KR20210044767A - 자동 관류 측정 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상의 해부학적 구조의 조직에서 혈역학을 자동으로 측정하고 평가하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 형광 이미징을 사용하는 의료 시술에서 혈역학을 연속적으로 측정하고 평가하는 것에 관한 것이며, 여기서 형광제의 투여는 제어되고 자동화된다. 한 측면은 대상의 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 체중 1kg당 0.01 mg 미만의 ICG의 제1 형광 이미징제에 상응하는 볼루스를 정맥 내로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면은 대상의 의료 시술 동안 해부학적 구조의 자동 관류 평가를 위한 시스템으로서, 적어도 하나의 제1 형광 이미징제를 보유하기 위한 제어가능한 주입 펌프를 포함하며, 주입 펌프가 미리 정의된 양의 상기 제1 형광 이미징제를 대상의 혈액 내로 주입하도록 구성되고, 상기 시스템은 제1 형광 이미징제의 주입 후 상기 해부학적 구조의 조직의 형광 이미지의 시계열을 수신 및 분석하고 상기 분석에 기반하여 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대상(subject)의 해부학적 구조의 조직에서 혈역학(hemodynamics)을 자동으로 측정하고 평가하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 형광 이미징을 사용하는 의료 시술에서 혈역학을 연속적으로 측정하고 평가하는 것에 관한 것이며, 여기서 형광제의 투여는 제어되고 자동화된다.
해부학적 구조에서 혈류와 관류를 시각화하기 위한 인도시아닌 그린(ICG)과 같은 형광제로도 공지된 형광 조영제로도 공지된 형광 이미징제의 주입이 수년 전에 도입되었지만 이 기술의 임상적 사용은 드물었다. 오늘날 형광제의 용량은 외과의가 쉽게 감지할 수 있는 강력한 시각적 신호를 보장할 수 있을만큼 충분히 커야 한다. 따라서, 예를 들어, 형광제를 기반으로 한 조직의 관류에 대한 평가는 외과의의 육안 검사를 기반으로 한다. 즉, 그 평가는 대체로 주관적이므로 외과의마다 다를 수 있다. 위장관에서 관류 평가에 대한 개선된 정량적 분석 접근법은 발명의 명칭이 "해부학적 구조에서 관류를 평가하기 위한 시스템 및 방법"이고 동일한 발명자로부터 WO 2018/104552로서 공개되어 있는 계류 중인 출원 PCT/EP2017/082204에 개시되어 있다. 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
형광 이미징을 위한 기존 방법은 전형적으로 의료 시술, 예를 들어, 장 절제술 전과 장 문합 생성 후의 의료 시술 중 임계점에서 수행된 단 몇 회의 관류 측정(아마도 단 1회)을 기반으로 한다. 외과의(또는 다른 의료 전문가)에게 가시적인 형광 신호를 생성하기 위해서는 상당한 용량의 형광제가 필요하다. 이러한 상당한 용량은 형광 발광에서 가시적인 파열을 초래할 뿐만 아니라 형광제가 여전히 환자의 혈액에 남아 가시적인 배경 형광 발광 신호를 발생시키는 추정컨대 20 내지 30 분의 워시아웃(wash-out) 기간을 초래한다. 형광제가 혈액에서 제거되는 워시아웃 기간 내의 가시적 형광 발광 신호는 의료진이 워시아웃 기간에 새로운 형광 측정을 개시하는 것을 자주 방해할 것이다.
오늘날 형광 이미징을 사용하는 측정에는 전체 수술실이 몇 분 동안 "일시 중지"되는 많은 수동 단계를 수반한다. 전형적으로, 형광 이미징을 수반하는 측정, 예를 들어, 해부학적 구조 조직의 관류 평가를 수행하기로 결정하는 이는 외과의이다. 처음에 외과의는 백색광 카메라, 예를 들어, 내시경 카메라로부터 수신한 비디오 사진에 해부학적 관심 영역을 올바르게 배치한다. 그런 다음 외과의는 일반 백색광으로부터 또 다른 카메라, 즉 관심 영역에서 발광되는 형광을 캡처할 수있는 카메라로 전환하고 외과의는 보조자에게 말초 정맥에 형광제를 주입하도록 지시한다. 대략 30초 대기 후, 제1 형광 발광 신호가 나타날 것이고, 외과의는 시각적 형광 신호가 충분히 평가되었다고 결정될 때까지 몇 분 동안 기다린다.
긴 워시아웃 기간이 있는 개별 측정과만 결합된 형광 이미징의 수동 관리 및 평가는 선택적 시술 및 응급 시술 모두에서 형광 이미지 관류 분석 사용에 대해 유의한 실질적인 한계를 구성한다. 응급 시술 중에는 수술 시간과 수술 후 이환율을 증가시키기 때문에 필요한 것보다 더 큰 외과적 개입을 하지 않는 것이 중요하다. 동시에, 외과의는 조직 허혈, 괴사, 감염, 문합 누출 및 심지어 사망까지 초래할 수 있는 불충분하게 관류된 기관 또는 장의 일부를 남겨 둘 수 없다[Lioit et al. 2018]. 따라서, 본 발명의 한 가지 목적은 응급 시술 동안 통합에 보다 민감한 형광 이미징을 만드는 것이다.
따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어, 수술과 같은 의료 시술 동안 대상의 해부학적 구조의 자동 관류 평가를 위한 시스템에 관한 것이다. 시스템은 대상의 혈액 내로의 미리 정의된 양의 형광 이미징제(fluorescence imaging agent)의 주입을 제어하도록 구성될 수 있다. 시스템에서 제어할 수 있는 제어가능한 주입 펌프를 통해 주입할 수 있다. 주입 펌프는 시스템의 일부일 수 있으며, 시스템은 적어도 하나의 형광 이미징제를 보유하기 위한 적어도 하나의 제어가능한 주입 펌프를 포함한다. 즉, 이러한 주입 펌프는 미리 정의된 양의 상기 형광 이미징제를 대상의 혈액에 주입하도록 구성될 수 있다. 바람직하게는, 시스템은 미리 정해진 양의 상기 형광 이미징제를 규칙적이고/이거나 미리 정의된 간격으로 반복적으로 주입하도록 구성된다. 시스템은 형광 이미징제의 주입 후 상기 해부학적 구조의 조직의 형광 이미지(일명, 비디오 이미지)의 시계열을 수신하고 분석하도록 추가로 구성될 수 있다. 이 분석에 기반하여 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터가 결정될 수 있다.
형광 관류 평가를 자동화하여 수술실의 외과의와 나머지 의료진이 유휴 상태로 있어야 하는 시간을 줄인다. 형광제 투여의 자동화는 형광 이미징의 사용을 추가로 더욱 증가시켜 관류 평가를 훨씬 더 쉽게 할 수 있다. 이는 수술 전략의 수정으로 이어질 수 있으며, 예를 들어, 더 크게 절제하거나 계획되지 않은 절제를 하거나 처음에는 계획되었으나 전혀 절제를 하지 않을 수 있다.
응급 상황에서는 수술 시간이 제한 요소이다. 그리고, 선택적 수술에 비해 수술 계획은 자연스럽게 더 자연스럽게 될 것이다. 이러한 응급 시술 동안, 동일하거나 상이한 조직에 대한 많은 관류 평가가 단시간 내에 요구될 수 있다. 한 번의 관류 측정은 적정한 시간 내에 수행할 수 있지만 여러 번 측정하면 수술 시간이 급속하게 연장되고 실행 불가능해진다. 이는 이러한 측정이 오늘날 일상적으로 사용되지 않는 이유이자 장애물이다.
따라서, 본 발명의 시스템은 형광 이미징제의 초기 소량 볼루스(bolus)를 주입하고 후속적으로 초기 볼루스로부터 발생하는 형광 발광을 분석하도록 주입 펌프를 제어하도록 추가로 구성될 수 있다. 이러한 초기 소량 볼루스, 바람직하게는 생리 식염수를 사용한 플러싱과 커플링된 초기 소량 볼루스는 상황에 따라, 즉 어떤 유형의 형광제를 사용하는 지와 환자의 구성, 예를 들어, 연령, 체중, 신장 등이 어떤 지에 따라 선택되어야 한다. 그러나, 대상의 체중 1kg당 0.01 mg 미만의 양, 즉. 50kg의 환자의 경우 0.5 mg 미만, 100kg 환자의 경우 1mg 미만은 특히 ICG를 사용하는 경우 전형적으로 좋은 시작점이다.
본 발명자들은 해부학적 구조의 조직으로부터 정량화가능한 형광 발광이 예를 들어, 컴퓨터 이미지 분석을 사용하면 인간의 눈에 보이는 형광 발광보다 훨씬 적다는 것을 깨달았다. 즉, 형광-신호 강도는 외과의의 육안 검사가 아니라 컴퓨터 비전 및 이미지 분석으로 측정할 수 있을만큼만 커야 하기 때문에 훨씬 적은 용량, 예를 들어, 마이크로 용량이 가능하다. 즉, 마이크로 용량의 형광제를 대상에게 투여할 수 있고, 예를 들어, 관류 파라미터가 이로부터 결정될 수 있다.
정량화가능한 형광 발광이 제공되는 최소 볼루스는 상황에 따라 추정할 수 있다. 그러나, 보다 정확한 최소 유효 볼루스를 찾기 위해, 본 발명의 시스템은 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간(time period)으로 점진적 증가 또는 점진적 감소와 같은 미리 정의된 기준에 따라 다양한 양의 형광 이미징제를 갖는 일련의 볼루스를 주입하도록 주입 펌프를 제어함으로써 형광 이미징제의 대상별 최소 유효 볼루스를 결정하고 각각의 볼루스 주입 후 해부학적 구조의 형광 발광을 분석하고 해부학적 구조로부터 정량화가능한 형광 발광을 제공하는 최소 유효 볼루스의 크기를 결정하도록 추가로 구성될 수 있다.
마이크로 용량의 형광제를 적용함으로서, 연속 측정 사이의 최소 시간을 크게 줄일 수 있다. 그리고, 정량화가능한 형광 발광이 제공되는 실제 대상별 최소 볼루스를 결정함으로써, 연속 형광 측정 사이의 지속기간(duration)을 최소화할 수 있는 최소 워시아웃 기간이 제공되도록 보장한다. 이는 더 적은 용량이 혈액에서 더 신속하게 제거되기 때문이다.
정량화가능한 형광 신호를 제공하는 적합한 볼루스 크기와 형광 이미징제의 반복 주입 및 형광 측정을 허용하는 짧은 워시아웃 기간이 발견되면, 시스템은, 예를 들어, 워시아웃 기간에 의해 결정된 미리 정의된 빈도(frequency)를 사용하여, 관류 파라미터의 자동 측정을 수행하도록 구성될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 시스템은 추가로 자동으로 1) 주입 펌프를 제어하여 형광 이미징제의 일련의 미리 정의된 볼루스, 즉 최소 유효 볼루스와 같은 미리 정의된 볼루스를 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 지속기간으로 주입하도록, 그리고 2) 각각의 볼루스의 주입 후 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성될 수 있다.
이제, 수술실의 외과의 및 기타 의료 전문가는 관련 해부학적 구조에 대한 연속적인 관류 평가를 받는다. 이로써, 본 발명의 시스템 및 방법은 의료 시술 동안 일종의 배경 정보로서 다양한 관류 파라미터를 제공할 수 있는 연속적인 형광 이미징 측정을 제공할 수 있는 가능성을 열어 준다. 즉, 외과의가 실제 외과 시술 동안 백색광 이미징으로 다시 변경했음에도 불구하고 형광 측정은 수동 개입을 요구하지 않으면서 배경에서 자동으로 실행될 수 있다. 따라서, 반복된 관류 측정은 시간이 지남에 따라 관류 파라미터의 전개를 추적할 수 있는 가능성을 제공하기 때문에 관류에 대한 가치 있는 정보를 연속적으로 그리고 시간 관점에서 의료진에게 제공할 수 있다. 따라서, 형광 관류 측정에서 자동화 및 마이크로 용량의 사용은, 상처 및 상처 치유 평가와 같은 다양한 의료 시술에서 피부/조직/혈관 관류 평가 뿐만 아니라, 갑상선 및 부갑상선, 간관 및 담관, 생식 기관 및 방광, 종양 및 림프절을 포함한 그 국소화 및 가능한 전이와 같은 조직 및 기관의 생존력을 연속적으로 평가하기 위해 응급 시술 및 선택적 시술 모두에서 규칙적으로 사용하는 것을 포함하여 완전히 새로운 범위의 응용에 열려 있다.
전통적인 방식으로 형광 관류를 측정할 때, 즉 하나 이상의 구분되는 수술 지점에서 1회 측정을 수행할 때, 이러한 측정은 항상 측정 "노이즈"에 민감할 것이다. 형광 관류 측정의 자동화 뿐만 아니라 연속 측정 사이의 최소 간격 감소도 의료 시술 동안 동일한 관심 영역에 대해 여러 번 측정이 더 잘 실현될 수 있게 한다. 여러 번 측정하면, 형광제의 추계적 확산, 혈류의 생리적 변화 및 임의의 해부학적 영역의 미세 순환 분포에서 발생할 수 있는 랜덤 노이즈의 영향이 줄기 때문에 큰 이점이 있다. 동일한 관심 영역을 전반적으로 여러 번 측정하면 보다 양호한 생리학적으로 정확한 관류 평가가 이루어진다.
외과의가 원하는 경우 외과의는 외과 시술의 임계점에서 시각적 신호를 제공하는 "정상"/전체 용량 형광 관류 측정을 수행하고 저장할 수 있다. 이들은 예를 들어, 환자의 전자 기록으로 시술 품질의 문서화로서 사용될 수 있다. 첫 번째 측정을 계획한 후 외과의는 들어오는 관류 값을 해석하기 위해 또는 연속적으로 평가받는 영역을 변경하기 위해 최소한의 중단만으로 의료 시술을 계속할 수 있다.
본 발명자들은 반복 가능한 볼루스 주입의 측정 및 분석이 단일 유입 및/또는 단일 유출 위상의 해석 및 정량화로부터 진동 형광 역학의 분석으로 추가로 확장 될 수 있음을 추가로 인식하였다. 이러한 진동 형광 역학은 침습적 조치 없이는 지금까지 달성할 수 없었던 물리적 관류 특성을 드러낼 수 있다.
본 발명의 시스템 및 방법은 본원에 개시된 최소 볼루스와 같은 소형 볼루스를 규칙적인 간격으로 반복 주입하도록 구성될 수 있다. 이러한 볼루스는, 예를 들어, 주입 시간 간격(time interval)에 따라 측정시 진동 곡선. 예를 들어, 사인파 곡선과 같이 규칙적으로 진동하는 곡선의 대략적인 형태를 취하는 주기적 변동으로 이어질 수 있다. 이러한 곡선에서, 측정된 강도 신호는 주어진 볼루스로부터 형광 이미징제가 유입됨에 따라 증가하고 이후 볼루스의 워시아웃 위상 동안 감소하며 후속 볼루스에서 다시 증가하는 등으로 주기적 (사인파) 패턴을 생성하는 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명은 또한 대상으로부터 획득한 비디오 이미지에서 상기 해부학적 관심 영역의 적어도 일부에서 혈역학을 이미지 처리함으로써 대상의 해부학 적 관심 영역의 관류 변화를 감지하기 위한 (컴퓨터 구현) 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 형광 이미징제를 포함하는 복수의 볼루스가 대상에게 공급되는 동안 및/또는 이후에 획득한 적어도 하나의 비디오 시퀀스의 이미지 분석을 수행하는 단계를 포함한다. 이 경우, 본 발명에서 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 빈도 및/또는 용량(dose)의 측면에서와 같이 미리 정의된 패턴에 따라 복수의 볼루스가 공급된다면 유리하다. 이제, 이미지 분석을 기반으로 하나 이상의 관심 영역에서 후속 관류 파라미터를 계산할 수 있다. 즉, 복수의 용량이 대상에게 투여됨에 따라 볼루스 제공과 함께 관류 파라미터를 연속적으로 계산할 수 있다. 시간 (및 볼루스 투여)의 함수로서 제공된 복수의 관류 파라미터를 사용하여, 상기 관심 영역(들)에서 관류의 변화를 결정하기 위해 후속 관류 파라미터를 모니터링하는 것이 가능해진다. 관류의 이러한 변화는 무언가 잘못되었음을 지시할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 시스템은 진동수, 위상 및/또는 진폭과 같은 진동 강도 곡선의 파라미터를 인식할 수 있도록 구성된다. 이후, 트레이닝된 시스템은 다가오는 신호 역학의 방향과 규칙성 모두를 결과적으로 예상할 수 있다. 시스템은 바람직하게는 진동 패턴을 인식하기 위해 측정값을 사용하여 이후 시스템이 측정값과 예상값 사이의 불일치를 감지할 수 있도록 한다. 시스템은 반드시 해부학적 관심 영역을 연속적으로 측정할 필요가 없으며, 대신 기록된 이미지의 초점 안팎으로 표류하는 해부학적 관심 영역의 경우와 같이 산발적인 시간 간격으로만 측정할 수 있다. 이러한 상황에서 측정된 시간 간격에서 진동 패턴의 예상되는 위상을 측정된 위상과 비교할 수 있다. 추가로, 측정값은 감지된 패턴, 즉 예상값을 업데이트하기 위해 연속적으로 사용될 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 볼러스 빈도, 용량 및 유속과 같은 주입 파라미터는 예상값, 즉 진동 패턴을 결정하는 데 사용될 수 있다.
