KR20210046909A - 암 또는 염증질환의 진단 및 치료를 위한 사전표적 방사성의약품 - Google Patents

암 또는 염증질환의 진단 및 치료를 위한 사전표적 방사성의약품 Download PDF

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Abstract

본 발명의 화학식 1의 화합물은 사전표적화법을 통한 진단 또는 치료가 가능하며, 알부민 단백질과 결합함으로써, 혈액 내 농도를 상대적으로 긴 시간 동안 유지할 수 있고, 알부민과의 결합력 크기에 따라 유지 시간을 조절할 수 있기 때문에 진단 또는 치료용으로 모두 사용가능하다.

Description

암 또는 염증질환의 진단 및 치료를 위한 사전표적 방사성의약품{Pretargeting radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy of cancer or inflammantory disease}
본 발명은 암 또는 염증질환 진단 및 치료를 위한 사전표적 방사성의약품에 관한 것이다.
높은 특이성과 결합력으로 인해, 항체는 오랫동안 질환 조직의 진단 및 치료용 방사성 핵종을 전달하기 위한 물질로 관심을 받아왔으며 실제 여러 방사성 핵종이 표지된 항체에 대한 연구가 수행되었다.
하지만, 항체는 생체 내에서 느린 분포와 약동학적 특성이 좋지 않아 핵의학적 측면에서 방사선피폭이라는 문제가 제기되어 왔다. 구체적으로, 항체는 긴 혈액 내 반감기를 가지며 생체 내에서 최적의 생체 분포에 도달하기 위해서는 수 일이 소요되어, 사용되는 방사성 핵종 또한, 이에 비례하여 긴 반감기를 갖는 것이 요구되었다. 이러한 측면에서 Zr-89 (반감기: 3.3 일)이나 I-124 (반감기: 4.2 일)와 같은 반감기가 긴 핵종들은 항체가 최적의 생체 분포에 도달한 이후에도 상당히 남아 있을 수 있지만, 정상장기에 장시간 동안 높은 방사선 피폭이 일어날 수 있어, 부작용이 일어날 수 있다. 특히, 고에너지의 베타입자나 알파입자의 방사선을 방출하는 치료 목적의 핵종을 항체와 함께 사용할 경우, 항체의 느린 생체 분포 특성으로 인해 정상장기의 손상을 가져올 가능성이 높다. 따라서, 항체의 우수한 특성은 살리되, 방사선 피폭과 같은 핵의학 측면에서의 단점은 낮추기 위한 여러 노력들이 이루어지고 있다.
이의 일환으로, 항체의 느린 생체 분포 특성은 항체의 큰 분자량에 기인하기 때문에 생물공학적으로 보다 배설속도가 빠른 낮은 분자량의 항체 조각들이 연구되어 왔으나, 방사성 핵종 표지된 항체 조각들은 종종 종양 섭취가 낮게 나오거나 신장에서의 높은 섭취로 인해 원하는 목적을 달성하지 못하였다.
다른 유용한 방법으로 사전표적 방법(in vivo pretargeting)이 1985년에 고안되었다. 상기 방법은 항체와 방사성 핵종을 분리하여 사용하는 것으로, 생체 분포가 느린 항체를 먼저 인체에 주입하여 최적의 생체 분포에 도달하게끔 한 다음 방사성 핵종을 주입하여 항체와 방사성 핵종간의 선택적 결합을 유도하는 것이다.
이와 관련하여 생체 내 두 물질을 특이적으로 결합시키는 방법도 다양하게 연구되었다. Biotin과 Streptavidine의 높은 결합친화력을 이용하거나 보완적인 oligonucleotides을 각각 도입한 항체와 라디오리간드 간의 결합친화력을 이용하는 방법도 개발되었으며, 비가역적인 공유결합을 유도하는 유기화학반응들도 개발되었다.
클릭화학은 온화한 조건과 수용액 상에서 특정 작용기 간의 공유결합을 형성할 수 있는 반응군으로 생체내에서 항체-라디오리간드간의 결합에 응용되어 왔다. Staudinger ligation 반응을 응용한 traceless Staudinger ligation이 보고되었으나, 생체내 화학안정성과 반응속도가 낮은 단점이 있었다[Saxon, E., J.I. Armstrong, and C.R. Bertozzi, A "traceless" Staudinger ligation for the chemoselective synthesis of amide bonds. Org Lett, 2000. 2(14): p. 2141-3.].
또한, 생체 적용가능한 Metal-free 클릭화학으로 아지도 화합물과 cyclooctyne 유도체간의 1,2,3-트리아졸 합성법은 Pretargeting 방법에 적용하기에 상당한 효과가 있음이 보고되었지만, 생체 내 낮은 반응속도로 인해 상당한 농도의 라디오리간드의 사용이 요구되었다[van den Bosch, S.M., et al., Evaluation of strained alkynes for Cu-free click reaction in live mice. Nucl Med Biol, 2013. 40(3): p. 415-23].
한편, 1,2,4,5-Tetrazine 화합물은 다양한 dienophile과 Inverse-electron-demand Diels-Alder (IeDDA) 반응을 일으키며, 특히 ring-strain이 높은 trans-cyclooctene (TCO) 화합물과 매우 빠른 IeDDA 반응을 일으킨다는 것이 알려졌다 [Blackman, M.L., M. Royzen, and J.M. Fox, Tetrazine ligation: fast bioconjugation based on inverse-electron-demand Diels-Alder reactivity. J Am Chem Soc, 2008. 130(41): p. 13518-9.]. 이를 생체화합물에 이용하는 많은 연구가 있어왔으며, Pretargeting 연구에서 상당히 의미 있는 결과들이 보고되었다. 보통은 항체-TCO 와 방사성동위원소-Tetrazine 화합물의 조합으로 응용되고 있다.
하지만, 현재까지 보고되고 있는 방사성동위원소가 결합된 tetrazine 화합물은 생체내 비특이결합이 높고 내장을 통한 배설로 인해 핵의학 영상이 나쁜 단점이 있다.
또한, 비특이결합이 없는 일부 라디오리간드의 경우 신장으로 매우 빠르게 배설되는 특징을 갖고 있어 실체 항체-TCO 화합물을 Pretargeting 한 후 라디오리간드를 주입하였을 때 종양에 위치한 항체-TCO와의 결합이 충분히 일어나지 않는 단점이 있다. 이는 인체적용 시 높은 방사선량을 사용함을 의미하며, 항체가 느리게 생체 내 분포함으로 발생하는 단점을 보완하여 방사성동위원소가 표지된 라디오리간드를 상대적으로 빠르게 제거되도록 하는 Pretargeting법의 원래 개념에는 맞지만, 진단의 민감도를 떨어뜨려 질병의 조기진단과 재발 초기의 정확한 진단이 어려운 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 혈액 내 알부민 단백질과 결합하는 알부민 결합체를 도입한 방사성 리간드를 개발하여 생체내 적용한 결과 알부민 결합체의 구조에 따라 방사성 리간드의 생체 내 유지시간을 조절할 수 있고, 이를 사전표적법에 적용하여 질병에 따른 진단 및 치료에 적합함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 생체 내에서 우수한 약동학적 성질을 가지는 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 방사성동위원소, 알부민 결합체 및 테트라진 작용기가 결합된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기를 포함하는 화합물을 제공한다.
