이 증가하고 심장 기능이 감소하며 부정맥 및 심혈관 기능 장애 위험이 증가합니다.
간 섬유증
비제한적인 사례로 지속적인 바이러스성 간염, 알코올 과부하 및 자가 면역 질환 및 이들의 조합에 의해 유발되는 질환을 포함하는 만성 간 질환에 의해 발생하는 간 섬유증을 포함하는 폐외 질환의 진행을 치료 및 예방하기 위한 방법입니다. 간 섬유증은 세포 외 기질 성분, 특히 콜라겐의 비정상적인 축적을 수반합니다. 간 성상 세포는 굴주위공간에 있는 비실질성 간 세포입니다. 이 세포는 간 섬유증에서 세포 외 기질의 주요 세포 공급원인 것으로 확인되었습니다.
비제한적인 사례에서 "간 섬유증" 용어는 비제한적인 사례의 지속적인 바이러스성 간염, 알코올 과부하 및 자가 면역 질환에 의해 야기되는 만성 간 질환 환자에서 심각한 간 손상과 관련되거나 이에 의해 유발된 것일 수 있습니다. 간 섬유증은 세포 외 기질 성분, 특히 콜라겐의 비정상적인 축적을 수반합니다. 간 성상 세포는 굴주위공간에 있는 비실질성 간 세포입니다.
녹내장 수술 후 섬유증
폐외 질환의 진행을 치료하거나 예방하는 방법은 수술의 성공 여부가 수술 후 상처 치유 정도 및 흉터 조직 형성 정도에 달려 있는 녹내장 여과 수술 이후에 발생하는 수술 후 섬유증을 포함합니다. 여과포 실패는 섬유 아세포가 증식하여 상처쪽으로 이동하여 결국에는 흉터가 생기고 누관이 폐쇄됨에 따라 발생합니다. 이로 인해 수술 후 안압 조절이 잘 안되고 이후에 시신경 손상이 발생합니다. 5-플루오로우라실 및 미토마이신 C와 같은 보조 항섬유화제의 사용은 여과 수술의 성공률을 크게 향상 시켰습니다. 그러나 비특이적 작용 기전으로 인해 이러한 약제는 광범위한 세포 사멸을 유발하여 심각한 수술 후 저안압, 여과포 누출 및 안구내염과 같이 잠재적으로 시력을 위협하는 합병증을 유발할 수 있습니다.
암
폐암 사망률은 높으며 연간 폐암 사망률은 전립선암, 유방암, 결장암 및 직장암을 합친 것과 같습니다. 분자 메커니즘에 대한 지식의 발전과 다양한 새로운 폐암 치료제의 도입에도 불구하고 저조한 5년 생존율(11~15%)은 상대적으로 변하지 않은 상태입니다. 이는 악성 세포로의 발암성 형질 전환 및 증식을 촉진하는 요인에 대한 지식이 제한되어 있음을 반영합니다.
암세포와 기질 구획 사이의 상호 작용이 암의 성장과 진행에 큰 영향을 미치기 때문에 종양의 성장은 악성 세포에 의해서만 결정되지 않음을 모두가 잘 알고 있습니다. 공격적인 악성 세포는 종양 미세 환경을 활용하는 데 영리합니다. 종양 세포는 (1) 기질에 상주하여 이를 변형하고, (2) 주변 결합 조직을 변경하고, (3) 상주 세포의 대사를 수정하여 기질을 생성할 수 있는데, 이는 방어 적이기보다는 허용적입니다.
암세포의 주요 특징은 숙주에 의한 미세 환경 통제를 극복하는 것 외에도 조직을 침범하고 멀리 전이하는 능력입니다. 침입과 전이에서는 섬유 아세포, 면역 세포, 혈관 신생 세포 및 인자 간의 상호 작용이 필수적입니다.
종양 기질은 기본적으로 (1) CAF와 같은 종양의 비악성 세포, 각 조직 환경에 특화된 중간엽 세포 유형, 선천성 및 적응성 면역 세포, 내피 세포 및 주변 세포와의 혈관 구조 및 (2) 구조 단백질(콜라겐 및 엘라스틴), 특수 단백질(피 브릴 린, 피브로넥틴 및 엘라스틴) 및 프로테오글리칸으로 구성되는 세포 외 기질(ECM)로 구성됩니다. 혈관 신생은 암세포 성장과 생존에 필수적인 사항으로서 지금까지 항암 치료에서 기질 표적 중에 가장 성공적인 부분이었습니다. 혈관 신생을 시작하려면 기질 금속단백분해효소(MMP) 유도가 필요하여 기저막의 분해, 내피 세포의 발아 및 혈관 주위 세포 부착 조절이 필요합니다. 그러나, CAF는 변형 성장 인자(TGF)-β, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 섬유 아세포 성장 인자(FGF2)를 포함한 수많은 ECM 분자 및 성장 인자의 발현을 통해 이러한 이벤트를 동기화하는 데 중요한 역할을 합니다.
정상 조직 기질은 상피 조직의 유지 및 완전성에 필수적이며 정상 조직 항상성을 유지하기 위해 협력하는 다수의 세포를 포함합니다. 정상적인 상피 세포와 기질 구획의 세포 사이에는 연속적인 양측성 분자 누화가 있으며, 직접적인 세포간 접촉을 통해 또는 분비 분자에 의해 매개됩니다. 따라서 한 구획의 사소한 변경으로 인해 전체 시스템에 극적인 변경이 발생할 수 있습니다.
두 개체 모두 섬유소 침착의 배경에 복잡한 ECM을 분비하는 활발한 혈관 신생과 수많은 증식 섬유 아세포를 가지고 있기 때문에 상처와 종양의 기질 사이에 유사성이 존재합니다. 따라서, 일반적으로 종양 기질을 활성화 또는 반응성 기질이라고 합니다.
악성 세포로 이어지는 암 발생 중 유전적 변화는 결과적으로 기질 숙주 구획을 변화시켜 암 세포에 유리한 환경을 만듭니다. 종양 발생 및 침습의 초기 단계에서 기저막이 분해되고 섬유 아세포, 염증성 침윤물 및 새로 형성된 모세 혈관을 포함하는 활성화된 기질이 종양 세포와 직접 접촉하게 됩니다. 또한 기저막 기질은 암세포와 섬유 아세포 사이의 사이토카인 상호 작용을 수정합니다. 이렇게 기질에서 암 유발 변화가 발생함으로써 암 침입에 기여합니다. 동물 연구에 따르면 상처와 활성화된 기질 모두 종양 형성을 촉진하는 발암 신호를 제공합니다. 대부분의 장기에서 정상적인 기질은 생리학적 ECM과 관련하여 최소한의 섬유 아세포를 포함하지만 활성화된 기질은 더 많은 ECM 생성 섬유 아세포, 강화된 맥관질 및 증가된 ECM 생성과 관련이 있습니다. 활성 종양 세포 침습 부위에서 이렇게 특정 종양 기질 유형이 형성되는 것은 종양 침윤의 필수 부분으로 간주되며 종양 기질 형성이라고 합니다.
섬유 아세포의 증식과 ECM의 조밀한 침착에 따른 종양 기질의 확장을 탈형성 반응이라고 합니다. 악성 성장에 이차적이며 활성화된 섬유 아세포 및 고밀도 콜라겐/ECM을 보이지 않는 폐포 붕괴와 분리될 수 있습니다. 형태학적으로 이것은 섬유조직형성라고 불리며 처음에는 종양 성장을 방지하기 위한 방어 메커니즘으로 생각되었지만, 데이터에 따르면 정착된 종양에서 이 과정은 오히려 혈관 신생, 이동, 침입 및 전이와 같이 종양 진행의 다양한 면에 관여하는 것으로 나타났습니다. 후자의 연구는 섬유 아세포와 종양 세포가 ECM을 분비하고 종양 기질 내 ECM의 성분을 분해함으로써 국소 조직 성장과 암 진행을 강화할 수 있음을 보여줍니다. 이것은 부분적으로 VEGF와 같이 ECM에 격리된 물질이 방출되고 암종 관련 MMP의 분비에 대한 반응으로 ECM 단백질 산물이 분열되는 것과 관련이 있습니다.
TGF-β, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 FGF2와 같이 암 세포에 의해 방출되는 전섬유성장 인자는 모두 섬유 아세포 활성화 및 조직 섬유증의 주요 매개체이기 때문에 종양 기질의 부피와 조성을 통제합니다. PDGF와 FGF2는 혈관 신생에서도 중요한 역할을 합니다.
종양에서 활성화된 섬유 아세포는 종양 주변 섬유 아세포 또는 암종 관련 섬유 아세포(CAF)로 불립니다. 활성화된 섬유 아세포와 마찬가지로 CAF는 매우 이질적이며 활성화된 섬유 아세포와 동일한 출처에서 파생되는 것으로 생각됩니다. 주요 간세포는 국소적으로 상주하는 섬유 아세포인 것처럼 보이지만 혈관계, 골수 유래 중간엽 세포, 또는 상피 또는 내피 중간엽 전이에 의해 혈관 주위 세포와 평활근 세포에서 유래할 수도 있습니다. CAF라는 용어는 활성화된 섬유 아세포와 CAF의 차이와 마찬가지로 이러한 세포가 파생된 다양한 기원 때문에 다소 모호합니다. CAF와 정상 섬유 아세포 사이의 후성적 및 유전적 구별에 대한 증거가 점점 많이 발견되고 있습니다. CAF는 α-평활근 액틴의 발현으로 인식될 수 있지만, 이질성으로 인해 α-평활 근육 액틴 발현만으로는 모든 CAF를 식별할 수 없습니다. 따라서, 사용되는 다른 CAF 마커는 섬유 아세포 특이적 단백질 1, 섬유 아세포 활성화 단백질(FAP) 및 PDGF 수용체(PDGFR) α/β입니다.
종양 성장에 대한 반응으로, 섬유 아세포는 주로 TGF-β, 단핵구 화학 주성 단백질 1과 같은 케모카인 및 MMP와 같은 ECM 분해제에 의해 활성화됩니다. 다양한 실험실 연구에서 정상 섬유 아세포가 암 진행에 대한 억제 효과가 있음이 입증되었지만 오늘날 CAF의 암 촉진 역할에 대한 확실한 증거가 발견되었습니다. 유방암종에서는 기질 섬유 아세포의 80% 정도가 이러한 활성화된 표현형(CAF)을 갖는 것으로 간주됩니다.
CAF는 악성 성장, 혈관 생성, 침습 및 전이를 촉진합니다. CAFS의 역할과 암 치료의 표적으로서의 잠재력은 이종 이식 모델에서 연구되었으며, 중개 연구에서는 여러 암종 유형에서 CAF의 예후적 중요성을 밝혀 냈습니다.
종양 성장 상태에서 CAF는 활성화되고 고도로 합성되며, 예를 들어 콜라겐 I 및 IV형, 추가 도메인 A-피브로넥틴, 헤파린 설페이트 프로테오글루칸, 산성 단백질을 분비하고 시스테인, 테나신-C, 결합 조직 성장 인자, MMP 및 플라스미노겐 활성화제가 풍부하게 됩니다. 세포 운동성에 영향을 미치는 성장 인자와 사이토카인을 분비하는 것 외에도 CAF는 종양 형성에서 몇 가지 중요한 역할을 하는 MMP와 같은 ECM 분해 프로테아제의 중요 공급원입니다. MMP는 ECM의 분해를 통해기질에 따라 종양 성장, 침윤, 혈관 신생, 염증 세포 모집 및 전이를 촉진할 수 있습니다. 또한, 많은 전 염증성 사이토카인이 MMP에 의해 활성화되는 것으로 보입니다.
생쥐에 B16M 흑색 종 세포를 주입한 후, 간 전이의 형성은 간에서 성상 세포(섬유 아세포 유사)의 조기 활성화와 관련이 있었습니다. 또한 MMP는 다양한 체내 모델에서 종양 혈관 신생과 관련이 있었습니다. CAF는 마우스에 동시 주입되었을 때 다른 비침습성 암세포의 침습성을 촉진했습니다. 또한, CAF를 포함하는 이종 이식은 정상 섬유 아세포가 주입된 이종 이식보다 분명히 빠르게 성장합니다.
CAF 모집 및 종양 기질의 축적에서 이러한 세포는 여러 성장 인자, 사이토카인 및 케모카인의 분비를 통해 암세포, 상피 세포, 내피 세포, 혈관 주위 세포 및 염증 세포와 적극적으로 정보를 전달합니다. CAF는 TGF-β 및 간세포 성장 인자(HGF)와 같은 강력한 발암 분자를 제공합니다.
TGF-β는 암과 기질 세포 모두에서 발현되는 다발성 성장 인자입니다. TGF-β는 정상 세포와 전 암세포에서 종양 형성을 억제하는 역할을 하지만 암세포가 진행됨에 따라 항증식 효과가 사라지고 대신 침습성 표현형으로 분화를 유도하여 종양 형성을 촉진합니다. 또한 TGF-β는 또한 면역 감시로부터의 탈출을 통해 암 진행을 유발할 수 있으며, TGF-β의 증가된 발현은 섬유성 탈형성 조직의 축적 및 암 진행과 밀접한 관련이 있습니다. 최근에 TGF-β 수용체 I 형의 소분자 억제제가 간세포 암종(HCC) 세포에 의한 결합 조직 성장 인자의 생성을 억제하여 간세포 기질성분을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. TGF-β 수용체의 억제는 HCC와 CAF 사이의 누화를 중단시켜서 결과적으로 종양 증식, 침입 및 전이를 피했습니다. HGF는 플라스미노겐 군에 속하며 전구체 형태로 ECM에 묶여 있습니다. 이것은 고친화성 수용체 c-met에 결합하고, 과발현 또는 지속적인 발암성 c-Met 신호는 증식, 침입 및 전이로 이어집니다.
PDGF는 섬유 아세포와 혈관 주위 세포의 조절자이며 종양 진행에 중요한 역할을 합니다. 중간엽 및 내피 세포의 화학 주성 및 성장 인자입니다. 이것은 종양 세포 복제에서 제한된 자가 분비 역할을 가지고 있지만, 파라크린 방식과 종양 기질 발달에서 잠재적인 플레이어입니다. 활성화된 섬유 아세포의 증식을 유도하고 대식세포에서 TGF-β 방출을 자극하여 간접적으로 CAF를 모을 수 있습니다.
종양은 종양 기질의 병렬 확장 없이는 발달할 수 없습니다. 여전히 섬유 아세포 활성화 및 암에서의 축적을 조절하는 정확한 메커니즘을 이해하지 못하고 있지만, 이용 가능한 증거는 종양 기질 또는 CAF가 암 치료의 후보 표적일 가능성을 제시합니다.
CAF 및MMP는 종양 환경의 변형 된 구성 요소와 변형되지 않은 구성 요소 모두에 영향을 미치는 통합 요법의 잠재적인 새로운 표적을 나타내는 상피 유래 종양의 두 가지 주요 조절자로 간주되었습니다. 앞서 언급했듯이 MMP 억제제에 대한 경험은 지금까지 성공적이지 못했습니다. CAF가 후성적으로 그리고 아마도 정상 섬유 아세포와 유전적으로 구별된다는 증거가 발견되면서 이러한 세포를 항암 치료의 잠재적 표적으로 정의하기 시작했습니다. 상피암의 90% 이상에서 발현되는 FAP는 초기에 CAF를 표적으로 하는 유망한 후보로 등장했으며, 이것을 억제함으로써 얻을 수 있는 잠재적인 치료적 이점이 최근 검토되었습니다. 전임상 연구에서 FAP의 폐기는 종양 성장을 약화시키고 항암제의 종양 조직 흡수를 크게 향상시킵니다. FAP 양성 진행성 암(대장암 및 NSCLC) 환자를 FAP 항체로 치료한 제1상 연구에서, 항체는 종양 부위에 특이적으로 결합했지만 객관적인 반응은 관찰되지 않았습니다.
TGF-β에 대한 반응으로 쉽게 침입과 전이를 진행하는 암세포가 일관되고 반복적으로 발견되면서 TGF-β의 발암 활동을 표적으로 하는 새로운 항암제의 필요성이 나타났습니다. 많은 수의 항-TGF-β 항체 및 TGF-β- 수용체 I 키나제는 지난 10년 동안 전임상으로 테스트되었습니다. 제대로 성공하지 못하기 때문에 TGF-β 신호 시스템의 표적화는 여전히 어렵습니다. 종양형성 및 항종양 효과는 모두 TGF-β에 지정되었으며 TGF-β의 다기능 특성은 이러한 리간드, 수용체 또는 다운스트림 이펙터를 효과적으로 표적화함에 있어서 가장 큰 장벽입니다.
비제한적 사례로서, 본 문서에 제공된 인돌리논 유도체 화합물(예를 들어, 닌테다닙)은 예를 들어 폐 섬유증 환자를 예방, 관리 또는 치료하도록 원하는 항염증, 항섬유화 또는 또는 조직 리모델링 이점을 부여하는 유효 농도 또는 양을 제공하기 위해 분무 또는 액체 분무 또는 건조 분말 흡입 에어로졸 투여를 허용하도록 특별히 제형화됩니다.
다양한 약품은 용량, 형태, 농도 및 투여 프로파일에 따라 효능이 달라지는 것으로 알려져 있기 때문에, 현재 개시된 실시 예는 감염과 관련된 비제한적인 사례로서 관련된 폐 섬유증, 방사선 요법, 화학 요법, 환경 오염 물질(예: 먼지, 증기, 흄 및 무기 및 유기 섬유) 흡입, 과민성, 규폐증, 면폐증, 유전적 요인 및 이식 거부에 대한 보호 및 치료를 위한 특정 제형 및 투여 파라메터를 제공합니다.
본 문서에 기술된 적용을 위해, 액체 분무 또는 건조 분말 에어로졸 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염)은 항 미생물제(예: 토브라마이신 및/또는 아미카신, 아즈트레오남과 같은 기타 아미노글리코시드, 및/또는 기타 베타 또는 모노 박탐, 시프로플록사신, 레보플록사신 및/또는 기타, 플루오로퀴놀론, 아지트로 마이신 및/또는 기타 마크로리드 또는 케톨리드, 테트라사이클린 및/또는 기타 테트라사이클린, 퀴누 프리스틴 및/또는 기타 스트렙토 그램인, 리네졸리드 및/또는 기타 옥사졸리디논, 반코마이신 및/또는 기타 글리코 펩티드, 클로람페니콜 및/또는 기타 페니콜, 콜리스틴 및/또는 기타 폴리믹신), 기관지 확장제(예: 베타 -2 작용매 및 무스카린 길항제), 코르티코 스테로이드(예: 살메테롤, 플루티카손 및 부데소니드), 글루코 코르티코이드), 크로몰린, 네도크로밀, 류코트리엔 변형제(예: 몬테루카스트, 자필루카스트 및 질루톤) 고삼투압 용액, DNAse 또는 기타 점액 희석제, 인터페론 감마, 시클로 포스파미드, 콜히친, N-아세틸시스테인, 아자티오프린, 브롬 헥신, 엔도 텔린 수용체 길항제(예: 보센탄 및 암브리센탄), PDE5 억제제(예: 실데나필, 바르데나필 및 티다라필), PDE4 억제제(예: 로플루밀라스트, 실로 밀 라스트, 오글밀라스트, 테토밀라스트 및 SB256066), 프로스티노이드(예: 에포프로스테놀, 일로 프로스트 및 트레프로스티닌), 산화질소 또는 산화질소 공여 화합물, IL-13 차단제, IL-10 차단제, CTGF-특이적 항체, CCN2 억제제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, PDGF 억제제, PPAR 길항제, 경구 닌테다닙, CCL2-특이적 항체, CXCR2 길항제, 삼중 성장 인자 키나제 억제제, 항응고제, TNF 차단제, 테트라사이클린 또는 테트라사이클린 유도체, 5- 리폭 시게나 제 억제제, 뇌하수체 호르몬 억제제, TGF-베타-중화 항체, 구리 킬 레이터, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 케모카인 억제제, NF-kappaB 억제제, NF-kappaB 안티센스 올리고 뉴클레오티드, IKK-1 및 -2 억제제(예: 이미다조퀴녹살린 또는 유도체, 그리고 퀴나졸린 또는 유도체), JNK2 및/또는 p38 MAPK 억제제(예: 피리딜이미다졸부 틴-1-올, SB856553, SB681323, 디아 릴 우레아 또는 유도체, 그리고 인돌-5-카복스아미드), PI3K 억제제 , LTB4 억제제, 항산화제(예: Mn-pentaazatetracyclohexacosatriene, M40419, N-acetyl-L-cysteine, Mucomyst, Fluimucil, Nacystelyn, Erdosteine, Ebeselen, 티오레독신, 글루타티온과산화효소 미메틱, Curcumin C3 복합제, Resveratrol 및 유사체, Tempol, 촉매제 및 OxSODrol), TNF 스캐빈저(예: 인플릭시맙, 에테르셉트, 아달루미맙, PEG-sTNFR 1, 아펠리모맙 및 안티센스 TNF-알파 올리고뉴클레오티드), 인터페론 베타 -1a(아보넥스, 베타세론 또는 레비프), 글라티라머 아세테이트(코팍손), 미톡산트로네(Novantrone), 나탈리주맙(Tysabri), 메토트렉세이트, 아자티오프린(Imuran), 정맥 내 면역 글로불린(IVIg), 시클로포스파미드(Cytoxan), 라이오리살(Baclofen), 티자니딘(Zanaflex), 벤조디아제핀, 콜린성 약물, 항우울제 및 아만타딘과 함께 고정 조합으로 공동 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있습니다.
암 및 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 유망한 접근법으로 제시된 바와 같이, 섬유성 질환, 보다 구체적으로 특발성 폐 섬유증 및 기타 폐 섬유증 질환에서 "칵테일 요법" 또는 "칵테일 예방"을 가능하게 하는, 흡입형 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여하는 방법은 암, 섬유성 또는 염증성 질환을 표적으로 하는 약제와 함께 공동 투여되거나, 순차적으로 투여되거나 공동 처방(예: 처방 의사가 동일한 질병을 치료하기 위한 조합 요법으로 일부 순서로 약물을 복용하도록 요청하는 경우)됩니다. 비제한적인 사례로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염은 고정 조합으로 투여되거나, 공동-투여되거나, 순차적으로 투여되거나, 단일 클론 GS-6624(기존에 AB0024로 알려짐), 유사체 또는 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위한 결합 조직 생물 발생과 관련된 LOXL2 단백질을 표적으로 하는 다른 항체와 공동 처방됩니다. 또 다른 비제한적 사례로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염은 고정 조합으로 투여되거나, 공동-투여되거나, 순차적으로 투여되거나, IW001(유형 V 콜라겐), 유사체 또는 기타 콜라겐 표적화 면역원성 내성과 공동 처방되어 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시킵니다. 또 다른 비제한적 사례로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염은 고정 조합으로 투여되거나, 공동-투여되거나, 순차적으로 투여되거나, PRM-151(재조합 펜트락신-2), CC-930(준 키나제 억제제), 유사체 또는 기타 준 키나제 억제제를 사용하여 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증, 경구 이마티닙(일명 Gleeve 또는 Glivec(티로신 키나제 억제제)), PDFG 및 형질 전환 성장 인자(TGF)-β 신호를 통해 폐 섬유 아세포-근섬유 아세포 변형 및 증식을 억제하기 위한 유사체 또는 기타 티로신, STX-100(인테그린 알파-v 베타-6을 표적으로 하는 단일 클론 항체), 인테그린 알파를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체의 억제를 통한 세포 외 기질 생성 및 종양 기질 형성/유지 v 염증을 감소시키기 위한 베타-6 또는 다른 인테그린, 종양 기질 및/또는 섬유증, QAX576(인터루킨 13[IL-13]을 표적으로 하는 단일 클론 항체), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 IL-13을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체, FG-3019(결합 조직 성장 인자 [CTGF]를 표적으로 하는 단일 클론 항체), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 CTGF를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체, CNTO-888(케모카인을 표적으로 하는 단일 클론 항체[C-C 모티프] 리간드 2[CCL2]), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 CCL2를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체, Esbriet®, Pirespa® 또는 Pirfenex®(피르페니돈의 상표명), 또는 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증으로 하는 유사체, SM-04646(흡입형 WNT/MET 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 WNT/MET를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학물, N-아세틸시스테인(NAC; 항산화제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 산화 반응을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, PRM-151(정맥 재조합 인간 펜트락신-3; 대식세포 신호 조절제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 대식세포를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, MK-2(흡입형 MK-2 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 MK-2를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, CC-90001(경구 JNK1 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 JNK1을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, GLPG-1690(경구 오토탁신 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 오토탁신을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위한 BI1015550, Gefapixant(경구 복용 기침 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 기침을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 크로말린(흡입형 기침 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 기침을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, PBI-4050(경구 복용 소포체 스트레스(ER 스트레스) 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 ER 스트레스을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, TD-139(흡입 갈렉틴-3 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 갈렉틴-3을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 티펠루카스트(경구 류코트리엔 및 PDE 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 류코트리엔 및/또는 PDE를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 또는 PAT-1251(경구 LoxL2 억제제), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 LoxL2를 표적으로 하는 유사체 또는 화학 물질, 그리고 이들의 조합과 공동 처방됩니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 및 그 염의 투여와 마찬가지로, 염증 감소를 표적으로 하는 분자 및 항체의 경구 및 비경구 투여 경로(비제한적인 사례로서 정맥 및 피하)는 종종 비제한적인 사례로서 위장 부작용, 간, 신장, 피부, 심혈관 또는 기타 독성과 같은 부작용과 연관됩니다. 본 문서에 기술된 바와 같이, 비강 및/또는 폐 구획의 직접적인 다운스트림에 있는 폐 또는 조직에 직접 경구 또는 비강 흡입하는 경우의 이점은 위장관으로의 직접 투여를 피하고 전신 노출을 감소시킴으로써 중추 신경계에 발생하는 위장관 증상을 감소시키는 것입니다. 따라서, 비제한적인 사례로서, 단일 클론 GS-6624(이전에는 AB0024로 알려짐), 염증, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 결합 조직 생물 발생과 관련된 LOXL2 단백질을 표적으로 하는 유사체 또는 다른 항체를 경구 또는 비강 내 흡입으로 투여함으로써 비강 및/또는 폐 구획의 직접적인 다운스트림에 있는 폐 또는 조직에 투여합니다. 다른 비제한적인 사례로서, PRM-151(재조합 펜트락신-2), 염증 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 손상 반응의 조절을 표적으로 하는 유사체 또는 다른 분자, CC-930(준 키나제 억제제), 종양 기질 및/또는 염증 반응을 줄이기 위해 비강 또는 폐 구획의 직접적인 다운스트림에 있는 폐 또는 조직으로 직접 투여하도록 경구 또는 비강 내 흡입으로 투여할 수 있는 유사체 또는 기타 준 키나제 억제제, 경구 이마티닙(일명 Gleeve 또는 Glivec(티로신 키나제 억제제)), 비강 또는 폐 구획의 다운스트림에 있는 폐 또는 조직에 즉시 투여하기 위해 경구 또는 비강 내 흡입으로 투여할 수 있는 형질 전환 성장 인자(TGF)-β 신호, STX-100(인테그린 알파-v 베타-6을 표적으로 하는 단일 클론 항체), 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위한 인테그린 알파-v 베타-6 또는 기타 인테그린를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체, QAX576(인터루킨 13 [IL-13]을 표적으로 하는 단일 클론 항체), 종양 기질 및/또는 염증을 감소시키기 위해 IL-13을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체로서 경구 또는 비강 내 흡입으로 투여함으로써 비강 및/또는 폐 구획의 직접적인 다운스트림에 있는 폐 또는 조직에 투여, FG-3019(결합 조직 성장 인자 [CTGF]를 표적으로 하는 단일 클론 항체), 종양 기질 및/또는 염증을 감소시키기 위해 CTGF를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 항체로서 경구 또는 비강 내 흡입으로 투여함으로써 비강 및/또는 폐 구획의 직접적인 다운스트림에 있는 폐 또는 조직에 투여, CNTO-888(케모카인 [CC 모티프] 리간드 2 [CCL2])을 표적으로 하는 단일 클론 항체, 종양 기질 및/또는 섬유증을 감소시키기 위해 CCL2를 표적으로 하는 유사체 또는 다른 항체, SM-04646(흡입형 WNT/MET 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 WNT/MET를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, N-아세틸시스테인(NAC; 항산화제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 산화 반응을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, PRM-151(정맥 재조합 인간 펜트락신-3; 대식세포 신호 조절제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 대식세포를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, MK-2(흡입형 MK-2 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 MK-2를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, CC-90001(경구 JNK1 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 JNK1을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, GLPG-1690(경구 오토탁신 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 오토탁신을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위한 BI1015550, Gefapixant(경구 복용 기침 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 줄이기 위해 기침을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, PBI-4050(경구 복용 소포체 스트레스(ER 스트레스) 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 ER 스트레스를 표적으로 하는 유사체 또는 화학 물질, TD-139(흡입 갈렉틴-3 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 갈렉틴-3을 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 티펠루카스트(경구 류코트리엔 및 PDE 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 류코트리엔 및/또는 PDE를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, PAT-1251(경구 LoxL2 억제제), 종양 기질 및/또는 섬유증 및/또는 염증을 감소시키기 위해 LoxL2를 표적으로 하는 유사체 또는 기타 화학 물질, 그리고 이들의 조합을 경구 또는 비강 내 흡입으로 투여함으로써 비강 및/또는 폐 구획의 직접적인 다운스트림에 있는 폐 또는 조직에 투여합니다.
암 및 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 유망한 접근법은 "칵테일 요법" 또는 "칵테일 예방" 투여인데, 여기에서 흡입형 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 암 표적 약제와 함께 투여하거나 순차적으로 투여하는 방법인데, 암 표적 약제로는 게피티닙(Iressa, ZD1839로도 알려짐), Erlotinib(Tarceva로도 알려짐), Bortezomib(원래 코드명 PS-341; Velcade ® 및 Bortecad®로 판매 됨), 야누스 키나제 억제제, ALK 억제제, PARP 억제제(이니파립; BSI 201); PI3K 억제제, 아파티닙(YN968D1), 셀루메티닙, 살리노마이신, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, Alimta(페메트렉시드 이나트륨), 아바스틴(베바시주맙), 카보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 에를로티닙 염산염, Folex(메토트렉세이트), Folex PFS(메토트렉세이트), 게피티닙Gilotrif(아파티닙 디말레이트), 젬시타빈 염산염, 젬자르(젬시타빈 염산염), Iressa(Gefitinib), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), Mexate(메토트렉세이트), Mexate-AQ(메토트렉세이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형, Paraplat(카보플라틴), Paraplatin(카보플라틴), 페메트렉시드 이나트륨, Platinol(시스플라틴), Platinol-AQ(시스플라틴), 타세바(Erlotinib Hydrochloride), 탁솔(파클리탁셀) 및 잘코리(Crizotinib) 등이 있습니다.
비소세포성 폐암에 대해 승인된 조합은 다음과 같습니다. 카보플라틴-탁솔 및 젬시타블린-시스플라틴.
소세포 폐암에 대해 승인된 약물에는 다음이 포함될 수 있습니다. Abitrexate(메토트렉세이트), Etopophos(에토포시드 포스페이트), Etoposide, Etoposide Phosphate, Folex(메토트렉세이트), Folex PFS(메토트렉세이트), Hycamtin(토포테칸 염산염), Methotrexate, Methotrexate LPF(메토트렉세이트), Mexate(메토트렉세이트), Mexate-AQ(메토트렉세이트), Toposar(에토 포사이드), Topotecan Hydrochloride 및 VePesid(에토포사이드).