예상되는 사인파 패턴과의 불일치는 예를 들어, 비디오 이미지에서 볼 수 있는 해부학적 구조의 적어도 일부에서 허혈성 병태의 발병 또는 주어진 영역에 대한 관류의 지역적 변화에 의해 야기될 수 있다. 인간 대상에서 허혈의 발병으로 인한 역학의 이러한 변화를 보여주는 설명 도면이 도 12의 (A)에 제공되고 더 좁은 확대가 도 12의 (B)에 제공된다. 도시된 바와 같이, 규칙적인 진동 형광 신호로부터 허혈성 편평선(flatline)으로의 전환을 감지할 수 있다. 그러나, 관심 해부학적 구조의 관류에 대한 변화는 허혈성 편평선에 추가로 다른 측정 패턴을 초래할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 정맥 폐색은 해부학적 영역으로부터 혈액의 유출이 차단되거나 감소되어 주어진 영역에서 형광제의 혼잡 또는 풀링으로 인해 진동 역학의 변화를 초래한다. 도 13c에서 볼 수 있는 바와 같이, 주기적 진동이 중지되면서 그 결과는 편평선이 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 시스템은 추적 수단을 포함하고 배경에서 독립적으로 실행할 수 있는 반면, 외과의는 가시 백색광 신호에만 노출되므로 예를 들어, 허혈의 발병을 감지하는 동안 경고 신호에 의해서만 중단/인식할 수 있으며, 이는 허혈성 병태에서 연장된 시간에 의해 정의될 수 있다.
상기 개시된 내용에 이어, 본 발명은 추가로 대상의 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 관류 평가에 사용되는 정상 용량의 약 1/10의 볼루스를 정맥 내로 투여하는 단계를 포함한다. 인도시아닌 그린(ICG)의 경우 일반적인 볼루스는 체중 1 kg당 0.1 내지 0.3mg이다. 본 발명에 따르면, 체중 1kg당 0.01 mg 미만의 제1 형광 이미징제의 볼루스가 사용될 수 있다. 본원에 기술된 기타 형광 이미징제의 경우, 볼루스는 본 발명에 따라 유사하게 축소된다.
본 발명의 시스템 및 방법은 예를 들어, 조직을 통한 순환의 정량화가 수술 동안, 즉 좌측 결장 및 직장 절제술에서, 식도 절제술 후 위 절개술에서, 개재, 문합 등을 위한 자유 소장 이식술에서의 내장 수술 분야에서 결정적일 수 있는 경우에 사용될 수 있다. 본 발명의 접근법은 또한 협착된 탈장 또는 장 폐색(bridenileus)의 경우에 이차 관류 장애의 감지에 적합할 수 있다. 심장 수술에서 본 발명의 시스템 및 방법을 사용하여 관상 동맥 우회술의 효율성을 검사하고 시술 동안 관류를 측정할 수 있다. 성형 수술 분야에서는 이전된 피부 플랩의 관류를 예를 들어, 연속적으로 모니터링할 뿐만 아니라 외상의 경우 조직 손상을 평가하고 만성 상처에서와 같은 상처 치유를 평가할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 형광 활성제의 반복 주입 및 결과적인 진동 곡선 모니터링과 관련된 연속 관류 평가에 관한 것이다. 관류에 대한 예상치 못한 변화를 감지하는 것 외에도 시스템을 사용하여 동맥의 관류 영역을 평가할 수 있다. 일례로서 외과의는 외과 시술의 일부로 동맥을 절단하는 것을 고려할 수 있다. 동맥을 절단하기 전에 외과의는 상기 동맥을 통한 관류를 일시적으로 제한할 수 있으며, 본 발명의 접근법은 단시간, 예를 들어, 1 분 미만 내에 상기 동맥의 관류 영역의 시각화를 가능하게 할 수 있다. 이는 계속되는 외과 시술 동안 외과의에게 귀중한 정보가 될 수 있다. 유사한 방식으로, 시스템은 정맥 또는 정맥 그룹, 림프관, 림프절 또는 순환 및/또는 림프 경로의 다른 부분의 배액 영역을 평가하는 데 사용될 수 있다. 혈관을 통한 혈류를 일시적으로 제한함으로써 혈액은 이러한 혈관 또는 혈관 그룹에 의해 정상적으로 배액되는 해부학적 영역에 고이게 될 것이다. 이는 예를 들어, 2분 미만의 비교적 짧은 시간 내에 혈관에 의해 배액되는 해부학적 영역의 시각화를 가능하게 한다. 이는 상처 및 재건 수술을 포함한 일반 수술 및 성형 수술과 같은 영역에서 계속되는 외과 시술 동안과 같이 외과의에게 중요한 정보를 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 컴퓨터 프로그램, 예를 들어, 컴퓨터의 메모리에 로딩될 저장 매체 또는 본원에 개시된 시스템에 기록된 컴퓨터 프로그램에 관한 것이며, 이는 컴퓨터/시스템이 본원에 개시된 임의의 방법의 단계들을 실행하게 한다.
본 발명의 추가 양태는 본원에 개시된 임의의 방법의 단계들을 실행하도록 구성된 프로세싱 장치를 포함하는 이미징 시스템, 즉 내시경 이미징 시스템에 관한 것이다.
도 1의 (A), (C) 및 (E)는 ICG의 볼루스가 대상에게 제공된 후 강도 곡선의 예를 도시하고, 도 1의 (B), (D) 및 (F)는 혈역학적 파라미터 관류 기울기, 기울기 시작, 기울기 끝 최대 강도, 워시아웃 기울기, 워시아웃 시작 및 워시아웃 기울기 끝이 계산되고 그래프에 표시되는 해당 강도 곡선을 도시한다.
도 2의 (A) 내지 (F)는 관류 기울기가 시작되는 시점, 즉 기울기 시작 시점을 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 도 2의 (B), (D) 및 (F)는 각각 기울기가 시작되는 도 2의 (A), (C) 및 (E)의 확대도이다.
도 3의 (A) 내지 (F)는 히스토그램 데이터에 기반하여 관류 기울기를 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다.
도 4의 (A) 내지 (F)는최대 기울기 강도를 정의하고 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 도 4의 (B), (D) 및 (F)는 각각 도 4의 (A), (C) 및 (E)의 확대도이고, 여기서 곡선은 이들의 최대 강도를 갖는다.
도 5의 (A) 내지 (F)는 형광 조영제의 워시아웃을 분석하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 보여준다. 도 5의 (B), (D) 및 (F)는 각각 도 5의 (A), (C) 및 (E)의 확대도이고, 여기서 ICG가 워시아웃된다.
도 6의 (A) 내지 (D)는 본 발명의 분석 접근법의 견고성을 예시하는 ICG를 사용한 2개의 추가 형광 측정의 분석을 도시한다.
도 7은 장 수술 중 획득한 출력 비디오 프레임, 4개의 상이한 관심 영역 및 이들의 분석을 도시한다.
도 8a는 환자의 결장을 절제하기 전에 획득한 일반적인 비디오 시퀀스로부터의 정지 이미지를 도시한다. 이미지는 소장(하부)과 결장(상부)을 보여준다.
도 8b는 도 8a에서와 같지만 이후 획득한, 즉 형광 조영제(ICQ)의 볼루스가 환자에게 주입된 후 획득한 위장관의 실질적으로 동일한 서브섹션의 형광 이미지를 도시한다.
도 9a는 도 8b의 ROI에서 결과적인 강도 곡선 및 본 발명의 접근법에 따라 계산된 관류 기울기, 즉 절제 전 결장 및 소장의 관류 기울기를 도시한다.
도 9b는 도 9a로부터의 소장(왼쪽)과 결장(오른쪽)의 관류 기울기를 도시하지만, 도 9b에서 기울기는 소장의 관류 기울기와 관련하여 정규화되었다.
도 10a는 도 8a에서와 같지만 결장의 절제 후이지만 문합 전 획득한 위장관의 실질적으로 동일한 서브섹션의 일반적인 이미지를 도시한다.
도 10b는 ICG의 볼루스가 주입된 후 도 10a에서의 이미지에 상응하는 형광 이미지이다. 5개의 ROI가 이미지에 표시된다.
도 11a는 도 10a 및 도 10b에 예시된 측정으로부터 결과적인 강도 곡선을 도시한다.
도 11b는 도 11a로부터 소장(왼쪽)과 결장(오른쪽으로 청색, 녹색 및 황색)의 관류 기울기를 도시하지만, 도 11b에서 기울기는 소장의 관류 기울기에 대해 정규화되었다.
도 12의 (A)는 인간 대상에서 허혈의 발병으로 인해 진동이 붕괴되는 진동 시간 강도 형광 곡선을 도시한다.
도 12의 (B)는 허혈이 발병하는 이전 그래프의 t = 3800초 부근의 시간 간격의 확대를 보여준다.
도 12의 (C)는 허혈성 병태가 있거나 없는 이상화된 데이터를 도시한다.
도 12의 (D)는 진동 시간 강도 형광 곡선의 일부만 감지될 수 있는 이상화된 데이터를 도시한다.
도 13a는 마이크로 볼루스를 주입한 인간 대상의 연속 측정을 도시한다.
도 13b는 도 13a에 표시된 구간의 확대를 도시한다.
도 13c는 정맥이 폐색되어 혈류가 부분적으로만 제한된 인간의 측정치를 도시한다.
도 2의 (A) 내지 (F)는 관류 기울기가 시작되는 시점, 즉 기울기 시작 시점을 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 도 2의 (B), (D) 및 (F)는 각각 기울기가 시작되는 도 2의 (A), (C) 및 (E)의 확대도이다.
도 3의 (A) 내지 (F)는 히스토그램 데이터에 기반하여 관류 기울기를 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다.
도 4의 (A) 내지 (F)는최대 기울기 강도를 정의하고 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 도 4의 (B), (D) 및 (F)는 각각 도 4의 (A), (C) 및 (E)의 확대도이고, 여기서 곡선은 이들의 최대 강도를 갖는다.
도 5의 (A) 내지 (F)는 형광 조영제의 워시아웃을 분석하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 보여준다. 도 5의 (B), (D) 및 (F)는 각각 도 5의 (A), (C) 및 (E)의 확대도이고, 여기서 ICG가 워시아웃된다.
도 6의 (A) 내지 (D)는 본 발명의 분석 접근법의 견고성을 예시하는 ICG를 사용한 2개의 추가 형광 측정의 분석을 도시한다.
도 7은 장 수술 중 획득한 출력 비디오 프레임, 4개의 상이한 관심 영역 및 이들의 분석을 도시한다.
도 8a는 환자의 결장을 절제하기 전에 획득한 일반적인 비디오 시퀀스로부터의 정지 이미지를 도시한다. 이미지는 소장(하부)과 결장(상부)을 보여준다.
도 8b는 도 8a에서와 같지만 이후 획득한, 즉 형광 조영제(ICQ)의 볼루스가 환자에게 주입된 후 획득한 위장관의 실질적으로 동일한 서브섹션의 형광 이미지를 도시한다.
도 9a는 도 8b의 ROI에서 결과적인 강도 곡선 및 본 발명의 접근법에 따라 계산된 관류 기울기, 즉 절제 전 결장 및 소장의 관류 기울기를 도시한다.
도 9b는 도 9a로부터의 소장(왼쪽)과 결장(오른쪽)의 관류 기울기를 도시하지만, 도 9b에서 기울기는 소장의 관류 기울기와 관련하여 정규화되었다.
도 10a는 도 8a에서와 같지만 결장의 절제 후이지만 문합 전 획득한 위장관의 실질적으로 동일한 서브섹션의 일반적인 이미지를 도시한다.
도 10b는 ICG의 볼루스가 주입된 후 도 10a에서의 이미지에 상응하는 형광 이미지이다. 5개의 ROI가 이미지에 표시된다.
도 11a는 도 10a 및 도 10b에 예시된 측정으로부터 결과적인 강도 곡선을 도시한다.
도 11b는 도 11a로부터 소장(왼쪽)과 결장(오른쪽으로 청색, 녹색 및 황색)의 관류 기울기를 도시하지만, 도 11b에서 기울기는 소장의 관류 기울기에 대해 정규화되었다.
도 12의 (A)는 인간 대상에서 허혈의 발병으로 인해 진동이 붕괴되는 진동 시간 강도 형광 곡선을 도시한다.
도 12의 (B)는 허혈이 발병하는 이전 그래프의 t = 3800초 부근의 시간 간격의 확대를 보여준다.
도 12의 (C)는 허혈성 병태가 있거나 없는 이상화된 데이터를 도시한다.
도 12의 (D)는 진동 시간 강도 형광 곡선의 일부만 감지될 수 있는 이상화된 데이터를 도시한다.
도 13a는 마이크로 볼루스를 주입한 인간 대상의 연속 측정을 도시한다.
도 13b는 도 13a에 표시된 구간의 확대를 도시한다.
도 13c는 정맥이 폐색되어 혈류가 부분적으로만 제한된 인간의 측정치를 도시한다.
대상별 최소 유효 볼루스를 결정하기 위해, 설정의 배경 레벨이 유리하게 결정될 수 있으므로, 최소 정량화가능한 형광 신호가 결정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 시스템은 유리하게는 1) 형광제 주입 전에 상기 해부학적 구조의 조직에 대한 이미지의 시계열을 수신하고 2) 이로부터 배경 노이즈 레벨을 결정하도록 구성된다. 하나 이상의 관심 영역(ROI; region of interest)이 그에 앞서, 그 이후에 선택될 수 있다. 이러한 ROI 선택은 사용자가 수동으로, 시스템에 의해 자동으로 또는 반자동으로 제공할 수 있으며, 시스템은 다수의 ROI를 제안하는데, 이때 사용자는 상기 제안된 ROI를 편집 및/또는 이동할 수 있다. 각각의 ROI에 대해 배경 노이즈 레벨을 결정할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 최소 유효 볼루스가 결정될 수 있으며, 특히 대상별 최소 유효 볼루스가 결정될 수 있다. 최소 유효 볼루스의 크기는 예를 들어, 배경 노이즈 레벨에 기반하여, 특히 배경 노이즈 레벨의 표준 편차로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 최소 유효 볼루스는 미리 정의된 인수에 배경 노이즈 레벨의 표준 편차를 곱한 최대 강도를 제공하는 볼루스로 결정될 수 있다. 본 발명자들은 상기 배경 노이즈 레벨이 강도가 0에 가까울 수도 있고 아닐 수도 있음을 주목한다. 배경 노이즈도, 예를 들어, 마이크로 볼루스의 긴 시퀀스의 결과로서, 다를 수 있다. 그러나, 배경 노이즈의 변화는 1회 주입에 대해 관찰된 강도 변화보다 바람직하게는 적어도 2배, 보다 바람직하게는 적어도 4배, 보다 더 바람직하게는 적어도 6배, 가장 바람직하게는 적어도 10배와 같이 훨씬 더 큰 시간 척도에 있다.
여러 ROI의 값을 제공할 수 있으며 서로 다른 ROI 간의 강도, 특히 최대 강도가 크게 다를 수 있다. 최소 유효 볼루스는 미리 정의된 인수를 배경 노이즈 레벨의 표준 편차와 곱한 최대 강도를 제공하는 볼루스로 결정할 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 모든 ROI에 적용해야 한다. 그러나, 선택한 ROI가 실행 가능한 신호를 제공하지 않는 상황이 있을 수 있는데, 예를 들어, 그 부분에 관류가 없는 경우이다. 이러한 상황에서는, 하나 이상의 ROI가 최소 유효 볼루스 평가에 남을 수 있다.
상기 언급된 미리 정의된 인수는 적어도 5, 보다 바람직하게는 적어도 10, 보다 더 바람직하게는 적어도 25, 가장 바람직하게는 적어도 50일 수 있다.
대상별 최소 유효 볼루스와 같은 최소 유효 볼루스가 결정되면, 앞으로의 연속 및 반복 측정 절차에 사용될 실제 볼루스가 이러한 최소 유효 볼루스일 수 있다. 그러나, 사용 가능한 신호가 제공되도록 하기 위해, 사용될 실제 볼루스가 최소 유효 볼루스의 특정 비율이라고 결정할 수 있다. 사용된 실제 볼루스는 결정된 생존 볼루스보다 적을 수 있지만, 특히 사용된 실제 볼루스는 최소 유효 볼루스보다 더 클 수 있으며, 예를 들어, 최소 유효 볼루스의 적어도 125%, 더 바람직하게는 적어도 150%, 보다 더 바람직하게는 적어도 200% 및 가장 바람직하게는 적어도 300%이다. 그러나, 실제 볼루스는 시간이 지남에 따라 달라질 수 있으며 최소 유효 볼루스의 일정한% 값으로 설정할 필요가 없다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 대신, 실제 볼루스는 시간에 따라 변할 수 있다. 이는 예를 들어, 초기의 큰 실제 볼루스가 주입된 다음 더 작은 실제 볼루스가 주입되는 경우이다. 이런 방식으로, 최소 유효 볼루스의 125% 내지 375%, 보다 바람직하게는 최소 유효 볼루스의 150% 내지 350%, 보다 더 바람직하게는 최소 유효 볼루스의 175% 내지 325%, 가장 바람직하게는 최소 유효 볼루스의 200% 내지 300%일 수 있는 초기의 큰 실제 볼루스가 강도 신호를 포화시키기 위해 사용될 수 있다. 이후, 초기의 큰 실제 볼루스는 약 100%의 최소 유효 볼루스와 같은 일정한% 값의 최소 유효 볼루스에서 더 작은 실제 볼루스의 반복 주입으로 이어질 수 있다.
대상별 최소 유효 볼루스를 결정할 때, 볼루스는 각 볼루스 사이에 시간, 바람직하게는 미리 정의된 시간, 가능하게는 측정된 형광 측정에 기반하여 조정될 수 있는 시간 기간으로 주입된다. 상기 시간은 또한 특정 상황, 예를 들어, 대상에 맞게 맞춤 설정될 수 있다. 적어도 초기에는 주입 사이의 시간이 전형적으로 20 내지 60초, 가능하게는 심지어 20 내지 40초, 또는 20 내지 30초 정도일 것이다. 다른 경우에 주입 사이의 시간은 적어도 ICG를 사용할 때 전형적으로 5 내지 600초, 가능하게는 30 내지 300초, 또는 90 내지 120초 정도일 것인데, 그 이유는 이 시간이 기울기가 상승한 후 그 강도가 다시 충분히 강하될 때까지의 일반적인 지속기간이기 때문이다.