1) 테트라진;
2) 방사성동위원소가 표지된 리간드; 및
3) 알부민 결합체(Albumin binder).
보다 상세하게, 본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
A, Ra, L1, L2, L3, Tz, 및 Albumin binder는 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
(상기 화학식 2에서,
A, Rb, L1, L2, L3, Tz, 및 Albumin binder는 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, TCO(trans-cyclooctene)가 결합된 항체 또는 항체 조각 (antibody fragment)들로 이루어진 화합물을 주입하는 단계(단계 1); 및 상기 진단용 조성물을 주입하는 단계(단계 2);를 포함하는 사전표적화를 통한 암 또는 염증 질환의 진단방법을 제공한다. 여기서 항체 조각 (antibody fragment)은 single chain fragment variable (scFv), antigen-binding fragment (Fab), single-domain antibody (nanobody)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 염증 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암 또는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 또는 염증 질호나의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생체내에 사전표적된 물질과 IeDDA 반응을 통해 결합할 수 있어, 사전표적법에 적용가능하며, 알부민 결합체가 도입되어 있어 혈액 내 농도를 상대적으로 긴 시간 동안 유지할 수 있다. 또한, 알부민과의 결합력 크기에 따라 유지 시간을 조절할 수 있기 때문에 알부민과의 결합력이 낮은 알부민 결합체를 가지는 경우 비교적 빠르게 제거되어 진단용으로 사용될 수 있고, 알부민과의 결합력이 높은 알부민 결합체를 가지는 경우 오랫동안 혈액 내 유지되어 치료용으로 사용될 수 있다. 아울러, 친지질성이 약하고, 친수성이 강하여, 질환조직에서의 섭취가 높아, 진단 및 치료 효과가 우수하다.
도 1은 [68Ga]1a를 투여 후 60분간 획득한 BALB/c 마우스의 MicroPET/CT 영상이다.
도 2는 [68Ga]1b를 투여 후 60분간 획득한 BALB/c 마우스의 MicroPET/CT 영상이다.
도 3은 [68Ga]1c를 투여 후 60분간 획득한 BALB/c 마우스의 MicroPET/CT 영상이다.
도 4는 [68Ga]1d를 투여 후 60분간 획득한 BALB/c 마우스의 MicroPET/CT 영상이다.
도 5는 [68Ga]1e를 투여 후 60분간 획득한 BALB/c 마우스의 MicroPET/CT 영상이다.
도 6은 [68Ga]1a-[68Ga]1e를 투여한 BALB/c 마우스의 심장에서의 시간-방사선량 곡선이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
생체 내에서 우수한 약동학적 성질을 가지는 진단용 조성물을 제공하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기를 포함하는 화합물을 제공한다.
1) 테트라진;
2) 방사성동위원소가 표지된 리간드; 및
3) 알부민 결합체(Albumin binder).
보다 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
A는 -CH- 또는 N이고;
Ra는 방사성동위원소가 표지된 리간드이고;
L1, L2 및 L3는 독립적으로 스페이서이고;
Tz는 테트라지닐이고; 및
Albumin binder(알부민 결합체)는 알부민 결합 잔기이다.
상기 화학식 1에서, 상기 A는 -CH-일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 방사성동위원소는 양전자방출 동위원소, 단일광자방출동위원소, 오거전자(Auger electron)방출 동위원소, 베타입자방출 동위원소, 알파입자방출 동위원소, 또는, 두가지 이상의 방사선을 방출하는 동위원소일 수 있고, F-18, Sc-43, Sc-44, Sc-47, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Cr-51, Y-88, Y-90, Ru-97, Ru-103, Tc-99m, Rh-105, Pd-109, Sn-117m, In-111, I-123, I-125, I-131, La-140, Ce-141, Pm-149, Tb-152, Tb-152, Tb-149, Tb-155, Tb-161, Sm-153, Ho-166, Dy-165, Dy-166, Tm-167, Yb-168, Yb-175, Lu-177, Re-186, Re-188, Au-198, Au-199, Pb-203, At-211, Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, Ra-223, Ac-225, Th-227, Th-231, 및 Th-234로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 스페이서는 부재; 또는, 아미노산, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20 알카이닐렌, -O-, -S-. -S(=O)- -SO2-, -NH-, -N=, -C(=S)-, -C(=O)- 및 C6-10의 아릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 링커들의 조합으로 이루어진 링커;일 수 있다.
이때, 상기 아미노산은 알라닌(Ala, A), 아르기닌(Arg, R), 아스파라긴(Asn, N), 아스파틱산(Asp, D), 시스테인(Cys, C), 글루타믹산(Glu, E), 글루타민(Gln, Q), 글라이신(Gly, G), 히스티딘(His, H), 이소루신(Ile, I), 루신(Leu, L), 라이신(Lys, K), 메티오닌(Met, M), 페닐알라닌(Phe, F), 프롤린(Pro, P), 세린(Ser, S), 트레오닌(Thr, T), 트립토판(Trp, W), 티로신(Tyr, Y) 및 발린(Val, V)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이며, 바람직하게는, 아르기닌(Arg, R) 또는 글루타믹산(Glu, E)일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 리간드는 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는 킬레이터이고, 상기 C6-10의 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐일 수 있다.
또한, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, -OH 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 킬레이터는
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
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,
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,
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,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
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,
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,
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,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
, 또는,
Figure pat00027
일 수 있다.
이때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 리간드는 방사성 동위원소가 직접적으로 결합되어, 방사성 동위원소가 표지될 수 있으며, 구체적으로, F-18, I-123, I-125 또는 I-131가 결합될 수 있다. 킬레이터의 리간드는 금속 방사성동위원소를 포함하여 방사성 동위원소가 표지될 수 있다.
상기 화학식 1에서, 테트라지닐은
Figure pat00028
이고, R1은 수소, C1-20의 지방족 탄화수소, C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고, 여기서, 지방족 탄화수소의 탄소는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 대체될 수 있고, 상기 지방족 탄화수소는 포화 또는 불포화 상태일 수 있다. 또한, 상기 R1은 수소 또는 메틸일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 알부민 결합 잔기는 수소, C1-20의 지방족 탄화수소, C6-10의 아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느하나이고, 여기서, 상기 지방족 탄화수소, 아릴 및 헤테로아릴은, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, -OH, -COOH, -NH2, -SO2OH, -SO2NHCF3, 및 =O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 지방족 탄화수소는 포화 또는 불포화 상태일 수 있다.
