KR20210032449A - 면역조작된 만능성 줄기세포로부터 유래된 키메라 항원 수용체 t 세포 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 보편적으로 허용 가능한 "기성품" 저면역성 만능성(HIP) 세포 및 HIP 세포로부터 유래된 저면역성 키메라 항원 수용체 T(CAR-T) 세포를 제공한다. 조작 치료용 세포는 암을 치료하기 위해 입양 세포-기반 면역요법으로서 대상체에 투여될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함되고 2018년 7월 17일에 출원된 제 62/698,941호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 입양 면역요법 분야에 관한 것이다. 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)룰 인코딩하는 핵산을 포함하는 저면역원성 만능성(HIP) 줄기세포로부터 분화된 T 세포와 같은 면역 세포를 발현하는 CAR을 제공한다. 조작 HIP 세포는 베타-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자에 대해 동형접합 삭제되고, 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자에 대해 동형접합 삭제되고, CD47을 과발현하도록 유전자 변형된다.
입양 세포 면역요법은 항원 특이적 면역 세포, 예를 들어 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포를 이용하여 암 및 항체 매개 이식 거부를 포함하는 다수의 질병을 치료한다. 불행히도, 현재의 입양 T 세포 요법은 보편적인 종양 특이적 T 세포의 부재에 의해 제한된다. 예를 들어 Kymriah™(tisagenlecleucel, Novartis) 및 Yescarta™(axicabtagene ciloleucel, Kite)는 환자 자신의 T 세포를 사용하여 CAR-T 요법을 생성한다.
이러한 입양 T 세포 요법은 자가 세포 전달을 기반으로 한다. T 림프구를 환자로부터 회수하고, 유전자 변형시키거나 생체외에서 선택하고, 세포 수를 증폭시키기 위해 시험관내에서 배양하고, 마지막으로 환자에 주입한다. 림프구 주입에 더하여, 환자는 또한 방사선 또는 화학요법 및 IL-2와 같은 림프구 성장 인자의 투여로 사전 조절되어 T 세포의 생착 및/또는 치료 반응을 촉진하고 지원할 수 있다.
각 환자는 환자 자신의 림프구를 사용하여 개별적으로 제조된 치료제를 제공받는다. 이러한 자가 요법은 상당한 기술적 및 물류적 문제에 직면한다. 예를 들어, 치료용 세포는 전문 인력으로 구성된 고가의 전용 시설에서 생성되어야 하며 환자의 진단 후 단시간 내에 생성되어야 한다. 일부 경우에는, 환자의 전처리로 인해 단리된 림프구의 기능이 불량하고 매우 적은 수로 존재할 수 있으므로 환자를 치료하기 위한 유효량의 치료용 세포를 생성하는 것이 어려울 수 있다.
따라서, 입양 면역요법에 사용하기 위한 "기성품" 치료용 항원 특이적 T 세포가 필요하다.
일 양태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 저면역원성 또는 저면역성 만능성 줄기세포(HIP 세포)를 제공하고, 여기서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성은 제거되고, CD47 발현은 증가된다. CAR은 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포외 도메인은 CD19, CD20, CD22, CD38, CD123, CS1, CD171, BCMA, MUC16, ROR1, 및 WT1로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원에 결합한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD3ζ, CD4, CD8α, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, CTLA-4, PD-1, LAG-3, 및 BTLA를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, CTLA-4, PD-1, LAG-3, 및 BTLA를 포함한다.
특정 구현예에서, CAR은 항-CD19 scFv 도메인, CD28 막관통 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 세포내 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 항-CD19 scFv 도메인, CD28 막관통 도메인, 4-1BB 신호전달 세포내 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 세포내 도메인을 포함한다.
다양한 구현예에서, CAR을 인코딩하는 핵산은 B2M 유전자 활성 및 CIITA 유전자가 제거되고, CD47 발현이 증가된 후 HIP 세포 내로 도입된다.
특정 구현예에서, 인간 HIP 세포는 인간 조작 유도 만능성 줄기세포(인간 조작 iPSC)이고, B2M 유전자는 인간 B2M 유전자이고, CIITA 유전자는 인간 B2M 유전자이고, 증가된 CD47 발현은 프로모터의 제어 하에 인간 조작 iPSC 내로의 적어도 하나의 카피의 인간 CD47 유전자의 도입에 의해 야기된다. 다른 구현예에서, 마우스 HIP 세포는 마우스 조작 iPSC이고, B2M 유전자는 마우스 B2M 유전자이고, CIITA 유전자는 마우스 B2M 유전자이고, 증가된 CD47 발현은 프로모터의 제어 하에 마우스 조작 iPSC 내로의 적어도 하나의 카피의 마우스 CD47 유전자의 도입에 의해 야기된다. 프로모터는 항시적 프로모터일 수 있다.
일부 구현예에서, B2M 유전자 활성의 제거는 B2M 유전자의 대립유전자 둘 모두를 분해하는 일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열(CRISPR)/Cas9 반응으로부터 야기된다. 특정 구현예에서, CIITA 유전자 활성의 제거는 CIITA 유전자의 대립유전자 둘 모두를 분해하는 CRISPR/Cas9 반응으로부터 야기된다.
일부 구현예에서, 자살 유전자는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자이고, 유발제는 간시클로버(ganciclovir)이다. 일부 경우에, HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO:4에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 특정 경우에, HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO:4의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다.
특정 구현예에서, 자살 유전자는 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 시토신 탈아미노효소(CD) 유전자이고, 유발제는 5-플루오로시토신(5-FC)이다. CD 유전자는 SEQ ID NO:5에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩할 수 있다. 일부 경우에, CD 유전자는 SEQ ID NO:5의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다.
다양한 구현예에서, 자살 유전자는 유도성 카스파제 9 단백질을 인코딩하고, 유발제는 화학적 이량체화 유도제(CID)이다. 특정 경우에, 유도성 카스파제 9 단백질은 SEQ ID NO:6에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함한다. 다른 경우에, 유도성 카스파제 9 단백질은 SEQ ID NO:6의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 HIP 세포 중 어느 하나의 시험관내 분화에 의해 생성되는 단리된 저면역성 CAR-T(HI-CAR-T) 세포가 제공된다.
일부 구현예에서, HI-CAR-T 세포는 세포독성 저면역성 CAR-T 세포이다.
다양한 구현예에서, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-3, IL-6, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에서 CAR 작제물을 보유하는 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, CAR-T 작제물을 보유하는 HIP 중 어느 하나의 시험관내 분화에 의해 생성되는 단리된 HI-CAR-T 세포는 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 단리된 HI-CAR-T 세포 중 어느 하나의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여함으로써 암환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계는 정맥내 투여, 피하 투여, 결절내 투여, 종양내 투여, 척수내 투여, 흉강내 투여, 및 복강내 투여를 포함한다. 특정 경우에, 투여는 볼루스 또는 연속 관류를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로 이루어진 군에서 선택되는 혈액 암이다. 다양한 구현예에서, 암은 고형 종양 암 또는 액형 종양 암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시험관내 분화를 포함하는 방법에 의해 CAR 작제물을 보유하는 단리된 HIP 세포의 집합으로부터 유래된 HI-CAR-T 세포의 순수 집합을 제공하고, 단리된 HIP 세포는 HIP 세포의 사멸을 유도할 수 있는 유발제에 의해 활성화되는 자살 유전자 및 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 포함하고, HIP 세포에서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성은 제거되고, CD47 발현은 증가된다.
일부 구현예에서, 자살 유전자는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자이고, 유발제는 간시클로버이거나, 자살 유전자는 에셰리키아 콜라이 시토신 탈아미노효소(CD) 유전자이고, 유발제는 5-플루오로시토신(5-FC)이거나, 자살 유전자는 유도성 카스파제 9 단백질이고, 유발제는 화학적 이량체화 유도제(CID)이다.
일부 구현예에서, HI-CAR-T 세포는 세포독성 저면역성 CAR-T 세포이다.
일부 구현예에서, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-3, IL-6, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 시험관내 분화는 지지 세포 상에 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 지지 세포는 내피 세포이다. 특정 구현예에서, 지지 세포는 인간 HIP 세포와 같으나 이에 제한되지 않는 HIP 세포로부터 유래된 내피 세포이다. 일부 구현예에서, 시험관내 분화는 모의 극미중력(simulated microgravity)에서 배양하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 모의 극미중력에서의 배양은 적어도 72시간 동안 이루어진다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 HIP 세포의 사멸을 유도하는 유발제를 포함하는 음성 선택 배지에서 HI-CAR-T 세포를 배양하여 HIP 세포가 실질적으로 부재하거나 부재하는 단리된 HI-CAR-T 세포의 집합을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 단리된 HI-CAR-T 세포는 암 치료로서 사용하기 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 단리된 HI-CAR-T 세포 중 어느 하나의 순수 집합의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여함으로써 암환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 본 조성물은 또한 치료적으로 유효한 담체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여 단계는 정맥내 투여, 피하 투여, 결절내 투여, 종양내 투여, 척수내 투여, 흉강내 투여, 및 복강내 투여를 포함한다. 특정 경우에, 투여는 볼루스 또는 연속 관류를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로 이루어진 군에서 선택되는 혈액 암이다. 다양한 구현예에서, 암은 고형 종양 암 또는 액형 종양 암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 단리된 저면역성 CAR-T 세포(HI-CAR-T 세포) 중 어느 하나를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 본 발명의 HIP 세포 중 어느 하나의 시험관내 분화를 포함하고, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 시험관내 분화는 지지 세포 상에 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 시험관내 분화는 모의 극미중력에서 배양하는 단계를 포함한다. 특정 경우에, 모의 극미중력에서의 배양은 적어도 72시간 동안 이루어진다.
도 1은 마우스 자연 살해(NK) 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 2는 인간 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 3은 인간 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 4는 마우스 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 5는 인간 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 6은 마우스 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 7은 마우스 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 8은 인간 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 9는 본원에 기재된 HIP 세포에서 T 세포로의 분화를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 HIP 세포에서 CD3+ 세포, CD4+ 세포, 및 CD8+ 세포로의 분화를 보여준다. 도 10a는 OP9-DL1 세포 상의 분화의 제23일(D23)에서의 세포를 보여준다. 도 10b는 CD3/CD28 자극에 의한 지지 세포 부재 하의 분화의 제30일(D30)에서의 세포를 보여준다.
도 11은 CD3/CD28 자극에 의한 지지 세포 상의 분화의 제23일(D23)에서의 HIP 세포에서 T 세포(예를 들어, CD3+ 세포, CD4+ 세포, 및 CD8+ 세포)로의 분화를 보여준다.
도 12는 HIP 세포로부터 유래된 내피 전구 세포를 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 CD4+ T 세포(도 13a), 나이브 CD4+ 세포(CD45RA+CCR7+CD4+ 세포; 도 13b), 및 중심 기억 CD4+ T 세포(CD45RA-CCR7+CD4+ 세포; 도 13c)로 분화된 내피 전구 세포(EPC)로 배양된 인간 HIP 세포를 보여준다. **는 p<0.001을 나타낸다; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 14a 및 14b는 72시간 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 T 세포를 보여준다. 도 14a는 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 T 세포의 형태를 보여준다. 도 14b는 인간 T 세포의 세포 생존율을 보여준다. P=n.s.; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 15는 72시간 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+ T 세포를 보여준다. *은 p<0.05를 나타낸다; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 16은 72시간 및 10일 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+ T 세포를 보여준다.
도 17은 72시간 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 후 72시간 동안 1 g에서 처리에 의한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+CD45RA+CCR7+ T 세포 및 인간 CD8+CD45RA+CCR7-T 세포를 보여준다. *은 p<0.05를 나타낸다; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 18은 모의 극미중력 및 사이토카인 자극을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+ T 세포를 보여준다.
도 2는 인간 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 3은 인간 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 4는 마우스 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다.
도 5는 인간 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 6은 마우스 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 7은 마우스 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 8은 인간 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
도 9는 본원에 기재된 HIP 세포에서 T 세포로의 분화를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 HIP 세포에서 CD3+ 세포, CD4+ 세포, 및 CD8+ 세포로의 분화를 보여준다. 도 10a는 OP9-DL1 세포 상의 분화의 제23일(D23)에서의 세포를 보여준다. 도 10b는 CD3/CD28 자극에 의한 지지 세포 부재 하의 분화의 제30일(D30)에서의 세포를 보여준다.
도 11은 CD3/CD28 자극에 의한 지지 세포 상의 분화의 제23일(D23)에서의 HIP 세포에서 T 세포(예를 들어, CD3+ 세포, CD4+ 세포, 및 CD8+ 세포)로의 분화를 보여준다.
도 12는 HIP 세포로부터 유래된 내피 전구 세포를 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 CD4+ T 세포(도 13a), 나이브 CD4+ 세포(CD45RA+CCR7+CD4+ 세포; 도 13b), 및 중심 기억 CD4+ T 세포(CD45RA-CCR7+CD4+ 세포; 도 13c)로 분화된 내피 전구 세포(EPC)로 배양된 인간 HIP 세포를 보여준다. **는 p<0.001을 나타낸다; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 14a 및 14b는 72시간 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 T 세포를 보여준다. 도 14a는 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 T 세포의 형태를 보여준다. 도 14b는 인간 T 세포의 세포 생존율을 보여준다. P=n.s.; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 15는 72시간 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+ T 세포를 보여준다. *은 p<0.05를 나타낸다; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 16은 72시간 및 10일 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+ T 세포를 보여준다.
도 17은 72시간 동안 모의 극미중력(sμg)을 사용한 후 72시간 동안 1 g에서 처리에 의한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+CD45RA+CCR7+ T 세포 및 인간 CD8+CD45RA+CCR7-T 세포를 보여준다. *은 p<0.05를 나타낸다; 비쌍 스튜던트 t-시험.
도 18은 모의 극미중력 및 사이토카인 자극을 사용한 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 CD8+ T 세포를 보여준다.
A. 도입
본 발명은 본원에서 개괄된 바와 같이 다수의 유전자 변형으로 인해 숙주 면역 반응을 방지하는 저면역원성 만능성("HIP") 세포를 제공한다. 상기 세포는 면역 반응을 유발하는 주요 면역 항원이 부재하고, 포식작용을 방지하도록 조작된다. 이는 특정 조직 및 기관을 생성하기 위한 "기성품" 세포 산물의 유도를 가능하게 한다. 인간 환자에서 인간 동종이계 HIP 세포 유도체를 사용할 수 있다는 이점은 일반적으로 동종이계 이식에서 볼 수 있는 장기 보조 면역 억제 요법 및 약물 사용을 피할 수 있는 능력을 포함하여 상당한 이점을 가져온다. 또한 각 환자에 대한 개별 치료없이 세포 요법을 사용할 수 있으므로 상당한 비용 절감 효과를 제공한다. 최근에는 자가 세포 공급원으로부터 생성된 세포 산물이 소수의 또는 심지어 하나의 단일 항원 돌연변이에 의해 대상체가 면역 거부를 일으킬 수 있도록 할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 자가 세포 산물은 본질적으로 비 면역원성이 아니다. 또한, 세포 조작 및 특질 제어는 매우 노동력과 비용 집약적이며 급성 치료 옵션에는 자가 세포를 사용할 수 없다. 면역 장애를 극복할 수 있다면 더 많은 환자 집단에 동종이계 세포 산물만을 사용할 수 있다. HIP 세포는 보편적으로 허용 가능한 유도체의 생성을 위한 보편적인 세포 공급원 역할을 할 것이다.
본 발명은 임산부에 존재하는 태아모계 내성을 이용하는 것에 관한 것이다. 태아의 인간 백혈구 항원(HLA)의 절반이 부계에서 유전되고 태아가 주요 HLA 미스매칭 항원을 발현하지만, 모체 면역 체계는 태아를 동종이계 개체로 인식하지 않고 면역 반응을 개시하지 않으며, 이는 예컨대 "숙주대이식" 유형의 면역 반응에서 볼 수 있다. 태아 모계 내성은 주로 태아-모계 접속의 합포체영양세포에 의해 매개된다. 합포체영양세포는 주요 조직적합성 복합체 I 및 II(MHC-I 및 MHC-II)의 단백질을 거의 또는 전혀 나타내지 않을뿐만 아니라, 식세포 작용의 선천적 면역 감시를 억제하는 "나를 먹지 마시오(don't eat me)" 단백질로 공지된 CD47의 발현 증가 및 HLA 결핍 세포의 제거를 보여준다. 놀랍게도, 임신 중 태아의 거부 반응을 방지하는 동일한 내성 기전은 본 발명의 HIP 세포가 거부 반응을 방지하고 동종이계 이식 후 이들 세포의 장기 생존 및 생착을 촉진할 수 있게 한다.
이러한 결과는 또한 이 태아 모계 내성이 (개시 iPSC, 예를 들어 인간 iPSC와 비교하여) 단지 3개의 유전자 변형, 2회의 활성 감소(본원에 추가로 기재된 "녹아웃") 및 하나의 활성 증가(본원에 기재된 바와 같은 "녹인")로 도입될 수 있다는 점에서 놀랍다. 일반적으로, 다른 당업자는 iPSC의 면역원성을 억제하려고 시도했지만 부분적으로만 성공하였다; 문헌[Rong et al., Cell Stem Cell 14:121-130 (2014) and Gornalusse et al., Nature Biotech doi:10.1038/nbt.3860] 참조).
본 출원은 그 개시 전문, 특히 저면역원성 만능성 줄기세포의 생성 및 다른 세포 유형으로의 이러한 세포의 분화의 예, 도면, 도면 설명 및 기재내용이 본원에 참조로 포함되는 2018년 1월 14일에 출원된 국제 출원 제PCT/US18/13688호 및 2017년 1월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/445,969호와 관련되어 있다.
따라서, 본 발명은 만능성 줄기세포로부터 HIP 세포의 생성 후, 이들의 유도체의 필요한 환자에서의 유지, 분화 및 궁극적 이식을 제공한다.