형광제 주입으로부터 형광 발광이 감지될 때까지의 기간은 상황에 따라 다르며 전형적으로 예를 들어, 조직 관류 특성 및 혈류 특성에 따라 좌우될 수 있지만 해부학적 구조, 조직 조성 및 상호작용 역학과 같은 환자의 다른 개별 요인, 또는 가능하게는 형광제 등과 같은 기타 요인에 따라 좌우될 수 있다. 이 기간은 추정할 수 있지만 특정 기간을 알고 있으면 유리하다. 따라서, 본 발명의 시스템은 형광 이미징제의 볼루스 주입으로부터 해부학적 구조로부터의 형광 발광에서 형광 기울기의 상승까지의 기간으로 정의된 대상별 전환 기간을 결정하도록 추가로 구성 될 수 있다.
본 발명의 시스템은 형광 기울기의 상승으로부터 형광 발광이 배경 노이즈와 같을 때까지의 기간, 대안으로 배경 노이즈로부터 형광 발광이 다수의 표준 편차, 예를 들어, SD의 20배, 10배 또는 5배 아래로 떨어질 때까지의 시간, 즉 감지 가능한 형광 발광이 있는 대상별 기간으로 정의된 대상별 붕괴 간격을 결정하도록 추가로 구성될 수 있다.
본 발명의 시스템은 형광 기울기의 상승으로부터 최대 강도를 통과하고 형광 발광이 최대 강도의 50% 미만으로, 보다 바람직하게는 최대 강도의 25% 미만, 보다 더 바람직하게는 10% 미만, 보다 더 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 떨어질 때까지의 시간으로 정의되는 대상별 상승 + 하강 간격을 결정하도록 추가로 구성될 수 있다.
본 발명의 시스템은 형광제 주입으로부터 형광 기울기가 상승하고 최대 강도를 통과하고 형광 발광이 최대 강도의 50% 미만으로, 보다 바람직하게는 최대 강도의 25% 미만, 보다 더 바람직하게는 10% 미만, 보다 더 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 떨어질 때까지의 기간으로 정의된 대상별 주입 간격을 결정하도록 추가로 구성 될 수 있다. 일단 형광 발광이 특정 강도 미만으로 떨어지면 형광 발광의 정량화를 위해 새로운 볼루스가 감지될 수 있다. 즉, 대상별 주입 간격은 마이크로 용량의 형광제의 후속 주입 사이에 대기하는 데 필요한 시간으로 볼 수 있다. 그러나, 이 시간이 후속 볼루스를 주입한 후 해부학적 구조에 도달할 때까지의 시간 중의 일부이므로, 이는 또한 마이크로 용량의 형광제의 후속 주입 사이에 대기하는데 필요한 시간으로 볼 수 있는 상기 정의된 대상별 상승 + 하강 간격일 수 있다.
ICG와 같은 기존 형광제의 특성은 다소 잘 알려져 있으며 후속 주입 사이의 대기 시간도 미리 정의할 수 있다. 상기 정의된 상승 + 하강 간격은 전형적으로 20 내지 60초 정도이고, 아마도 20 내지 40초 또는 20 내지 30초이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 정의된 상승 + 하강 간격은 전형적으로 5 내지 600초 정도이고, 아마도 30 내지 300초 또는 90 내지 120초이다.
형광제가 혈액으로부터 워시아웃될 때까지 대기하는 대신, 이전의 볼루스를 제거/워시아웃하기 전에 새로운 형광제 볼루스 주입 후 관류 파라미터를 결정할 수 있다. 특히, 이는 증가된 양의 형광제가 투여되는 것이 보장되도록 후속 볼루스가 이전 볼루스보다 큰 경우 가능할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 시스템은 자동으로 1) 주입 펌프를 제어하여 증가하거나 감소한 양, 예를 들어, 점진적으로 증가하거나 점진적으로 감소하는 양의 형광 이미징제를 갖는 일련의 볼루스를 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 주입하도록, 그리고 2) 각각의 볼루스의 주입 후 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성될 수 있다. 점진적으로 증가하는 양은 예를 들어, 100%에서 시작하여 110%, 120%, 130%, 140% 등과 같이 10%씩 선형으로 증가할 수 있다. 대안으로, 25%씩, 즉 100%, 125%, 150%, 175% 등으로 증가할 수 있다. 대안으로, 50%씩, 즉 100%, 150%, 200%, 250% 등으로 증가할 수 있다. 대안으로, 100%씩, 즉 100%, 200%, 300%, 400% 등으로 증가할 수 있다. 대안으로, 100%, 200%, 400%, 800% 등과 같이 지수적으로 증가할 수 있다.
점진적으로 감소하는 양은 예를 들어, 200%에서 시작하여 190%, 180%, 170%, 160% 등과 같이 10%씩 선형으로 감소할 수 있다. 대안으로, 25%씩, 즉 200%, 175%, 150%, 125% 등으로 감소할 수 있다. 대안으로, 50%씩, 즉 250%, 200%, 150%, 100% 등으로 감소할 수 있다. 대안으로, 100%씩, 즉 400%, 300%, 200%, 100% 등으로 감소할 수 있다. 대안으로, 800%, 400%, 200%, 100% 등과 같이 지수적으로 감소할 수 있다.
자동 시스템
본 발명의 시스템은 상기 해부학적 구조 및 임의로 인접한 해부학적 구조에 위치한 하나 이상의 관심 영역에서 상기 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성될 수 있다. 시스템은 이러한 관심 영역이 시스템의 사용자에 의해 선택 될 수 있도록 구성될 수 있다.
본 발명의 시스템은 또한 디스플레이 상에 제시하기 위해 상기 적어도 하나의 관류 파라미터를 전달하도록 구성될 수 있다. 즉, 의료진이 의료 시술 중에 관류 평가 전개를 따를 수 있도록 구성될 수 있다. 이러한 디스플레이는 상기 파라미터(들)가 중첩된 백색광 사진일 수 있다.
본 발명의 시스템은 적어도 하나의 프로세서 및 여기에 저장된 명령을 갖는 메모리를 추가로 포함할 수 있으며, 명령은 하나 이상의 프로세서에 의해 실행될 때 시스템이 본원에 개시된 바를 수행하게 한다.
주입 펌프, 일명 약물 펌프는 본 발명의 자동 관류 평가 시스템의 일부일 수있다. 주입 펌프는 대상과 같은 표적에 형광제의 시간 제어 주기적 투입을 전달하도록 구성될 수 있다. 주입 펌프의 제어는 프로그래밍 가능하고/하거나 제어가능한 제어 장치에 의해 제공될 수 있다. 따라서, 제어 장치는 상기 주입 펌프를 자동으로 작동시켜 본원에 개시된 볼루스 양에 따라 제어가능하고/하거나 미리 정의된 양의 형광제를 사용하여 투입(infusions) 사이에 제어가능하고/하거나 미리 정의된 지속기간으로 볼루스 중의 형광제를 주기적으로 투입하도록 구성될 수 있다. 즉, 시스템은 단지 주입 펌프를, 예를 들어, 주입 펌프를 제어하도록 구성된 제어 장치에 의해, 제어하도록 구성될 수 있다. 제어가능한 주입 펌프는 시판 중이며, 예를 들어, KDS 단일 시린지 펌프(시리즈 100)(제조원: Sigma-Aldrich), Legato 212 2-시린지 펌프(제조원: World Precision Instruments) 또는 투입 제어가능한 시린지 펌프(제조원: Chemyx)가 시판 중이다.
본 발명의 자동 시스템은 기존의 형광 이미징 시스템의 외부에 있을 수 있다. 즉, 단순히 주입 펌프를 제어하고 분석용 기존 시스템, 예를 들어, 내시경 및/또는 복강경, 예를 들어, Novadaq Pinpoint 내시경 형광 이미징 시스템 또는 Novadaq Spy-Phi 휴대용 핸드헬드 이미징 시스템과 같은 외부 시스템으로부터 형광 이미지의 시계열을 수신하도록 구성될 수 있으며, 이미징 장치 및 임의로 광원은 시스템에 포함된다. 예를 들어, Olympus, Stryker, Karl Storz의 기존 복강경 시스템 또는 Intuitive의 수술 로봇도 옵션이다.
그러나, 본 발명의 시스템은 또한 보다 완전한 형광 이미징 시스템, 예를 들어, 내시경 및/또는 복강경 시스템일 수 있으며, 여기서 형광 여기 및 이의 제어를 위한 하나 이상의 광원이 포함될 수 있다. 즉, 추가의 실시양태에서, 시스템은 상기 해부학적 구조에서 상기 제1 및/ 또는 제2 형광제로부터 형광 발광을 유도하기 위해 여기 광을 제공하도록 구성된 적어도 하나의 광원을 추가로 포함한다. 예를 들어, 카메라에 직접 부착될 수 있는 근적외선 광원(예를 들면, ICG용)을 포함한다. 이미징 장치와 마찬가지로, 즉 시스템은 해부학적 구조로부터의 형광 발광의 적어도 하나의 시계열을 기록하도록 구성된 이미징 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 형광제의 발광을 실시간으로 기록할 수 있는, 즉 관류를 실시간으로 평가하고 문서화할 수 있음을 의미하는 디지털 비디오 카메라를 포함할 수 있다. 이미징 장치는 해부학적 구조의 정상적인 이미지를 수신 및/또는 조망할 수 있도록, 즉 별도의 카메라로 동시에 형광 신호를 기록하면서, 백색광 이미징을 위해 추가로 구성될 수 있다. 이는 이미징 장치에서 추가의 카메라에 의해 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 대상의 의료 시술 동안 해부학적 구조의 자동 관류 평가를 위한 시스템으로서,
- 적어도 하나의 형광 이미징제를 보유하기 위한 제어가능한 주입 펌프,
- 상기 해부학적 구조에서 상기 형광제로부터 형광 발광을 유도하기 위해 여기 광을 제공하도록 구성된 적어도 하나의 광원,
- 해부학적 구조로부터 형광 발광의 적어도 하나의 비디오 시퀀스를 기록하도록 구성된 이미징 장치
를 포함하는 시스템에 관한 것이며,
상기 시스템은
- 미리 정의한 양의 상기 형광 이미징제를 대상의 혈액 내로 주입하고
- 형광 이미징제 주입 후 상기 해부학적 구조로부터 형광 발광을 유도 및 분석하고
- 상기 분석에 기반하여 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하기 위해
주입 펌프, 광원 및 이미징 장치를 자동 제어하도록 구성된다.
수술 중 형광 이미징
관류(예를 들어, 혈류)는 수술 중 이미지화하고 수술 현미경으로부터의 근적외선을 사용하고 트레이서로 정맥 투여된 형광 혈관 조영제로부터 여기된 근적외선 영역의 형광 비디오를 획득하여 실시간으로 평가할 수 있다. 이를 통해 수술 중 관류 상태를 실시간으로 확인할 수 있다.
본 발명의 시스템 및 방법은, 특히 상이한 형광제가 사용되는 경우, 상이한 형광제를 신중하게 선택하면 조직의 상이한 깊이에서 관류 정보를 갖는 옵션이 제공되기 때문에 표재 및 심부 혈관의 위치를 포함하는 조직 특성의 향상된 정보를 제공할 수 있다.
의료 시술, 예를 들어, 형광 이미지화를 수반하는 진단, 스크리닝, 검사 및/또는 외과 시술 동안, ICG와 같은 형광 조영제를 포함하는 용매를 정맥 내로 주입하고, 분자는 적외선 광원, 예를 들어, 적외선 파장 범위의 파장(예를 들어, 약 780 nm)을 가진 레이저에 의해 여기된다. 이후, 약 830 nm의 파장을 갖는 형광이 상기 여기된 조영제로부터 발광되고, 예를 들어, 카메라 형태의 이미징 디바이스로 기록될 수 있다. 여기 강도가 전형적으로 형광 강도보다 훨씬 더 크기 때문에 여기 광을 차단하기 위해 필터가 제공될 수 있다. 여기 강도는 발광 각도당 약 1 W일 수있는 반면, 화소당 형광 전력은 약 0.15 pW일 수 있다. 몇 배의 차이에도 불구하고 우수한 신호 대 노이즈 비율(SNR)을 달성할 수 있다. 기록된 형광은 이미지화 된 조직의 관류 이미지를 제공하고 ICG의 경우 5 내지 10mm의 침투 깊이로 인해 더 깊게 위치한 혈관을 볼 수 있게 한다. ICG 분자는 혈액의 단백질에 결합되어 있기 때문에 비디오 이미지는 관류 수준에 대한 정보를 포함하지만, 수술 중인 외과의가 상기 획득된 비디오 이미지만 볼 경우 해당 정보를 정량화하기 어려울 수 있다.
본 발명의 시스템 및 방법에서, 형광 조영제는 인도시아닌 그린(ICG) 및 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, 옵트알데히드, 플루오레스카민, 로즈 벵갈, 트리판 블루, 플루오로-골드, 그린 형광 단백질, 플라빈, 메틸렌 블루, 포르피좀, 시아닌 염료, IRD 염료 800CW, 표적 리간드와 결합된 CLR 1502, 표적 리간드와 결합된 OTL38, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
인도시아닌 그린(ICG)은 의료 진단에 사용되는 시아닌 염료이며 관류 평가에 사용되는 가장 일반적인 염료이다. 이는 약 800 nm에서 피크 스펙트럼 흡수도를 갖는다. 이러한 적외선 진동수는 망막층을 통과하여 ICG 혈관 조영이 플루오레세인 혈관 조영술보다 더 깊은 순환 패턴을 이미지화할 수 있게 한다. ICG는 혈장 단백질에 단단히 결합하고 혈관계에 국한된다. 이는 정맥 내로 투여하고 간 기능에 따라 간에 의해 담즙으로 약 3 내지 4분의 반감기로 체외로 제거된다. ICG 나트륨 염은 일반적으로 분말 형태로 제공되며 다양한 용매에 용해될 수 있다: 5%(뱃치에 따라 < 5 %) 요오드화나트륨은 일반적으로 더 나은 용해도를 보장하기 위해 첨가된다. ICG 수용액의 멸균 동결건조제는 많은 유럽 국가와 미국에서 ICG-Pulsion, IC-그린 및 VERDYE라는 이름으로 정맥용 진단제로 승인되었다.
ICG의 흡수 및 형광 스펙트럼은 근적외선 영역에 있다. 전형적으로, 파장이 약 780nm인 레이저가 여기에 사용된다. 이 파장에서 여기 빔으로부터 산란광을 필터링하여 ICG의 형광을 감지할 수 있다.
독성은 ICG가 낮음으로 분류되지만 투여에 위험이 없는 것은 아니며, 예를 들어, 임신 중에는 위험하다. ICG는 자외선의 영향으로 독성 폐기물로 분해되어 아직 알려지지 않은 다수의 물질을 생성하는 것으로 알려져 있다. 즉, 본원에서 입증된 바와 같이, 형광 이미징 동안 사용되는 ICG의 용량을 최소화하는 것은 환자의 관심사이다.
플루오레세인은 여러 응용에서 형광 트레이서로 널리 사용되는 또 다른 염료이다. 플루오레세인은 (수중에서) 494nm에서 최대 흡광도를 갖고 512nm에서 최대 발광도를 갖는다. 따라서, 두 염료의 흡광 및 발광 파장이 수백 나노미터 분리되어 있기 때문에 ICG와 함께 사용하기에 적합하다.
자동 관류 평가 방법
이전에 언급된 바와 같이, 본 발명은 추가로 대상의 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법에 관한 것으로, 이 방법은 관류 평가에 사용되는 정상 용량의 약 1/10의 볼루스를 정맥 내로 투여하는 것을 포함한다. 인도시아닌 그린(ICG)에 대해, 정상적인 볼루스는 체중 1kg당 0.1 내지 0.03 mg이다. 본 발명에 따라, 체중 1kg당 0.01 mg 미만의 제1 형광 이미징제의 볼루스를 사용할 수 있다. 본원에 사용된 다른 형광 이미징제의 경우, 볼루스는 본 발명에 따라 유사하게 축소된다. 상기 언급된 바와 같이, 형광 이미징제는 제어가능한 주입 펌프에 의해, 예를 들어, 후속하는 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 일련의 볼루스로서 주입될 수 있다. 각각의 볼루스를 주입한 후 해부학적 구조로부터 형광 발광을 측정할 수 있다.
해부학적 구조의 관류를 나타내는 정량화가능한 형광 발광을 제공하는 최소 볼루스는 일련의 증가하는 볼루스를 투여한 후 결정될 수 있다. 볼루스는 형광 이미징제의 양을 점진적으로 증가시키거나 점진적으로 감소시키는 것을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 양은 하나의 볼루스로부터 후속 볼루스까지 10 %씩 증가 또는 감소할 수 있다.
볼루스 사이의 간격은 5 내지 600초, 예를 들어, 5 내지 300초, 예를 들어, 10 내지 180초, 예를 들어, 10 내지 140초, 예를 들어, 10 내지 90초, 예를 들어, 15 내지 80초, 예를 들어, 20 내지 70초, 예를 들어, 30 내지 60초일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 볼루스 사이의 간격은 5 내지 600초, 예를 들어, 10 내지 600초, 예를 들어, 15 내지 600초, 예를 들어, 15 내지 300초, 예를 들어, 30 내지 240초, 예를 들어, 45 내지 240초, 예를 들어, 90 내지 240초, 예를 들어, 90 내지 120초일 수 있다. 볼루스 사이의 간격은 바람직하게는 해부학적 구조에서 각각의 볼루스에 대한 관류 기울기를 측정할 수 있을만큼 충분히 길며, 바람직하게는 관류 기울기는 기울기 시작 및 워시아웃 기울기를 포함한다.
ICG의 경우, 형광 이미징제의 양은 바람직하게는 볼루스당 체중 1kg 기준 0.0001 내지 0.01 mg, 예를 들어, 볼루스당 체중 1kg 기준 0.001 내지 0.01 mg이다. 형광 이미징제의 초기량은 유리하게는 체중 1kg당 적어도 0.001 mg이다. 이후, 후속 볼루스는 하나의 볼루스로부터 후속 볼루스로 체중 1kg당 적어도 0.001 mg 증가할 수 있다. 다른 유형의 형광 이미징제의 경우 용량은 바람직하게는 ICG에 대한 형광을 기준으로 선택한다. 그러므로, 더 높은 발광 속도를 갖는 형광 이미징제는 바람직하게는 상응하는 더 낮은 용량으로 투여된다. 용량은 예를 들어, 형광 이미징제의 양자 수율에 대해 실질적으로 역선형일 수 있다. 용량은 추가로 ICG에 대한 흡광 및 발광 스펙트럼에 기반할 수 있다.
