KR20210040981A - 세균성 전립선염 및 질염을 예방 및 치료하기 위한 베클로메타손을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애, 특히 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하는, 국소 투여용 형태의 조성물 C1에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물 C1과 다른 활성 성분을 포함하는 조성물 C2를 포함하는, 상기한 치료 방법에 사용하기 위한 조합물 C에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애, 특히 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 베클로메타손 또는 이의 유도체, 바람직하게는 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하는, 국소 투여 형태의 조성물 C1에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물 C1과 다른 활성 성분을 포함하는 조성물 C2를 포함하는, 상기한 치료 방법에 사용하기 위한 조합물 C에 관한 것이다.
전립선염과 질염은 직장에 가까이 위치한 장기인 전립선 및 질과 관련있는 염증 2종이다.
이러한 수준에서 즉각적으로 치료하지 않으면, 염증 과정은 직장관 또는 골반 저 영역에도 적용되는 통각과민을 유발하게 되며, 이는 또한 직장관의 염증과 관련있을 수 있으며, 통증성 증상을 동반한다.
전립선은 형태 및 크기 측면에서 밤과 비슷한 약 20 g 무게를 가진 남성 생식 기관의 일부분인 샘 (gland)이다.
이것은 방광 바로 밑, 직장 앞에 위치하며, 요도의 첫번째 부분을 둘러싸고 있다.
전립선염은 비-세균성이거나 또는 세균 감염과 동시에 발생하는, 전립선의 염증성 병태를 구성한다.
국립 보건원 (NIH)에 따르면, 전립선염에는 4가지 유형이 있다: 급성 세균성 전립선염 (비-만성) (I형), 만성 세균성 전립선염 (II형), 만성 비-세균성 전립선염 또는 만성 골반 통증 증후군, 약칭 CP/CPPS (만성 전립선염 / 만성 골반 통증 증후군) (III형) 및 무증상성 전립선염 (IV형).
급성 세균성 전립선염은 세균에 의해 유발되는 전립선의 빠르고 급박한 염증이다. 급성 세균성 전립선염을 유발하는 세균은, 비뇨기 감염을 유발하는 세균, 성 접촉에 의해 전파된 감염을 유발하는 세균 (예, 클라미디아 또는 임질균), 일반적으로 직장에서 생존하는 세균 (예, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli))일 수 있다. 즉 급성 세균성 전립선염은 부고환염 (부고환의 염증), 포경 (포피의 비정상적인 조임), 방광경부의 폐색, 회음부의 수직 손상 (음낭과 항문 사이 영역) 또는 전립선 생검으로부터 기원할 수 있다.
급성 세균성 전립선염은 뇨에서 세균 및 백혈구를 분석함으로써 쉽게 진단할 수 있다.
급성 세균성 전립선염은 오한, 열, 요통, 생식기 통증, 배뇨 문제, 성교통 및 배변통과 같은 비뇨생식기 감염의 전형적인 징후를 보인다.
급성 세균성 전립선염은 응급 병태로, 치료하지 않거나 또는 치료가 늦어지면 전립선의 염증 만성화, 고환과 같은 폐쇄적인 해부학적 구조물로의 세균 감염 전파, 부고환염 및 고환염과 같은 병태 발생, 혈액으로 세균 감염 전파, 균혈증 또는 패혈증의 동반 발생, 전립선 농양 발생 및 배뇨 불능과 같은 다양한 합병증을 유발할 수 있다.
현재, 급성 세균성 전립선염 요법은 배양물의 반응 및 관련있는 항생제 내성 양상 (antibiogram)에 기반하여 확립되어 있으며, 이는 표적 항생제의 투여를 제시한다.
만성 세균성 전립선염은 상대적으로 드문 편이며, 세균이 전립선에서 생존할 수 있는 장소를 찾았을 때 발생한다. 남성은 사라진 것처럼 보이지만 그 세균으로 인해 재발하는 재발성 요로 감염을 겪는다. 현재, 치료시 장기간 항생제를 사용하여야 한다. 그러나, 항생제가 살세균성 함량으로 전립선으로 관류하긴 어려워, 이러한 유형의 전립선염을 항상 없앨 수 있는 것은 아니다.
또한, 급성 및 만성 세균성 전립선염 둘다 치료시, 염증을 치료하고 관련 통증성 증상을 개선하기 위한 목적으로, 항생제와 조합하여, 항염증제, 특히 NSAID (비-스테로이드계 항염증제) 또는 스테로이드계 항염증제의 사용이 제공될 수 있다.
염증을 줄이기 위한 목적으로 심지어 허브 제품도 사용할 수 있지만, 일반적으로 효과는 좋진 않다.
알려진 바와 같이, 항생제의 사용은, 특히 장기간 사용할 경우, 환자에게 원치않는 부작용, 예를 들어 복통, 구토, 메스꺼움 및 설사를 유발한다. 또한, 항생제의 과도한 사용은 항생제에 대한 병원성 세균의 내성 (항생제-내성) 발생을 유발할 수 있다.
스테로이드계 항염증제 (코르티코스테로이드)를 사용하더라도, 전신 (예, 경구) 투여하는 경우, 유기체의 항상성을 방해하여, 고혈압, 체액 부종 (water retention), 고혈당증, 칼슘 소실, 골다공증, 근비대, 모세관 취약증 (capillary fragility), 상처 치유 지연, 고지혈증, 얼굴, 목 및 복부에 지방세포 조직의 축적, 위십이지장 궤양, 혈액 응고성 증가, 혈액 변형 (blood alteration), 이상행복감 (euphoria) 및 불면증과 같이, 환자에게 원치않는 부작용을 유발한다. 아울러, 장기 치료할 경우, 코르티코스테로이드는 부신에 의한 유사 천연 호르몬의 생산을 저해하는 경향이 있어, 부신의 기능부전 병태를 유발하고, 이는 특히 치료 중단시 심각한 결과를 동반한다. 코르티코스테로이드의 장기 사용으로 인한 또 다른 중대한 부작용은 이의 면역억제 작용으로 기인하며, 이는 감염 감수성을 증가시킨다.
질염은 여성에서 상당한 불편함의 원인이 되는 분비물, 가려움 및 통증을 유발할 수 있는 급성 또는 만성 질 염증이다.
통상적으로, 이는 정상적인 세균 균형의 변화 또는 감염에 의해 유발된다. 질염의 주요 요인 3가지는 세균 감염 (세균성 질염), 효모 감염 또는 진균 감염 (질 칸디다증 또는 진균성 질염) 또는 편모충증을 유발하는 원충류 (트리코모나스 바기날리스) (비-세균성 질염)이다. 여성은 수종의 감염을 동시에 겪을 수 있다. 또한, 예를 들어, 월경 후 낮은 수준의 에스트로겐이 질염을 촉진해, 질 미생물총의 변형 및 질 위축증을 유발할 수 있으며, 이는 감염성 및 비-감염성 질염을 촉진할 수 있다.
질 감염은 비-치료시 추가적인 합병증, 특히 조산, 산후 감염, 임상적으로 명백한 무증상성 골반 염증 질환, 수술 후 합병증 (낙태 후, 자궁적출, 제왕절개 합병증), HIV 감염에 대한 감수성 증가, 잠재적으로는 불임 등의, 임산부와 관련한 합병증을 유발할 수 있다.