또한, 알부민 결합 잔기는 C6-10의 아릴 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 알부민 결합 잔기는 페닐, 나프탈레닐 또는 피리디닐이고, 상기 페닐, 나프탈레닐 및 피리디닐은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 알부민 결합 잔기는 페닐, 나프탈레닐 또는 피리디닐이고, 상기 페닐, 나프탈레닐 및 피리디닐은 할로겐, 메틸 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다. 하기 화합물에서 M은 금속 방사성 동위원소이고, 구체적으로, 68Ga일 수 있다.
(1)
Figure pat00029
;
(2)
Figure pat00030
;
(3)
Figure pat00031
;
(4)
Figure pat00032
;
(5)
Figure pat00033
.
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00034
상기 화학식 2에서,
A, L1, L2, L3, Tz, 및 Albumin binder는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
Rb는 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는 킬레이터이다.
상기 화학식 2에서, Rb는 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는 킬레이터이고, 상기 C6-10의 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐일 수 있다.
또한, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, -OH 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 킬레이터는
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
, 또는,
Figure pat00058
일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1)
Figure pat00059
;
(2)
Figure pat00060
;
(3)
Figure pat00061
;
(4)
Figure pat00062
;
(5)
Figure pat00063
.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 실시예에 나타난 제조방법에 따라 제조할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니며, 각 제조단계는 당업자에게 널리 알려진 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 진단용 조성물을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 동맥경화증, 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물에서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 알부민 결합 잔기는 혈액 내 알부민과 결합할 수 있어, 혈액 내 농도를 상대적으로 긴 시간 동안 유지할 수 있고, 또한, 알부민과의 결합력 크기에 따라 유지 시간을 조절할 수 있기 때문에 알부민과의 결합력이 낮은 알부민 결합체를 갖는 경우 비교적 빠르게 제거되어 진단용으로 사용될 수 있다. 아울러, 친수성이 강하여, 질환조직에서의 섭취가 높아, 진단 효과가 우수하다.
또한, Tz는 TCO(trans-cyclooctene)과 IeDDA(Inverse electron demand Diels-Alder reactions)반응할 수 있는 바, TCO가 결합된 항체 또는 항체 조각 (antibody fragment)들로 이루어진 화합물과 결합할 수 있으므로, 본 발명의 진단용 조성물은 사전표적화(pretargeting)법에 적용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 동맥경화증, 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 알부민 결합 잔기는 혈액 내 알부민과 결합할 수 있어, 혈액 내 농도를 상대적으로 긴 시간 동안 유지할 수 있고, 또한, 알부민과의 결합력 크기에 따라 유지 시간을 조절할 수 있기 때문에 알부민과의 결합력이 낮은 알부민 결합체를 갖는 경우 비교적 빠르게 제거되어 치료용 조성물로 사용될 수 있다. 아울러, 친수성이 강하여, 질환조직에서의 섭취가 높아, 치료 효과가 우수하다.
또한, Tz는 TCO(trans-cyclooctene)과 IeDDA(Inverse electron demand Diels-Alder reactions)반응할 수 있는 바, TCO가 결합된 항체 또는 항체 조각 (antibody fragment)들로 이루어진 화합물과 결합할 수 있으므로, 본 발명의 약학적 조성물은 사전표적화(pretargeting)법에 적용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 알부민 결합 잔기는 혈액 내 알부민과 결합할 수 있어, 혈액 내 농도를 상대적으로 긴 시간 동안 유지할 수 있고, 또한, 알부민과의 결합력 크기에 따라 유지 시간을 조절할 수 있기 때문에 알부민과의 결합력이 높은 알부민 결합체를 갖는 경우 오랫동안 혈액 내 유지되어 치료용으로 사용될 수 있다. 아울러, 친수성이 강하여, 질환조직에서의 섭취가 높아, 치료 효과가 우수하다.
또한, Tz는 TCO(trans-cyclooctene)과 IeDDA(Inverse electron demand Diels-Alder reactions)반응할 수 있는 바, TCO가 결합된 항체 또는 항체 조각 (antibody fragment)들로 이루어진 화합물과 결합할 수 있으므로, 본 발명의 치료용 약학적 조성물은 사전표적화(pretargeting)법에 적용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, TCO(trans-cyclooctene)가 결합된 항체 또는 항체 조각 (antibody fragment)들로 이루어진 화합물을 주입하는 단계(단계 1); 및 상기 진단용 조성물을 주입하는 단계(단계 2);를 포함하는 사전표적화를 통한 암 또는 염증 질환의 진단방법을 제공한다. 여기서 항체 조각 (antibody fragment)은 single chain fragment variable (scFv), antigen-binding fragment (Fab), single-domain antibody (nanobody)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 염증 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암 또는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 또는 염증 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
이하, 본 발명을 후술하는 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 화합물 8a의 제조
Figure pat00064
단계 1: 화합물 5a의 제조
Fmoc-Gly-OH (3a, 200 mg, 0.67 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 HOBt (130 mg, 1.00 mmol), TBTU (320 mg, 1.00 mmol), DIEA (0.23 mL, 1.35 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 화합물 4 (88 mg, 0.67 mmol)을 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (20 mL)를 가한 뒤 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 5a (250 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.37 (br, 1H), 6.25 (br, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+
단계 2: 화합물 6a의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 5a (250 mg, 0.61 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고 디에틸아민 (1 mL, 9.15 mmol)을 넣은 뒤, 18시간 상온에서 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 6a (97 mg, 85%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 188 (M+H)+
단계 3: 화합물 7a의 제조
Fmoc-Gly-OH (3a, 150 mg, 0.52 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL)에 녹이고 HOBt (110 mg, 0.78 mmol), TBTU (250 mg, 0.78 mmol), DIEA (0.18 mL, 1.04 mmol)를 넣은 뒤 상온에서 10분간 교반시킨 후, 상기 단계 2에서 얻은 화합물 6a (97 mg, 0.52 mmol)을 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (15 mL)를 가한 뒤 디클로로메탄 (15 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기용매를 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (2% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 7a (200 mg, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (s, 6H), 3.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.44 (br, 1H), 6.34 (br, 1H), 6.57 (br, 1H), 7.32 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+
단계 4: 화합물 8a의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 7a (200 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고, 디에틸아민 (0.83 mL, 6.43 mmol)을 넣은 뒤, 18시간 상온에서 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 HPLC를 이용하여 분리하고, 정제된 용액을 동결건조하여 고체 화합물 8a (65 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.93 (s, 2H); MS (ESI) m/z 245 (M+H)+
<실시예 2> 화합물 8b의 제조
Figure pat00065
단계 1: 화합물 5b의 제조
Fmoc-Lys(Pbf)-OH (3b, 500 mg, 0.77 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL)에 녹이고 HOBt (160 mg, 1.16 mmol), TBTU (370 mg, 1.16 mmol), DIEA (0.27 mL, 1.54 mmol)를 넣은 뒤 상온에서 10분간 교반시킨 후, 화합물 4 (150 mg, 1.16 mmol)를 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (20 mL)를 가한 뒤 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기용매를 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 5b (550 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 6H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.79-1.81 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 4H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (br, 1H), 6.24-6.38 (s, 2H), 7.06 (br, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 761 (M+H)+
단계 2: 화합물 6b의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 5b (530 mg, 0.70 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 디에틸아민 (1.08 mL, 10.4 mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 18시간 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 6b (330 mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 6H), 1.51-1.79 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.37-3.48 (m, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 3H), 7.60-7.66 (m, 1H); MS (ESI) m/z 539 (M+H)+