볼루스의 액체 부피는 바람직하게는 0.5 μL 내지 10 mL, 예를 들어, 0.5 내지 5 mL이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 형광 이미징제의 볼루스 주입 직후에 소정 부피의 등장성 용액(예: 식염수)을 주입하며, 예를 들어, 등장성 용액의 부피는 1 내지 20 mL, 예를 들어, 2.5 내지 15 mL, 예를 들어, 5 내지 10 mL이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 또 다른 형광 이미징제가 투여되는데, 이러한 제2 형광 이미징제는 제1 형광 이미징제의 최대 발광 파장과 적어도 50 nm 또는 적어도 100 nm 차이나는 최대 발광 파장을 갖는다. 제1 및 제2 형광 이미징제는 바람직하게는 교대로 투여된다. 유리하게는, 상이한 형광 이미징제의 투여 간격은 동일한 형광 이미징제의 후속 투여 간격의 절반이다.
본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 해부학적 구조의 일련의 형광 이미지가 관류 평가를 위해 형성된다. 형광 이미징제를 여기할 수 있는 광원으로 해부학 적 구조를 조명하여 형광을 자동으로 감지할 수 있으며, 발광은 해부학적 구조의 일련의 형광 이미지를 통해 정량화된다.
볼루스 사이의 기간은 각각의 볼루스로 인한 관류 기울기를 감지하도록 구성된 컴퓨터에 의해 결정된다. 추가로, 볼루스 내 형광 이미징제의 양은 해부학적 구조의 관류를 나타내는 최소 형광 발광에 상응하는 최소 볼루스를 결정하도록 구성된 컴퓨터에 의해 제어될 수 있다. 이러한 컴퓨터는 본 발명의 시스템의 일부일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 관류 평가는 해부학적 구조에서 관류 합병증을 국소화하는 것을 포함한다. 따라서, 관류 평가는 진단 또는 외과 시술과 관련하여 사용될 수 있으며, 예를 들어, 시술은 진단 복강경, 탐색적 복강경, 전통적인 복강경을 사용한 외과 복강경 수술, 로봇 수술 및 개복 수술을 포함한다. 시술은 대안으로 장 문합술과 같은 문합술, 상처 치료, 성형 수술, 심장 수술 또는 암 수술을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 실시 양태는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 형광 이미징제에 관한 것이다. 추가 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 자동 관류 평가 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 형광 이미징제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 형광 이미징제는 반복적으로 주입된다. 특정 경우, 형광 이미징제가 워시아웃되어 배경 레벨이 감소되도록 하기 위해 형광 이미징제가 주입되지 않은 더 긴 위상, 예를 들어, 적어도 2분, 바람직하게는 적어도 3분, 보다 더 바람직하게는 적어도 4분, 보다 더 바람직하게는 적어도 5분, 거의 가장 바람직하게는 적어도 8분, 가장 바람직하게는 적어도 10분이 필요할 수 있다. 일단 배경 레벨이 허용 가능한 수준으로, 예를 들어, 최대 형광 강도의 특정 % 미만으로 감소하거나 형광이 실질적으로 측정되지 않을 때까지 감소하면 형광 이미징제의 주입이 지속될 수 있다.
본 발명의 시스템은 상기 개시된 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법을 수행하도록 구성될 수 있다. 이는 적어도 하나의 프로세서 및 여기에 저장된 명령을 갖는 메모리를 갖는 시스템에 의해 제공될 수 있으며, 명령은 하나 이상의 프로세서에 의해 실행될 때 시스템이 본원에 개시된 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법을 수행하게 한다.
관류 파라미터
형광 발광의 이미지 분석을 기반으로 다양한 파라미터를 결정할 수 있다. 이미지 분석으로부터 추출되는 것은 전형적으로 강도값 대 시간이며, 이러한 값은 여러 연대기 변화 곡선을 생성하는 데 사용될 수 있으며, 상기 연대기 변화 곡선(들)의 형상이 분석될 수 있다. 이 분석으로부터 관류, 혈액량 및/또는 혈류에 대한 상대적 및/또는 정량적 데이터가 결정될 수 있으며, 즉 형광 이미지의 비디오 시퀀스로 공지된 바와 같은 형광 이미지의 시계열을 이미지 분석한 결과에 기반하여 결정될 수 있다. 특히, 관심 영역 중 적어도 하나를 통한 형광 조영제 흐름의 관류 기울기가 결정될 수 있다. 관류 기울기는 이미지화된 조직의 관류를 직접 표시하기 때문에 핵심 파라미터이다.
관류 파라미터는 전형적으로 조직을 포함하는 하나 이상의 관심 영역을 추출한 형광 강도 값으로부터 결정될 수 있다. 관심 영역의 구성, 예를 들어, 영역의 크기, 영역 수, 이미지의 위치 등은 사용자, 예를 들어, 의사/외과의에 의해 자동, 반자동 또는 수동으로 제공될 수 있다. 적어도 일부 종류의 수동 개입으로 사용자는 추가 관심 영역을 선택하거나 기존 관심 영역을 제거할 수 있다. 또한, 관심 영역이 바람직하게는 비디오 시퀀스를 촬영하기 전에 이미지의 관련 영역에 위치하도록 이미지에서 주변 하나 이상의 영역을 움직이는 것이 바람직하다.
관류 기울기는 조직을 포함하는 관심 영역에 통합된 형광 강도 값으로부터 결정될 수 있다. 조영제를 주입하기 전에 초기에는 곡선이 거의 편평선이 된다. 조영제가 주입된 후, 조영제 분자의 볼루스가 여기되고 관심 영역에 도달하자마자 관심 영역이 형광을 발광하기 시작할 것이다 - 그 결과는 실질적으로 선형으로 증가하는 선이다. 조영제 분자의 볼루스가 축소되면 관심 영역의 형광 강도도 감소할 것이고, 조영제 분자의 양이 0으로 감소하는 경우(실질적으로 선형인 경우) 워시아웃이 시작될 것이다.
그러나. 이것은 이상적인 시나리오이며, 곡선은 때에 따라 환자마다 다를 수 있으므로 반복 가능하고 비교할 수 있도록 그때 그때 상황에 따라 자동으로 결정될 수 있도록 관류 파라미터의 확실한 정의를 사용하는 것이 중요하다.
관류 기울기는 기울기 시작부터 기울기 끝까지 추출된 강도 값의 기울기로 정의할 수 있다. 관류 기울기는 곡선에 대한 선형 맞춤으로 결정될 수 있다. 도전 과제는 특히 실시간 상황에서 시작점(기울기 시작)과 맞춤의 끝점(기울기 끝)을 결정하는 것이다. 기울기 시작은 두 가지 중에서 가장 중요하며 기울기가 미리 정의된 제1 임계값을 초과하는 시점으로 정의할 수 있다. 예를 들어, 제1 임계값은 미리 정의된 인수 k, 기울기 시작 전 또는 형광 조영제의 공급 전 강도 값의 평균 및 표준 편차(std)의 세 가지 파라미터에 의해 결정될 수 있다. 이후, 기울기 시작은 기울기가 평균을 k * std 초과하는 시점으로 정의할 수 있다. 기울기 끝은 기울기가 시작된 후 기울기가 미리 정의된 제2 임계값 이상으로 감소하는 시점으로 상응하게정의될 수 있다. 상수 k는 설정에 따라 결정될 수 있지만 전형적으로 k는 3 내지 10의 범위에 있을 것이다.
그러나, 유리하게는, 관류 기울기는 기울기 시작 후 모든 기울기를 비닝(binning)하는 파라미터 공간에서의 히스토그램으로부터 결정할 수 있고, 여기서 관류 기울기는 히스토그램의 가장 빈번한 값으로서 결정된다. 즉, 기울기 시작 후, 기울기 값은 기울기 시작을 기준으로 하여 모든 후속 강도 값에 대해 계산된다. 이후, 이로부터 기울기 끝을 추론할 수 있다. 기울기 시작 직후 계산된 기울기 값은 기울기 시작 후 관류 기울기가 시작된 것이 확실하기 때문에 히스토그램에서 이후 기울기 값보다 더 많은 가중치를 할당할 수 있다. 예를 들어, 처음 100 개의 계산된 기울기 값은 히스토그램에서 각각 100, 99, 98 등의 가중치를 할당할 수 있다. 더 높은 상수 k를 선택하면 관류 기울기의 초기 값에 더 많은 가중치를 할당할 수 있다. 히스토그램 중심 접근법은 매우 정확하며 실시간 또는 거의 실시간 상황에서 유리하게 사용할 수 있다.
결정될 수 있는 또 다른 파라미터는, 예를 들어, 상기 관심 영역 중의 적어도 하나를 통해 조영제의 소멸 흐름을 나타내는 워시아웃 기울기이다. 관류 기울기는 전형적으로 조영제의 흐름 증가로 인해 양의 값인 반면, 워시아웃 기울기는 관류 기울기와 반대(부호 표시), 즉 전형적으로 음의 값이다. 워시아웃 기울기는 조직의 관류에 대한 정보를 추가할 수 있다. 그러나, 워시아웃 기울기는 또한 간과 같은 기관의 기능을 나타내는 지표로서 연관될 수 있다. 관류 기울기와 유사하게, 워시아웃 기울기는 워시아웃 시작부터 워시아웃 끝까지 상기 강도 값의 기울기에 의해 정의될 수 있다. 워시아웃은 기울기 끝 후에 발생한다. 워시아웃 기울기는 워시아웃 시작 후 모든 기울기를 비닝하는 파라미터 공간의 히스토그램으로부터 결정할 수 있고, 여기서 워시아웃 기울기는 히스토그램의 가장 빈번한 값으로 결정된다. 관류 기울기에 대해 상술한 바와 같이, 계산된 워시아웃 기울기 값의 일부는 히스토그램에서 다른 것보다 더 많은 가중치, 특히 워시아웃 기울기 시작 후 워시아웃 기울기의 초기 값이 할당될 수 있다.
도달한 최대 강도는, 예를 들어, 각각의 ROI에 대해 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 더 관련성 있는 파라미터는 강도 값이 감소하기 시작하는 강도인 최대 기울기 강도일 수 있다. 최대 기울기 강도는 기울기 끝에서의 강도 값으로 정의할 수 있다. 더 정확한 정의는 관류 기울기를 구배로 하고 기울기 시작에 의해 결정된 곡선-점과 교차하는 직선까지의 거리가 미리 정의된 제한, 예를 들어, 관류 기울기의 표준 편차에 기반한 제한을 초과하는 시점에서의 강도 값일 수 있다. 예를 들어, 최대 기울기 강도는 강도 레벨이 미리 정의된 인수를 관류 기울기의 표준 편차와 곱한 값만큼 관류 기울기와 다를 수 있다.
또한, 기울기 상승 시간은 관련이 있을 수 있으며 최대 기울기 강도의 시점과 기울기 시작 시점 사이의 차이로 정의할 수 있다. 즉, 혈류 속도의 지표일 수 있는, 조영제가 조직을 통해 흐르거나 조직에 축적되는 데 걸리는 시간으로 정의할 수 있다.
그런 다음, 상대 관류 기울기를 기울기 상승 시간의 역으로 정의할 수 있다. 이후, 대상별 상대 관류 기울기는 관류가 국소(또는 전역) 극단에 있는 관심 영역의 최대 강도를 상대 관류 기울기와 곱한 값으로 정의할 수 있다. 즉, 환자별 관류 기울기 파라미터가 되도록 정규화되는 관류 파라미터로 정의할 수 있다.
추적
추가의 실시양태에서, 해부학적 구조, 예를 들어, 위장관의 움직임을 이미지, 예를 들어, 비디오 이미지의 시계열로 추적하는 방법이 제공된다. 따라서, 본 발명의 시스템 및 방법은 반복/연속 측정에서 동일한 해부학적 구조(들) 및 해부학 적 구조(들)의 동일한 부분으로부터 관류 파라미터가 추출될 수 있도록 하기에 예시된 바와 같이 추적을 사용할 수 있다. 이와 같이 추적된 해부학적 구조 또는 이의 적어도 일부의 움직임은 관심 영역 중 적어도 하나가 비디오 이미지에서 해부학적 구조의 동일한 부분에 대응하도록 사용될 수 있다.
특히 개복 수술의 경우 시술 중에 카메라를 많이 움직일 수 있다. 따라서, 선택한 ROI는 시술 중에, 그리고 연속 관류 측정 중에 이미지로부터 완전히 사라질 수 있다. 본원에 개시된 추적은 또한 관련 영역 및/또는 해부학적 구조가 이미지 내부에 있는 때- 그리고 이들이 이미지 내부에 있지 않은 때를 인식하여, 완전히 상이한 영역에서 측정된 관류 파라미터가 잘못 비교되지 않도록 하는 것이다.
추적의 목적은 주로 데이터, 예를 들어, 화소 강도 값이 동일한 조직 영역으로부터 샘플링되도록 보장하는 것이다. 따라서, 해부학적 구조가 이미지에서 움직이는 경우, 추적은 본원에서 정의된 임의의 관심 영역이 상기 관심 영역에 대해 샘플링된 데이터를 이해할 수 있음을 보장하도록 상응하게 움직임을 보장해야 한다. 그런 점에서 물리적으로 움직이는, 예를 들어, 대상의 호흡 및/또는 연동 운동으로 인해 움직이는 해부학적 구조인지, 또는 해부학적 구조에 대해 움직이는 것이 이미지를 획득하는 이미징 디바이스인지 여부는 중요하지 않다. 중요한 것은 이미지화된 객체가 획득한 이미지 내에서 움직이는 지 여부이다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 보다 일반적으로 상기 해부학적 구조의 적어도 외부 부분을 나타내는 비디오 이미지로부터 (예를 들어, 의료 시술 동안) 해부학적 구조의 적어도 일부의 움직임/동역학을 이미지 처리하기 위한 컴퓨터 구현 방법으로서,
- 상기 비디오 이미지 중 적어도 하나에서 하나 이상의 관심 영역을 선택하는 단계로서, 상기 관심 영역 중 적어도 제1 영역이 해부학적 구조의 부분/서브섹션에 상응하는, 단계,
- 상기 비디오 이미지에서 해부학적 구조의 움직임을 추적하는 단계, 및
- 적어도 상기 제1 관심 영역이 상기 비디오 이미지에서 해부학적 구조의 동일한 부분에 대응하도록 해부학적 구조의 상기 움직임을 연관시키는 단계
를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
비디오 시퀀스와 같은 이미지 시퀀스의 객체 추적은 다양한 방식으로 제공 될 수 있다. 대략적으로 말하면, 적어도 두 가지의 상이한 접근법이 있다: 입력 비디오 피드만을 기반으로 하는 자유 이미지 추적(Free Image Tracking: FIT), 및 미리 정의되고/되거나 인식가능한 객체가 이미지에서 추적 중인 객체에 부착되는 객체 기반 추적(Object Based Tracking: OBT).
자유 이미지 추적은 예를 들어, 분류기를 통해 제공할 수 있다: 입력 이미지를 기반으로 분류기 알고리즘은 주어진 ROI 주변 영역에서 가장 잘 인식가능한 특징의 분류기를 계산한다(더 많은 ROI를 위해 각각의 ROI에는 주어진 ROI에 대해 추적이 작동하는 민감도 영역이 할당된다). 본 발명의 한 실시양태에서, 해부학적 구조의 움직임 추적은 자유 이미지 추적에 의해, 예를 들어, 비디오 이미지에서, 바람직하게는 하나 이상의 관심 영역에 인접하거나 이를 둘러싼 영역에서의 비디오 이미지에서 하나 이상의 인식가능한 특징의 분류기를 결정하는 단계를 포함하는 분류기 기반의 추적 형태로 제공된다.
자유 이미지 추적은 색상 기반 추적을 기반으로 할 수도 있다. 수술과 같은 의료 시술 전에 장과 같은 해부학적 구조와 같은 객체의 최소 하나의 ROI가 색상 및/또는 문신, 바람직하게는 미리 정의된 색상 또는 문신으로 표시되었다. 표시는 예를 들어, 외과의에 의해 제공될 수 있다. 표시되는 것이 실제 ROI라면, 색상 기반 알고리즘은 표시 형태로 수득할 수 있고 이러한 형태를 특정한 관심 영역으로서 사용할 수 있다. 색상 기반 알고리즘은 초기에는 색상 필터링을 수행하고 후속적으로 객체 식별을 수행하도록 구성될 수 있다. 표시의 속성(주로 색상)을 기반으로, 필터링을 위해 표적 RGB- 또는 HSV-인덱스를 제공할 수 있다. 예를 들어, HSV 임계값 형태의 필터링을 제공하여 입력 이미지 화소의 부울 맵(Boolean map)을 얻을 수 있으며 이러한 부울 맵에는 표시를 덮는 화소만 포함할 것이다. 그런 다음 부울 맵에서 노이즈를 제거하기 위해 예를 들어, 침식/확장을 기반으로 개방 또는 폐쇄와 같은 노이즈 필터링을 통해 객체 식별을 제공할 수 있다. 이러한 노이즈 필터(들)을 사용하면, 개선된 부울 맵이 "채워진" ROI로 수득될 수 있다. 즉, 이러한 결과로 생성된 부울 맵은 1로 채워진 패치(또는 그 반대)를 제외하고 0으로 가득 차며 각 패치는 ROI에 대응할 것이다.