질염의 치료는 기원하는 원인에 따라 결정된다. 메트로니다졸 및 티니다졸과 같이 동시에 복용하여야 하거나 또는 즉각적인 약리학적 활성을 위해 바로 인 시추로 적용하여야 하는 (예, 클린다마이신) 항생제가 세균성 질염 치료의 1차-선택 약물이다.
칸디다 (진균성 질염) 감염이 확인된 경우, 현재 이트라코나졸, 클로트리마졸, 칸시다스 및 아니둘라풍긴 (anidulafungin)과 같은 특정 항진균제를 사용해 이를 치료한다.
위축성 질염 (비-세균성 질염)의 경우, 호르몬의 구조적 변화에 따라, 호르몬 수치를 복원하여 질 염증의 통증성 증상을 완화하기 위해 에스트라디올 - 가능하게는 노르에틴드론 (norethindrone), 에스테르화 에스트로겐 또는 에스트로피페이트 (Estropipate)와 조합하여 - 을 처방한다.
아울러, 질염의 염증 증상을 치료하고 관련 통증을 완화하기 위해 항염증제, 특히 스테로이드계 항염증제 (코르티코스테로이드)가 처방된다.
또한, 염증을 완화하기 위한 목적으로 허브 제품도 사용할 수 있지만, 일반적으로 효과는 좋지 않다.
전술한 바와 같이, 전립선염을 치료하기 위해 항생제와 스테로이드계 항생제를 둘다 사용하는 것은 환자에게 원치않는 부작용을 유발한다.
따라서, 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애, 특히 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 증상 또는 염증성 병태, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상 또는 염증성 병태를 치료하기 위한 적절한 방법들이 사회적으로 크게 요구되고 있다.
전술한 바와 같이, 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 및/또는 염증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상 또는 염증성 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위해 현재 시장에서 구입가능한 조성물 (약학적 조성물, 의료 기구 조성물, 식물 생산물 조성물)은 때때로 다수 개체들에 효과가 없거나, 또는 단지 단기간에만 해소되고 시간이 경과함에 따라 재발한다. 또한, 일부 조성물, 특히 전신으로, 예를 들어 경구로 복용하는 항생제 및 스테로이드계 항염증제를 포함하는 조성물은 부작용을 유발할 수 있다.
본 발명에 의해 해결 및 해소되는 기술적인 문제는 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애, 특히 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 병태 및 통증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상 또는 염증성 병태를 효과적이고, 신속하고, 부작용이 낮거나 또는 부작용 없이 치료하기 위한 유효한 해결책을 제공하는데 있다.
이러한 기술적인 문제를 극복하기 위해, 본 발명은 활성 성분으로서, 베클로메타손 또는 이의 유도체, 특히 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하는, 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애, 특히 세균성 전립선염 (급성 또는 만성), 바람직하게는 급성 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상을 효과적이고 신속하게 치료할 수 있는, 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제조가 용이하고 경제적으로 유익한, 선행 기술 분야의 치료법에 존재하는 부작용이 거의 없는 상기한 치료 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 치료 효과를 높이기 위한 목적으로 선행 기술 분야에서 존재하는 다른 활성 성분과 조합하여 투여할 수 있는 상기한 치료 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
후술한 상세한 설명으로 자명해질 이들 과제 및 기타 과제들은 첨부된 청구항에 청구된 기술적인 특징으로 인해 본 발명의 조성물 및 조합물에 의해 달성된다.
집중적인 연구와 개발 과정을 거쳐, 본 출원인은, 베클로메타손 또는 이의 유도체, 특히 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물의 국소 투여 (질 또는 직장)가 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애, 특히 세균성 전립선염 (급성 또는 만성), 바람직하게는 급성 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상을 효과적이고 신속하게 치료할 수 있다는 것을, 알게 되었다.
베클로메타손 또는 이의 유도체의 치료학적 치료에 있어 이러한 약리학적 활성은, 첫번째 가설로 비뇨기의 국소 염증 요인의 해소, 두번째 가설로 염증 병태에서 이차적인 회음근의 과잉활성 병태의 해소가 원인일 수 있다.
베클로메타손 (CAS 4419-39-0, IUPAC 명칭 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-클로로-11,17-다이하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온), 예를 들어 스테로이드는, 일반적으로, 유전자 조절을 이용하여, 특히 강력한 염증 매개인자인 프로스타글란딘 및 루코트리엔의 합성을 저해함으로써, 분자 수준에서 염증 과정을 조절하는 능력을 통해, 염증성 질환을 치료하도록 작용한다.
특히, 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP로 약칭함, CAS 4419-39-0, IUPAC 명칭 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-클로로-11-하이드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-17-[2-(프로파노일옥시]-6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카헤드론-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸]프로피오네이트)는, 2세대 국소 스테로이드 (ATC 코드: A07EA - 국소 작용하는 코르티코스테로이드) 유형에 속하는 것으로, 강력한 항염증 활성과 면역억제 활성을 가지며 낮은 부작용을 특징으로 하는 합성 글루코코르티코이드이다. 특히, BDP는 흡수 중에 베클로메타손-17-모노프로피오네이트 (17-BMP)로 신속하고 연장된 변환을 거치게 된다. 시험관내에서 17-BMP는 인간 글루코코르티코이드 수용체에 대해 친화성을 나타내는데, 베클로메타손 다이프로피오네이트의 약 25배에 달한다.
베클로메타손 다이프로피오네이트는 현재 기관지 천식 치료, 코 용종의 수술 후 치료, 계절성 알레르기 비염 및 만성적인 혈관운동성 비염에 사용되고 있다. 아울러, BDP는 알레르기에 기인한 피부 질환에 국소 투여에 의해 사용되며, 말단 회장 및 상행 결장을 포함한 장의 염증성 질환 (크론병, 궤양성 대장염)의 치료에 직장 투여에 의해 사용된다. BDP를 이용한 직장 치료는 스테로이드의 전형적인 부작용이 거의 없다.
BDP는 국소 투여시 이의 항염증 활성을 국소적으로 발휘하지만 현저한 전신 활성은 발휘하지 않는데; 그 이유는 약물이 흡수된 후 약물 및 이의 활성 대사산물이 신속하게 대사적으로 불활성화되기 때문이다. 사실상, 다양한 방식으로 투여한 BDP에 대한 - 인간 및 동물 둘다에서 - 시험관내 및 생체내 카이네틱 및 대사 연구를 통해, 적절한 경구 또는 국소 또는 직장용 제형으로 투여하였을 때, 베클로메타손 다이프로피오네이트는 제한적인 흡수뿐 아니라 1차 간 통과 대사 중의 약물의 신속한 불활성화로 인해 전신 활성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 밝혀졌다. 아울러, BDP 또는 이의 대사산물은 조직에 축적되지 않는다.