단계 3: 화합물 7b의 제조
Fmoc-Gly-OH (3a, 72 mg, 0.24 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 HOBt (50 mg, 0.36 mmol), TBTU (120 mg, 0.36 mmol), DIEA (84 μL, 0.48 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 화합물 6b (130 mg, 0.24 mmol)를 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (10 mL)를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 7b (190 mg, 96%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 819 (M+H)+
단계 4: 화합물 8b의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 7b (190 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고, 디에틸아민 (0.36 mL, 3.48 mmol)을 넣은 뒤, 18시간 동안 상온에서 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 HPLC를 이용하여 분리하고, 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 8b (0.13 g, 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.46 (s, 6H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 3.13-3.23 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 956 (M+H)+
<실시예 3> 화합물 8c의 제조
Figure pat00066
단계 1: 화합물 7c의 제조
화합물 3c (132 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 HOBt (50 mg, 0.375 mmol), TBTU (120 mg, 0.375 mmol), DIEA (131 μL, 0.75 mmol)을 순서대로 넣은 후 상온에서 10분간 교반시켰다. 상기 실시예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 6a를 디클로로메탄 (5 mL)에 희석하여 반응용액에 천천히 적가하고 상온에서 30분간 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 뒤 농축물을 컬럼크로마토그래피 (2% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 화합물 7c (171 mg, 98%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 720 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 8c의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 7c (115 mg, 0.165 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 녹이고 디에틸아민 (256 μL, 2.475 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후 감압하에서 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 흰색 분말 형태의 화합물 8c (74 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.46 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.94 (p, J = 7.6, 2H), 2.16 (t, J = 7.6, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.6, 2H), 3.24 (q, J = 6.4, 2H), 3.37 (t, J = 4.8, 2H), 3.41 (dd, J = 4.6, 7.8 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 2H), 3.66 (t, J =5.0, 2H), 3.92 (dd, J = 3.6, 5.6, 2H), 5.73 (t, J = 5.4, 1H), 6.45(t, J =5.2, 1H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.88 (t, J = 5.6, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.0, 22.8, 27.3, 29.3, 34.3, 34.8, 35.9, 38.9, 39.2, 42.8, 50.6, 54.8, 69.6, 70.1, 128.4, 129.1, 135.4, 138.4, 169.1, 172.9, 175.7; MS (ESI) m/z 476 [M+H]+.
<실시예 4> 화합물 8d의 제조
Figure pat00067
단계 1: 화합물 5c의 제조
Fmoc-Glu(OtBu)-OH (3d, 300 mg, 0.71 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 HOBt (140 mg, 1.06 mmol), TBTU (340 mg, 1.06 mmol), DIEA (0.25 mL, 1.41 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 다음, 화합물 4 (40 mg, 1.06 mmol)를 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (20 mL)를 가하고 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기층를 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (60% 에틸아세테이트/n-헥산)로 분리하여 화합물 5c (350 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.46 (s, 9H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 3.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.53 (br, 1H) 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 538 (M+H)+
단계 2: 화합물 6c의 제조
상기 단계 1에서 얻은 5c (350 mg, 0.65 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고 디에틸아민 (1 mL, 9.77 mmol)을 넣은 뒤, 18시간 상온에서 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 6c (190 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.45 (s, 9H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.48 (m, 5H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+
단계 3: 화합물 7d의 제조
화합물 3c (130 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 HOBt (50 mg, 0.37 mmol), TBTU (120 mg, 0.37 mmol), DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 상기 단계 2에서 얻은 화합물 6c(0.078 g, 0.25 mmol)를 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (10 mL)를 가하고 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기층를 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 7d (180 mg, 88%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 827 (M+H)+
단계 4: 화합물 8d의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 7d (180 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고 디에틸아민 (0.34 mL, 3.27 mmol)을 넣은 뒤, 18시간 동안 상온에서 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 8d (100 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.34-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.62 (m, 4H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 604 (M+H)+
<실시예 5> 화합물 8e의 제조
Figure pat00068
단계 1: 화합물 7e의 제조
화합물 3c (130 mg, 0.24 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 HOBt (49 mg, 0.36 mmol), TBTU (120 mg, 0.36 mmol), DIEA (0.084 mL, 0.48 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 상기 실시예 2에서 얻은 화합물 6b (130 mg, 0.24 mmol)를 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (10 mL)를 가하고 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하였다. 유기층를 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 7e (230 mg, 91%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.34-1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.47-1.58 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.36 (m, 3H), 6.99-7.40 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1050 (M+H)+
단계 2: 화합물 8e의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 7e (230 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 디에틸아민 (0.34 mL, 3.29 mmol)을 넣었다. 상온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 8e (150 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.47-1.82 (m, 8H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 4H); MS (ESI) m/z 828 (M+H)+
<제조예 1> 화합물 13의 제조
Figure pat00069
단계 1: 화합물 10의 제조
화합물 9 (3.0 g, 19.21 mmol)를 pressure tube에 넣고 아세토니트릴 (9.7 mL, 185.38 mmol)에 녹인 후 (Nickel(Ⅱ) trifluoromethanesulfonate (3.4 g, 9.605 mmol)와 hydrazine hydrate (45 mL, 922.08 mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 채우고 60 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 서서히 낮춘 후 테트라히드로퓨란(60 mL)과 아세트산 (140 mL)을 천천히 넣어주었다. Sodium nitrite (26.5 g 384 mmol)를 물 100 mL에 녹여 수용액을 준비한 다음 dropping funnel을 이용하여 천천히 주입하였다. 15분간 교반 후 물을 가하고 에틸아세테이트를 이용하여 유기화합물을 추출한 뒤 무수황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 감압하에서 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (2% 에틸아세테이트/디클로로메탄)로 분리하여 붉은색의 고체 화합물 10 (750 mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 3.08 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 5.65 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.1,28.3,43.4,80.3,166.4,168.4; MS (ESI) m/z 248 [M+Na]+
단계 2: 화합물 11의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 10 (64 mg, 0.284 mmol)을 4.0 M HCl 용액 (in dioxane, 15 mL)에 녹인 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디에틸 에테르에 침전시킨 후 원심분리 한 뒤 건조시켜 붉은색의 고체 화합물 11 (36 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.06 (s, 3H), 4.83 (s, 2H)