자유 이미지 추적의 또 다른 예는 상호 연관을 기반으로 한다: ROI 이미지를 선택한 후, 전형적으로 각각의 ROI 내의 영역의 "일반적인" 백색광 이미지가 각각의 ROI에 대한 초기 기준으로서 저장된다. 이후, 이러한 초기 ROI 기준은 적용된 상호 연관 함수의 템플릿으로서 후속적으로 사용되고, 예를 들어, 각각의 ROI에 대한 추적 함수로서 연속적으로 및/또는 실시간으로 사용된다. 상호 연관 함수는 패턴 인식의 한 형태 일 수 있으며 서로에 대한 두 이미지의 변위 함수로서의 유사성의 척도로 볼 수 있다. 즉, 추적 함수로 매우 적합할 수 있다. 예를 들어, 실제 추적 기능은 대부분의 경우 실제 움직임이 주기적이므로 적어도 처음에는 각 ROI에 인접한 영역으로 제한될 수 있다. 의료 시술 중에 추가의 ROI 이미지를 획득 및 저장할 수 있으며, 따라서 ROI 이미지의 이러한 추가 획득이 추적에 사용되는 새로운, 가능하게는 최종적인 템플릿이 되는 평균의 기반으로 사용되는 경우 초기 템플릿이 개선될 수 있으며, 아마도 연속적으로 개선될 수 있다. 몇몇 ROI 이미지로부터의 정보를 포함하는 이러한 개선된 템플릿은 시간 측면을 포함한다. 이는 추적을 훨씬 더 우수하고/하거나 더 효율적으로 만들 수 있다. 예를 들어, 장 움직임을 추적하고 시술 동안 장이 앞뒤로 롤링하는 경우이다. 추적에 사용된 초기 템플릿 ROI만으로, 롤링 움직임의 모든 위치에서 이러한 ROI를 추적하는 것이 더 어려울 수 있지만, 롤링 움직임으로부터 여러 템플릿에 대해 평균화된 평균 템플릿인 경우 롤링 움직임의 모든 위치에서 ROI를 추적하는 것이 훨씬 더 쉬울 수 있다.
객체 기반 추적에서, 하나 이상의 객체는 추적되어야 하는 표적, 예를 들면, 장에 물리적으로 부착된다. 객체(들)는 전형적으로 예를 들어, 크기, 모양 및 색상과 관련하여 미리 정의되어 있기 때문에 분류기는 추적 전에 트레이닝될 수 있다. 즉, 사용된 추적 시스템은 미리 정의된 객체를 자동으로 인식(및 이로 인해 추적)하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 해부학적 구조 움직임 추적은 해부학적 구조에 부착된 하나 이상의 미리 정의된 객체의 움직임을 추적하는 것과 같은 객체 기반 추적에 의해 제공된다.
객체 기반 추적의 일례로서, 2개(또는 그 이상)의 구체(또는 기하학적으로 잘 정의된 다른 객체)를 해부학적 구조의 '상단' 부분에 부착할 수 있고, 1개(또는 그 이상)의 구체를 해부학적 구조의 하단/바닥 부분에 부착할 수 있다(이미징 장치에서 볼 수 있음). 상단 부분에 부착된 객체들과 하단 부분에 부착된 객체(들)이 다르면, 상단 부분과 하단 부분을 용이하게 구분할 것이다. 구체가 추적기를 방출하면, 이들은 또한 용이하게 인식할 수 있으므로 용이하게 추적할 수 있다. 예를 들어, 이들은 형광제를 함유하여 여기되면 구체를 가시화할 수 있다. 이후, 이들은 예를 들어, 허프(Hough)-서클-인식(또는 또 다른 특징 추출)을 통해 이미지에서 식별될 수 있다. 이들은 또한 상술한 색상 인식 방법으로 착색시키고 식별할 수 있다. '상단'/'하단' 객체는 미리 정의되어 있어서 미리 알고 있기 때문에 두 유형의 객체 모두에 대한 분류기를 트레이닝하기 용이하다. 객체에 대한 분류기를 트레이닝하기 위해, 해당 객체의 사진으로 구성된 대규모 데이터베이스를 사용하여 분류기를 트레이닝시킬 수 있다. 따라서, 이미지에서 '상단'및 '하단' 객체의 위치는 분류기를 사용하여 매우 정확하게 결정될 수 있다.
객체가 표적, 예를 들어, 장의 조직에 고정되어 있으므로, ROI는 이러한 객체(예를 들어, '상단'및 '하단')를 기반으로 정의할 수 있다. 예를 들어, 4개의 객체를 사용하는 경우, ROI 모서리가 추적된 4개의 객체 위치에 단순히 대응할 수 있다. 두 객체의 경우, ROI는 두 객체 위치 사이에 정의될 수 있다: 예를 들어, 중간에서 절반 높이로 확장되는 평행 사변형 - 이는 각도를 결정한다.
추적은 관심 영역의 2차원 위치/좌표를 결정하는 데 제한되지 않는다는 점을 추가로 유의해야 한다. 대신, 추적은 유클리드 공간의 모든 3차원에 대해 관심 영역의 위치/좌표를 결정하는 방식으로 구현될 수 있다. 객체의 3차원 재구성을 위한 다수의 이미징 방법이 알려져 있다. 이들은 예를 들어, 객체가 측면에서 조명되는 경사 조명을 기반으로 하는 방법, 현미경 기술(예를 들어, 공 초점 현미경, 광 시트 형광 현미경, 3D 디컨볼루션 현미경) 및 깊이 정보를 획득하기 위해 알려진 객체의 특성을 사용하는 기타 방법을 포함한다. 깊이 정보를 획득하기 위한 추가 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 3차원에서 관심 영역을 정확하게 추적하기 위해 본 발명의 시스템과 결합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 측정된 관류 계측 평가에서 시스템에 의해, 예를 들어, 관심 영역까지의 거리에 기반하여 측정된 형광 강도를 정규화함으로써 상기 수득된 깊이 정보를 사용한다.
관류 평가
많은 귀중한 정보가 위에서 언급한 관류 파라미터로부터 제공될 수 있다. 그러나, 관류 파라미터를 규정하려면 어떤 종류의 기준이 필요할 수 있다.
한 실시양태에서, 해부학적 구조의 상이한 부분에서 획득한 비디오 시퀀스를 사용하여 각 부분과 관련된 관류 파라미터를 계산할 수 있으며 이러한 관류 파라미터를 비교하여 해부학적 구조의 상이한 부분에 있는 관류를 비교할 수 있다. 즉, 비디오 시퀀스 중 하나로부터 얻은 관류 파라미터는 해부학적 구조의 상이한 부분과 관련된 비디오 시퀀스 사이에 관류의 정량적 평가가 제공될 수 있도록 기준으로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 관류의 정량적 평가가 동일한 비디오 시퀀스에서 서로 상이한 관심 영역 사이에 제공될 수 있도록 관심 영역 중 하나와 관련된 관류 파라미터가 다른 관심 영역에 대한 기준으로서 사용되도록 동일한 비디오 시퀀스로부터의 상이한 관심 영역이 선택될 수 있다. 이러한 상이한 관심 영역은 해부학적 구조의 상이한 부분 또는 상이한 인근 해부학적 구조를 나타내도록 선택될 수 있으며, 예를 들면, 해부학적 구조가 위장관인 경우 위장관의 상이한 부분은 결장과 소장일 수 있다. 예를 들어, 수술은 결장에서 수행될 수 있지만, 매우 흔히 물리적으로 결장 근처에 있어 비디오 획득 중에 이미지화될 수 있는 소장과 비교하여 수술에 영향을 받지 않는 기준을 제공할 수 있다. 또 다른 예는 성형 수술에서, 관류가 잘되는 건강한 피부와 비교되는, 잠재적 피부 플랩이다.
즉, 적어도 제1 관류 파라미터, 예를 들면, 상기 관심 영역 중의 적어도 제1 영역을 통한 형광 조영제 흐름의 제1 관류 파라미터를 결정하면서, 상기 제1 관류 파라미터는 관류 기울기, 워시아웃 기울기, 최대 기울기 강도, 상대 관류 기울기 및 대상별 상대 관류 기울기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 적어도 제2 관류 파라미터, 예를 들면, 상기 관심 영역 중의 적어도 제2 영역을 통한 형광 조영제 흐름의 제2 관류 파라미터를 결정하면서, 상기 제2 관류 파라미터는 관류 기울기, 워시아웃 기울기, 최대 기울기 강도, 상대 관류 기울기 및 대상별 상대 관류로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 제1 관심 영역 및 제2 관심 영역은 해부학적 구조의 상이한 부분 또는 상이한 해부학적 구조를 나타낸다. 이후, 해부학적 구조의 상기 상이한 부분 중 하나의 관류는 상기 상이한 부분 중 적어도 하나의 다른 부분의 관류와 비교함으로써 평가될 수 있다.
그러므로, 추가의 실시양태는 하기 단계들을 포함한다:
- 적어도 다음 두 비디오 시퀀스의 이미지 분석을 수행하는 단계로서, 형광 조영제가 대상에게 공급된 후 각각의 비디오 시퀀스가 획득되는, 단계:
o 적어도 해부학적 구조의 제1 부분 또는 적어도 제1 해부학적 구조를 나타내는 제1 비디오 이미지, 및
o 적어도 해부학적 구조의 제2의 상이한 부분 또는 적어도 제2의 상이한 해부학적 구조를 나타내는 제2 비디오 이미지,
- 제 1 비디오 이미지 및 제 2 비디오 이미지의 이미지 분석에 기반하여 하나 이상의 관심 영역에서 강도 값을 계산하는 단계, 및
- 제 1 비디오 시퀀스에서 선택된 적어도 제 1 관심 영역 및 제 2 비디오 시퀀스에서 선택된 적어도 제 2 관심 영역을 통한 형광 조영제 흐름의 관류 기울기를 결정하는 단계.
추가의 실시양태는 보다 구체적으로 관류 평가가 절제를 제공할 위치 및 최종 문합이 충분한 관류를 갖는 지의 중요한 지표가 될 수 있는 문합 과정에 관한 것이다. 따라서, 추가의 실시양태는 하기 단계들을 추가로 포함한다:
- 다음 두 비디오 시퀀스 중의 2개 이상의 이미지 분석을 수행하는 단계로서, 형광 조영제가 대상에게 공급된 후 각각의 비디오 시퀀스가 획득되는, 단계:
a) 장 절제와 같은 내장 절제 전에 획득한 비디오 이미지,
b) 절제 후이지만 문합 전에 획득한 비디오 이미지, 및
c) 문합 후 획득한 비디오 이미지,
- 이미지 분석을 기반으로 하나 이상의 관심 영역에서 강도 값을 계산하는 단계로서, 상기 관심 영역 중 적어도 제1 영역은 상기 2개 이상의 비디오 시퀀스에서 동일한 영역인, 단계, 및
- 상기 2 개 이상의 비디오 시퀀스를 기반으로 적어도 제1 관심 영역을 통과하는 형광 조영제 흐름의 관류 기울기를 결정하는 단계.
이들 2개 이상의 비디오 시퀀스에 기반하여 다음 파라미터 중의 하나 이상이 상기 2개 이상의 비디오 시퀀스에 기반하여 결정될 수 있다: 워시아웃 기울기, 최대 기울기 강도, 상대 관류 기울기 및 대상별 상대 관류 기울기.
의료 시술 중에 서로 상이한 시간에 획득한 2개(또는 그 이상의) 비디오 시퀀스로부터의 파라미터를 가지면 하나의 비디오 시퀀스로부터 추출된 파라미터(들)을 기준 파라미터로 사용할 수 있다. 따라서, 기울기 파라미터에 기반하여 상기 관심 영역 중 적어도 하나의 영역에서의 관류에 대한 정량적 데이터는 상기 적어도 2개의 비디오 시퀀스로부터 결정될 수있다. 그 결과, 정량적 및 정성적 평가 파라미터가 위 수술과 같은 의료 시술 중 및 후에 외과의에게 제공될 수 있으며, 예를 들어, 내장, 예를 들어, 장의 절제가 유망해 보이는 지 여부를 평가하는 데 도움이 된다. 수술 중과 수술 후 모두 결과를 거의 즉시 평가할 수 있으며, 예를 들어, 문합에 충분한 관류가 있는 지를 평가한다. 이는, 예를 들어, 관류 변화를 정량화하기 위해 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후 또는 연속적으로 의료 시술 중에 얻은 관류 파라미터의 비교에 의해 수행될 수 있다. 움직임 추적은 관류 변화를 정확하게 정량화하는 데 핵심이 될 수 있는데, 이는 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후 또는 연속적으로 의료 시술 중에 관류와 관련하여 평가되는 동일한 관심 영역임을 보장하는 한 가지 방법이기 때문이다.
관류 파라미터에 특정한 임계값을 제공할 수 있다. 또한, 불확실성은 주어진 임계값과 연관될 수 있다. 예를 들어, 임계값 비교는 수술이 잘되었는지 또는 해당 파라미터(들)에 따른 관류가 임계 수준 아래로 떨어졌는지 여부를 나타낼 수 있다. 그리고 여러 관류 파라미터에 대해 "가중 평균 답변"도 제공할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 관류 기울기(및/또는 기술된 바와 같은 기타 관류 파라미터)는 절제 전에 획득된 비디오 시퀀스와 절제 후이지만 문합 전에 획득된 비디오 시퀀스로부터 계산된다. 2개의 관류 기울기 사이의 관계는 절제 전후 관류 차이의 척도이다. 절제 후 관류가 미리 정의한 임계값 미만으로 떨어지면 경고가 주어질 수 있다. 2개, 3개 또는 그 이상의 관심 영역에 대한 절제 전후에 관류 기울기를 계산하면 더 많은 정보를 얻을 수 있고, 이러한 관심 영역은 절제 전후 이미지화된 동일한 조직 영역이다.
진동 역학
본 발명자들은 반복 가능한 볼루스 주입의 측정 및 분석이 단일 유입 및/또는 단일 유출 위상의 해석 및 정량화로부터 진동 형광 역학 분석으로 추가로 확장될 수 있음을 추가로 인식하였다. 이러한 진동 형광 역학은 침습적 조치 없이는 지금까지 달성할 수 없었던 물리적 관류 특성을 개시할 수 있다.
본 발명의 시스템 및 방법은 최소 볼루스와 같은 소형 볼루스를 규칙적인 간격으로 반복적으로 주입하도록 구성될 수 있다. 이러한 볼루스는, 예를 들어, 주입 시간 간격에 따라 측정시 사인파 곡선의 대략적인 형태를 취하는 주기적 변동으로 이어질 수 있다. 이러한 곡선에서, 측정된 강도 신호는 주어진 볼루스로부터 형광 이미징제가 유입됨에 따라 증가한 후 볼루스의 워시아웃 위상 동안 감소하고 후속 볼루스 등에서 다시 증가하는 등으로 주기적(사인파) 패턴을 생성하는 것으로 예상된다.
바람직하게는, 시스템은 진동수 및/또는 진폭과 같은 진동 강도 곡선의 파라미터를 인식할 수 있도록 구성된다. 이후, 트레이닝된 시스템은 다가오는 신호 역학의 방향과 규칙성을 차례로 예상할 수 있다. 시스템은 바람직하게는 진동 패턴을 인식하기 위해 측정된 값을 사용하여 이후 시스템이 측정값과 예상값 사이의 불일치를 감지할 수 있도록 한다. 측정값은 패턴 인식, 즉 예상값을 개선하기 위해 추가로 연속적으로 사용될 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 볼루스 빈도, 용량 및 유속과 같은 주입 파라미터를 사용하여 예상값, 즉 진동 패턴을 결정할 수 있다.
시스템이 예상값을 예측하면 초기 시점에서- 이상적으로는 즉시, 허혈성 병태의 발병을 감지하고 경고할 수 있다. 허혈성 병태의 감지는 예를 들어, 임계값과 같은 예상값(들) 및 감지값(들)의 함수일 수 있다.
예상되는 사인파 패턴과의 불일치는 예를 들어, 비디오 이미지에서 볼 수 있는 해부학적 구조의 적어도 일부에서 허혈성 병태의 발병 또는 주어진 영역에 대한 관류의 국소적 변화에 의해 야기될 수 있다. 인간 대상에서 허혈의 발병으로 인한 이러한 역학 변화를 보여주는 설명 도면은 도 12의 (A)에 제공되고, 더 좁은 확대는 도 12의 (B)에 제공된다. 도시된 바와 같이, 규칙적인 진동 형광 신호로부터 허혈성 편평선으로의 전환을 감지할 수 있다. 그러나, 관심 해부학적 구조의 관류에 대한 변화는 허혈성 편평선에 추가로 다른 측정 패턴을 초래할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 정맥 폐색은 해부학적 영역으로부터 혈액의 유출이 차단되거나 감소되어 주어진 영역에서 형광제의 혼잡 또는 풀링으로 인해 진동 역학의 변화를 초래한다. 도 13c에 도시된 바와 같이, 주기적 진동이 중단되는 동안 그 결과는 편평선이 아니다.
본원에 기술된 이러한 시스템은 몇 초 내에 비디오 이미지에서 주어진 영역의 관류 수준의 변화를 관찰하고 감지할 수 있다. 이는 수 분과 같이 연장된 시간 동안 관찰된 영역에서 감지될 수 있으며, 이때 역학이 연속적으로 시각화되어 위상이 잘 알려진다. 허혈성 조직 영역/건강한 조직 영역에 대해 관찰할 것으로 예상할 수 있는 신호 간의 차이를 강조하는 설명 도면이 도 12의 (C)에 도시되어 있다. 그러나, 단지 짧은 시간 간격 동안, 예를 들어, 10 내지 20초 동안 시각화된 해부학적 영역에서도 동일하게 결정될 수 있는데, 이는 상술한 시스템이, 시간 강도 신호의 규칙적인 상승 및 하강으로 구성되는, 조직에서 주어진 시간에 상술한 진동 역학 신호의 특정 위상을 예상하고 감지하도록 트레이닝되기 때문이다. 관심 해부학적 영역이 기록 된 이미지의 초점 안팎으로 표류하는 경우 어떻게 보일 수 있는지를 나타내는 도 12의 (D)를 참조한다.
바람직하게는, 시스템은 추적 수단을 포함하고 배경에서 독립적으로 운영할 수있는 반면, 외과의는 가시 백색광 신호에만 노출되므로 경고 신호에 의해서만 중단/인식한다. 예를 들면, 허혈성 병태의 발병의 감지 동안 운영한다.
