KR20210024019A - 탄키라아제 저해제로서의 1,2,4-트리아졸 유도체 - Google Patents

탄키라아제 저해제로서의 1,2,4-트리아졸 유도체 Download PDF

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KR20210024019A
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스테판 크라우스
마르크 나자레
라리 레티오
조 왈러
아니타 베게르트
루벤 게라르두스 게오르게 렌데르스
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오슬로 유니버시테시케후스 에이치에프
유니버시티 오브 오울루
포슝스베르분드 베를린 에.베.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 치료법에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00295
(I)
[식 중,
점선은 선택적 결합을 나타내고;
X는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기;
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기; 또는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내고;
Y는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기;
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭기; 또는
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬기를 나타내고;
Z는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원의 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타냄].
이러한 화합물은 특히 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 암과 같은 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.

Description

탄키라아제 저해제로서의 1,2,4-트리아졸 유도체
본 발명은 신규한 화합물, 이를 함유하는 약학적 제형, 및 치료법에서, 특히 탄키라아제(TNKS: tankyrase) 저해제로서, 보다 구체적으로는 WNT/β-카테닌 신호전달 경로 및 hippo 신호전달 경로의 저해제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 상기와 같은 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법 동안 형성된 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 WNT/β-카테닌 신호전달 관련 암과 같은 WNT/β-카테닌 신호전달 경로에서 비정상 신호전달과 관련된 장애, 및 hippo 신호전달 관련 암과 같은 hippo 신호전달 경로에서 비정상 신호전달과 관련된 장애를 포함하는 탄키라아제에 의해 매개되는 병태의 치료에 사용된다. 이는 또한 증식성 질환, 섬유증 및 바이러스 감염(예를 들어, 단순헤르페스바이러스 감염)과 같은 탄키라아제의 영향을 받는 다른 신호전달 장애의 치료에도 사용된다.
WNT/β-카테닌 신호전달은 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 뇌, 유방 및 신장에서 발생하는 종양을 포함하는 다양한 종양에서 변경된다. 증가된 β-카테닌 수준이 흑색종 시편에서 T세포 침윤의 핵심 인자로서 확인되었으며(문헌[Spranger et al., Nature. 2015 Jul 9; 523 (7559): 231-5]), WNT/β-카테닌 경로 활성화와 면역 배제 사이의 상관관계가 다수의 인간 암에서 관찰되었다(문헌[Luke et al., J. Clin. Oncol. 2016; 34 (suppl; abstract 3004)]). hippo 경로의 핵심 효과기인 YAP가 또한 다양한 인간 암에서 발현이 상승하는 종양단백질로서 확인되었다(문헌[Wang et al., Cell Rep. 2015 Oct 20; 13(3): 524-532]).
탄키라아제 1 및 탄키라아제 2(TNKS1 및 TNKS2)(PARP-5a, PARP-5b)는 폴리-ADP-리보오스 폴리머라아제(PARP) 효소 패밀리의 구성원이다. 탄키라아제 1/2는 AXIN 단백질과의 상호작용을 통한 WNT/β-카테닌 신호전달 경로의 조절인자, 및 AMOT 단백질 패밀리의 구성원과의 상호작용을 통한 hippo 신호전달 경로의 조절인자로서 확인되었다(문헌[Wang et al., Cell Rep. 2015 Oct 20; 13(3):524-532]). 탄키라아제 1/2의 저해는 기능장애 및 절단된 형태의 APC 단백질의 부재 하에서도 AXIN 단백질의 수준을 상승시키고, 세포 β-카테닌의 수준을 감소시킨다. 탄키라아제 1/2의 저해는 또한 AMOT 단백질 패밀리를 안정화시킴으로써, YAP 종양형성 기능을 억제한다.