단계 3: 화합물 12의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 11 (100 mg, 0.62 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 succinic anhydride (74 mg, 0.74 mmol)와 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.86 mmol)을 넣은 뒤 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 실리카(COOH) 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 12 (108 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.31 (t, J =7.6, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 3.21 (q, J =7.5, 2H)
단계 4: 화합물 13의 제조
상기 단계에서 얻은 화합물 12 (80 mg, 0.62 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 EDCI (204 mg, 1.065mmol) 와 hydroxyl succinimide (82 mg, 0.71 mmol)를 넣은 뒤 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 디클로로메탄을 이용하여 유기화합물을 추출한 뒤 무수황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 붉은색의 고체 화합물 13 (27 mg, 24%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 345 [M+Na]+
<실시예 6> 화합물 2a의 제조
Figure pat00070
단계 1: 화합물 15a의 제조
화합물 14a (72 mg, 0.13 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고, HOBt (22 mg, 0.17 mmol), TBTU (53 mg, 0.17 mmol), DIEA (38 μL, 0.22 mmol)를 차례대로 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 상기 실시예 1에서 얻은 화합물 8a (27 mg, 0.11 mmol)를 넣고 1시간 더 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 HPLC를 이용하여 분리하고 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 15a (60 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.44-1.56 (m, 27H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.95 (m, 2H), 2.96-3.16 (m, 6H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 3H), 3.99 (br, 2H); MS (ESI) m/z 770 (M+H)+
단계 2: 화합물 16a의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15a (60 mg, 0.078 mmol)를 MeOH (3 mL)에 녹이고 Palladium on carbon (10 wt. % loading, 4 mg, 0.004 mmol)을 넣은 뒤, 반응 용기에 수소 기체 채우고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 실리카(NH) 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 16a (38 mg, 65%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 745 (M+H)+
단계 3: 화합물 17a의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 16a (38 mg, 0.051 mmol)를 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1 mL)에 넣고 3시간 교반시켰다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 넣어 침전 시키고 난 후 원심분리기를 이용해 분리하였다. 침전된 화합물을 HPLC로 분리하고 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 17a (27 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.99-2.09 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-3.29 (m, 14H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.92 (m, 6H), 3.93-4.14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 576 (M+H)+
단계 4: 화합물 2a의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 17a (10 mg, 0.017 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 녹이고, DIEA (9 μL, 0.052 mmol)를 넣은 뒤, 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 13 (9 mg, 0.026 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 녹인 후 반응용액에 넣고 2시간 상온에서 교반하였다. 반응물을 여과한 뒤, 물로 희석한 다음 HPLC로 분리하고, 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 2a (5 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.90-2.07 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 4H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.50-2.98 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 5H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 4H), 3.92-4.05 (m, 2H), 4.94 (s, 2H); MS (ESI) m/z 783 (M+H)+
<실시예 7> 화합물 2b의 제조
Figure pat00071
단계 1: 화합물 15b의 제조
화합물 14a (44 mg, 0.08 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, HOBt (14 mg, 0.10 mmol), TBTU (32 mg, 0.10 mmol), DIEA (23 μL, 0.13 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 화합물 상기 실시예 2에서 얻은 8b (40 mg, 0.067 mmol)을 넣고 1시간 더 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 HPLC로 분리한 후 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 15b (75 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.44-1.56 (m, 27H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.95 (m, 2H), 2.96-3.16 (m, 6H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 3H), 3.99 (br, 2H); MS (ESI) m/z 1122 (M+H)+
단계 2: 화합물 16b의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15b (75 mg, 0.067 mmol)를 MeOH (3 mL)에 녹이고 Palladium on carbon (10 wt. % loading, 4 mg, 0.003 mmol)을 넣은 뒤, 반응용기에 수소 기체 채우고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 HPLC로 분리하여 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 16b (66 mg, 90%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 1096 (M+H)+
단계 3: 화합물 17b의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 16b (66 mg, 0.060 mmol)을 TFA : TIS : H2O (95 : 2.5 : 2.5) 용액 (2.5 mL)에 녹이고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 넣어 침전을 시키고 원심분리기를 이용해 분리하였다. Crude 화합물을 HPLC로 분리하고, 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 17b (22 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.56-1.78 (m, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-3.28 (m, 16H), 3.35-3.49 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72-3.90 (m, 4H), 3.91-4.10 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 675 (M+H)+
단계 4: 화합물 2b의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 17b (10 mg, 0.015 mmol)를 DMF (0.4 mL)에 녹이고, DIEA (8 μL, 0.044 mmol)를 넣은 뒤, 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 13 (7 mg, 0.022 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 녹인 후 반응용액에 넣고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 여과한 뒤, 물로 희석한 다음 HPLC로 분리하고, 정제된 용액을 동결건조시켜 보라색 고체 화합물 2b (6 mg, 46%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.56-1.76 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 3H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.70-2.98 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 7H), 3.33-3.46 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 7H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.78-3.99 (m, 4H), 4.38 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H); MS (ESI) m/z 883 (M+H)+
<실시예 8> 화합물 2c의 제조
Figure pat00072
단계 1: 화합물 15c의 제조
화합물 14a (30 mg, 0.055 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 HOBt (11 mg, 0.083 mmol), TBTU (27 mg, 0.083 mmol), DIEA (29 μL, 0.165 mmol)을 순서대로 넣은 후 상온에서 교반시켰다. 상기 실시예 3에서 얻은 화합물 8c (31 mg, 0.066 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 다음 반응용액에 천천히 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 HPLC로 분리한 후 정제된 용액을 동결건조시켜 흰색 고체 화합물 15c (24mg, 43%)를 얻었다.
MS (ESI) 1002m/z [M+H]+ ;
단계 2: 화합물 16c의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15c (24 mg, 0.024 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹이고 Palladium on carbon (10 wt. % loading, 1.3 mg, 0.0012mmol)을 넣어준 다음 수소기체로 반응용기를 채운 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 셀라이트로 여과하고 감압하에서 용매를 제거한 뒤 HPLC로 분리한 다음 정제된 용액을 동결건조시켜 흰색 고체 화합물 16c (20 mg, 86%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 976 [M+H]+.