약제 제형 및 패키징
특정 닌테다닙 조성물 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 선택에 따라 특정 조성물의 치료적 유용성을 최대화하는 특별히 설계된 제품 패키징 및 구성이 제공됩니다. 패키징 선택시 고려할 요소에는 예를 들어, 제형이 동결 건조 대상이 될 수 있는지 여부와 같은 고유한 제품 안정성, 장치 선택(예: 액체 분무기, 건식 분말 흡입기, 미터 용량 흡입기), 및/또는 바이알에 액체로 제공되거나 장치에 삽입하기 전 또는 즉시 용해될 동결 건조물로 제공되는 패키징 형태(예를 들어, 간단한 액체 또는 복합 액체 제형); 바이알에 액체 또는 동결 건조물로 제공되는 복합 현탁액 제형, 그리고 장치에 삽입하기 전 또는 삽입시 용해 가능한 염/부형제 성분의 유무에 관계 없이, 또는 액체 및 고체 성분의 별도 패키징; 바이알, 캡슐 또는 블리스터 팩의 건조 분말 제형; 그리고 쉽게 용해되는 것으로 패키징된 기타 제형 또는 별도의 용기에 단독으로 또는 쉽게 용해되거나 낮은 용해도의 고체 제형와 함께 들어가는 고용해성 또는 저용해성 고체 제형 등이 포함될 수 있습니다.
하나의 바람직한 실시 양태에서, 조성물은 액체, 현탁될 고체, 건조 분말, 동결 건조물 또는 기타 조성물을 함유하는 바이알과 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 활성 성분과 함께 다음을 함유 할 수 있습니다. 락토스, 수크로스, 인산이 칼슘 등과 같은 희석제; 마그네슘 스테아 레이트 등과 같은 윤활제; 및 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등과 같은 결합제를 포함할 수 있습니다.
예를 들어, 액체 약제학적 조성물은 캐리어(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 활성 화합물 및 선택적 약제학적 보조제를 용해, 분산함으로써 제조할 수 있습니다. 에어로졸화 될 용액은 통상적인 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 에어로졸 생성 및 흡입 전에 액체에 용해 또는 현탁하기에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있습니다. 이러한 에어로졸 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 화합물의 활성 및 피험자의 요구뿐만 아니라 특정한 특성에 크게 의존합니다. 일반적으로, 에어로졸화에는 수용액의 0.25%50.0% 활성제가 허용됩니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 복합 제형은 두 그룹으로 분리될 수 있는데, 개선된 내약성을 위한 맛 차폐, 안정성 및 내약성을 위한 pH 최적화, 즉시 또는 지속 방출 및/또는 곡선하면적(AUC) 형상 향상 특성을 제공하는 단순 제형 또는 복합 제형이 될 수 있습니다. 단순 제형은 세 그룹으로 세분화됩니다. 1. 단순 제형에는 분무를 위한 수성 액체 제형이 포함될 수 있습니다. 수성 액체 제형은 비 캡슐화 수용성 부형제와 함께 닌테다닙 또는 인돌리논 활성 성분 2) 분무를 위한 추가 유기 기반 액체 제형 또는 닌테다닙 또는 인돌리논 비 캡슐화 유기 가용성 부형제를 사용한 미터-용량 흡입기; 3) 건조 분말 흡입기 닌테다닙 또는 인돌리논 단독 또는 유당과 같은 캐리어 제형의 여부에 관계 없이 수용성 또는 유기 용해성 비-캡슐화 부형제와 함께 투여하기 위한 건조 분말 제형을 포함합니다.
활성 성분을 포함하는 복합 제형은 5개의 그룹으로 추가로 나뉩니다. 이것은 1) 활성 성분이 캡슐화되거나 지질, 리포좀, 시클로 덱스트린, 마이크로 캡슐화 및 에멀젼과 같은 수용성 부형제와 복합된 닌테다닙 또는 인돌리논 제형; 2) 활성 성분인 닌테다닙 또는 인돌리논이 캡슐화되거나 지질, 마이크로 캡슐화 및 역상 수성 에멀젼과 같은 유기 용해성 부형제와 복합된 분무를 위한 유기 기반 액체 제형; 3) 닌테다닙 또는 인돌리논, 안정한 나노 현탁액 단독 또는 공 결정/공 침전 부형제 복합체, 또는 지질 나노 현탁액과 같은 낮은 용해도 지질과의 혼합물로 구성된 분무를 위한 저용해성 수성 액체 제형을 포함하는 제형; 4) 분무를 위한 저 용해성, 유기 기반 액체 제형 또는 저-유기 용해성, 안정한 나노 현탁액으로서의 미터 용량 흡입기 닌테다닙 또는 인돌리논 단독 또는 공 결정/공 침전 부형제 복합체, 또는 낮은 용해도 지질과의 혼합물, 예를 들어 지질 나노 현탁액; 그리고 5) 유당과 같이 닌테다닙 또는 인돌리논의 건조 분말 흡입기를 공 결정/공 침전물/분무 건조된 복합체로서 사용하거나 캐리어 제형을 포함하거나 포함하지 않는 건조 분말 형태의 저 수용성 부형제/염과의 혼합물을 사용하여 투여하기 위한 건조 분말 제형입니다. 간단하고 복잡한 제형 제조를 위한 특정 방법이 다음과 같이 설명됩니다.
인간의 폐로 투여하기 위한 에어로졸은 1% 단위로 10~100%의 미세 입자를 포함합니다. 예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65% , 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 및 약 100%입니다. 미세 입자 용량은 약 0.0001mg~약 100mg 닌테다닙 또는 닌테다닙 염입니다. 예를 들어, 약 0.0001mg, 약 0.001mg, 약 0.005mg, 약 0.01mg 및 약 0.05mg이 0.01mg 증분으로 증가합니다. 예를 들면, 0.1mg 증분으로 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 11mg, 약 12mg, 약 13mg, 약 14mg, 약 15mg, 약 16mg, 약 17mg, 약 18mg, 약 19mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140mg, 약 160mg, 약 180mg, 약 200mg입니다. 예를 들어, 0.01mg 단위로 약 0.001mg, 약 0.005mg, 약 0.01mg, 약 0.05mg, 약 0.1mg 및 약 0.5mg, 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg입니다.
일부 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염은 폐 투여에 적합한 삼투압 조절제를 갖습니다. 삼투압 조절제는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 만니톨 및 글리세린에서 선택된 공용매를 포함합니다. 상기 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제 또는 항감염제를 추가로 포함합니다. 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항염증제를 추가로 포함합니다. 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제와 공동 투여될 수 있습니다. 상기 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항염증제와 공동 투여되었습니다.
또 다른 실시 양태에서, 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg의 삼투압을 갖는 상기 기재된 바와 같은 비 캡슐화 수용성 부형제와 함께 단순 또는 복합 액체 닌테다닙 또는 그의 인돌리논 염을 포함하는 약제 조성물이 제공됩니다. 다른 실시 양태에서 삼투압은 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500mOsmol/kg~약 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000mOsmol/kg, 권장 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
단순 또는 복합 제형은 권장 약 30mM~약 150mM의 침투 이온 농도를 갖는 닌테다닙 또는 인돌리논입니다. 조성물 내의 투과성 이온은 권장 염화물 및 브롬화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됩니다.
또 다른 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 닌테다닙 또는 인돌리논, 단순 또는 복합 액체 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 화합물 제형을 저 수용성 안정 나노 현탁액 단독으로 또는 공 결정/공 침전 복합체, 또는 상기 기재된 바와 같은 지질 나노현탁액과 같은 낮이 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg의 용액 삼투압을 갖는 용액의 용해도 지질을 갖는 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물이 제공됩니다. 한 가지 실시 양태에서, 삼투압은 약 100mOsmol/kg~약 500mOsmol/kg입니다.
또 다른 실시 양태에서, 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 갖는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 복합 제형의 복합 현탁액을 포함하는 약제 조성물이 제공됩니다. 이러한 실시 양태에서, 조성물 내의 하나 이상의 투과성 이온은 염화물 및 브롬화물로 구성된 군으로부터 선택됩니다.
또 다른 실시 양태에서, 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 갖는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 복합 제형의 복합 현탁액을 포함하는 약제 조성물이 제공됩니다. 이러한 실시 양태에서, 조성물 내의 하나 이상의 투과성 이온은 염화물 및 브롬화물로 구성된 군으로부터 선택됩니다.
다른 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논은 설탕, 사카린(예를 들어, 사카린 나트륨), 감미료 또는 맛, 후미, 인지된 불쾌한 짠맛, 신맛 또는 쓴맛에 유익한 영향을 미치는 다른 화합물 또는 작용매를 포함하는 맛 차폐제를 포함하거나, 경구 또는 흡입 제형이 수혜자를 자극하는(예를 들어, 기침 또는 인후통 또는 투여된 용량을 감소시키거나 처방된 치료 요법에 대한 환자의 순응도에 악영향을 미칠 수 있는 기타 불필요한 부작용을 유발함으로써) 경향을 감소시킵니다. 특정한 맛 차폐제는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염과 복합체를 형성할 수 있습니다.
또 다른 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논의 염 형태의 닌테다닙 또는 인돌리논 반대 이온의 염 형태는 아세테이트, 아세토 나이드, 알라닌, 알루미늄, 아르기닌, 아스코르베이트, 아스파라긴, 아스파르트산, 벤자틴, 벤조에이트, 베실레이트, 바이설페이트, 바이 설파이트, 비타르트레이트, 브로마이드(브로마이드 및 하이드로브로마이드 포함), 칼슘, 탄산염, 캄포설포네이트, 세틸프리디늄, 염화물(염화물 및 염산염 포함), 클로르테오필리네이트, 콜리네이트, 시스테인, 데옥시콜레이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디포스페이트, 디프로피오네이트, 디알리실레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에틸렌디아민, 에탄디설포네이트, 에실레이트, 에실레이트하이드록사이드, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히푸레이트, 히스티딘, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록사이드, 요오드화물, 이세티오네이트, 이소류신, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 류신, 리신, 마그네슘, 만델레이트, 메글루민, 메실레이트, 메타바이설페이트, 메타바이설파이트, 메티오닌, 메틸브로마이드, 메틸설페이트, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 머스케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니트레이트, 니트라이트, 옥타데칸산, 올레산염, 오르니틴, 수산염, 파모에이트, 펜티테이트, 페닐알라닌, 인산염, 피페라진, 폴리갈락투론산, 칼륨, 프로카인, 프롤린, 프로 피오 네이트, 프로필 p-하이드록시 벤조에이트, 사카린 살리실레이트, 셀레노시스테인, 세린, 은, 나트륨, 소르비탄, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 아황산염, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 트레오닌, 토실레이트, 트리에틸아민, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리올레이트, 트로메타민, 트립토판, 티로신, 발레레이트, 발린, 크시나포에이트 또는 아연입니다. 상기 약학적 조성물에는 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH에서 본 문서에 기재된 완충제의 유지가 포함되며, 50mOsmo/kg 및 600mOsmo/kg 삼투압을 제공하는 수준에서 추가 염 형태를 포함할 수 있습니다. 300 mOsmo/kg은 분무 용액에서 흡입시 급성 내약성에 중요한 것으로 문헌에서 논의되지만, 600 mOsmo/kg은 미발표 연구에서 다른 약물 용액에 잘 견디는 것으로 나타났습니다.
인돌리논 유도체인 닌테다닙의 염 형태의 반대 이온은 투과성 이온 역할을 합니다. 비제한적인 사례로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체의 클로라이드 염은 약제학적 조성물 투과성 이온에 기여하거나 기여할 수 있습니다. 비제한적인 사례로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체의 브로마이드 염은 약제학적 조성물 투과성 이온에 기여하거나 기여할 수 있습니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 반대 이온이 투과성 이온에 기여할 수 있지만, 추가 투과성 이온이 추가될 수 있습니다. 비제한적인 사례로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 반대 이온 투과성 이온은 추가 염화나트륨 또는 추가 나트륨 브로마이드 또는 염화물과 브롬화물의 조합으로 보충되어 약 30mM~약 150mM 투과성 이온을 달성할 수 있습니다. 내약성을 위해 추가 용질이 약제학적 조성물에 첨가될 수 있습니다. 비제한적인 사례로서, 삼투압은 염화나트륨, 염화 마그네슘 또는 염화칼슘을 첨가하여 약 50mOsmo/kg~약 2000mOsmo/kg 이내로 조정됩니다. 비제한적인 사례에로서, 삼투질 농도는 브롬화 나트륨, 브롬화 마그네슘 또는 브롬화 칼슘을 첨가하여 약 50mOsmo/kg~약 1000mOsmo/kg 이내로 조정됩니다. 비제한적인 사례로서, 삼투압 조절제의 첨가에 의해 삼투압은 약 50mOsmo/kg~약 1000mOsmo/kg 이내로 조절됩니다. 비제한적인 사례로서, 삼투압 조절제는 에탄올, 세틸프리디늄 클로라이드, 만니톨 글리세린, 레시틴, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트(폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 및 85 포함) 및 소르비탄트리올레이트로부터 선택된 공용매를 포함합니다.
닌테다닙 염 형태 또는 인돌리논 염 형태는 염화물 또는 브롬화물 염 형태로 제조됩니다.
일부 실시 양태에서, 닌테다닙 약물 제품은 물에서 약 0.01mg/mL~약 10mg/mL 농도의 닌테다닙, 선택적으로 완충제(비제한적인 사례로서 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris, 선택적으로 무기염(비제한적인 사례로서 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 브롬화 나트륨, 브롬화 마그네슘 및/또는 브롬화 칼슘), 그리고 선택적으로 공용매를 포함하는 삼투압 조절제(비제한적인 사례로서 에탄올, 프로필렌 글리콜, 만니톨 및 글리세린), 선택적으로 계면 활성제(비제한적인 사례로서 Tween 80, Tween 60, 레시틴, Cetylpyridinium 및 Tween 20), pH 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0을 포함합니다. 또한, 제형은 맛 차폐제(비제한적인 사례로서 나트륨 사카린)를 포함합니다. 약제학적 조성물은 0.0001, 0.00025, 0.0005, 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 7.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 15, 20, 30, 40, 50, 100 밀리그램과 같은 모든 적분 값을 비롯하여 최소 약 0.0001mg~약 100mg을 포함합니다. 본 문서에 기재된 약제학적 조성물의 삼투압은 약 50 mOsmo/kg~600 mOsmo/kg입니다.
한 가지 측면에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 약제학적 조성물이 밀봉된 멸균 용기에서 형성되고, 용액은 약 0.0001mg/mL을 초과하는 농도, 약 100mOsmol/kg를 초과하는 삼투압 및 약 3.0을 초과하는 pH의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 키트가 제공됩니다. 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논 염 농도는 약 0.01mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논, 또는 이것의 염 농도는 약 0.025mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.05mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 농도는 약 0.1mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 농도는 약 0.25mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 농도는 약 0.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 농도는 약 0.75mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 농도는 약 1.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 농도는 약 1.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 2.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 2.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 5.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논 염 용액은 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 갖습니다. 투과성 이온은 염화물 또는 브롬화물입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 pH는 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg의 삼투압을 갖습니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 사카린, 아스파탐, 수크루로스, 아스코르베이트 및 시트레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 맛 차폐제를 갖습니다. 일부 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 용액은 폐 투여에 적합한 삼투압 조절제를 갖습니다. 삼투압 조절제는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리세린에서 선택된 공용매를 포함합니다. 키트는 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제를 추가로 포함합니다. 키트는 폐 투여에 적합한 제2 항염증제를 추가로 포함합니다. 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제와 공동 투여될 수 있습니다. 상기 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항염증제와 공동 투여되었습니다.
한 가지 측면에서, 혼합물이 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 약제학적 조성물이 밀봉된 멸균 용기에서 형성되고, 용액은 약 0.0001mg/mL을 초과하는 농도, 약 50mOsmol/kg를 초과하는 삼투압 및 약 3.0을 초과하는 pH의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 가지는 2개의 용기가 있는 키트가 제공됩니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.01mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.025mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.05mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.1mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.25mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.75mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 1.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 1.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 2.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 2.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 5.0mg/mL을 초과합니다.
한 가지 측면에서, 혼합물이 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 용액을 포함하는 약제학적 조성물이 멸균 용기에서 형성되고, 용액은 약 0.0001mg/mL을 초과하는 농도, 약 50mOsmol/kg를 초과하는 삼투압 및 약 3.0을 초과하는 pH의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 가지는 단위 용기가 있는 키트가 제공됩니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.01mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.025mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.05mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.1mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.25mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 0.75mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 1.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 1.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 2.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 2.5mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 5.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 10.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 15.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 20.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 25.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 30.0mg/mL 이상입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 35.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 40.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 45.0mg/mL을 초과합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 약 50.0mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 5mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 6mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 7mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 8mg/mL 을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 9mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 10mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 11mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 12mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 13mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 14mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 15mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 16mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 17mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 18mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 19mg/mL을 초과합니다. 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도는 약 20mg/mL을 초과합니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 갖습니다. 투과성 이온은 염화물 또는 브롬화물입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액의 pH는 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg의 삼투압을 갖습니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 맛 차폐제를 갖습니다. 맛 차폐제는 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 사카린, 아스파탐, 수크루로스 및 아스코르베이트로 구성된 군에서 선택됩니다. 일부 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 용액은 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 그리고 글리세린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 공용매를 포함하여 폐 투여에 적합한 삼투압 조절제를 갖습니다. 용액은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제를 추가로 포함합니다. 키트는 폐 투여에 적합한 제2 항염증제를 추가로 포함합니다. 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제와 공동 투여될 수 있습니다. 상기 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항염증제와 공동 투여되었습니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 용액은 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온 농도를 갖습니다. 투과성 이온은 염화물 또는 브롬화물입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액의 pH는 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg의 삼투압을 갖습니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액은 맛 차폐제를 갖습니다. 맛 차폐제는 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 사카린, 아스파탐, 수크루로스 및 아스코르베이트로 구성된 군에서 선택됩니다. 일부 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 용액은 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 그리고 글리세린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 공용매를 포함하여 폐 투여에 적합한 삼투압 조절제를 갖습니다. 용액은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제를 추가로 포함합니다. 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항섬유화 또는 항암제 또는 항감염제와 공동 투여될 수 있습니다. 상기 조성물은 폐 투여에 적합한 제2 항염증제와 공동 투여되었습니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 기술된 키트는 액체 분무기에서 사용하기에 적합한 용기에 본 문서에 기술된 바와 같은 닌테다닙 또는 인돌리논의 수용액 또는 닌테다닙 염의 단위 투여량을 포함합니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 기재된 키트는 액체 분무기에서 사용하기 위해 개조된 용기에 본 문서에 기재된 바와 같은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수용액의 단위 투여량을 포함합니다.
분무된 수성 닌테다닙 제형은 우수한 내성을 위해 최소 30mM 투과성 이온을 필요로 합니다. 그러나 수성 닌테다닙은 이러한 투과성 이온 농도에서 불안정합니다. 이 문제를 피하기 위해 수성 닌테다닙은 사용 직전에 혼합을 위한 다중 용기 시스템으로 제형화될 수 있습니다. 하나의 구성에서 키트는 닌테다닙 또는 인돌리논의 수용액 또는 닌테다닙 염의 수용액이 첫 번째 용기의 수용액에 용해되고 완충제와 투과제를 포함한 삼투압 조절제와 이온이 저장 중에 제1용기와 제2용기 사이에 유체 연통이 없는 별도의 용기에 갇혀 있게 되는 혼합용 2 용기로 구성됩니다. 사용 직전에 첫 번째와 두 번째 용기의 내용물이 결합됩니다. 제1 및 제2용기는 혼합을 위해 특별히 설계된 동일한 패키지의 일부로서 형성될 수 있고, 일단 결합된 제1 및 제2 용기의 내용물을 액체 분무기의 약통으로 투여하기 위해 형성될 수 있습니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 기술된 단위 투여량은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 액체 분무기에서 사용하기 위해 조정된 단위 투여량이며, 여기에서 수용액 중 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL로서 투여 전에 혼합을 필요로 합니다. 안정성 목적을 위해 단위 투여 형태는 2 용기 혼합 시스템으로 제조되며, 여기에서 용기 1은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 포함하는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99%의 삼투압 조절제 농도; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 용기 2는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액; 선택적으로 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 클로라이드 이온 및 브로마이드 이온으로부터 선택될 수 있고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99%의 삼투압 조절제; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제로 구성됩니다. 투여 전에, 2 용기 혼합 시스템을 혼합하여 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 단위 투여 형태를 생성하며, 여기에서 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도는 수용액에서 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL이고; 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 선택적으로 0.01~약 100mM 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20%의 삼투압 조절제 농도; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 염화물 이온 및 브롬화 이온으로부터 선택되며, 최종 혼합 용액 삼투질 농도는 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 기술된 단위 투여량은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 액체 분무기에서 사용하기 위해 조정된 단위 투여량이며, 여기에서 수용액 중 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL로서 투여 전에 혼합을 필요로 합니다. 안정성 목적을 위해 단위 투여 형태는 2-용기 혼합 시스템으로 제조되며, 여기에서 용기 1은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 포함하는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피로 제조되고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 용기 2는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액; 선택적으로 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 클로라이드 이온 및 브로마이드 이온으로부터 선택될 수 있고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제로 구성됩니다. 투여 전에, 2-용기 혼합 시스템을 혼합하여 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 단위 투여 형태를 생성하며, 여기에서 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도는 수용액에서 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL이고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01~약 100mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 염화 이온 및 브롬화 이온으로부터 선택될 수 있으며, 최종 혼합 용액 삼투질 농도는 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 액체 분무기에서 사용하기 위해 조정된 단위 투여량이 본 문서에 설명되어 있으며, 수용액 중 닌테다닙 하이드로브로마이드 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 5mg/mL로서 투여 전에 혼합해야 합니다. 안정성 목적을 위해 단위 투여 형태는 2-용기 혼합 시스템으로 제조되며, 여기에서 용기 1은 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피로 닌테다닙 하이드로브로마이드 염; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 용기 2는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액; 선택적으로 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 클로라이드 이온 및 브로마이드 이온으로부터 선택될 수 있고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제로 구성됩니다. 투여 전에, 2-용기 혼합 시스템을 혼합하여 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 하이드로브로마이드 염 수용액을 포함하는 단위 투여 형을 생성하며, 여기에서 수용액 중의 닌테다닙 하이드로브로마이드 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 5mg/mL; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01~약 50mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 염화 이온 및 브롬화 이온으로부터 선택될 수 있으며, 최종 혼합 용액 삼투질 농도는 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 기술된 단위 투여량은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 액체 분무기에서 사용하기 위해 조정된 단위 투여량이며, 여기에서 수용액 중 닌테다닙 하이드로클로라이드 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 5mg/mL로서 투여 전에 혼합을 필요로 합니다. 안정성 목적을 위해 단위 투여 형태는 2-용기 혼합 시스템으로 제조되며, 여기에서 용기 1은 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피로 닌테다닙 하이드로클로라이드 염; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 용기 2는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액; 선택적으로 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 클로라이드 이온 및 브로마이드 이온으로부터 선택될 수 있고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제로 구성됩니다. 투여 전에, 2-용기 혼합 시스템을 혼합하여 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 하이드로클로라이드 염 수용액을 포함하는 단위 투여 형을 생성하며, 여기에서 수용액 중의 닌테다닙 하이드로클로라이드 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 5mg/mL; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01~약 50mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 염화 이온 및 브롬화 이온으로부터 선택될 수 있으며, 최종 혼합 용액 삼투질 농도는 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 기술된 단위 투여량은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 액체 분무기에서 사용하기 위해 조정된 단위 투여량이며, 여기에서 수용액 중 닌테다닙 에실레이트 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 5mg/mL로서 투여 전에 혼합을 필요로 합니다. 안정성 목적을 위해 단위 투여 형태는 2-용기 혼합 시스템으로 제조되며, 여기에서 용기 1은 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피로 닌테다닙 에실레이트 염; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 용기 2는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액; 선택적으로 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 클로라이드 이온 및 브로마이드 이온으로부터 선택될 수 있고; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제로 구성됩니다. 투여 전에, 2-용기 혼합 시스템을 혼합하여 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 에실레이트 염 수용액을 포함하는 단위 투여 형을 생성하며, 여기에서 수용액 중의 닌테다닙 에실레이트 염의 농도는 약 0.0001mg/mL~약 5mg/mL; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01~약 50mM 글리신 또는 글루타메이트 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 여기에서 투과성 이온은 염화 이온 및 브롬화 이온으로부터 선택될 수 있으며, 최종 혼합 용액 삼투질 농도는 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
본 발명은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체가 pH 및 이온 농도, 완충제 함량, 삼투질 농도, 또는 활성 약제 성분으로서 조성물로서 닌테다닙 또는 인돌리논과 달리 양립할 수 없는 기타 파라메터의 존재 하에 안정화되는 독립형 단일 용기 시스템을 포함합니다. 활성 성분 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 첨가는 닌테다닙 또는 인돌리논 조성물 안정성을 추가로 증가시키고, 수용해도를 증가시키고, 그렇지 않으면 약 10mg/mL 초과~약 50mg/mL로 높은 닌테다닙 또는 인돌리논 조성물 농도에서 존재하는 점도를 감소시킵니다. 이들 이하의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논 유도체 농도에서, 활성 성분인 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 첨가하면 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 또는 인돌리논 유도체를 이온 농도, 완충제 함량, 삼투압, pH 또는 단일 용액 제품으로 호환되지 않는 기타 파라메터를 포함하는 안정한 단일 용기 용액에서 제형화할 수 있습니다. 이를 위해, 투여되는 제형은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 수용액 또는 닌테다닙 염, 또는 약 0.0001mg/mL~약 50mg/mL 농도의 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 염, 그리고 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체, 선택적으로 삼투질 농도를 조정하기 위해 약 0.1%~약 20% 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제, 삼투질 농도를 조정하고 약 30mM~약 500mM의 최종 농도에서 투과성 이온을 제공하기 위해 약 15mM~약 500mM의 농도의 무기염; 그리고 선택적으로 pH를 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0, 최종적으로 50 mOsmo/kg~1000 mOsmo/kg의 삼투압으로 유지하기 위한 하나 이상의 완충제로 구성된 액체 분무기에서 사용하기에 적합한 단위 투여량으로 제조될 수 있습니다 수용액은 약 0.1%~약 20% 농도의 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세린 및 만니톨, 그리고 이들의 조합으로부터 선택된 공용매를 포함하는 하나 이상의 삼투압 조절제를 포함할 수 있습니다. 수용액은 염화수소, 브롬화 수소, 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 무기염을 포함합니다. 수용액의 무기염 함량은 약 15mM~약 300mM입니다. 완충제는 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 중 하나 이상 및 이들의 조합이며, 수용액의 pH는 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 pH 약 3.0~약 pH 6.0입니다. 일부 실시 양태에서, 본 문서에 설명된 것은 물; 약 0.005mg/mL~약 50mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체; 하나 이상의 투과성 이온; 삼투압 조절제; 약 50 mOsmol/kg~약 1000 mOsmol/kg인 수용액의 삼투압으로 구성되는 분무 흡입 투여용 수용액입니다.
본 발명은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 수성 액적 집단을 포함하며, 여기에서 수성 액적은 총괄적으로 에어로졸 미스트로 지칭 될 수 있는 약 5.0㎛ 미만의 평균 직경을 갖습니다. 액적의 집단은 분무기의 약통에 공급된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 수용액을 갖는 액체 분무기에서 생성됩니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 수용액은 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 농도, 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도 및 약 50 mOsmol/kg~약 600 mOsmol/kg의 삼투압 농도를 갖습니다.
본 발명은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수성 액적 집단을 포함하며, 여기에서 수성 액적은 총괄적으로 에어로졸 미스트로 지칭 될 수 있는 약 5.0㎛ 미만의 평균 직경을 갖습니다. 액적의 집단은 분무기의 약통에 공급된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수용액을 갖는 액체 분무기에서 생성됩니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수용액은 약 0.0001mg/mL~약 50mg/mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도 및 약 5mg/mL~약 약 5mg/mL의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 농도 20mg/mL 및 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온 농도 및 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg의 삼투압 농도를 가집니다.
복수의 수성 액적을 포함하는 수성 에어로졸은 약 5.0㎛ 미만의 체적 평균 직경(VMD), 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 및/또는 질량 중앙 직경(MMD)을 갖습니다. 일부 실시 양태에서, 에어로졸 내의 수성 액적의 20% 이상은 약 5μm 미만의 직경을 갖습니다.
아래에 설명된 바와 같이, "고효율"액체 분무기가 에어로졸 미스트의 생성에 권장되지만, 제트 분무기, 초음파 분무기, 맥동 멤브레인 분무기, 진동 메쉬를 포함하는 분무기 또는 다중 구멍, 또는 진동 발생기와 수성 챔버를 포함하는 분무기 등과 같은 다양한 분무기 디자인이 존재합니다. 바람직한 고효율 분무기는 여기에 설명된 혼합물을 담기 위한 약통과 유체 연결된 다중 구멍을 가진 진동 메쉬 또는 플레이트로 구성됩니다. 액체 분무기는 (i) 성인 인간의 폐에 최소 7%의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 침착을 달성하고; (ii) 수용액에서 방출된 액적 크기가 약 1.0μm~약 2.5μm의 기하학적 표준 편차(GSD)를 가지고; a) 고효율 액체 분무기로 방출된 수용액의 액적 크기의 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1μm~약 5μm의; b) 약 1μm~약 5μm의 체적 평균 직경(VMD); 및/또는 c) 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 직경(MMD); (iv) 액체 분무기에서 방출되는 약 30% 이상의 액적이 미세 입자(FPF= % ≤ 5 미크론)를 제공하고; (v) 최소 0.1mL/min의 출력 속도를 제공하고; 및/또는 (vi) 약 25% 이상의 수용액을 환자에게 제공하도록 권장됩니다.
액체 분무기는 권장 나열된 파라메터 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 중 2개 이상, 3 개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 모두를 보유하고 환자에게 투여되는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 또는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 (i) 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 12% 이상, 14% 이상, 16% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상 45%, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상 또는 80% 이상이 폐에 침착되도록 권장됩니다. 액체 분무기: (ii) 수용액에서 방출된 액적 크기가 약 1.0μm~약 2.5μm, 약 1.2μm~약 2.3μm, 약 1.4μm~약 2.1μm, 또는 약 1.5μm~약 2.0μm의 기하학적 표준 편차(GSD)를 가집니다. 액체 분무기: (iii) a) 고효율 액체 분무기로 방출된 수용액의 액적 크기가 약 5μm 미만 또는 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD); b) 약 5μm 미만 또는 약 1μm~약 5μm의 체적 평균 직경(VMD); 및/또는 c) 약 5μm 미만 또는 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 직경(MMD)을 제공합니다. 액체 분무기: (iv) 액체 분무기에서 방출되는 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상 또는 약 90% 이상의 액적이 미세 입자(FPF= % ≤ 5 미크론)를 제공합니다. (v) 최소 0.1mL/min, 최소 0.2mL/min, 최소 0.3mL/min, 최소 0.4mL/min, 최소 0.5mL/min, 최소 0.6mL/min, 최소 0.7mL/min, 최소 0.8mL/min, 최소 0.9mL/min, 최소 1.0mL/min, 또는 약 1.0mL/min 미만의 출력 속도를 제공합니다. 액체 분무기: (vi) 포유류에 대해 수용액의 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 또는 약 95% 이상을 제공합니다. 액체 분무기는 최소 5%, 최소 6%, 최소 7%, 최소 8%, 최소 10%, 최소 12%, 최소 16%, 최소 20%, 최소 24%, 최소 28%, 최소 32%, 최소 36%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 최소 80%, 최소 85% 또는 최소 90%의 호흡 가능한 투여 용량(RDD)을 제공합니다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 폐에 특정 수준의 활성 성분 침착을 달성하는 에어로졸을 생성하기 위해 농도, 삼투질 농도 및 투과성 이온 농도의 이산 범위를 갖는 특정 제형을 제조 및 투여하는 것을 포함합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 조성물은 수용액으로 제조되어 액체 분무기로 환자에게 투여되며 수용액은 물; 약 0.001mg/mL~약 10mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하고 수용액의 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다. 물약은 (i) 포유류에 최소 7%의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 침착을 달성하고; (ii) 수용액에서 방출된 액적 크기가 약 1.0μm~약 2.5μm의 기하학적 표준 편차(GSD)를 가지고; a) 고효율 액체 분무기로 방출된 수용액의 액적 크기의 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1μm~약 5μm의; b) 약 1μm~약 5μm의 체적 평균 직경(VMD); 및/또는 c) 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 직경(MMD); (iv) 액체 분무기에서 방출되는 약 30% 이상의 액적이 미세 입자(FPF= % ≤ 5 미크론)를 제공하고; (v) 최소 0.1mL/min의 출력 속도를 제공하고; 및/또는 (vi) 약 25% 이상의 수용액을 포유류에 제공하도록 권장됩니다. 액체 분무기는 약 1~약 5 미크론의 질량 중앙 직경(MMAD) 입자 크기로 약 20분 이내에 약 0.0001mg~약 100mg의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 환자의 폐로 투여합니다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 폐에 특정 수준의 활성 성분 침착을 달성하는 에어로졸을 생성하기 위해 농도, 삼투질 농도 및 투과성 이온 농도의 이산 범위를 갖는 특정 제형을 제조 및 투여하는 것을 포함합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 포함하는 조성물은 수용액으로 제조되고 액체 분무기로 환자에게 투여되고; 수용액은 물; 약 0.0001mg/mL~약 50mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 포함하고; 수용액의 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg입니다. 물약은 (i) 포유류에 최소 7%의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 침착을 달성하고; (ii) 수용액에서 방출된 액적 크기가 약 1.0μm~약 2.5μm의 기하학적 표준 편차(GSD)를 가지고; a) 고효율 액체 분무기로 방출된 수용액의 액적 크기의 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1μm~약 5μm의; b) 약 1μm~약 5μm의 체적 평균 직경(VMD); 및/또는 c) 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 직경(MMD); (iv) 액체 분무기에서 방출되는 약 30% 이상의 액적이 미세 입자(FPF= % ≤ 5 미크론)를 제공하고; (v) 최소 0.1mL/min의 출력 속도를 제공하고; 및/또는 (vi) 약 25% 이상의 수용액을 포유류에 제공하도록 권장됩니다. 액체 분무기는 약 0.0001mg~약 100mg의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 약 1mg~약 20mg의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 화합물을 약 1~약 5 미크론의 질량 중앙 직경(MMAD) 입자 크기로 약 20분 이내에 환자의 폐로 투여합니다.