몇몇 화학 물질의 군(XAV939, MN-64, CMP8, CMP18, CMP11, CMP30, IWR-1, CMP40, CMP4, WIKI4, JW74, JW55, G007-LK, CMP24, CMP4b, MVP-TNKS656, AZ0108, E7449 및 3-아릴이소퀴놀린-1-온 저해제)이, 탄키라아제 1 및 탄키라아제 2를 저해하는 것으로 확인되었다(문헌[Chen et al., Nat. Chem. Biol. 5: 100-107, 2009]; 문헌[Huang et al., Nature: 461: 614-620, 2009]; 문헌[Waaler et al., Cancer Res. 2011 Jan 1; 71(1):197-205]; 문헌[Voronkov et al., J Med Chem. 2013 Apr 11; 56(7): 3012-23]; 문헌[Bregman et al., J Med Chem. 2013 Feb 14; 56(3): 1341-5]; 문헌[Bregman et al., J Med Chem. 2013 Jun 13; 56(11): 4320-42]; 문헌[Haikarainen et al., Curr. Pharm. Des. 20(41): 6472-88, 2014]; 문헌[McGonigle et al., Oncotarget 6(38): 41307-23, 2015]; 문헌[Paine et al., Bioorg. Med. Chem. 23(17): 5891-908, 2015]; 문헌[Nkizinkiko et al., Bioorg. Med. Chem. 23(15): 4139-49, 2015]; 문헌[Haikarainen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 26(2): 328-332016, 2016]; 문헌[Anumala et al., J Med Chem. 2017 Dec 28; 60(24): 10013-10025]; 및 문헌[Ferri et al., Eur J Med Chem. 2017 Dec 15; 142: 506-522]).
탄키라아제 1 및 탄키라아제 2를 차단하는 활성을 나타내는 화합물은 WO 2010/139966 및 WO 2012/076898에 기재되어 있다. 탄키라아제 1 및 탄키라아제 2에 대하여 높은 표적 친화성을 나타내고, 종양 이종이식편 모델에서 효과적인 것으로 확인되었던 다른 화합물은, 문헌[Anumala et al. in J. Med. Chem. 60(24): 10013-10025, 2017]에 기재되어 있다.
이러한 발전에도 불구하고, 현재 임상용으로 이용 가능한 탄키라아제 1 및 탄키라아제 2 저해제는 존재하지 않는다. 광범위한 암에서의 WNT/β-카테닌 신호전달 및 hippo 신호전달의 핵심적인 중요성으로 인해, 탄키라아제 1 및 탄키라아제 2를 차단하는 데 유용한 추가의 화합물을 확인하려는 노력이 지속되고 있다.
본 발명자들은, 본원에 기재된 화합물이 탄키라아제 1 및 탄키라아제 2를 차단하는 데 효과적이라는 것을 발견하였다. 따라서, 이러한 화합물은 일반적으로 종양 세포, 특히 결장직장암, 비소세포폐암, 유방암, CNS암, 난소암, 간암, 신장암, 흑색종 및 췌장 선암과 관련된 종양 세포를 저해하는 데 적합하다. 상기 화합물은 또한, 예를 들어 PD-1 및 PD-L1과 같은 체크포인트 저해제와 조합으로 사용될 때, 암 면역요법에 적합하다.
본원에 기재된 화합물은 또한 탄키라아제 1 및 탄키라아제 2 활성과 관련된 다른 장애의 치료, 예를 들어 섬유성 질환 및 단순헤르페스바이러스(HSV) 감염의 치료에도 사용된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
[식 중,
점선은 선택적 결합을 나타내고;
X는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기;
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기; 또는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내고;
Y는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기;
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭기; 또는
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬기를 나타내고;
Z는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원의 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타냄].
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료법에 사용하거나 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 바람직하게는 암과 같은 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애, 바람직하게는 암과 같은 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방 방법, 바람직하게는 암과 같은 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 포화 탄화수소기를 나타내며, 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 기의 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸이 포함된다. 알킬기는 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 예를 들어 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. "알킬"기라는 용어는 또한 하나 이상의(예를 들어, 모든) 수소 원자가 중수소로 대체된 임의의 포화 탄화수소기를 포함한다. 이러한 기의 예에는, -CD3, -CD2CD3, -CD2CD2CD3, -CD(CD3)CD3 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 "알킬"기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기에는, 히드록실기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 시아노기 또는 니트로기, 및 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl 또는 Br)가 포함된다. 예를 들어, 임의의 알킬기는 하나 이상의 히드록실기, 예를 들어 1개 또는 2개의 히드록실기로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예에는, -CH(OH)CH3 및 -C(OH)(CH3)(CH3)가 포함된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 알킬기는 미치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알콕시"라는 용어는, -O-알킬기 또는 -O-시클로알킬기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 알킬은 하나 이상의(예를 들어, 모든) 수소 원자가 중수소로 대체된 중수소화된 기를 포함한다. 알콕시기의 예에는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 시클로프로필옥시 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 알콕시기는 하나 이상의 위치에서 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합한 치환기에는, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 시아노기 또는 니트로기, 및 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl 또는 Br)가 포함된다.