단계 3: 화합물 17c의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 16c (20 mg, 0.02 mmol)를 60% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후 4시간 동안 교반시킨 다음 디에틸 에스터에 침전시켰다. 원심분리 후 HPLC로 분리하고 정제된 용액을 동결건조시켜 흰색 고체 화합물 17c (12 mg, 73%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 808[M+H]+
단계 4: 화합물 2c의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 17c (12 mg, 0.015 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 녹이고 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 13 (7 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. DIEA (8 μL, 0.045 mmol)을 반응용액에 넣어준 뒤 상온에서 30분 동안 반응하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 HPLC로 분리한 후 정제된 용액을 동결건조시켜 보라색 고체 화합물 2c (8.4 mg, 56%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 1013 [M-H]-
<실시예 9> 화합물 2d의 제조
Figure pat00073
단계 1: 화합물 15d의 제조
화합물 14a (43 mg, 0.08 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, HOBt (14 mg, 0.10 mmol), TBTU (32 mg, 0.10 mmol), DIEA (23 μL, 0.13 mmol)를 차례대로 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 상기 실시예 4에서 얻은 화합물 8d (0.040 g, 0.067 mmol)을 넣고 1시간 더 교반시켰다. 유기용매를 감압하에서 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 15d (66 mg, 88%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 1130 (M+H)+
단계 2: 화합물 16d의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15d (66 mg, 0.058 mmol)를 MeOH (2 mL)에 녹이고 Palladium on carbon (10 wt. % loading, 3 mg, 0.003 mmol)을 넣은 뒤, 반응용기에 수소 기체 채운 다음 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과시킨 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 HPLC로 분리한 다음 정제된 용액을 동결건조기시켜 고체 화합물 16d (40 mg, 62%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 1104 (M+H)+
단계 3: 화합물 17d의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 16d (40 mg, 0.036 mmol)를 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (2 mL)에 넣고 3시간 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 넣어 침전을 시키고 원심분리기를 이용해 분리하였다. Crude 화합물 HPLC로 분리하고 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 17d (16 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.33-1.62 (m, 4H), 1.64-2.24 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-3.28 (m, 16H), 3.32-3.49 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 3H), 3.64-3.90 (m, 4H), 3.98 (br, 2H), 4.22 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 880 (M+H)+
단계 4: 화합물 2d의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 17d (12 mg, 0.014 mmol)을 DMF (0.4 mL)에 녹이고, DIEA (7 μL, 0.041 mmol)를 넣고, 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 13 (7 mg, 0.02 mmol)을 DMF (0.3 mL)에 녹인 다음 반응용액에 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 뒤 HPLC로 분리하여 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 2d (11 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.33-1.39 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 6H), 3.12-3.18 (m, 5H), 3.19-3.26 (m, 4H), 3.30-3.43 (m, 4H), 3.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55-3.58 (m, 4H), 3.80-3.89 (m, 4H), 4.24 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 1087 (M+H)+
<실시예 10> 화합물 2e의 제조
Figure pat00074
단계 1: 화합물 15e의 제조
화합물 14a (130 mg, 0.24 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 HOBt (49 mg, 0.36 mmol), TBTU (120 mg, 0.36 mmol), DIEA (0.084 mL, 0.48 mmol)를 넣은 뒤, 상온에서 10분간 교반시킨 후, 상기 실시예 5에서 얻은 화합물 8e (130 mg, 0.24 mmol)을 넣고 1시간 더 교반시켰다. 물 (10 mL)를 가한 뒤 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 유기화합물을 추출하고 유기층를 감압하에서 농축시킨 다음 농축물을 컬럼크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 화합물 15e (230 mg, 91%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.34-1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.47-1.58 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.36 (m, 3H), 6.99-7.40 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1050 (M+H)+
단계 2: 화합물 16e의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15e (63 mg, 0.47 mmol)를 MeOH (3 mL)에 녹이고, Palladium on carbon (10 wt. % loading, 3 mg, 0.0023 mmol)을 넣은 뒤, 반응용기에 수소 기체 채우고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 셀라이트를 이용하여 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 HPLC로 분리하여 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 16e (60 mg, 97%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 1327 (M+H)+
단계 3: 화합물 17e의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 16e (60 mg, 0.045 mmol)를 TFA : TIS : H2O (95 : 2.5 : 2.5) 용액 (2 mL)에 녹이고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 넣어 침전을 시키고 난 후 원심분리기를 이용해 분리하였다. Crude 화합물을 HPLC로 분리하고, 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 17e (38 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.30-1.48 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.58-1.82 (m, 5H), 1.83-1.93 (m, 3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72-3.29 (m, 18H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.53-3.58 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71-4.12 (m, 4H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 907 (M+H)+
단계 4: 화합물 2e의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 17e (10 mg, 0.011 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 녹이고, DIEA (6 μL, 0.033 mmol)를 넣은 뒤, 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 13 (5.3 mg, 0.017 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 녹여서 반응용액에 넣고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응용액을 여과한 뒤 물로 희석한 다음 HPLC로 분리하여, 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 2e (9 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.31-1.46 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.57-1.81 (m, 5H), 1.82-1.92 (m, 3H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.78-2.96 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 10H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.46-3.59 (m, 5H), 3.64-3.89 (m, 5H), 3.92-4.10 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H)m 4.93 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 1114 (M+H)+