포유류에서 폐질환을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 포유류에 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 수용액을 액체 분무기로 투여하는 단계를 포함합니다. 본 문서에 기술된 것은 포유류에서 폐질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유류에 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 포함하는 수용액을 액체 분무기로 투여하는 단계를 포함하며; 수용액은 물; 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 선택적으로 하나 이상의 무기염을 포함하고, 여기에서 수용액의 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg이고; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온; 선택적으로 용액 pH를 약 3.0~7.0으로 유지하는 하나 이상의 완충제; 선택적으로 약 0.1~약 20%의 삼투압 조절제; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제를 가집니다. 분무기는 제트 분무기, 초음파 분무기, 맥동 멤브레인 분무기, 진동 메쉬 또는 다중 구멍이 있는 플레이트를 포함하는 분무기, 또는 진동 발생기와 수성 챔버를 포함하는 분무기입니다. 일부 실시 양태에서, 액체 분무기는: (i) 포유류에 최소 7%의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 침착을 달성하고; (ii) 수용액에서 방출된 액적 크기가 약 1.0μm~약 2.5μm의 기하학적 표준 편차(GSD)를 가지고; a) 고효율 액체 분무기로 방출된 수용액의 액적 크기의 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1μm~약 5μm의; b) 약 1μm~약 5μm의 체적 평균 직경(VMD); 및/또는 c) 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 직경(MMD); (iv) 액체 분무기에서 방출되는 약 30% 이상의 액적이 미세 입자(FPF= % ≤ 5 미크론)를 제공하고; (v) 최소 0.1mL/min의 출력 속도를 제공하고; 및/또는 (vi) 약 25% 이상의 수용액을 포유류에 제공하도록 권장됩니다.
포유류에서 폐질환을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 포유류에 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 포함하는 수용액을 액체 분무기로 투여하는 단계를 포함합니다. 본 문서에 기술된 것은 포유류에서 폐질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유류에 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 포함하는 수용액을 액체 분무기로 투여하는 단계를 포함하며; 수용액은 물; 약 0.0001mg/mL~약 50mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체; 선택적으로 하나 이상의 무기염을 포함하고, 여기에서 수용액의 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg이고; 선택적으로 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온; 선택적으로 용액 pH를 약 3.0~7.0으로 유지하는 하나 이상의 완충제; 선택적으로 약 0.1~약 10%의 삼투압 조절제; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제를 가집니다. 분무기는 제트 분무기, 초음파 분무기, 맥동 멤브레인 분무기, 진동 메쉬 또는 다중 구멍이 있는 플레이트를 포함하는 분무기, 또는 진동 발생기와 수성 챔버를 포함하는 분무기입니다. 일부 실시 양태에서, 액체 분무기는: (i) 포유류에 최소 7%의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 침착을 달성하고; (ii) 수용액에서 방출된 액적 크기가 약 1.0μm~약 2.5μm의 기하학적 표준 편차(GSD)를 가지고; a) 고효율 액체 분무기로 방출된 수용액의 액적 크기의 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1μm~약 5μm의; b) 약 1μm~약 5μm의 체적 평균 직경(VMD); 및/또는 c) 약 1μm~약 5μm의 질량 중앙 직경(MMD); (iv) 액체 분무기에서 방출되는 약 30% 이상의 액적이 미세 입자(FPF= % ≤ 5 미크론)를 제공하고; (v) 최소 0.1mL/min의 출력 속도를 제공하고; 및/또는 (vi) 약 25% 이상의 수용액을 포유류에 제공하도록 권장됩니다.
액체 분무기는 약 1~약 5 미크론의 질량 중앙 직경(MMAD) 입자 크기로 약 20분 이내에 약 0.0001mg~약 100mg의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 폐로 투여합니다.
액체 분무기는 약 0.0001mg~약 100mg의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 약 1mg~약 20mg의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 약 1~약 5 미크론의 질량 중앙 직경(MMAD) 입자 크기로 약 20분 이내에 환자의 폐로 투여합니다.
수성 액적 집단은 약 5.0μm 미만의 중앙 직경을 갖습니다. 수성 액적은 직경이 약 5.0μm 미만, 약 4.5μm 미만, 약 3.0μm 미만, 약 3.5μm 미만, 약 3.0μm 미만, 약 2.5μm 미만, 약 2.0μm 미만, 약 1.5μm 미만 또는 약 1.0μm 미만이며, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 만니톨 및 글리세린 및 이들의 조합으로부터 선택된 공용매를 포함하는 하나 이상의 삼투압 조절제를 추가로 포함합니다. 또한, 수성 액적은 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 및 이들의 조합으로부터 선택된 완충제로 추가로 구성될 수 있습니다.
수성 액적 집단은 5μm 이상의 개별 액적 백분율에서 최소 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%의 다양한 범위를 나타낼 수 있습니다.
일부 실시 양태에서, 액체 분무기를 사용한 투여는 초기 용량 상승 기간을 포함하지 않습니다.
한 사례에서, 약 0.01mL~약 10mL의 수용액이 액체 분무기로 포유류에 투여되고, 용액은 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL의 농도로 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 선택적으로 하나 이상의 무기염, 여기에서 수용액의 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg이고; 선택적으로 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온; 선택적으로 용액 pH를 약 3.0~7.0으로 유지하는 하나 이상의 완충제; 선택적으로 약 0.1~약 20%의 삼투압 조절제; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제를 포함하고; 액체 분무기는 다중 구멍이 있는 진동 메쉬 또는 플레이트를 포함하는 분무기이고, 액체 분무기는 약 0.0001mg~약 100mg의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 약 1~약 5 미크론의 질량 중앙 직경(MMAD) 입자로 약 20분 이내에 폐로 투여합니다.
한 사례에서, 약 0.01mL~약 10mL의 수용액이 액체 분무기로 포유류에 투여되고, 용액은 약 0.0001mg/mL~약 50mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 피르페니돈 또는 약 5mg/mL~약 20mg/mL 농도의 피리돈 유사체; 선택적으로 수용액의 삼투압이 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg이상인 하나 이상의 무기염; 선택적으로 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온; 선택적으로 용액 pH를 약 3.0~7.0으로 유지하는 하나 이상의 완충제; 선택적으로 약 0.1~약 20%의 삼투압 조절제; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제을 포함하고; 액체 분무기는 다중 구멍이 있는 진동 메쉬 또는 플레이트를 포함하는 분무기이고, 액체 분무기는 약 0.0001mg~약 100mg의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 약 1mg~약 20mg의 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 약 1~약 5 미크론의 질량 중앙 직경(MMAD) 입자로 약 20분 이내에 폐로 투여합니다.
다중 용기 접근법에서, 첫 번째 용기는 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 포함하는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99%의 삼투압 조절제 농도; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 닌테다닙은 투과 이온이 있을 때 장기적인 안정성이 부족하기 때문에 투과 이온은 별도의 두 번째 용기에 준비됩니다. 두 번째 용기는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액; 선택적으로 약 30mM~약 1500mM의 투과성 이온 농도를 함유하며, 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 1000mM 완충제; 선택적으로 약 0.1%~약 99%의 삼투압 조절제; 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제로 구성됩니다. 투여 직전에, 2 용기 혼합 시스템을 혼합하여 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 수용액을 포함하는 단위 투여 형태를 생성하며, 여기에서 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도는 수용액에서 약 0.0001mg/mL~약 10mg/mL이고; 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 선택적으로 0.01~약 100mM 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20%의 삼투압 조절제 농도; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제; 선택적으로 약 15mM~약 300mM의 무기염, 약 30mM~약 150mM의 투과성 이온 농도를 생성하고, 최종 혼합 용액 삼투질 농도는 약 50mOsmol/kg~약 600mOsmol/kg입니다.
단위 용량 접근법에서, 용기는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피에 용해된 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 100mM 완충제, 선택적으로 약 0.1%~약 20%의 삼투압 조절제 농도, 약 15mM~약 500mM의 무기염, 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온 농도 및 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 피르페니돈은 투과성 이온이 있는 상태에서 닌테다닙을 안정화하기 때문에 이 접근법에서는 안정적인 단일 용기, 단위 용량 구성이 가능합니다. 이 단일 용기 시스템은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수용액을 포함하는 단위 투여 형태를 제공하며, 여기에서 수용액 중 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 농도는 약 0.01mg/mL~약 50mg/mL이고 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 농도는 약 5mg/ml~약 20mg/mL이며; 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 선택적으로 0.01~약 100mM 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20%의 삼투압 조절제 농도; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제; 선택적으로 약 15mM~약 500mM의 무기염, 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온 농도를 생성하고, 최종 혼합 용액 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg입니다.
단위 용량 접근법에서, 용기는 약 0.01mL~약 10mL의 수용액 부피에 용해된 닌테다닙 또는 하이드로브로마이드 및 피르페니돈; 선택적으로 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 0.01mM~약 100mM 완충제, 선택적으로 약 0.1%~약 20%의 삼투압 조절제 농도, 약 15mM~약 500mM의 무기염, 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온 농도 및 선택적으로 약 0.01mM~약 100mM의 맛 차폐제를 포함합니다. 피르페니돈은 투과성 이온이 있는 상태에서 닌테다닙을 안정화하기 때문에 이 접근법에서는 안정적인 단일 용기, 단위 용량 구성이 가능합니다. 이 단일 용기 시스템은 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 하이드로브로마이드 및 피르페니돈의 수용액을 포함하는 단위 투여 형태를 제공하며, 여기에서 수용액 중 닌테다닙 또는 하이드로브로마이드의 농도는 약 0.01mg/mL~약 50mg/mL이고 피르페니돈의 농도는 약 5mg/ml~약 20mg/mL이며; 약 3.0~약 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH를 유지하는 선택적으로 0.01~약 100mM 완충제; 선택적으로, 약 0.1%~약 20%의 삼투압 조절제 농도; 선택적으로 약 0.01mM~약 10mM의 맛 차폐제; 선택적으로 약 15mM~약 500mM의 무기염, 약 30mM~약 500mM의 투과성 이온 농도를 생성하고, 최종 혼합 용액 삼투압은 약 50mOsmol/kg~약 1000mOsmol/kg입니다.
본 발명은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 이의 인돌리논 유도체 또는 염을 0.1% w/w~약 100% w/w의 농도로 0.5 마이크로미터~10 마이크로미터의 질량 중앙 직경을 갖는 미분 형태로 포함하는 경구 용 건조 분말 제형을 포함합니다. 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 또는 이것의 염 및 선택적으로 하나 이상의 캐리어 부형제(예: 락토스, 만니톨, 수크로스, 글루코스, 트레할로스)를 약 10%~약 99.99%로 약물의 처리, 분배, 계량 및 분산을 개선합니다. 제형은 선택적으로 하나 이상의 윤활제(예: L-류신, 마그네슘 스테아 레이트)를 약 0.1% w/w~약 10% w/w의 농도로 사용해서 입자 간 접착을 감소시키고 분말 유동성을 개선하며 수분 효과를 감소시킵니다. 제형은 닌테다닙 또는 닌테다닙 염을 전술한 부형제와 물리적으로 블렌딩하여 제조할 수 있습니다. 또는, 건조 분말 제형은 분무 건조, 진공 건조, 용매 추출, 조절 된 침전, 유화 또는 동결 건조를 포함하는 침전 기술을 통해 제조할 수 있습니다. 이 제형의 경우, 혼합 건조 분말 제형에 대해 상기 언급된 부형제에 추가하여, 유화제 및 증량제 역할을 하는 인지질(예를 들어, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤)을 10% w/w~약 99.9% w/w로 함유할 수 있습니다. 선택적으로 본 발명의 제형은 약 0.1%~w/w 99.9% w/w에서 생체 적합성, 권장 생분해성 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드 또는 다른 조합을 포함할 수 있습니다. 중합체의 예로는 폴리락타이드, 폴리락타이드-글리콜라이드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리무수물, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 다당류(덱스트란, 전분, 키틴, 키토산 등), 히알루론산, 단백질(알부민, 콜라겐, 젤라틴 등) 등이 포괄적으로 포함됩니다. 건조 분말은 1mg~100mg의 충전 중량으로 블리스터 팩 또는 캡슐에 단위 용량으로 패키징 될 수 있습니다. 또는, 건조 분말 제형은 사용 시점에서 1mg~100mg을 계량하는 장치 약통에 패키징 될 수 있습니다.
바이알은 특정 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 이의 인돌리논 유도체 또는 염을 포함하는 건조 분말, 선택적으로 투과성 이온을 포함하는 무기염, 선택적으로 완충제, 선택적으로 비 이온 삼투압 조절제 및 선택적으로 맛 차폐제, 그리고 선택적으로 증량제로 구성됩니다. 이 성분은 기계적 블렌딩에 의해 또는 분무 건조, 진공 건조, 용매 추출, 제어된 침전, 유화 또는 동결 건조를 포함하는 업계 공식 침전 기술에 의해 제조될 수 있습니다. 건조 분말 바이알의 내용물 무게는 약 0.05g~1g입니다. 제2 바이알은 물, 선택적으로 하나 이상의 용매, 선택적으로 하나 이상의 투과성 이온을 함유하는 무기염, 선택적으로 완충제, 선택적으로 삼투압 조절제 및 선택적으로 맛 차폐제로 구성된 희석제를 함유합니다. 희석제 바이알의 내용물 부피는 약 0.5mL~10mL입니다. 동결 건조된 바이알은 닌테다닙 또는 그 유도체, 선택적으로 투과성 이온(예: NaCl, NaBr, MgCl2)을 포함하는 무기염, 선택적으로 완충제(예: 글리시네이트, 글루타메이트, 말레인산염, 말레이트), 선택적으로 비이온성 삼투압 조절제(예: 락토오스, 만니톨, 수크로스), 선택적으로 맛 차폐제, 그리고 선택적으로 증량제(예: 락토오스, 만니톨, 수크로스)를 포함합니다. 희석제 바이알은 멸균수, 선택적으로 투과성 이온(예: NaCl, NaBr, MgCl2, CaCl2, CaBr, MgBr2, HCl, HBr)을 포함하는 무기염, 선택적으로 완충제(예: 글리시네이트, 글루타메이트, 말레인산염, 말레이트), 선택적으로 삼투압 조절제(예를 들어, 락토스, 만니톨, 글루코스, 수크로스), 그리고 선택적으로 맛 차폐제를 포함합니다. 동결 건조된 용액은 사용 시점에서 희석 용액으로 재구성됩니다.
삼투압 조절제는 당, 알코올, 무기염, 아미노산, 산/염기 및 이것의 조합과 같은 그룹에서 하나 이상의 부형제로 구성됩니다. 개별적으로, 당은 포도당, 과당, 락토스, 수크로스, 말토스, 만노스, 트레할로스 및 자일로스로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않습니다. 알코올은 에리트리톨, 글리세롤, 이노시톨, 말티톨, 만니톨, 멘톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 자일리톨, 트레이톨, 프로필렌 글리콜을 포괄적으로 포함합니다. 무기염은 아세트산 나트륨, 브롬화 나트륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 요오드화 칼륨, 염화칼륨, 브롬화 칼륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘을 포괄적으로 포함합니다. 아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 리신 및 프롤린을 포괄적으로 포함합니다. 마지막으로, 산 및 염기는 붕산, 아세트산, 브롬화 수소, 염화수소, 황산, 질산, 인산, 수산화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화칼슘을 포괄적으로 포함합니다.
사용 시점에서 희석제 바이알의 내용물을 건조 분말 바이알의 내용물에 첨가하여 물; 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염; 삼투질 농도를 조정하기 위해 약 0.1%~약 20% 농도의 선택적 삼투압 조절제, 삼투질 농도를 조정하기 위해 약 15mM~약 300mM 농도의 임의 무기염, 약 30mM~약 30mM의 최종 농도에서 투과성 이온을 제공 약 150mM; 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 약 pH 3.0~약 pH 6.0의 pH, 50 mOsmo/kg~600 mOsmo/kg의 최종 삼투압으로 유지하기 위한 약 0.01 mM~100 mM 의 선택적 완충제를 포함하도록 재구성된 분무용 용액을 만듭니다 희석 용액에 사용되는 삼투압 조절제는 재구성된 용액에서 약 0.1%~약 20%의 최종 농도를 생성하기 위해 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세린 및 만니톨 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 공용매를 포함할 수 있습니다. 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 건조 분말 바이알 또는 희석 바이알에 사용되는 무기염. 재구성된 수용액의 무기염 함량은 약 15mM~약 300mM입니다. 완충제는 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 중 하나 이상 및 이들의 조합이며, 재구성된 수용액의 pH는 약 pH 3.0~약 pH 7.0, 권장 pH 약 3.0~약 pH 6.0입니다. 본 문서에 설명된 것은 물; 약 0.005mg/mL~약 10mg/mL, 권장 5.0mg/mL을 초과하지 않는 농도의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염; 약 30mM~약 150mM 농도의 하나 이상의 투과성 이온; 하나 이상의 삼투압 조절제; 약 50 mOsmol/kg~약 600 mOsmol/kg의 수용액의 삼투압으로 구성되는 재구성된 분무 흡입 투여용 수용액입니다. 제형은 약 0.01mL~약 10mL 범위의 투여량으로부터 생성된 흡입 에어로졸로 투여될 수 있습니다. 제형은 몇 번의 호흡에 걸쳐 흡입 에어로졸로 투여되거나 최대 20분까지 평상 호흡에 의해 투여될 수 있습니다.
질병을 치료하거나 예방하는 방법
본 문서에 기술된 방법의 목적을 위해, 인돌리논, 닌테다닙 염 또는 유도체 화합물, 가장 권장되는 닌테다닙 염은 에어로졸을 폐 구획으로 전달하기 위해 최적화된 입자 크기 분포를 갖는 에어로졸 미스트를 생성하는 진동 메쉬 스크린이 있는 액체 분무기를 사용하여 투여됩니다. 일부 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물 또는 인돌리논 유도체 화합물염은 에어로졸 형성, 적응증을 위한 용량, 침착 위치, 폐, 비강 내/부비동 또는 호흡 외 치료 작용, 좋은 맛, 제조 및 저장 안정성, 환자 안전 및 내약성을 위한 폐 또는 비강 내 투여에 적합한 약제학적 조성물로 제형화됩니다. 방법은 에어로졸 투여를 위해 분무기에 배치하기 전 또는 직후에 다른 용액으로부터 활성 약제 성분(API)을 분리하는 다중 용기 시스템에 포함된 용액의 혼합물을 수행하는 단계를 포함합니다.
방법은 제2 항섬유화, 항암, 항감염성 항염증제 또는 항폐 고혈압제를 투여하는 것을 포함합니다. 본 발명에서 치료 대상인 폐질환은 특발성 폐 섬유증과 같은 간질성 폐질환, 방사선 치료 유발성 폐 섬유증, 만성 폐 동종 이식 기능 장애, 폐쇄성 세기관지염, 제한성 동종 이식 증후군 및 전신 경화증 관련 간질성 폐질환을 포함합니다. 폐질환에는 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염 및 소세포 폐암, 대세포 암종, 중피종, 암양종 종양 또는 기관지 암양종, 전이성 질환으로 인한 2차 폐암, 비소세포 폐암, 세기관지 폐포 암종, 육종 및 림프종이 있습니다.
흡입 단계는 약 10분 미만, 약 7.5분 미만, 약 5분 미만, 약 2.5분 미만, 약 1.5분 미만 및 약 30초 미만으로 수행됩니다. 흡입 단계는 5회 미만, 3회 미만 또는 2회 미만의 호흡으로 수행될 수 있습니다.
방법은 본 문서에 기술된 에어로졸의 비강 내 흡입을 포함하는 신경 질환을 치료하는 것을 포함합니다.
비강 내 투여는 다음을 포함하는 항탈수초화제를 환자의 비강에 투여하는 방법을 포함합니다.
개별 용기의 혼합을 포함하는 본 문서에 설명된 방법에서, 방법은 환자에게 투여하기 직전에 분무기에 넣기 위해 최종 혼합 용액이 약 0.01mL~약 10mL의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 용액을 함유하는 2개 이상의 멸균 일회용 용기의 내용물을 열고 혼합하는 동의 단계를 포함합니다.
본 문서에 기재된 방법에서, 에어로졸은 약 1 미크론~약 5 미크론의 평균 공기 역학적 직경을 갖는 입자를 포함합니다. 에어로졸은 약 1 미크론~약 20 미크론, 권장 약 15 미크론 체적 평균 직경의 평균 입자 크기 및 3 미크론 이하의 입자 크기 기하학적 표준 편차를 갖습니다. 흡입 단계는 0.0001mg 이상의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염, 0.001mg 이상, 0.01mg 이상, 0.1mg 이상, 1.0mg 이상, 10mg 이상, 50mg 이상, 100mg 이상의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여합니다.
본 문서에 기재된 방법에서, 에어로졸은 약 1 미크론~약 5 미크론의 평균 공기 역학적 직경을 갖는 입자를 포함합니다. 에어로졸은 약 1 미크론~약 20 미크론, 권장 약 15 미크론 체적 평균 직경의 평균 입자 크기 및 3 미크론 이하의 입자 크기 기하학적 표준 편차를 갖습니다. 흡입 단계는 최소 0.0001mg, 최소 0.001mg, 최소 0.01mg, 최소 0.1mg, 최소 1.0mg, 최소 10mg, 최소 50mg, 최소 100mg 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염과 최소 1mg, 최소 2mg, 최소 3mg, 최소 4mg, 최소 5mg, 최소 10mg, 최소 50mg, 최소 100mg 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 투여합니다.
한 가지 측면에서, 환자를 치료하기 위해 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 대한 방법이 본 문서에 기재되어 있는데, 여기에서 환자는 1회 이상의 경구 투여 후 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 1일 1056mg 미만의 용량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 투여 후 간기능의 바이오마커에서 2등급 이상의 비장성으로 나타나는 비정상적인 간기능을 회피하게 됩니다. "2등급 간기능 이상"에는 알라닌 트렌스아미나제(ALT), 아스파테이트 트렌스아미나제(AST), 알칼리성 포스파타제(ALP) 또는 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT)의 정상 상한(ULN) 2.5배 이상 5배 이하의 상승이 포함됩니다. 2등급 간기능 이상은 또한 빌리루빈 수치가 ULN의 1.5배 이상 3 배 이하로 상승하는 것을 포함합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염은 경구 흡입 또는 비강 흡입을 통해 환자에게 투여됩니다. 간기능에 대한 하나 이상의 바이오마커는 알라닌 트렌스아미나제, 아스파테이트 트렌스아미나제, 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제로 구성된 군에서 선택됩니다. 상기 방법은 하나 이상의 간기능에 대한 바이오마커를 측정하는 단계를 추가로 포함합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 흡입 투여 후 혈액 Cmax는 100.0 ng/mL 미만입니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 투여 후 혈액 Cmax는 10.0ng/mL 미만, 1.0ng/mL 미만, 0.1ng/mL 미만, 0.01ng/mL 미만입니다.
닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여하는 방법에는 상기 환자에게 1일 100mg 미만의 용량으로 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 흡입하는 것을 포함하는 경구 투여 후에 관찰된 메스꺼움, 설사, 두통, 다리 통증/경련, 체액 저류, 시각 장애, 가려운 발진, 감염에 대한 내성 저하, 멍이나 출혈, 식욕 부진, 중량 증가, 감소된 혈액 세포수(호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈증), 두통, 부종, 울혈성 심부전에 대한 방지가 포함됩니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염은 경구 흡입 또는 비강 흡입을 통해 환자에게 투여됩니다.
본 발명의 방법에는 흡입에 의해 환자에게 투여되는 닌테다닙 또는 그의 염의 1일 100mg 미만의 1일 최대 투여량이 포함됩니다. 일부 실시 양태에서, 50mg 미만, 25mg 미만, 10mg 미만, 5mg 미만, 2.5mg 미만, 1mg 미만, 0.1mg 미만, 0.05mg 미만 또는 0.01mg 미만, 0.005mg 미만, 0.001mg 미만의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회 또는 1일 6회 이상, 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주, 격주, 3주마다 또는 매월 흡입하는 방법으로 환자에게 투여합니다.
본 발명의 방법은 1일 100mg 미만의 닌테다닙 또는 닌테다닙 염의 1일 최대 투여량을 포함하고 1일 100mg 미만의 피르페니돈이 흡입을 통해 환자에게 투여됩니다. 일부 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 닌테다닙 염은 하루 100mg 미만, 50mg 미만, 25mg 미만, 10mg 미만, 5mg 미만, 2.5mg 미만, 1mg 미만, 0.1mg 미만, 0.05mg 미만, 0.01mg 미만, 0.005 미만, 0.001mg 미만 및 피르페니돈은 100mg 미만, 50mg 미만, 25mg 미만, 10mg 미만, 5mg 미만, 2.5mg 미만 1mg 미만이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회 또는 1일 6회 이상 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주, 격주, 3주마다 또는 매월 흡입하는 방법으로 환자에게 투여됩니다.
치료 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 간질성 폐질환을 갖거나 가질 것으로 의심되는 대상체에게 투여함으로써 간질성 폐질환(ILD)에 대해 예방하는 것을 포함합니다. 간질성 폐질환에는 위에서 설명한 것과 특발성 간질성 폐렴에 대해 American Thoracic Society/European Respiratory Society 국제 다학제적 합의 분류에 의해 정의된 특발성 간질성 폐렴의 모든 상태가 포함됩니다. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 277-304(2002)(본 문서에 참조 자료로 포함됨)에 의해 정의된 특발성 간질성 폐렴의 모든 상태가 포함됩니다.
또한, 치료 방법은 ILD가 있거나 ILD가 의심되는 대상을 식별하는 것과 같은 진단 단계를 포함할 수 있습니다. 이 방법은 질병의 정도, 질병의 진행, 진행 속도 또는 기존 치료에 대한 반응을 기준으로 특발성 폐 섬유증을 추가로 분류합니다. 투여된 양의 에어로졸 닌테다닙 또는 이의 인돌리논 또는 이것의 염 화합물(또는 닌테다닙 염) 제형은 급성, 아급성 또는 만성 증상 완화, 섬유증 진행 지연, 섬유증 진행 정지, 섬유증 손상 역전 및/또는 후속 생존율 증가 및/또는 삶의 질 향상을 제공하기에 충분합니다.
또한, 치료 방법에는 심장, 간, 신장 또는 피부에서 비제한적인 사례로서 다른 조직에서 섬유증이 있거나 의심되는 대상을 파악하고, 액체 분무, 건조 분말 또는 계량된 용량 에어로졸 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염이 급성, 아급성 또는 만성 증상 완화, 섬유증 진행 속도 저하, 섬유증 진행 중단, 섬유증 손상 역전, 및/또는 후속 생존 증가 및/또는 삶의 질 개선을 제공하기에 충분한 양의 치료 용량을 파악하는 진단 단계가 포함됩니다.
또한, 치료 방법은 다발성 경화증이 있거나 의심되는 대상을 확인하는 진단 단계를 포함할 수 있으며, 치료 방법은 급성, 아급성, 또는 만성 증상 완화, 탈수초화 진행 속도 저하, 탈수초화 진행 중단, 탈수초화 손상 역전, 및/또는 후속 생존 증가 및/또는 삶의 질 향상을 위해 액체 분무, 건조 분말 또는 계량된 용량 에어로졸 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 투여하는 것을 포함합니다.
치료 방법은 환자에게 치료학적으로 유효한 에어로졸 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 용량은 폐 및/또는 표적화 된 다운스트림 조직에서 치료적으로 유효한 역치 약물 농도를 설정하거나 유지하기 위해 계산, 적정 또는 측정되며, 이는 상피 내막액(ELF), 객담, 폐 조직, 기관지 세척액(BAL)에서 약물 수준을 측정하거나 약동학 분석을 통한 혈액 농도의 디콘볼루션에 의해 확인할 수 있습니다. 한 가지 실시 양태는 동물 및 인간에서 ILD(특발성 폐 섬유증 포함)와 관련된 폐 섬유증 및 염증의 치료를 위해 고농도 또는 적정 농도의 약물 노출을 해당 조직에 직접 투여하는 에어로졸 투여의 사용을 포함합니다. 폐에 에어로졸 투여 후 달성된 최고 폐 ELF 수준은 0.01mg/mL~약 100mg/mL 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 또는 0.1 ng/g 폐 조직 및 약 5500 mcg/g 폐 조직 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염입니다.
권장되는 실시 양태의 비제한적인 사례로서, 본 문서에 제공된 바와 같은 인돌리논 유도체 화합물(예를 들어, 닌테다닙)은 혈액 및/또는 폐에서 역치 약물 농도를 생성하고 유지하기 위한 유효 농도 또는 양을 제공하도록 미스트, 기액 현탁액 또는 액체 분무, 건조 분말 및/또는 정량 흡입 에어로졸 투여를 허용하여 폐혈관계에 흡수되어 폐외 치료, 유지 또는 예방에 충분한 약물 수준을 생성하도록 제형화되는데, 이는 상피 내막액(ELF), 객담, 폐 조직, 기관지 세척액(BAL)에서 약물 수준을 측정하거나 약동학 분석을 통한 혈액 농도의 디콘볼루션으로 확인할 수 있습니다. 치료적 치료 방법에는 심장 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 심장 또는 신장 독성 또는 다발성 경화증의 치료, 관리 및/또는 예방을 위해 에어로졸 투여의 사용, 폐혈관계 및 후속 조직 및 관련 혈관계에서 고농도 약물 노출 등이 포함됩니다. 경구 흡입 후 폐 또는 비강 내 투여 후 폐 또는 비강에 에어로졸 투여 후 달성된 최고 조직 특이적 혈장 수준(예: 심장, 신장 및 간) 또는 뇌척수액 수준(예: 중추 신경계)은 0.0001 mcg/mL~약 50 mcg/mL 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염입니다. 폐에 에어로졸 투여 후 달성된 최대 폐 습윤 조직 또는 상피 내층액 수준은 0.004 mcg/gram 폐 조직 또는 상피 내층액부터 약 500mcg/g 폐 조직 또는 상피 내층액까지의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염입니다.