"시클로알킬"라는 용어는, 1가의 포화 탄소 고리계를 나타낸다. 시클로알킬기의 예에는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 시클로알킬기는 하나 이상의 위치에서 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로겐 원자"라는 용어는, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.
"할로알킬"이라는 용어는, 본원에 기재된 바와 같은 알킬기로서, 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br로 대체된 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는, 비제한적으로, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CHCl2, -CH2CF3 등이 포함된다.
본원에 사용된 "불포화 헤테로시클릭기"라는 용어는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있다. 이들이 바이시클릭 고리를 함유하는 경우, 이들은 융합될 수 있다. 이러한 고리가 바이시클릭인 경우, 이들은 10개 이하의 고리 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릭 고리 구조(모노시클릭 또는 바이시클릭)는 탄소 원자를 통해, 또는 존재하는 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 전형적으로, 이는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 하나의 구현예에서, 불포화 헤테로시클릭기는 1개 또는 2개의 질소 원자, 예를 들어 2개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 1개의 황 원자, 또는 1개의 황 원자와 1개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 불포화 헤테로시클릭기는 방향족 또는 비(非)방향족일 수 있다. 하나의 구현예에서, 이는 방향족일 수 있으며, 즉, 이는 "헤테로아릴기"일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 임의의 불포화 헤테로시클릭기는 동일하거나 상이할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. "불포화 헤테로시클릭기"의 예는, 피롤, 2H-피롤, 피롤린, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸린, 이미다졸린, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아졸과 같은 헤테로사이클이다. 이들 중에서, 피라졸, 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이 바람직하다. 피리미딘 및 피리딘이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 "포화 헤테로시클릭 고리"라는 용어는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 고리는 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 전형적으로, 이는 탄소 원자를 통해 연결된다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 방향족 고리계를 나타낸다. 이러한 고리계는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있으며, 적어도 하나의 불포화 방향족 고리를 함유할 수 있다. 이들이 바이시클릭 고리를 함유하는 경우, 이들은 융합될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 고리계는 6개 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 6개 또는 10개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기의 예에는, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 포함된다. 바람직한 아릴기는 페닐이다. 달리 언급되지 않는 한, 임의의 아릴기는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 헤테로시클릭 방향족기를 나타낸다. 이러한 기는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있으며, 적어도 하나의 불포화 헤테로방향족 고리계를 함유할 수 있다. 이들이 모노시클릭인 경우, 이들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, 방향족계를 형성하기에 충분한 컨쥬게이션된 결합을 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 포함한다. 이들이 바이시클릭인 경우, 이들은 9개 내지 11개의 고리 원자를 함유할 수 있다. "헤테로아릴기"의 예에는, 티오펜, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이미다조피리딜, 옥사조피리딜, 티아졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 퓨리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 임의의 헤테로아릴 고리는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 하나 이상의 치환기가 언급되는 경우, 이는 본원에 정의된 기들로부터 독립적으로 선택될 수 있는 치환기로의 치환을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개, 예를 들어 1개의 치환기가 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있기 때문에, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. "입체이성질체"라는 용어는, 화학 구성은 동일하지만, 원자 또는 기의 공간 배열이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체의 예는, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체이다. "거울상이성질체"라는 용어는, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 나타낸다. "부분입체이성질체"라는 용어는, 서로 거울상인 아닌, 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체를 나타낸다. 본 발명은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체뿐 아니라, 라세미 혼합물까지 확장되는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 화합물은 이의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 이들이 단 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이들은 라세미체 또는 라세미 혼합물(거울상이성질체의 50:50 혼합물)의 형태로 제공되거나, 순수한 거울상이성질체, 즉, R-형 또는 S-형으로 제공될 수 있다. 라세미체로 생성되는 임의의 화합물은 키랄상에서의 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 이의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 적어도 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화합물은, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 물리적-화학적 차이를 기반으로 이의 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이러한 화합물이 라세미체 형태로 수득되는 경우, 이는 후속으로 이의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
본원에 사용된 "호변이성질체"라는 용어는, 단일결합과 인접한 이중결합의 전환을 수반하는 양성자의 이동을 포함할 수 있는 화학 반응을 통해 쉽게 상호전환되는 구조 이성질체를 나타낸다. 이는, 특히 케토-에놀 및 아미드-이미드산 호변이성질체뿐 아니라, 2개 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 임의의 헤테로시클릭 화합물(예를 들어, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸 등)의 호변이성질체 형태를 포함한다. 조건에 따라, 상기 화합물은 주로 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있으며, 본 발명은 본원에 주어진 임의의 구조식으로 제시된 특정 형태에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 본원에 기재된 임의의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 염 또는 무기 염을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은 반대 이온과 같은 하나 이상의 추가의 분자를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기기 또는 무기기일 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기와 유기산 또는 무기산의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산인 경우, 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 산과 유기염기 또는 무기염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 비제한적인 예가 본원에 기재되어 있다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 화합물 또는 조성물이 제형의 다른 구성요소 또는 치료하고자 하는 환자(예를 들어, 인간)에 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합 가능하다는 것을 의미한다.