하부 요로의 염증성 증상을 치료하는데 있어 베클로메타손의 국소 투여에 대한 과학적인 연구는 제한적이다. Bozzini G et al. (BMC Urology 2016, 16: 25-32)에 인용된 관찰 연구에 따르면, 골반 통증, 배뇨 문제 및 성 기능 장애와 같은 하부 요로의 염증 증상에 대한 베클로메타손 다이프로피오네이트의 효능 및 안전성을, 베클로메타손 다이프로피오네이트를 직장 좌제로 치료한 180명으로 구성된 환자 집단에서 조사한 바 있으며, 이중 대부분이 비-세균성 전립선염 (85%)을 앓고 있었다. 세균성 감염에 걸린 (정액 양성 및/또는 뇨 배양물 양성) 실험 환자 개체들에는 BDP로 치료하기에 앞서 또는 BDP로 치료하는 중에 항생제 사이클을 처방하였다.
아울러, Fuccio L. et al. (Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2011; 34: 628-637)은 전립선암으로 인해 방사선 요법을 시술받은 환자들에서 방사선으로 유발된 직장병증 (proctopathy)을 예방 및 치료함에 있어 국소 투여된 (직장을 통해 국소 투여된) BDP의 효과를 분석하는 이중 맹검 대 위약 무작위 임상 실험을 언급하였다.
즉, 현재 세균성 전립선염 (급성 또는 만성), 바람직하게는 급성 세균성 전립선염 (비-만성), 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 증상, 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상의 치료 방법에서 국소 (질 또는 직장) 투여에 의한 베클로메타손 또는 이의 유도체, 특히 베타메타손 다이프로피오네이트의 사용은 제안된 바 없다.
아울러, 국소 (바람직하게는 질장 또는 질을 통해) 투여되는 베클로메타손 다이프로피오네이트는 전술한 특이적인 약동학적 특성 (제한적인 전신 흡수성 및 높은 수준의 1차 간 통과 대사)으로 인해 부작용이 거의 없다.
본 발명의 과제는, 하기 (i)과 선택적으로 (ii)를 포함하는, 국소 (질환에 따라 질 국소 또는 직장 국소) 투여하기 위한 형태의 조성물 C1 (간략하게 본 발명의 조성물 C1)을 제공하는 것으로,
(i) 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하거나, 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물 M, 및
선택적으로, (ii) 하나 이상의 약제 등급의 첨가제 및/또는 부형제,
상기 조성물 (또는 약학적 조성물 또는 의료 기구 조성물)은 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이며, 하부 요로의 염증은 세균성 전립선염 (급성 및/또는 만성), 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 병태 및 통증성 증상, (세균성, 진균성 또는 비-세균성 기원의) 질염 및 질염과 관련있는 통증성 증상으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 세균성 전립선염은 급성 세균성 전립선염 (비-만성)이며, 따라서 세균성 전립선염과 관련있는 상기한 통증성 및 염증성 증상은 급성 세균성 전립선염 (비-만성)과 관련있는 통증성 및 염증성 증상이다.
대안적인 구현예에서, 세균성 전립선염은 만성 세균성 전립선염이며, 따라서 세균성 전립선염과 관련있는 상기한 통증성 및 염증성 증상은 만성 세균성 전립선염과 관련있는 통증성 및 염증성 증상이다.
바람직하게는, 세균성 전립선염 (급성 및/또는 만성)과 관련있는 통증성 및 염증성 증상은 비뇨기 문제, 성교통, 사정통, 배변통, 장 운동시 불편감 및 기타 공지된 증상들로부터 선택된다.
본 발명의 맥락에서, 배뇨 문제라는 표현은 긴급성, 즉 긴급한 배뇨감, 빈도, 즉 짧은 배뇨 간격, 야간뇨, 즉 밤중에 2회 이상의 배뇨 욕구, 긴급성/요실금, 즉 갑작스럽고 강렬한 배뇨 욕구 후 통제할 수 없는 요실금, 지연과 같은 배뇨/폐색성 증상, 즉 배뇨 개시까지 대기 시간이 통상적으로 길어짐, 소변 줄기가 약하고 연속적이지 않음, 배뇨시 긴장, 만성적인 소변 정체, 즉 방광에서 소변이 충분히 배출되지 않아 잦은 배뇨감 유발, 범람 또는 역리성 요실금, 즉 정상적인 배뇨를 개시하기 어려울 수 있음에도 가득 찬 방광으로부터 소변이 통제할 수 없게 넘쳐 흐르는 증상과 같은, 과민성 방광 (OAB)(저장/자극 증상)의 전형적인 증상들을 모두 의미한다.
바람직하게는, (세균성 또는 진균성 또는 비-세균성 기원의) 질염과 관련있는 통증성 및 염증성 증상은 작열감, 발적, 가려움, 외부 생식기의 종창, 골반 저의 통증 및 수축, 성교통 (성교동통), 배뇨통, 질 과민증, 색, 냄새 및/또는 질 분비물의 양의 변동, 약간의 출혈 및 기타 공지된 증상들로부터 선택된다.
본 발명의 맥락에서, 베클로메타손 유도체라는 표현은 이의 프로드럭, 용매화물, 대사산물, 전구체 및 염, 또는 대안적으로, 이의 유사체, 예를 들어, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트를 지칭한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 맥락에서, 베클로메타손과 관련하여 "이의 유도체"라는 표현은 베클로메타손의 프로드럭 및 이의 각각의 염을 의미한다. 베클로메타손 프로드럭은 예를 들어, 베클로메타손의 알킬 산 또는 아릴 산의 모노- 또는 다이-에스테르이며, 여기서 알킬 산은 C2 - C12, 바람직하게는 C3 - C7으로 구성되는 탄소수를 가진 선형, 분지형, 환형 또는 비환식 알킬 산이고, 아릴 산은 C7 - C20, 바람직하게는 C7 - C14의 탄소수를 가진 아릴 산이며; 바람직하게는, 베클로메타손 유도체 또는 프로드럭은 베클로메타손 다이프로피오네이트 (베클로메타손 프로드럭으로서 베클로메타손의 프로필산의 다이-에스테르)이다.
프로드럭은, 유기체 내 도입시 일반적으로 이를 활성화하는 효소에 의해 화학적 변환을 겪는, 생물학적으로 불활성 분자이다. 즉, 프로드럭은 활성 성분의 전구체이다. 본 발명에서, 예를 들어, 활성 성분은 베클로메타손이고, 프로드럭은 베클로메타손 다이프로피오네이트이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물에서, (i) 혼합물 M은 베클로메타손 다이프로피오네이트 또는 이의 용매화물, 가수분해산물, 대사산물, 전구체 및 이의 염을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되며; 바람직하게는, 베클로메타손 다이프로피오네이트이다. 유익하게는, 베클로메타손을 프로피온산 또는 다른 알킬 산 또는 아릴 산으로 에스테르화하면, 베클로메타손의 지방친화성이 증가하여, 점막 (직장 또는 질) 또는 인지질 막에 의한 흡수가 촉진된다. 에스테르화된 베클로메타손 (프로드럭)은 투여 후 유기체에 의해 베클로메타손과 같은 이의 활성 형태로 생물학적으로 변환된다.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 맥락에서, 베클로메타손과 관련하여 "이의 유도체"라는 표현은 베클로메타손의 유사 화합물, 또는 유사체의 프로드럭, 용매화물, 가수분해산물, 대사산물, 전구체, 염을 지칭한다. 베클로메타손의 유사체에 대한 일 예는 베타메타손이다. 베타메타손 (IUPAC 명칭 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온 및 CAS nr 378-44-9)은 베클로메타손과 구조가 비슷하지만 베클로메타손의 Cl 원자 대신 F 원자가 존재하는 유일한 차이를 가진 글루코코르티코이드 계열에 속하는 화합물이다. 베타메타손 프로드럭의 예는 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 프로피오네이트 및 베타메타손 발레레이트이다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 조성물 C1은 0.1 mg 내지 20 mg 범위, 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg 범위, 더 바람직하게 3 mg 또는 6 mg 또는 9 mg, 심지어 더 바람직하게는 3 mg 또는 6 mg에 포함되는 중량 함량으로 베클로메타손 또는 이의 유도체, 바람직하게는 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하며, 여기서 중량 함량은 단일 용량 단위로 제공되며, 예를 들어, 좌제, 관장제, 페서리, 오불, 폼, 젤 또는 크림 형태로 제공된다.