치료 방법은 사용을 포함하여 화상 부위에서 역치 약물 농도를 생성하고 유지하기 위해 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염(또는 닌테다닙 염) 복합 제형의 비경구 또는 비비강 국소 투여를 통한 환자의 급성 또는 예방적 치료를 포함하며, 피부의 흉터 치료 또는 예방을 위해 해당 조직에 직접 고농도 약물 노출을 투여합니다.
치료 방법은 눈으로 확인하면서 역치 약물 농도를 생성하고 유지하기 위해 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 화합물 제형의 비경구 또는 비비강 국소 투여를 통한 환자의 급성 또는 예방적 치료를 포함합니다. 한 가지 실시 양태는 외과적 녹내장 수술(예를 들어, 수포 섬유증) 후 흉터의 치료 또는 예방을 위해 해당 조직에 직접적으로 고농도 약물 노출을 투여하기 위한 에어로졸 투여 또는 제형 점적의 사용을 포함합니다. 예를 들어, 이것 및 관련 실시 사례에 따르면, 에어로졸이라는 용어는 스프레이, 미스트, 또는 다른 핵화된 액체 또는 건조 분말 형태를 포함할 수 있습니다. 방울은 단순한 액체 또는 현탁액 제형일 수 있습니다.
비제한적인 사례로서, 인돌리논 유도체 화합물은 최소 약 10초, 최소 약 1분, 최소 약 5분, 최소 약 10분, 최소 약 20분, 최소 약 30분, 최소 약 1시간, 최소 2시간, 최소 약 4시간, 최소 8시간, 최소 12시간, 최소 24시간, 최소 48시간, 최소 72시간, 또는 최소 1주 동안 의심되는 폐 병리 및/또는 폐혈관계로의 폐 흡수 부위에서 유효 치료 농도로 유지됩니다. 효과적인 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 농도는 치료 효과를 유발하기에 충분하며, 그 효과는 폐 병리 부위에 국한되거나 광범위하게 작용할 수 있습니다.
폐 부위, 비강 또는 부비동과 같은 투여 부위, 본 문서에 제공된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 복합 제형은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염에 대해 0.0001, 0.001, 0.006, 0.01, 0.02, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 밀리그램과 같은 모든 적분 값을 비롯하여 약 0.0001mg~약100mg의 일간 호흡 투여 용량을 달성하기 위해 1회 이상 투여됩니다.
폐 부위, 비강 또는 부비동과 같은 투여 부위, 본 문서에 제공된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 복합 제형은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염에 대해 0.0001, 0.001, 0.006, 0.01, 0.02, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 밀리그램과 같은 모든 적분 값을 비롯하여 약 0.0001mg~약100mg의 일간 호흡 투여 용량을 달성하기 위해 1회 이상 투여되며, 그리고 본 문서에 제공된 피르페니돈 또는 피리돈 유사체는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체에 대해 0.0001, 0.001, 0.006, 0.01, 0.02, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200 또는 300 밀리그램과 같은 모든 적분 값을 비롯하여 약 0.0001mg~약100mg의 일간 호흡 투여 용량을 달성하기 위해 1회 이상 투여됩니다.
기계적인 인공 호흡기를 착용한 인간에 대한 실시 양태에서, 에어로졸 투여는 인라인 장치(비제한적인 사례로서 Nektar Aeroneb Pro 또는 PARI eFlow 인라인 시스템) 또는 액체 분무용 장치와 유사한 어댑터를 사용하여 수행될 수 있습니다. 에어로졸 투여는 건조 분말 또는 정량 에어로졸 생성 및 투여를 위한 인라인 어댑터를 사용하여 수행할 수도 있습니다.
본 발명의 방법 및 조합은 기계식 인공 호흡기를 사용한 닌테다닙 또는 인돌리논 염의 투여를 포함하며, 여기에서 인라인 분무기가 인공 호흡기의 강제 공기 순환과 연동되도록 연결되어 분무기에 의해 에어로졸이 생성되고 인공 호흡기에 연결된 환자에게 인공 호흡기의 호흡 지원 기능을 통해 본 문서에 기술된 본 발명의 제형을 투여합니다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 인라인 분무기는 모든 인공 호흡기 모델과 호환되며 여기에 설명된 분무기와 실질적으로 유사한 입자 크기 및 입자 분포 파라메터를 갖는 에어로졸 미스트를 생성할 수 있도록 여기에 설명된 성능 파라메터를 일치시킬 수 있습니다. 인라인 분무기는 일반적으로 휴대용 분무기에 대해 본 문서에 기술된 등가 용량이 투여될 때까지 연속적으로 작동됩니다.
또는, 제1 용액 및 제2 용액의 혼합물, 또는 적절하게 제형화된 건조 분말이 인공 호흡기 공기 통로의 한 지점에서 공급되며, 환자에 의한 흡기 또는 인공 호흡기 기도에서의 공기 이동을 통해 혼합물을 폐로 보냅니다. 분무기는 추가 기류가 유입되는 것을 방지하고 인공 호흡기 시스템에 의해 생성된 가습 공기와 혼합물의 에어로졸 미스트의 조합을 허용하기 위해 기도에 밀봉하도록 권장합니다. 여기에 설명된 시스템에서, 인공 호흡기의 경로를 통한 공기의 이동은 가습된 공기와 혼합물을 포함하는 에어로졸 미스트를 결합함으로써, 환자의 흡기에 의해 또는 연속 또는 프로그래밍된 투여 프로토콜에 따라 작동해서 분무기가 간헐적으로 또는 연속적으로 작동해서 혼합물을 투여합니다. 각각의 경우에, 에어로졸의 형성은 치료학적 유효량의 혼합물을 환자의 폐로 투여하기에 적절한 시간 동안 유지됩니다.
제조
제조된 인돌리논 유도체 화합물, 권장 닌테다닙의 이소폼 함량은 약물 및 약물 제품 안정성, 코 및/또는 폐에서의 용해(건조 분말 또는 현탁액 제형의 경우), 내약성, 작용 부위(폐, 비강/부비동 또는 국소 조직)에 최적화될 수 있습니다.
치료 유효량의 흡입제(여기에서 닌테다닙 또는 닌테다닙 염)를 포함하고, 여기에서 제제는 질량 평균 공기 역학적 직경이 5 미크론 미만이거나 부피 평균 직경이 10 미크론 미만인 입자 내에 존재하며, 여기에서 조성물은, 흡입시, 성인 폐 조직 그램당 약 0.0001mg 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 성인 폐 조직 그램당 약 0.0001mg 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 및 0.001mg 피르페니돈 또는 피리돈 유사체 화합물을 초과하는 용량을 폐에 전달합니다.
본 문서에 기술된 조성물은 산소가 감소된 조건 하에서 또는 그 결과로 제형화됩니다. 일부 실시 양태에서, 활성 약제학적 성분을 첨가하기 전에 제형 희석제를 살포함으로써 산소가 감소됩니다. 살포 가스는 이산화탄소, 아르곤 또는 질소로 구성된 그룹에서 선택될 수 있습니다. 활성 약제학적 성분을 첨가한 후 제형 희석제를 살포하여 산소를 감소시킵니다. 살포 가스는 이산화탄소, 아르곤 또는 질소로 구성된 그룹에서 선택될 수 있습니다. 제형 용기의 주변 가스 헤드스페이스를 불활성 가스로 교체하여 산소 노출을 줄입니다. 불활성 가스는 아르곤 또는 질소로 구성된 그룹에서 선택될 수 있습니다.
1차 패키징 용기의 주변 가스 헤드스페이스를 예를 들어 아르곤 또는 질소 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 불활성 가스로 교체하여 1차 패키징재를 가스 불투과성 2차 패키징 용기에 삽입함으로써 산소 노출이 감소됩니다.
2차 패키징의 주변 가스 헤드스페이스를 예를 들어, 아르곤 또는 질소 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 불활성 가스로 교체합니다.
원하는 닌테다닙 수성 농도를 달성하기 위해, 흡입용 수용액에서 사용하기에 적합한 화합물을 합성할 수 있도록 제조 공정을 제어합니다. 제조 공정은 고온 닌테다닙 수성 용해, 이어서 삼투압 조절제 및/또는 공용매 및/또는 계면 활성제 및/또는 염 첨가 및 후속적인 상온로 냉각을 포함합니다. 이 공정에서 첨가된 삼투압 조절제 및/또는 공용매 및/또는 계면 활성제 및/또는 염은 냉각 공정 동안 고온에 용해된 닌테다닙을 안정화시키고 닌테다닙의 안정된 고농도 상온 제형을 제공합니다. 가공 온도는 30oC, 35oC, 40oC, 45oC, 50oC, 55oC, 60oC, 65oC, 70oC, 75oC, 80oC, 85oC, 90oC, 95oC, 100oC 또는 기타 압력으로 인한 상승 온도입니다. 상기 공정은 용액이 냉각됨에 따라 최고 온도 또는 점진적으로 낮은 온도에서 계면 활성제 및/또는 삼투압 조절제 및/또는 공용매 및/또는 염의 첨가를 포함합니다. 계면 활성제 및/또는 삼투압 조절제 및/또는 공용매 및/또는 염의 첨가는 유지된 온도에서 또는 용액이 냉각될 때 한꺼번에 또는 점진적으로 발생합니다. 용액이 최고 온도로 유지되는 시간은 0분에서 24시간까지입니다. 용액이 최고 온도에서 냉각되는 시간은 0분에서 24시간까지입니다. 제조 공정은 빛으로부터 차폐될 수 있으며, 반응 용기 헤드스페이스는 질소 또는 아르곤 또는 이들의 조합과 같은 불활성 가스로 퍼지됩니다. 또 다른 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 최종 투여 용액에 혼합될 약제 제형의 일부 및 약제 제형의 에어로졸을 생성하기 위한 분무기를 포함하는 2개의 용기가 있는 키트가 제공됩니다.
에어로졸 투여
인돌리논 유도체 화합물, 가장 권장 본 문서에 개시된 닌테다닙은 치료학적 유효 투여량(예를 들어, 이전에 설명한 질병 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 용량)으로 투여될 수 있습니다. 예를 들어, 70kg의 인간에게 닌테다닙 복합 제형의 닌테다닙의 일일 에어로졸 투여량입니다.
본 문서에 개시된 인돌리논 유도체 화합물, 권장 닌테다닙은 치료학적 유효 투여량, 예를 들어 이전에 기술된 질환 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있습니다. 일부 실시 양태에서, 예를 들어, 70kg의 인간에 대한 닌테다닙 복합 제형 중의 닌테다닙의 일간 에어로졸 용량은 용량 당 중량 1kg 당 닌테다닙 약 0.000001mg~약 4.5mg일 수 있습니다. 투여되는 활성 화합물의 양은 물론 치료되는 대상 및 질병 상태, 질병의 중증도, 투여 방식 및 일정, 질병의 위치(예: -비강 또는 상기도 투여, 인두 또는 후두 투여, 기관지 투여, 폐 투여 및/또는 후속 전신 또는 중추 신경계 흡수를 통한 폐 투여) 및 처방 의사의 판단에 따라 달라지는데, 예를 들어, 바람직한 구현 예에서, 또는 다른 구현 예에서 인돌리논 유도체 화합물의 닌테다닙의 에어로졸 투여를 위한 가능한 용량 범위는 용량 당 약 0.0001mg~10mg에서 일일 약 0.0001mg~약 100mg일 것입니다. 마찬가지로, 피르페니돈 또는 피리돈 유사체가 제형에 포함되는 경우, 70kg 인간에 대한 일일 에어로졸 용량을 용량 당 중량 1kg 당 닌테다닙 약 0.01mg~약 4.5mg일 수 있습니다. 바람직한 실시 양태에서 닌테다닙과 조합된 피르페니돈의 에어로졸 투여에 대한 가능한 용량 범위는 용량 당 약 2.5mg~50mg에서 일일 약 2.5mg~약 300mg일 것입니다.
액체 분무기
이전에 제트와 초음파의 두 가지 유형의 분무기가 1~5 미크론 크기의 에어로졸 입자를 생성하고 투여할 수 있는 것으로 확인되었습니다. 이러한 입자 크기는 중기도 침착에 최적인 것으로 확인되었습니다. 그러나 특별히 제조된 용액을 사용하지 않는 한 일반적으로 이러한 분무기는 치료 효과를 얻기 위해 충분한 양의 약물을 투여하도록 더 많은 양을 요구합니다. 제트 분무기는 수용액의 기압 파괴를 사용하여 에어로졸 방울을 만듭니다. 초음파 분무기는 압전 결정에 의한 수용액의 진동 분리를 사용합니다. 그러나 일반적으로 제트 분무기는 임상 조건에서 약 10% 만 효율적이고 초음파 분무기는 약 5% 만 효율적입니다. 따라서, 많은 양의 약물이 분무기에 공급되었음에도 불구하고 폐에 축적되고 흡수되는 약제의 양은 10% 정도에 불과합니다. 포유류에 투여하기 전에 분무기에 공급되는 약물의 양을 일반적으로 "공칭 용량" 또는 "부하 용량"이라고 합니다. 공칭 용량을 포함하는 용액의 부피를 "충진 부피"라고 합니다. 입자 크기가 작거나 흡입 속도가 느릴수록 깊은 폐 침착이 가능합니다. 본 발명에서는 적응증에 따라 중폐 및 폐포 침착 방법(예:폐 섬유증 및 전신 투여를 위한 중간 및/또는 폐포 침착)이 모두 바람직 할 수 있습니다. 분무기를 사용한 제형 투여를 위한 조성물 및 방법의 사례에 대한 공개 내용은 예를 들어, US 2006/0276483에서 찾을 수 있는데, 진동 메쉬 분무기를 사용한 에어로졸 미스트 투여의 기술, 프로토콜 및 특성화에 대한 설명을 담고 있습니다.
따라서, 다이어프램과 유체 접촉하는 액체 저장 용기 및 흡입 및 호기 밸브를 포함하는 진동 메쉬 분무기를 사용하도록 권장합니다. 한 실시 양태에서, 약 0.01~약 10mL의 닌테다닙 복합 제제(또는 다른 관련 실시 양태에서, 인돌리논 유도체의 인돌리논 유도체)가 약통에 공급되고 에어로졸 발생기가 약 1~약 5 미크론으로 선택된 입자 크기의 분무 에어로졸을 생성합니다. 다른 실시 양태에서, 피르페니돈 또는 피리돈 유사체가 포함됩니다.
일부 실시 양태에서, 본 문서에 개시된 바와 같은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 화합물 제형은 액체 분무 흡입기에 배치되고 약 0.0001mg~100mg 닌테다닙, 인돌리논 유도체 화합물을 약 0.01mL~약 10mL의 투여 용액으로부터 약 1~약 5 미크론 사이의 MMAD 입자 크기를 생성해서 투여하도록 준비됩니다. 다른 실시 양태에서, 피르페니돈 또는 피리돈 유사체가 포함되고 약 2.5mg~약 100mg 피르페니돈 또는 피리돈 유사체에서 투여됩니다.
첫 번째 용액과 두 번째 용액이 혼합되어 혼합물을 생성하는 방식에서는 용액이 완전히 혼합되기만 하면 됩니다. 마찬가지로, 수용액에서 고체의 용해가 제공되는 경우, 용액은 고체와 완전히 결합되어 고체 침전물이 남지 않을 때까지 교반되어야 합니다. 마찬가지로, 고체 침전물이 남지 않을 때까지 두 용액의 조합을 교반해야 합니다. 닌테다닙 또는 인돌리논 염의 개별 농도는 흡입 에어로졸의 내성을 가능하도록 적합한 많은 투과성 이온 종이 활성 성분과 양립할 수 없다는 발견이 이루어졌음에도 불구하고 용해도를 위해 본 문서에 기재된 바와 같이 구체적으로 제형화되었습니다.
첫 번째 용액과 두 번째 용액을 물리적으로 결합하는 기능은 첫 번째 용액이 들어있는 용기 또는 두 번째 용액이 들어 있는 용기 중 하나에 추가 공간 또는 부피를 제공하여 두 용액의 부피가 다른 용기의 사용 가능한 부피 또는 헤드스페이스에 들어갈 수 있도록 하는 방법으로 제공될 수 있습니다. 추가 용기를 사용하여 첫 번째 및 두 번째 용액의 혼합을 허용하거나, 두 용액을 분무기의 약통에 직접 넣어서 약통 내에서 혼합하여 혼합물을 만들 수 있습니다. 분무기의 약통에 있는 혼합물을 말할 때는 분무기의 약통 내부 또는 외부의 임의의 용기에 제1 및 제2 용액의 혼합물을 만드는 과정을 포함하고 있습니다.
다중 구획 조합의 한 가지 실시 양태에서, 블리스터 팩과 같은 밀봉된 구획이 있는 용기는 제1 및 제2 용액을 개별적으로 배치하기 위한 별도의 멸균 밀봉된 구성으로 분리된 구획 또는 챔버를 갖는 용기가 사용되어 분무기의 약통에 개별적으로 넣거나 분무기의 약통 내에 넣기 위한 결합 용액을 넣기 직전에 혼합물을 만들 수 있습니다. 개별 또는 다중 유닛 용기는 분무기 약통의 입구와 맞거나 용기의 출구에서 개별 용액 또는 혼합물을 분무기 약통에 즉시 넣을 수 있도록 크기가 편리한 주둥이 또는 기타 유출 설계와 같은 주입 고정구를 가질 수 있습니다. 따라서, 개별 또는 결합된 형태에서 용기는 개별 내용물 또는 혼합물을 쉽게 공급할 수 있는 모양을 가집니다. 예를 들어, 용기의 한쪽 면이 테이퍼 모양이거나 끝 부분 또는 테이퍼 모양의 끝에서 밀봉된 용액 용기를 열 때 내용물이 다른 용기에 공급될 수 있는 테이퍼 부분 또는 영역을 가질 수 있습니다. 채널은 유체를 내부에 포함된 제1 용액이 있는 하나의 용기로부터 제2 용기로 향하게 하거나 그 반대로 진행되도록 해서 두 용액의 완전한 혼합을 허용할 수 있는 적절한 내부 헤드스페이스 부피를 가집니다. 보관하는 동안 개별 구획은 밀봉되고 닫혀 있지만 액체 용액의 혼합을 허용하기 위해 제거되거나 깨지는 제거 가능한 장벽이 있을 수 있습니다. 한 성분이 고체 분말 또는 결정 형태이고 특히 용해된 투과성 이온을 포함하는 수용액으로부터 분리되어 있는 유사한 구성이 사용 가능합니다. 일반적으로 채널은 사용자가 사용하기 전에 두 용액이 결합되는 것을 방지하는 씰로 폐쇄됩니다. 본 문서에 설명된 바와 같이, 이것은 개별 성분이 혼합될 때 불안정하지만 분무기 내에 포함되기 직전에 결합될 수 있는 이상적인 배열입니다.
다중 용량 분리 구획 분무기에 대한 또 다른 실시 양태에서, 고체 조성물 및 액체 용매 모두는 다중 용기 내 또는 용기의 다중 챔버 내에서 일치하는 단위 용량으로 제공됩니다. 예를 들어, 두 개의 챔버가 있는 용기는 하나의 챔버에 고체 조성물의 한 단위를 보관하고 다른 하나에는 액체의 한 단위를 보관하기 위해 사용할 수 있습니다. 본 문서에서 사용되는 바와 같이, 하나의 단위는 고체 조성물에 존재하는 약물의 양으로 정의되며, 이는 하나의 단위 용량입니다. 그러나 이러한 2 챔버 용기는 단일 약물 투여량만을 함유하는 분무기에 유리하게 사용될 수도 있습니다.
분리된 구획 분무기에 대한 한 가지 실시 양태에서, 2개의 블리스터형 용기를 갖는 블리스터 팩이 사용될 수 있는데, 블리스터는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염에 대한 화학 구조의 불안정성을 유발하는 다른 삼투압 조절제로부터 활성 성분을 함유하는 수용액을 분리하기 위한 용기를 나타낸냅니다. 블리스터 팩은 혼합물을 분무기의 약통으로 쉽게 공급할 수 있도록 성형될 수 있습니다. 예를 들어, 팩의 한 면이 테이퍼 모양이거나 테이퍼 모양 끝에서 블리스터 팩을 열 때 내용물이 다른 용기로 공급될 수 있는 테이퍼 모양 또는 영역을 가질 수 있습니다. 테이퍼 끝은 팁을 나타낼 수 있습니다.
한 가지 실시 양태에서, 2개의 구획을 갖는 바이알 또는 용기가 사용되며, 구획은 에어로졸화를 위한 최종 액체 조성물의 단위 투여량을 제조하기 위해 혼합된 삼투압 조절제를 함유하는 용액 및 활성 성분을 함유하는 용액을 함유하기 위한 챔버를 나타냅니다. 제1 및 제2 액체 조성물은 각각 최종 액체 조성물의 단일 단위 투여량을 제조할 수 있도록 일치하는 양을 담고 있도록 권장하며(닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이의 화합물의 가용성 및 삼투압 조절제가 필요한 경우에 비제한적인 사례로서) 원하는 농도의 완충제, 투과성 음이온 또는 기타 삼투압 조절제를 제형화하는 것은 보관에 불안정하지만 모든 성분은 투여를 위해 동일한 혼합물 존재해야 합니다.
두 구획은 물리적으로 분리되어 있지만 바이알 또는 용기가 채널 또는 파손 가능한 장벽에 의해 연결되는 경우와 같이 유체 연통 상태이며, 채널 또는 파손형 장벽은 투여 전에 혼합이 가능하도록 두 구획 사이에 유체를 투여하도록 조정됩니다. 보관 중에, 채널은 밀봉 또는 파손 가능한 장벽이 손상되지 않은 상태로 닫힙니다. 이런 개념에서 씰은 두 구획에서 내용물이 섞이는 것을 방지하는 모든 구조를 의미합니다. 씰은 파손 및 제거 가능하도록 권장합니다. 분무기를 사용할 때 씰을 깨거나 제거하면 액체 용매가 다른 챔버로 들어가서 고체 조성물이 용해되거나 양쪽이 액체의 경우 두 용액이 혼합됩니다. 용기를 흔들어 용해 또는 혼합 과정을 개선할 수 있습니다.
고효율 액체 분무기
고효율 액체 분무기는 공급된 용량의 대부분이 환자에게 투여되도록 조정된 흡입 장치입니다. 일부 고효율 액체 분무기는 미세 천공 멤브레인을 사용합니다. 또한, 고효율 액체 분무기는 하나 이상의 능동 또는 수동 진동 미세 천공 멤브레인을 사용합니다. 고효율 액체 분무기는 하나 이상의 진동 멤브레인을 포함합니다. 고효율 액체 분무기는 여러 개의 구멍이 있는 진동 메쉬 또는 플레이트와 선택적으로 에어로졸 혼합 챔버가 있는 진동 발생기를 포함합니다. 혼합 챔버는 에어로졸 발생기에서 에어로졸을 수집(또는 스테이징)하는 기능을 합니다. 흡입 밸브는 또한 흡입 단계 동안 혼합 챔버로 주변 공기가 유입되도록 하며, 호기 단계 동안 혼합 챔버로부터 에어로졸의 유출을 방지하기 위해 닫힙니다. 호기 밸브는 혼합 챔버에 제거 가능하게 장착되고 환자가 연속적으로 작동할 수 있는 혼합 챔버로부터 에어로졸을 흡입하는 마우스 피스에 배열됩니다.
고효율 액체 분무기는 압축 가스 없이도 액적 기둥을 생성하는 벌크 액체에 대해 테이퍼 모양 노즐의 진동 미세 천공 멤브레인을 포함할 수 있습니다. 이 설계에서 미세 천공 멤브레인 분무기의 용액은 반대쪽이 공기에 개방되어 있는 멤브레인과 접촉합니다. 멤브레인은 분무 헤드의 다수의 노즐 오리피스에 의해 천공됩니다. 에어로졸은 용액의 교번 음압이 멤브레인 근처에 축적되어 멤브레인의 액체쪽 유체가 노즐을 통해 균일한 크기의 방울로 방출되면서 생성됩니다.
일부 고효율 액체 분무기는 수동 노즐 멤브레인과 용액과 접촉하는 별도의 압전 변환기를 사용합니다. 이와는 대조적으로, 일부 고효율 액체 분무기는 분무기의 음압을 사용하여 노즐 멤브레인의 고주파 진동을 통해 매우 미세한 용액 방울을 생성하는 활성 노즐 멤브레인을 사용합니다.
일부 고효율 액체 분무기에는 공진 시스템이 포함되어 있습니다. 이러한 일부 고효율 액체 분무기에서, 멤브레인은 멤브레인 중심에서 진동 운동의 진폭이 큰 주파수에 의해 구동되어 노즐 근처에 집중된 음압을 생성합니다. 공진 주파수는 약 100kHz가 될 수 있습니다. 연성 마운팅은 분무 헤드의 기계적 환경에 대한 진동 에너지의 불필요한 손실을 최소화하는 데 사용됩니다. 천공된 멤브레인을 갖는 고효율 액체 분무기의 추가 특징은 미국 특허 번호 6,962,151, 5,152,456, 5,261,601 및 5,518,179, US 6,983,747에 설명되어 있으며, 이의 각 내용은 전체가 여기에 참조용으로 포함됩니다. 고효율 액체 분무기의 다른 실시 사례는 진동 가능한 멤브레인을 포함합니다. 이러한 고효율 액체 분무기의 특징은 7,252,085; 7,059, 320; 6,983,747에 공개되어 있으며, 각각은 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다.
상업용 고효율 액체 분무기는 상품명 eFlow®로 PARI(독일), Nektar Therapeutics(캘리포니아주 샌 카를로스) AeroNeb® Go 및 AeroNeb® Pro, AeroNeb® Solo, 상표명 I-Neb®으로 Philips(암스테르담, 네덜란드), 상표명 Micro-Air®로 Omron(일리노이주 배녹번) 및 상표명 Akita®로 Activaero(독일)에서 구입할 수 있습니다. 상업용 고효율 분무기는 OnQ® 분무기 기술을 사용하는 Aerogen(아일랜드, Galaway)과 MicroVapor® 장치의 Pocket Neb에서도 구입할 수 있습니다.
건조 분말 흡입기(DPI)
동물 효능 데이터 및 인간 모델링의 동종 척도 스케일링에 기초하여, 인간 닌테다닙 또는 닌테다닙 염 용량은 약 0.04mg~약 2.4mg 범위만큼 낮을 수 있다고 관찰됩니다. 임상 관찰이 이러한 낮은 수준을 뒷받침하는 경우 건조 분말 흡입 제품이 수성 분무 제품에 대한 대안이 될 수 있습니다.
건식 분말 흡입기에는 두 가지 주요 설계가 있습니다. 한 가지 설계는 약통이 장치 내에 배치되고 환자가 흡입 챔버에 약물 용량을 추가하는 계량 장치입니다. 두 번째는 각 개별 용량이 별도의 용기에서 제조된 공장 계량 장치입니다. 두 시스템 모두 약물을 약 1~약 5 마이크론의 질량 중앙 직경의 작은 입자로 제제화하는 것에 의존하며 일반적으로 더 큰 부형제 입자(일반적으로 100 마이크론 직경의 락토오스 입자)와의 복합 제제를 포함합니다. 약물 분말은 흡입 챔버로 들어가고(장치 계량 또는 공장 계량 용량의 파손에 의해) 환자의 흡기 흐름은 분말을 장치에서 구강으로 가속화시킵니다. 분말 경로의 비층류 특성으로 인해 부형제-약물 응집체가 분산되고 큰 부형제 입자의 질량이 인후에 충격을 가하면서 작은 약물 입자는 폐 깊숙이 침착됩니다.
액체 분무 및 MDI와 마찬가지로, 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염의 입자 크기는 에어로졸 투여에 최적화될 수 있습니다. 입자 크기가 약 5 미크론 MMAD보다 크면 입자가 상기도에 침착됩니다. 에어로졸의 공기 역학적 입자 크기가 약 1 미크론보다 작으면 폐포로 투여되어 전신 혈액 순환계로 이동할 수 있습니다.
비제한적인 사례로서, 건조 분말 흡입기에서, 본 문서에 개시된 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염은 건조 분말 제제로부터 약 34mcg~약 463mg을 분산 및 투여하기 위한 투여량으로 제조됩니다.
비제한적인 사례로서, 건조 분말 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 이의 인돌리논 유도체 또는 염은 10회 이하의 흡입 호흡, 또는 8회 이하의 흡입 호흡, 또는 6회 이하의 호흡, 또는 4회 이하의 흡입 호흡, 또는 2회 이하의 흡입 호흡으로 기술된 호흡 가능한 투여 용량으로 투여될 수 있습니다.
일부 실시 양태에서, 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 본 문서에 기재된 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염을 투여합니다. DPI는 미세 건조 입자 형태의 약물 물질을 포함합니다. 일반적으로 환자가 흡입하면 건조한 입자가 에어로졸 구름을 형성해서 환자의 폐로 유입됩니다. 미세 건조 약물 입자는 업계에 공지된 임의의 기술에 의해 생성될 수 있습니다. 일부 잘 알려진 기술에는 제트 밀 또는 기타 분쇄 장비 사용, 포화 또는 초포화 용액의 침전, 분무 건조, 현장 미분화(Hovione), 입자 공학(PulmosphereTM, Technosphere®, PRINT®) 또는 초임계 유체법이 있습니다. 일반적인 분말 제형에는 구형 펠릿 또는 접착제 혼합물 생성이 포함됩니다. 접착성 혼합물에서 약물 입자는 직경이 약 50~약 100 미크론인 락토스 일수화물과 같은 대형 캐리어 입자에 부착됩니다. 더 큰 캐리어 입자는 약물 분산을 개선하기 위해 캐리어/약물 응집체에 대한 접착력을 감소시킵니다. 난류 및/또는 기계 장치는 응집체를 구성 파트로 분해합니다. 그 다음에 더 작은 약물 입자가 폐로 유입되고 더 큰 캐리어 입자가 입이나 목에 침착됩니다. 접착제 혼합물의 일부 예는 미국 특허 번호 5,478,578 및 PCT 공개 번호 WO 95/11666, WO 87/05213, WO 96/23485 및 WO 97/03649에 설명되어 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 추가 부형제가 약물 성분에 포함될 수도 있습니다. 또는, 더 큰 캐리어 입자가 필요 없이 약물을 투여하기 위해 다공성 입자를 사용할 수 있습니다. 이러한 다공성 입자는 PulmosphereTM 또는 Technosphere® 기술을 사용하여 제조할 수 있는데 크기는 크지만 밀도와 공기 역학적 직경은 작은 입자를 생성합니다. 또한, PRINT® 기술을 사용하여 특정 모양과 크기의 약물 입자를 만들면 분산력을 줄이고 캐리어 부형제를 사용하지 않고도 약물 입자를 투여할 수 있습니다.
3가지 일반적인 유형의 DPI가 있으며, 이 모두는 본 문서에 기재된 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염과 함께 사용될 수 있습니다. 단일 용량 DPI에서, 건조 약물 물질/부형제의 1회 용량을 포함하는 캡슐이 흡입기에 로드됩니다. 작동시키면 캡슐이 파열되어 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말을 분산 및 흡입할 수 있습니다. 추가 용량을 공급하려면 기존 캡슐을 제거하고 추가 캡슐을 로드해야 합니다. 단일 용량 DPI의 사례는 미국 특허 번호 3,807,400; 3,906,950; 3,991,761; 및 4,013,075에 설명되어 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 다중 단위 투여 DPI에서는 다중 단일 투여 구획을 포함하는 패키지가 제공됩니다. 예를 들어, 패키지는 블리스터 팩을 포함할 수 있으며, 각 블리스터 구획은 1회 용량을 포함합니다. 각 용량은 블리스터 구획이 파손되면서 분배될 수 있습니다. 패키지에서 다중 구획 배열을 사용할 수 있습니다. 예를 들어, 회전식 또는 스트립 배열이 일반적으로 사용됩니다. 다중 단위 DPI의 사례는 EPO 특허 출원 공개 번호 0211595A2, 0455463A1 및 0467172A1에 설명되어 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 다중 용량 DPI에서는 건조 분말의 단일 약통이 사용됩니다. 미국 특허 번호 5,829,434,; 5,437,270; 2,587,215; 5,113,855; 5,840,279; 4,688,218; 4,667,668; 5,033,463; 및 4,805,811 및 PCT 공개 번호 WO 92/09322에 기술된 바와 같이, 에어로졸화 및 흡입될 약통으로부터 단일 투여량을 측정하는 메커니즘이 제공되며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다.