B. 정의
용어 "만능성 세포"는 미분화 상태를 유지하면서 자가 재생 및 증식할 수 있고 적절한 조건 하에서 특화된 세포 유형으로 분화하도록 유도될 수 있는 세포를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "만능성 세포"는 배아 줄기세포 및 태아, 양막 또는 체세포 줄기세포를 포함하는 다른 유형의 줄기세포를 포함한다. 예시적인 인간 줄기세포주는 H9 인간 배아 줄기세포주를 포함한다. 추가의 예시적인 줄기세포주는 미국 국립 보건원 인간 배아 줄기세포 등록기관 및 Howard Hughes Medical Institute HUES 컬렉션(그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Cowan, C. A. et. Al, New England J. Med. 350:13. (2004)]에 기재된 바와 같음)을 통해 입수할 수 있는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이 "만능성 줄기세포"는 내배엽(예를 들어, 위 연결, 위장관, 폐 등), 중배엽(예를 들어, 근육, 뼈, 혈액, 비뇨 생식기 조직 등) 또는 외배엽(예를 들어, 상피 조직 및 신경계 조직)의 3개의 배엽 중 하나로 분화할 수 있는 가능성을 가지고 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "만능성 줄기세포"는 또한 비-만능성 세포로부터 유래된 유형의 만능성 줄기세포인 "유도 만능성 줄기세포" 또는 "iPSC"를 포함한다. 모체 세포의 예는 다양한 수단에 의해 만능성 미분화 표현형을 유도하도록 재프로그래밍된 체세포를 포함한다. 이러한 "iPS" 또는 "iPSC" 세포는 특정 조절 유전자의 발현을 유도하거나 특정 단백질의 외인성 적용에 의해 생성될 수 있다. iPS 세포의 유도 방법은 당업계에 공지되어 있으며 하기에 추가로 기재된다. (예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Zhou et al., Stem Cells 27 (11): 2667-74 (2009); Huangfu et al., Nature Biotechnol. 26 (7): 795 (2008); Woltjen et al., Nature 458 (7239): 766-770 (2009); 및 Zhou et al., Cell Stem Cell 8:381-384 (2009)] 참조). 유도 만능성 줄기세포(iPSC)의 생성)은 하기에 기재되어 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 "hiPSC"는 인간 유도 만능성 줄기세포이고, "miPSC"는 뮤린 유도 만능성 줄기세포이다.
"만능성 줄기세포 특성"은 만능성 줄기세포를 다른 세포와 구별하는 세포의 특성을 지칭한다. 적절한 조건 하에서 3개의 배엽(내배엽, 중배엽 및 외배엽) 모두의 세포 계통과 관련된 특성을 집합적으로 보여주는 세포 유형으로 분화할 수 있는 자손을 생성하는 능력은 만능성 줄기세포 특성이다. 분자 마커의 특정 조합의 발현 또는 비 발현도 만능성 줄기세포 특성이다. 예를 들어, 인간 만능성 줄기세포는 SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81, TRA-2-49/6E, ALP, Sox2, E-카드헤린, UTF-1, Oct4, Rex1, 및 Nanog의 비 제한적 목록의 마커를 적어도 수 개, 일부 구현예에서는 전부 발현한다. 만능성 줄기세포와 관련된 세포 형태도 만능성 줄기세포 특성이다. 본원에 기재된 바와 같이, 세포는 내배엽 전구 세포 및/또는 간세포로 재프로그래밍되기 위해 만능성을 통할 필요가 없다.
본원에 사용되는 바와 같이 "다능성" 또는 "다능성 세포"는 제한된 수의 다른 특정 세포 유형을 발생시킬 수 있는 세포 유형을 지칭한다. 예를 들어, 유도된 다능성 세포는 내배엽 세포를 형성할 수 있다. 또한, 다능성 혈액 줄기세포는 림프구, 단핵구, 호중구 등 여러 유형의 혈액 세포로 자체적으로 분화할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "소분화능(oligopotent)"은 성체 줄기세포가 단지 소수의 상이한 세포 유형으로 분화하는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 림프계 또는 골수성 줄기세포는 각각 림프계 또는 골수성 계통의 세포를 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "단분화능"은 단일 세포 유형을 형성하는 세포의 능력을 의미한다. 예를 들어, 정원 줄기세포는 정자 세포만을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "전능성"은 전체 유기체를 형성하는 세포의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 포유류에서는 접합자 및 제1 분할 단계 할구만 전능성이 있다.
본원에 사용되는 바와 같이 "비 만능성 세포"는 만능성 세포가 아닌 포유류 세포를 지칭한다. 이러한 세포의 예는 분화 세포 및 전구 세포를 포함한다. 분화 세포의 예는 골수, 피부, 골격근, 지방 조직 및 말초 혈액으로부터 선택되는 조직으로부터의 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 세포 유형은 섬유아세포, 간세포, 근모세포, 뉴런, 조골세포, 파골세포 및 T-세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유도된 다능성 세포, 내배엽 전구 세포 및 간세포를 생성하기 위해 사용되는 개시 세포는 비 만능성 세포일 수 있다.
분화 세포는 다능성 세포, 소분화능 세포, 단분화능 세포, 전구 세포 및 최종 분화 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 분화능이 더 적은 세포는 분화능이 더 큰 세포와 관련하여 "분화"된 것으로 상정된다.
"체세포"는 유기체의 신체를 형성하는 세포이다. 체세포에는 유기체의 기관, 피부, 혈액, 뼈 및 결합 조직을 구성하는 세포가 포함되지만 생식 세포는 포함되지 않는다.
세포는, 예를 들어 인간 또는 비인간 포유류로부터 유래될 수 있다. 예시적인 비-인간 포유류는 마우스, 랫트, 고양이, 개, 토끼, 기니피그, 햄스터, 양, 돼지, 말, 소 및 비-인간 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 세포는 성체 인간 또는 비인간 포유류 유래이다. 일부 구현예에서, 세포는 신생아 인간, 성체 인간 또는 비인간 포유류로부터 유래된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 가축, 동물원 동물 또는 인간과 같은 임의의 동물을 지칭한다. "대상체" 또는 "환자"는 개, 고양이, 새, 가축 또는 인간과 같은 포유류일 수 있다. "대상체" 및 "환자"의 구체적인 예는 간, 심장, 폐, 신장, 췌장, 뇌, 신경 조직, 혈액, 뼈, 골수 등과 관련된 질병 또는 장애를 가진 개체(특히 인간)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
포유류 세포는 인간 또는 비인간 포유류로부터 유래할 수 있다. 예시적인 비-인간 포유류는 마우스, 랫트, 고양이, 개, 토끼, 기니피그, 햄스터, 양, 돼지, 말, 소 및 비인간 영장류(예를 들어, 침팬지, 마카크 및 유인원)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 "저면역원성 만능성 세포", "저면역성 만능성 줄기세포", "저면역성 만능성 세포" 또는 "HIP 세포"는 만능성 특성을 유지하면서 동종이계 숙주로 전달될 때 감소된 면역적 거부 반응을 야기하는 만능성 세포를 의미한다. 바람직한 구현예에서, HIP 세포는 면역 반응을 일으키지 않는다. 따라서, "저면역원성" 또는 "저면역성"은 본원에 개괄된 바와 같이 면역 조작 전에 모체(즉, "야생형" 또는 "wt") 세포의 면역 반응과 비교할 때 상당히 감소되거나 제거된 면역 반응을 지칭한다. 많은 경우, HIP 세포는 면역적으로 침묵하지만 만능성 능력을 유지한다. HIP 특성에 대한 분석은 하기에 요약되어 있다.
"HLA" 또는 "인간 백혈구 항원" 복합체는 인간에서 주요 조직적합성 복합체(MHC) 단백질을 인코딩하는 유전자 복합체이다. HLA 복합체를 구성하는 이러한 세포 표면 단백질은 항원에 대한 면역 반응의 조절을 담당한다. 인간에게는 클래스 I 및 클래스 II, "HLA-I" 및 "HLA-II"의 두 가지 MHC가 있다. HLA-I에는 세포 내부에서 펩타이드를 제공하는 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C의 3개의 단백질이 포함되며 HLA-I 복합체에 의해 제공되는 항원은 킬러 T-세포(또한 CD8+ T-세포 또는 세포독성 T 세포로 공지됨)를 유인한다. HLA-I 단백질은 β-2 마이크로글로불린(B2M)과 관련된다. HLA-II는 HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOB, HLA-DQ 및 HLA-DR의 5개의 단백질을 포함하며, 이는 세포 외부로부터 T 림프구로 항원을 제공한다. 이는 CD4+ 세포(또한 T-보조 세포로 공지됨)를 자극한다. "MHC" 또는 "HLA"의 사용은 유전자가 인간(HLA)인지 뮤린(MHC)인지에 따라 다르기 때문에 제한적인 의미가 아님을 이해해야 한다. 따라서, 포유류 세포와 관련하여 이러한 용어는 본원에서 상호 혼용될 수 있다.
본원에서 "유전자 녹아웃(gene knock out)"은 특정 유전자가 상주하는 숙주 세포에서 불활성화되어 대상 단백질이 생성되지 않거나 불활성 형태가 되도록하는 과정을 의미한다. 당업자에 의해 이해되고 하기에 추가로 기재되는 바와 같이, 이는 유전자로부터 핵산 서열을 제거하거나, 다른 서열로 서열을 중단하거나, 판독 프레임을 변이하거나, 핵산의 조절 성분을 변이하는 것을 포함하여 다수의 상이한 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 대상 유전자의 코딩 영역의 전부 또는 일부는 제거되거나 "넌센스(nonsense)" 서열로 대체될 수 있고, 프로모터와 같은 조절 서열의 전부 또는 일부가 제거되거나 대체될 수 있으며, 번역 개시 서열이 제거되거나 또는 교체되는 등의 경우가 이루어질 수 있다.
본원에서 "유전자 녹인(gene knock in)"은 숙주 세포에 유전자 기능을 추가하는 과정을 의미한다. 이는 인코딩된 단백질의 수준을 증가시킨다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이는 숙주 세포에 유전자의 하나 이상의 추가 카피를 추가하거나 단백질의 발현을 증가시키는 내인성 유전자의 조절 성분을 변이시키는 것을 포함하여 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 이는 프로모터를 변형시키거나, 다른 프로모터를 추가하거나, 인핸서를 추가하거나, 다른 유전자 발현 서열을 변형시킴으로써 달성될 수 있다.
"β-2 마이크로글로불린" 또는 "β2M" 또는 "B2M" 단백질은 하기에 나타낸 아미노산 및 핵산 서열을 갖는 인간 β2M 단백질을 지칭하고; 상기 인간 유전자의 수탁번호는 NC_000015.10:44711487-44718159이다.
"CD47 단백질" 단백질은 하기에 나타낸 아미노산 및 핵산 서열을 갖는 인간 CD47 단백질을 지칭하고; 상기 인간 유전자의 수탁번호는 NC_000003.12:108043094-108094200이다.
"CIITA 단백질" 단백질은 하기에 나타낸 아미노산 및 핵산 서열을 갖는 인간 CIITA 단백질을 지칭하고; 인간 유전자의 수탁번호는 NC_000016.10:10866208-10941562이다.
세포와 관련하여 "야생형"이란 자연에 존재하는 세포를 의미한다. 그러나, 본원에 사용되는 바와 같은 만능성 줄기세포와 관련하여, 이는 또한 만능성을 야기하는 핵산 변화를 포함할 수 있지만 저면역원성을 달성하기 위해 본 발명의 유전자 편집 절차를 거치지 않은 iPSC를 의미한다.
본원에서 "동계"란 면역적으로 상호 적합하며, 예를 들어, 면역 반응이 유발되지 않는 숙주 유기체 및 세포 이식의 유전자 유사성 또는 동일성을 지칭한다.
본원에서 "동종이계"란 면역 반응이 유발되는 숙주 유기체 및 세포 이식의 유전자 비 유사성을 지칭한다.
본원에서 "B2M-/-"는 2배체 세포가 두 염색체 모두에서 불활성화된 B2M 유전자를 가졌다는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 이는 다양한 방식으로 이루어질 수 있다.
본원에서 "CIITA-/-"는 2배체 세포가 두 염색체 모두에서 불활성화된 CIITA 유전자를 가졌다는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 이는 다양한 방식으로 이루어질 수 있다.
본원에서 "CD47 tg"("전이유전자"를 의미함) 또는 "CD47+"는 숙주 세포가 일부 경우에 CD47 유전자의 적어도 하나의 추가 카피를 가짐으로써 CD47을 발현함을 의미한다.
"Oct 폴리펩타이드"는 전사 인자의 8량체 패밀리의 임의의 자연 발생 구성원 또는 적어도 자연 발생 패밀리 구성원의 DNA 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 또는 가장 근접한 자연 발생 패밀리 구성원과 비교하여 유사한(적어도 50%, 80%, 또는 90% 활성 이내) 전사 인자 활성을 유지하고, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있는 이의 변이체를 지칭한다. 예시적인 Oct 폴리펩타이드는 Oct-1, Oct-2, Oct-3/4, Oct-6, Oct-7, Oct-8, Oct-9 및 Oct-11을 포함한다. Oct3/4(본원에서 "Oct4"로 지칭됨)는 Pit-1, Oct-1, Oct-2 및 uric-86 사이에 보존된 150개의 아미노산 서열, POU 도메인을 포함한다. (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Ryan, A. K. & Rosenfeld, M. G., Genes Dev. 11:1207-1225 (1997] 참조). 일부 구현예에서, 변이체는 예컨대 Genbank 수탁번호 NP-002692.2(인간 Oct4) 또는 NP-038661.1(마우스 Oct4)에 열거된 것 또는 상기 열거된 것과 같은 자연 발생 Oct 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90%, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Oct 폴리펩타이드(예를 들어, Oct3/4 또는 Oct 4)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Oct 폴리펩타이드(들)는 비만능성 세포에서 다능성의 유도를 지원할 수 있는 만능성 인자일 수 있다.
"Klf 폴리펩타이드"는 초파리 배아 패턴 조절 인자 크뤼펠과 유사한 아미노산 서열을 포함하는 아연-핑거 단백질, 크뤼펠(Krueppel)-유사 인자(Klf)의 패밀리의 임의의 자연 발생 구성원 또는 적어도 자연 발생 패밀리 구성원의 DNA 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 또는 가장 근접한 자연 발생 패밀리 구성원과 비교하여 유사한(적어도 50%, 80%, 또는 90% 활성 이내) 전사 인자 활성을 유지하고, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있는 이의 변이체를 지칭한다. (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Dang, D. T., Pevsner, J. & Yang, V. W., Cell Biol. 32:1103-1121 (2000)] 참조). 예시적 Klf 패밀리 구성원은 Klf1, Klf2, Klf3, Klf-4, Klf5, Klf6, Klf7, Klf8, Klf9, Klf10, Klf11, Klf12, Klf13, Klf14, Klf15, Klf16, 및 Klf17을 포함한다. Klf2 및 Klf-4는 마우스에서 iPS 세포를 생성할 수 있는 인자로 밝혀졌고, 관련 유전자 Klf1과 Klf5도 그러하였으나 효율성이 감소하였다. (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Nakagawa, et al., Nature Biotechnology 26:101-106(2007)] 참조). 일부 구현예에서, 변이체는 예컨대 Genbank 수탁번호 CAX16088(마우스 Klf4) 또는 CAX14962(인간 Klf4)에 열거된 것 또는 상기 열거된 것과 같은 자연 발생 Klf 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90%, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Klf 폴리펩타이드(예를 들어, Klf1, Klf4, 및 Klf5)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Klf 폴리펩타이드(들)는 만능성 인자일 수 있다. Klf4 유전자 또는 폴리펩타이드의 발현은 개시 세포 또는 개시 세포의 집합에서 다능성의 유도를 지원할 수 있다.
"Myc 폴리펩타이드"는 Myc 패밀리의 임의의 자연 발생 구성원을 지칭한다. (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Adhikary, S. & Eilers, M., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6:635-645(2005)] 참조). 이는 또한 가장 근접한 자연 발생 패밀리 구성원과 비교하여 유사한 전사 인자 활성(즉, 적어도 50%, 80%, 또는 90% 활성 이내)을 유지하는 변이체를 포함한다. 이는 적어도 자연 발생 패밀리 구성원의 DNA 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 추가로 포함하며, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 Myc 폴리펩타이드는, 예를 들어 c-Myc, N-Myc 및 L-Myc를 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 예컨대 Genbank 수탁번호 CAA25015(인간 Myc)에 열거된 것 또는 상기 열거된 것과 같은 자연 발생 Myc 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90%, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Myc 폴리펩타이드(예를 들어, c-Myc)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Myc 폴리펩타이드(들)는 만능성 인자일 수 있다.
"Sox 폴리펩타이드"는 고 이동성 그룹(HMG) 도메인의 존재를 특징으로 하는 SRY-관련 HMG-박스(Sox) 전사 인자의 임의의 자연 발생 구성원 또는 가장 근접한 자연 발생 패밀리 구성원과 비교하는 경우 유사한 전사 인자 활성(즉, 적어도 50%, 80% 또는 90% 활성 이내)을 유지하는 이의 변이체를 지칭한다. 또한 자연 발생 패밀리 구성원의 적어도 DNA-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하고, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. (예를 들어, 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Dang, D. T. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 32:1103-1121(2000)] 참조). 예시적 Sox 폴리펩타이드는 예를 들어, Sox1, Sox-2, Sox3, Sox4, Sox5, Sox6, Sox7, Sox8, Sox9, Sox10, Sox11, Sox12, Sox13, Sox14, Sox15, Sox17, Sox18, Sox-21, 및 Sox30을 포함한다. Sox1은 iPS 세포를 생성하는 것으로 밝혀졌고, Sox2와 유사한 효능을 가지며, 유전자 Sox3, Sox15, 및 Sox18은 iPS 세포를 생성하는 것으로 밝혀졌지만, Sox2보다 일정 정도 더 낮은 효능을 갖는다. (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Nakagawa, et al., Nature Biotechnology 26:101-106(2007] 참조). 일부 구현예에서, 변이체는 예컨대 GenBank 수탁번호 CAA83435(인간 Sox2)에 열거된 것 또는 상기 열거된 것과 같은 자연 발생 Sox 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90%, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Sox 폴리펩타이드(예를 들어, Sox1, Sox2, Sox3, Sox15, 또는 Sox18)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Sox 폴리펩타이드(들)는 만능성 인자일 수 있다. 본원에 논의되는 바와 같이, SOX2 단백질은 iPSC의 생성에 특정 용도가 발견되었다.
본원에서 "분화된 저-면역원성 만능성 세포" 또는 "분화된 HIP 세포" 또는 "dHIP 세포"는 저면역원성을 갖도록 조작되고(예를 들어, B2M 및 CIITA의 녹아웃 및 CD47의 녹인에 의함), 이후 대상체에 궁극적으로 대상체에 이식하기 위한 세포 유형으로 분화되는 iPS 세포를 의미한다. 따라서, 예를 들어 HIP 세포는 간세포("dHIP 간세포"), 베타-유사 췌장 세포 또는 췌도 오가노이드("dHIP 베타 세포"), 내피 세포("dHIP 내피 세포") 등으로 분화될 수 있다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열과 관련하여 용어 "동일성" 퍼센트는 하기에 기재된 서열 비교 알고리즘(예를 들어, BLASTP 및 BLASTN 또는 당업자가 이용할 수 있는 다른 알고리즘) 또는 육안 검사 중 하나에 의해 측정되는 바와 같이, 최대 일치하도록 비교 및 정렬되는 경우, 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위 서열을 지칭한다. 적용에 따라, "동일성" 퍼센트는 비교되는 서열의 영역에 걸쳐, 예를 들어, 기능성 도메인에 걸쳐 존재할 수 있거나, 대안적으로 비교되는 2개의 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재할 수 있다. 서열 비교를 위해 일반적으로 하나의 서열이 시험 서열이 비교되는 기준 서열로 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 기준 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요에 따라 하위 서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수를 지정한다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수를 기반으로 하여 시험 서열(들) 대 기준 서열의 서열 동일성 백분율을 계산한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어, 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482(1981)]의 국부 상동성 알고리즘, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443(1970)]의 상동성 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988)]의 유사성 검색 방법, 이러한 알고리즘의 컴퓨터 구현예(GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA, Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis), 또는 육안 검사(일반적으로 하기 문헌[Ausubel et al.] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 예는 BLAST 알고리즘이며, 이는 문헌[Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410(1990)]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물공학정보센터을 통해 공개적으로 제공된다.