"약학적 조성물"은, 의학적 목적을 위해 사용하기에 적합한 임의의 형태의 조성물을 의미한다.
"전구약물"은 사용 조건 하에서 전환되는, 예를 들어 체내에서 활성 약물을 방출하는 활성 화합물의 유도체를 나타낸다. 전구약물은, 반드시는 아니지만, 활성 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 비(非)활성일 수 있다. 본원에 사용된 "전구약물"이라는 용어는, 생리학적 조건 하에서 본원에 기재된 임의의 활성 화합물로 전환되는 임의의 화합물까지 확장된다. 적합한 전구약물은 생리학적 조건 하에서 목적하는 분자로 가수분해되는 화합물을 포함한다.
전구약물은 전형적으로 전구기(pro-group)를 사용하여, 적어도 부분적으로, 활성에 필요한 것으로 간주되는 모 분자의 하나 이상의 관능기를 차폐함으로써 수득될 수 있다. 본원에 사용된 "전구기"는, 활성 약물 내 관능기를 차폐하는 데 사용되며, 명시된 사용 조건(예를 들어, 신체에의 투여) 하에서 절단과 같은 전환을 거쳐, 관능기를 방출함으로써 활성 약물을 제공하는 기를 의미한다. 전구기는 전형적으로, 예를 들어 생체내 사용 조건 하에서 절단 가능한 결합 또는 결합들을 통해 활성 약물의 관능기에 연결된다. 전구기의 절단은, 예를 들어 가수분해에 의해 사용 조건 하에서 자발적으로 일어나거나, 다른 물리적 또는 화학적 수단, 예를 들어 효소, 빛에의 노출, 온도 변화 또는 pH 변화에의 노출 등에 의해 촉진되거나 유도될 수 있다. 절단이 다른 물리적 또는 화학적 수단에 의해 유도되는 경우, 이들은 사용 조건, 예를 들어 표적 종양 부위에서의 pH 조건에 내인성이거나, 외인성으로 공급될 수도 있다.
본원에 사용된 "치료"는, 인간 또는 비(非)인간 동물(예를 들어, 비인간 포유류)에게 유익할 수 있는 임의의 치료 적용을 포함한다. 본 발명이 주로 인간의 치료를 목적으로 하지만, 인간 및 수의학적 치료 모두 본 발명의 범위에 속한다. 치료는 기존 질환 또는 병태에 관한 것일 수도 있고, 예방적인 것일 수도 있다.
본원에 사용된 "약학적 유효량"은, 목적하는 약리학적 및/또는 치료 효과를 유도하는 양, 즉, 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 작용제의 양에 관한 것이다. 개별 환자의 필요량은 다양할 수 있지만, 활성제 유효량의 최적 범위 결정은 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 임의의 화합물로 질환 또는 병태를 치료하기 위한 투여 요법은 의학적 병태의 특징 및 이의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "탄키라아제 저해"에 대한 임의의 언급은, 탄키라아제 활성을 저해할 수 있는, 예를 들어 탄키라아제, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 유해한 작용을 감소 및/또는 제거 및/또는 차폐 및/또는 방지할 수 있는 화합물을 의미한다. 탄키라아제의 작용의 임의의 감소는 완전할 필요는 없지만, 전형적으로 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%의 감소이거나, 적어도 90% 또는 적어도 95% 만큼 높을 수도 있다. "탄키라아제 저해제" 또는 "탄키라아제의 저해"에 대한 언급은, 이에 따라 해석되어야 한다.