일부 실시 양태에서, DPI의 작동을 용이하게 하기 위해 환자의 호흡기에 추가하거나 그 외의 보조 에너지가 제공될 수 있습니다. 예를 들어, 미국 특허 번호 3,906,950; 5,113,855; 5,388,572; 6,029,662 및 PCT 공개 번호 WO 93/12831, WO 90/07351 및 WO 99/62495에 기술된 바와 같이, 분말 탈응집을 돕기 위해 가압 공기가 공급될 수 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 미국 특허 번호 3,948,264; 3,971,377; 4,147,166; 6,006,747 및 PCT 공개 번호 WO 98/03217에 기술된 바와 같이 전기 구동 임펠러도 제공될 수 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 또 다른 메커니즘은 PCT 공개 번호 WO 90/13327에 설명된 것과 같은 전기 구동식 태핑 피스톤이며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 다른 DPI는 미국 특허 번호 5,694,920 및 6,026,809에 설명된 것과 같은 진동기를 사용하며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 마지막으로, PCT 공개 번호 WO 93/24165에 설명된 것과 같은 스크레이퍼 시스템이 사용될 수 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다.
본 문서에서 사용하기 위한 DPI의 추가 사례는 미국 특허 번호 4,811,731; 5,113,855; 5,840,279; 3,507,277; 3,669,113; 3,635,219; 3,991,761; 4,353,365; 4,889,144, 4,907,538; 5,829,434; 6,681,768; 6,561,186; 5,918,594; 6,003,512; 5,775,320; 5,740,794; 및 6,626,173에 설명되어 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다.
일부 실시 양태에서, 스페이서 또는 챔버는 미국 특허 번호 4,470,412; 4,790,305; 4,926,852; 5,012,803; 5,040,527; 5,024,467; 5,816,240; 5,027,806; 및 6,026,807에 기술된 바와 같이 환자에 의해 흡수되는 약물 물질의 양을 증가시키기 위해 본 문서에 기술된 임의의 흡입기와 함께 사용될 수 있으며, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다. 예를 들어, 스페이서는 에어로졸 생성부터 에어로졸이 환자의 구강으로 들어가는 시점까지의 시간을 지연시킬 수 있습니다. 이러한 지연은 환자의 흡입과 에어로졸 생성 간의 동기화를 개선할 수 있습니다. 또한, 미국 특허 번호 4,809,692; 4,832,015; 5,012,804; 5,427,089; 5,645,049; 및 5,988,160에 설명된 것과 같이 전통적인 마우스 피스를 사용하는 데 어려움을 겪는 유아 또는 다른 환자를 위해 마스크와 결합될 수 있습니다, 이 모두는 전체 내용이 참조용으로 포함되어 있습니다.
건조 분말 입자의 탈응집 및 에어로졸화를 포함하고 있는 건조 분말 흡입기(DPI)는 일반적으로 약물 투여량을 투여하기 위해 장치를 통해 흡입되는 흡입 공기 압력에 의존합니다. 이러한 장치는 예를 들어 흡입 단계 및 주입 단계를 갖는 공압식 분말 이젝터에 관한 미국 특허 4,807,814; 축 방향 공기 흐름 튜브를 갖는 휴대용 분말 분산기에 대해 설명하는 SU 628930(Abstract); 벤츄리 제한의 업스트림 축 방향 공기 유입 튜브를 갖는 벤츄리 추출기에 대해 설명하는 Fox et al., Powder and Bulk Engineering, 페이지 33-36(1988년 3월), 접이식 팽창 챔버를 갖는 휴대용 분말 분산기에 대해 설명하는 EP 347 779; 그리고 약물용 건조 분말 투여 장치에 대해 설명하는 미국 특허 5,785,049에 설명되어 있습니다.
본 문서에 기재된 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 이의 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염 제제와 함께 사용될 수 있는 캡슐 기반 또는 블리스터 팩 기반 건조 분말 흡입기로서 시판되는 상품에는 Aerohaler, Aerolizer, Aspirair, Breezehaler, Diskhaler Forspiro, Gyrohaler, Plastiaphe Monodose, Podhaler, Prohaler, Redihaler, Rotahaler, Turbohaler, Handihalerand Discus가 있습니다. 다중 용량 약병 장치에는 E Flex, Jethaler, NEXThaler, Novolizer, PADD, Pulmojet, Spiromax, Swinghaler, Turbuhaler 및 Ultrahaler가 포함됩니다.
약동학
에어로졸화된 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 흡입 요법은 침착 부위에서 치료 작용을 위해 호흡관(비강 또는 폐)에 서방형 또는 활성 물질을 직접 침착하거나 즉시 혈관 흡수 부위의 다운스트림 영역으로 전신 흡수를 가능하게 합니다. 중추 신경계(CNS) 침착의 경우, 비강 내 흡입 에어로졸 투여는 CNS 구획의 바로 업스트림에 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물을 침착시킵니다.
위에서 설명한 비강 내 및 폐 적용 분야와 마찬가지로, 호흡기 외부 기관의 치료 또는 예방은 이러한 호흡 외 부위로 이동하기 위해 전신 혈관계로의 흡수가 필요합니다. 심장, 간 및 신장과 관련된 섬유성 또는 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 경우, 호흡기, 특히 심폐의 약물 침착은 좌심방을 통해 경동맥 또는 관상 동맥으로 이러한 장기에 직접적으로 연결됩니다. 마찬가지로, CNS 장애(예: 다발성 경화증)를 치료하는 경우, 호흡기(위에서 정의한 바와 같음) 또는 비강에 약물 침착은 구체적으로 비강에서 비강 모세 혈관으로 흡수되어 뇌와 CNS로 연결됩니다. 이러한 직접 투여는 불필요한 전신 노출 없이도 고농도 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 직접적인 투여가 가능하도록 합니다. 마찬가지로, 이 경로에서는 이러한 적응증에 대한 수준으로 용량의 적정을 할 수 있습니다.
약동학은 약물 물질의 흡수, 분포, 대사 및 배설과 관련이 있습니다. 약동학적 프로파일은 약물 물질의 흡수, 분포, 대사 및 배설을 측정하도록 설계된 하나 이상의 생물학적 측정으로 구성됩니다. 약동학 프로파일을 시각화하는 한 가지 방법은 혈장 농도 곡선을 사용하는 것인데, 이 그래프는 Y 축에 평균 활성 성분 혈장 농도와 X 축에 시간(일반적으로 시간)을 나타내는 그래프입니다. 혈장 농도 곡선을 통해 시각화할 수 있는 일부 약동학적 파라메터는 다음과 같습니다.
1) Cmax: 환자의 최대 혈장 농도
2) AUC: 곡선 아래 면적
3) TOE: 노출 시간
4) T1/2: 환자에서 약물 양이 절반으로 감소하기까지 걸리는 시간
5) Tmax: 환자의 최대 혈장 농도에 도달하는 시간
약동학(PK)은 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물과 같은 치료제의 체내 농도와 관련이 있습니다. 약력학(PD)은 약동학 및 체내 효능 간의 관계와 관련이 있습니다. PK/PD 파라메터는 효과적인 활성에 노출되는 같은 치료제와 관련이 있습니다. 따라서, 다양한 작용 기전과 같은 치료제의 치료 효능을 예측하기 위해 상이한 PK/PD 파라메터가 사용될 수 있습니다.
본 문서에 사용된 바와 같이, 약제 체내 농도의 "피크 기간"은 약제 농도가 최대 혈장 또는 질병 부위 농도의 50% 이상인 경우 약제 투여 간격의 시간으로 정의됩니다. "피크 기간"은 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물 투여 간격을 설명하기 위해 사용됩니다. 폐질환의 치료를 고려할 때, 본 문서에 기술된 방법 또는 시스템은 폐질환의 치료를 위한 약동학적 프로파일에서 최소 2배 향상을 제공합니다. 본 문서에 기재된 방법 및 시스템은 경구 투여에 비해 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 화합물의 폐 조직 약동학적 프로파일에서 최소 2배 향상을 제공합니다.
흡입을 통해 인간에게 투여되는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이의 화합물의 양은 소변에서 검출되는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이의 화합물 및 관련 대사 산물의 양을 측정하여 계산할 수 있습니다. 투여된 닌테다닙의 약 80%는 소변으로 배설됩니다. 소변에 함유된 화합물 및 대사 산물에 기반한 계산은 48시간 소변 수집(1회 투여 후)을 통해 수행될 수 있으며, 인간에게 투여되는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 화합물의 총량은 측정된 닌테다닙과 그 대사 산물의 합계입니다. 비제한적인 사례에서, 닌테다닙의 80%가 배설된다는 것을 감안할 때, 닌테다닙과 그 대사 산물이 소변에서 총 50mg 측정된 경우 투여 용량이 약 63mg(50mg를 80%로 나눈 값)인 것으로 해석됩니다. 흡입형 에어로졸 미립자 분율(FPF)이 75%인 경우, 약의 약 75%가 폐에 침착된 것으로 가정할 수 있습니다(약 25%를 삼켰으며 이후 장에 흡수되어 이것의 80%가 소변으로 배설됩니다). 이 두 계산을 통합하면 63mg의 투여 용량(소변 배설로 측정)에서 약 47mg이 폐로 투여된 흡입 에어로졸 닌테다닙의 양(실제 RDD, 63mg과 75% FPF의 곱으로 계산됨)이 됩니다. 이 RDD는 폐 조직 농도를 포함한 다양한 계산에 사용될 수 있습니다.
포유류에 단일 흡입 용량을 투여한 후 수득된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 조직 Cmax 및/또는 AUC는 흡입 용량의 약 80%~약 120% 용량으로 단일 용량의 경구 투여된 용량 후에 수득된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 염의 폐 조직 Cmax 및/또는 AUC와 거의 동일하거나 더 크며, 포유류에 단일 흡입 용량을 투여한 후 수득된 혈장 Cmax 및/또는 AUC는 흡입 용량의 약 80%~약 120% 용량으로 단일 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 경구 투여한 후 수득된 혈장 Cmax 및/또는 AUC보다 적습니다. 포유류에 단일 흡입 용량을 투여한 후 수득된 폐 조직 Cmax는 흡입 용량의 약 80%~약 120%의 용량으로 단일 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 경구 투여한 후 수득된 폐 조직보다 큽니다. 포유류에 단일 흡입 용량을 투여한 후 수득된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 조직 AUC는 흡입 용량의 약 80%~약 120% 용량으로 단일 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 경구 투여한 후 수득된 폐 조직 AUC보다 큽니다. 포유류에 단일 흡입 용량을 투여한 후 수득된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 혈장 Cmax는 흡입 용량의 약 80%~약 120%.용량으로 단일 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 경구 투여한 후 수득된 혈장 Cmax보다 적습니다. 포유류에 단일 흡입 용량을 투여한 후 수득된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 혈장 AUC는 흡입 용량의 약 80%~약 120%.용량으로 단일 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 경구 투여한 후 수득된 혈장 AUC보다 적습니다.
한 가지 측면에서, 본 문서에 기술된 것은 최대 200mg의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 경구 투여하는 것보다 최소 1.5배, 최소 2배, 최소 3배, 최소 4배, 최소 5배, 최소 6배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 7배, 최소 8배, 최소 9배, 최소 10배, 최소 20배 Cmax의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이의 화합물의 폐 조직 Cmax를 달성하는 방법으로서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 수용액을 분무하고, 분무된 수용액을 인간에게 투여하는 것을 포함합니다. 본 문서에는 최대 200mg 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 경구 투여의 Cmax와 최소 동등하거나 초과하는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 폐 조직 Cmax를 달성하는 방법이 설명되어 있으며, 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 수용액을 분무하고, 분무된 수용액을 인간에게 투여하는 단계를 포함합니다.
한 가지 측면에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염에서 폐 조직 AUC 0-24, 즉 최대 200mg 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 경구 투여의 최소 1.5배, 최소 2배, 최소 3배, 최소 4배, 최소 5배, 최소 6배, 최소 1.5, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 7배, 최소 8배, 최소 9배, 최소 10배, 최소 1.5-20배, 최소 1.5-15배, 최소 1.5-10 배 , 최소 1.5-5배 또는 최소 1.5-3배 AUC0-24를 달성하는 방법이 본 문서에 설명되어 있는데, 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 수용액을 분무하고, 분무된 수용액을 인간에게 투여하는 단계를 포함합니다. 최대 600mg의 경구 투여 용량의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 AUC0-24와 동등하거나 이보다 큰 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이의 화합물의 염의 폐 조직 AUC0-24를 달성하는 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 포함하는 수용액을 분무하고 분무된 수용액을 인간에게 투여하는 단계를 포함합니다.
방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 인간에게 투여하는 방법을 포함하며, 여기에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 분무된 수용액을 투여하는 단계로 구성되며, 여기에서 분무된 용액으로 달성된 폐 조직 Cmax는 분무 방식으로 투여되는 닌테다닙 용량 80%~120%에서 경구 투여된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염으로 달성된 폐 조직 Cmax의 최소 1.5배, 최소 2배, 최소 3배, 최소 4배, 최소 5배, 최소 6배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 7배, 최소 8배, 최소 9배, 최소 10배, 최소 20배입니다.
방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 인간에게 투여하는 방법을 포함하며, 여기에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 분무된 수용액을 투여하는 단계로 구성되는데, 여기에서 분무된 용액으로 달성된 폐 조직 Cmax는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 분무된 수용액에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 투여량의 80%~120%인 용량이 경구 투여된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염으로 달성된 폐 조직 Cmax와 상응하거나 이보다 큽니다.
방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 인간에게 투여하는 방법을 포함하며, 여기에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 분무된 수용액을 투여하는 단계로 구성되는데, 여기에서 분무된 용액으로 달성된 혈장 AUC0-24는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 분무된 수용액에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 투여량의 80%~120%인 용량이 경구 투여된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염으로 달성된 혈장 AUC0-24보다 적습니다.
방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 인간에게 투여하는 방법을 포함하며, 여기에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 분무된 수용액을 투여하는 단계로 구성되며, 여기에서 분무된 용액으로 달성된 폐 조직 AUC0-24는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 분무된 수용액에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 투여량의 80%~120%의 용량으로 경구 투여된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염으로 달성된 폐 조직 AUC0-24의 최소 1.5배, 최소 2배, 최소 3배, 최소 4배, 최소 5배, 최소 6배, 최소 1.5배, 최소 1.5배, 최소 1.5배 , 최소 1.5배, 최소 7배, 최소 8배, 최소 9배, 최소 10배, 최소 1.5-20배, 최소 1.5-15배, 최소 1.5-10배, 최소 1.5~5배 또는 최소 1.5~3 배입니다. 방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 인간에게 투여하는 방법을 포함하며, 여기에서 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염을 함유하는 분무된 수용액을 투여하는 단계로 구성되는데, 분무 용액으로 달성된 폐 조직 AUC0-24는 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 화합물의 분무된 수용액 형태의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염 투여량의 80%~120% 용량으로 경구 투여된 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염으로 달성된 폐 조직 AUC0-24의 1.5배 이상입니다.
방법은 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 인돌리논 염의 단일 경구 투여 후 인간에서 수득된 약동학적 프로파일을 개선하는 방법을 포함합니다. 단일 경구 용량은 최대 약 200mg의 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 인돌리논 염으로 구성됩니다. 약동학적 프로파일을 개선하는 방법은 흡입 투여 후 약동학적 파라메터를 경구 투여 후 얻은 동일한 파라메터와 비교하는 것을 추가로 포함하고, 투여량, 투여 경로, 투여의 형태, 활성 약제 성분의 형태 및 본 문서에 기술된 다른 파라메터에 따라 변하는 단일 환자의 약동학적 파라메터를 비교하면서 시간이 흐름에 따라 단일 환자의 다중 측정을 요구할 수 있습니다. 약동학적 프로파일의 장기적 개선은 본 문서에 흡입에 대해 기재된 바와 같이 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 인돌리논 염의 수용액을 반복적이고 빈번하게 투여함으로써 수득됩니다. 흡입에 의한 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 반복적 투여는 반복적인 높은 Cmax 수준을 통해 인간에게 유익한 보다 빈번한 직접적인 폐 노출을 제공합니다. 흡입형 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이것의 염의 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 주 7 회 또는 이들의 조합으로 투여됩니다.
세기관내 에어로졸 용량은 빠르게 제거된 높은 폐 Cmax 및 낮은 AUC를 제공합니다. 인간, 동물 및 실험실 연구 모두 닌테다닙 효능이 용량에 반응한다는 것을 나타내며(즉, 더 큰 용량은 효능 개선과 관련이 있음) Cmax가 닌테다닙 효능의 핵심 동인임을 시사합니다. 폐 Cmax가 효능에 중요해 보이지만 이 효과를 높이려면 보다 규칙적인 닌테다닙 노출이 중요합니다. 인간의 폐질환 치료와 관련하여, 닌테다닙 또는 인돌리논 또는 이의 화합물의 빈번한 직접적인 폐 투여는 반복적인 높은 Cmax 투여와 활성 치료제의 규칙적인 노출을 제공함으로써 효능을 제공할 수 있습니다.
치료 방법은 치료가 필요한 포유류의 폐에 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 화합물 또는 닌테다닙 염을 연속 투여 일정에 따라 직접 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 폐질환 치료 방법으로 구성되며, 여기에서 관찰되는 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 또는 인돌리논 유도체 염의 용량의 폐 조직 Cmax는 0.1, 1.0, 10, 100 또는 1000ng/mL 폐 상피 내막액을 초과합니다. . 닌테다닙 또는 닌테다닙 염, 또는 인돌리논 유도체 화합물 또는 닌테다닙 염의 용량으로부터 관찰된 폐 조직 Cmax는 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750 또는 1000 mcg/mL 폐 상피 내막액을 초과합니다.
투약 방법 및 치료 요법
"연속 투여 일정"이라는 용어는 일정한 간격으로 특정 치료제를 투여하는 것을 의미합니다. 연속 투여 일정은 특정 치료제로부터의 휴약없이 일정한 간격으로 특정 치료제를 투여하는 것을 의미합니다. 연속 투여 일정이란 약물 투여의 교번 주기로 특정 치료제를 투여한 후에 특정 치료제의 휴약기(예를 들어, 휴약 기간)가 뒤따르는 것을 의미합니다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 치료제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 주 7회, 격일, 3일마다, 4일마다, 1일간 매일 투여 후 1주간 휴약, 2주간 매일 투여 후 1주 또는 2주간 휴약, 3주간 매일 투여 후 1주, 2주 또는 3주간 휴약, 4주간 매일 투여 후 1주, 2주, 3주 또는 4주간 휴약, 매주 투여 후 1주간 휴약, 또는 2주마다 투여 후 2주간 휴약 방식으로 투여됩니다. [주간 휴식 시간이 있는 경우에도 "지속적인 투여 일정"입니까?]
닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 양은 1일 1회 투여됩니다. 일부 다른 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 양은 1일 2회 투여됩니다. 일부 다른 실시 양태에서, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 양은 1일 3회 투여됩니다.
인간의 질병 상태 또는 상태의 개선이 관찰되지 않는 경우, 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 1일 1회 투여가 1일 2회 투여 일정으로 용량이 증가합니다. 투여되는 닌테다닙 또는 인돌리논 유도체 화합물의 양을 증가시키기 위해 1일 3회 투여 일정이 사용됩니다. 보다 정기적으로 높은 Cmax 수준을 반복적으로 제공하기 위해 흡입 투여 빈도를 증가시킵니다. 닌테다닙에 대한 지속적인 노출을 제공하기 위해 흡입 투여 빈도를 증가시킵니다. 정기적으로 높은 Cmax 수준을 반복적으로 제공하고 닌테다닙에 대한 지속적인 노출을 제공하기 위해 흡입 투여 빈도를 증가시킵니다.
인간에게 제공되는 활성 치료제에 규칙적인 노출을 제공하는 반복적인 높은 Cmax 투여량은 질병 또는 상태의 상태 및 중증도, 그리고 인간의 동일성(예: 체중) 및 투여되는 특정 추가 치료제(해당되는 경우)와 같은 인자에 따라 달라집니다.
사례
예 1. 복합 스크리닝 플랫폼.
본 문서에 기재된 각각의 활성 성분은 본 문서에 기재된 목적을 위한 유용성에 영향을 미치지 않는 사소한 화학적 구조적 변형 또는 대안적인 분자 합성의 영향을 받기 쉽습니다. 다음 설명은 닌테다닙 염으로 예시되지만, 닌테다닙 또는 다른 인돌리논의 대체 형태는 다음과 같이 효능에 대해 스크리닝될 수 있습니다.
쥐와 인간 유래 폐 조직을 조각으로 자르고 항생제/항진균제 및 LG DMEM 10% FBS 1% P/S 배지가 들어있는 폴리스티렌 페트리 접시에 놓았습니다. 세포는 적절한 수의 세포를 사용할 수 있을 때까지 LG DMEM 10% FBS 1% P/S 배지에서 확장됩니다. 모든 실험은 패시지 10 이전에 수행됩니다. 확장된 쥐 및 인간 폐 섬유 아세포를 트립신 처리하고 커버 슬립, 부착 인자 및 배지를 포함하는 6웰 플레이트에 도포한 다음 밤새 배양합니다. 배양 후 배지는 1% FBS LG DMEM으로 변경됩니다. 2.5~10 ng/mL 활성 종양 성장 인자 베타 1(TGF-beta1)으로 작은 확산 및/또는 증식에 대한 섬유 아세포 대 근섬유 아세포 차이가 유도됩니다. 분화된 근섬유 모세포 외관의 역학은 TGF-베타 1 유도 후 12, 24, 36, 48 및 72시간에 배양된 세포의 평가를 통해 측정됩니다. 각 세포 컨디션은 1회 수행됩니다. 각 시점에서 세포는 파라포름알데히드를 사용하여 고정되고 F- 액틴, DAPI 및 알파 -SMA(근섬유 모세포 형성용)에 대해 염색됩니다. 증식은 현미경으로 정량화됩니다. 이 방법은 폐동맥 평활근 세포와 같은 다른 세포주를 사용할 수 있고/있거나 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)와 같은 다른 사이토카인에 의해 유도될 수 있습니다. 면역 조직 화학을 위해 세포를 처리한 후 Olympus 1X-81 형광 현미경을 사용하여 세포를 이미지화하고 Metamorph Premier 소프트웨어를 사용하여 분석합니다.
섬유 아세포 증식, 분화 및/또는 콜라겐 생성에 대한 표적 화합물의 효과를 평가하기 위해 잠재적인 치료제를 TGFβ, PDGF 또는 기타 유도 사이토카인 첨가 전 또는 후에 동시에 추가할 수 있습니다. 잠재적인 치료제의 비제한적인 사례는 본 문서에 나열된 모든 것을 포함합니다. 또한, 약물을 체내 약동학적 프로파일을 모방하기 위해 잠재적인 치료제를 추가할 수 있습니다. 예를 들어, 폐 적응증을 위한 경구 투여 약물은 특징적인 혈관 및 폐 흡수 단계, Cmax, Tmax, AUC 및 제거 반감기를 가지게 됩니다. 이에 비해, 흡입 약물은 경구 경로와 다른 약동학적 특성을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, 흡입은 더 높은 폐 Cmax, 더 빠른 폐 Tmax, 더 높은 폐 AUC를 투여하고, 폐에서 빠르게 제거되고/되거나 더 적은 잔류 약물을 초래할 수 있습니다. 비제한적인 사례로, 본 문서에 기술된 분석을 사용하기 위해, 흡입 에어로졸 투여를 고려 중인 경구 약물은 해당 약물의 실제 또는 추정된 경구제 약동학적 프로파일을 사용하여 TGF-베타(또는 다른 사이토카인)의 존재 하에 섬유 아세포 또는 다른 세포 유형에 노출될 수 있습니다. 개별적으로 또는 병렬로, 별도의 웰 세트에서 TGF-베타(또는 다른 사이토카인)의 존재 하에 해당 약물의 실제 또는 추정된 흡입 약동학적 프로파일을 사용하여 동일한 세포 유형에 노출될 수 있습니다. 이것은 시간 경과에 따른 희석 또는 잠재적 치료제의 추가에 의해 달성될 수 있습니다. 또한, 이 분석은 반복적인 TGF-베타 또는 다른 사이토카인 노출 및/또는 치료 요법(예를 들어 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회)을 모방하여 이것이 치료제의 항증식성, 항분화선, 항 콜라겐 생성 및/또는 기타 측정 가능한 종말점에 미칠 수 있는 효과를 평가하는 데 사용될 수 있습니다. 비제한적인 사례로서, 섬유 모세포 활성화, 증식 및/또는 근섬유 모세포 분화 및 콜라겐 생성의 마커는 알파-SMA, SMAD, GAPDH, HSP47, 프로콜라겐, 소포체 미접힘 단백질 반응(UPR, 예를 들어, GRP78) 마커 및 기타 여러 가지를 포함할 수 있습니다. 이러한 성분의 검출은 Western and Northern 블롯 분석, 현미경 검사, 인산화 신호, 유전자 및 단백질 염기서열 기술, 메타 게놈 분석에 의해 수행될 수 있습니다.
섬유 아세포 증식, 분화 및 근섬유 아세포 합성 생성을 방해하는 활성 성분의 개별 형태를 확인하는 것 외에도,이 분석을 사용하여 활성 성분과 다양한 염 형태의 조합 효과를 평가할 수 있습니다. 추가로, 일부 활성 성분 제형을 통해 상이한 표적을 가지며, 이 분석 및이 분석의 변형은 섬유증 형성 및 섬유증 질환, 기질 형성 및/또는 기질 관련 전이 과정에서 상이한 표적의 역할을 해부하는 데 사용될 수 있습니다.
예 2. PDGF-유도 섬유 아세포 증식
PDGF-유도 섬유 아세포 증식 억제에 대한 닌테다닙의 영향은 1차 인간 섬유 아세포에서 확인되었습니다. 요약하면, 섬유 아세포는 1% Pen/Strep이 있는 10% FBS F12/DMEM 배지에서 96-웰 편평하고 투명한 바닥 팔콘 플레이트에 2,500개 세포/웰로 시딩되었습니다. 이 세포를 37도 배양기(5% CO2)에 넣어서 24시간 동안 세포가 플레이트에 부착되도록 합니다. 그 다음 배지를 제거하고, PBS로 세척하고, 배지를 1% Pen/Strep이 포함된 0.5% FBS F12/DMEM 배지로 교체해서 다시 24시간 동안 두었습니다. 증식 억제에 대한 각 약물의 충격 노출 기간을 특성화하기 위해, 세포를 30분 동안 약물을 사용하거나 사용하지 않은 상태로(0.5~50 nM) 전처리하고, 세척하고, 0.5% FBS F12/DMEM 배지를, 1% 페니실린/스트렙토마이신 +/-20ng/mL PDGF-BB(폐 흡입 약동학을 모방한 단기 약물 노출) 또는 0.5% FBS F12/DMEM 배지(1% 페니실린/스트렙토마이신 +/- 20ng/mL PDGF-BB 및 초기 약물 농도)(긴 경구 약동학을 모방한 약물 노출 기간)로 교체했습니다. 72시간 후 MTS 분석을 사용하여 생존 세포를 평가하였습니다. 테스트된 약물 농도는 세포 독성이 아닙니다(데이터는 표시되지 않음).
Figure pct00002
표 1의 결과는 닌테다닙이 PDGF-유도 섬유 아세포 증식을 억제하는 용량 반응성이 있음을 보여줍니다. 또한, 데이터에 따르면 약 3 nM(약 1.6 ng/mL)의 50% 억제 농도(IC50)로 이 활성을 얻기 위해 단기간 닌테다닙 노출만 필요함을 보여줍니다.
예 3. 닌테다닙에 대한 염 스크린 결정
XRPD 분석은 PANalytical X'pert pro에서 3~35° 2θ 사이의 샘플을 스캔하여 수행되었습니다. 재료를 부드럽게 압축하고 Kapton 또는 Mylar 폴리머 필름이 있는 멀티 웰 플레이트에 로드하여 샘플을 지지했습니다. 그 다음에, 다중 웰 플레이트를 회절계에 배치하고 40kV/40mA 발전기 설정을 사용하여 전송 모드(단계 크기 0.0130° 2θ)에서 실행되는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1: α2 비율 = 0.5)으로 분석했습니다.
편광 현미경(PLM). 결정화도(복굴절)의 존재는 Motic 카메라와 이미지 캡처 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)가 장착된 Olympus BX50 편광 현미경을 사용하여 확인되었습니다. 달리 명시하지 않은 이상, 모든 이미지는 20x 대물 렌즈를 사용하여 기록되었습니다.
열 중량 분석(TGA). 약 5mg의 재료를 개방된 알루미늄 팬에서 계량하고 동시 열 중량/차동 열 분석기(TG/DTA)에 로드하고 실온으로 유지했습니다. 그 다음에 샘플을 20°C에서 300°C까지 10°C/분의 속도로 가열하고, 그 동안 샘플 중량의 변화가 모든 차등 열 이벤트(DTA)와 함께 기록되었습니다. 질소는 300cm3/min의 유속의 퍼지 가스로 사용되었습니다.
시차 주사 열량계(DSC). 약 5mg의 재료를 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고 관통된 알루미늄 뚜껑을 사용해서 완전 밀폐되지 않도록 했습니다. 그 다음에 샘플 팬을 냉각기가 장착된 Seiko DSC6200(냉각기 장착)에 넣고 20°C로 유지했습니다. 안정된 열 흐름 반응이 얻어지면 샘플과 레퍼런스를 10°C/min의 스캔 속도로 275°C로 가열해서 결과로 나오는 열 흐름 반응을 모니터링했습니다. 질소는 50cm3/min 유속의 퍼지 가스로 사용되었습니다.
적외선 분광법(IR)은 Bruker ALPHA P 분광계에서 수행되었습니다. 분광계의 플레이트 중앙에 충분한 재료를 배치하고 다음 파라메터를 사용하여 스펙트럼을 얻었습니다. 분해능: 4cm-1; 백그라운드 스캔 시간: 16회 스캔; 샘플 스캔 시간: 16스캔; 데이터 수집: 4000~400cm-1; 결과 스펙트럼: 투과율 소프트웨어: OPUS 버전 6
핵 자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance,NMR). NMR 실험은 양성자에 대해 500.12MHz에서 작동하는 DCH 저온탐침이 장착된 Bruker AVIIIHD 분광계에서 수행되었습니다. 실험은 중수소화 DMSO에서 수행되었고 각 샘플은 약 10mM 농도에서 준비되었습니다.
동적 증기 흡착(DVS). 대략 10mg의 샘플을 메쉬 증기 흡착 균형 팬에 넣고 표면 측정 시스템을 사용해서 DVS-1 또는 DVS Advantage 동적 증기 흡착 균형으로 로드했습니다. 40~90% 상대 습도(RH)에서 10% 증분으로 램핑 프로파일을 샘플에 적용하여 안정된 중량이 달성될 때까지 각 단계에서 샘플을 유지했습니다(dm/dt 0.004%, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 500분). 25°C에서 흡착 주기가 완료된 후 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH로 건조시킨 다음, 다시 40% RH로 두 번째 흡착 주기를 시작했습니다. 2 사이클이 수행되었습니다. 흡착/탈착 주기 동안의 무게 변화를 플롯하여 샘플의 흡습성 특성을 확인할 수 있습니다. XRPD 분석은 잔류 고체에 대해 수행되었습니다.
고성능 액체 크로마토 그래피-자외선 검출(HPLC-UV): 장비: Dionex Ultimate 3000; 컬럼: Acquity CSH C18 100mm x 2.1mm 1.7μm; 컬럼 온도: 50 ℃; 자동 시료 주입기 온도: 상온; UV 파장: 210nm; 주입량: 4 μL; 유량: 0.6 mL/min; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산. HPLC 방법은 표 2의 그라디언트를 사용했습니다.