<실시예 11> Ga-킬레이션된 화합물의 제조
Figure pat00075
<실시예 11-1> 화합물 1a의 제조
상기 실시예 6에서 얻은 화합물 2a (3 mg, 0.004 mmol)을 물 (0.3 mL)에 녹이고, GaCl3 (20 mg, 0.11 mmol)를 물 (0.3 mL)에 녹여 첨가한 뒤, 10분 동안 70 oC에서 교반시켰다. HPLC로 반응을 확인하고 반응용액을 여과한 뒤, HPLC를 이용하여 분리하였다. 정제된 용액을 동결건조시켜 고체 화합물 1a (2 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 2.06-2.16 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 3H), 2.65-2.76 (m, 3H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.00-3.18 (m, 6H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 7H), 3.42-3.54 (m, 5H), 3.56-3.60 (m, 4H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.98 (s, 2H); MS (ESI) m/z 850 (M+H)+
<실시예 11-2> 화합물 1b의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 화합물 2b (1.8 mg, 0.002 mmol)와 GaCl3 (11 mg, 0.06 mmol)를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 11-1와 동일한 방법으로 고체 화합물 1b (1 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.55-1.69 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24-3.70 (m, 18H), 3.74-3.89 (m, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 949 (M+H)+
<실시예 11-3> 화합물 1c의 제조
상기 실시예 8에서 얻은 화합물 2c (5 mg, 0.005 mmol)와 GaCl₃ (3 mg, 0.015 mmol)를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 11-1와 동일한 방법으로 고체 화합물 1c (3.5 mg, 66%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 1081 [M+H]+
<실시예 11-4> 화합물 1d의 제조
상기 실시예 9에서 얻은 화합물 2d (3 mg, 0.003 mmol)와 GaCl3 (15 mg, 0.08 mmol)를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 11-1와 동일한 방법으로 고체 화합물 1d (1.4 mg, 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.34-1.46 (m, 2H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 4H),, 2.01-2.16 (m, 3H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 4H), 2.52-2.67 (m, 9H), 2.94-3.06 (m, 4H), 3.16-3.19 (m, 3H), 3.24-3.26 (m, 4H), 3.35-3.39 (m, 4H), 3.44-3.58 (m, 6H), 3.67-3.71 (m, 4H), 4.23 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.06 (s, 4H); MS (ESI) m/z 1154 (M+H)+
<실시예 11-5> 화합물 1e의 제조
상기 실시예 10에서 얻은 화합물 2e (2.4 mg, 0.002 mmol)와 GaCl3 (12 mg, 0.07 mmol)를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 11-1와 동일한 방법으로 고체 화합물 1e (1 mg, 39%)로 만들었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.28-1.40 (m,, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.53-1.90 (m, 8H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44-2.60 (m, 5H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.02-3.19 (m, 5H), 3.20-3.64 (m, 18H), 3.67-3.85 (m, 5H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 14.4, 8.8 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 1180 (M+H)+
<실시예 12> 화합물 [68Ga]1의 제조
Figure pat00076
<실시예 12-1> 화합물 [68Ga]1a의 제조
68Ge/68Ga 제너레이터에서 0.1 N 염산 (5 mL)을 흘려준 뒤 1 mL씩 시험관에 받고 방사능이 가장 높은 시험관 두 개의 68Ga 용액 (15.3 mCi, 2 mL)을 반응용기로 옮겼다. 상기 실시예 6에서 얻은 화합물 2a (100 μg)를 1 M 소듐 아세테이트 용액 (pH 4.88, 0.4 mL)에 녹인 후 반용용기에 넣어주었다. 80 ℃에서 10분간 반응한 다음 상온으로 식힌 뒤 여과하고 HPLC로 분리하였다. 분리된 용액을 물 (10 mL)에 희석시킨 뒤 증류수 (10 mL)로 흘려준 SepPak (C18) 카트리지에 통과시킨 다음 질소기체를 불어 물기를 제거하였다. 에탄올 (1 mL)로 용출한 다음 상온에서 질소기체를 불어 건조시켜 화합물 [68Ga]1a (4.3 mCi, 68%, decay corrected)를 얻었다.
HPLC 조건
컬럼: YMC-Triart Prep C18-S (S-10 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm),
이동상: 8 % 아세토니트릴/물 (0.1% TFA),
유속: 5 mL/min,
UV 검출기: 220 mm, RI 검출기: Diode,
유지시간: 8 min.
<실시예 12-2> 화합물 [68Ga]1b의 제조
68Ge/68Ga 제너레이터에서 용출한 68Ga 용액 (15.3 mCi, 2 mL)과 실시예 7에서 얻은 화합물 2b (100 μg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12-1과 동일한 방법으로 화합물 [68Ga]1b (3.2 mCi, 49%, decay corrected)를 얻었다.
HPLC 조건
컬럼: YMC-Triart Prep C18-S (S-10 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm),
이동상: 9 % 아세토니트릴/물 (0.1% TFA),
유속: 5 mL/min; UV,
UV 검출기: 230 mm, RI 검출기: Diode,
유지시간: 10 min.
<실시예 12-3> 화합물 [68Ga]1c 의 제조
68Ge/68Ga 제너레이터에서 용출한 68Ga 용액 (13.5 mCi, 2 mL)과 실시예 8에서 얻은 화합물 2c (100 μg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12-1과 동일한 방법으로 화합물 [68Ga]1c (3.0 mCi, 49%, decay corrected)를 얻었다.
HPLC 조건
컬럼: YMC-Triart Prep C18-S (S-10 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm),
이동상: 27 % 아세토니트릴/물 (0.1% TFA),
유속: 5 mL/min,
UV 검출기: 220 mm, RI 검출기: Diode,
유지시간, 12 min.
<실시예 12-4> 화합물 [68Ga]1d 의 제조
68Ge/68Ga 제너레이터에서 용출한 68Ga 용액 (14.5 mCi, 2 mL)과 실시예 9에서 얻은 화합물 2d (100 μg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12-1과 동일한 방법으로 화합물 [68Ga]1d (1.4 mCi, 28%, decay corrected)를 얻었다.
HPLC 조건
컬럼: YMC-Triart Prep C18-S (S-10 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm),
이동상: 28 % 아세토니트릴/물 (0.1% TFA),
유속: 5 mL/min,
UV 검출기: 230 mm, RI 검출기: Diode,
유지시간: 11 min.
<실시예 12-5> 화합물 [68Ga]1e 의 제조
68Ge/68Ga 제너레이터에서 용출한 68Ga 용액 (3.3 mCi, 2 mL)과 실시예 9에서 얻은 화합물 2e (100 μg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12-1과 동일한 방법으로 화합물 [68Ga]1e (0.9 mCi, 60%, decay corrected)를 얻었다.
HPLC 조건
컬럼: YMC-Triart Prep C18-S (S-10 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm),
이동상: 26 % 아세토니트릴/물 (0.1% TFA),
유속: 4 mL/min,
UV 검출기: 230 mm, RI 검출기: Diode,
유지시간: 16 min.
<실험예 1> logP 측정
logP 값은 지용성의 척도로, 본원 발명에 따른 방사성 동위원소 표지된 화합물의 지용성 정도를 평가하기 위하여 logP값을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실시예 12에서 얻은 [68Ga]1a-[68Ga]1d가 들어있는 각각의 용액 일부를 취해 용매를 제거한 후 PBS 완충용액 (pH 7.4)과 n-옥탄올을 각각 0.5 mL씩 넣은 뒤 vortex로 1분간 섞어준 다음 층분리가 되도록 10분간 놔두었다. 각 층에서 700 μL 씩을 취해 방사선량을 측정하였고, 위의 실험을 3번 반복하여 아래 [표 1]과 같이 logP 값을 구하였다.
[68Ga]1의 logP
[68Ga]1a [68Ga]1b [68Ga]1c [68Ga]1d
logP -3.22±0.14 -2.68±0.11 -2.29±0.14 -1.97±0.048
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 logP값이 음의 값을 나타냄으로써, 친지질성이 약하고, 친수성이 강한 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 기존의 사전표적 방법의 경우 방사성 동위원소가 표지된 리간드의 친지질성에 의해 정상 장기의 섭취가 높고 질환조직에서의 섭취가 낮은 문제를 극복하여, 정상 장기의 섭취를 낮추고 질환조직의 섭취를 크게 향상시킴으로써 진단 및 치료 효과가 매우 높은 특징이 있다.
<실험예 2> MicroPET 영상실험
본원 발명에 따른 방사성 동위원소 표지된 화합물의 표지효율 및 제거율을 평가하기 위하여 lMicroPET 영상실험을 수행하였다.