"WNT 신호전달 경로"라는 용어는, 특히 WNT, LRP(LDL-수용체 관련 단백질), 프리즐드(frizzled), AXIN 및 β-카테닌에 의해 정상적으로 매개되어, 유전자 발현의 변화 및 WNT 활성의 전형적인 다른 표현형 변화를 유도하는 일련의 사건을 나타내는 데 사용된다.
"hippo 신호전달 경로"라는 용어는, YAP/TAZ 단백질에 의해 정상적으로 매개되어, 유전자 발현의 변화 및 hippo 신호전달 경로 활성의 전형적인 다른 표현형 변화를 유도하는 일련의 사건을 나타내는 데 사용된다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 본원에 개시된 화합물이 탄키라아제 저해제, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해제라는 발견을 기반으로 한다. 이러한 발견은, WNT 신호전달 관련 장애, hippo 신호전달 관련 장애, 및 다른 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2(TNKS1/TNKS2) 신호전달 관련 장애를 포함하는, 탄키라아제에 의해 매개되는 대상, 예를 들어 인간에서의 병태 또는 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용으로 이어진다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I)
[식 중,
점선은 선택적 결합을 나타내고;
X는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기;
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기; 또는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내고;
Y는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기;
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭기; 또는
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬기를 나타내고;
Z는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원의 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타냄].
이해할 수 있는 바와 같이, 화학식 (I)에서, 하기 기는
Figure pct00003
하기 기들 중 임의의 것일 수 있다:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
.
하나의 구현예에서, 화학식 (I)에서, X는
- 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기; 또는
- C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기를 나타낸다.
하나의 구현예에서, 화학식 (I)에서, X는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기이다. 이러한 기는 전형적으로 적어도 하나의 질소 원자, 예를 들어 1개 또는 2개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유한다. 일 구현예에서, X는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기일 수 있다. 임의의 치환기는 고리 질소 원자 또는 고리 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, X는 미치환될 수 있다.
X는, 예를 들어 피리딘(예를 들어, 2-피리딘), 피리미딘(예를 들어, 2-피리미딘 또는 4-피리미딘), 피롤(예를 들어, 2-피롤 또는 3-피롤), 피라진(예를 들어, 2-피라진), 티아졸(예를 들어, 2-티아졸 또는 5-티아졸), 피라졸(예를 들어, 4-피라졸), 이미다졸(예를 들어, 2-이미다졸, 4-이미다졸 또는 5-이미다졸) 및 티오펜(예를 들어, 2-티오펜) 중 임의의 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 기들 중 임의의 것은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이러한 기들은 미치환될 수 있다.
바람직하게는, X는 선택적으로 치환된 피리딘기 또는 피리미딘기, 예를 들어 선택적으로 치환된 2-피리딘기, 2-피리미딘기 또는 4-피리미딘기이다. 하나의 구현예에서, 이러한 기들은 미치환될 수 있다.
하나의 구현예에서, 화학식 (I)에서, X는 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기, 예를 들어 미치환된 C3-5 시클로알킬기를 나타낼 수 있다. 이러한 기의 예에는, 시클로프로필 및 시클로펜틸이 포함된다.
하나의 구현예에서, 화학식 (I)에서, X는 선택적으로 치환된 아릴기, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐기를 나타낼 수 있다. 예를 들어, X는 미치환된 페닐기일 수 있다.
본원에 기재된 X기 중 임의의 것은 하나 이상의 고리 치환기로 치환될 수 있다. X기가 치환되는 경우, 이는 일반적으로 1개 또는 2개의 치환기, 예를 들어 1개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 적합한 치환기는 본원에 기재된 바와 같으며, 이에는, 예를 들어 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 -SO2R(여기서 R은 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 H 또는 C1-3 알킬, 예를 들어 메틸임)이 포함된다. 적합한 치환기의 예에는, -OCH2CH3(및 중수소화된 유사체), -CH3 및 -SO2CH3이 포함된다.
하나의 구현예에서, X는 미치환된다.