본 발명의 또 다른 측면은 형광 활성제의 반복 주입 및 결과적인 진동 곡선 모니터링과 관련된 연속적인 관류 평가에 관한 것이다. 관류에 대한 예상치 못한 변화를 감지하는 것 외에도 시스템을 사용하여 동맥의 관류 영역을 평가할 수 있다. 예를 들어, 외과의는 외과 시술의 일부로 동맥을 절단하는 것을 고려할 수 있다. 동맥을 절단하기 전에 외과의는 상기 동맥을 통한 관류를 일시적으로 제한할 수 있으며, 본 발명의 접근법은 단기간, 예를 들어, 1분 미만 내에 상기 동맥의 관류 영역의 시각화를 가능하게 할 수 있다. 이는 계속되는 외과 시술 동안 외과의에게 귀중한 정보가 될 수 있다. 유사한 방식으로, 시스템은 정맥 또는 정맥 그룹, 림프관, 림프절 또는 순환 및/또는 림프 경로의 다른 부분의 배액 영역을 평가하는 데 사용될 수 있다. 혈관을 통과하는 혈류를 일시적으로 제한함으로써 혈액은 일반적으로 이러한 혈관 또는 혈관 그룹에 의해 배액되는 해부학적 영역에 모이게 된다. 이는 예를 들어, 2분 미만의 비교적 단시간 내에 혈관에 의해 배액되는 해부학적 영역의 시각화를 가능하게 한다. 이는 상처 및 재건 수술을 포함한 일반 수술 및 성형 수술과 같은 영역에서 계속되는 외과 시술 동안과 같이 외과의에게 중요한 정보를 제공할 수 있다.
해부학적 구조
본 발명의 시스템 및 방법의 해부학적 구조는 대상의 내부 기관일 수 있다. 이후, 관류는 전형적으로 기관의 외부 부분의 조직에서 평가될 것이다. 해부학적 구조는 대안으로 대상의 피부(의 일부)일 수 있다. 이후, 관류는 전형적으로 피부 조직에서 평가될 것이다.
상처의 관류 평가도 크게 연관된다. 따라서, 해부학적 구조는 관류 평가의 대상이 될 적어도 하나의 상처를 포함할 수 있다.
해부학적 구조는 위장관일 수 있고, 바람직하게는 구강; 인두; 십이지장, 공장 및 회장을 포함한 소장; 식도, 들문 및 날문을 포함한 위; 맹장, 결장, 직장 및 항문관을 포함한 대장을 포함하는 위장관일 수 있다.
위장관
위장관과 관련된 합병증은 종종 국소 혈역학과 관련이 있다. 즉, 정상적인 혈역학적 상태의 변화는 합병증의 위험 증가를 나타내는 지표일 수 있다. 따라서 위장관, 특히 위장벽 조직과 같은 위장관 표면 내부 및 근처의 위장관의 관류 평가는, 예를 들면, 진단 또는 합병증의 국소화를 위해, 예를 들면, 진단 복강경, 탐색적 복강경 또는 전통적인 복강경 또는 로봇 수술을 통한 외과적 복강경 검사 동안 뿐만 아니라 개복 수술에서 위장관을 검사할 때 중요한 진단 도구가 될 수 있다. 관류 평가는 또한 위장관의 이전에 멀리 떨어진 두 부분 사이의 통신을 설정하기 위해 제공될 수 있는 문합을 생성하는 외과 시술 중에 중요하다. 일례로서, 장 문합은 장의 이전에 멀리 떨어져 있던 두 부분 사이의 소통을 설정하고 전형적으로 장에 영향을 미치는 병리학적 병태를 제거한 후 장 연속성을 복구한다. 장 문합은 예를 들어, 1) 내장, 예를 들어, 장의 복구, 병든 내장의 절제 후 연속성 및 2) 절제할 수 없는 병든 내장, 예를 들어, 장의 우회를 위해 제공될 수 있다. 특정 소아 질환은 장 문합이 필요할 수도 있다[6].
병든 장의 절제는 다음과 같은 설정에서 수행할 수 있다:
절제 불가능한 병든 장의 우회는 다음 설정에서 수행할 수 있다:
장 문합이 필요할 수 있는 소아 병태는 다음을 포함한다:
위장관 문합과 관련된 수술 후 합병증은 문합에서 종종 불충분한 관류(모세혈관 혈액 공급), 즉 관의 두 부분의 결합으로 인해 안타깝게도 자주 발생한다. 불충분한 관류는 문합 누출을 유발할 수 있으며, 이는 예를 들어, 시술의 10 % 이상이 합병증을 일으키는 대장직장 수술과 관련하여 심각하고 빈번한 합병증이다. 결장암 수술에서 문합 누출 환자의 30 % 이상이 수술 후 합병증으로 사망하고 나머지 환자의 25 %는 평생 장루로 고통받았다. 누출과 관련된 위험 요소에는 문합의 긴장, 조직 손상 및 특히 혈액 관류 감소가 포함된다.
따라서, 한 실시 양태에서 본 발명은, 예를 들어, 수술, 특히 위장관을 포함하는 수술 전, 중 및/또는 후에 획득된 위장관의 적어도 일부를 나타내는 하나 이상의 비디오 시퀀스의 이미지 분석을 수행하는 것에 관한 것이다. 이는 특히 위장 수술에 적용될 수 있다 - 따라서, 비디오 시퀀스는 위장관의 적어도 일부의 외부 부분에, 바람직하게는 위장 벽의 적어도 일부에서의 관류가 측정되고 평가될 수 있도록 포함할 수 있다.
위장관은 음식을 섭취하고 이를 소화하여 에너지와 영양분을 추출하고 흡수하며 남은 노폐물을 대변과 소변으로 배출하는 인간과 다른 동물의 기관계이다. 위장관은 음식을 소화 기관으로 옮기는 관으로 볼 수 있다. 그러므로, 본원에서 사용되는 용어 위장관은 구강; 인두; 십이지장, 공장 및 회장을 포함한 소장; 식도, 들문 및 날문을 포함한 위; 맹장, 결장, 직장 및 항문관을 포함한 대장을 포함한다.
실시예
실시예에 표시된 강도 곡선은 정상적인 양의 형광제(이 경우 ICG)를 갖는 볼루스를 주입한 결과이다. 형광 발광이 인간의 눈에 가시화되도록 각각의 볼루스에서 ICG의 양을 선택하였다. 실시예는 형광 이미징 후 계산될 수 있는 다양한 관류 파라미터를 설명하기 위해 제공된다. 이러한 동일한 파라미터는 훨씬 더 작은 용량의 주입, 즉 관류의 가능한 반복적이고 연속적인 측정 및 관련 평가를 사용한 마이크로 용량 접근법(본 발명의 접근법) 이후에 상당 부분 결정될 수 있다.
도 1의 (A), (C) 및 (E)는 ICG의 볼루스가 대상에게 제공된 후 조직으로부터, 예를 들면, 비디오 시퀀스에서 관심 영역으로부터 획득된 강도 곡선의 예를 도시한다. 동일한 종류의 데이터가 다른 조영제를 사용하는 경우 수득될 수 있다. 강도의 급격한 상승이 이미지화된 조직에서 ICG 분자의 통과를 나타낼 때까지 강도는 실질적으로 0이며, ICG 분자는 여기되어 형광을 발광한다. 강도의 피크 다음에는 ICG 분자의 점진적인 워시아웃이 이어진다. 강도는 임의의 단위로 표시된다. 도 1의 (B), (D) 및 (F)는 혈역학적 파라미터인 관류 기울기, 기울기 시작, 기울기 끝 최대 강도, 워시아웃 기울기, 워시아웃 시작 및 워시아웃 기울기 끝이 계산되고 그래프에 표시되는 상응하는 강도 곡선을 도시한다.
도 2의 (A) 내지 (F)는 관류 기울기가 시작되는 시점, 즉 기울기 시작을 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 도 2의 (B), (D) 및 (F)는 각각 기울기가 시작하는 도 2의 (A), (C) 및 (E)의 확대이다. 즉, 오른쪽 그래프는 기울기 시작이 보다 상세한 도 2의 왼쪽 곡선의 확대를 도시한다. 기울기 시작은 기울기가 k * std만큼 평균을 초과하는 시점으로 정의되는 것으로 보이고, 여기서 k는 미리 정의된 상수이고 std는 기울기 시작 전의 강도 값의 표준 편차이다. 기울기 시작은 도 2의 (B)에서 원으로 표시된다.
도 3의 (A) 내지 (F)는 히스토그램 데이터에 기반하여 관류 기울기를 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 왼쪽 그래프는 강도 곡선을 도시하며, 도 3의 (A)는 도 2의 (A)에 대응하고, 도 3의 (E)는 도 2의 (E)에 대응한다. 기울기 시작은 도 3의 (A)에서 화살표로, 도 3의 (C) 및 (E)에서 원으로 표시된다. 기울기 시작으로부터 강도 곡선 끝까지 강도 곡선의 가능한 모든 기울기가 계산되었다. 계산된 모든 기울기가 수집되고 오른쪽에 표시된 히스토그램에 비닝된다. 관류 기울기는 히스토그램의 가장 빈번한 값, 즉 가장 높은 히스토그램 빈(bin)으로 정의된다. 도 3의 (A), (C) 및 (E)에서 각각의 강도 곡선의 계산된 관류 기울기, 즉 도 3의 (B), (D) 및 (F)에서 최고 히스토그램 빈은 도 3의 (A), (C) 및 (E)에서의 직선으로 표시된다.
도 4의 (A) 내지 (F)는 최대 기울기 강도를 정의하고 결정하는 본 발명의 접근법을 예시하는 3개의 예를 도시한다. 도 4의 (B), (D) 및 (F)는 각각 곡선이 최대 강도를 갖는 도 4의 (A), (C) 및 (E)의 확대이다. 곡선의 최대 강도는 도 4의 (B)에서 별로 표시되고 도 4의 (D) 및 (F)에서 정사각형으로 표시되며, 최대 기울기 강도는 상기 도면에서 다이아몬드로 표시된다. 최대 기울기 강도는 관류 기울기까지의 거리가 미리 정의된 한계, 예를 들어, 관류 기울기의 표준 편차에 상수(k2)를 곱한 값을 기반으로 하는 한계를 초과하는 시점에서의 강도 값으로 정의된다. 도 4에 도시된 바와 같이, 곡선의 최대 강도와 최대 기울기 강도 사이에는 시간과 강도에 상당한 차이가 있을 수 있다. 기울기 상승 시간은 곡선의 피크(최대) 강도와 기울기 시작 사이의 차이로 정의될 수 있다. 그러나, 본원에서 설명된 바와 같이, 최대 기울기 강도와 기울기 시작 사이의 차이로서 정의된 기울기 상승 시간은 기울기 상승 시간에 대한 보다 적절한 정의를 제공한다.
도 5의 (A) 내지 (F)는 형광 조영제의 워시아웃을 분석하는 본 발명의 접근법을 예시하는 실시예를 도시한다. 강도 곡선은 도 4와 동일하다. 도 5의 (B), (D) 및 (F)는 각각, ICG가 워시아웃되는, 도 5의 (A), (C) 및 (E)의 확대이다. 왼쪽 그래프에서, 최대 강도는 도 5의 (A)에서는 별로 표시되고 도 5의 (C) 및 (E)에서는 정사각형으로 표시된다. 워시아웃 부분의 확대도는 오른쪽 그래프에 도시되어 있다. 워시아웃 데이터는 관류 기울기와 동일한 방식으로 분석되었으며 가능한 모든 워시아웃 기울기가 계산되었다. 관류 기울기의 상기 예시된 결정과 유사하게, 워시아웃 기울기는 가장 높은 빈도로 워시아웃 기울기를 선택하기 위해 히스토그램(도시되지 않음)에서 비닝 및 분류될 수 있다. 워시아웃 시작은 전형적으로 곡선의 최대 강도 후이다. 이러한 실시예에서 워시아웃 시작은 최대 곡선 강도 주변의 최대 기울기 강도에 대칭하는 것으로서 정의된다. 워시아웃 끝은 이러한 실시예에서 최대 기울기 강도의 상기 예시된 결정과 동일한 방식으로 결정된다. 즉, 강도가 워시아웃 기울기의 표준 편차를 미리 정의된 상수와 곱한 값만큼 워시아웃 기울기와 다를 때이다.
도 6의 (A) 내지 (D)는 본 발명의 분석 접근법의 견고성을 예시하는 ICG를 사용한 2개의 추가 형광 측정의 분석을 도시한다. 첫번째는 도 6의 (A)에서 강도 데이터, 기울기 시작, 계산된 관류 기울기(점선), 최대 기울기 강도 및 최대 곡선 강도를 도시한다. 오른쪽 그래프는 비닝된 관류 기울기 데이타를 갖는 히스토그램을 도시한다. 강도 데이터는 본원에 개시된 다른 강도 곡선보다 덜 안정하고 많은 국부적 변화와 관류 기울기 후 강도의 명확한 감소가 없는 것으로 보인다. ICG 분자가 워시아웃될 것이지만 여기에 표시된 데이터는 해당 부분을 포함하지 않는다. 도 6의 (A) 및 (B)는 본 발명의 예시된 접근법이 관류 기울기 및 이로부터 유도된 다른 관류 파라미터의 자동 실시간 결정에 사용될 수 있는 매우 강력한 절차임을 예시한다. 도 6의 (A)는 또한 최대 기울기 강도와 최대 곡선 강도의 시점 사이의 큰 차이를 보여준다. 최대 기울기 강도로부터 유도된 기울기 상승 시간은 ICG 볼루스의 통과를 특성화하는 데 훨씬 더 관련성이 높은 파라미터인 것으로 보인다.
두번째는 도 6의 (C)에서 또한 불안정한 강도 데이터를 보여 주며, 계산된 모든 관류 기울기는 도 6의 (D)의 상응하는 히스토그램에 도시된 바와 같이 큰 간격에 걸쳐 분포되어 있다. 그러나, 가장 높은 빈도를 가진 히스토그램 빈(bin)을 선택함으로써 관련성이 높고 정확한 관류 기울기 파라미터를 데이터에서 추출할 수 있어 본 발명의 접근법의 견고성에 대한 또 다른 예를 제공한다.
도 7은 장 수술 중 획득한 비디오 시퀀스로부터의 출력 비디오 프레임을 도시한다. 오른쪽 상단 모서리에는 ICG 볼루스 통과 중에 획득한 작업의 원본 영상(즉, 하나의 프레임)이 도시된다. 왼쪽 상단 모서리에는 이미지 처리 후 동일한 비디오 프레임이 도시되며 이제 조직 관류가 훨씬 더 선명하게 보인다. 도면에서 지적한 바와 같이 4개의 관심 영역(1, 2, 3, 4)이 비디오 프레임에 표시된다. 아래 그래프는 시간(초) 대 정규화된 강도의 함수로 플롯팅된 4개의 관심 영역의 평균 화소 강도를 보여준다. 관류 기울기는 4개의 ROI(1, 2, 3, 4)에 대해 계산되며 그래프에서 직선으로 표시된다.
위의 두개의 비디오 프레임만 보면, 외과의는 ROI 1, 2 및 3이 모두 동일하고 적절하게 관류되는 지 여부, 예를 들면, 영역 1, 2 및 3이 문합을 배치하는 데 동일하게 적합한 지 여부를 식별하는 것이 불가능하다. 이는 ROI 1, 2 및 3의 화소 강도가 유사한 약 70초 후 아래 그래프에서도 알 수 있다. 그러나, 상이한 ROI의 관류 기울기를 결정하는 본 발명의 접근법을 적용함으로써, 객관적인 관류 척도가 외과의에게 즉시 제공될 수 있다. 도 7에서의 예에서, 계산된 관류 기울기로부터 ROI 1 및 ROI 2에 비해 ROI 3에서 관류가 감소함을 알 수 있다. 이 정보는 외과의에게 외과의 결정의 기반이 되는 객관적인 관류 파라미터를 제공하여 궁극적으로 성공적인 수술 결과의 기회를 증가시킨다.
도 8a는 환자의 장 절제 전에 획득한 정상적인 비디오 시퀀스로부터의 정지 이미지를 도시한다. 이미지는 소장(하부) 및 결장(상부)을 도시한다. 절제하려는 것은 결장이지만 이미지 분석에 소장을 포함시켜 나중에 관류 측정과 비교하는 데 사용할 환자의 관류에 대한 추가의, 가능하게는 편향되지 않은 고-관류 기준 측정을 제공할 수 있다.
도 8b는 도 8a에서와 같지만 나중에, 즉 형광 조영제(ICG)의 볼루스가 환자에게 주입된 후에 획득한 위장관의 실질적으로 동일한 서브섹션의 형광 이미지를 도시한다. 이미지 분석에 사용할 이미지에는 3개의 ROI가 표시된다: 결장에 위치한 왼쪽 상단 청색 박스, 소장에 위치한 하단 적색 박스(고-관류 기준), 및 실질적으로 혈액 관류가 없는 이미지(무/저-관류 기준)에서 기준 위치에 배치된 오른쪽 상단 박스.
도 9a는 도 8b의 ROI에서 결과적인 강도 곡선 및 본 발명의 접근법에 따라 계산된 관류 기울기, 즉 절제 전 결장 및 소장의 관류 기울기를 도시한다. 강도 곡선이 상당히 다르게 보이지만 결장과 소장에 대해 계산된 관류 기울기는 비슷하지만 소장의 관류 기울기가 결장의 관류 기울기(더 높은 수준의 관류)보다 더 가파르다. 이는 또한 소장(왼쪽)과 결장(오른쪽)의 관류 기울기가 소장의 관류 기울기에 비해 정규화된 도 9b에 요약되어 있다.
도 10a는 도 8a에서와 같지만 장의 절제 후이지만 문합 전에 획득한 위장관의 실질적으로 동일한 서브섹션의 형광 이미지를 도시한다. 이는 외과의가 절제 후 남겨진 장의 두 끝의 관류가 문합에 적합한 지 또는 문합이 최적의 관류를 가진 영역에서 생성되도록 보장하여 궁극적으로 성공적인 결과의 기회를 증가시키기 위해 장의 더 많은 부분을 절제해야 하는지 여부를 평가해야 하는 수술의 중요한 부분이다. 따라서, 외과의는 절제부 주변의 장의 다양한 영역의 관류의 척도를 수득하는 데 관심이 있다. 소장은 이미지 하단에 표시되고 절제된 장(결장)은 이미지 상단에 표시된다.