본 발명의 과제는, 본 발명의 조성물 C1 (또는 약학적 조성물 또는 의료 기구 조성물)을 유효량으로 필요한 개체에게 투여함으로써, 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 하부 요로의 염증은, 상기에서 정의되는 바와 같이, 세균성 전립선염 (급성 또는 만성), 바람직하게는 세균성 기원의 급성 전립선염 (비-만성), 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, (세균성 또는 진균성 또는 비-세균성 기원의) 질염 및 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물 C1은 전술한 베클로메타손 또는 이의 유도체, 바람직하게는 베클로메타손 다이프로피오네이트를 소정량 포함하며, 개체에게 1일 1회 또는 2회 또는 3회로 투여할 수 있다. 예를 들어, 베클로메타손 다이프로피오네이트 3 mg 또는 6 mg을 포함하는 본 발명의 조성물 C1은, 질환, 증상 및/또는 장애 및 이의 중증도에 따라 1일 1회 또는 2회 또는 3회로 필요한 개체에게 투여할 수 있다. 치료 기간은 질환의 중증도와 급성 또는 만성 형태의 전술한 질환 중 하나 (즉, 세균성 전립선염, 질염 또는 이와 관련있는 증상)인지에 따라, 3일 내지 8주, 바람직하게는 1주 내지 6주 범위의 시간 간격으로 구성될 수 있다.
본 발명의 조성물 C1은, 비-제한적인 예로, 용액과 같은 액체 형태, 2상 액체 시스템 또는 현탁제, 반-고체 형태, 예를 들어 젤, 크림 또는 폼, 또는 고체 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물 C1 (또는 약학적 조성물 또는 의료 기구 조성물)은 이를 국소, 특히 직장을 통해 국소적으로 또는 질을 통해 국소적으로 투여하기 적절한 형태로, 예를 들어 좌제, 관장제, 페서리, 오불, 폼, 젤 또는 크림의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물 C1은, 베클로메타손 또는 이의 유도체, 바람직하게는 베클로메타손 다이프로피오네이트와 더불어, 약제 등급의 첨가제 및/또는 부형제, 즉 약제학적 용도로 적합한 치료학적 활성이 없는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 약제학적 용도로 허용가능한 성분은, 비-제한적인 예로, 희석제, 용매 (물, 글리세린, 에틸 알코올 등), 용해제, 증점제, 감미제, 향미료, 염료, 윤활제, 계면활성제, 항미생물제, 항산화제, 보존제, pH 안정화 완충제 및 이들의 혼합물과 같이, 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 모든 보조 물질들을 포함한다.
바람직하게는, 조성물 C1이 현탁제 형태로 제형화되는 경우, 첨가제 및/또는 부형제는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸렌다이아민테트라아세트산의 다이소듐 염, 모노베이직 소듐 포스페이트 이수화물, 다이베이직 소듐 포스페이트 도데카수화물, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및/또는 정제수일 수 있다.
바람직하게는, 조성물 C1이 폼 형태로 제형화되는 경우, 첨가제 및/또는 부형제는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 소듐 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 에틸렌다이아민테트라아세트산의 다이소듐 염, 소르비탄의 세토스테아릴 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리소르베이트 20, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸화 지방산의 글리세라이드, 이소부탄, 프로판, 부탄 및/또는 정제수일 수 있다.
바람직하게는, 조성물 C1이 좌제 형태로 제형화되는 경우, 첨가제 및/또는 부형제는 반-합성 글리세라이드 고체일 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 과제는 본 발명의 조성물 C1을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 약학적 조성물 또는 의료 기구 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 맥락에서 "의료 기구"라는 표현은 1997년 2월 24일자 이탈리아 입법부 법령 제46호에 의해 규정되는 의미에 따라 사용되며, 즉 진단, 예방, 통제, 요법 또는 질환 약독화 목적으로 인간에게 사용되도록 제조사에 의해 지정된, 단독으로 또는 조합하여 사용되는, 물질 또는 다른 제품을 지칭하며, 제품은 인간 체내 또는 인체에서 지정된 주된 작용을 발휘하지 않고 약리학적 또는 면역학적 수단을 이용하지도 대사 과정을 이용하지도 않지만 이의 기능이 상기한 수단에 의해 지원받을 수 있는 것이다.
아울러, 본 발명의 과제는 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 조합물 C (간략하게는 본 발명의 조합물 C)로서, 하부 요로의 염증은
- 상기에서 정의되는 바와 같이, 세균성 전립선염 (급성 또는 만성);
- 상기에서 정의되는 바와 같이, 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상;
- 질염; 및
- 상기에서 정의되는 바와 같이, 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상 중에서 선택되고,
조합물 C는
- 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른 조성물 C1, 및
- 글리코스아미노글리칸, 예를 들어 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파란 설페이트 및 헤파린 또는 콜라겐, 항생제, α 차단제/세포용해제, 비뇨기 진경제, 5-α 리덕타제 저해제, NSAID (비-스테로이드계 항염증제), 파라세타몰 (대안적으로, 아세트아미노펜, N-아세틸-파라-아미노페놀로 지칭됨), 코르티손, 에스트로겐, 항히스타민제, 진통제, 항진균제, 식물 생산물 (식물성 산물) 및 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 조성물 C2를 포함한다.
본 발명의 조합물 C에 대한 일 구현예에서, 조성물 C2는, 조합물 C가 세균성 전립선염과 관련된 통증성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경우, 항생제를 포함하지 않거나 또는 대안적으로 항생제로 구성되지 않으며, 조성물 C1은 (i) 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물 M을 포함하고, 이러한 조성물 C1은 좌제 형태로 제형화된다.
본 발명의 조합물 C에 대한 일 구현예에서, 세균성 전립선염은 급성 세균성 전립선염 (비-만성)이며, 따라서 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상은 급성 세균성 전립선염 (비-만성)과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이다.
본 발명의 조합물 C에 대한 일 구현예에서, 세균성 전립선염은 만성 세균성 전립선염이며, 따라서 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상은 만성 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이다.