"억제제", "활성화제" 및 "조절제"는 생물학적으로 관련된 분자의 기능 또는 발현에 영향을 준다. 용어 "조절제"는 억제제 및 활성화제를 둘 모두 포함한다. 이는 표적 분자의 발현 또는 활성에 대한 시험관내 및 생체내 분석을 사용하여 확인될 수 있다.
"억제제"는, 예를 들어 표적 분자 또는 단백질의 발현을 억제하거나 이에 결합하는 제제를 지칭한다. 이는 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나 프로테아제 억제제 활성을 가질 수 있다. 이는 기재된 표적 단백질의 활성의 불활성화, 탈감작화 또는 하향 조절을 포함하여 활성화를 감소시키거나, 저하시키거나, 피하거나, 지연시킬 수 있다. 조절제는 표적 분자 또는 단백질의 길항제일 수 있다.
"활성화제"는, 예를 들어 표적 분자 또는 단백질의 기능 또는 발현을 유도하거나 활성화하는 제제를 지칭한다. 이는 표적 분자에 결합하거나, 그 활성을 자극하거나, 증가시키거나 개방하거나 활성화시키거나 촉진할 수 있다. 활성화제는 표적 분자 또는 단백질의 작용제일 수 있다.
"상동체"는 뉴클레오타이드 서열, 펩타이드 서열, 기능성 또는 구조적 수준에서 기준 분자와 유사한 생활성 분자이다. 상동체에는 기준 서열과 특정 동일성 퍼센트를 공유하는 서열 유도체가 포함될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 구체적 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 80 또는 85 퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 구체적 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 구체적 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 더욱 구체적인 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99 퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 상동성 또는 유도체 핵산 서열은 또한 높은 엄격성의 혼성화 조건 하에서 기준 핵산 서열에 결합된 상태를 유지하는 능력에 의해 규정될 수 있다. 기준 분자와 구조적 또는 기능성 유사성을 갖는 상동체는 기준 분자의 화학적 유도체일 수 있다. 구조적 및 기능성 상동체 및 유도체에 대한 검출, 생성 및 스크리닝 방법은 당업계에 공지되어 있다.
"혼성화"는 일반적으로 상보적 가닥이 용융 온도 미만의 환경에 존재할 때 변성된 DNA가 재어닐링되는 능력에 좌우된다. 프로브와 혼성화 가능한 서열 사이의 원하는 상동성 정도가 더 높을수록 사용할 수 있는 상대 온도가 더 높다. 결과적으로, 상대 온도가 더 높을 수록 반응 조건이 더 엄격해지며, 상대 온도가 더 낮을 수록 반응 조건은 덜 엄격해진다. 혼성화 반응의 엄격성에 대한 추가 세부 사항 및 설명은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers(1995)]을 참조한다.
혼성화 반응의 "엄격성"은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 일반적으로 프로브 길이, 세척 온도 및 염 농도에 따라 경험적으로 계산된다. 일반적으로, 프로브가 길면 적절한 어닐링을 위해 더 높은 온도가 필요하고 프로브가 짧으면 더 낮은 온도가 필요하다.
본원에 규정된 "엄격한 조건" 또는 "높은 엄격성 조건"은 다음을 이용하는 것들에 의해 확인될 수 있다: (1) 세척을 위해 낮은 이온 강도 및 고온, 예를 들어 50℃에서 0.015 M 염화나트륨 /0.0015 M 시트르산 나트륨/0.1% 나트륨 도데실 술페이트; (2) 42℃에서 혼성화 동안 변성제, 예컨대 포름아미드, 예를 들어, 0.1% 소 혈청 알부민이 포함된 50%(v/v) 포름아미드/0.1% Ficoll/0.1% 폴리비닐피롤리돈/750 Mm 염화나트륨, 75 Mm 시트르산나트륨이 포함된 pH 6.5 50 Mm 인산나트륨 완충액 사용; 또는 (3) 42℃에서 50% 포름아미드, 5 x SSC(0.75 M NaCl, 0.075 M 시트르산나트륨), 50 Mm 인산나트륨(pH 6.8), 0.1% 피로인산나트륨, 5 x 덴하르트 용액, 초음파 처리 연어 정자 DNA(50 μl/ml), 0.1% SDS, 및 10% 덱스트란 술페이트를 사용한 용액 중 밤새 혼성화, 42℃에서 0.2 x SSC(염화나트륨/시트르산나트륨) 중 10분 세척 후 55℃에서 EDTA를 포함하는 0.1 x SSC로 구성된 10분의 고 엄격성 세척.
본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 최대 수치 제한은 모든 더 낮은 수치 제한이 본원에 명시적으로 적시된 것처럼 이러한 더 낮은 수치 제한을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 최소 수치 제한은 모든 더 높은 수치 제한이 본원에 명시적으로 적시된 것처럼 이러한 더 높은 수치 제한을 포함할 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 수치 범위는 더 넓은 수치 범위 내에 속하는 모든 더 좁은 수치 범위가 모두 본원에 명시적으로 적시된 것처럼 이러한 더 좁은 수치 범위를 포함할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "변형"은 변형된 분자를 모체 분자로부터 물리적으로 구별하는 변이를 지칭한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 CD47, HSVtk, EC-CD 또는 iCasp9 변이체 폴리펩타이드의 아미노산 변화는 본원에 기재된 방법에 따라 변형되지 않은 해당 모체, 예컨대 야생형 단백질, 자연 발생 돌연변이 단백질 또는 이러한 변이체 폴리펩타이드의 변형을 포함하지 않는 다른 조작된 단백질과 구별된다. 다른 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 변이체 폴리펩타이드의 기능을 비 변형 폴리펩타이드와 구별하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, 변이체 폴리펩타이드의 아미노산 변화는 수용체 결합 프로파일에 영향을 미친다. 다른 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 치환, 결실 또는 삽입 변형, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 비변형 폴리펩타이드의 친화도와 비교하여 수용체에 대한 친화도를 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 해당 천연 또는 모체 서열에 비해 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 특정 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 내지 40, 41 내지 50, 또는 51개 이상의 변형을 포함한다.
본원에서 "에피솜 벡터"는 세포의 세포질에 존재하고 자가 복제할 수 있는 유전자 벡터를 의미하고; 예를 들어, 이는 숙주 세포의 게놈 DNA에 혼입되지 않는다. 다수의 에피솜 벡터가 당업계에 공지되어 있고 하기에 기재된다.
유전자와 관련하여 "녹아웃"은 녹아웃을 보유한 숙주 세포가 유전자의 기능성 단백질 산물을 생성하지 않음을 의미한다. 본원에 요약된 바와 같이, 녹아웃은, 다양한 방식으로, 코딩 서열의 전부 또는 일부를 제거하고, 기능성 단백질이 생성되지 않도록 프레임 이동 돌연변이를 도입하고(절단 또는 넌센스 서열), 조절 성분(예를 들어 프로모터)을 제거 또는 변이하여 유전자가 전사되지 않도록 하고 mRNA에 결합하여 번역을 피하는 등으로 이루어질 수 있다. 일반적으로, 녹아웃은 게놈 DNA 수준에서 유발되어 세포의 자손도 영구적으로 녹아웃을 보유한다.
유전자와 관련하여 "녹인"은 녹인을 보유하는 숙주 세포가 세포에 더 많은 기능성 단백질 활성을 갖는다는 것을 의미한다. 본원에 요약된 바와 같이, 녹인은 다양한 방식으로, 일반적으로 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 카피의 전이유전자(tg)를 세포에 도입함으로써 수행될 수 있지만, 이는, 또한, 예를 들어 내인성 유전자에 항시적 프로모터를 첨가함으로써 조절 성분을 대체하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 녹인 기술은 전이유전자의 추가 카피의 숙주 세포에의 혼입을 야기한다.
VII. 저면역원성 만능성(HIP) 세포
본 발명은 HIP 세포를 생성하고, 야생형 세포로 개시하여 이를 만능성이 되도록 (예를 들어, 유도 만능성 줄기세포 또는 iPSC 생성)한 다음, iPSC 집합으로부터 HIP 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
A. 유전자 변이를 위한 방법론
본 발명은 만능성 세포 및 HIP 세포 둘 모두를 생성하기 위해 세포내 또는 무 세포 조건에서 핵산 서열을 변형하는 방법을 포함한다. 예시적인 기술은 상동성 재조합, 녹인, ZFN(아연 핑거 뉴클레아제), TALEN(전사 활성화제 유사 효과기 뉴클레아제), 메가뉴클레아제(예를 들어, 귀소 엔도뉴클레아제), CRISPR(일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열)/Cas9 및 다른 부위-특이적정 뉴클레아제 기술을 포함한다. 이러한 기술은 적절한 유전자좌위 부위에서 이중 가닥 DNA 파손을 가능하게 한다. 이러한 제어된 이중 가닥 파손은 특정 유전자좌위 부위에서 상동성 재조합을 촉진한다. 이 과정은 서열을 인식하여 결합하고 핵산 분자에서 이중 가닥 파손을 유도하는 엔도뉴클레아제를 사용하여 염색체와 같은 핵산 분자의 특정 서열을 표적화하는 데 중점을 둔다. 이중 가닥 파손은 오류가 발생하기 쉬운 비상동성 말단 결합(NHEJ) 또는 상동 재조합(HR)에 의해 복구된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 만능성 세포를 조작하기 위해 다수의 상이한 기술을 사용할 수 있을뿐만 아니라, 본원에 개괄된 바와 같이 저면역원성이 되도록 iPSC를 조작할 수 있다.
일반적으로, 이러한 기술은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, HIP 세포의 생성에서, CRISPR/Cas는 CD47 기능을 녹인하는 바이러스 기술(예를 들어, 레트로바이러스, 렌티바이러스 및 아데노 연관 바이러스)을 사용하여 조작 세포에서 활성 B2M 및/또는 CIITA 단백질의 발현을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 또한, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 일 실시예는 B2M을 녹아웃시키는 CRISPR/Cas 단계 후 CIITA를 녹아웃시키는 CRISPR/Cas 단계와 CD47 기능을 녹아웃시키는 렌티바이러스의 최종 단계를 순차적으로 사용하지만, 이들 유전자는 다른 기술을 사용하여 다른 순서로 조작될 수 있다.
하기에서 더 자세히 논의되는 바와 같이, 재프로그래밍 유전자의 일시적인 발현은 일반적으로 만능성 줄기세포를 생성/유도하기 위해 수행된다.
a. CRISPR/Cas 기술
일 구현예에서, 세포는 당업계에 공지된 바와 같이 일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열)/Cas("CRISPR") 기술을 사용하여 조작된다. CRISPR/Cas는 개시 iPSC를 생성하거나 iPSC로부터 HIP 세포를 생성하는 데 사용될 수 있다. CRISPR/Cas를 기반으로 한 많은 기술이 있으며, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Doudna and Charpentier, Science doi:10.1126/science.1258096]을 참조한다. CRISPR 기술과 키트는 시판된다.
b. TALEN 기술
일부 구현예에서, 본 발명의 HIP 세포는 전사 활성화제 유사 효과기 뉴클레아제(TALEN) 방법론을 사용하여 제조된다. TALEN은 사실상 어떠한 적절한 DNA 서열에도 결합하여 절단하도록 조작될 수 있는 뉴클레아제와 조합된 제한 효소이다. TALEN 키트는 시판된다.
c. 아연 핑거 기술
일 구현예에서, 세포는 Zn 핑거 뉴클레아제 기술을 사용하여 조작된다. Zn 핑거 뉴클레아제는 아연 핑거 DNA 결합 도메인을 DNA 절단 도메인에 융합하여 생성된 인공 제한 효소이다. 아연 핑거 도메인은 적절한 특정 DNA 서열을 표적화하도록 조작될 수 있으며, 이를 통해 아연 핑거 뉴클레아제가 복합적 게놈 내에서 고유한 서열을 표적화할 수 있다. 내인성 DNA 복구 기전을 활용함으로써 이러한 시약은 CRISPR 및 TALEN과 유사하게 고등 유기체의 게놈을 정밀하게 변이하는 데 사용될 수 있다.
d. 바이러스 기반 기술
레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 및 센다이 바이러스 벡터의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 발명의 HIP 세포를 생성하기 위해(뿐만 아니라, iPSC의 최초 생성을 위해) 사용될 수 있는 매우 다양한 바이러스 기술이 있다. iPSC 생성에 사용되는 에피솜 벡터는 하기에 기재되어 있다.
e. 간섭 RNA를 사용한 유전자의 하향 조절
다른 구현예에서, HLA 분자에서 사용되는 단백질을 인코딩하는 유전자는 RNA 간섭(RNAi) 기술에 의해 하향 조절된다. RNAi는 RNA 분자가 특이적 mRNA 분자를 분해하여 유전자 발현을 자주 억제하는 과정을 지칭한다. RNA 간섭에는 마이크로RNA(miRNA)와 소형 간섭 RNA(siRNA)의 두 가지 유형의 RNA 분자를 사용할 수 있다. 이는 표적 mRNA 분자에 결합하여 활성을 증가시키거나 감소시킨다. RNAi는 세포가 바이러스 및 트랜스포손과 같은 기생 핵산을 방어하도록 지원한다. RNAi는 또한 발생에 영향을 미친다.
특정 구현예에 따르면, 억제 핵산은 표적 유전자, 예를 들어 B2M 유전자 및 CIITA 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 이러한 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 세포 조건 하에서 표적 단백질을 인코딩하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 특이적으로 혼성화(예를 들어, 결합)하여 유전자의 전사 및/또는 번역을 억제하는 핵산(DNA 또는 RNA)일 수 있다. 결합은 통상적인 염기쌍 상보성에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 결합은 예를 들어 DNA 이중체에 결합하는 경우 이중 나선의 주요 홈에서 특이적 상호작용을 통해 이루어질 수 있다. 완전한 상보성이 바람직하지만 반드시 그래야 하는 것은 아니다.
따라서, 일 구현예에 따르면, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA 분자, 더욱 바람직하게는 이중 가닥 DNA 분자이다. 다른 구현예에 따르면, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 RNA 분자, 더욱 바람직하게는 단일 가닥 RNA 분자이다. 일부 경우에, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 내인성 뉴클레아제, 예를 들어, 엑소뉴클레아제 및/또는 엔도뉴클레아제에 내성이 있고 따라서 생체내 및 시험관내에서 안정한 변형된 올리고뉴클레오타이드이다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어 분자의 안정성을 개선하기 위해 염기 모이어티, 당 모이어티 또는 포스페이트 백본에서 변형될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 (예를 들어, 숙주 세포 수용체의 표적화를 위한) 펩타이드와 같은 다른 부가된 기 또는 세포막을 통한 수송을 촉진하는 제제를 포함할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 펩타이드 또는 수송 제제와 같은 다른 분자에 접합될 수 있다. 일부 경우에, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록시트리에틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아니논에틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘오신, 2-티오사이토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸 우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실, (acp3)w 및 2,6-디아미노퓨린을 포함하지만 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 변형된 염기 모이어티를 포함한다.
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 아라비노스, 2-플루오로 아라비노스, 자일룰로스 및 헥소스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함한다. 다른 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포라미도티오에이트, 포스포라미데이트, 포스포디아미데이트, 메틸포스포네이트, 알킬 포스포트리에스테르 및 포름아세탈 또는 이들의 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 변형된 포스페이트 백본을 포함한다.
sdRNA 분자는 19 내지 21개의 염기의 가이드(안티센스) 가닥을 포함하는 비대칭 siRNA의 클래스이다. 이는 5' 포스페이트, 2'Ome 또는 2'F 변형된 피리미딘, 3' 위치의 6개의 포스포로티오에이트를 포함할 수 있다. 이는 3' 접합 스테롤 모이어 티, 3' 위치의 2개의 포스포티오에이트 및 2'Ome 변형 피리미딘을 포함하는 센스 가닥을 포함할 수 있다. 두 가닥 모두 3개의 길이를 초과하지 않는 비변형 퓨린의 연속적인 가닥을 갖는 2' Ome 퓨린을 포함할 수 있다. sdRNA는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,796,443호에 개시되어 있다.
본원에 요약된 바와 같이, 이러한 모든 기술에 대해 널리 공지된 재조합 기술을 사용하여 재조합 핵산을 생성한다. 특정 구현예에서, (적절한 폴리펩타이드, 예를 들어, CD47 또는 분해 서열을 인코딩하는 것 이외의)재조합 핵산은 발현 작제물에서 하나 이상의 조절 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 조절 뉴클레오타이드 서열은 일반적으로 숙주 세포 및 치료 대상체에 적합하다. 다양한 숙주 세포에 대해 다양한 유형의 적절한 발현 벡터 및 적절한 조절 서열이 당업계에 공지되어 있다. 통상적으로, 하나 이상의 조절 뉴클레오타이드 서열은 프로모터 서열, 리더 또는 신호 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 및 종결 서열, 번역 개시 및 종결 서열, 및 인핸서 또는 활성화제 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 당업계에 공지된 항시적 또는 유도성 프로모터가 또한 고려된다. 프로모터는 자연 발생 프로모터 또는 하나 초과의 프로모터의 요소를 조합하는 혼성체 프로모터일 수 있다. 발현 작제물은 플라스미드 또는 벡터와 같은 에피솜 상의 세포에 존재할 수 있거나, 발현 작제물이 염색체에 삽입될 수 있다. 특정 구현예에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 선택 가능한 마커 유전자를 포함한다. 특정 구현예는 적어도 하나의 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 변이체 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 본원에서 사용하기 위한 조절 서열은 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소를 포함한다. 특정 구현예에서, 발현 벡터는 형질전환될 숙주 세포, 발현시키고자 하는 특정 변이체 폴리펩타이드, 벡터의 카피 수, 그 카피 수를 제어하는 능력, 또는 항생제 마커와 같이 벡터에 의해 인코딩된 임의의 다른 단백질의 발현을 선택하여 설계된다.
적합한 프로모터의 예는, 예를 들어 다음 유전자로부터의 프로모터를 포함한다: 햄스터의 유비퀴틴/S27a 프로모터(제WO 97/15664호), 유인원 액포성 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 마우스 메탈로티오네인-I 프로모터, 라우스 육종 바이러스(RSV)의 긴 말단 반복 영역, 마우스 유선 종양 바이러스 프로모터(MMTV), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 긴 말단 반복 영역 및 인간 사이토메갈로바이러스(CMV)의 초기 프로모터. 다른 이종성 포유류 프로모터의 예는 액틴, 면역글로불린 또는 열 쇼크 프로모터(들)이다. 일부 구현예에서, 연장 인자 1-알파 프로모터가 사용된다.