도 10b는 ICG의 볼루스가 주입된 후 도 10a의 이미지에 상응하는 형광 이미지이다. 5개의 ROI가 이미지에 표시된다: 고-관류 기준으로 소장 위에 1개(적색), 실질적으로 혈액 관류 없이(무/저-관류 기준) 이미지의 기준 위치에 배치된 1개(흑색), 절제된 장(결장) 위에 3개(청색, 녹색 및 황색).
도 11a는 도 10a 및 도 10b에 예시된 측정으로부터 결과적인 강도 곡선을 보여준다. 적색 ROI는 가장 가파른 관류 기울기를 제공하는 소장에 대응하고 흑색 기준 ROI는 자연스럽게 가장 낮은 관류 기울기를 제공한다. 장에 위치하는 3개의 ROI에 상응하는 청색, 녹색 및 황색 ROI는 또한 도 11b에 요약된 바와 같이 유사한 관류 기울기를 제공하며, 여기서 소장(왼쪽, 적색) 및 장(오른쪽으로 청색, 녹색 및 황색)의 관류 기울기는 소장의 관류 기울기에 비해 정규화되어 있다. 도 9b와 비교하면 뚜렷한 차이가 있다. 도 9b에서(절제 전), 장의 관류는 소장의 관류와 비슷했지만, 절제 후 절제된 장의 관류는 소장보다 훨씬 낮다. 도 9a(절제 전)를 도 11a(절제 후)와 비교하면, 절제 후 소장의 경우에도 절대 수의 관류 기울기가 훨씬 더 큰 것이 추가로 언급된다. 이는 관류 기울기(및 기타 관류 파라미터)의 절대 값이 역시 도 9b 및 도 11b에 나타낸 바와 같이 상대 값보다 덜 중요함을 나타낸다. 즉, 계산된 관류 파라미터를 동일한 비디오 화면에서 획득한 비교 가능한 관류 파라미터와 비교할 수 있도록 이미지 분석에서 하나 이상의 기준 ROI를 갖는 것이 중요하다. 이러한 예에서, 관류를 결정하는 본 발명의 접근법은 소장의 관류에 대해 장(결정)의 관류의 현저한 저하를 감지한다. 이러한 중요한 정보는 문합의 최적 위치를 선택할 때 외과의를 안내할 수 있다.
도 12의 (A)는 인간 대상으로부터의 실제 측정 데이터를 보여준다. 인간 대상에게 규칙적인 간격으로(본 실시예에서는 약 2 분) ICG의 마이크로볼루스를 반복적으로 주입한다. 시간 강도 곡선은 시간이 지남에 따라 선형적으로 증가하는 실질적으로 사인파 패턴을 보여준다. 시간이 지남에 따라 강도의 증가는 형광제의 용량과 형광 강도가 감소하는 워시아웃 시간 사이의 비율과 관련이 있다. 도 12의 (B)의 특정 시점, 대략 t = 3800초에서, 관류가 제한되어 허혈의 발병을 유발하는데, 이는 이 시점 이후의 진동 부족으로 알 수 있으며 허혈성 편평선으로 설명될 수 있는 것을 형성한다.
도 12의 (C)는 사인파 시간-강도 곡선을 표시하는 이상화된 데이터를 보여준다. 측정된 ROI 강도는 형광 이미징제의 주입시 증가하고 워시아웃 위상 동안 감소한다. 대략 t = 3750초에서, 측정된 데이터는 허혈성 병태의 발병으로 인해 고정 측정된 ROI 강도 값을 보여준다. 대안으로, 허혈성 병태가 없었다면 측정값은 대신 점선을 따라야 하므로 측정된 ROI 값은 연속적으로 사인파 패턴을 따른다.
도 12의 (D)는 허혈성 병태 없이 사인파 시간-강도 곡선을 표시하는 이상화된 데이터를 보여주는데, 여기서 해부학적 관심 영역은 초점 안팎으로 표류한다. 점선은 ROI를 연속적으로 관찰할 수 있는 경우 예상되는 측정값을 보여준다. 이것이 가능하지 않은 경우, 예를 들어, 기록된 이미지의 초점 안팎으로 표류하는 해부학적 관심 영역으로 인해, 측정된 데이터가 완전하지 않을 수 있지만 대신 갭 - 관심 해부학적 영역의 측정 데이터가 수집되지 않은 시간 간격 - 이 존재할 수 있다. 그러므로, 시스템은 기록된 데이터가 완전하지 않은 경우에도 사인파 패턴을 인식할 수 있는 것이 바람직하다. 시스템이 사인파 패턴을 올바르게 인식할 수 있는 경우, 각 시점에서 ROI의 예상 강도 값이 제공되며 이후 이를 사용하여 측정값과 비교할 수 있다. 측정값(들)이 예상값(들)과 상이한 경우 시스템은 외과의에게 경보를 제공하도록 구성될 수 있다. 따라서, 시스템은 측정된 시점 또는 간격의 진동/사인파 패턴의 위상을 인식하고, 이후 시점 또는 간격의 예상 위상과 비교하도록 구성되며, 여기서 예상 위상은 바람직하게는 반복되는 볼루스 주입의 진동 패턴 인식 및/또는 알려진 진동수를 기반으로 한다. 결과적으로, 시스템은 반드시 연속 측정값을 필요로 하지 않지만, 대신 측정된 시점 또는 간격의 시간 정보와 결합된 진동 패턴의 예상 위상을 기반으로 할 수 있으므로 진동 패턴의 특정 위상이 측정된 간격으로 존재하도록 예상된다.
도 13a는 더 긴 시간 간격, 대략 40분에 걸쳐 수행된 인간 대상의 형광 강도 측정을 나타내며, 여기서 인간 대상은 ICG의 마이크로볼루스를 반복적으로 주입하였다. 측정된 7개의 개별 ROI의 강도는 그래프에서 별도의 색상이 할당되었다. 측정된 형광 강도는 진동수가 주입 진동수(약 120초)와 일치하는 주기적 사인파 패턴을 보여준다. 패턴은 용량 크기에 비해 상대적으로 짧은 주입 기간으로 인한 형광 이미징제의 축적으로 인해 실질적으로 선형으로 증가한다. 대략 t = 2000초에서, 형광 이미징제의 반복된 주입이 중지되어 형광 강도가 대략 지수적으로 감소한다.
도 13b는 도 13a에서 표시된 영역의 확대를 도시한다. 여기서, 동일한 ROI 내에서 뿐만 아니라 상이한 ROI 사이의 더 작은 변동을 볼 수 있다. 동시에, 주기적 강도 패턴은 동일한 기간을 갖는 각각의 ROI의 패턴과 구별된다.
도 13c는 형광 이미징제의 마이크로볼루스를 반복적으로 주입하여 인간 대상에 대해 수행한 측정의 시간-강도 플롯을 보여준다. 그래프는 대략 t = 62-78분 사이에 관류가 제한되지만 완전히 방해되지 않는 정맥 폐색의 결과를 보여준다. 이 경우, 측정된 형광 강도의 진동 역학이 중단되고 측정 결과 정맥 폐색 동안 불규칙한 증가가 나타난다. 따라서, 관류 감소는 전형적으로 허혈성 병태 동안의 결과와 같이 반드시 편평선이 되는 것은 아님을 주목해야 한다.
참조 문헌
항목
1. 대상의 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법으로서, 상기 방법은 체중 1kg당 ICG 0.01 mg 미만의 제1 형광 이미징제에 상응하는 볼루스를 정맥 내로 투여하는 단계, 제1 형광 이미징제(fluorescence imaging agent)의 주입 후 상기 해부학적 구조의 조직에 대한 시계열(time series) 형광 이미지를 획득하여 분석하는 단계, 및 상기 분석에 기반하여 상기 해부학 적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 항목 1에 있어서, 상기 작용제(agent)는 제어가능한 주입 펌프에 의해 주입되는, 방법.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 작용제는 후속 볼루스들 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 일련의 볼루스로서 주입되는, 방법.
4. 항목 1 내지 3 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조로부터 형광 발광은 각각의 볼루스의 주입 후에(following) 측정되는, 방법.
5. 항목 1 내지 4 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스는 점진적으로 증가하거나 점진적으로 감소하는 양의 제1 형광 이미징제를 포함하는, 방법.
6. 항목 5에 있어서, 상기 양은 한 볼루스에서 후속 볼루스로 10%씩 증가하거나 감소하는, 방법.
7. 항목 1 내지 6 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조의 관류를 나타내는 정량화가능한 형광 발광을 제공하는 최소 볼루스는 일련의 증가하거나 감소하는 볼루스를 투여한 후 결정되는, 방법.
8. 항목 1 내지 7 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스 사이의 간격은 5 내지 600초, 예를 들어, 15 내지 300초, 예를 들어, 45 내지 210초, 예를 들어, 90 내지 120초인, 방법.
9. 항목 1 내지 8 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스 사이의 간격은 해부학적 구조에서 각각의 볼루스에 대한 관류 기울기를 측정할 수 있을만큼 충분히 길며, 바람직하게는 관류 기울기는 기울기 시작 및 워시아웃 기울기를 포함하는, 방법.
10. 항목 1 내지 9 중의 어느 한 항목에 있어서, 소정 부피의 등장성 용액(예컨대, 식염수)은 형광 이미징제의 볼루스 주입 직후에 주입되며, 예를 들어, 상기 부피는 1 내지 20 mL, 예를 들어, 2.5 내지 15 mL, 예를 들어, 5 내지 10 mL인, 방법.
11. 항목 1 내지 10 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제의 양은 볼루스당 체중 1kg에 대해 0.0001 내지 0.01mg의 ICG, 예컨대, 볼루스당 체중 1kg에 대해 0.0001 내지 0.01mg의 ICG에 상응하는, 방법.
12. 항목 1 내지 11 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제의 초기량은 체중 1kg당 적어도 0.001 mg의 ICG에 상응하는, 방법.
13. 항목 12에 있어서, 후속 볼루스는 하나의 볼루스에서 후속 볼루스로 체중 1kg당 적어도 0.001 mg의 ICG에 상응하는 증가 또는 감소를 나타내는, 방법.
14. 항목 1 내지 13 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스는 0.5 μL 내지 10 mL, 예컨대, 0.5 내지 5 mL의 액체 부피인, 방법.
15. 항목 1 내지 14 중의 어느 한 항목에 있어서, 제2 형광 이미징제가 투여되고, 제2 형광 이미징제는 제1 형광 이미징제의 최대 발광과 적어도 50nm 차이가 나는 최대 발광을 갖는, 방법.
16. 항목 1 내지 15 중의 어느 한 항목에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 추가의 형광 이미징제가 투여되는, 방법.
17. 항목 15 또는 16에 있어서, 제1 형광 이미징제와 후속 형광 이미징제가 교대로 투여되는, 방법.
18. 항목 15, 16, 또는 17에 있어서, 상이한 형광 이미징제의 투여 간격은 동일한 형광 이미징제의 후속 투여 간격의 절반인, 방법.
19. 항목 1 내지 18 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제를 여기시킬 수 있는 광원으로 해부학적 구조를 조명하여 형광을 자동으로 감지하고, 해부학적 구조의 일련의 형광 이미지를 통해 발광을 정량화하는, 방법.
20. 항목 1 내지 19 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스 사이의 기간은 각각의 볼루스로 인한 관류 기울기를 감지하도록 구성된 컴퓨터에 의해 결정되는, 방법.
21. 항목 1 내지 20 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제의 용량 및/또는 볼루스 사이의 기간은 ROI의 평균 강도의 시계열의 진동 패턴이 수신될 수 있도록 선택되는, 방법.
22. 항목 1 내지 21 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스 사이에 적어도 1 분과 같은 더 긴 일시 정지는 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 20 볼루스마다, 더 바람직하게는 40 볼루스마다, 가장 바람직하게는 60 볼루스마다 유지되어 배경 형광 레벨이 감소될 수 있는, 방법.
23. 항목 1 내지 22 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스 내의 형광 이미징제의 양은 해부학적 구조의 관류를 나타내는 최소 형광 발광을 결정할 수 있는 최소 볼루스를 결정하도록 구성된 컴퓨터에 의해 제어되는, 방법.
24. 항목 1 내지 23 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 위장관, 바람직하게는 구강; 인두; 십이지장, 공장, 및 회장을 포함하는 소장; 식도, 들문 및 날문을 포함하는 위; 맹장, 결장, 직장 및 항문관을 포함하는 대장을 포함하는 것인, 방법.
25. 항목 1 내지 24 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 대상의 내부 기관인, 방법.
26. 항목 1 내지 25 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 대상의 피부인, 방법.
27. 항목 1 내지 26 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 관류 평가의 대상인 상처를 포함하는, 방법.
28. 항목 1 내지 27 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제는 인도시아닌 그린(ICG), 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, 옵트알데히드, 플루오레스카민, 로즈 벵갈, 트리판 블루, 플루오로-골드, 그린 형광 단백질, 플라빈, 메틸렌 블루, 포르피좀, 시아닌 염료, IRD 염료 800CW, 표적 리간드와 결합된 CLR 1502, 표적 리간드와 결합된 OTL38, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
29. 항목 1 내지 28 중의 어느 한 항목에 있어서, 상기 비디오 이미지에서 해부학적 구조의 움직임을 추적하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
30. 항목 1 내지 29 중의 어느 한 항목에 있어서, 상기 비디오 이미지에서 해부학적 구조의 적어도 일부의 움직임을 추적하고, 적어도 상기 제 1 관심 영역이 상기 비디오 이미지의 해부학적 구조의 동일한 서브 섹션에 대응하도록 상기 움직임을 연관시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
31. 항목 1 내지 30 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적이 자유 이미지 추적에 의해 제공되는, 방법.
32. 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적은, 비디오 이미지에서, 바람직하게는 관심 영역 중 적어도 하나에 인접하거나 이를 둘러싸는 영역에서 하나 이상의 인식가능한 특징의 분류기(classifiers)를 결정하는 단계를 포함하는 분류기 기반 추적의 형태로 자유 이미지 추적에 의해 제공되는, 방법.
33. 항목 1 내지 32 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적은 색상 기반 추적의 형태로 자유 이미지 추적에 의해 제공되는, 방법.
34. 항목 1 내지 33 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적은 위장관에 적용된 하나 이상의 색상 마커의 색상 추적을 기반으로 하는, 방법.
35. 항목 1 내지 34 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적은 비디오 이미지에서 화소의 부울 맵을 얻기 위한 컬러 필터링 및 임계값 지정 단계를 포함하는, 방법.
36. 항목 1 내지 35 중의 어느 한 항목에 있어서, 부울 맵(Boolean map)을 개선하기 위한 노이즈 필터링 단계를 추가로 포함하는, 방법.
37. 항목 1 내지 36 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적은 객체 기반 추적에 의해 제공되는, 방법.
38. 항목 1 내지 37 중의 어느 한 항목에 있어서, 움직임 추적은 해부학적 구조에 부착된 하나 이상의 미리 정의된 객체의 움직임을 추적함으로써 제공되는, 방법.
39. 항목 1 내지 38 중의 어느 한 항목에 있어서, 각각의 ROI의 이미지를 초기에 저장하여 ROI 템플릿을 생성하는 단계를 포함하고, 각각의 ROI 템플릿에 교차-상관(cross-correlation)을 적용하여 움직임 추적을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
40. 항목 1 내지 39 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조의 적어도 일부의 3차원 정보가 획득되도록 추적을 수행하는, 방법.
41. 항목 1 내지 40 중의 어느 한 항목에 있어서, 관류 평가는 해부학적 구조에서 관류 합병증을 국소화하는 단계를 포함하는, 방법.
42. 항목 1 내지 41 중의 어느 한 항목에 있어서, 관류 평가는 진단 또는 외과 시술과 관련하여 사용되는, 방법.
43. 항목 42에 있어서, 시술은 진단 복강경, 탐색적 복강경, 전통적인 복강경을 사용한 외과 복강경, 로봇 수술 및 개복 수술을 포함하는, 방법.
44. 항목 42에 있어서, 시술이 문합, 예컨대, 내장 문합을 포함하는, 방법.
45. 항목 1 내지 44 중의 어느 한 항목에 따른 방법에서 사용하기 위한 형광 이미징제.
46. 항목 1 내지 44 중의 어느 한 항목에 따른 자동 관류 평가 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 형광 이미징제의 용도.
47. 대상의 의료 시술 동안 해부학적 구조의 자동 관류 평가를 위한 시스템으로서, 적어도 하나의 제1 형광 이미징제를 보유하기 위한 제어가능한 주입 펌프를 포함하며, 주입 펌프는 미리 정의된 양의 상기 제1 형광 이미징제를 대상의 혈액 내로 주입하도록 구성되고, 상기 시스템은 제1 형광 이미징제의 주입 후 상기 해부학적 구조의 조직의 형광 이미지의 시계열을 수신 및 분석하고, 상기 분석에 기반하여 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템.
48. 항목 47에 있어서, 시스템은 형광 이미징제의 초기 소량(small) 볼루스, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 mg 미만의 ICG에 상응하는 양을 주입하기 위해 주입 펌프를 제어하고 후속적으로 초기 볼루스로부터 생성된 형광 발광을 분석하도록 구성되는, 시스템.
49. 항목 47 또는 48에 있어서, 시스템은 형광 이미징제의 초기 소량 볼루스, 바람직하게는 체중 1kg당 1 mg 미만의 ICG 또는 0.8 mg 미만의 ICG, 또는 0.6 mg 미만의 ICG, 또는 0.4 mg 미만의 ICG, 또는 0.2 mg 미만의 ICG에 상응하는 양을 주입하기 위해 주입 펌프를 제어하고 후속적으로 초기 볼루스로부터 생성된 형광 발광을 분석하도록 구성되는, 시스템.
50. 항목 47 내지 49 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은
- 주입 펌프를 제어하여 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 미리 정의된 점진적으로 증가하거나 감소하는 양의 형광 이미징제를 갖는 일련의 볼루스를 주입하는 단계,
- 각각의 볼루스의 주입 후 해부학적 구조로부터 형광 발광을 분석하는 단계, 및
- 해부학적 구조로부터의 정량화가능한 형광 발광을 제공하는 최소 볼루스의 크기를 결정하는 단계,
에 의해 형광 이미징제의 대상별 최소 유효 볼루스를 결정하도록 구성되는, 시스템.