바람직하게는, 조성물 C2가 항생제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 항생제는 퀴놀론, 바람직하게는 시프로플록사신 (ciprofloxacin) (IUPAC 명칭 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-다이하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복시산, CAS 85721-33-1), 레보플록사신 (levofloxacin) (IUPAC 명칭 (S)-9-플루오로-2-3-다이하이드로-메틸-10-(4-메틸피페라진-일)-7-옥소-7H-피리도(1,2,3-de)-1,4-벤즈옥사진-6-카르복시산, CAS 100986-85-4), 오플로사신 (ofloxacin) (CAS 82419-36-1), 세팔로스포린 (cephalosporin) 바람직하게는 세팔렉신 (cefalexin) (IUPAC 명칭 (6R,7R)-7-[[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산, CAS 15686-71-2), 마크롤라이드 (macrolide), 바람직하게는 아지트로마이신 (IUPAC 명칭 (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(다이메틸아미노)-3-하이드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-2-에틸-3,4,10-트리하이드록시-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-하이드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸옥산-2-일]옥시-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-1-옥사-6-아자사이클로펜타데칸-15-온, CAS 83905-01-5), 테트라사이클린, 바람직하게는 독시사이클린 (doxycycline) (IUPAC 명칭 (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-2-[아미노(하이드록시)메틸렌]-4-(다이메틸아미노)-5,10,11,12a-테트라하이드록시-6-메틸-4a,5,5a,6-테트라하이드로-4H-테트라센-1,3,12-트리온, CAS 564-25-0) 또는 테트라사이클린 (IUPAC 명칭 4S,6S,12aS)-4-(다이메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,6,10,12,12a-펜타하이드록시-6-메틸-1,11-다이옥소나프타센-2-카르복사미드, CAS 60-54-8), 설프아미드, 바람직하게는 트리메토프림 (trimethoprim) (IUPAC 명칭 5-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]피리미딘-2,4-다이아민, CAS 738-70-5), 및 니트로이미다졸, 바람직하게는 메트로니다졸 (metronidazole) (IUPAC 명칭 2-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올, CAS 443-48-1)로부터 선택된다.
바람직하게는, 조성물 C2가 α-차단제 또는 α-세포용해제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, α-차단제 또는 α-세포용해제는 독사조신 (doxazosin) (IUPAC 명칭 [4-(4-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일](2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-3-일)메타논, CAS 74191-85-8), 테라조신 (terazosin) (IUPAC 명칭 [4-(4-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일]-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-3-일)메타논, CAS 63590-64-7), 탐술로신 (tamsulosin) (IUPAC 명칭 5-[(2R)-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드, CAS 106133-20-4), 실로도신 (silodosin) (IUPAC 명칭 1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)({2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]인돌-7-카르복사미드, CAS 160970-54-7)로부터 선택된다.
바람직하게는, 조성물 C2가 비뇨기 진경제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 비뇨기 진경제는 옥시부티닌 (IUPAC 명칭 4-(다이에틸아미노부트-2-이닐 2-사이클로헥실-2-하이드록시-2-페닐아세테이트, CAS 5633-20-5)이다.
바람직하게는, 조성물 C2가 5-α 리덕타제 저해제인 경우, 5-α 리덕타제 저해제는 피나스테리드 (finasteride) (IUPAC 명칭 N-(1,1-다이메틸에틸)-3-옥소-(5α,17β)-4-아자안드로스트-1-엔-17-카르복사미드, CAS 98319-26-7) 및 두타스테리드 (dutasteride) (IUPAC 명칭 (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-9a,11a-다이메틸-7-옥소-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-도데카하이드로인데노[5,4-f]퀴놀린-1-카르복사미드, CAS 164656-23-9)로부터 선택된다.
바람직하게는, 조성물 C2가 NSAID (비-스테로이드계 항염증제)를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, NSAID는 이부프로펜 (IUPAC 명칭 (RS)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]프로판산, CAS 15687-27-1)이다.
바람직하게는, 조성물 C2가 항진균제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 항진균제는 플루코나졸 (IUPAC 명칭; 2-(2,4-다이플루오로페닐)-1,3-비스(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, CAS 86386-73-4), 테르코나졸 (IUPAC 명칭 1-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-4-프로판-2-일피페라진, CAS 67915-31-5), 클로트리마졸 (IUPAC 명칭 1-[(2-클로로페닐)-다이페닐-메틸]이미다졸 CAS 23593-75-1), 미코나졸 (IUPAC 명칭 1-[2-(2,4-다이클로로페닐)-2-[(2,4-다이클로로페닐)메톡시]에틸]이미다졸, CAS 22916-47-8) 및 부토코나졸 (IUPAC 명칭 1-[4-(4-클로로페닐)-2-(2,6-다이클로로페닐)설파닐부틸]이미다졸, CAS 67085-13-6)로부터 선택된다.
바람직하게는, 조성물 C2가 식물 생산물 (식물성 산물) 또는 이의 추출물 또는 유도체를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 식물 생산물은 쐐기풀 (nettle)(우르티카 다이오이카 (Urtica dioica))의 뿌리, 은행나무 (Ginkgo biloba), 에키나시아 (Echinacea), 골든로드 (goldenrod)(솔리다고 비르가우레아 (Solidago virgaurea)), 딸기나무 (strawberry tree)(아루부투스 우네도 (Arbutus unedo)), 월귤나무 (bearberry)(아르크토스타필로스 유바-유르시 (Arctostaphylos uva-ursi)), 하이부시 블루베리 (highbush blueberry)(백시늄 마크로카르폰 (Vaccinium macrocarpon) 또는 크랜베리 (cranberry)), 호밀 (rye)(세칼레 세레알레 (Secale cereale)) 및 세레노아 레펜스 (Serenoa repens)로부터 선택된다.
본 발명의 조합물 C에 대한 일 구현예에서, 조성물 C1 및 조성물 C2는 개체에게 분리하여 임의 순서로 투여된다.
본 발명의 맥락에서, 개체에게 분리하여 투여는, 조성물 C1 및 C2를 경시적으로 근접한 순서로 (0분 내지 60분) 또는 근접하지 않은 순서 (예, 1시간 내지 24시간)로 개체에 투여하는 경우, 그리고 조성물 C1 및 C2를 동일한 횟수로 또는 서로 다른 횟수로 개체에게 투여하는 경우를 모두 포함한다.
이러한 구현예에서, 조성물 C1은 상기에서 정의되는 바와 같이 국소 (질 또는 직장) 투여하고, 조성물 C2는 유기체에 흡수되기에 적합한 임의의 형태로 투여할 수 있으며, 이는 조성물 C2에 포함되는 활성 성분에 따라 달라질 것이다. 특히, 조성물 C2는 국소적으로 (질 또는 직장을 통한 투여 포함) 또는 장을 통해, 예를 들어 경구 (또는 위장) 또는 설하 (또는 볼) 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명의 조합물 C에 대한 대안적인 구현예에서, 조성물 C1 및 조성물 C2는 국소 (질 또는 직장) 사용하기 위한 단일 제형 형태로 개체에 투여한다. 이러한 구현예에서, 조합물 C는, 조성물 C1과 관련한 설명과 마찬가지로, 국소 (직장 또는 질) 투여하기에 적합한 형태로, 예를 들어, 좌제, 관장제, 페서리, 오불, 폼, 젤 또는 크림 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "치료 방법"이라는 표현은, 병 (pathology) 또는 질환 또는 이의 증상 또는 장애를 없애거나, 줄이거나 또는 방지하기 위한 목적으로, 물질, 물질들의 혼합물 또는 이의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 행위를 지칭하는 것이다.