Figure pct00003
질량 분광법: 장비: Agilent 1100을 사용한 LCQ Ion Trap 질량 분석기; 컬럼: ACE Excel 3 C18, 3.0μm, 75mm × 4.6mm; 이동상 A: 탈 이온수 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 희석제: 아세토니트릴: 물 50:50; 유량: 1.0mL/분; 실행 시간: 20분; 컬럼 온도: 30°C; 주입량: 10 μL; PDA 범위: 190~400nm; 주사: +ve 100.0 ~ 2000.0 m/z, -ve 100.0 ~ 2000.0 m/z. MS 방법은 표 3의 기울기를 사용했습니다.
Figure pct00004
초기 특성화: 닌테다닙은 XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, NMR, UPLC 및 HPLC-MS로 특성화되었습니다.
pka 측정은 메탄올을 공용매로 사용하는 UV- 메트릭 삼중 적정을 사용하고 메탄올을 공용매로 사용하는 삼중 적정에 의해 pH- 메트릭 기술을 사용하여 수행되었습니다.
용매 용해도: 약 10mg의 닌테다닙을 24개의 바이알에 칭량하고 적절한 용매의 알려진 부피 분취량(50μL)을 용해가 관찰되거나 100개 부피의 용매가 추가될 때까지 첨가했습니다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물의 용해를 확인하고 용해가 명확하게 나타나지 않는 경우 혼합물을 약 40°C에서 다시 확인했습니다. 물질이 용해된 샘플은 증발하도록 두었습니다. 증발 샘플에서 생성된 모든 고체는 다형성 형태를 평가하기 위해 XRPD로 분석되었습니다.
용매 용해도 검사에서 사용되는 용매 시스템은 해당 ICH 클래스와 함께 표 4에 자세히 설명되어 있습니다.
Figure pct00005
Figure pct00006
1차 염 스크리닝. 표 에 있는 17 개의 반대 이온은 염 스크리닝을 위해 선택되었고, 피르페니돈도 스크리닝되었으며 닌테다닙만에서는 대조군 실험에 한합니다. 표 에 있는 용매 시스템은 스크리닝을 위해 선택되었습니다. 설폰산의 경우 메탄올 대신 MEK를 사용하고 잠재적인 유전 독성 불순물을 피하기 위해 IPA: 물 대신 아세톤: 물 50:50(v/v)을 사용했습니다. 약 40mg의 닌테다닙을 300μL의 용매에 슬러리화하고 1.05 당량의 산과 혼합하고 할당된 용매의 200-300μL에 용해/슬러리화했습니다. 선택한 용매에서 산이 불용성인 경우 슬러리를 사용했습니다. 산이 액체인 경우 할당된 용매의 저장 용액에서 API 슬러리에 첨가되었습니다. API/반대 이온/용매의 혼합물은 약 3일간 4시간 주기로 상온과 40°C 사이를 사이클했습니다. 존재하는 모든 고형물을 분리하고 XRPD로 분석하기 전 약 30분간 상온에서 건조시켰습니다. 용액을 얻은 곳에서는 증발시켜 고체 물질을 얻었습니다. 충분한 물질을 산출한 모든 잠재적 염을 XRPD, TG/DTA, NMR로 분석하고 약 72시간 동안 40°C/75% RH에 보관한 후에 XRPD로 재분석했습니다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
초기 특성화. 접수된 재료(배치: FM341441402 5g)를 특성화하여 다음 결과를 관찰했습니다. XRPD 분석에 따르면 닌테다닙이 결정질이며 이를 패턴 1이라고 부를 것입니다. PLM 분석은 다양한 크기의 복굴절 판형 입자를 보여주었습니다. TGA는 약 25~120°C사이에 1.41%의 손실을 보였습니다. 이러한 질량 손실은 결합되지 않은 용매 손실의 결과일 수 있습니다. DTA 추적에 따르면 254°C가 시작되면서 단일 흡열이 있었는데 용융 때문일 가능성이 있습니다. DSC 분석에서는 약 253°C가 시작되면서 단일 흡열이 있었는데, 패턴 1이 단일 용융 이벤트가 관찰된 순수한 형태임을 나타냅니다. DVS 분석에서는 닌테다닙이 약 90% RH에서 1.7% 질량을 흡수하면서 흡수성이 있는 것으로 보였습니다. 동역학은 재결정화의 증거를 보여주지 않았지만 두 번째 사이클에서는 밸런스에 노이즈가 더 많은 것이 확인되었습니다. DVS 후 재료는 패턴 1로 남아 있는 것으로 나타났으며 추가 피크는 약 12.7 ° 2θ에서 관찰되었는데 피크는 일반적으로 더 날카로운 것으로 관찰되었고; 1H NMR 분광법은 닌테다닙의 구조와 일치했으며; HPLC 평균 순도는 99.9%로 측정되었고; LC-MS 분석은 539.636 Da의 예상 질량에 해당하는 양이온화 모드를 사용하여 540.3 m/z([M+H]+)를 측정했습니다.
용매 용해도 검사. 용매 용해도 검사의 결과는 표 7에 나와 있습니다. ≥ 17mg/mL의 용해도는 24개의 용매 시스템 중 2개에서 관찰되었습니다. 실험의 대부분은 10mg/mL 미만의 용해도를 보였으며 대부분의 분리된 고체는 유리 염기의 패턴 1을 생성했습니다. 유리 염기의 두 가지 새로운 패턴도 생성되었습니다. 패턴 2는 DCM 및 THF에서 관찰되었으며 패턴 3은 DMA에서 관찰되었습니다.
Figure pct00010
Figure pct00011
1차 염 스크리닝. 1차 염 스크린의 결과는 표 8에 나와 있습니다. 테스트된 17개의 반대 이온 중 15개에 대해 잠재적인 염이 관찰되었습니다. 닌테다닙 유리 염기 패턴은 염 또는 공 결정 형성이 성공적이지 않음을 나타내는 피르페니돈 실험을 위해 획득되었습니다.
Figure pct00012
잠재적인 염은 약 40°C/75% RH에 약 3일간 보관되었으며 XRPD로 분석되었는데, 그 결과는 표 9와 같습니다.
Figure pct00013
2차 HCl 염 스크린:
XRPD 분석에 따르면 HCl 염의 패턴 1은 72시간 동안 온도 순환 후 24시간 동안 추가 온도 순환으로 아세톤에서 재슬러리한 후 성공적으로 확장된 것으로 나타났습니다. 생성된 패턴은 1차 염 스크린에서 생성된 패턴 1 재료보다 적은 피크를 포함했습니다. [여기에서 결론이 가능합니까?] 기본 스크린에서 혼합물의 다른 형태는 HCl 염이 5g 규모로 제조되었을 때 생성된 것으로 보입니다.
첫 번째 슬러리 후 회절도에서는 유리 염기의 존재가 나타났습니다. 사이클링 중에 발생하는 용매 증발 때문에 72시간 후에 재료를 재슬러리화하여 염 형성이 완료되었는지 확인했습니다. 복굴절과 함께 명확하게 정의된 형태가 없는 PLM 분석 입자가 편광 하에서 관찰되었습니다. TGA는 약 25~60°C 사이에 4.41%의 중량 손실을 보였으며(일수화물에서 수분 손실과 표면 결합 수분 손실 가능성) 및 약 175~250°C 사이에서 더 많은 손실을 보였습니다(분해와 관련이 있을 가능성이 있음). DTA는 약 50°C, 183°C 및 273°C에서 시작과 함께 흡열을 보였는데 각각 이러한 질량 손실 및 저하와 관련이 있었습니다. 물질은 일수화물일 가능성이 있습니다. 1차 스크린에서 초기 중량 감소는 2.3%에 불과했고 추가 손실은 0.7%였으며, 약 183°C 흡열는 기본 스크린에서 관찰되지 않습니다.
DVS 분석은 약 5.4%(물일 가능성이 높음). 첫 번째 주기에서 90% RH에서 투입 물질로부터 2.2% 흡수함으로써 흡습성인 HCl 염임을 보여줍니다. 약 10% RH 미만의 4% 물 손실은 물질이 일수화물이라는 생각을 뒷받침합니다. 샘플은 두 번째 흡착 단계에서 재수화되는 동시에 추가 표면 결합된 물로 보이는 것을 흡수합니다. 분석 중에 재결정화의 증거는 관찰되지 않았습니다. DVS 후 XRPD 분석은 HCl 염이 변하지 않은 것으로 나타났습니다.
NMR 분석은 염이 1차 스크린과 일치하는 것으로 나타났으며, 유리 염기 및 넓은 물 피크와 비교하여 0.04 eq.의 아세톤이 관찰되고 피크 이동이 관찰되어 염 형성을 나타냅니다.
반대 이온 함량에 대한 CAD 분석에서 1.35 eq. 염화물이 측정되었습니다. 이것은 재료가 단염임을 나타냅니다. 수화된 형태는 수화된 염화물의 % 회수율을 약간 증가시킵니다.
FT-IR은 구조와 일치하는 것으로 나타났습니다. 40°C/75% RH, 80°C 및 주변 조명에서 7일 안정성 테스트 결과 염이 패턴 1을 유지하는 것으로 나타났습니다. 이 물질은 일주일 동안 보관했을 때 온도와 습도의 변화에 물리적으로 안정적이었습니다. 이들 물질의 순도는 표 10에 나타난 바와 같이 변하지 않았습니다.
Figure pct00014
표 11은 불균형/수화 실험에 대해 측정된 pH 값을 보여줍니다. 아세톤: 물 샘플은 24시간 후에 용액으로 관찰되었으며, 물의 불균형 샘플은 대부분 용해되어 약간 탁한 용액이 되는 것으로 관찰되었습니다. 물과 아세톤/물 혼합물에 대한 높은 용해도로 인해 염의 수화 또는 불균형에 대한 XRPD 데이터를 컴파일할 수 없습니다.
Figure pct00015
2차 인산염 스크린:
인산염 확장 시도는 24시간 열 사이클링 후 대부분 유리 염기 물질을 생성하는 것으로 나타났습니다. 72시간 동안 슬러리화하면 유리 염기와 알려지지 않은 패턴을 포함하는 패턴이 생성되었습니다. 일부 용매 증발은 열 이후 주기에 관찰되었습니다. 패턴 2 재생성의 부족이 용해도 문제일 수 있으므로 재료를 더 많은 용매에서 추가 24시간 동안 재슬러리화했습니다. 패턴 2는 생성되지 않았고 생성된 회절도에서 유리 염기의 일부 피크가 여전히 보였습니다. 추가 0.5 당량의 산이 첨기되어 완전한 염 형성을 보장함으로써 유리 염기가 사라졌습니다. 패턴 2는 재현되지 않았습니다. 추가 피크는 4, 5 및 6° 2θ에서 관찰되었으며, 이는 자유 염기에 기인할 수 없습니다. 얻어진 재료는 패턴 3으로 지정되었습니다.
PLM에 의해 작은 응집 입자가 관찰되었으며 편광 하에서복굴절이 관찰되었습니다.
TGA는 결합되지 않은 용매와 같이 약 25-60°C의 1.26%부터 결합된 용매와 같이 약 60-200°C의 2.70%까지 나타났습니다. 패턴 3은 수화된 형태인 것 같습니다. 흡열은 약 32°C(첫 번째 중량 감소와 관련됨)에 발생해서, 악화시 여러 이벤트가 관찰되었습니다.
DVS 분석 결과 추가 90% RH에서 투입 물질로부터 약 10.6%의 추가 흡수가 발생해서 투입 물질에 약 4.1%의 물이 함유된 것으로 나타나서 인산염이 흡수성을 가지는 것으로 보입니다. 분석 중에 재결정화의 증거는 관찰되지 않았습니다. DVS 후 XRPD 분석에서는 인산염 염이 유사한 패턴을 생성하지만 결정성은 감소하는 것으로 나타났습니다.
1H NMR 분석에서는 염이 1차 스크린, 0.7 eq의 관찰된 아세톤과 일치하는 것으로 나타났으며, 염 형성은 유리 염기와 비교하여 피크 이동에 의해 나타났습니다. 31P NMR 분석에서는 염이 비스-포스페이트 염인 것으로 나타났습니다.
FT-IR은 구조와 일치하는 것으로 나타났습니다.
XRPD 분석에서는 인산염 염이 80°C 및 상온 조건에서 보관한 후 패턴 3을 유지하는 것으로 나타났습니다. 40°C/75% RH에서 보관할 때 새로운 불량 결정 패턴이 생성되었는데, 이것이 패턴 4입니다. 표 의 이러한 물질의 순도 분석에 따르면 40°C/75% RH 및 상온에서 약간의 감소를 보였고 80°C에서 약간 더 큰 감소를 보였지만 순도의 현저한 감소는 관찰되지 않았습니다.
Figure pct00016
표 은 불균형/수화 실험에 대해 측정된 pH 값을 보여줍니다. 0.3 및 0.6 aw 샘플은 대부분 용해되어 24시간 후 약간 탁한 용액이 되는 것으로 관찰되었으며, 0.9 및 1 aw는 얇은 슬러리인 것으로 관찰되었습니다.
Figure pct00017
2차 HBr 염 스크린:
XRPD 분석은 HBr 염의 패턴 1이 72시간 동안 온도 순환 후 성공적으로 확장된 것으로 나타났습니다.
PLM 분석에서는 복굴절과 함께 명확하게 정의된 형태가 없는 입자가 편광 하에서 관찰되었습니다.
TGA에서는 결합되지 않은 아세톤의 손실로 인해 25~180°C 사이에서 0.1%의 중량 손실이 발생한 것으로 나타났습니다. DTA에서는 시작된 용융으로 인해 263°C에서 흡열이 발생한 것으로 나타났습니다. 1차 스크린에서 0.81%의 초기 중량 손실이 관찰되었으며 1차 스크린 샘플은 진공에서 건조되지 않았습니다.
DSC 분석에서는 용융으로 인해 260°C에서 흡열이 발생한것으로 나타났습니다.
DVS 분석 결과 첫 번째 주기에서 관찰된 90% RH에서 투입 물질로부터 약 4.5%의 흡수가 발생해서 투입 물질에 약 1.0%의 물이 함유된 것으로 나타나서 HCI가 흡수성을 가지는 것으로 보입니다. 분석 중에 재결정화의 증거는 관찰되지 않았습니다. DVS 후 XRPD 분석은 HBr 염이 변하지 않은 것으로 나타났습니다.
NMR 분석에서는 염이 기본 스크린과 일치하는 것으로 나타났습니다. 샘플에서 약 0.04 eq. 아세톤이 관찰되었습니다. 넓은 물 피크에 동반되는 자유 염기에 비해 피크 이동이 관찰되었으며, 둘 다 염 형성을 나타냅니다.
반대 이온 함량에 대한 CAD 분석에서 eq.의 브로마이드가 측정되었습니다.
FT-IR은 구조와 일치하는 것으로 나타났습니다.
7 일 안정성 테스트에서는 염이 80°C 및 주변광에서 패턴 1을 유지하고 40°C/75% RH에서 패턴 1과 4의 혼합물로 나타났습니다. 변광에 보관된 샘플과는 별도로 이러한 재료의 순도는 변경되지 않았는데(표 참조), 0.5%의 순도 감소가 관찰되었습니다.
Figure pct00018
표 은 불균형/수화 실험에 대해 측정된 pH 값을 보여줍니다. 염은 0.3 aw에서 패턴 1 만 남았습니다. 새로운 패턴 6과 7은 생성에 높은 수분 활성 조건이 필요해서 수화될 가능성이 있습니다.
Figure pct00019
물에서 HCl 및 인산염의 용해도 평가. 1.8mL의 탈 이온수를 20mg의 염에 첨가한 후 HCl 염의 용해가 관찰되어, 약 11mg/mL 용해도가 관찰되었습니다. pH 측정값은 표 을 참조하십시오. 시간이 지남에 따라 pH 값이 상당히 일정하게 유지되는 것으로 관찰되었습니다. 2mL의 물을 첨가한 후 인산염의 용해는 관찰되지 않아서 용해도가 <10mg/mL이었습니다. 약 6시간 및 18시간 교반하여 pH를 재측정하였습니다. HCl 샘플은 용액으로 남아 있고 인산염은 슬러리로 남아 있었습니다.
Figure pct00020
1차 스크린 샘플에 대한 수용성 측정. 표 17과 같이 수용성 측정 결과는 다음과 같습니다.
Figure pct00021
물 pH 적정. 2mg/mL 닌테다닙 슬러리 HCl 샘플에 대한 냉각시 pH는 4.76으로 측정되었으며, 여과된 샘플의 농도는 HPLC에 의해 1.7mg/mL로 측정되었습니다.
1.7mg/mL 닌테다닙에서 제조된 HCl 염 용액의 경우, 여과 전 pH는 4.75 및 여과 후 4.88이었습니다.
pH 조정 결과는 표 과 같습니다. 1주 후 샘플은 투명한 상태로 유지되는 것으로 관찰되었습니다.
Figure pct00022
표 은 HBr 물 적정에 대한 0.5mg/mL 결과를 보여주고 표 은 5g 배치를 사용하는 HCl 물 적정에 대한 결과를 보여줍니다. 두 샘플 모두 1주 후에 용액에 남아 있는 것으로 관찰되었습니다.
Figure pct00023
Figure pct00024
시트레이트 완충제 제형. ~ 1.7mg/mL(닌테다닙) 농도의 pH 4.75 시트레이트 완충제에 HCl 염을 용해시키려는 시도는 실패했습니다. 염 분취량을 완충제에 첨가했을 때(교반하면서), 상온에서 30분 동안 교반한 후 완전한 용해가 관찰되지 않았습니다.
약 0.5mg/mL(닌테다닙) 농도의 pH 4.8 완충제에서 HBr 및 HCl 염을 용해시키려는 시도도 실패했습니다. pH 측정값은 표 21과 같습니다.
Figure pct00025
0.5mg/mL 용해도 평가. 표 22는 여과된 실험과 여과되지 않은 실험에 대한 결과를 보여줍니다. HBr 염은 여과되지 않은 것과 비교하여 여과된 샘플에 대해 94% 농도를 제공하고 HCl 염에 대해 99%를 제공했습니다. 결과는 불용성 성분이 미반응 유리 염기일 가능성이 높으며, 이는 염보다 수용성이 낮은 것으로 보입니다.
Figure pct00026
입고된 닌테다닙 유리 염기는 약 253°C에서 용융되고 HPLC에 의해 99.9% 순도에서 약간의 흡습성을 가지는 것으로 확인되었습니다. 닌테다닙 유리 염기의 용해도는 24개의 용매 시스템 중 2개에 대해 ≥ 17mg/mL인 것으로 나타났으며, 테스트된 대부분의 용매 시스템은 낮은 용해도를 나타냈습니다.
염 형성은 1차 스크린에서 테스트된 17개의 반대 이온 중 15개로 성공적이었습니다. 1차 스크린에서 생성된 성공적인 염에서 패턴 1 HCl 염은 아세톤에서 500mg 규모로 확장되었습니다. 그러나 추가 데이터가 수집됨에 따라 패턴 1이 두 가지 형태의 혼합일 가능성이 있다는 것이 분명해졌습니다. 두 가지 형태 중 첫 번째 형태는 HCl 염의 초기 규모 확대에서 생성되었으며 일수화물인 것으로 밝혀졌습니다. 두 가지 형태 중 두 번째 형태는 물질이 5g의 HCl 염을 생성하도록 확장되었을 때 생성되었습니다. 이 물질은 열 데이터를 기반으로 잠재적으로 무수형인 것으로 밝혀졌습니다. 인산염의 패턴 2는 제조할 수 없었지만, 대신 패턴 3 비스-인산염이 생성되어 특성화되었습니다. HBr 염의 패턴 1은 500mg 규모로 성공적으로 재현되었습니다. 일수화물 형태의 HCl 염은 더 유리한 열적 특성, 인산염보다 흡습성이 현저히 적고 안정성 시험 하에서 변하지 않은 상태로 남아 있기 때문에 인산염보다 생성 가능성이 큰 것으로 밝혀졌습니다. 일반적으로 HBr 염 패턴 1은 흡습성이 낮기 때문에 인산염에 비해 현상성이 높았지만, 일수화물 형태의 HCl 염은 안정성이 좋아 HBr 염보다 현상성이 더 높은 것으로 나타났습니다. 패턴 1 HCl 염을 생성하려는 시도도 5g 규모로 준비되었지만 잠재적으로 무수 물질이 생성되었습니다. HCl 염의 다형성 연구와 함께 권장되는 추가 작업에는 원하는 수용해도 및 시트레이트 완충 안정성을 가진 다른 적합한 염을 찾기 위해 잠재적으로 더욱 적합한 염에 대한 완전한 특성화가 포함됩니다. 추가 분석을 위해 고려할 수 있는 잠재적 염은 푸마레이트 패턴 1, 타르트레이트 패턴 1 및 시트레이트 패턴 1입니다. 세 가지 닌테다닙 염 형태의 요약은 아래 표 23에 설명되어 있습니다.
Figure pct00027
Figure pct00028
25C/60% RH 및 40C/75% RH에서 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl 염의 고체 상태 및 화학적 안정성은 6개월 동안 테스트되었습니다. HCl 염의 패턴 1과 HBr 염의 패턴 1을 테스트했습니다. 표 24 및 표 25는 총 불순물(HPLC에 의한), 다형성 형태(X-선 분말 회절에 의한) 및 해당되는 경우 HCl 및 HBr 염 형태 모두에 대한 중량 손실(TGA/DSC에 의한)을 요약합니다. 두 가지 염 형태 모두 두 가지 저장 조건에서 6개월간 총 불순물의 변화가 무시할 수 있는 수준이었습니다. HCl 염 형태는 두 가지 저장 조건 모두에서 패턴 1~6개월로 유지되었지만, 40C/75% RH 조건에서 저장된 HBr 염은 천천히 패턴 4로 전환되었습니다. 25C/60% RH 조건에서 보관된 두 가지 염 형태에 대한 다형성 형태에는 변화가 없었습니다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
닌테다닙 HBr 염의 공정 개발은 공정 재현성을 평가하고 공정을 최적화하기 위해 다양한 조건에서 실험실 규모(~25g)로 수행되었습니다. 표 26은 수득된 닌테다닙 HBr 다형성 형태 및 각각의 피상 용해도를 보여줍니다. 이 과정에서 새로운 다형성 형태가 확인되었습니다(패턴 X).
Figure pct00032
표 27은 닌테다닙 HBr 염의 패턴 1, 3, 4 및 X 및 닌테다닙 HCl 염 패턴 1의 특징적인 피크(2θ 및 상대 피크 강도)를 제공합니다.
Figure pct00033
Figure pct00034
다양한 pH 값에서 패턴 4 및 패턴 X의 용해도는 UV/vis 분광 광도법에 의해 결정되었습니다. 과량의 패턴 4 및 패턴 X HBr 염을 증류수에 첨가하고, 고속으로 볼텍싱하고, 1N HCl 또는 1N NaOH를 첨가하여 pH를 목표 값으로 조정했습니다. 시험 용액을 자기 교반기에서 48시간 이상 혼합한 다음, 0.22μm 나일론 멤브레인 주사기 필터를 통해 여과하고 390nm에서 uv/vis 분광 광도법으로 분석했습니다. 표 28은 pH의 함수로서 패턴 4 및 패턴 X의 용해도를 보여줍니다. 두 다형성 형태의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소합니다. 두 다형성 형태 모두 유사한 용해도 프로파일을 가지고 있습니다.
Figure pct00035
닌테다닙 HBr 패턴 4 및 패턴 X의 온도-용해성 프로파일은 증류수에 과량의 닌테다닙 HBr을 첨가하고, 고속으로 볼텍싱하고 냉장고 5°C, 실온 22°에 보관하고, 40°C의 안정성 챔버에 48시간 이상 두는 방법으로 확인했습니다. 이 기간 동안 샘플은 주기적으로 보관에서 꺼내어 볼텍싱한 다음 보관 상태로 되돌려 놓았습니다. 인큐베이션 기간이 끝난 테스트 용액을 0.22μm 나일론 멤브레인 주사기 필터를 통해 여과하고 uv/vis 분광 광도법(390nm에서)으로 약물 농도를 분석했습니다. 표 29는 온도의 함수로서 양쪽 염 형태의 용해도를 요약합니다. 두 다형성 형태의 용해도는 온도가 증가함에 따라 증가합니다. 두 다형성 형태 모두 유사한 용해도 프로파일을 가지고 있습니다.
Figure pct00036
닌테다닙 염기를 닌테다닙 하이드로브로마이드, XRPD 패턴 4로 염화하는 과정은 다음과 같습니다. 나열된 체적은 비례적으로 확장될 수 있습니다. 플라스크에 methyl (Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate (10 g, 18.53 mmol)을 넣습니다. 20 ℃에서 아세톤(90ml, 9vol)과 물(40ml, 4vol)을 플라스크에 넣고 혼합물을 교반(200rpm)합니다. 혼합물을 글리콜 바스에서 섭씨 50도로 가열합니다. HBr(48% aq., 2.2ml, 19.31mmol)는 단일 포션으로 충전됩니다. 용액을 두 번째 플라스크로 여과하고 1 섭씨/분의 속도로 섭씨 약 33도로 냉각하고, 그 시간 동안 약 5% XRPD 패턴 4 시드를 천천히 첨가하였습니다. 섭씨 33도에서 나머지 시드을 추가하고 추가로 1시간 동안 온도를 유지합니다. 이어서 혼합물을 선형 냉각 프로파일로 3시간에 걸쳐 섭씨 약 33도에서 섭씨 0도로 냉각시킵니다. 그 다음 혼합물을 섭씨 0도에서 1시간 동안 교반합니다. 고체는 소결 깔때기에서 여과를 통해 분리됩니다. 분리된 고체를 아세톤(2 x 20mL, 2 x 2 vol)으로 세척한 다음 5분 동안 진공 건조합니다. 고체를 진공 오븐에서 밤새(40°C, 16~18시간) 건조하여 닌테다닙 hydrobromide, XRPD 패턴 4를 얻습니다.
닌테다닙 염기를 닌테다닙 하이드로브로마이드, XRPD 패턴 X로 염화하는 과정은 다음과 같습니다. 나열된 체적은 비례적으로 확장될 수 있습니다. 플라스크에 methyl (Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl) methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate(10 g, 18.53 mmol)를 넣습니다. 20 ℃에서 아세톤(90ml, 9vol)과 물(40ml, 4vol)을 플라스크에 넣고 혼합물을 교반(200rpm)합니다. 혼합물을 글리콜 바스에서 섭씨 50도로 가열합니다. HBr(48% aq., 2.2ml, 19.31mmol)는 단일 포션으로 충전됩니다. 용액을 두 번째 플라스크로 여과하고 섭씨 1도/분의 속도로 섭씨 약 33도로 냉각하고, 그 시간 동안 약 5% XRPD 패턴 X 시드를 천천히 첨가하였습니다. 섭씨 33도에서 나머지 시드을 추가하고 추가로 1시간 동안 온도를 유지합니다. 이어서 혼합물을 선형 냉각 프로파일로 3시간에 걸쳐 섭씨 약 33도에서 섭씨 0도로 냉각시킵니다. 그 다음 혼합물을 섭씨 0도에서 1시간 동안 교반합니다. 고체는 소결 깔때기에서 여과를 통해 분리됩니다. 분리된 고체를 아세톤(2 x 20mL, 2 x 2 vol)으로 세척한 다음 5분 동안 진공 건조합니다. 고체를 진공 오븐에서 밤새(40℃, 16~18시간) 건조하여 닌테다닙 hydrobromide, XRPD 패턴 X를 얻습니다.
예 4: 제형
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예 5. 닌테다닙 액체 제형
이 연구의 목적은 다음 요건을 충족하는 분무를 위한 독립형 닌테다닙 에실레이트 제형 및 고정 용량 닌테다닙 에실레이트/피르페니돈 조합 제형의 타당성을 결정하는 것이 었습니다.
- 적절한 장기 안정성 및 보관 수명(상온에서 2년 이상)
- 경구 흡입에 적합:
○ 30mM 이상의 투과성 이온(염화물 또는 브롬 이온)으로 구성된 허용 가능한 맛
○ 50 mOsm/kg ~ 600 mOsm/kg 범위의 삼투압으로 제형화
○ pH 3 ~ 7.0
독립형 닌테다닙 에실레이트 및 피르페니돈과 조합된 제형 스크리닝을 수행하였습니다. 일반적으로 사용되는 이온 삼투압 조절제는 염화나트륨, 구연산 나트륨, 염화 마그네슘을 부형제로 평가하였습니다. 또한, 이온 삼투압 조절제 인 만니톨과 프로필렌 글리콜도 테스트했습니다.
닌테다닙 에실레이트를 1.5mg/mL 또는 3.0mg/mL 농도로 물에 용해 시켰으며, 여기에 다른 부형제가 첨가되었습니다. 즉시 침전되지 않는 경우, 생성된 용액을 투명한 Type I 유리 바이알에 채우고 Teflon 안감 고무 마개와 알루미늄 크림프 캡으로 밀봉했습니다. 테스트 용액은 어두운 곳의 일반 상온에서 보관되었습니다. 시각적 외관은 24시간 이내에 주기적으로 평가되었고 그 이후에는 주기적으로 평가되었습니다. 표 31은 초기 제형 스크리닝 결과를 요약합니다.
Figure pct00055
Figure pct00056
제형 스크리닝 연구의 주요 결과: 닌테다닙 에실레이트는 시트르산 나트륨을 첨가한 직후에 닌테다닙 에실레이트가 침전되기 때문에 시트르산 나트륨과 호환되지 않습니다(제형 101-01-07-03). 닌테다닙 에실레이트는 염화나트륨을 첨가한 직후에 침전된 닌테다닙 에실레이트(제형 10-01, 10-02 및 08-04)로 60mM 이상의 염화나트륨과 호환되지 않습니다. 닌테다닙 에틸레이트는 이 농도의 NaCl을 포함하는 두 가지 제형이 침전되지 않았고(심지어 4개월 후에도) 침전된 것이 NaCl 첨가 직후 발생하지 않았기 때문에 30mM에서 염화나트륨과 호환될 수 있습니다. 비이온성 부형제를 함유하는 닌테다닙 에실레이트/피르페니돈 조합 제형인 제형101-01-12-01 및 101-01-14-01은 투명한 황색 용액으로 남아 있고 침전되지 않았습니다(최소 4개월 동안 용액에 남아 있음). .
스크리닝 된 16가지 제형 중 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈을 모두 함유하는 두 가지 제형 만이 물리적으로 안정적입니다. 이 연구가 수행되었을 때 처음에는 다음과 같은 이유가 명확하지 않았습니다. (1) 독립형 닌테다닙 에실레이트 제형(101-01-11-04 및 101-01-13-05)가 침전되면서 닌테다닙 에실레이트/피르페니돈 조합 제형101-01-12-01 및 101-01-14-01(각각의 독립형 닌테다닙 에실레이트 제형과 유사한 조성을 갖는) 안정된 상태를 유지하고 (2) 모든 닌테다닙 에실레이트/피르페니돈 조합 제형이 안정하지 않은 이유(예: 101-01-08-03).
따라서, 닌테다닙 에실레이트와 다양한 부형제의 호환성에 대한 통찰력을 얻기 위해 3 단계 약물-부형제 호환성 연구가 수행되었습니다. 1 단계: 닌테다닙 에실레이트와 하나의 부형제(닌테다닙 에실레이트 + 부형제)의 호환성 2 단계: 닌테다닙 에실레이트 및 피르페니돈과 하나의 부형제(닌테다닙 에실레이트 + 피르페니돈 + 부형제)의 호환성 3 단계: 독립형 닌테다닙 에실레이트 또는 30mM NaCl의 피르페니돈과 다른 삼투압 조절제(닌테다닙 에실레이트 + 30mM NaCl + 부형제 또는 닌테다닙 에실레이트 + 피르페니돈 + 30mM NaCl + 부형제)와의 호환성
1 단계: 닌테다닙 에실레이트-부형제 호환성 연구. 명시된 경우를 제외하고 모든 테스트 용액은 1.5mg/mL 닌테다닙 에실레이트로 제형화되었습니다. 이러한 연구의 결과는 표 32에 나와 있습니다. 시험 용액 101-01-16-00은 0.22 미크론 PVDF 필터를 통해 여과되었고, 다른 모든 제형은 여과되지 않았습니다. 테스트 용액을 10mL 투명한 Type I 유리 바이알에 채우고 테프론으로 라이닝된 고무 마개와 알루미늄 크림프 캡으로 밀봉했습니다.