51. 항목 47 내지 50 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 1) 형광제의 주입 전에 상기 해부학적 구조의 조직의 이미지 시계열을 수신하고, 2) 이로부터 배경 노이즈 레벨을 결정하도록 구성되는, 시스템.
52. 항목 47 내지 51 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 형광 이미징제의 볼루스 주입으로부터 형광 발광에서 형광 기울기의 상승까지의 시간으로 정의된 대상별 전환 기간을 결정하도록 구성되는, 시스템.
53. 항목 47 내지 52 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 형광 기울기의 상승으로부터 형광 발광이 배경 소음과 같을 때까지의 시간으로 정의된 대상별 붕괴 간격을 결정하도록 구성되는, 시스템.
54. 항목 47 내지 53 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 자동으로 1) 주입 펌프를 제어하여 형광 이미징제의 일련의 미리 정의된 볼루스, 최소 유효 볼루스와 같은 미리 정의된 볼루스를, 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 지속기간(duration)으로 주입하고, 2) 각각의 볼루스의 주입 후 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템.
55. 항목 47 내지 54 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 상기 해부학적 구조 및 임의로 인접한 해부학적 구조에 위치한 하나 이상의 관심 영역에서 상기 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템.
56. 항목 47 내지 55 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 자동으로 1) 주입 펌프를 제어하여 점진적으로 증가하거나 점진적으로 감소하는 양의 형광 이미징제를 갖는 일련의 볼루스를 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 주입하고, 2) 각각의 볼루스의 주입 후 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템.
57. 항목 47 내지 56 중의 어느 한 항목에 있어서, 제1 형광제와 상이한 제2 형광제를 적어도 보유하기 위한 제2 제어가능한 주입 펌프를 적어도 포함하고, 제2 주입 펌프는 미리 정의된 양의 상기 제2 형광 이미징제를 대상의 혈액 내로 주입하도록 구성되는, 시스템.
58. 항목 47 내지 57 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 상기 해부학 적 구조 및 임의로 인접한 해부학적 구조에 위치한 하나 이상의 관심 영역에서 상기 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템.
59. 항목 58에 있어서, 상기 관심 영역이 시스템의 사용자에 의해 선택될 수 있도록 구성되는, 시스템.
60. 항목 47 내지 59 중의 어느 한 항목에 있어서, 상기 해부학적 구조에서 상기 제1 형광제 및/또는 제2 형광제로부터 형광 발광을 유도하기 위해 여기 광을 제공하도록 구성된 적어도 하나의 광원을 추가로 포함하는, 시스템.
61. 항목 47 내지 60 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조로부터의 형광 발광의 적어도 하나의 시계열을 기록하도록 구성된 이미징 장치를 추가로 포함하는, 시스템.
62. 항목 47 내지 61 중의 어느 한 항목에 있어서, 이미징 장치는 백색광 이미징을 위해 구성되는, 시스템.
63. 항목 47 내지 62 중의 어느 한 항목에 있어서, 디스플레이 상에 제시하기 위해 상기 적어도 하나의 관류 파라미터를 전달하도록 구성되는, 시스템.
64. 항목 47 내지 63 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 위장관, 바람직하게는 구강; 인두; 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 소장; 식도, 들문 및 날문을 포함하는 위; 맹장, 결장, 직장 및 항문관을 포함한 대장을 포함하는 것인, 시스템.
65. 항목 47 내지 64 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 대상의 내부 기관인, 시스템.
66. 항목 47 내지 65 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 대상의 피부인, 시스템.
67. 항목 47 내지 66 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 구조는 관류 평가의 대상인 상처를 포함하는, 시스템.
68. 항목 47 내지 67 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 이미징 장치와 광원이 복강경 장치에 통합된 복강경 설비의 일부인, 시스템.
69. 항목 47 내지 68 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 이미징 장치와 광원이 개복 수술 외과 장치에 통합된 개복 수술 설비의 일부인, 시스템.
70. 항목 47 내지 69 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제는 인도시아닌 그린(ICG), 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, 옵트알데히드, 플루오레스카민, 로즈 벵갈, 트리판 블루, 플루오로-골드, 그린 형광 단백질, 플라빈, 메틸렌 블루, 포르피좀, 시아닌 염료, IRD 염료 800CW, 표적 리간드와 결합된 CLR 1502, 표적 리간드와 결합된 OTL38, 또는 이들의 조합을 포함하는, 시스템.
71. 항목 47 내지 70 중의 어느 한 항목에 있어서, 시스템은 정맥 또는 정맥 그룹, 림프관, 림프절 또는 순환 및/또는 림프 경로의 다른 부분의 배액 영역을 평가하도록 구성되는, 시스템.
72. 항목 47 내지 71 중의 어느 한 항목에 있어서, 항목 1 내지 44 중의 어느 한 항목의 방법을 수행하도록 구성되는, 시스템.
73. 해부학적 구조의 적어도 일부의 관류 변화를 감지하기 위한 컴퓨터 구현 방법으로서, 형광 이미징제를 포함하는 반복 가능한 볼루스가 대상에 연속적으로 주입되고, 상기 방법은,
i. 해부학적 구조의 적어도 일부의 관심 영역의 형광 강도의 시계열을 측정하는 단계;
ii. 측정된 시계열의 측정된 패턴을 인식하는 단계;
iii. 측정된 패턴을 기반으로 예상 패턴을 생성하는 단계(관심 해부학적 영역의 적어도 일부의 형광 강도는 하기 단계에서 예상된다);
iv. 관심 해부학적 영역의 형광 강도를 측정하는 단계;
v. 예상 패턴과 측정값 간의 불일치를 분석하는 단계; 및
vi. 관심 해부학적 영역의 적어도 일부의 관류를 연속적으로 평가하기 위해 단계 iv 및 단계 v를 반복하는 단계
를 포함하는, 방법.
74. 항목 73에 있어서, 사용자는 미리 결정된 임계값과 같은, 미리 결정된 함수에 따라 예상 패턴과 측정값 사이의 차이에 기반하여 경고를 받는, 컴퓨터-구현 방법.
75. 항목 73 또는 74에 있어서, 인식된 진동 패턴은 단계 iv. 및 단계 v. 사이에서 연속적으로 업데이트되는, 컴퓨터-구현 방법.
76. 항목 73 내지 75 중의 어느 한 항목에 있어서, 진동 패턴은 진동수, 진폭, 위상 및/또는 배경 강도를 기반으로 인식되는, 컴퓨터-구현 방법.
77. 항목 73 내지 76 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스는 실질적으로 최소 유효 볼루스인, 컴퓨터-구현 방법.
78. 항목 73 내지 77 중의 어느 한 항목에 있어서, 주입 진동수와 같은 주입 파라미터는 진동 패턴을 인식하기 위해 추가로 또는 대안으로 사용되는, 컴퓨터-구현 방법.
79. 항목 73 내지 78 중의 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 허혈성 병태의 발병을 예측하는 데 사용되는, 컴퓨터-구현 방법.
80. 항목 73 내지 79 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 관심 영역은 추적에 의해 감지되는, 컴퓨터-구현 방법.
81. 항목 73 내지 80 중의 어느 한 항목에 있어서, 해부학적 관심 영역의 추적은 3 차원으로 수행되는, 컴퓨터-구현 방법.
82. 항목 73 내지 81 중의 어느 한 항목에 있어서, 볼루스는 비교적 긴 위상, 예컨대, 1 내지 5분, 보다 바람직하게는 1 내지 4분, 보다 더 바람직하게는 1 내지 3분, 가장 바람직하게는 1.5 내지 2.5분 간격으로 주입되는, 컴퓨터-구현 방법.
83. 항목 73 내지 82 중의 어느 한 항목에 있어서, 형광 이미징제가 대상에 주입되지 않는, 1 내지 10분과 같은, 더 긴 정지(pause)가 주기적으로, 예컨대, 매 10 내지 300 볼루스 후, 보다 바람직하게는 매 30 내지 300 볼루스 후, 보다 바람직하게는 매 90 내지 300 볼루스 후, 가장 바람직하게는 매 200 내지 300 볼루스 후에 수행되는, 컴퓨터-구현 방법.
84. 항목 73 내지 83 중의 어느 한 항목에 있어서, 사용자는 위상(phase), 진동수(frequency) 및/또는 진폭(amplitude) 측면에서 측정값과 예상값 사이의 차이를 기반으로 경고를 받는, 컴퓨터-구현 방법.
85. 항목 73 내지 84 중의 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 허혈 및/또는 정맥 폐색을 감지하고/하거나 동맥의 관류 영역을 평가할 수 있는, 컴퓨터-구현 방법.
86. 항목 73 내지 85 중의 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 관심 영역이 초점 안팎으로 표류하는 경우와 같이 비연속적 간격의 측정값을 보상하고 이를 예상 패턴과 비교하도록 구성되는, 컴퓨터-구현 방법.
87. 대상으로부터 획득한 비디오 이미지에서 상기 해부학적 관심 영역의 적어도 일부에서 혈역학을 이미지 처리하여 대상의 해부학적 관심 영역의 관류 변화를 감지하는 컴퓨터 구현 방법으로서, 상기 방법은,
- 형광 이미징제를 포함하는 복수의 볼루스가 대상에 공급되는 동안 및/또는 이후에 획득된 적어도 하나의 비디오 시퀀스의 이미지 분석을 수행하는 단계로서, 복수의 볼루스는 빈도 및/또는 용량의 측면에서와 같이 미리 정의된 패턴에 따라 공급되는, 단계;
- 이미지 분석을 기반으로 하나 이상의 관심 영역에서 후속 관류 파라미터를 계산하는 단계; 및
- 상기 관심 영역(들)에서 관류의 변화를 결정하기 위해 후속 관류 파라미터를 모니터링하는 단계,
를 포함하는, 방법.
88. 항목 87에 있어서, 항목 1 내지 46 또는 항목 73 내지 86 중의 어느 한 항목의 단계를 포함하는 방법.
Claims (32)
- 대상의 의료 시술 동안 해부학적 구조의 자동 관류 평가를 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 적어도 하나의 제1 형광 이미징제를 보유하기 위한 제어가능한 주입 펌프를 포함하며, 주입 펌프는 미리 정의된 양의 상기 제1 형광 이미징제에 상응하는 볼루스를 대상의 정맥 내로 주입하도록 구성되고, 상기 시스템은 제1 형광 이미징제의 주입 후 상기 해부학적 구조의 조직의 시계열(time series) 형광 이미지를 수신 및 분석하고, 상기 분석에 기반하여 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 볼루스는 제1 형광 이미징제의 체중 1kg당 0.01mg 미만의 ICG에 상응하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 볼루스는 제1 형광 이미징제의 0.5mg 미만의 ICG에 상응하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 형광제는 ICG이고, 볼루스 내의 ICG의 양은 체중 1kg당 0.01 mg 미만인, 시스템.
- 제1항에 있어서, 형광제는 ICG이고, 볼루스 내의 ICG의 양은 1 mg 미만의 ICG 또는 0.5 mg 미만의 ICG인, 시스템.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템은 5 내지 60초, 예컨대, 15 내지 300초, 예컨대, 45 내지 210초, 예를 들어, 90 내지 120초 간격으로 볼루스를 주입하도록 구성되는, 시스템.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템은,
- 주입 펌프를 제어하여 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 가변적인 양의 형광 이미징제를 사용하여 일련의 볼루스를 주입하는 단계,
- 각각의 볼루스의 주입 후 해부학적 구조로부터 형광 발광(fluorescence emission)을 분석하는 단계, 및
- 해부학적 구조로부터의 정량화가능한 형광 발광을 제공하는 최소 볼루스의 크기를 결정하는 단계
에 의해 형광 이미징제의 대상별 최소 유효 볼루스를 결정하도록 구성되는, 시스템. - 제7항에 있어서, 해부학적 구조로부터의 정량화가능한 형광 발광은 관류 기울기가 결정될 수 있도록 하는 형광 발광에 상응하는, 시스템.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템은, 배경 노이즈로부터의, 다수의 표준 편자 편차, 예컨대, 20, 10 또는 5 표준편차 아래로 떨어지는 형광 기울기의 상승으로부터 형광 방출까지의 시간 기간으로 정의되는 대상 특이적 붕괴 간격을 결정하도록 구성되는 것인, 시스템.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템은, 자동으로 1) 주입 펌프를 제어하여 형광 이미징제의 일련의 미리 정의된 볼루스, 최소 유효 볼루스와 같은 미리 정의된 볼루스를 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 지속기간(duration)으로 주입하고, 2) 각각의 볼루스의 주입 후 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는 것인, 시스템.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템은, 자동으로 1) 주입 펌프를 제어하여 가변적인 양의 형광 이미징제를 갖는 일련의 볼루스를 각각의 볼루스 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 주입하고, 2) 각각의 볼루스의 주입 후 상기 해부학적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되는 것인, 시스템.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 형광제와 상이한 적어도 하나의 제2 형광제를 보유하도록 구성되고, 상기 시스템은 미리 정의된 양의 상기 제2 형광 이미징제를 갖는 하나 이상의 볼루스를 대상의 혈액 내로 주입하도록 구성되는 것인, 시스템.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템은 상기 해부학적 구조 및 임의로 인접한 해부학적 구조에 위치한 하나 이상의 관심 영역에서 상기 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하도록 구성되며, 상기 관심 영역은 임의로 시스템의 사용자에 의해 선택될 수 있는, 시스템.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 해부학적 구조에서 상기 제1 형광제 및/ 또는 제2 형광제로부터 형광 발광을 유도하기 위해 여기 광을 제공하도록 구성된 적어도 하나의 광원, 및 상기 시계열에서의 상기 해부학적 구조로부터의 형광 발광을 기록하도록 구성된 이미징 유닛을 추가로 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 또한 상기 시계열 이미지에서 해부학적 구조의 적어도 서브섹션의 움직임을 추적하고 적어도 상기 제1 관심 영역이 상기 이미지의 해부학적 구조의 동일한 하위섹션에 상응하도록 상기 움직임을 연관시키도록 추가로 구성되며, 여기서 움직임 추적은 자유 이미지 추적 및/또는 객체 기반 추적에 의해 제공되는, 시스템.
- 대상의 해부학적 구조의 자동 관류 평가 방법으로서, 상기 방법은 체중 1kg당 ICG 0.01 mg 미만의 제1 형광 이미징제(fluorescence imaging agent)에 상응하는 볼루스를 정맥 내로 투여하는 단계, 제1 형광 이미징제의 주입 후 상기 해부학적 구조의 조직에 대한 형광 이미지의 시계열을 획득하여 분석하는 단계, 및 상기 분석에 기반하여 상기 해부학 적 구조의 적어도 하나의 관류 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 제1 형광 이미징제는 제어가능한 주입 펌프에 의해 주입되는, 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 작용제(agent)는 후속 볼루스들 사이에 미리 정의된 시간 기간으로 일련의 볼루스로서 주입되는, 방법.
- 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 해부학적 구조로부터 형광 발광은 각각의 볼루스의 주입 후 측정되는, 방법.
- 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 볼루스는 점진적으로 증가하거나 점진적으로 감소하는 양의 제1 형광 이미징제를 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 양은 한 볼루스로부터 후속 볼루스로 10%의 증분(increments)으로 증가하거나 감소하는, 방법.
- 제16항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 해부학적 구조의 관류를 나타내는 정량화가능한 형광 발광을 제공하는 최소 볼루스가 일련의 증가하거나 감소하는 볼루스를 투여한 후 결정되는, 방법.
- 제16항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 볼루스 사이의 간격은 5 내지 600초, 예컨대, 15 내지 300초, 예를 들어, 45 내지 210초, 예컨대, 90 내지 120초인, 방법.
- 제16항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 볼루스 사이의 간격은 해부학적 구조에서 각각의 볼루스에 대한 관류 기울기의 측정을 가능케 하도록 충분히 길며, 바람직하게는 관류 기울기는 기울기 시작 및 워시아웃(washout) 기울기를 포함하는, 방법.
- 제16항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 소정 부피의 등장성 용액(예컨대, 식염수)은 형광 이미징제의 볼루스 주입 직후에 주입되고, 예를 들어, 상기 부피는 1 내지 20 mL, 예컨대, 2.5 내지 15 mL, 예를 들어, 5 내지 10 mL인, 방법.
- 제16항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 형광 이미징제의 양은 볼루스당 체중 1kg에 대해 0.001 내지 0.01mg의 ICG, 예를 들어, 볼루스당 체중 1kg에 대해 0.001 내지 0.01mg의 ICG에 상응하는, 방법.
- 제16항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 형광 이미징제의 초기량은 체중 1kg당 적어도 0.001 mg의 ICG에 상응하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 후속 볼루스는 하나의 볼루스로부터 후속 볼루스로 체중 1kg당 적어도 0.001 mg의 ICG에 상응하는 증가 또는 감소를 나타내는, 방법.
- 제16항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 볼루스는 0.5 μL 내지 10 mL, 예컨대, 0.5 내지 5 mL의 액체 부피인, 방법.
- 제16항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 형광 이미징제가 투여되고, 제2 형광 이미징제는 제1 형광 이미징제의 최대 발광과 적어도 50nm 차이가 나는 최대 발광을 갖는, 방법.
- 대상으로부터 획득한 비디오 이미지에서 해부학적 관심 영역의 적어도 일부에서 혈역학(hemodynamics)을 이미지 처리하여 대상의 해부학적 관심 영역의 관류 변화를 감지하는 컴퓨터 구현 방법으로서, 상기 방법은
- 형광 이미징제를 포함하는 복수의 볼루스가 대상에 공급되는 중에 및/또는 이후에 획득된 적어도 하나의 비디오 시퀀스의 이미지 분석을 수행하는 단계로서, 복수의 볼루스는 빈도(frequency) 및/또는 용량(dose)의 측면에서와 같이, 미리 정의된 패턴에 따라 공급되는, 단계;
- 이미지 분석을 기반으로 하나 이상의 관심 영역에서 후속 관류 파라미터를 계산하는 단계; 및
- 상기 관심 영역(들)에서 관류의 변화를 결정하기 위해 후속 관류 파라미터를 모니터링하는 단계,
를 포함하는, 방법. - 제31항에 있어서, 제16항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 단계를 포함하는, 방법.
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