달리 명시되지 않은 한, 조성물이 하나 이상의 구성성분 또는 물질을 "포함한다"라는 표현은, 다른 구성성분 또는 물질이 구체적으로 명시된 것 또는 것들 이외에도 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물 C1 및 조합물 C는 인간 또는 수의학적 용도로, 즉 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 용도 및 방법을 이용해 동물에게 적용될 제제로서 불명료하게 간주될 것이다
본 발명의 구현예들 (Frnr)을 아래에 나타낸다:
FR1. 국소 투여하기 위한 형태의 조성물 C1으로서,
(i) 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하거나, 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물 M과,
선택적으로, (ii) 약제 등급의 첨가제 및/또는 부형제 하나 이상을 포함하며,
상기 조성물이 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 하부 요로의 염증이 세균성 전립선염, 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 질염 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상으로부터 선택되는, 조성물 C1.
FR2. 상기 세균성 전립선염이 급성 세균성 전립선염이고, 상기 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이 급성 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상인, 전술한 임의의 한 항에 따라 사용하기 위한 FR1에 따른 조성물 C1.
FR3. 상기 (i) 혼합물 M이 베클로메타손 또는 베타메타손 벤조에이트 또는 베타메타손 다이프로피오네이트 또는 베타메타손 프로피오네이트 또는 베타메타손 발레레이트를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되고; 바람직하게는 베타메타손 다이프로피오네이트를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는, FR1 또는 FR2에 따른 조성물 C1.
FR4. 상기 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 바람직하게는 급성 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이 비뇨기 문제, 성교통, 사정통, 배변통 및 장 운동시 불편감을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 군으로부터 선택되는, FR1 내지 FR3 중 어느 하나에 따른 조성물 C1.
FR5. 상기 질염과 관련있는 통증성 증상이 작열감, 발적, 가려움, 외부 생식기의 종창, 성교통 (성교동통), 배뇨통, 질 과민증을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 군으로부터 선택되는, FR1 내지 FR4 중 어느 하나에 따른 조성물 C1.
FR6. 상기 조성물 C1이 0.1 mg 내지 20 mg 범위, 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg 범위, 더 바람직하게 3 mg 또는 6 mg 또는 9 mg으로 구성되는 중량 함량으로 베클로메타손 또는 이의 유도체, 바람직하게는 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하는, FR1 내지 FR5 중 어느 하나에 따른 조성물 C1.
FR7. 상기 조성물 C1이 좌제, 관장제, 페서리, 오불, 폼, 젤 또는 크림의 형태로 제형화되는, FR1 내지 FR6 중 어느 하나에 따른 조성물 C1.
FR8. 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 조합물 C로서,
상기 하부 요로의 염증이
- 세균성 전립선염, 바람직하게는 급성 세균성 전립선염;
- 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 바람직하게는 비뇨기 문제, 성교통, 사정통, 배변통 및 장 운동시 불편감;
- 질염; 및
- 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 바람직하게는 작열감, 발적, 가려움, 외부 생식기의 종창, 성교통 (성교동통), 배뇨통, 질 과민증으로부터 선택되고,
상기 조합물 C가
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 조성물 C1, 및
- 글리코스아미노글리칸, 예를 들어 히알루론산, 데르마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파란 설페이트 및 헤파린, 콜라겐, 항생제, α-차단제/세포용해제, 비뇨기 진경제, 5-α 리덕타제 저해제, NSAID (비-스테로이드계 항염증제), 파라세타몰, 코르티손, 에스트로겐, 항히스타민제, 진통제, 항진균제, 식물 생산물 (식물성 산물) 및 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 조성물 C2를 포함하고,
조성물 C2는, 조합물 C가 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경우, 항생체를 포함하지 않거나, 또는 대안적으로 항생제로 구성되지 않으며, 조성물 C1은 (i) 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 혼합물 M을 포함하고, 조성물 C1은 좌제 형태로 제형화되는, 조합물 C.
FR9. 상기 조성물 C1 및 상기 조성물 C2가 서로 분리하여 투여되거나, 또는 다른 예로 상기 조성물 C1 및 상기 조성물 C2가 국소 사용하기 위한 단일 제형으로 투여되는, 조합물 C.
FR10. 상기 조성물 C2가 항생제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되고, 항생제가 퀴놀론, 바람직하게는 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 레보플록사신 (levofloxacin), 오플로사신 (ofloxacin), 세팔로스포린 (cephalosporin), 바람직하게는 세팔렉신 (cephalexin), 마크롤라이드 (macrolide), 바람직하게는 아지트로마이신 (azithromycin), 테트라사이클린 (tetracycline), 바람직하게는 독시사이클린 (doxycycline) 또는 테트라사이클린, 설폰아미드, 바람직하게는 트리메토프림 (trimethoprim), 및 니트로이미다졸, 바람직하게는 메트로니다졸 (metronidazole)로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 α 차단제 또는 α-세포용해제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 α 차단제 또는 α-세포용해제는 독사조신 (doxazosin), 테라조신 (terazosin), 탐술로신 (tamsulosin), 실로도신 (silodosin)으로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 비뇨기 진경제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 비뇨기 진경제는 옥시부티닌이고;
상기 조성물 C2가 5-α 리덕타제 저해제인 경우, 상기 5-α 리덕타제 저해제는 피나스테리드 (finasteride) 및 두타스테리드 (dutasteride)로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 NSAID (비-스테로이드계 항염증제)을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 NSAID는 이부프로펜이고;
상기 조성물 C2가 항진균제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 항진균제는 플루코나졸, 테르코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 및 부토코나졸로부터 선택되고;
상기 활성 성분 C2가 식물 생산물 (식물성 산물)을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 식물 생산물은 쐐기풀 (nettle)의 뿌리, 은행나무 (ginkgo), 에키나시아 (Echinacea), 골든로드 (goldenrod), 딸기나무 (strawberry tree), 월귤나무 (bearberry), 하이부시 블루베리 (highbush blueberry), 호밀 (rye) 및 세레노아 레펜스 (Serenoa repens)로부터 선택되는, FR9에 따른 조합물 C.
실험 파트
(I) 실험 1: 결장직장 점막을 통한 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP) 통과
(I.I) 시험 1
(I.I.1) 실험 목적 및 설계
기술적 고체 형태 (좌제)에 함유된 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP) 및 이의 산 대사산물 (베클로메타손 산)(BMP)의 결장직장 상피를 통한 상피 경유 통과, 침투 카이네틱스 및 분포를, 3D로 재구축한 인간 결장 상피 조직에서 예비 침투 시험으로 평가하였다.
시험은 경피 침투에 사용되는 승인된 방법 OCSE TG 428-EU에 따라 수행하였다.