추가 구현예에서, 포유류 숙주 세포에 사용하기 위한 프로모터는 폴리오마 바이러스, 가금 두 바이러스(1989년 7월 5일에 공개된 제UK 2,211,504호), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 유인원 바이러스 40(SV40)와 같은 바이러스 게놈으로부터 획득될 수 있다. 추가 구현예에서, 이종성 포유류 프로모터가 사용된다. 예에는 액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터 및 열 쇼크 프로모터가 포함된다. SV40의 초기 및 후기 프로모터는 또한 SV40 바이러스 복제 기점을 포함하는 SV40 제한 단편으로 간편하게 획득된다. 문헌[Fiers et al., Nature 273: 113-120 (1978)]. 인간 사이토메갈로바이러스의 즉시 초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로 간편하게 획득된다. 문헌[Greenaway, P. J. et al., Gene 18:355-360(1982)]. 전술한 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
B. 만능성 세포의 생성
본 발명은 만능성 세포로부터 비 면역원성 만능성 세포를 생성하는 방법을 제공한다. 따라서 제1 단계는 만능성 줄기세포를 제공하는 것이다.
마우스 및 인간 만능성 줄기세포(일반적으로 iPSC로 지칭됨; 뮤린 세포의 경우 miPSC 또는 인간 세포의 경우 hiPSC)의 생성은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, iPCS의 생성을 위한 다양한 다른 방법이 있다. 최초 유도는 4개의 전사 인자 Oct3/4, Sox2, c-Myc 및 Klf4의 바이러스 도입을 사용하여 마우스 배아 또는 성체 섬유아세포로부터 수행되었으며; 그 전문 및 특히 문헌에 개괄된 기술이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Takahashi and Yamanaka Cell 126:663-676(2006)]을 참조한다. 그 이후로 많은 방법이 개발되었으며; 검토를 위해, 둘 모두 그 전문, 특히 hiPSC를 생성하는 방법이 명시적으로 본원에 참조로 포함되는 문헌[Seki et al., World J. Stem Cells 7(1):116-125 (2015) 및 Lakshmipathy and Vermuri, editors, Methods in Molecular Biology: Pluripotent Stem Cells, Methods and Protocols, Springer 2013]을 참조한다(예를 들어 후자의 참조문헌의 3장 참조).
일반적으로, iPSC는 일반적으로 에피솜 벡터를 사용하여 도입되는 숙주 세포 내의 하나 이상의 "재프로그래밍 인자"의 일시적인 발현에 의해 생성된다. 이러한 조건 하에서 소량의 세포가 iPSC가 되도록 유도된다(일반적으로 선택 마커가 사용되지 않기 때문에 이 단계의 효율성이 낮음). 세포가 "재프로그래밍"되고 만능성이되면 에피솜 벡터(들)를 손실하고 내인성 유전자를 사용하여 상기 인자를 생성한다. 이러한 에피솜 벡터(들)의 손실은 "제로 풋프린트(zero footprint)" 세포라고하는 세포를 생성한다. 이는 유전자 변형이 적을수록(특히 숙주 세포의 게놈에서) 더 우수하기 때문에 바람직하다. 따라서, 생성된 hiPSC는 영구적인 유전자 변형이 없는 것이 바람직하다.
당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이, 사용될 수 있거나 사용된 재프로그래밍 인자의 수는 다양할 수 있다. 일반적으로, 더 소수의 재프로그래밍 인자가 사용되면 만능성 상태로의 세포의 형질전환 효율은 물론 "만능성" 또한 감소하고, 더 소수의 재프로그래밍 인자는 완전히 만능성이지 않고 더 소수의 세포 유형으로만 분화할 수 있는 세포를 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 단일 재프로그래밍 인자 OCT4가 사용된다. 다른 구현예에서, 2개의 재프로그래밍 인자, OCT4 및 KLF4가 사용된다. 다른 구현예에서, 3개의 재프로그래밍 인자, OCT4, KLF4 및 SOX2가 사용된다. 다른 구현예에서, 4개의 재프로그래밍 인자, OCT4, KLF4, SOX2 및 c-Myc가 사용된다. 다른 구현예에서, 5, 6 또는 7개의 재프로그래밍 인자가 SOKMNLT로부터 선택되어 사용될 수 있다; SOX2, OCT4(POU5F1), KLF4, MYC, NANOG, LIN28, 및 SV40L T 항원.
일반적으로, 이러한 재프로그래밍 인자 유전자는 당업계에 공지되고 시판되는 것과 같이 에피솜 벡터 상에 제공된다. 예를 들어 ThermoFisher/Invitrogen은 hiPSC의 제로 풋프린트 생성을 위해 센다이 바이러스 재프로그래밍 키트를 판매하며, 카탈로그 번호 A34546을 참조한다. ThermoFisher는 EBNA 기반 시스템 또한 판매하며, 카탈로그 번호 A14703을 참조한다.
또한, 시판되는 많은 hiPSC 세포주가 이용 가능하며; 예를 들어, 제로 풋프린트, 바이러스 비혼입 인간 iPSC 세포주인 Gibco® 에피솜 hiPSC 세포주, K18945를 참조한다(또한 상기 문헌[Burridge et al, 2011] 참조).
일반적으로, 당업계에 공지된 바와 같이, iPSC는 본원에 기재된 바와 같이 재프로그래밍 인자를 일시적으로 발현함으로써 CD34+ 제대혈 세포, 섬유아세포 등과 같은 비-만능성 세포로부터 제조된다.
예를 들어, 또한 Oct3/4, Sox2 및 Klf4만을 사용하고, C-Myc는 누락된 성공적인 iPSC가 생성되었지만, 재프로그래밍 효율이 감소하였다.
일반적으로, iPSC는 KLF4, Nanog, OCT4, SOX2, ESRRB, TBX3, c-Myc 및 TCL1을 포함하는 특정 인자의 발현을 특징으로 한다. 본 발명의 목적을 위해 이들 인자의 신규 또는 증가된 발현은 내인성 유전자좌위의 유도 또는 조절을 통하거나 전이유전자로부터의 발현으로부터 이루어질 수 있다.
예를 들어, 뮤린 iPSC는 그 전문 및 특히 miPSC의 생성을 위한 방법 및 시약이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Diecke et al, Sci Rep. 2015, Jan. 28;5:8081(doi:10.1038/srep08081)]의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 또한, 예를 들어, 그 전문 및 특히 문헌에 개괄된 방법이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Burridge et al., PLoS One, 2011 6(4):18293]을 참조한다.
일부 경우에, 세포의 만능성은, 예를 들어 PCT/US18/13688에 일반적으로 제시된 바와 같은 재프로그래밍 인자에 대해 분석하거나, 상기 문헌, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 분화 반응을 수행함으로써 본원에 요약된 바와 같이 측정하거나 확인된다.
C. 저면역원성 만능성(HIP) 세포의 생성
본 발명은 본원에 규정된 바와 같이 저면역원성 세포의 생성, 조작, 성장 및 환자로의 이식에 관한 것이다. 만능성 세포로부터 HIP 세포의 생성은 3개의 유전자 변화로 이루어지므로 세포 활성의 파괴는 최소화되지만 세포에 면역 침묵화를 부여한다.
본원에 논의된 바와 같이, 일 구현예는 MHC I 및 II(세포가 인간인 경우 HLA I 및 II)의 단백질 활성의 감소 또는 제거를 이용한다. 이는 성분을 인코딩하는 유전자를 변이시켜여 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 유전자의 코딩 영역 또는 조절 서열은 CRISPR/Cas를 사용하여 파괴된다. 다른 구현예에서, 유전자 번역은 간섭 RNA 기술을 사용하여 감소된다. 제3 변화는 CD47과 같은 대식세포 포식작용에 대한 감응성을 조절하는 유전자의 변화이며, 이는 일반적으로 바이러스 기술을 사용하는 유전자의 "녹인"이다.
HIP 세포에 대한 추가 설명은 그 전문, 특히 저면역원성 만능성 줄기세포를 생성하고 이러한 세포를 다른 세포 유형으로 분화시키는 실시예, 도면, 도면 설명 및 설명이 본원에 참조로 포함되는 것으로 2018년 1월 14일에 출원된 국제 출원 제PCT/US18/13688호 및 2017년 1월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/445,969호에서 찾을 수 있다.
CRISPR/Cas가 유전자 변형에 사용되는 일부 경우에서, 세포주의 고효율 편집을 가능하게 하는 Cas9 작제물을 포함하는 hiPSC 세포가 사용될 수 있으며; 예를 들어, Life Technologies의 인간 에피솜 Cas9 iPSC 세포주 A33124를 참조한다.
1. HLA-I 감소
본 발명의 HIP 세포는 MHC I(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA I) 기능의 감소를 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기능의 감소는 유전자로부터 핵산 서열을 제거하거나, 다른 서열로 서열을 중단하거나, 핵산의 조절 성분을 변이시키는 것을 포함하여 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 대상 유전자의 코딩 영역의 전부 또는 일부를 제거하거나 "넌센스" 서열로 대체할 수 있고, 프레임 이동 돌연변이를 제조 수 있고, 프로모터와 같은 조절 서열의 전부 또는 일부를 제거하거나 대체할 수 있고, 번역 개시 서열를 제거하거나 대체할 수 있는 등으로 수행된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 만능성 세포에서 MHC I 기능(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA I)의 성공적인 감소는 당업계에 공지된 기법을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이; 예를 들어, HLA 복합체에 결합하는 표지된 항체를 사용하는 FACS 기술; 예를 들어, 인간 주요 조직적합성 HLA 클래스 I 항원의 알파 사슬에 결합하는 시판되는 HLA-A, B, C 항체를 사용하여 측정될 수 있다.
B2M 변이
일 구현예에서, HLA-1 활성의 감소는 인간 서열이 본원에 개시된 만능성 줄기세포에서 β-2 마이크로글로불린 유전자의 발현을 파괴함으로써 수행된다. 이러한 변이는 일반적으로 본원에서 유전자 "녹아웃"으로 지칭되며, 본 발명의 HIP 세포에서는 숙주 세포의 두 대립 유전자 모두에서 수행된다. 일반적으로, 둘 모두의 파괴를 수행하는 기술은 동일하다.
특히 유용한 구현예는 유전자를 파괴하기 위해 CRISPR 기술을 사용한다. 일부 경우에는 CRISPR 기술을 사용하여 유전자의 코딩 영역에 작은 결실/삽입을 도입하여 기능성 단백질이 생성되지 않도록 하며, 종종 프레임 이동 돌연변이의 결과로 종결 코돈이 생성되어 절단된 비-기능성 단백질이 생성된다.
따라서, 유용한 기술은 마우스에서 B2M 유전자의 코딩 서열 또는 인간에서 B2M 유전자의 코딩 서열을 표적화하도록 설계된 CRISPR 서열을 사용하는 것이다. 유전자 편집 후, 형질감염된 iPSC 배양물은 단일 세포로 분리된다. 단일 세포를 전체 크기 콜로니로 확장하고 CRISPR 절단 부위로부터 비정상적인 서열의 존재를 스크리닝하여 CRISPR/Cas 편집에 의해 평가한다. 두 대립 유전자 모두에서 결실된 클론을 발췌한다. 이러한 클론은 PCR에 의해 입증된 바와 같이 B2M을 발현하지 않았고 FACS 분석에 의해 입증된 바와 같이 HLA-I를 발현하지 않았다(예를 들어, PCT/US18/13688의 실시예 1 및 6 참조).
B2M 유전자가 불활성화되었는지를 시험하기 위한 분석이 공지되어 있으며 본원에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 분석은 B2M 단백질에 대한 항체로 프로빙된 세포 용해물의 웨스턴 블롯이다. 또 다른 구현예에서, 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)은 불활성화 변이의 존재를 확인시킨다.
또한, HLA I 복합체가 세포 표면에서 발현되지 않는 것을 확인하기 위해 세포를 평가할 수 있다. 이는 위에서 논의된 바와 같이 하나 이상의 HLA 세포 표면 성분에 대한 항체를 사용하는 FACS 분석에 의해 분석될 수 있다.
두 대립 유전자 모두에서 B2M 유전자를 침묵화시키려고 하는 경우 다른 것이 저조한 결과를 보인 것은 주목할 만하다. 예를 들어, 문헌[Gornalusse et al., Nature Biotech. Doi/10.1038/nbt.3860)]을 참조한다.
2. HLA-II 감소
HLA I의 감소에 더하여, 본 발명의 HIP 세포는 또한 MHC II 기능(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA II)이 부재한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기능의 감소는 유전자로부터 핵산 서열을 제거하거나, 유전자에 핵산 서열을 첨가하거나, 리딩 프레임을 중단시키거나, 서열을 다른 서열에 의해 중단시키거나, 핵산의 조절 성분을 변이시키는 것을 포함하여 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 대상 유전자의 코딩 영역의 전부 또는 일부는 제거되거나 "넌센스" 서열로 대체될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 프로모터와 같은 조절 서열은 제거 또는 대체될 수 있고, 번역 개시 서열은 제거 또는 대체될 수 있는 등으로 수행된다.
만능성 세포 또는 이의 유도체에서 MHC II 기능(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA II)의 성공적인 감소는 단백질에 대한 항체를 사용하는 웨스턴 블 롯팅, FACS 기법, rt-PCR 기법 등과 같은 당업계에 공지된 기법을 사용하여 측정할 수 있다.
CIITA 변이
일 구현예에서, HLA-II 활성의 감소는 인간 서열이 본원에 제시된 만능성 줄기세포에서 CIITA 유전자의 발현을 파괴함으로써 수행된다. 이러한 변이는 일반적으로 본원에서 유전자 "녹아웃"으로 지칭되며, 본 발명의 HIP 세포에서는 숙주 세포의 두 대립 유전자 모두에서 수행된다.
CIITA 유전자가 불활성화되었는지를 시험하기 위한 분석이 공지되어 있으며 본원에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 분석은 CIITA 단백질에 대한 항체로 프로빙된 세포 용해물의 웨스턴 블롯이다. 또 다른 구현예에서, 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응 RT-PCR)은 불활성화 변이의 존재를 확인시킨다.
또한, HLA II 복합체가 세포 표면에 발현되지 않는 것을 확인하기 위해 세포를 평가할 수 있다. 다시, 이 분석은 당업계에 공지된 바와 같이 수행되고(PCT/US18/13688의 도 21 참조) 일반적으로 하기에 개괄된 바와 같이 인간 HLA 클래스 II HLA-DR, DP 및 대부분의 DQ 항원에 결합하는 시판 항체를 기반으로 한 웨스턴 블롯 또는 FACS 분석을 사용하여 수행된다.
특히 유용한 구현예는 CRISPR 기술을 사용하여 CIITA 유전자를 파괴한다. CRISPR은 모든 MHC II 분자의 필수 전사 인자인 마우스의 CIITA 유전자 또는 인간의 CIITA 유전자의 코딩 서열을 표적화하도록 설계되었다. 유전자 편집 후, 형질감염된 iPSC 배양물은 단일 세포로 분리되었다. 이를 전체 크기 콜로니로 확장시키고 CRISPR 절단 부위로부터 비정상적인 서열의 존재를 스크리닝함으로써 성공적인 CRISPR 편집에 대해 평가하였다. 결실이 존재하는 클론은 PCR에 의해 결정된 대로 CIITA를 발현하지 않았고 FACS 분석에 의해 결정된 바와 같이 MHC II/HLA-II를 발현하지 않았다.
3. 대식세포 포식작용 및/또는 NK 세포 사멸의 감소
일반적으로 B2M 및 CIITA 녹아웃을 사용하는 HLA I 및 II(또는 MHC I 및 II)의 감소에 추가하여, 본 발명의 HIP 세포는 대식세포 포식작용 및 NK 세포 사멸에 대한 감응성이 감소되었다. 생성된 HIP 세포는 하나 이상의 CD47 전이유전자의 발현으로 인해 면역 대식세포 및 선천적 경로를 "이탈"한다.
NK 세포 사멸 및/또는 대식세포 포식작용을 피하거나 이탈하는 HIP 세포 및 HIP 세포로부터 유래된 세포의 능력이, 내용, 특히 도면, 도면 설명 및 실시예가 본원에 참조로 포함되는 PCT/US18/13688의 도 14a 내지 도 14c 및 도 34a 내지 도 34c에 도시되어 있다. 예를 들어, 도 14b 및 도 14c는 마우스 HIP 세포(예를 들어, B2m-/-Ciita-/-CD47 트랜스제닉 마우스 iPSC)가 NK 세포에 의한 CD107a 발현을 유도하지 못하여 NK 세포 반응을 유도하지 않았음을 보여준다. 또한, 이러한 마우스 HIP 세포는 NK 세포의 활성화 또는 IFNγ의 방출을 유도하지 않는 것으로 나타났다. NK 세포를 HIP 세포로부터 유래한 분화 세포(예를 들어, 내피 세포, 평활근 세포 및 심근 세포)와 함께 인큐베이션했을 때 NK 세포 반응이 유도되지 않았다(예를 들어, PCT/US18/13688의 도 34a 내지 도 34c 참조).
CD47 발현 증가
일부 구현예에서, 감소된 대식세포 포식작용 및 NK 세포 사멸 감응성은 HIP 세포 표면에서 증가된 CD47로부터 발생한다. 이는 "녹인" 또는 트랜스제닉 기술을 사용하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 여러 방식으로 수행된다. 일부 경우에, 증가된 CD47 발현은 하나 이상의 CD47 전이유전자로부터 발생한다.
따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 카피의 CD47 유전자가 유도성 또는 항시적 프로모터의 제어하에 HIP 세포에 첨가되며, 후자가 바람직하다. 일부 구현예에서, 렌티바이러스 작제물은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 바와 같이 사용된다. CD47 유전자는 당업계에 공지된 바와 같이 적합한 프로모터의 제어하에 숙주 세포의 게놈으로 혼입될 수 있다.
HIP 세포주는 B2M-/-CIITA-/-iPSC로부터 생성되었다. 블라스티시딘(blasticidin) 마커를 사용하여 CD47을 발현하는 렌티바이러스 벡터를 포함하는 세포를 선택하였다. CD47 유전자 서열을 합성하고 DNA를 블라스티시딘 내성을 갖는 플라스미드 렌티바이러스 pLenti6/V5에 클로닝하였다(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).
일부 구현예에서, CD47 유전자의 발현은 내인성 CD47 유전자의 조절 서열을 변이함으로써, 예를 들어 내인성 프로모터를 항시적 프로모터 또는 상이한 유도성 프로모터로 교체함으로써 증가될 수 있다. 이는 일반적으로 CRISPR과 같은 공지된 기법을 사용하여 수행할 수 있다.