구체적으로, BALB/c 마우스 수컷 (8주령, 몸무게 20g-25g)에 상기 실시예 12에서 얻은 [68Ga]1a-[68Ga]1e를 꼬리정맥을 통해 각각 약 5.0 - 7.4 MBq (200 μL) 주사한 뒤 Inveon™ MicroPET/CT ((Siemens Medical Solutions, Inc, Knoxville, TN)을 이용하여 60분간 PET/CT 영상을 얻었다. Inveon™Research Workplace (IRW) 프로그램을 사용하여 영상결과를 분석하였다. 그 결과를 도 1 내지 도 5에 나타내었다. 또한, 그 값을 정량분석한 그래프를 도 6에 나타내었다.
도 1 및 도 2은 알부민 결합체가 없는 화합물인 [68Ga]1a, [68Ga]1b의 MicroPET/CT 영상으로, 신장-방광을 통해 빠르게 제거되는 것을 알 수 있다.
반면, 도 3 내지 도 5는 알부민 결합체가 포함된 화합물인 [68Ga]1c, [68Ga]1d 및 [68Ga]1e의 MicroPET/CT 영상으로 혈액내에 상당히 머물면서 신장-방광을 통해 서서히 제거되는 것을 알 수 있다.
이로부터, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 알부민 결합체를 포함함으로써, 혈액 내 알부민과 결합하여, 혈액 내 농도를 상대적으로 긴 시간 동안 유지할 수 있는 것을 알 수 있다.
또한, 알부민 결합체의 종류에 따라, 완전히 제거되기 까지의 시간이 상이한 것으로 보아, 알부민과의 결합력 크기에 따라 유지 시간을 조절할 수 있음을 알 수있다.
따라서, 알부민과의 결합력이 낮은 알부민 결합체를 가지는 경우 비교적 빠르게 제거되어 진단용으로 사용될 수 있고, 알부민과의 결합력이 높은 알부민 결합체를 가지는 경우 오랫동안 혈액 내 유지되어 치료용으로 사용될 수 있다.
한편, 도1 내지 도 6의 결과로 보아, 혈액내에 머무는 시간의 차이는 있지만 정상 장기에 비특이결합이 관찰되지 않으므로, 질환 장기에만 특이적으로 작용할 수 있음을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00077

    (상기 화학식 1에서,
    A는 -CH- 또는 N이고;
    Ra는 방사성동위원소가 표지된 리간드이고;
    L1, L2 및 L3는 독립적으로 스페이서이고;
    Tz는 테트라지닐이고; 및
    Albumin binder(알부민 결합체)는 알부민 결합 잔기이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방사성동위원소는 양전자방출 동위원소, 단일광자방출동위원소, 오거전자(Auger electron)방출 동위원소, 베타입자방출 동위원소, 알파입자방출 동위원소, 또는, 두가지 이상의 방사선을 방출하는 동위원소인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방사성동위원소는 F-18, Sc-43, Sc-44, Sc-47, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Cr-51, Y-88, Y-90, Ru-97, Ru-103, Tc-99m, Rh-105, Pd-109, Sn-117m, In-111, I-123, I-125, I-131, La-140, Ce-141, Pm-149, Tb-152, Tb-152, Tb-149, Tb-155, Tb-161, Sm-153, Ho-166, Dy-165, Dy-166, Tm-167, Yb-168, Yb-175, Lu-177, Re-186, Re-188, Au-198, Au-199, Pb-203, At-211, Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, Ra-223, Ac-225, Th-227, Th-231, 및 Th-234로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 스페이서는 부재; 또는, 아미노산, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20 알카이닐렌, -O-, -S-. -S(=O)- -SO2-, -NH-, -N=, -C(=S)-, -C(=O)- 및 C6-10의 아릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 링커들의 조합으로 이루어진 링커;인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 리간드는 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는 킬레이터이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 C6-10의 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 킬레이터는
    Figure pat00078
    ,
    Figure pat00079
    ,
    Figure pat00080
    ,
    Figure pat00081
    ,
    Figure pat00082
    ,
    Figure pat00083
    ,
    Figure pat00084
    ,
    Figure pat00085
    ,
    Figure pat00086
    ,
    Figure pat00087
    ,
    Figure pat00088
    ,
    Figure pat00089
    Figure pat00090
    ,
    Figure pat00091
    ,
    Figure pat00092
    ,
    Figure pat00093
    ,
    Figure pat00094
    ,
    Figure pat00095
    ,
    Figure pat00096
    ,
    Figure pat00097
    ,
    Figure pat00098
    ,
    Figure pat00099
    ,
    Figure pat00100
    , 또는,
    Figure pat00101
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 테트라지닐은
    Figure pat00102
    이고, R1은 수소, C1-20의 지방족 탄화수소, C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고,
    여기서, 지방족 탄화수소의 탄소는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 대체될 수 있고,
    상기 지방족 탄화수소는 포화 또는 불포화 상태일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    알부민 결합 잔기는 수소, C1-20의 지방족 탄화수소, C6-10의 아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느하나이고,
    여기서, 상기 지방족 탄화수소, 아릴 및 헤테로아릴은, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, -OH, -COOH, -NH2, -SO2OH, -SO2NHCF3, 및 =O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 지방족 탄화수소는 포화 또는 불포화 상태일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    알부민 결합 잔기는 C6-10의 아릴 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    알부민 결합 잔기는 페닐, 나프탈레닐 또는 피리디닐이고, 상기 페닐, 나프탈레닐 및 피리디닐은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물군으로 이루어지는 화합물 중 어느 하나이고, 하기 화합물에서 M은 금속 방사성동위원소인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1)
    Figure pat00103
    ;
    (2)
    Figure pat00104
    ;
    (3)
    Figure pat00105
    ;
    (4)
    Figure pat00106
    ; 및
    (5)
    Figure pat00107
    .
  13. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00108

    (상기 화학식 2에서,
    A, L1, L2, L3, Tz 및 Albumin binder는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    Rb는 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는 킬레이터이다).
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물군으로 이루어지는 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1)
    Figure pat00109
    ;
    (2)
    Figure pat00110
    ;
    (3)
    Figure pat00111
    ;
    (4)
    Figure pat00112
    ; 및
    (5)
    Figure pat00113
    .
  15. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 진단용 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화합물의 알부민 결합 잔기는 혈액 내 알부민과 결합하는 것을 특징으로 하는 진단용 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 화합물의 Tz는 TCO(trans-cyclooctene)과 IeDDA(Inverse electron demand Diels-Alder reactions)반응하는 것을 특징으로 하는 진단용 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 진단용 조성물은 사전표적화(pretargeting)법에 적용가능한 것을 특징으로 하는 진단용 조성물.
  19. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 치료용 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 화합물의 알부민 결합 잔기는 혈액 내 알부민과 결합하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 화합물의 Tz는 TCO(trans-cyclooctene)과 IeDDA(Inverse electron demand Diels-Alder reactions)반응하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 사전표적화(pretargeting)법에 적용가능한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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