Figure pct00057
Figure pct00058
중요한 발견 사항: 닌테다닙 에실레이트 대조군 용액 101-01-05-01은 투명한 붕규산 유리 바이알에 침전되었습니다. 유리 바이알의 벽에서 침전이 처음 관찰되었는데, 이는 닌테다닙 에실레이트가 투명한 붕규산 유리 바이알과 호환되지 않음을 나타냅니다. 0.22μm pvdf 필터를 통해 여과된 닌테다닙 에틸레이트 대조 용액 101-01-05-01은 즉시 여과되어 유백색의 황록색 현탁액을 형성했습니다. 이것은 닌테다닙 에틸레이트가 PVDF 멤브레인 필터와 호환되지 않음을 보여줍니다. 피르페니돈(101-01-15-08 및 -09)을 함유한 닌테다닙 에실레이트 용액은 실온에서 4개월 동안 용액 형태로 유지되며, 피르페니돈이 닌테다닙 에실레이트에 대한 안정화 효과가 있음을 재확인합니다. 만니톨과 어느 정도까지는 프로필렌 글리콜과 에탄올도 닌테다닙 에실레이트에 대한 안정화 효과가 있습니다.
2 단계: 닌테다닙-피르페니돈-부형제 호환성 연구. 언급된 경우를 제외하고 모든 제형은 1.5mg/mL 닌테다닙 에실레이트 및 12.5mg/mL 피르페니돈으로 제형화되었습니다. 사용된 부형제의 농도는 표 33에 나와 있습니다. 0.22 미크론 PVDF 필터를 통해 여과된 제형 101-01-16-02를 제외하고, 다른 모든 제형은 여과되지 않았습니다. 모든 제형은 테플론 라이닝된 고무 마개와 알루미늄 크림프 캡으로 밀봉된 10mL 투명한 Type I 유리 바이알에 보관되었습니다.
Figure pct00059
중요한 발견 사항: 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈 대조군 용액 101-01-16-01은 4개월 동안 침전물이 없어 피르페니돈이 용액 내 닌테다닙 에실레이트에 대한 안정화 효과가 있음을 확인합니다. 닌테다닙 에틸레이트는 피르페니돈이 있는 경우에도 PVDF 필터(101-01-16-02)와 호환되지 않는데, 계층 1 테스트에서 관찰한 결과를 확인한 것입니다. 만니톨, 프로필렌 글리콜 및 에탄올은 닌테다닙 안정성에 악영향을 미치지 않습니다(101-01-16-06~-08).
계층 3: 닌테다닙 에실레이트 및 닌테다닙 에실레이트 및 피르페니돈 대조군과 염화나트륨 및 제2 부형제의 호환성을 평가하였습니다. 구체적으로, 닌테다닙 에실레이트 및 닌테다닙 에실레이트 + 피르페니돈과 30mM의 염화나트륨 및 다른 부형제와의 호환성을 최소 농도 30mM에서 평가했습니다(기도에 적절한 투과성 이온 농도를 제공해서 허용 가능한 내약성을 얻기 위해). 두 번째 부형제(만니톨, 프로필렌 글리콜, 에탄올)를 사용하여 삼투압을 허용 가능한 범위(200 ~ 400 mOsm/kg)로 조정했습니다. 닌테다닙 에실레이트는 1.5mg/mL로 테스트되었고, 피르페니돈은 해당되는 경우 12.5mg/mL였습니다. 테스트 용액을 Teflon으로 라이닝된 고무 마개와 알루미늄 크림프 캡이 있는 10mL 투명한 Type I 유리 바이알에 채우고 빛이 없는 실온 조건에 보관했습니다. 결과는 표 34에 나와 있습니다.
Figure pct00060
중요한 발견 사항: 닌테다닙 에틸레이트 자체는 30mM NaCl(101-01-17-02~-06)에서 안정되지 않습니다. 피르페니돈은 프로필렌 글리콜 또는 에탄올 인 피르페니돈과 조합하여 30mM 염화나트륨 용액(101-01-17-07 및 -08)으로 제조된 닌테다닙 에실레이트를 안정화할 수 있습니다.
닌테다닙 에틸레이트와 용기 시스템 및 멤브레인 필터 유형의 호환성: 이 연구의 목적은 닌테다닙 에틸레이트 독립형 및 닌테다닙 에틸레이트 + 피르페니돈 조합 제형와 함께 사용하기 위한 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 바이알 및 나일론 필터의 적합성을 결정하는 것입니다. 시험 용액의 조성, 여과 공정 및 사용된 용기 유형은 표 35에 나열되어 있습니다. 테스트 샘플은 실온 조건에 보관하고 정기적으로 침전 또는 결정화를 확인했습니다.
Figure pct00061
Figure pct00062
중요한 발견 사항: 투명 붕규산 유리 바이알은 닌테다닙 에실레이트 농도가 0.5mg/mL(101-01-23-03 및 -04)로 낮은 경우에도 닌테다닙 에실레이트와 함께 사용하기에 적합하지 않습니다. LDPE 바이알은 1.5% 프로필렌 글리콜 용액(101-01-24-05 및 -05, 101-01-27-02 및 -03)에서 닌테다닙 에실레이트 및 닌테다닙 에실레이트와 함께 사용하기에 적합합니다. 피르페니돈이 없는 닌테다닙 에틸레이트는 사용된 용기 유형 및 여과 물질(101-01-21-01부터 -04, 101-21-05 및 -06, 101-01-27-03까지)에 관계 없이 NaCl(30mM에서)와 호환되지 않습니다. 피르페니돈은 프로필렌 글리콜과 함께 30mM NaCl 용액에서 안정화된 닌테다닙 에실레이트입니다. 이 제형은 유리 및 플라스틱 바이알(101-01-22-01부터 -04까지)에 모두 채울 수 있습니다.
HBr 및 HCl 염-필터 호환성 연구: 이 연구는 HBr 및 HCl 염과 다양한 멤브레인 필터의 호환성을 평가하기 위해 수행되었습니다. 닌테다닙 염을 3% PG 용액에 용해시킨 다음, 나일론, 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)의 0.22μm 멤브레인 필터를 통해 투명한 붕규산 유리 바이알로 여과했습니다. 유리 바이알은 실온 조건에 보관하고 시각적 외관을 주기적으로 검사했습니다. 표 36은 다양한 시점에서 테스트 샘플의 시각적 모양을 보여줍니다. 나일론 필터를 통해 여과된 HCl 샘플과 나일론 및 PTFE 필터를 통해 여과된 닌테다닙 HBr은 1개월 동안 외관에 변화가 없었습니다. PES를 통해 여과된 HCl 및 HBr 샘플은 대기실 조건에서 2주 후에 가벼운 침전을 나타냈습니다. PVDF 필터를 통해 여과된 두 염의 샘플은 여과 직후 침전되었고 HCl 염은 더 심하게 침전되었습니다.
Figure pct00063
제형 스크리닝 및 호환성 연구 요약: 닌테다닙 에틸레이트는 NaCl(또는 MgCl2 또는 NaBr) 독립형으로 바로 사용할 수 있습니다. 유효 기간 내에 닌테다닙 에실레이트 용액의 물리적 안정성을 유지하면서 내약성을 달성하려면 사용 시점에서 1.5% 프로필렌 글리콜(삼투압 조절용)에 닌테다닙 에실레이트를 일반 식염수(필요한 투과성 이온 농도를 얻기 위해)를 혼합해야 합니다. PVDF 필터 및 투명한 보로실리케이트 유리 바이알은 독립형 닌테다닙 에실레이트 제형(즉, 피르페니돈 없음)과 호환되지 않는 반면, 나일론 필터 및 LDPE 바이알은 독립형 닌테다닙 에실레이트 제형 및 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈 조합 제형 모두와 호환됩니다. 피르페니돈과 어느 정도의 프로필렌 글리콜, 만니톨 및 에탄올이 닌테다닙 에실레이트에 안정화 효과가 있어 허용 가능한 삼투압 및 pH를 가진 즉시 사용 가능한 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈 조합 제형을 가능하게 합니다. 닌테다닙 에실레이트 독립형 제형: 흡입용 독립형 닌테다닙 에실레이트 제형의 경우, 1.875mg/mL 닌테다닙 에실레이트 용액, 1.875% 프로필렌 글리콜 용액을 제형화하고 장기 보관을 위해 LDPE 바이알에 패키징합니다. 사용 시점에서이 제형은 4:1 비율로 일반 식염수와 혼합될 수 있습니다. 다른 용도에서, 이 혼합물은 약 1:10~약 10:1 범위일 수 있습니다. 혼합된 제형은 1.5mg/mL 닌테다닙 에실레이트, 1.5% 프로필렌 글리콜 및 30mM NaCl을 포함합니다. 이 혼합 제형의 삼투압은 200~350 mOsm/kg 범위이며 pH는 3~7 범위입니다. 이 제형 접근법은 사용 시점에서 (1) 닌테다닙 에실레이트 용액이 적절한 저장 수명을 가지며 (2) 일반 식염수와 혼합시 혼합된 제형이 적절한 내약성을 갖도록하기 위해 취해지며(허용 가능한 pH 및 삼투압에서) 1~2시간 이내에 사용할 수 있습니다.
제안된 닌테다닙 에실레이트-프리믹스 용액 및 혼합 용액의 조성은 표 37에 나열되어 있습니다.
Figure pct00064
또는, 닌테다닙 염은 프로필렌 글리콜이 추가 투과성 이온 없이 충분한 삼투압을 제공하는 즉시 사용 가능한 제형으로 제형화될 수 있습니다. 그러나, 투과성 이온 첨가가 없으면 내약성이 제한됩니다. 이러한 제형은 표 38에 설명되어 있으며 동물 실험에 사용되었습니다.
Figure pct00065
Figure pct00066
닌테다닙 염 + 피르페니돈 조합 제형: 위에 요약된 제형 스크리닝 및 닌테다닙 에실레이트 호환성 연구 결과에 기초하여, 허용 가능한 저장 수명을 가진 즉시 사용 가능한 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈 조합 제형을 제형화할 수 있습니다. 이 즉시 사용 가능한 조합 제형은 제형 조성과 예상되는 pH 및 삼투압을 기준으로 흡입에 견딜 수 있습니다. 제안된 즉시 사용 가능한 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈의 조합 제형의 조성 및 중요한 속성은 표 39에 제시되어 있습니다.
Figure pct00067
표 39는 즉시 사용 가능한 두 가지 제형을 설명합니다. 조합 형성은 투과성 이온(이 경우 NaCl에서 제공되는 염화물)을 포함하지만 단일 제형 닌테다닙 제형은 그렇지 않습니다. 내약성을 위해 투과성 이온이 필요합니다. 따라서, 단일 제형 닌테다닙 제형은 투과성 이온이 없을 때 안정하지만 잘 견디지 못합니다.
예제 6. 닌테다닙 에실레이트 제형의 안정성
Figure pct00068
Figure pct00069
사용 시점에서 식염수와 혼합하기 위한 닌테다닙 에실레이트 제형의 타당성이 평가되었습니다. 프리믹스 닌테다닙 제형은 주변 실온 및 가속 보관 조건(40°C/75% RH)에서 최소 3개월 동안 안정적입니다. 식염수와 닌테다닙 에실레이트 제형의 혼합 용액은 최소 4시간 동안 사용하기에 안정적입니다.
즉시 사용 가능한 복합 제형과 피르페니돈(혼합하지 않음)은 주변 실온에서 안정적이며 최소 3개월 동안 가속 보관 조건을 유지합니다.
상기 결과는 닌테다닙 에틸레이트가 즉시 사용 가능한 형태로 또는 사용 시점에서 식염수와 혼합하기 위해 흡입 용액으로 제형화하기에 적합하다는 것을 입증했습니다.
예제 7. 닌테다닙 염 제제의 제형 개발 및 안정성
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Figure pct00071
Figure pct00072
닌테다닙 HBr 또는 닌테다닙 HCl은 30mM 이상의 농도에서 NaCl과 호환되지 않습니다. 닌테다닙 HCl 자체는 10mM에서 NaCl과 호환되지 않지만 글리신 또는 라이신/N-아세틸시스테인 완충제과 함께 제형화되면 글리신과 호환이 되고 라이신/N-아세틸시스테인은 NaCl의 존재 하에 닌테다닙 HCl을 안정화시키는 안정제 역할을 할 수 있습니다. 1.5mg/mL 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl을 포함하는 모든 제형은 초기에 흰색 침전물을 형성하지 않았으며 6개월 이내에 투명한 결정이 형성되었는데, 이는 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl이 1.5mg/mL 농도에서 포화되었음을 나타냅니다.
위의 결과를 바탕으로 장기 안정성을 위해 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl을 최적화하려는 추가 연구가 수행되었습니다. 고려 중인 부형제로는 삼투압 조절제로서 PG이고 pH 완충제로서 푸마르산, 글리신, Tris, 말레산, 말산, HCl 및 NaOH입니다. NaCl은 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl의 안정성에 미치는 영향으로 인해 포함되지 않았습니다. 이러한 제형은 최적의 내약성을 얻기 위해 사용 시점에서 식염수와 혼합될 수 있습니다.
상기에서 언급한 바와 같이, 삼투압 조절제는 당, 알코올, 무기염, 아미노산, 산/염기 및 이것의 조합과 같은 그룹에서 하나 이상의 부형제로 구성됩니다. 개별적으로, 당은 포도당, 과당, 락토스, 수크로스, 말토스, 만노스, 트레할로스 및 자일로스로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않습니다. 알코올은 에리트리톨, 글리세롤, 이노시톨, 말티톨, 만니톨, 멘톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 자일리톨, 트레이톨, 프로필렌 글리콜을 포괄적으로 포함합니다. 무기염은 아세트산 나트륨, 브롬화 나트륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 요오드화 칼륨, 염화칼륨, 브롬화 칼륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘을 포괄적으로 포함합니다. 아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 리신 및 프롤린을 포괄적으로 포함합니다. 마지막으로, 산 및 염기는 붕산, 아세트산, 브롬화 수소, 염화수소, 황산, 질산, 인산, 수산화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화칼슘을 포괄적으로 포함합니다.
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1.44mg/mL 이상의 닌테다닙 HBr 및 HCl 농도는 시간이 지남에 따라 바늘 모양의 결정을 형성했습니다. 침전된 샘플을 50°C에서 가열하면 결정이 다시 용해되어 침전이 닌테다닙 HBr 또는 닌테다닙 HCl의 과포화 및 재결정화로 인한 것임을 나타냅니다. 1.38mg/mL 이하의 닌테다닙 HBr 또는 닌테다닙 HCl 농도로 제조된 제형은 재결정화가 없었으며, 이는 상한 농도 한계로서 1.38mg/mL을 시사합니다.
닌테다닙 에틸레이트와 같은 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl은 PG, 글리신, 피르페니돈 및 물과 호환됩니다. 또한 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl는 글리신, 라이신/N-아세틸시스테인, 말레인산염, 만니톨 및 Tris와도 호환됩니다. 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl은 구연산, 푸마르산과 호환되지 않으며 말산과의 호환성이 제한됩니다(pH 의존성). 반면 글리신은 자체적으로 2주 이내에 상온에서 백색 응집체를 형성하며, 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl에 의해 안정화됩니다. 약 2개월 동안 테스트한 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl을 포함하는 제형에서 글리신은 응집을 형성하지 않습니다.
위에 나열된 대부분의 제형은 투과성 이온(CL-또는 Br-)이 없거나 낮은 농도로 인해 직접 분무(pH 3~8, 삼투압 150~500)에 적합하지만 특정 환자에서 기도 자극이 발견됩니다. 닌테다닙 에틸레이트의 경우와 같이 허용 가능한 사용 안정성(혼합 후 2시간 이상)을 유지하면서 최적의 기도 내약성을 달성하기 위해, 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl을 식염수와 혼합하여 10mM, 권장 30mM, 최대 권장량 40mM의 혼합 용액에서 염화물 농도를 생성할 수 있습니다. 표 45 및 46은 식염수와 혼합된 다양한 닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl 제형의 특성 및 사용 중 안정성을 보여줍니다.
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Figure pct00085
닌테다닙 HBr 및 닌테다닙 HCl과 식염수 용액의 상기 혼합된 제형은 경구 흡입용 에어로졸로 투여되는 허용 가능한 pH(3~8), 삼투압(150~500mOsm/kg)을 가지고 있습니다. 이러한 혼합된 제형은 적절한 사용 안정성을 갖는 것으로 나타났습니다(최소 2시간, 최대 3-4시간까지 가능). 혼합된 제형은 50°C 조건에서 12시간 이상 유지하면 더 오래 보관할 수 있습니다. 적절한 유형의 용기, 필터 유형, 완충제 유형 및 투과성 이온의 양을 사용하여 적절한 제어를 통해 닌테다닙 염을 즉시 사용하거나 허용 가능한 저장 수명과 사용 안정성을 가진 식염수와 혼합하기 위해 제형화할 수 있습니다.
염화나트륨 혼합 용액을 갖는 닌테다닙 에실레이트 및 상이한 염화나트륨 농도에서 염화나트륨 혼합 용액을 갖는 닌테다닙 하이드로 브로마이드를 혼합한 후 안정성에 대해 평가하였습니다. 0.5mg/mL의 닌테다닙 에실레이트 및 닌테다닙 하이드로브로마이드(유리 염기로 계산됨)를 3% 프로필렌 글리콜을 함유하는 pH 4.0에서 15mM 글리시네이트 완충제로 제형화했습니다. 이 용액을 1:1 비율로 다른 농도의 염화나트륨 용액과 혼합하여 0.25mg/mL 닌테다닙 용액(유리 염기로 표시), 7.5mM 글리시네이트 완충제, 1.5% 프로필렌 글리콜 및 0.2%, 0.3% 또는 0.4% NaCl를 형성했습니다. 혼합된 용액을 육안으로 외관 검사하여 물리적 불안정성을 나타내는 침전물이 있는지 확인했습니다. 안정성 결과는 아래의 표 47에 요약되어 있습니다.
Figure pct00086
데이터는 닌테다닙 에틸레이트 및 닌테다닙 하이드로브로마이드 혼합물의 용액 안정성이 NaCl 농도가 증가함에 따라 감소함을 보여줍니다. 해당 NaCl 농도에서 닌테다닙 하이드로브로마이드 혼합물은 닌테다닙 에실레이트 혼합물보다 용액에서 더 안정적입니다. 1시간 이상의 혼합물 안정화는 환자가 혼합을 수행하고 해당 용량을 투여하기에 충분한 시간을 허용할 수 있도록 임상적으로 중요합니다. 0.3% 이상의 NaCl을 포함하는 분무 투여 용액이 가장 좋은 내약성을 보입니다. 닌테다닙 하이드로브로마이드 혼합물은 이 두 가지 요건을 모두 충족합니다.
예 8: 약동학 및 폐 조직 분포
경구 및 흡입 투여 후 닌테다닙 혈장 및 폐 약동학을 특성화하고 비교하기 위해, 6주령 암컷 C57BL/6 마우스(18~20g)에 경구(위관, PO) 또는 직접 폐 에어로졸(기관내; Penn Century MicroSprayer® 분무 카테터; IT)로 투여되었습니다. 경구 투여를 위해, 100mg/kg 닌테다닙 에실레이트(120mg/kg 에실레이트 염 형태)를 1% 메틸 셀룰로오스에 용해시키고 위관 영양법으로 투여했습니다. 혈장 및 폐 조직 샘플은 투여 후 2, 5, 10, 20, 40분 및 1, 2 및 4시간에 채취되었습니다. 닌테다닙을 추출하여 μg/mL 혈장 및 μg/gram 폐 조직으로 정량화했습니다. IT 에어로졸 투여를 위해, 2.5 및 10mg/kg 닌테다닙 에실레이트(3.0 및 12mg/kg 에실레이트 염 형태)를 0.050mL 2% 프로필렌 글리콜로 제형화하고 카테터를 분무하여 폐로 직접 투여했습니다. 혈장 및 폐 조직 샘플을 투여 후 2, 5, 10, 20, 40분 및 1, 2 및 4시간에 채취했습니다. 닌테다닙을 추출하여 μg/mL 혈장 및 μg/gram 폐 조직으로 정량화했습니다. 이러한 연구의 결과는 표 48에 나와 있습니다.
Figure pct00087
결과에 따르면 2.5 및 10mg/kg의 직접 폐 투여된 닌테다닙 용량이 경구로 투여되는 100mg/kg보다 약 5배 및 약 20배 더 큰 폐 Cmax를 초래한다는 것을 알 수 있습니다. 또한, 결과는 2.5 및 10mg/kg의 직접 폐 투여된 닌테다닙 용량이 경구로 투여된 100mg/kg보다 약 3배 및 약 7배 더 큰 폐 AUC를 초래함을 보여줍니다. 따라서 훨씬 적은 양의 흡입 닌테다닙 투여량은 훨씬 더 큰 경구 투여량에 비해 우수한 중요한 폐 약동학적 파라메터를 제공합니다. 구체적으로 설명하면, 약 200배 더 적은 양의 IT 닌테다닙이 경구 투여 후 달성된 것과 동일한 폐 Cmax를 달성할 것으로 계산할 수 있습니다(12.1mcg/그램 경구 복용 폐 Cmax를 57.5mcg/그램 2.5mg/kg IT Cmax = 0.21로 나눈 값). 경구 100mg/kg에 비해 0.21배 2.5mg/kg IT 용량 = 0.5mg/kg IT). 이러한 폐 투여된 Cmax 수준이 비교적 수명이 짧기 때문에, 흡입 제품 성공에 중요한 요소는 단기간 닌테다닙 피크 수준 만이 최대 닌테다닙 활성에 필요하다는 것을 보여주는 실시 예 2였습니다. 경구 복용과 동등한 흡입 닌테다닙 폐 Cmax는 동등한 효능을 위해 훨씬 덜 흡입형 약물이 필요하도록 경구 복용과 동등한 효능을 초래합니다. 소량의 닌테다닙 흡입량 수준은 안전성과 내약성을 향상시킵니다. 흡입 투여를 통해 닌테다닙의 안전성과 내약성을 개선하면 닌테다닙 치료 지수(TI)가 효과적으로 확장됩니다.
전신 노출의 경우, 결과는 2.5mg/kg 및 10mg/kg 흡입 닌테다닙은 각각 100mg/kg 경구 용량과 동일하고 약 5배인 혈장 Cmax 수준과, 각각 100mg/kg 경구 용량의 약 1/9 및 1/3의 혈장 AUC를 나타냅니다. 종합하면 이러한 결과는 흡입이 전신 노출을 줄이면서 폐 투여량을 개선할 가능성을 보여줍니다. 닌테다닙 부작용은 주로 위장 노출과 약물 혈중 농도로 인한 것이기 때문에, 높은 혈중 농도가 없는 상태에서 높은 폐 수치를 달성하면 부작용이 적고 폐 효능이 개선될 가능성이 있습니다. 이 연구에서 10mg/kg 닌테다닙 에실레이트 염은 IT 투여 동물에서 호흡 곤란을 일으켰습니다. 이 부작용은 2.5mg/kg에서는 관찰되지 않았습니다.
고정 조합 투여시 흡입형 닌테다닙과 흡입형 피르페니돈의 혈장 및 폐 약동학적 프로파일을 특성화하고 비교하기 위해 6주령 암컷 C57BL/6 마우스(18~20g)에 직접 폐 에어로졸 투여(기관내, Penn Century MicroSprayer® 분무 카테터; IT) 방법으로 닌테다닙 에실레이트와 피르페니돈을 직접 투여했습니다. IT 에어로졸 투여를 위해, 10mg/kg 닌테다닙 에틸레이트(12mg/kg 에실레이트 염 형태)를 0.050mL 2% 프로필렌 글리콜에 10mg/kg 피르페니돈과 함께 공동 제형화하고 카테터를 분무하여 폐로 직접 투여했습니다. 혈장 및 폐 조직 샘플을 투여 후 2, 5, 10, 20, 40분 및 1, 2 및 4시간에 채취했습니다. 닌테다닙을 추출하여 μg/mL 혈장 및 μg/gram 폐 조직으로 정량화했습니다. 이러한 연구의 결과는 표 49에 나와 있습니다.
Figure pct00088
결과는 닌테다닙과 피르페니돈의 고정 조합이 동물의 폐에 직접 공동 제형화되고 공동 투여될 수 있음을 나타냅니다. 결과는 투여가 닌테다닙보다 더 높은 폐 및 혈장 Cmax를 갖는 피르페니돈을 보여주며, 닌테다닙은 더 낮은 제거 반감기를 가져서 폐 AUC가 훨씬 더 크다는 사실을 나타냅니다.
다양한 흡입 닌테다닙 염 형태의 약동학적 프로파일을 특성화하고 비교하기 위해, 6주령 암컷 C57BL/6 마우스(18-20g)에 직접 폐 에어로졸 투여(기관내; Penn Century MicroSprayer® 분무 카테터; IT) 방법으로 닌테다닙 에실레이트, 닌테다닙 하이드로클로라이드 또는 닌테다닙 하이드로브로마이드를 투여했습니다. IT 에어로졸 투여를 위해 기본 당량에 대해 계산된 각 염의 1mg/kg을 0.050mL 2% 프로필렌 글리콜로 제형화하고 카테터를 분무하여 폐로 직접 투여했습니다. 혈장 및 폐 조직 샘플을 투여 후 2, 5, 10, 20, 40분 및 1, 2, 3 및 4시간에 채취했습니다. 닌테다닙을 추출하여 μg/mL 혈장 및 μg/gram 폐 조직으로 정량화했습니다. 이러한 연구의 결과는 표 50에 나와 있습니다.
Figure pct00089
결과는 각 염이 효율적으로 폐로 투여되고 유사한 폐 및 혈장 Cmax를 달성함을 나타냅니다. 염 사이에 혈장 반감기와 AUC도 유사했지만, 폐 반감기는 다양했습니다(닌테다닙 하이드로 클로라이드 및 하이드로 브로마이드의 경우 약 4분, 닌테다닙 에실레이트의 경우 약 3분). 또한, 이 차이는 폐 AUC에 영향을 줘서 하이드로 클로라이드 및 하이드로브로마이드 염 형태가 약 50~60mg·hr/kg인 반면, 에실레이트 염은 약 20mg·hr/kg입니다. 닌테다닙의 효능은 농도에 따라 달라지는 것으로 보이지만, 염산염 및 하이드로브로마이드 염에 대한 이러한 장기적인 폐 반감기는 에틸레이트 염 형태에 비해 치료 효과(폐 노출 연장)에 영향을 줍니다. 모든 염은 이러한 용량 수준에서 내약성이 좋았습니다.
Figure pct00090
Figure pct00091
표 51 결과는 0.42mg 장치 로드 닌테다닙 용량이 흡입 용량을 투여하여 150mg 경구 용량과 동일한 혈장 AUC를 제공하고 150mg 경구 용량보다 2600%(26배) 더 큰 닌테다닙 폐 Cmax와 047%(10.47배) 더 큰 닌테다닙 폐 AUC를 나타냅니다. 혈장 AUC가 경구 닌테다닙 부작용을 유발한다는 가정 하에, 이 0.42mg 장치 로드 닌테다닙 투여량은 150mg 경구 투여량과 동일한 부작용을 나타냅니다. 이 시나리오에서 이것을 가장 높은 투여량으로 가정 할 수 있습니다. 예상 최대 용량은 우수한 폐 수준을 유지하면서 더 잘 견디는 용량 수준으로 용량을 증가시킬 수 있습니다. 예를 들어, 폐 Cmax를 표적으로하면 이 경구 동등 혈장 AUC 용량은 26배 더 많은 폐 Cmax를 투여합니다. 이것은 폐와 동등하거나 우수한 Cmax를 유지하면서 최대 26배까지 용량을 증가시킬 수 있습니다. 마찬가지로, 폐 AUC를 표적으로 사용하면, 이 용량은 폐와 동등하거나 우수한 AUC를 유지하면서 약 10~11배 용량을 감소시킬 수 있습니다. 임상 용량 증가는 이러한 용량 및 약동학적 예측을 확인하거나 수정합니다.
예 9: 분무 장치 성능
에어로졸 성능을 평가하기 위해 여러 닌테다닙 염 제제(표 30, 제형 380 및 381)를 eFlow 장치에서 테스트했습니다. 또한, 피르페니돈과 닌테다닙 HCl을 결합한 제형도 테스트했습니다. 이 연구를 위해 표준 eFlow 35L 헤드가 사용되었습니다. 입자 크기 분포는 Malvern Spraytec 레이저 입자 크기 측정기를 사용하여 결정되었습니다. 결과는 표 52에 나와 있습니다. 각 결과는 세 장치 각각에서 평균 중복 시도입니다.
Figure pct00092
표 52 결과는 1.0mL의 1.5mg/mL 닌테다닙 제형이 약 2.5분 내에 투여되고 약 0.46mg의 미세 입자 용량(직경 5 미크론(μm) 미만의 흡입 에어로졸 입자 내에 존재하는mg 용량, FPD)을 생성할 것임을 보여주는데, 약 31%의 분무 효율입니다. 닌테다닙 농도 및 장치 충전 부피를 조작하면 용량 투여 시간 및 폐/혈장 노출 비율을 최적화할 수 있습니다. 예를 들어, 높은 닌테다닙 농도 제형은 짧은 시간 동안 몇 회의 호흡만으로 투여됩니다. 결과는 더 많은 호흡과 더 긴 시간에 걸쳐 더 큰 부피로 투여되는 동일한 양의 닌테다닙과 동일한 혈장 노출이 되는 더 높은 폐 Cmax가 될 것입니다. 마찬가지로, 생성된 혈장 Cmax가 우려된다고 결정되면, 이는 투여량을 줄인 닌테다닙 또는 낮은 농도의 닌테다닙 제형으로 해결됩니다. 둘 다 폐 Cmax를 줄이지만 두 가지 중요한 파라메터의 균형을 맞출 수 있습니다.
예 10: 흡입형 닌테다닙 염 체내 약리학 - 치료용 블레오마이신 모델
흡입형 닌테다닙의 체내 활성을 평가하기 위해 치료 용 블레오마이신 폐 섬유증 모델을 수행했습니다. 요약하면, 1, 2, 3 및 6일차에 순응된 Sprague Dawley 수컷 쥐( 첫 번째 투여시 약 253g)에 구인두(OP) 경로에 의해 블레오 마이신을 투여했습니다. 8일차에 식염수 또는 닌테다닙으로 치료를 시작했습니다. 흡입형 닌테다닙 제형은 OP 투여에 의해 투여되었습니다. 예비 실험은 이 방법에서 양호한 폐 투여 및 분포를 보여 주었습니다. 8일~27일차에, OP 동물을 이소플루란으로 마취하고 0.05, 0.25 또는 0.375mg/kg 닌테다닙 HBr 제형을 1일 1회(QD) 투여했습니다(표 53). 경구 위관 영양 처리(PO) 동물에게 물에 60mg/kg 닌테다닙 에실레이트를 타서 하루 2회(BID) 투여했습니다. 허위 및 블레오마이신 대조군은 OP 또는 PO로 식염수를 투여 받았습니다. 10마리의 동물이 각 투여 그룹에 등록되었습니다. OP 닌테다닙 투여를 위해, PO-열등,-동등 및 -우수 폐 Cmax 및 AUC를 투여하기 위한 용량이 선택되었습니다(표 54). 모든 동물은 28일차에 안락사되었습니다. 연구 중에 중량을 측정하였으며, 사망시 폐 중량을 측정했습니다(표 55). 왼쪽 폐를 추출하여 히드록시프롤린 함량을 측정하면서, 왼쪽 폐에는 Ashcroft 섬유증 점수 결정을 위해 조직학을 적용했습니다(표 56).