변이되면, 충분한 CD47 발현의 존재는 항-CD47 항체를 사용한 웨스턴 블롯, ELISA 분석 또는 FACS 분석과 같이 실시예에 기재된 것과 같은 공지된 기술을 사용하여 분석될 수 있다. 일반적으로, 이와 관련하여 "충분함"은 NK 세포 사멸 및/또는 대식세포 포식작용을 침묵화시키는 HIP 세포 표면상의 CD47 발현의 증가를 지칭한다. MHC I이 제거되면 세포의 자연 발현 수준이 너무 낮아 NK 세포 용해로부터 보호될 수 없다.
4. 자살 유전자
일부 구현예에서, 본 발명은 "자살 유전자" 또는 "자살 스위치"를 포함하는 저면역원성 만능성 세포를 제공한다. 이는 혼입되어 부적절한 방식으로 성장하고 분열할 경우 저면역원성 만능성 세포의 사멸을 유발할 수 있는 "안전 스위치"로 기능한다. "자살 유전자" 절제 접근법은 특정 화합물에 의해 활성화될 때만 세포 사멸을 야기하는 단백질을 인코딩하는 유전자 전달 벡터에 자살 유전자를 포함한다. 자살 유전자는 무독성 화합물을 고독성 대사 산물로 선택적으로 전환하는 효소를 인코딩할 수 있다. 그 결과 효소를 발현하는 세포가 특별히 제거된다. 일부 구현예에서, 자살 유전자는 헤르페스바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자이고, 유발제는 간시클로버이다. 다른 구현예에서, 자살 유전자는 에셰리키아 콜라이 시토신 탈아미노효소(EC-CD) 유전자이고, 유발제는 5-플루오로시토신(5-FC)이다(둘 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Barese et al., Mol. Therap. 20(10):1932-1943(2012), Xu et al., Cell Res. 8:73-8(1998)] 참조).
다른 구현예에서, 자살 유전자는 유도성 카스파제 단백질이다. 유도성 카스파제 단백질은 아폽토시스를 유도할 수 있는 카스파제 단백질의 적어도 일부를 포함한다. 일 구현예에서, 카스파제 단백질의 일부는 SEQ ID NO: 6에 예시된다. 바람직한 구현예에서, 유도성 카스파제 단백질은 iCasp9이다. 이는 일련의 아미노산을 통해 인간 카스파제 9를 인코딩하는 유전자에 연결된 F36V 돌연변이를 갖는 인간 FK506 결합 단백질인 FKBP12의 서열을 포함한다. FKBP12-F36V는 소분자 이량체화제인 AP1903에 높은 친화도로 결합한다. 따라서, 본 발명에서 iCasp9의 자살 기능은 화학적 이량체화 유도제(CID)의 투여에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, CID는 소분자 약물 AP1903이다. 이량체화는 아폽토시스를 빠르게 유도한다. (각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2011146862; 문헌[Stasi et al., N. Engl. J. Med 365; 18(2011); Tey et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 13:913-924(2007)] 참조).
5. HIP 표현형 및 만능성 보유에 대한 분석
HIP 세포가 생성되면, 이는 본원 및 실시예에서 일반적으로 기재된 바와 같이 저면역원성 및/또는 다능성의 보유에 대해 분석될 수 있다.
예를 들어, 저면역원성은 PCT/US18/13688의 도 13 및 도 15에 예시된 바와 같이 다수의 기법을 사용하여 분석된다. 이러한 기법에는 동종이계 숙주로의 이식과 숙주 면역 체계를 이탈하는 HIP 세포 성장(예를 들어, 기형종)에 대한 모니터링이 포함된다. HIP 유도체는 루시퍼라제를 발현하기 위해 형질도입된 다음 생물 발광 이미징을 사용하여 추적할 수 있다. 유사하게, HIP 세포에 대한 숙주 동물의 T 세포 및/또는 B 세포 반응을 분석하여 HIP 세포가 숙주 동물에서 면역 반응을 일으키지 않음을 확인한다. T 세포 기능은 Elispot, ELISA, FACS, PCR 또는 질량 세포 측정법(CYTOF)에 의해 평가된다. B 세포 반응 또는 항체 반응은 FACS 또는 루미넥스를 사용하여 평가된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 세포는 선천적 면역 반응, 예를 들어 NK 세포 사멸을 피하는 능력에 대해 분석될 수 있으며, 이는 일반적으로 PCT/US18/13688의 도 14a 내지 도 14c에 도시된 바와 같다. NK 세포 용해 활성은 시험관내 또는 생체내에서 평가된다(PCT/US18/13688의 도 15a 및 도 15b에 도시됨).
유사하게, 다능성의 보유는 여러 방식으로 평가된다. 일 구현예에서, 다능성은 본원에 일반적으로 기재되고 PCT/US18/13688의 도 29에 도시된 바와 같이 특정 만능성 특이적 인자의 발현에 의해 분석된다. 추가적으로 또는 대안적으로, HIP 세포는 다능성의 표시로서 하나 이상의 세포 유형으로 분화된다.
D. HIP 세포의 바람직한 구현예
만능성을 나타내지만 인간 환자와 같은 동종이계 숙주에 이식될 때 숙주 면역 반응을 일으키지 않는 저면역원성 만능성 줄기세포("HIP 세포")가 HIP 세포 또는 HIP 세포의 분화 산물로서 본원에서 제공된다.
일 구현예에서, 인간 유도 만능성 줄기세포와 같은 인간 만능성 줄기세포는 a) 각 대립유전자에서 B2M 유전자의 파괴(예를 들어, B2M-/-), b) 각 대립유전자에서 CIITA 유전자의 파괴(예를 들어, CIITA-/-) 및 c) CD47 유전자의 과발현(CD47+, 예를 들어 CD47 유전자의 하나 이상의 추가 카피 도입 또는 게놈 유전자 활성화를 통함)에 의해 저면역원성이 된다. 이는 hiPSC 집합을 B2M-/-CIITA-/-CD47tg가 되도록 한다. 바람직한 구현예에서, 세포는 비 면역원성이다. 또 다른 구현예에서, HIP 세포는 상기 기재된 바와 같이 비 면역원성 B2M-/-CIITA-/-CD47 전이유전자가 되지만, 필요할 때 생체내에서 세포를 사멸하도록 유도되는 유도성 자살 유전자를 포함함으로써 추가로 변형된다.
E. HIP 세포의 유지
생성되면, HIP 세포는 iPSC를 유지하는 것으로 공지된 바와 같이 미분화 상태로 유지될 수 있다. 예를 들어, HIP 세포는 분화를 피하고 만능성을 유지하는 배양 배지를 사용하여 Matrigel에서 배양된다.
F. HIP 세포의 분화
본원에 기재된 HIP 세포는 상이한 세포 유형으로 분화될 수 있다. HIP의 만능성은 세포를 내배엽, 중배엽 및 외배엽 세포 유형으로 분화하여 평가할 수 있다. 일부 경우에는, HIP 세포는 기형종 형성에 의해 평가된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 분화 방법은 공지된 기법을 사용하여 적절한 세포 유형에 따라 달라진다. 세포는 현탁액에서 분화한 다음 Matrigel, 젤라틴 또는 피브린/트롬빈 형태와 같은 겔 매트릭스 형태로 배치되어 세포 생존을 촉진한다. 분화는 일반적으로 세포-특이적 마커의 존재를 평가함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석된다.
일부 구현예에서, HIP 세포는 간세포 기능의 손실 또는 간의 간경변을 치료하기 위해 간세포로 분화된다. HIP 세포를 간세포로 분화하는 데 사용할 수 있는 많은 기법이 존재하며; 예를 들어 모두 그 전문, 특히 분화를 위한 방법론 및 시약이 본원에 명시적으로 참조로 포함되는 문헌[Pettinato et al., doi:10.1038/spre32888, Snykers et al., Methods Mol Biol 698:305-314 (2011), Si-Tayeb et al, Hepatology 51:297-305 (2010) 및 Asgari et al., Stem Cell Rev (:493-504 (2013]을 참조한다. 분화는 일반적으로 알부민, 알파 태아 단백질 및 섬유소원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간세포 관련 및/또는 특이적 마커의 존재를 평가함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석된다. 분화는 또한 암모니아의 대사, LDL 저장 및 흡수, ICG 흡수 및 방출 및 글리코겐 저장과 같은 기능으로 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, HIP 세포는 I형 진성 당뇨병(T1DM)을 치료하기 위한 이식을 위해 베타 유사 세포 또는 췌도 오가노이드로 분화된다. 세포 시스템은 T1DM을 치료하는 유망한 방법이며; 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Ellis et al., doi/10.1038/nrgastro.2017.93]을 참조한다. 또한 Pagliuca 등은 hiPSC로부터 β-세포의 성공적인 분화에 대한 보고하였다(그 전문, 특히 인간 만능성 줄기세포로부터의 기능성 인간 β 세포의 대량 생성을 위해 문헌에 개괄된 방법 및 시약이 본원에 참조로 포함되는 문헌[doi/10.106/j.cell.2014.09.040] 참조). 또한 Vegas 등은 인간 만능성 줄기세포로부터 인간 β 세포의 생성 후 숙주에 의한 면역 거부를 피하기 위해 캡슐화하였음을 제시하였다; (그 전문, 특히 인간 만능성 줄기세포로부터의 기능성 인간 β 세포의 대량 생성을 위해 문헌에 개괄된 방법 및 시약이 본원에 참조로 포함되는 문헌[doi:10.1038/nm.4030]).
분화는 일반적으로 인슐린을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β 세포 관련 또는 특이적 마커의 존재를 평가함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석된다. 분화는 또한 글루코스 대사와 같은 기능에 의해 측정될 수 있으며, 일반적으로 그 전문, 특히 문헌에 기재된 바이오마커가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Muraro et al, doi:10.1016/j.cels.2016.09.002]을 참조한다.
HIP 세포로부터 유래된 베타 세포가 생성되면, 이는 간문맥/간, 대망, 위장 점막, 골수, 근육 또는 피하 소낭으로 이식될 수 있다(본원에 논의되는 바와 같이 세포 현탁액 또는 겔 매트릭스 내).
일부 구현예에서, HIP 세포는 시력을 위협하는 안구 질병을 치료하기 위해 망막 색소 상피(RPE)로 분화된다. 인간 만능성 줄기세포는 그 전문, 특히 분화 기법 및 시약에 대해 문헌에 개괄된 방법 및 시약이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Kamao et al., Stem Cell Reports 2014:2:205-18]에 개괄된 기법을 사용하여 RPE 세포로 분화되었으며, 또한 RPE 세포 시트를 생성하고 환자에 이식하는 기법에 대한 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Mandai et al., doi:10.1056/NEJMoa1608368]을 참조한다.
분화는 일반적으로 RPE 관련 및/또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있다. 예를 들어, 그 전문, 특히 결과 섹션의 첫 번째 단락에 개괄된 마커가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Kamao et al., doi:10.1016/j.stemcr.2013.12.007]을 참조한다.
일부 구현예에서, HIP 세포는 심혈관 질병을 치료하기 위해 심근 세포로 분화된다. hiPSC를 심근 세포로 분화시키는 기법은 당업계에 공지되어 있으며 실시예에서 논의된다. 분화는 일반적으로 심근 세포 관련 또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있으며; 예를 들어, 그 전문, 특히 심근 세포를 포함하는 줄기세포를 분화하는 방법이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Loh et al., doi:10.1016/j.cell.2016.06.001]을 참조한다.
일부 구현예에서, HIP 세포는 말초 동맥 질병을 치료하기 위해 새로운 혈관을 형성하기 위해 내피 콜로니 형성 세포(ECFC)로 분화된다. 내피 세포를 분화하는 기법이 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전문, 특히 인간 만능성 줄기세포로부터 내피 세포를 생성하기 위한 방법 및 시약, 및 또한 이식 기법이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Prasain et al., doi:10.1038/nbt.3048]을 참조한다. 분화는 일반적으로 내피 세포 관련 또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있다.
일부 구현예에서, HIP 세포는 자가 면역 갑상선염을 치료하기 위해 갑상선 호르몬을 분비할 수 있는 갑상선 전구 세포 및 갑상선 여포 오가노이드로 분화된다. 갑상선 세포를 분화시키는 기법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전문, 특히 인간 만능성 줄기세포로부터 갑상선 세포를 생성하기 위한 방법 및 시약, 및 또한 이식 기법이 본원에 참조로 명시적으로 포함되는 문헌[Kurmann et al., doi:10.106/j.stem.2015.09.004]을 참조한다. 분화는 일반적으로 갑상선 세포 관련 또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있다.
VIII. HIP 세포로부터 유래된 저면역성 키메라 항원 수용체 T 세포
본 발명은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 HIP 세포로부터 분화된 조작 T 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 공동 자극 도메인의 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 저면역원성 만능성 세포가 본원에 제공된다. 이러한 저면역원성 만능성 세포는 시험관내에서 T 세포로 분화되어 저면역원성 CAR-T(HI-CAR-T) 세포를 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 저면역원성 CAR-T 세포는 MHC I 기능 또는 HLA-1 기능이 부재한다. 예를 들어, 저면역원성 CAR-T 세포는 HLA-A 단백질, HLA-B 단백질 및 HLA-C 단백질의 발현이 감소하거나 발현이 부재한다. 특정 경우에, 저면역원성 CAR-T 세포는 HLA-A 단백질을 인코딩하는 유전자, HLA-B 단백질을 인코딩하는 유전자, HLA-C 단백질을 인코딩하는 유전자를 불활성화시키는 유전자 변형을 보유한다. 특정 경우에, 저면역원성 CAR-T 세포는 β-2 마이크로글로불린 단백질의 발현이 감소하거나 부재한다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 β-2 마이크로글로불린을 인코딩하는 유전자를 불활성화하는 유전자 변형을 보유한다. 이러한 저면역원성 CAR-T 세포는 HLA-I 기능이 부재하는 저면역원성 만능성 세포로부터 분화될 수 있다. 일부 구현예에서, 저면역원성 만능성 세포는 β-2 마이크로글로불린을 인코딩하는 유전자를 불활성화하는 유전자 변형을 보유한다.
특정 구현예에서, 저면역원성 CAR-T 세포는 MHC II 기능 또는 HLA-II 기능이 부재한다. 일부 경우에, 저면역원성 CAR-T 세포는 HLA-DP 단백질, HLA-DR 단백질 및 HLA-DQ 단백질의 발현이 감소되거나 발현이 부재한다. 저면역원성 CAR-T 세포는 HLA-DP 단백질을 인코딩하는 유전자, HLA-DR 단백질을 인코딩하는 유전자, HLA-DQ 단백질을 인코딩하는 유전자를 불활성화시키는 유전자 변형을 보유할 수 있다. 일부 구현예에서, 저면역원성 CAR-T 세포는 CIITA 단백질의 발현이 감소되거나 부재한다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 CIITA를 인코딩하는 유전자를 불활성화하는 유전자 변형을 보유한다. 이러한 저면역원성 CAR-T 세포는 HLA-II 기능이 부재하는 저면역원성 만능성 세포로부터 분화될 수 있다. 일부 구현예에서, 저면역원성 만능성 세포는 CIITA를 인코딩하는 유전자를 불활성화하는 유전자 변형을 보유한다.
일부 구현예에서, 저면역원성 CAR-T 세포는 야생형 또는 천연 T 세포와 비교하여 CD47 단백질의 발현이 증가된다. 다른 구현예에서, 저면역원성 만능성 세포는 야생형 또는 천연 만능성 세포와 비교하여 CD47 단백질의 발현이 증가된다. CD47의 발현 증가는 내인성 CD47 유전자에 대한 유전자 변형으로 인해 발생할 수 있다. 다른 경우에, 증가된 발현은 외인성 CD47 유전자, 예를 들어 CD47을 인코딩하는 외인성 핵산의 발현으로부터 발생한다. 이러한 저면역원성 CAR-T 세포는 CD47 단백질을 과발현하는 저면역원성 만능성 세포로부터 분화될 수 있다. 일부 구현예에서, 저면역원성 만능성 세포는 CD47 단백질의 발현이 증가된다.
일부 구현예에서, 저면역원성 CAR-T 세포는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자, 에셰리키아 콜라이 시토신 탈아미노효소(CD) 유전자, 및 유도성 카스파제-9 단백질을 인코딩하는 유전자와 같으나 이에 제한되지 않는 자살 유전자를 포함한다. 자살 유전자는 유전자를 포함하는 세포를 세포 사멸을 야기하는 화학 제제(예를 들어, 화학적 유발제)에 노출시 활성화될 수 있다. HSV-tk에 대한 화학적 유발제는 디데옥시뉴클레오사이드 유사체, 예를 들어 간시클로버일 수 있다. EC-CD의 화학적 유발제는 5-플루오로시토신(5-FC)일 수 있다. 카스파제-9에 대한 화학적 유발제는 화합물 AP1903과 같은 화학적 이량체화 유도제(CID)일 수 있다. 따라서, 저면역원성 만능성 세포는 자살 유전자를 포함하고 본원에 기재된 저면역원성 CAR-T 세포 중 어느 하나로 분화된다.
시토신 탈아미노효소 자살 유전자 시스템에 대한 설명은 예를 들어 문헌[Mullin et al., Cancer Research, 1994, 54: 1503-1506]에서 찾을 수 있다. 티미딘 키나제 자살 유전자 시스템에 대한 상세한 내용은 문헌[Moolten, Cancer Research, 1986, 46(10): 5276-5281]에서 찾을 수 있다. 유도성 카스파제-9 자살 유전자 시스템에 대한 상세한 설명은 예를 들어 문헌[Gargett and Brown, Front Pharmacol, 2014, 5:235]에서 찾을 수 있다.
A. 키메라 항원 수용체
다양한 구현예에서, 항원 결합 도메인은 표적 세포, 예를 들어 암 세포 상의 항원에 결합한다. 항원 결합 도메인(세포외 도메인이라고도 지칭됨)은 당업계에 공지된 바와 같이 항원에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 단일클론 항체, 다클론 항체, 합성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 비인간 항체, 나노바디, 단일 사슬 가변 단편(scFv), F(ab')2, Fab', Fab, Fv 등을 포함한다.
항원 결합 도메인은 신호 펩타이드를 포함할 수 있다. 또한, CAR은 항원 결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 스페이서 영역을 포함할 수 있다. 스페이서 영역은 항원 결합 도메인이 항원 인식을 용이하게 하기 위해 다른 방향으로 배향될 수 있도록 충분히 가변성이어야 한다. 스페이서는 IgG1의 힌지 영역 또는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역 및 CD3의 일부일 수 있다.
항원 결합 도메인은 CAR의 막관통 도메인에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인을 인코딩하는 핵산은 CAR의 막관통 도메인을 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된다.