아래 표 1은 결장직장 점막 (면적 0.5 cm2)에 적용한 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP) 함량을 나타낸다. 검사는 37℃ 및 상대습도 >90%에서 수행하였다.
| 처리 | ||
| 적용량 | 적용량/cm2 | |
| 조성물 A: 10 mg 좌제 (=20 ㎍ BDP) |
20 mg 좌제/cm2 (=40 ㎍ BDP) |
수용자 체액 (9시간 및 24시간) 및 잔류 및 균질 처리한 조직 (노출 종료시, 24시간)에서 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP)의 상피 통과 및 이의 대사산물 산 (BMP)의 정량화 |
| 조성물 B: 20 mg 좌제 (=40 ㎍ BDP) |
40 mg 좌제/cm2 (=80 ㎍ BDP) |
|
| 조성물 C: 10 mg + 10 mg 2 좌제, 12시간 간격 (= 총 40 ㎍ BDP) |
40 mg 좌제/cm2 (=80 ㎍ BDP) |
(I.I.2) 결과
베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP) 및 이의 산 형태 (BMP)를 정량하여 수득한 결과를 아래 표 2에 나타낸다. 이러한 분석 방법은 BDP의 농도를 정량할 수 있으며, LOQ 추정치는 0,2 ㎍/mL (LOQ: 정량 한계)이다. 수정한 실험 조건에서는, 상피를 통한 BDP 통과는 관찰되지 않았다. 또한, BDP가 BMP로 대사되지 않았다 (검출되지 않음).
| 적용량 | RF 9h | RF 24h | HMG | 잔류 | 총 | 회수 % | ||||||
| BDP ㎍ | cm2 | BDP | BMP | BDP | BMP | BDP | BMP | BDP | BMP | |||
| 조성물 A | 21 | 42 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 48 | 0 | 19 | 90 |
| 조성물 B | 42 | 84 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 44 | 0 | 44 | 105 |
| 조성물 C | 42 | 84 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 43 | 0 | 43 | 102 |
(I.II) 시험 2
(I.II.1) 실험 목적 및 설계
이 단계에서는, 순수한 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP)를 친지성 액체 비히클 (글리세린-mygliol 812 (50:50) 및 0.1% DMSO)에 5 mg/mL 농도로 용해하고, 하기 사항을 파악하기 위한 목적으로 적용하였다:
- 기술적 형태 (좌제)가 수정된 실험 조건에서 BDP의 생체이용성의 제한 인자인지;
- BDP가 실제 결장직장 상피에 의해 산 형태로 변환되고 이것이 수용자의 체액에서 검출되는지.
1 BDP가 산 형태로 대사하는데 농도가 제한 인자인지를 파악하기 위한 목적으로, 매우 다량의 BDP (조건 D)를 또한 적용하였다.
(I.II.2) 결과
아래 표 3은 결장직장 점막 (면적 0.5 cm2)에 적용한 BDP 함량을 나타낸다. 검사는 1차 시험과 마찬가지로 37℃ 및 상대습도 >90%에서 수행하였다.
| 처리 | ||
| 적용량 | 적용량/cm2 | |
| BDP A: 15 ㎕ (=75 ㎍ BDP) | 150 ㎍ BDP/cm2 | 수용자 체액 (9시간 및 24시간) 및 잔류 및 균질 처리한 조직 (노출 종료시, 24시간)에서 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP)의 상피 통과 및 이의 대사산물 산 (BMP)의 정량화 |
| BDP B: 15 ㎕ + 15 ㎕ (=75 ㎍+75 ㎍ BDP, 9시간 간격) | 300 ㎍ BDP/cm2 | |
| BDP C: 30 ㎕ (=150 ㎍ BDP) | 300 ㎍ BDP/cm2 | |
| BDP D: 6 mg BDP, 비히클 30 ㎕를 조직에 직접 적용 | 12 ㎍ BDP/cm2 | 수용자 체액 (24시간 및 48시간) 및 잔류 및 균질 처리한 조직 (노출 종료시, 48시간)에서 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP)의 상피 통과 및 이의 대사산물 산 (BMP)의 정량화 |
아래 표 4는 결장직장 점막 (면적 0.5 cm2)에 적용한 BDP 함량을 나타낸다. 검사는 1차 시험과 마찬가지로 37℃ 및 상대습도 >90%에서 수행하였다.
| 적용량 | RF 9h | RF 24h | HMG | 잔류 | 총 | 회수 % | ||||||
| BDP ㎍ | cm2 | BDP | BMP | BDP | BMP | BDP | BMP | BDP | BMP | |||
| BDP A | 75 | 150 | 0.19 | 0.22 | 0.21 | 0.19 | 0.67 | 0.40 | 147.64 | 0.30 | 149.81 | 200 |
| BDP B | 150 | 300 | 0.23 | 0.20 | 0.25 | 0.20 | 1.32 | 0.40 | 130.53 | 0.40 | 133.53 | 89 |
| BDP C | 150 | 300 | 0.42 | 0.20 | 0.23 | 0.20 | 1.88 | 0.40 | 108.79 | 0.40 | 112.53 | 75 |
| RF 24h | RF 28h | |||||||||||
| BDP | BMP | BDP | BMP | BDP | BMP | BDP | BMP | |||||
| BDP D | 6000 | 12mg | 0.20 | 0.30 | 0.20 | 0.20 | 689.71 | 0.40 | 647.9 | 0.40 | 1339.30 | 22 |
표 4
그 결과,
- BDP 통과는 매우 적으며 (LOQ 이하), 함량-의존적이며; BDP를 150 ㎍ 함량으로 적용하였을 때 더 높은 수준의 통과가 관찰되었다 (24시간 후 약 1%);
- BDP는 잔류 분획 (residual fraction)에서 주로 검출되었으며, 매우 다량으로 적용하였을 때 (조건 D) 조직의 균질물에서 일부 검출되지만: 6 mg은 수정한 실험 조건에서 이용한 적용 분야에서는 현실성이 없다 (12 mg/cm2);
- 산 형태 BMP는 매우 소량 (LOQ 이하)으로 생성되었다.
(I.III) 실험 1의 결론
결론적으로, 예비 실험의 결과, 24시간 후, 조직으로 (HMG, 균질화된 조직) 침투한 BDP의 양은 (분석 관점에서 최상을 결과를 제공하는 조건 C를 고려해) 1.88 ㎍으로 확인되었으며, 이는 적용량의 약 1%에 해당한다. 즉, 이 용량은 잠재적으로 산 형태로 대사될 수 있다.
(II) 실험 2: 전립선 수준 및 사용된 전립선 모델에서 베클로메타손 다이프로피오네이트의 흡수 평가
베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP)의 흡수를 평가하기 위해, 미세조직이 내부에 "현탁된" 배지로부터 BDP의 통과를 평가하는 오르가노이드 (예, 전립선의 전체 구조를 재현하는 전립선 세포로 된 미세 조직)에 기반한 분석을 전립선 수준에서 이용하였다. 그런 후, 배지 (잔류 분획) 및 미세조직 내 BDP를 정량하였다.
전립선 모델 (전립선 세포로 된 미세 조직)을 후술한 방법으로 수득하였다. 세포를 Gravity Plus에 접종하고, 미세 조직 (MT)을 형성시킨 후 현미경 검사를 수행하였으며: 적절한 형태가 잡히고 가장자리가 잘 형성되면, 이를 Gravity Trap으로 옮기고, 실험 설계 및 디쉬에 적절한 번호에 따라 적절한 배지를 사용해 배양하였다.