Figure pct00093
Figure pct00094
구인두(OP) 용량 수준은 OP 투여 후 폐 약동학을 60mg/kg 경구 위관 영양법(PO)에 따라 결정된 폐 약동학과 비교하여 선택되었습니다. 이 비교에 의해, 60mg/kg PO에 의해 투여된 것보다 낮은 폐 Cmax 및 AUC를 투여하기 위해 0.05가 선택되었고, 60mg/kg PO와 동등한 Cmax를 투여하기 위해 0.25mg/kg이 선택되었고, 60mg/kg PO보다 큰 폐 Cmax를 투여하기 위해 0.375mg/kg이 선택되었습니다. 예비 평가는 블레오 마이신에 노출된 동물이 0.5mg/kg OP를 잘 견디지 못하기 때문에 내약성이 좋은 0.375mg/kg이 가장 높은 OP 용량으로 선택되었습니다.
Figure pct00095
동물 체중 결과는 다음을 나타냅니다. 1. 블레오마이신과 이소플루란 두 가지 모두에 노출된 흡입(OP) 투여군 동물은 블레오마이신 없이 이소플루란을 투여받은 허위 동물보다 중량 증가가 더 적었습니다. 2. 고용량 OP는 허위 동물과 동등한 체중 증가를 초래했습니다. 3. 경구(PO) 닌테다닙 투여 동물은 대조군 동물의 체중의 약 절반에 불과했습니다. 4. 블레오마이신 노출(부형제 대조군 동물)은 허위 동물에 비해 폐 대 체중 비율이~20% 증가했습니다. 두 OP 모두폐-체중 비율에서 용량 반응 감소를 보여 주었습니다. 또한 PO 투여는 폐-체중 비율을 감소시켰습니다.
Figure pct00096
폐 섬유증 점수 결과는 다음을 나타냅니다. 1. 흡입(OP) 용량 그룹 동물은 섬유증 점수에서 용량 반응 감소를 보였습니다. 2. 흡입형 저용량(경구보다 폐 투여 닌테다닙 Cmax 및 AUC가 적음)은 경구 투여보다 항섬유화 활성이 적었고, 흡입형 중간 용량(폐 투여 닌테다닙 Cmax와 유사하고 경구보다 AUC가 낮음)은 경구 요법으로서의 항섬유화 활성과 동등한 양을 나타내며, 흡입형 고용량(경구 투여보다 더 많은 양의 폐 투여 닌테다닙 Cmax 및 낮은 AUC)은 경구 투여보다 더 많은 항섬유화 활성을 초래했습니다. 3. 고용량 OP는 허위 동물과 동등한 체중 증가를 초래했습니다. 3. 경구(PO) 닌테다닙 투여 동물은 대조군 동물의 체중의 약 절반에 불과했습니다. 4. 블레오마이신 노출(부형제 대조군 동물)은 허위 동물에 비해 폐 대 체중 비율이~20% 증가했습니다. 두 OP 모두폐-체중 비율에서 용량 반응 감소를 보여 주었습니다. 또한 PO 투여는 폐-체중 비율을 감소시켰습니다.
경구 복용과 비교할 때 흡입은 모든 주요 섬유증 측정에서 동등한 수준보다 우수했습니다. 경구 복용과 동등한 폐 노출에서 흡입은 주요 섬유증 측정에서 유사한 결과(용량의 1/240)를 나타냈습니다. 폐 노출이 많을수록 치료가 더 효과적이었습니다(용량 1/160에서).
예 11: 흡입형 닌테다닙 염 체내 약리학 - 치료용 실리카 모델
흡입형 닌테다닙의 체내 활성을 평가하기 위해 치료 용 실리카 폐 섬유증 모델을 수행했습니다. 요약하면, 1일차에 순응된 20-22g 암컷 C57BL/6 마우스에게 기관내 경로를 통해 실리카를 투여 하였습니다. 10일차에 식염수 또는 닌테다닙으로 치료를 시작했습니다. 흡입형 닌테다닙 제형(용량 당 35 μL)은 비강 내(IN) 투여 방법으로 투여되었습니다. 예비 실험은 이 방법에서 양호한 폐 투여 및 분포를 보여 주었습니다. 10일~29일차에, IN 동물을 이소플루란으로 마취하고 0.021, 0.21 또는 2.1mg/kg 닌테다닙 HBr 제형을 1일 1회(QD) 투여했습니다(표 57). 경구 위관 영양 처리(PO) 동물에게 물에 30mg/kg 닌테다닙 HBr을 타서 하루 2회(BID) 투여했습니다. 허위 및 실리카 대조군은 IN 또는 PO로 식염수를 투여 받았습니다. 5마리의 동물을 허위 그룹에 등록하고 10마리의 동물을 각 PO 투여 그룹에 등록했으며 13마리의 동물을 각 IN 투여 그룹에 등록했습니다. IN 닌테다닙 투여를 위해, PO-열등,-동등 및 -우수 폐 Cmax 및 AUC를 투여하기 위한 용량이 선택되었습니다(표 58). 모든 동물은 30일차에 안락사되었습니다. 연구 기간 전반에서 체중을 측정했으며, 사망시 폐 중량을 측정했습니다. 탄력성을 측정하기 위해 Flexivent를 수행했습니다(폐 기능, 표 59). 왼쪽 폐를 추출해서 실질성 콜라겐(표 60) 및 α-평활근 액틴(αSMA; 표 61)에 대해 평가한 대로 염색하고, 오른쪽 폐는 인터루킨-1에 대해 평가했습니다β(IL-1β; 표 62).
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
비강(IN) 용량 수준은 IN 투여 후 폐 약동학을 30mg/kg 경구 위관 영양법(PO)에 따라 결정된 폐 약동학과 비교하여 선택되었습니다. 이 비교에 의해, 30mg/kg PO에 의해 투여된 것보다 낮은 폐 Cmax 및 AUC를 투여하기 위해 0.021이 선택되었고, 30mg/kg PO와 동등한 Cmax를 투여하기 위해 0.21mg/kg이 선택되었고, 30mg/kg PO보다 큰 폐 Cmax를 투여하기 위해 2.1mg/kg이 선택되었습니다.
예상대로 실리카를 투여한 모든 마우스는 0일에서 4일 사이에 체중이 감소했습니다. 실리카를 투여한 모든 마우스는 약 6일에 체중 감소에서 회복하기 시작했으며 10일까지 초기 체중에 도달하는 회복이 계속 되었습니다(첫 번째 치료 개입). 체중은 연구 종료일 30일까지 안정적으로 유지되었습니다. 경구 또는 흡입(IN) 치료나 부형제 모두 이러한 특성을 변경하지 않았습니다. 흡입 경로를 통해 닌테다닙을 투여하는 것은 식습관에 영향을 미치지 않았습니다. 실리카를 투여한 경우 일반 마우스에 비해 오른쪽 폐 중량이 크게 증가했습니다. 경구 또는 흡입(IN) 닌테다닙은 대조군 마우스와 비교할 때 폐 중량에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.
Figure pct00100
연구에서 각 마우스의 폐 기능은 설치류 기계식 인공 호흡기를 사용하여 실리카 노출 후 30일에 평가되었습니다. 인공 호흡기는 폐를 팽창시키고 흐름과 압력의 변화를 평가하는 방법으로 각 폐의 탄력도를 폐 경직/섬유증의 척도로 결정했습니다. 표 59 결과는 폐 기능 개선(탄력도 감소)에 대한 흡입 용량 반응을 나타내며, 높은 용량이 유의합니다. 또한, 경구 투여는 폐 기능 개선에 유의했습니다.
Figure pct00101
실질성 콜라겐은 Picrosirius Red(PSR) 조직 병리학적 분석에 의해 측정되었습니다. 결과는 실질성 콜라겐이 실리카 노출에 의해 증가했지만 흡입 또는 경구 닌테다닙 치료에 의해 역전되지 않았음을 나타냅니다(표 60). 다른 주요 섬유증 조절제에 긍정적인 영향을 미치고(αSMA, IL-1β; 표 61 및 62) 투여 시작 전에 실리카 유도 섬유증이 정착되었기 때문에 치료 시간을 연장하면 궁극적으로 실질성 콜라겐에 영향을 미칠 수 있습니다.
Figure pct00102
Figure pct00103
알파-평활근 액틴(αSMA)은 IPF를 포함한 섬유성 질환에 존재하는 핵심 세포 유형인 근섬유 모세포의 마커이며 콜라겐 생성 및 침착에 필요합니다. 실리카 유발 폐 αSMA 결과는 경구 및 흡입 경로 모두가 αSMA 폐 수준의 감소에 유의적인 영향이 있음을 나타내는데, 흡입형 저용량 및 경구 투여량에서 유의성을 보여줍니다(표 61). 인터루킨 1β(IL-1β)은 IPF를 포함한 섬유성 질환의 시작 및 진행에 중요한 사이토카인입니다. 실리카 유발 폐 IL-1β 결과는 흡입(IN) 용량 그룹 동물이 용량 반응 감소를 보였으며, 높은 용량이 유의미한 것으로 나타났습니다(표 62). 경구 투여는 IL-1β 수준을 감소시키지 않았습니다.
실리카 섬유증 모델 결과는 흡입형 닌테다닙이 근섬유 아세포의 형성을 줄이는 데(αSMA 감소) 효과적이고 IL-1β(섬유증 시작 및 진행에 중요한 사이토카인) 감소 및 폐 기능 개선(탄력도 감소)에 용량 반응성이 있음을 보여줍니다. 요약하면, 흡입은 섬유증 결과에 효과적입니다. 경구 복용과 비교할 때 흡입은 모든 주요 섬유증 측정(αSMA, IL-1β 및 폐 기능)에서 동등한 수준보다 우수했습니다. 실질성 콜라겐은 경구 또는 흡입의 영향을 받지 않았습니다. 다른 주요 섬유증 조절제에 대한 긍정적인 영향과 투여 시작 전에 섬유증이 정착되었기 때문에, 치료 시간을 연장하면 궁극적으로 실질성 콜라겐에 영향을 미칠 수 있습니다. 경구 복용과 동등한 폐 노출에서 흡입은 주요 섬유증 측정에서 유사한 결과(경구 복용 용량의 1/143)를 나타냈습니다. 폐 노출이 많을수록 치료가 더 효과적이었습니다(경구 투여량의 1/14에서).
종합하면, 흡입 용량은 블레오마이신 및 실리카 치료 모델 모두에서 내약성이 좋았습니다. 블레오마이신 연구에 따르면 경구 복용은 흡입보다 내약성이 낮으며 고용량 흡입은 대조군 및 경구 투여 후와 비교할 때 폐 중량이 개선된 것으로 나타났습니다. 블레오마이신 병리에서는 섬유증을 감소시키는 흡입 용량 반응을 보여 주었습니다. 데이터는 동등한 폐 투여량에서 흡입 및 경구 복용이 유사한 반응을 보인다는 관찰을 통해 뒷받침되었습니다. 또한, 높은 폐 투여량에서는 흡입이 우월했고, 낮은 폐 노출에서는 흡입이 열등했습니다. 두 연구 모두에서 항섬유화 반응은 경구보다 훨씬 낮은 흡입 용량 수준으로 달성됩니다.
마우스에서 인간으로(마우스mg/kg 용량을 12.3으로 나눔) 및 쥐에서 인간으로(mg/kg 용량을 6.2로 나눈)의 동종 척도 스케일링 용량이 표 63에 나와 있습니다.
Figure pct00104
마우스 실리카 모델에서 흡입형 2.1 및 0.21mg/kg(IN)이 30mg/kg 경구형보다 더 효과적이었습니다. 표 63에서 마우스의 2.1mg/kg은 10.2mg 흡입 장치 장착 인간 용량입니다. 마찬가지로, 0.21 및 0.021mg/kg은 인간의 각각 1.0 및 0.1mg입니다. 쥐 블레오마이신 모델에서 0.25mg/kg 흡입(OP) 용량은 60mg/kg 경구 용량과 유사한 효과를 나타냈습니다. 표 63에서 쥐의 0.25mg/kg은 2.4mg 흡입 장치 장착 인간 용량입니다. 마찬가지로, 0.375mg/kg(경구 용량 60mg/kg보다 더 높은 효능을 나타냄) 및 0.05mg/kg(경구 용량 60mg/kg보다 낮은 효능을 나타냄)은 인간에서 각각 3.6mg 및 0.5mg입니다. 0.21mg/kg 흡입 마우스 용량이 30mg/kg 경구 용량과 동등한 효능을 가지고 있다고 가정하고 30mg/kg 경구 마우스 용량이 승인된 닌테다닙 경구 용량(Ofev, 150mg)과 거의 비슷하게 조정된 경우, 1.0mg 흡입 장치 부하 인간 용량은 150mg 경구 용량만큼 폐 섬유성 질환 치료에 효과적입니다. 쥐 데이터에서도 유사한 결과가 나오는데, 0.25mg/kg 흡입 용량이 60mg/kg 경구 용량과 유사한 효능을 가지며 60mg/kg 경구 쥐 용량이 승인된 Ofev 용량의 약 3.9 배로 조정된 경우(~581mg 대 150mg), 2.4mg을 3.9로 나눈 0.64mg 흡입 장치 부하 인간 용량은 150mg 경구 용량만큼 폐 섬유증 치료에 효과적입니다. 종합적으로 보면, 동종 척도 스케일된 동물 경구 복용을 유사한 효능과 비교할 때, 흡입 용량 수준은 0.64~1.0mg 흡입 장치 로드 닌테다닙 용량이 150mg 경구 닌테다닙 경구 용량만큼 폐 섬유증 치료에 효과적임을 시사합니다. 이 수치 및 그 이하의 용량 수준은 각각 70/60 또는 75/60을 곱하여 70 또는 75 kg 인간에 대한 용량으로 조정됩니다. 비교적으로, 각각의 경구 투여량과 유사한 효능을 나타내는 동종 척도 스케일된 동물 흡입 용량을 투여할 때, 마우스 데이터는 1.0mg 흡입 장치 로드 인간 투여량이 150mg 경구 용량만큼 폐 섬유증 질환을 치료하는 데 효과적임을 시사합니다. 마찬가지로, 쥐 데이터는 2.4mg 흡입 장치 부하 인간 용량이 150mg 경구 용량만큼 폐 섬유증 치료에 효과적임을 시사합니다.
표 51에 제시된 인간 모델링 결과(위의 논의된 동물보다 더 긴 폐 제거 반감기를 포함)와 비교할 때, 0.42mg 장치 로드 닌테다닙 용량을 인간 흡입 용량으로 투여하면 150mg 경구 용량과 동일한 동일한 혈장 AUC를 얻어서 150mg 경구 용량보다 26배 큰 닌테다닙 폐 Cmax 및 10.5배 큰 닌테다닙 폐 AUC가 나타남을 보여줍니다. 따라서, 폐 제거 반감기가 길어지면 장치 부하 용량이 훨씬 낮아져 폐 AUC 및 Cmax 수준이 높아집니다. 또한, 0.04mg 장치 로드 닌테다닙 용량은 150mg 경구 용량과 동일한 폐 AUC를 얻어서 실질적으로 낮은 혈중 농도가 발생하는 흡입 용량을 제공할 것으로 예측됩니다. 비제한적인 사례로서, 하나의 가능한 치료 범위는 0.04mg 닌테다닙(150mg 경구 닌테다닙과 동등한 효능 제공)~0.42mg(또는 그 이상) 닌테다닙(150mg 경구 닌테다닙과 동등한 혈액 수준 제공)일 수 있습니다. 상기 동물 결과에 따라, 더 높은 폐 Cmax 및/또는 AUC를 달성하는 것이 유익한 것으로 보이는데, 이렇게 하면 더 많은 표적 노출로 인해 더 큰 효과를 얻을 것입니다. 따라서, 이러한 관찰 결과를 인간에게 반영하면, 이렇게 우수한 폐 수준을 사용하는 소형 장치 부하 용량은 승인된 경구 닌테다닙 150mg 용량보다 동등하거나 더 높은 효능을 인간에게 제공할 것으로 예측됩니다. 임상 용량 증가는 이러한 용량 및 약동학적 예측을 확인하거나 수정합니다.
종합하면, 동물 흡입 용량을 스케일링하면 1.0~2.4mg의 흡입 장치 부하 인간 용량이 150mg 경구 용량만큼 폐 섬유성 질환 치료에 효과적이라는 것을 알 수 있습니다. 더 길게 예측되는 폐 제거 반감기를 사용한 인간 모델링에서는 훨씬 적은 0.04mg~0.42mg 흡입 장치 로드 용량을 사용해서 인간에게 동일하거나 추가적인 효능을 제공합니다. 이러한 동물 및 인간 접근법을 종합할 때, 동물 데이터는 0.64~2.4mg의 흡입 장치 부하 인간 용량이 150mg 경구 용량만큼 폐 섬유성 질환 치료에 효과적임을 시사합니다. 그러나, 예상되는 더 긴 인간 폐 반감기를 감안할 때 우수한 약동학적 폐 효능 파라메터를 유지하면서 용량을 (0.42mg 이하로) 줄일 수 있습니다.
위의 데이터를 모델링하면 가능한 경구 용량 등가 흡입 장치 로드 용량이 승인된 경구 용량 150mg과 동일한 혈중 농도를 투여할 수 있지만 폐 농도는 훨씬 더 높습니다. 이 결과에 따라 세 가지 흥미로운 시나리오가 얻어집니다. 1. 이러한 Ofev 동등 흡입 장치 부하 용량을 흡입해서 경구 복용과 유사한 부작용이 발생하는 경우, 흡입형 약물의 용량을 감소시켜 우수한 폐 수준을 유지하면서 부작용을 줄이거나 제거할 수 있습니다. 2. 이러한 Ofev 동등 흡입 장치 부하 용량의 흡입이 경구 복용과 유사한 부작용을 일으키지 않는 경우, 흡입 약물은 해당 용량 수준으로 유지될 수 있어서 우수한 폐 투여량에 Ofev와 동등한 혈액 수준이 더하지면서 추가적인 효능이 발생합니다. 또는 3. 경구 부작용 한도 미만으로 유지하면서 추가 효능을 달성하기 위해 용량을 추가로 증가할 수 있습니다. 흡입 용량(0.375mg/kg OP)이 60mg/kg 경구 용량보다 더 효과적이고 내약성이 좋고 더 높은 폐 및 혈장 수준을 투여하는 블레오마이신 연구 결과를 감안할 때 다음과 같은 가능성이 있는 것으로 보입니다.
혈중 농도는 경구 복용 부작용을 유발하지 않는 것으로 보이며, 오히려 이러한 경구 복용 부작용은 경구로 복용한 150mg 닌테다닙으로 인한 높은 위장 및 간 노출입니다. 경구용 닌테다닙의 생체 이용률이 5%에 불과하며(대부분 신속하고 광범위한 1차 통과 대사로 인해) 주요 부작용은 설사와 간인 사실이 이러한 가능성을 추가적으로 뒷받침합니다. 따라서 혈중 농도/CNS 관련보다는 위장 및 간 노출이 경구 복용 부작용 원인인 것으로 보입니다. Ofev-유사 혈중 농도가 없는 상태에서 소량의 흡입 용량으로 높은 폐 수준을 달성하면 부작용을 대부분 또는 완전히 피할 수 있습니다.

Claims (42)

  1. 다음을 포함하는 닌테다닙의 에어로졸 제형을 투여하는 방법:
    1) 염 반대 이온이 에실레이트, 클로라이드 및 브로마이드 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 용해된 닌테다닙 염을 함유하는 밀봉된 멸균 제1 용액을 고 투과성 이온을 조정하기 위해 투과성 이온으로 구성된 별도의 밀봉된 멸균 제2 용액과 결합함으로써, 제1 및 제2 용액의 혼합물의 농도가 30mM~150mM이고, 제1 또는 제2 용액 중 하나 또는 둘 모두가 삼투압 조절제로 추가로 구성되어 혼합물의 삼투압을 증가시키고 닌테다닙 염의 침전을 방지하는 방법
    2) 분무기의 약통에 혼합물을 넣는 방법
    3) 분무기를 활성화하여 흡입 방식으로 환자의 폐에 닌테다닙 염의 에어로졸 용량을 투여하여 강제 폐활량(FVC) 또는 강제 호기량(FEV1)의 감소가 진행되는 것을 줄이는 방법
  2. 제1항에 있어서, 제1 또는 제2 용액 중 하나 또는 둘 모두가 비-시트레이트 완충제로 추가 구성되는 방법
  3. 제1항에 있어서, 제1 용액이 0.005mg/mL~10mg/mL의 용해된 닌테다닙 염을 함유하는 방법
  4. 제2항에 있어서, 완충제가 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법
  5. 제4항에 있어서, 완충제 농도가 혼합물에서 0.01mM~1000mM이고 푸마레이트, 말레이트 및 말레인산염 완충제가 실질적으로 없도록 하는 방법
  6. 제1항에 있어서, 제2 용액의 투과성 이온이 염화수소, 브롬화 수소, 염화나트륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합이 되는 방법
  7. 제1항에 있어서, 삼투압 조절제가 프로필렌 글리콜, 에탄올, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 글리세린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법
  8. 제7항에 있어서, 투과성 이온 농도가 제2 용액에서 30mM~1500mM이고 혼합물에서 30mM~150mM이 되는 방법
  9. 제1항에 있어서, 삼투압 조절제가 당, 아미노산, 알코올, 공용매, 완충제, 무기염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제1 및 제2 용기의 또는 둘 다에서 0.1~99%의 농도로, 혼합물에서 0.1%~20% 농도로 존재하는 방법
  10. 제8항에 있어서, 제2 용액에 함유된 투과성 이온이 클로라이드 및 브로마이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법
  11. 제1항에 있어서, 제1 용액 및 제2 용액을 조합하는 단계에서 제1 용기에 배치되기 전에 실질적으로 PVDF가 없는 합성 중합체 필터를 통해 사전 여과된 제1 용액을 활용하여 구성되는 방법
  12. 제1항에 있어서, 제1 용액 대 제2 용액의 부피 대 부피 비율이 10:1~1:10인 방법
  13. 제1항에 있어서, 분무기를 활성화하는 단계가 30mM~150mM 투과성 이온 농도, 3.0~7.0의 pH 및 50mOsmo/kg~600mOsmo/kg의 삼투압을 갖는 혼합물을 전달하는 방법
  14. 제1항에 있어서, 분무기를 활성화하는 단계에서 생성된 혼합물로부터 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1㎛~약 5㎛, 결과 혼합물의 방출된 액적 크기 분포의 기하 표준 편차(GSD) 약 1.0~약 2.5, 액체 분무기에서 방출되는 미세 입자 분획(FPF; 입자 직경 5 미크론 미만) 30%, 방출 속도 최소 0.1 mL/min을 갖는 에어로졸을 얻는 방법
  15. 제1항에 있어서, 기계식 인공 호흡기 시스템의 구성 요소인 인라인 분무기에 혼합물을 첨가하여 에어로졸화된 결과 혼합물이 기계식 인공 호흡기의 강제 호흡 회로를 통해 환자에게 투여되도록 분무기의 약통에 혼합물을 넣는 단계를 포함하는 방법
  16. 제1항에 있어서, 제1 용액 및 제2 용액을 별도로 첨가하여 분무기의 약통에 혼합물을 넣도록 제1 및 제2 용액을 조합하는 단계를 포함하는 방법
  17. 다음을 포함하여 닌테다닙 수용액을 제형화하는 방법:
    1) 닌테다닙 염 반대 이온이 에실레이트, 클로라이드 및 브로마이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되어 용해된 닌테다닙 염을 함유하는 제1 용액을 제1 용기에 제형화하는 방법
    2) 투과성 이온 농도가 제1 및 제2 용액의 혼합시 제1 용액의 삼투압을 높이고 30mM~150mM 사이의 투과성 이온 농도를 제공하며, 제1 또는 제2 용기 중 하나 또는 둘 모두에 삼투압 조절제를 함유하면서 제2 용기에 투과성 이온을 함유하는 제2 용액을 제형화하는 단계가 포함된 방법
    3) 분무기의 약통에 제1 및 제2 용액을 담는 수단을 제공하는 방법
  18. 제17항에 있어서, 혼합물의 성분으로서 비-시트레이트 완충제를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법
  19. 제13항에 있어서, 제1 및 제2 용액을 조합하여 분무기의 약통에 배치하기 전에 혼합물을 형성하는 방법
  20. 제17항에 있어서, 제공된 단계에서 단일 패키지에 제1 용액 및 제2 용액을 포함하는 용기 시스템을 제조하는 방법
  21. 제14항에 있어서, 용기 시스템이 제1 용액 및 제2 용액을 별개의 밀봉된 멸균 구획에 유지되는 분리형 제1 및 제2 용기와 제1 및 제2 용액의 혼합을 용이하게 하기 위해 제거 가능한 장벽으로 구성되는 방법
  22. 제13항에 있어서, 제공된 단계에서 제1 또는 제2 용액 중 하나를 제1 및 제2 용액 중 다른 하나의 내용물을 수용하도록 설계된 용기에 넣어서 그 안에서 혼합물을 형성하는 방법
  23. 제13항에 있어서, 환자에게 제1 및 제2 용액을 조합하여 혼합물을 형성하고 혼합물을 분무기의 약통에 함유하도록 지시하는 단계를 추가로 포함하는 방법
  24. 제17항에 있어서, 환자에게 닌테다닙 염 수용액의 에어로졸 투여를 용이하게 하기 위한 분무기의 작동 특성을 추가로 포함하는 지침이 있는 방법
  25. 다음을 포함하는 닌테다닙 및 피르페니돈의 에어로졸 제형을 투여하는 방법:
    1) 피르페니돈, 닌테다닙 하이드로브로마이드 및 염화물 또는 브롬화물 및 이들의 조합에서 선택된 투과성 이온을 수용액에 결합하는 방법
    2) 분무기의 약통에 수용액을 넣는 방법
    3) 강제 폐활량(FVC) 또는 강제 호기량(FEV1)의 감소 진행을 줄이기 위해 환자의 폐에 수성 에어로졸 용량을 투여하도록 분무기를 활성화하는 방법
  26. 다음을 포함하는 닌테다닙 염의 에어로졸을 환자에게 투여하기 위한 조합
    1) 염 반대 이온이 에실레이트, 클로라이드 및 브로마이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되어 용해된 닌테다닙 염을 함유하는 밀봉된 멸균 제1 용액
    2) 투과성 이온 농도를 조정하기 위해 투과성 이온으로 구성된 별도의 밀봉된 멸균 제2 용액,
    여기에서 제1 및 제2 용액의 혼합물은 30mM~150mM의 투과성 이온 농도로 구성되고
    제1 용액 또는 제2 용액 중 하나 또는 둘 모두가 혼합물의 삼투압을 증가시키는 삼투압 조절제를 추가로 포함
  27. 제26항에 있어서, 혼합물을 함유하는 약통을 가진 분무기를 추가로 포함하는 조합물
  28. 제26항에 있어서, 비-시트레이트 완충제를 추가로 포함하는 조합물
  29. 제26항에 있어서, 제1 용액이 0.005mg/mL~10mg/mL의 용해된 닌테다닙 염을 함유하는 조합물
  30. 제28항에 있어서, 완충제가 리시네이트, 아세틸시스테인, 글리신, 글루타메이트, 보레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트 또는 Tris 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물
  31. 제28항에 있어서, 완충제 농도가 혼합물에서 0.01mM~100mM이고 푸마레이트, 말레이트 및 말레인산염 완충제가 실질적으로 없도록 하는 조합물
  32. 제26항에 있어서, 제2 용액의 투과성 이온이 염화수소, 브롬화 수소, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화 마그네슘, 염화칼슘, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 마그네슘 및 브롬화 칼슘 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 화합물에 의해 제공되는 조합물
  33. 제26항에 있어서, 삼투압 조절제가 프로필렌 글리콜, 에탄올, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 글리세린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물
  34. 제26항에 있어서, 투과성 이온 농도가 제2 용액에서 30mM~1500mM이고 혼합물에서 30mM~150mM 인 조합물
  35. 제26항에 있어서, 삼투압 조절제의 농도가 당, 아미노산, 공용매, 완충제, 무기염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제1 및 제2 용기의 또는 둘 다에서 0.1~99%의 농도로, 혼합물에서 0.1%~20% 농도로 존재하는 조합물
  36. 제26항에 있어서, 제2 용액에 함유된 투과성 이온이 클로라이드 및 브로마이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물
  37. 제26항에 있어서, 제1 용액 대 제2 용액의 부피 대 부피 비율이 10:1~1:10인 조합물
  38. 제26항에 있어서, 혼합물이 30mM~150mM 투과성 이온의 농도, 3.0~7.0의 pH, 그리고 50mOsmo/kg~600mOsmo/kg의 삼투압을 갖는 조합물
  39. 제27항에 있어서, 분무기를 활성화하는 단계에서 생성된 혼합물로부터 질량 중앙 공기 역학적 직경(MMAD) 약 1㎛~약 5㎛, 방출된 액적 크기 분포의 기하 표준 편차(GSD) 약 1.0~약 2.5, 액체 분무기에서 방출되는 미세 입자 분획(FPF; 입자 직경 5 미크론 미만) 30%, 방출 속도 최소 0.1 mL/min을 갖는 에어로졸이 생성되는 조합물
  40. 제26항에 있어서, 입구 및 출구를 가지며 기계식 인공 호흡기의 강제 공기 환기 회로에 통합되는 인라인 분무기로 추가로 구성되는 조합
  41. 제25항에 있어서, 제1 및 제2 용액을 혼합물로 조합하기 위한 수단을 추가로 포함하는 조합
  42. 다음을 포함하는 닌테다닙 및 피르페니돈의 에어로졸 제형의 투여를 위한 조합:
    1) 피르페니돈
    2) 닌테다닙 하이드로브로마이드
    3) 브로마이드 및 클로라이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 투과 이온
    4) 삼투압 조절제
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015017728A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
WO2019067866A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Crititech, Inc. GLUCOCORTICOID PARTICLES AND THEIR USE
US11464776B2 (en) 2019-05-16 2022-10-11 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
WO2020232236A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Aerovate Therapeutics, Inc. Imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
US20240050374A1 (en) * 2020-12-07 2024-02-15 Mannkind Corporation Method and Composition for Treating Pulmonary Fibrosis
CN114617860A (zh) * 2020-12-14 2022-06-14 南京华威医药科技集团有限公司 一种含尼达尼布的吸入液及其制备方法
US20220296511A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for delivery of drug combinations to treat lung disease
CN114869866B (zh) * 2022-05-05 2024-02-20 珠海瑞思普利医药科技有限公司 一种治疗特发性肺纤维化的干粉吸入剂及其制备方法
WO2023235267A2 (en) * 2022-05-28 2023-12-07 Avalyn Pharma Inc. Nintedanib and nintedanib combination dry powder compositions and uses
WO2024003380A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Vascular endothelial growth factor receptor-1 (vegfr-1) inhibitors for promoting myelination and neuroprotection
CN115400082A (zh) * 2022-08-19 2022-11-29 浙江萃泽医药科技有限公司 含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035030A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Pari Gmbh Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
US7511079B2 (en) * 2003-03-24 2009-03-31 Baxter International Inc. Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
MX2009009760A (es) 2007-03-13 2009-09-24 Oculus Innovative Sciences Inc Soluciones antimicrobiales que contienen monoxido de dicloro y metodos para hacer y utilizar las mismas.
WO2009086470A2 (en) * 2007-12-27 2009-07-09 Aires Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized nitrite and nitric oxide - donating compounds and uses thereof
JP2013502416A (ja) * 2009-08-19 2013-01-24 エムペックス ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 慢性閉塞性肺疾患治療用のエアロゾル化された抗生物の使用
ES2913095T3 (es) * 2011-01-31 2022-05-31 Avalyn Pharma Inc Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos
WO2015017728A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
US9770443B2 (en) * 2014-01-10 2017-09-26 Genoa Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
CN110062625A (zh) * 2016-12-12 2019-07-26 勃林格殷格翰国际有限公司 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法

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