일부 구현예에서, 막관통 도메인은 막-결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 특정 구현예에서, 막관통 도메인은 막 결합 또는 막관통 단백질의 막관통 도메인의 야생형 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상의 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함한다. CAR의 막관통 도메인의 비 제한적인 예는 적어도 T-세포 수용체, CD28, CD3 엡실론(CD3ξ), CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 적혈구생성소 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬의 막관통 영역(들)을 포함한다. 다른 구현예에서, 막관통 도메인은 소수성 아미노산 잔기(예를 들어, 류신 및 발린)를 포함하는 재조합 또는 합성 도메인이다. 일부 경우에, 막관통 도메인은 도메인의 한쪽 또는 양쪽 끝에 페닐알라닌, 트립토판 및 발린을 포함한다.
막관통 도메인은 항원 결합 도메인을 CAR의 세포내 신호전달 도메인에 연결한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인을 인코딩하는 핵산은 세포내 신호전달 도메인을 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 막관통 도메인을 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된다.
일부 구현예에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 신호 활성화 또는 신호 도입 도메인을 포함한다. 이와 같이, 세포내 신호전달 도메인은 신호, 예를 들어 활성화 신호를 도입 또는 전달하거나 세포내에서 세포 반응을 매개하기에 충분한 당업계에 공지된 단백질의 세포내 신호전달 도메인의 임의의 부분을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 CAR을 인코딩하는 핵산은 합성 프로모터, 항시적 프로모터 또는 유도성 프로모터와 같은 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 유용한 항시적 프로모터는 유비퀴틴 C 프로모터, 연장 인자-1 알파 프로모터(EF1α 프로모터), CMV 프로모터 및 당업자에 공지된 임의의 다른 항시적 프로모터를 포함한다. 유용한 유도성 프로모터는 예를 들어, 문헌[Ede et al, ACS Synth Biol, 2016, 5(5):395-404]에 기재되어 있으며, 세포 유형 특이적 프로모터 및 유도성 스위치 프로모터를 포함할 수 있다. 예시적인 항시적 프로모터는 문헌[PLoS One, 2010, 5(8):e12413]에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 프로모터는 EF1α 프로모터이다.
본원에 기재된 CAR은 발현 벡터, 바이러스 벡터 또는 비 바이러스 벡터와 같은 벡터를 사용하여 HIP 세포에 도입될 수 있다. 일부 경우에, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 아데노 연관 벡터이다. 일부 구현예에서, CAR을 인코딩하는 핵산은 세포의 세이프 하버 유전자좌위(safe harbor locus)와 같은 유전자 좌위로 도입된다. 다른 구현예에서, CAR은 미니서클 DNA 벡터, 누드 DNA, 리포솜, 폴리머라이저(polymerizer) 및 분자 접합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비 바이러스 벡터를 사용하여 HIP 세포에 도입된다.
현재, 벡터, 즉 바이러스 시스템 및 비 바이러스 시스템과 유전자 혼입을 달성하는 두 가지 방법이 있다. 높은 전달 효율, 임상적으로 필요한 배양된 T 세포 수에 도달하는 데 필요한 비교적 짧은 시간 및 발현 특성이 다른 다양한 바이러스의 가용성으로 인해 기초 연구 및 임상 연구에서 유전자 요법을 위한 주요 벡터는 바이러스이다. 바이러스 벡터에는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스가 포함된다. 특히, 유전자 전달에 가장 많이 사용되는 도구는 유전자 조작된 레트로바이러스이다(예를 들어, 문헌[Hu et al., Pharmacol Rev. 2000; 52(4):493-511]). 누드 DNA, 리포솜, 폴리머라이저 및 분자 접합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비 바이러스 벡터를 사용하여 CAR 작제물을 HIP 세포에 도입할 수 있다. 플라스미드 박테리아 DNA 서열이 부재하는 미니서클 DNA 벡터는 모체 플라스미드의 박테리아에서 생성될 수 있는 새로운 비 바이러스 벡터이며 생체내에서 높은 수준의 전이유전자를 지속적으로 발현할 수 있다. 미니서클 DNA 시스템은 임상 환경에서 사용할 수 있다. 미니서클 DNA 벡터에 대한 상세한 설명은 예를 들어 문헌[Chen et al., Hum Gene Ther. 2005;16(1):126-131; Kay et al., Nat Biotechnol. 2010;28(12):1287-1289]에서 찾을 수 있다.
B. HIP 세포에서 HI-CAR-T 세포로의 분화
CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 HIP 세포는 당업자에 의해 인식되는 임의의 방법을 사용하여 CAR T 세포와 같은 CAR 발현 면역 세포로 분화될 수 있다.
줄기세포를 면역 세포(예를 들어, 면역 줄기세포, 면역 전구 세포, 면역 다능성 전구 세포, pre-T 세포 전구 세포, pre-NK 세포 전구 세포, T 세포 전구 세포, NK 세포 전구 세포, T 세포, NK 세포, NKT 세포, 및 B 세포)로 분화시키기 위한 유용한 방법은, 예를 들어 US2018/0072992, US2017/0296649, 및 US2016/0009813에 기재되어 있다.
T 세포는 αβ T 세포, δγ T 세포, 헬퍼/조절 T 세포, 세포독성 T 세포, 전구체 T 세포(예를 들어, CD34+CD7+CD1a- 또는 CD34+CD7+ CD5+CD1a-의 전구체 T 세포), 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 효과기 T 세포, 최종 효과기 T 세포, 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 자연 살해 T 세포 등일 수 있다. 즉, T 세포는 나이브 T 세포, 나이브 중심 기억 T 세포(TCM 세포), 효과기 기억 T 세포(TEM 세포) 및 효과기 기억 RA T 세포(TEMRA 세포)일 수 있다. 나이브 T 세포는 CCR7, CD27, CD28 및 CD45RA를 발현할 수 있다. 나이브 중심 T 세포는 CCR7, CD27, CD28 및 CD45RO를 발현할 수 있다. 효과기 기억 T 세포는 PD1, CD27, CD28 및 CD45RO를 발현할 수 있다. 효과기 기억 RA T 세포는 PD1, CD57 및 CD45RA를 발현할 수 있다.
일부 구현예에서, CAR을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 HIP 세포는 BMP 경로 활성화제, WNT 경로 활성화제, MEK 억제제, NOTCH 경로 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 성장 인자, 사이토카인, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 배양 배지에 배양된다.
BMP 경로 활성화제는 BMP-2의 활성화제, BMP-4의 활성화제, BMP-5의 활성화제, BMP-6의 활성화제, BMP-7의 활성화제, BMP-8의 활성화제, 이의 유사체 및 이의 변이체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
GSK3 억제제는 CHIR99021, 이의 유사체 및 이의 변이체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. NOTCH 경로 활성화제는 Jag1, Jag2, DLL-1, DLL-3, DLL-4, 이의 유사체 및 이의 변이체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. ROCK 억제제는 Y27632, Fasudil, AR122-86, Y27632 H-1152, Y-30141, Wf-536, HA-1077, 하이드록실-HA-1077, GSK269962A, SB-772077-B, N-(4-피리딜)-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아, 3-(4-피리딜)-1H-인돌 및 (R)-(+)-트랜스-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-사이클로헥산카복사미드, US8044201에 개시된 다른 ROCK 억제제, 이의 유사체 및 이의 변이체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 성장 인자는 bFGF, EPO, Flt3L, GM-CSF, IGF, TPO, SCF, VEGF, 이의 유사체, 및 이의 변이체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-15, 이의 유사체, 및 이의 변이체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, CAR 작제물을 보유하는 HIP 세포는 T 세포 분화를 촉진하기 위해 지지 세포 상에서 배양된다. 용어 "지지 세포"는 이들이 공동 배양되는 세포의 증식을 촉진하고/하거나, 분화를 제어하도록 작용할 수 있는 통상적으로 상이한 게놈 및 상이한 조직 유형의 세포를 포함할 수 있다. 미분화 HIP 세포는 특정 조직 유형(예를 들어, T 세포 또는 특정 T 세포 하위유형)으로 분화를 유도하는 지지 세포와 공동 배양될 수 있다. 일부 구현예에서, 뮤린 HIP 세포는 OP9 또는 OP9-DL 지지 세포에서 배양된다. 뮤린 HIP 세포는 지지 세포에서 약 15일 이상 동안 배양할 수 있다. 다른 구현예에서, HIP 세포는 지지 세포에서 배양된 다음 일정한 일 수 후에 지지 세포 부재 하에 배양된다. 특정 구현예에서, HIP 세포는 T 세포로의 분화를 위해 지지 세포 상에서 배양되지 않는다. 일부 예에서, HIP 세포는 CD3 자극 및 추가적으로 CD28 자극을 촉진하는 배지에서 배양된다.
다양한 구현예에서, 인간 HIP 세포는 인간 HIP 세포로부터 유래된 내피 전구 세포와 같은 지지 세포 상에서 배양된다. 일부 구현예에서, HIP 세포로부터 유래된 인간 T 세포는 인간 HIP 세포로부터 유래된 내피 전구 세포(EPC) 상에서 배양된다. 세포는 지지 세포에서 약 15일 이상 동안 배양할 수 있다. 다른 구현예에서, 세포는 지지 세포에서 배양된 다음 일정한 일 수 후에 지지 세포 부재 하에 배양된다. 특정 구현예에서, 인간 EPC는 HIP-유래 T 세포의 생성을 촉진한다. 다양한 구현예에서, 인간 EPC는 HIP 유래 나이브 CD4+ T 세포의 생성을 촉진한다. 특정 구현예에서, 인간 EPC는 중심 기억 CD4+ T 세포와 같은 HIP-유래 T 세포의 특정 하위유형의 생성을 방해한다.
일부 구현예에서, HIP-유래 T 세포는 모의 극미중력(sμg)에서 배양된다. 특정 구현예에서, 이러한 T 세포는 sμg을 사용하는 분화 HIP 세포에 의해 생성된다. 인간 HIP 유래 T 세포는 적어도 72시간 동안 sμg에서 배양할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 HIP-유래 T 세포는 72시간 내지 10일 이상 동안 sμg에서 배양된다. 일부 경우에는 세포를 sμg로 배양하여 CD8+ T 세포를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, sμg은 TEMRA CD8+ T 세포의 양 또는 백분율을 증가시킨다. 다른 구현예에서, sμg는 나이브 CD8+ T 세포의 양 또는 백분율을 증가시키지 않는다.
일부 구현예에서, HIP-유래 T 세포는 모의 극미중력(sμg) 및 IL-2, IL-7, 또는 IL-2와 IL-7의 조합을 포함하는 배양 배지에서 배양된다. 일부 구현예에서, HIP-유래 T 세포는 중심 기억 CD8+ T 세포를 생성하기 위해 sμg에서 IL-2의 존재 하에 배양된다. 다른 구현예에서, HIP-유래 T 세포는 중심 기억 CD8+ T 세포를 생성하기 위해 sμg에서 IL-7의 존재 하에 배양된다. 또 다른 구현예에서, HIP-유래 T 세포는 중심 기억 CD8+ T 세포를 생성하기 위해 sμg에서 IL-2 및 IL-7의 존재하에 배양된다.
HIP 세포로부터 유래된 면역 세포를 발현하는 CAR을 평가하는 방법은 면역세포화학, 유세포 분석, 사이토카인 프로파일링, T 세포 활성화/자극 분석, 표적 세포독성 분석, 항원 반응성 분석 및 동물 모델을 사용한 생체내 기능 분석을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
C. HI-CAR T 세포를 사용하는 방법
일부 양태에서, 치료적 유효량의 HIP 세포 유래 CAR-T 세포를 투여함으로써 환자, 예를 들어 인간 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, HIP 세포 유래 CAR-T 세포는 치료적으로 유효한 담체와 함께 투여된다.
"치료적 유효량"은 치료시 유리하거나 적절한 임상 결과를 달성하기에 충분한 양을 포함한다. 치료적 유효량은 1회 이상의 투여량으로 대상체에 투여될 수 있다. 치료와 관련하여, 유효량은 질병의 완화, 개선, 안정화, 반전 또는 진행의 지연 또는 그외에 질병의 병리적 결과의 감소를 위해 충분한 양이다. 유효량은 일반적으로 의사가 사례별로 결정하고 당업자의 기술 범위 내에 있다. 유효량을 달성하기 위해 적절한 투여량을 결정할 때 일반적으로 몇 가지 인자가 고려된다. 이러한 인자에는 대상체의 연령, 성별 및 체중, 치료 중인 질환, 질환의 중증도, 투여되는 항원 결합 단편의 형태 및 유효 농도가 포함된다.
치료용 세포 치료제는 정맥내 투여, 피하 투여, 결절내 투여, 종양내 투여, 척수내 투여, 흉막내 투여, 복강내 투여, 및 흉선으로의 직접 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 치료용 세포는 볼루스 또는 연속 관류에 의해 투여될 수 있다.
암은 혈액암, 고형 종양 암 및 액형 종양 암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 종양 암은 교모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 선암종, 신경아교종, 연조직 육종 및 다양한 암종(소세포폐암 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 암종은 성상세포종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 희소돌기아교종, 상피종, 수모세포종, 원시 신경 외배엽 종양(PNET), 연골육종, 골형성 육종, 췌도관 선암종, 소세포 및 대세포 폐 선암종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 편평세포암종, 기관지폐포암종, 상피 선암종 및 이의 간 전이, 림프관육종, 림프관내피육종, 감세포암, 담도암, 활막종, 중피종, 유윙 종양(Ewing's tumor), 횡문근육종, 결장 암종, 기저 세포 암종, 땀샘 암종, 유두암종, 피지선암종, 유두 선암종, 낭포암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 담관 암종, 융모암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양(Wilms' tumor), 고환 종양, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체부종양, 혈관아종, 속귀신경집종, 핍지교종, 뇌수막종, 신경모세포종, 망막모세포종, 왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 및 중쇄병, 유관 및 소엽 선암종과 같은 유방 종양, 자궁 경부의 편평 및 선암종, 자궁 및 난소 상피 암종, 전립선 선암종, 방광의 전이성 편평 세포 암종, B 세포 및 T 세포 림프종(결절성 및 미만성) 형질세포종, 악성 흑색종, 연조직 육종 및 근육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 종양학 분야에 공지된 임의의 것을 포함할 수 있다.
IX. 예시적인 구현예의 상세한 설명
일부 구현예에서, 본 발명의 마우스 저면역원성 만능성 줄기(마우스 HIP) 세포는 B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, 및 CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 마우스 저면역원성 만능성 줄기세포는 또한 유도성 자살 유전자를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 인간 저면역원성 만능성 줄기(인간 HIP) 세포는 B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열 및 CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 인간 저면역원성 만능성 줄기세포는 또한 유도성 자살 유전자를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 저면역원성 만능성 줄기세포는 B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, 및 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제(HSV-tk) 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 저면역원성 만능성 줄기세포는 B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, 및 에셰리키아 콜라이 시토신 탈아미노효소(CD) 유전자를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 저면역원성 만능성 줄기세포는 B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, 및 유도성 카스파제 9 단백질을 인코딩하는 외인성 유전자를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 마우스 CAR-T 세포는 마우스 저면역원성 만능성 줄기세포로부터 생성되며, B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, 및 CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 마우스 저면역원성 만능성 줄기세포는 또한 유도성 자살 유전자를 포함한다. 이와 같이, 마우스 CAR-T 세포는 주요 조직적합성 항원 복합체 I(MHC I) 및 주요 조직적합성 항원 복합체 II(MHC II) 기능을 감소시키거나 부재하며 CD47 단백질을 과발현한다. 마우스 CAR-T 세포는 NK 세포에 의한 사멸에 감응성이 더 적을 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 인간 CAR-T 세포는 인간 저면역원성 만능성 줄기세포로부터 생성되며, B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, 인간 CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열, 및 CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 인간 저면역원성 만능성 줄기세포는 또한 유도성 자살 유전자를 포함한다. 따라서, 인간 CAR-T 세포는 HLA-I 및 HLA-II 기능이 감소하거나 부재하며 CD47 단백질을 과발현한다. 일부 구현예에서, 인간 CAR-T 세포는 HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C의 발현이 감소되거나 부재하고, HLA-DP, HLA-DR 또는 HLA-DQ 단백질의 발현이 감소되거나 부재하고, 인간 CD47 단백질을 과발현한다. 인간 CAR-T 세포는 NK 세포에 의한 사멸에 감응성이 더 적을 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 인간 CAR-T 세포는 인간 저면역원성 만능성 줄기세포로부터 생성되며, B2M 활성을 제거하는 게놈 변형, CIITA 활성을 제거하는 게놈 변형, 인간 CD47을 인코딩하는 외인성 핵산 서열 및 항-CD19 CAR 작제물을 인코딩하는 외인성 핵산 서열을 포함한다.
X. 실시예
실시예 1: 마우스 유도 만능성 줄기세포의 생성
본원에 기재된 바와 같은 방법은 문헌[Diecke et al., Sci Rep, 2015, 8081]으로부터 채용되었다.
뮤린 마우스의 꼬리 끝 섬유아세포를 분리하고 콜라게나제 유형 IV(Life Technologies, Grand Island, NY, USA)으로 단리하고 37℃, 20% O2 및 5% CO2 가습 인큐베이터에서 10% 소 태아 혈청(FBS), L-글루타민, 4.5 g/L 글루코스, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)로 유지하였다.
그런 다음 Neon 형질감염 시스템을 사용하여 4개의 재프로그래밍 인자 Oct4, KLF4, Sox2 및 c-Myc를 발현하는 새로운 코돈 최적화된 미니-인트론 플라스미드(co-MIP)(DNA 10 내지 12 μm)를 사용하여 1x106개의 뮤린 섬유아세포를 재프로그래밍하였다. 형질감염 후, 섬유아세포를 뮤린 배아 섬유아세포(MEF) 지지 층에 플레이팅하고 부티르산나트륨(0.2 mM) 및 50 μg/mL 아스코르브산을 첨가하여 섬유아세포 배지에 유지하였다.
ESC-유사 콜로니가 나타났을 때, 배지를 DMEM, 20% FBS, L-글루타민, 비 필수 아미노산(NEAA), β-머캅토에탄올 및 10 ng/mL 백혈병 억제 인자(LIF)를 포함하는 뮤린 iPSC 배지로 교체하였다. 2회 계대 후, 뮤린 iPSC를 0.2% 젤라틴 코팅 플레이트로 옮기고 추가로 확장시켰다. 모든 계대마다 iPSC를 자기 활성화 세포 분류(MACS)를 사용하여 뮤린 만능성 마커 SSEA-1에 대해 분류하였다.
단리된 마우스 iPSC를 사용하여 상기 기재된 방법에 따라 마우스 저면역원성 iPSC를 생성할 수 있다.
실시예 2: 인간 유도 만능성 줄기세포의 생성
Gibco™ 인간 에피솜 iPSC 세포주(카탈로그 번호 A18945, ThermoFisher)은 3-플라스미드, 7-인자(SOKMNLT; SOX2, OCT4(POU5F1), KLF4, MYC, NANOG, LIN28, 및 SV40L T 항원) EBNA 기반 에피솜 시스템을 사용하여 CD34+ 제대혈로부터 유래하였다. 이 iPSC 세포주는 재프로그래밍 이벤트로부터 게놈에 혼입되지 않았기 때문에 제로 풋 프린트로 고려된다. 모든 재프로그래밍 유전자가 부재하는 것으로 나타났다. 인간 iPSC의 해동, 배양 및 계대에 대한 프로토콜은 제품 설명서에 제공된다.