전립선염 세포의 각 미세조직에 대해, BDP 함량 x를 24시간 또는 72시간 동안 배지에 적용하였으며, 예를 들어 배양 배지에 BDP 6 ㎍을 적용하였다 (LOQ 0.2 ㎍). 노출 종료시, 제공된 분석 방법을 이용하여 분석물의 정량 임계량을 구하기 위해, 미세 조직 n개를 하나의 풀로 수집하고 (예, 15), 동일한 사례를 각각의 배지에 적용하였으며: 즉, BDP의 정량가능한 농도는 이론적으로 적용량의 x*n, 예를 들어 6 ㎍*15= 90 ㎍이다. 샘플을 3개의 풀에서 수집하였다.
노출 종료 후 조직을 수집하고, 배지 및 균질물에서 검증된 분석 방법에 의해 BDP를 정량하였다. 지정된 시점에 생존성을 ATP 양을 이용해 측정하였다.
조직학적으로 분석하기 위한 조직을 동시에 준비하였다.
1차 통과 정량 단계인 전립선 모델에서 흡수 시험 후, (균질물이 아닌) 전체 조직에서 직접 BDP를 검출하여 표면 또는 오르가노이드에 위치하는 지를 확인할 수 있는, 분석 기법, 예를 들어, MALDI를 적절하게 이용할 수 있다.
질량 분광 측정 이미징 MALDI (MALDI-IMS)는 질량 분광 측정 이미징 기법으로 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화를 이용하며, 이때 샘플, 대개 얇은 조직 단편은 2차원으로 전위되고 질량 스펙트럼을 기록한다. 샘플을 파괴하지 않으면서 다량의 분석물의 분포를 동시에 측정하는 등의 이점으로 본 방법은 조직에 기반한 시험에 유용하다.
Claims (13)
- 국소 투여용 형태의 조성물 C1으로서,
(i) 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하거나, 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물 M과,
선택적으로, (ii) 약제 등급의 첨가제 및/또는 부형제 하나 이상을 포함하고,
상기 유도체는 베클로메타손 프로드럭이고,
상기 조성물은 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 하부 요로의 염증은 질염이거나 또는 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상인, 조성물 C1. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 하부 요로의 염증은 세균성 전립선염이거나 또는 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상인, 조성물 C1. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 베클로메타손 유도체가 베클로메타손 다이프로피오네이트인, 조성물 C1. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질염이 세균성 또는 비-세균성이거나, 및/또는 진균성인, 조성물 C1. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세균성 전립선염이 급성 세균성 전립선염이고,
상기 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이 급성 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상인, 조성물 C1. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세균성 전립선염이 만성 세균성 전립선염이고,
상기 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이 만성 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상인, 조성물 C1. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 급성 또는 만성 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상이 비뇨기 문제, 성교통, 사정통, 배변통 및 장 운동시 불편감을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조성물 C1. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질염과 관련있는 통증성 증상이 작열감, 발적, 가려움, 외부 생식기의 종창, 성교통 (성교동통), 배뇨통, 질 과민증을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조성물 C1. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 C1이, 단일 투여 단위에 대해, 0.1 mg 내지 20 mg 범위, 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg 범위, 더 바람직하게 3 mg 또는 6 mg 또는 9 mg에 포함되는 중량 함량으로 베클로메타손 또는 이의 유도체를 포함하고,
상기 유도체가 프로드럭, 바람직하게는 베클로메타손 다이프로피오네이트인, 조성물 C1. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 C1이 좌제, 관장제, 페서리, 오불 (ovule), 폼 (foam), 젤 또는 크림의 형태로 제형화되는, 조성물 C1. - 비뇨생식기계 및 하부 요로의 염증으로부터 파생되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 조합물 C로서,
상기 하부 요로의 염증이
- 세균성 전립선염;
- 세균성 전립선염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 바람직하게는 비뇨기 문제, 성교통, 사정통, 배변통 및 장 운동시 불편감;
- 질염; 및
- 질염과 관련있는 염증성 및 통증성 증상, 바람직하게는 작열감, 발적, 가려움, 외부 생식기의 종창, 성교통 (성교동통), 배뇨통, 질 과민증으로부터 선택되고;
상기 조합물 C가
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물 C1, 및
- 글리코스아미노글리칸, 콜라겐, 항생제, α 차단제/세포용해제 (lytic), 비뇨기 진경제, 5-α 리덕타제 저해제, NSAID (비-스테로이드계 항염증제), 파라세타몰, 코르티손, 에스트로겐, 항히스타민제, 진통제, 항진균제, 식물 생산물 (식물성 산물 (botanicals)) 및 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 조성물 C2를 포함하는, 조합물 C. - 제11항에 있어서,
상기 조성물 C1 및 상기 조성물 C2가 서로 분리하여 투여되거나, 또는 대안적으로 상기 조성물 C1 및 상기 조성물 C2가 국소 사용하기 위한 단일 제형으로 투여되는, 조합물 C. - 제11항 또는 제12항에 있어서,
상기 조성물 C2가 글리코스아미노글리칸을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 글리코스아미노글리칸은 히알루론산, 데르마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파란 설페이트 및 헤파린으로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 항생제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 항생제는 퀴놀론, 바람직하게는 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 레보플록사신 (levofloxacin), 오플로사신 (ofloxacin), 세팔로스포린 (cephalosporin), 바람직하게는 세팔렉신 (cephalexin), 마크롤라이드 (macrolide), 바람직하게는 아지트로마이신 (azithromycin), 테트라사이클린 (tetracycline), 바람직하게는 독시사이클린 (doxycycline) 또는 테트라사이클린, 설폰아미드, 바람직하게는 트리메토프림 (trimethoprim), 및 니트로이미다졸, 바람직하게는 메트로니다졸 (metronidazole)로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 α 차단제 또는 α-세포용해제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 α 차단제 또는 α-세포용해제는 독사조신 (doxazosin), 테라조신 (terazosin), 탐술로신 (tamsulosin), 실로도신 (silodosin)으로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 비뇨기 진경제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 비뇨기 진경제는 옥시부티닌이고;
상기 조성물 C2가 5-α 리덕타제 저해제인 경우, 상기 5-α 리덕타제 저해제는 피나스테리드 (finasteride) 및 두타스테리드 (dutasteride)로부터 선택되고;
상기 조성물 C2가 NSAID (비-스테로이드계 항염증제)를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 NSAID는 이부프로펜이고;
상기 조성물 C2가 항진균제를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 항진균제는 플루코나졸, 테르코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 및 부토코나졸로부터 선택되고;
상기 활성 성분 C2가 식물 생산물 (식물성 산물)을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 경우, 상기 식물 생산물은 쐐기풀 (nettle)의 뿌리, 은행나무 (ginkgo), 에키나시아 (Echinacea), 골든로드 (goldenrod), 딸기나무 (strawberry tree), 월귤나무 (bearberry), 하이부시 블루베리 (highbush blueberry), 호밀 (rye) 및 세레노아 레펜스 (Serenoa repens)로부터 선택되는, 조합물 C.
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