인간 iPSC의 다능성은 생체내 기형종 분석 및 시험관내 만능성 유전자 발현 분석(예를 들어, PCR 및 어레이) 또는 만능성 마커에 대한 형광 염색에 의해 결정될 수 있다.
Gibco™ 인간 에피솜 iPSC 세포주는 OCT4, SOX2 및 NANOG(RT-PCR에 표시됨) 및 OCT4, SSEA4, TRA-1-60 및 TRA-1-81(ICC에 표시됨)과 같은 만능성 마커의 정상적인 핵형 및 내인성 발현을 나타낸다. 전체 게놈 발현 및 후성 유전학적 프로파일링 분석은 이 에피솜 hiPSC 세포주가 인간 배아 줄기세포주와 분자상 구별되지 않음을 나타내었다(문헌[Quintanilla et al., PloS One, 2014, 9(1):e85419]). 직접 분화 및 기형종 분석에서 이러한 hiPSC는 외배엽, 내배엽 및 중배엽 계통에 대한 분화 가능성을 유지하였다(문헌[Burridge et al., PLoS One, 2011, 6(4):e18293]). 또한, 혈관, 조혈, 신경 및 심장 계통이 강력한 효율성으로 유래되었다(문헌[Burridge et al., supra]).
단리된 인간 iPSC를 사용하여 상기 기재된 방법에 따라 인간 저면역원성 iPSC를 생성할 수 있다.
실시예 3: 저면역원성 만능성 세포는 NK 세포 사멸 및 대식세포 포식작용에 감응성이 적다.
선천적 면역 반응 경로를 방지하는 저면역원성 만능성 세포(예를 들어, 마우스 b2m-/-ciita-/-CD47 tg iPSC 및 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC)의 능력을 평가하기 위해 실시예를 수행하였다.
특히, 효소 결합 ImmunoSpot(Elispot) 분석을 수행하였다. NK 세포를 마우스 HIP 세포 또는 인간 HIP 세포(마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC 또는 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC)와 공동 배양하고 IFNγ 방출을 측정하였다(예를 들어, 선천적 IFNγ 스폿 빈도를 Elispot 플레이트 리더를 사용하여 측정하였음). 일부 실시예에서, CD47을 항-CD47 항체를 사용하여 차단하였다.
대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포와 같은 마우스 NK 세포와 공동 배양된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC는 NK 세포 활성화를 자극하지 못하였다(도 1). 마우스 B2m-/-Ciita-/-iPSC는 Elispot 분석에서 NK 세포에 의한 IFNγ 방출을 유발한 반면, 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC는 유발하지 않았다. CD47 차단(항-CD47 항체의 사용)은 마우스 B2m-/-Ciita-/-iPSC에 영향을 미치지 않았다. 그러나 CD47 차단은 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC가 나타낸 보호를 완전히 제거하였다. NK 세포를 활성화하여 IFNγ를 방출하는 것으로 공지된 YAC-1 세포를 대조군으로 사용하였다.
인간 NK 세포와 공동 배양된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC는 또한 NK 세포 활성화를 자극하는 데 실패하였다. 도 2는 인간 B2M-/-CIITA-/-iPSC가 Elispot 분석에서 NK 세포에 의한 IFNγ 방출을 유발하였으나 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC는 그렇지 않았음을 보여준다. CD47의 차단은 인간 B2M-/-CIITA-/-iPSC에 영향을 미치지 않았지만 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC가 나타낸 보호를 제거하였다. NK 세포를 활성화하여 IFNγ를 방출하는 것으로 공지된 K562 세포를 대조군으로 사용하였다.
도 3은 인간 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다. 마우스 B2m-/-Ciita-/-iPSC 및 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC는 인간 NK 세포에 의한 IFNγ 방출을 유발시켰다. CD47의 차단은 NK 세포 반응에 영향을 미치지 않았다. YAC-1 세포는 인간 NK 세포에 의해 강력한 IFNγ 방출을 유도하였으며, 이를 대조군으로 사용하였다.
도 4는 마우스 NK 세포(대략 95% NK 세포 및 5% 대식세포)로 인큐베이션된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 Elispot 결과를 보여준다. 인간 B2M-/-CIITA-/-iPSC 및 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC는 마우스 NK 세포에 의한 IFNγ 방출을 유발시켰다. CD47의 차단은 NK 세포 반응에 영향을 미치지 않았다. 인간 K562 세포는 마우스 NK 세포에 의해 강력한 IFNγ 방출을 유도하였으며, 이를 대조군으로 사용하였다.
본 발명의 HIP 세포가 대식세포 포식작용에 감응성인지를 결정하기 위해 대식세포 포식작용 분석을 또한 수행하였다. 간단히 말해서, 본원에 기재된 HIP 세포를 반딧불이 루시퍼라제로 표지하고 대식세포와 공동 배양하였다. HIP 세포의 생존율 또는 존재를 루시퍼라제 리포터 분석에 의해 분석하였다.
도 5는 인간 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다. 인간 B2M-/-CIITA-/-iPSC의 생존율 신호는 대식세포와 함께 인큐베이션될 때 현저하게 감소하였다. 다른 한편, 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 생존율 신호는 인간 대식세포의 존재하에 변하지 않았다. 모든 HIP 세포를 사멸시킨 TritonX-100을 대조군으로 사용하였다. CD47의 차단은 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 보호 기능을 제거하고 대식세포 포식작용 또는 제거에 감응성이 되도록 하였다.
도 6은 마우스 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다.
마우스 B2m-/-Ciita-/-iPSCs의 생존율 신호는 대식세포와 함께 인큐베이션될 때 현저하게 감소하였다. 이와 달리, 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 생존율 신호는 마우스 대식세포의 존재하에 변하지 않았다. 모든 HIP 세포를 사멸시킨 TritonX-100을 대조군으로 사용하였다. CD47의 차단은 마우스 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 보호 기능을 제거하고 대식세포 포식작용 또는 제거에 감응성이 되도록 하였다. 모든 HIP 세포를 사멸시킨 TritonX-100을 대조군으로 사용하였다.
도 7은 마우스 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다. 인간 B2M-/-CIITA-/-iPSC 및 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC 모두의 생존율 신호는 마우스 대식세포와 공동 배양될 때 현저하게 감소하였다. 모든 HIP 세포를 사멸시킨 TritonX-100을 대조군으로 사용하였다.
도 8은 인간 대식세포와 공동 배양되고 반딧불이 루시퍼라제 표지된 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC의 포식작용 분석 결과를 보여준다. 마우스 B2m-/-Ciita-/-iPSC 및 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC 모두의 생존율 신호는 인간 대식세포와 함께 공동 배양될 때 현저하게 감소하였다. 모든 HIP 세포를 사멸시킨 TritonX-100을 대조군으로 사용하였다.
본원에 제공된 결과는 마우스 B2m-/-Ciita-/-CD47 tg iPSC 및 인간 B2M-/-CIITA-/-CD47 tg iPSC가 NK 세포 활성화 및 대식세포 포식작용과 같은 선천적 면역 반응을 방지할 수 있음을 보여준다.
실시예 4: HIP 세포로부터 T 세포의 생성
본 실시예는 HIP 세포(예를 들어, 마우스 HIP 세포 및 인간 HIP 세포)가 CD8+ 저, CD8+ 고, CD4+, CD4+/CD8+ 고 및 CD4+/CD8+ 저 T 세포를 포함하는 T 세포로 분화되었음을 보여준다. 이 실시예는 또한 자극 신호 및 사이토카인이 다른 T 세포 하위유형으로 분화하도록 유도하는 데 사용됨을 보여준다. 이는 HIP 유래 EPC와 같은 내피 전구 세포(EPC)를 사용하여 나이브 CD4+ T 세포의 수를 증가시키고 중심 기억 CD4+ T 세포의 수를 감소시켰음을 보여준다. 이 실시예는 또한 모의 극미중력(sμg) 자극이 단독으로 또는 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-7 또는 IL-2와 IL-2의 조합)과 함께 HIP 유래 T 세포의 중심 기억 CD8+ T 세포로의 분화를 유도했음을 나타낸다.
마우스 HIP 세포를 D0(분화 개시)에 OP9 세포 상에서 배양하였다. OP9-DL1 지지 세포의 분화 D15에서, 생성된 세포는 T 세포와 유사하였다(도 9). FACS 분석은 D23에서 OP9-DL1에서 배양된 마우스 HIP 세포가 CD3+ T 세포(69.8%), CD8+ 고 T 세포(18.5%), CD8+ 저 T 세포(12.4%), CD4+ T 세포(3.6%), CD4+/CD8+ 고 T 세포(1.6%), 및 CD4+/CD8+ 저 T 세포(0.8%)로 분화되었음을 보여준다(도 10a). FACS 분석은 또한 D30에서 지지 세포의 부재 하 및 CD3 및 CD28 자극의 존재 하에 배양된 마우스 HIP 세포가 CD3+ T 세포(92.6%), CD8+ 고 T 세포(8.1%), CD8+ 저 T 세포(9.6%), CD4+ T 세포(7.7%), CD4+/CD8+ 고 T 세포(0.7%), 및 CD4+/CD8+ 저 T 세포(1.5%)로 분화되었음을 보여준다(도 10b). FACS 분석은 또한 D23에서 지지 세포(예를 들어, OP9-DL1 세포) 및 CD3 및 CD28 자극의 존재 하에 배양된 마우스 HIP 세포가 CD3+ T 세포(88.4%), CD8+ 고 T 세포(5.5%), CD8+ 저 T 세포(17.6%), CD4+ T 세포(5.9%), CD4+/CD8+ 고 T 세포(0.9%), 및 CD4+/CD8+ 저 T 세포(1.9%)로 분화되었음을 보여준다(도 11). 결과는 마우스 HIP 세포가 T 세포로 분화되었으며 서로 다른 자극 신호 및 사이토카인, 예컨대 CD3, CD28, IL-2, IL-15, 및 IL-7을 사용하여 특정 T 세포 하위유형을 획득할 수 있음을 보여준다. 이러한 조건 하에서 HIP 유래 CD4+ T 세포의 백분율은 CD3+ 세포 및 CD8+ 세포의 백분율과 비교하여 낮게 유지되었다.
T 세포는 나이브 T 세포, 나이브 중심 기억 T 세포(TCM 세포), 효과기 기억 T 세포(TEM 세포) 및 효과기 기억 RA T 세포(TEMRA 세포)일 수 있다. 나이브 T 세포는 CCR7, CD27, CD28 및 CD45RA를 발현할 수 있다. 나이브 중심 T 세포는 CCR7, CD27, CD28 및 CD45RO를 발현할 수 있다. 효과기 기억 T 세포는 PD1, CD27, CD28 및 CD45RO를 발현할 수 있다. 효과기 기억 RA T 세포는 PD1, CD57 및 CD45RA를 발현할 수 있다.
인간 HIP 세포로부터 분화되는 CD4+ T 세포를 생성하기 위해 실시예를 수행하였다. 인간 HIP 세포로부터 유래한 T 세포를 HIP 세포로부터 유래한 내피 전구 세포(EPC)와 공동 배양하면 HIP 유래 CD4+ T 세포의 수가 증가할 수 있다고 가정하였다. 도 12는 인간 HIP 세포로부터 유래된 EPC의 이미지를 제공한다. 일부 구현예에서, 다음 인자 중 하나 이상을 포함하는 배지에서 인간 HIP 세포를 분화시킴으로써 EPC를 생성하였다: bFGF, VEGF, FGF, Rock 억제제(예를 들어, Y-27632), TGFβ 경로 억제제(예를 들어, SB-431542), GSK3 억제제(CHIR-99021), 또는 이들의 임의의 조합. 인간 EPC 및 인간 HIP 세포로부터 유래된 인간 T 세포의 공동 배양은 인간 EPC의 부재와 비교하여 CD4+ T 세포의 수를 증가시켰다(도 13a). 도 13b는 인간 HIP 유래 EPC와의 공동 배양이 나이브 CD45RA+CCR7+CD4+ T 세포로의 분화를 유도함을 보여준다. 도 13c는 인간 HIP 유래 EPC와의 공동 배양이 중심 기억 CD45RA-CCR7+CD4+ T 세포로의 분화를 억제했음을 보여준다. 이 연구는 CD4+ T 세포 분화가 HIP 유래 내피 전구 세포와 공동 배양함으로써 증가했음을 보여준다. EPC와의 공동 배양은 인간 HIP 세포로부터 유래된 나이브 CD4+ T 세포의 수를 증가시켰고 중심 기억 CD4+ T 세포의 수를 감소시켰다.
HIP 세포의 T 세포 분화를 통해 특정 T 세포 하위유형을 생성하는 신규한 방법을 개발하기 위해 추가 실시예를 수행하였다. 본 실시예는 생성된 T 세포에 대한 모의 극미중력(sμg) 사용의 효과를 평가하였다. Sμg는 무작위 위치화 기기(Random Positioning Machine)(Airbus) 또는 회전기 베이스가 장착된 Synthecon의 줄기세포 배양 시스템과 같으나 이에 제한되지 않는 회전하는 유사한 시스템을 사용하여 생성될 수 있다. 인간 HIP 유래 T 세포를 sμg 조건에서 72시간 동안 배양하였다. 대조군으로 세포를 1g(표준 중력)에서 72시간 동안 배양하였다. 도 14a는 sμg에서 배양된 T 세포의 형태가 1g(1 중력)에서 배양된 것과 다른 것을 보여준다. T 세포의 생존율은 sμg 조건과 표준 조건 간에 차이가 없었다. CD8+ T 세포의 분석은 모의 극미중력이 더 소수의 CD8+ T 세포 및 더 소수의 나이브 CD8+(CD8+CD45RA+CCR7+) T 세포를 생성함을 보여주었다(도 15). 모의 극미중력은 또한 표준 배양 조건과 비교하여 TEMRA CD8+(CD8+CD45RA+CCR7-) 세포의 수를 증가시켰다(도 15). 도 16은 sμg의 인큐베이션 시간을 증가시키면 유리한 효과가 제공되지 않았음을 보여준다. 72시간 동안의 Sμg가 충분하며 10일간의 더 장기 노출은 CD8+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 다른 하위유형의 수를 유의하게 증가시키지 않았다.
또한, HIP 유래 인간 T 세포를 sμg에서 72시간 동안 배양한 후 1g에서 추가로 72시간 동안 배양하면 T 세포 분화에 영향을 미치는지를 분석하였다. 결과는 sμg를 사용한 T 세포 분화가 가역적이지 않음을 보여주었다. sμg 및 1 g 처리는 sμg 단독과 비교하여 분화에 유의한 영향을 미치지 않았다(도 17).
또한, HIP-유래 인간 T 세포를 sμg에서 하나 이상의 사이토카인의 존재 하에 분화시키면 중심 기억 CD8+(CD8+CD45RA-CCR7+) T 세포의 생성이 유도되는 것으로 나타났다. 도 18은 세포를 10일 동안 sμg에서 IL-2, IL-7 또는 IL-2와 IL-7의 조합과 함께 배양했을 때 중심 기억 CD8+ T 세포가 유도되었음을 보여준다.
이 실시예는 모의 극미중력에서 72시간 동안 HIP-유래 인간 T 세포를 배양하면 생성된 나이브 CD8+ T 세포의 수가 감소함을 명백하게 보여준다. 이러한 배양 조건은 CD8+ TEMRA 세포의 수를 증가시켰다. 생성된 T 세포는 sμg에서 72시간 후에 생존할 수 있었다. 사이토카인 자극과 조합했을 때, sμg 배양은 CD8+ CM T 세포의 수를 증가시켰다.
본 실시예는 마우스 및 인간 HIP 세포가 T 세포로 분화되었음을 보여주는 데이터를 제공한다. 특정 배양 조건을 사용하여 특정 T 세포 하위유형을 유도하였다. HIP 세포를 지지 세포 및 선택적으로 CD3 및 CD28 자극을 사용하여 T 세포로 분화시켰다. HIP-유래 인간 T 세포를 HIP-유래 내피 세포와 공동 배양하여 HIP-유래 CD4+ T 세포를 생성하였다. 일부 경우에, 이러한 HIP 유래 CD4+ T 세포는 CD4+ 나이브 T 세포였다. HIP 유래 인간 T 세포를 sμg에서 적어도 72시간 동안 배양하여 TEMRA CD8+ T 세포를 생성하였다. HIP 유래 인간 T 세포를 sμg에서 배양하고 적어도 72 시간(예를 들어, 10일) 동안 사이토카인으로 자극하여 중심 기억 CD8+ T 세포를 생성하였다. 본원에 기재된 바와 같은 방법은 CAR 기술에 적용할 수 있는 특정 T 세포 집합을 획득하기 위해 사용될 수 있다. 본 방법은 또한 만능성 줄기세포 유래 T 세포 분화, 조혈 줄기세포 유래 T 세포 분화 및 다른 면역 세포 집합의 분화를 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시되거나 참조된 모든 간행물 및 특허 문서는 그 전문이 참조로 포함된다. 상기 기재내용은 단지 예시 및 설명의 목적으로 제공된 것이다. 본 기재내용은 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 것이 아니다.
본 발명의 범위는 여기에 첨부된 청구범위에 의해 규정되는 것으로 의도된다.
서열목록 정보
SEQ ID NO:1 - 인간 ß-2-마이크로글로불린 단백질
MSRSVALAVLALLSLSGLEAIQRTPKIQVYSRHPAENGKSNFLNCYVSGFHPSDIEVDLLKNGERIEKVEHSDLSFSKDWSFYLLYYTEFTPTEKDEYACRVNHVTLSQPKIVKWDRDI
SEQ ID NO:2 - 인간 CIITA 단백질, 160 아미노산 N-말단
MRCLAPRPAGSYLSEPQGSSQCATMELGPLEGGYLELLNSDADPLCLYHFYDQMDLAGEEEIELYSEPDTDTINCDQFSRLLCDMEGDEETREAYANIAELDQYVFQDSQLEGLSKDIFKHIGPDEVIGESMEMPAEVGQKSQKRPFPEELPADLKHWKP
SEQ ID NO:3 - 인간 CD47 단백질
MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVE
SEQ ID NO:4 - 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 단백질
MASYPCHQHASAFDQAARSRGHSNRRTALRPRRQQEATEVRLEQKMPTLLRVYIDGPHGMGKTTTTQLLVALGSRDDIVYVPEPMTYWQVLGASETIANIYTTQHRLDQGEISAGDAAVVMTSAQITMGMPYAVTDAVLAPHVGGEAGSSHAPPPALTLIFDRHPIAALLCYPAARYLMGSMTPQAVLAFVALIPPTLPGTNIVLGALPEDRHIDRLAKRQRPGERLDLAMLAAIRRVYGLLANTVRYLQGGGSWWEDWGQLSGTAVPPQGAEPQSNAGPRPHIGDTLFTLFRAPELLAPNGDLYNVFAWALDVLAKRLRPMHVFILDYDQSPAGCRDALLQLTSGMVQTHVTTPGSIPTICDLARTFAREMGEAN
SEQ ID NO:5 - 에셰리키아 콜라이 시토신 탈아미노효소(CD) 단백질
MSNNALQTIINARLPGEEGLWQIHLQDGKISAIDAQSGVMPITENSLDAEQGLVIPPFVEPHIHLDTTQTAGQPNWNQSGTLFEGIERWAERKALLTHDDVKQRAWQTLKWQIANGIQHVRTHVDVSDATLTALKAMLEVKQEVAPWIDLQIVAFPQEGILSYPNGEALLEEALRLGADVVGAIPHFEFTREYGVESLHKTFALAQKYDRLIDVHCDEIDDEQSRFVETVAALAHHEGMGARVTASHTTAMHSYNGAYTSRLFRLLKMSGINFVANPLVNIHLQGRFDTYPKRRGITRVKEMLESGINVCFGHDDVFDPWYPLGTANMLQVLHMGLHVCQLMGYGQINDGLNLITHHSARTLNLQDYGIAAGNSANLIILPAENGFDALRRQVPVRYSVRGGKVIASTQPAQTTVYLEQPEAIDYKR
SEQ ID NO:6 - 절단된 인간 카스파제 9 단백질
GFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTS
SEQUENCE LISTING
<110> THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA
<120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELLS DERIVED FROM IMMUNOENGINEERED
PLURIPOTENT STEM CELLS
<130> RUC006W
<140> PCT/US2019/042123
<141> 2019-07-17
<150> 62/698,941
<151> 2018-07-17
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Ile
115
<210> 2
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Arg Cys Leu Ala Pro Arg Pro Ala Gly Ser Tyr Leu Ser Glu Pro
1 5 10 15
Gln Gly Ser Ser Gln Cys Ala Thr Met Glu Leu Gly Pro Leu Glu Gly
20 25 30
Gly Tyr Leu Glu Leu Leu Asn Ser Asp Ala Asp Pro Leu Cys Leu Tyr
35 40 45
His Phe Tyr Asp Gln Met Asp Leu Ala Gly Glu Glu Glu Ile Glu Leu
50 55 60
Tyr Ser Glu Pro Asp Thr Asp Thr Ile Asn Cys Asp Gln Phe Ser Arg
65 70 75 80
Leu Leu Cys Asp Met Glu Gly Asp Glu Glu Thr Arg Glu Ala Tyr Ala
85 90 95
Asn Ile Ala Glu Leu Asp Gln Tyr Val Phe Gln Asp Ser Gln Leu Glu
100 105 110
Gly Leu Ser Lys Asp Ile Phe Lys His Ile Gly Pro Asp Glu Val Ile
115 120 125
Gly Glu Ser Met Glu Met Pro Ala Glu Val Gly Gln Lys Ser Gln Lys
130 135 140
Arg Pro Phe Pro Glu Glu Leu Pro Ala Asp Leu Lys His Trp Lys Pro
145 150 155 160
<210> 3
<211> 293
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Glu
290
<210> 4
<211> 376
<212> PRT
<213> Herpes simplex virus
<400> 4
Met Ala Ser Tyr Pro Cys His Gln His Ala Ser Ala Phe Asp Gln Ala
1 5 10 15
Ala Arg Ser Arg Gly His Ser Asn Arg Arg Thr Ala Leu Arg Pro Arg
20 25 30
Arg Gln Gln Glu Ala Thr Glu Val Arg Leu Glu Gln Lys Met Pro Thr
35 40 45
Leu Leu Arg Val Tyr Ile Asp Gly Pro His Gly Met Gly Lys Thr Thr
50 55 60
Thr Thr Gln Leu Leu Val Ala Leu Gly Ser Arg Asp Asp Ile Val Tyr
65 70 75 80
Val Pro Glu Pro Met Thr Tyr Trp Gln Val Leu Gly Ala Ser Glu Thr
85 90 95
Ile Ala Asn Ile Tyr Thr Thr Gln His Arg Leu Asp Gln Gly Glu Ile
100 105 110
Ser Ala Gly Asp Ala Ala Val Val Met Thr Ser Ala Gln Ile Thr Met
115 120 125
Gly Met Pro Tyr Ala Val Thr Asp Ala Val Leu Ala Pro His Val Gly
130 135 140
Gly Glu Ala Gly Ser Ser His Ala Pro Pro Pro Ala Leu Thr Leu Ile
145 150 155 160
Phe Asp Arg His Pro Ile Ala Ala Leu Leu Cys Tyr Pro Ala Ala Arg
165 170 175
Tyr Leu Met Gly Ser Met Thr Pro Gln Ala Val Leu Ala Phe Val Ala
180 185 190
Leu Ile Pro Pro Thr Leu Pro Gly Thr Asn Ile Val Leu Gly Ala Leu
195 200 205
Pro Glu Asp Arg His Ile Asp Arg Leu Ala Lys Arg Gln Arg Pro Gly
210 215 220
Glu Arg Leu Asp Leu Ala Met Leu Ala Ala Ile Arg Arg Val Tyr Gly
225 230 235 240
Leu Leu Ala Asn Thr Val Arg Tyr Leu Gln Gly Gly Gly Ser Trp Trp
245 250 255
Glu Asp Trp Gly Gln Leu Ser Gly Thr Ala Val Pro Pro Gln Gly Ala
260 265 270
Glu Pro Gln Ser Asn Ala Gly Pro Arg Pro His Ile Gly Asp Thr Leu
275 280 285
Phe Thr Leu Phe Arg Ala Pro Glu Leu Leu Ala Pro Asn Gly Asp Leu
290 295 300
Tyr Asn Val Phe Ala Trp Ala Leu Asp Val Leu Ala Lys Arg Leu Arg
305 310 315 320
Pro Met His Val Phe Ile Leu Asp Tyr Asp Gln Ser Pro Ala Gly Cys
325 330 335
Arg Asp Ala Leu Leu Gln Leu Thr Ser Gly Met Val Gln Thr His Val
340 345 350
Thr Thr Pro Gly Ser Ile Pro Thr Ile Cys Asp Leu Ala Arg Thr Phe
355 360 365
Ala Arg Glu Met Gly Glu Ala Asn
370 375
<210> 5
<211> 427
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 5
Met Ser Asn Asn Ala Leu Gln Thr Ile Ile Asn Ala Arg Leu Pro Gly
1 5 10 15
Glu Glu Gly Leu Trp Gln Ile His Leu Gln Asp Gly Lys Ile Ser Ala
20 25 30
Ile Asp Ala Gln Ser Gly Val Met Pro Ile Thr Glu Asn Ser Leu Asp
35 40 45
Ala Glu Gln Gly Leu Val Ile Pro Pro Phe Val Glu Pro His Ile His
50 55 60
Leu Asp Thr Thr Gln Thr Ala Gly Gln Pro Asn Trp Asn Gln Ser Gly
65 70 75 80
Thr Leu Phe Glu Gly Ile Glu Arg Trp Ala Glu Arg Lys Ala Leu Leu
85 90 95
Thr His Asp Asp Val Lys Gln Arg Ala Trp Gln Thr Leu Lys Trp Gln
100 105 110
Ile Ala Asn Gly Ile Gln His Val Arg Thr His Val Asp Val Ser Asp
115 120 125
Ala Thr Leu Thr Ala Leu Lys Ala Met Leu Glu Val Lys Gln Glu Val
130 135 140
Ala Pro Trp Ile Asp Leu Gln Ile Val Ala Phe Pro Gln Glu Gly Ile
145 150 155 160
Leu Ser Tyr Pro Asn Gly Glu Ala Leu Leu Glu Glu Ala Leu Arg Leu
165 170 175
Gly Ala Asp Val Val Gly Ala Ile Pro His Phe Glu Phe Thr Arg Glu
180 185 190
Tyr Gly Val Glu Ser Leu His Lys Thr Phe Ala Leu Ala Gln Lys Tyr
195 200 205
Asp Arg Leu Ile Asp Val His Cys Asp Glu Ile Asp Asp Glu Gln Ser
210 215 220
Arg Phe Val Glu Thr Val Ala Ala Leu Ala His His Glu Gly Met Gly
225 230 235 240
Ala Arg Val Thr Ala Ser His Thr Thr Ala Met His Ser Tyr Asn Gly
245 250 255
Ala Tyr Thr Ser Arg Leu Phe Arg Leu Leu Lys Met Ser Gly Ile Asn
260 265 270
Phe Val Ala Asn Pro Leu Val Asn Ile His Leu Gln Gly Arg Phe Asp
275 280 285
Thr Tyr Pro Lys Arg Arg Gly Ile Thr Arg Val Lys Glu Met Leu Glu
290 295 300
Ser Gly Ile Asn Val Cys Phe Gly His Asp Asp Val Phe Asp Pro Trp
305 310 315 320
Tyr Pro Leu Gly Thr Ala Asn Met Leu Gln Val Leu His Met Gly Leu
325 330 335
His Val Cys Gln Leu Met Gly Tyr Gly Gln Ile Asn Asp Gly Leu Asn
340 345 350
Leu Ile Thr His His Ser Ala Arg Thr Leu Asn Leu Gln Asp Tyr Gly
355 360 365
Ile Ala Ala Gly Asn Ser Ala Asn Leu Ile Ile Leu Pro Ala Glu Asn
370 375 380
Gly Phe Asp Ala Leu Arg Arg Gln Val Pro Val Arg Tyr Ser Val Arg
385 390 395 400
Gly Gly Lys Val Ile Ala Ser Thr Gln Pro Ala Gln Thr Thr Val Tyr
405 410 415
Leu Glu Gln Pro Glu Ala Ile Asp Tyr Lys Arg
420 425
<210> 6
<211> 282
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gly Phe Gly Asp Val Gly Ala Leu Glu Ser Leu Arg Gly Asn Ala Asp
1 5 10 15
Leu Ala Tyr Ile Leu Ser Met Glu Pro Cys Gly His Cys Leu Ile Ile
20 25 30
Asn Asn Val Asn Phe Cys Arg Glu Ser Gly Leu Arg Thr Arg Thr Gly
35 40 45
Ser Asn Ile Asp Cys Glu Lys Leu Arg Arg Arg Phe Ser Ser Leu His
50 55 60
Phe Met Val Glu Val Lys Gly Asp Leu Thr Ala Lys Lys Met Val Leu
65 70 75 80
Ala Leu Leu Glu Leu Ala Gln Gln Asp His Gly Ala Leu Asp Cys Cys
85 90 95
Val Val Val Ile Leu Ser His Gly Cys Gln Ala Ser His Leu Gln Phe
100 105 110
Pro Gly Ala Val Tyr Gly Thr Asp Gly Cys Pro Val Ser Val Glu Lys
115 120 125
Ile Val Asn Ile Phe Asn Gly Thr Ser Cys Pro Ser Leu Gly Gly Lys
130 135 140
Pro Lys Leu Phe Phe Ile Gln Ala Cys Gly Gly Glu Gln Lys Asp His
145 150 155 160
Gly Phe Glu Val Ala Ser Thr Ser Pro Glu Asp Glu Ser Pro Gly Ser
165 170 175
Asn Pro Glu Pro Asp Ala Thr Pro Phe Gln Glu Gly Leu Arg Thr Phe
180 185 190
Asp Gln Leu Asp Ala Ile Ser Ser Leu Pro Thr Pro Ser Asp Ile Phe
195 200 205
Val Ser Tyr Ser Thr Phe Pro Gly Phe Val Ser Trp Arg Asp Pro Lys
210 215 220
Ser Gly Ser Trp Tyr Val Glu Thr Leu Asp Asp Ile Phe Glu Gln Trp
225 230 235 240
Ala His Ser Glu Asp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Arg Val Ala Asn Ala
245 250 255
Val Ser Val Lys Gly Ile Tyr Lys Gln Met Pro Gly Cys Phe Asn Phe
260 265 270
Leu Arg Lys Lys Leu Phe Phe Lys Thr Ser
275 280
Claims (58)
- 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 저면역원성 유도 만능성 줄기(HIP) 세포로서,
내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성은 제거되고, CD47 발현은 증가된 단리된 저면역원성 유도 만능성 줄기(HIP) 세포. - 제1항에 있어서, CAR은 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제2항에 있어서, 세포외 도메인은 CD19, CD20, CD22, CD38, CD123, CD171, CS1, BCMA, MUC16, ROR1, 및 WT1로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원에 결합하는, 단리된 HIP 세포.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 세포외 도메인은 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 막관통 도메인은 CD3ζ, CD4, CD8α, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, CTLA-4, PD-1, LAG-3, 및 BTLA를 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, CTLA-4, PD-1, LAG-3, 및 BTLA를 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B2M 유전자 활성 및 CIITA 유전자는 제거되고, CD47 발현은 증가된 후 CAR을 인코딩하는 핵산이 iPSC 내에 도입되는, 단리된 HIP 세포.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, HIP 세포는 인간 유도 만능성 줄기세포이고, B2M 유전자는 인간 B2M 유전자이고, CIITA 유전자는 인간 B2M 유전자이고, 증가된 CD47 발현은 프로모터의 제어 하에 iPSC에의 적어도 하나의 카피의 인간 CD47 유전자의 도입으로부터 야기되는, 단리된 HIP 세포.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, HIP 세포는 마우스 유도 만능성 줄기세포이고, B2M 유전자는 마우스 B2M 유전자이고, CIITA 유전자는 마우스 B2M 유전자이고, 증가된 CD47 발현은 프로모터의 제어 하에 iPSC에의 적어도 하나의 카피의 마우스 CD47 유전자의 도입으로부터 야기되는, 단리된 HIP 세포.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 프로모터는 항시적 프로모터인, 단리된 HIP 세포.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B2M 유전자 활성의 제거는 B2M 유전자의 대립유전자 둘 모두를 분해하는 일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열(CRISPR)/Cas9 반응으로부터 야기되는, 단리된 HIP 세포.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CIITA 유전자 활성의 제거는 CIITA 유전자의 대립유전자 둘 모두를 분해하는 CRISPR/Cas9 반응으로부터 야기되는, 단리된 HIP 세포.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 저면역원성 만능성 세포의 사멸을 유도하는 유발제에 의해 활성화되는 자살 유전자를 추가로 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제13항에 있어서, 자살 유전자는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자이고, 유발제는 간시클로버(ganciclovir)인, 단리된 HIP 세포.
- 제14항에 있어서, HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO:4에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 단리된 HIP 세포.
- 제14항에 있어서, HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO:4의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 단리된 HIP 세포.
- 제13항에 있어서, 자살 유전자는 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 시토신 탈아미노효소(CD) 유전자이고, 유발제는 5-플루오로시토신(5-FC)인, 단리된 HIP 세포.
- 제17항에 있어서, CD 유전자는 SEQ ID NO:5에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 단리된 HIP 세포.
- 제17항에 있어서, CD 유전자는 SEQ ID NO:5의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 단리된 HIP 세포.
- 제13항에 있어서, 자살 유전자는 유도성 카스파제 9 단백질을 인코딩하고, 유발제는 화학적 이량체화 유도제(CID)인, 단리된 HIP 세포.
- 제20항에 있어서, 유도성 카스파제 9 단백질은 SEQ ID NO:6에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제20항에 있어서, 유도성 카스파제 9 단백질은 SEQ ID NO:6의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 HIP 세포.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CID는 화합물 AP1903인, 단리된 HIP 세포.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 HIP 세포의 시험관내 분화에 의해 생성되는 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항에 있어서, CAR-T 세포는 저면역성 세포독성 CAR-T 세포인, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 지지 세포 상에 HIP 세포를 배양하는 것을 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 모의 극미중력에서 배양하는 것을 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제29항에 있어서, 모의 극미중력에서의 배양은 적어도 72시간 동안 이루어지는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료로서 사용하기 위한, 단리된 저면역성 CAR-T 세포.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항의 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여 암 환자를 치료하는 방법.
- 제32항에 있어서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 투여는 정맥내 투여, 피하 투여, 결절내 투여, 종양내 투여, 척수내 투여, 흉강내 투여, 및 복강내 투여를 포함하는, 방법.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 볼루스 또는 연속 관류를 추가로 포함하는, 방법.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로 이루어진 군에서 선택되는 혈액 암인, 방법.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양 암 또는 액형 종양 암인, 방법.
- 시험관내 분화를 포함하는 방법에 의해 단리된 HIP 세포의 집합으로부터 유래된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합으로서,
단리된 HIP 세포는 HIP 세포의 사멸을 유도할 수 있는 유발제에 의해 활성화되는 자살 유전자 및 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 포함하고,
HIP 세포에서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성은 제거되고, CD47 발현은 증가되는, 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합. - 제38항에 있어서, 자살 유전자는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자이고, 유발제는 간시클로버이거나, 자살 유전자는 에셰리키아 콜라이 시토신 탈아미노효소(CD) 유전자이고, 유발제는 5-플루오로시토신(5-FC)이거나, 자살 유전자는 유도성 카스파제 9 단백질이고 유발제는 화학적 이량체화 유도제(CID)인, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, CAR-T 세포는 저면역성 세포독성 CAR-T 세포인, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에 HIP 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 지지 세포 상에 HIP 세포를 배양하는 것을 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 모의 극미중력에서 배양하는 것을 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제44항에 있어서, 모의 극미중력에서의 배양은 적어도 72시간 동안 이루어지는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 HIP 세포의 사멸을 유도하는 유발제를 포함하는 음성 선택 배지에서 저면역성 CAR-T 세포를 배양하여, 저면역원성 iPSC가 실질적으로 부재하거나 부재하는 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 집합을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합.
- 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 저면역성 CAR-T 세포의 순 집합의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여 암 환자를 치료하는 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함하는, 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 투여는 정맥내 투여, 피하 투여, 결절내 투여, 종양내 투여, 척수내 투여, 흉강내 투여, 및 복강내 투여를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 볼루스 또는 연속 관류를 추가로 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로 이루어진 군에서 선택되는 혈액 암인, 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양 암 또는 액형 종양 암인, 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항의 단리된 저면역성 CAR-T 세포를 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 HIP 세포 중 어느 하나의 시험관내 분화를 포함하고, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에 HIP 세포를 배양하는 것을 포함하는, 방법.
- 제53항에 있어서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는, 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 시험관내 분화는 지지 세포 상에 HIP 세포를 배양하는 것을 포함하는, 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 지지 세포 상에 HIP 세포를 배양하는 것을 포함하는, 방법.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 분화는 모의 극미중력에서 배양하는 것을 포함하는, 방법.
- 제57항에 있어서, 모의 극미중력에서의 배양은 적어도 72시간 동안 이루어지는, 방법.
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