X기의 특정예에는, 하기의 기들이 포함된다:
Figure pct00006
한 세트의 구현예에서, X기는 하기 기들 중 임의의 것을 나타낼 수 있다:
Figure pct00007
특정 구현예에서, X기는 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00008
하나의 구현예에서, 화학식 (I)에서, Y는 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
Y가 아릴기인 경우, 이는 선택적으로 치환된 페닐기일 수 있다. 치환되는 경우, 페닐 고리 상의 고리 치환기는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), C1-3 할로알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이러한 기 중 하나 이상은 임의의 고리 위치에서 고리 상에 존재할 수 있다. 하지만, 1개 또는 2개의 기가 존재하는 것이 바람직하다. 하나의 구현예에서, 페닐 고리는 오르토-위치, 메타-위치 또는 파라-위치, 예를 들어 오르토-위치에서 단일 할로겐 원자(예를 들어, F 또는 Cl)로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다. 이러한 기는 전형적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소 또는 황, 예를 들어 질소이다. 고리가 6-원인 경우, 헤테로원자는 바람직하게는 질소이다. 고리가 5-원인 경우, 헤테로원자는 바람직하게는 황이다. 하나의 구현예에서, Y는 피리딘, 예를 들어 2-피리딘을 나타낸다. 추가의 구현예에서, Y는 티오펜(예를 들어, 2-티오펜)일 수 있다. 치환되는 경우, 헤테로아릴 고리 상의 고리 치환기는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), C1-3 할로알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이러한 기 중 하나 이상은 임의의 고리 위치에서 고리 상에 존재할 수 있다. 하나의 구현예에서, 단일 치환기가 존재할 수 있다.
바람직하게는, Y는 선택적으로 치환된 페닐기, 피리딘기(예를 들어, 2-피리딘기) 또는 티오펜기(예를 들어, 2-티오펜기)일 수 있다.
하나의 구현예에서, Y는 5-원 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있다. 이러한 기는 치환되거나 미치환될 수 있으며, 바람직하게는 미치환될 수 있다. 이러한 기는 전형적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 산소이다. 이러한 기의 예는 테트라히드로피라닐이다.
또 다른 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬기를 나타낼 수 있다. 치환되는 경우, 적합한 치환기에는 C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 시클로알킬 고리는 미치환될 수 있다. 이러한 기의 예에는, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본원에 기재된 Y기 중 임의의 것은 하나 이상의 고리 치환기로 치환될 수 있다. 이들이 치환되는 경우, 이들은 일반적으로 1개 또는 2개의 치환기, 예를 들어 1개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 적합한 치환기는 본원에 기재된 바와 같으며, 이에는, 예를 들어 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 및 할로겐 원자가 포함된다. 적합한 치환기의 예에는, F, Cl, C1-3 알킬 및 -CF3이 포함된다.
하나의 구현예에서, Y는 미치환된다.
Y기의 특정예에는, 하기의 기들이 포함된다:
Figure pct00009
특정 구현예에서, Y기는 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00010
하나의 구현예에서, 화학식 (I)에서, Z는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기를 나타낸다. 하나의 구현예에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐기이다. 치환되는 경우, 페닐 고리 상의 고리 치환기는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), C1-3 할로알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이러한 기 중 하나 이상은 임의의 고리 위치에서 고리 상에 존재할 수 있다. 하지만, 1개 또는 2개의 기가 존재하는 것이 바람직하다. 하나의 구현예에서, 페닐 고리는 오르토-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에서 단일 할로겐 원자(예를 들어, F 또는 Cl)로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 페닐 고리는 미치환될 수 있다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, Z는 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원의 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타낸다. 하나 이상의 질소 원자, 예를 들어 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 이러한 기가 바람직하다. 예를 들어, Z는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자, 바람직하게는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, 6-원, 5-5 융합, 5-6 융합 또는 6-6 융합의 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있다.
Z는, 예를 들어 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00011
[식 중,
n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
W는 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 선택되는 치환기이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 CH이거나,
X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지 3개는 CH이거나,
X1, X2, X3 및 X4 중 2개(예를 들어, X1 및 X4)는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지 2개(예를 들어, X2 및 X3)는 CH임].
한 세트의 구현예에서, Z기는 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00012
[식 중,
n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
W는 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 선택되는 치환기이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 CH이거나,
X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지 3개는 CH임].
하나의 구현예에서, n은 0이다. n이 1 또는 2인 경우, 각각의 W는 바람직하게는 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 -CN으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구현예에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘(예를 들어, 2-피리딘, 3-피리딘 또는 4-피리딘, 바람직하게는 2-피리딘 또는 3-피리딘), 피리미딘(예를 들어, 2-피리미딘 또는 4-피리미딘, 바람직하게는 4-피리미딘), 퀴놀린(예를 들어, 4-퀴놀린, 5-퀴놀린 또는 8-퀴놀린), 1,5-나프티리딘(예를 들어, 4-(1,5-나프티리딘)), 벤즈이미다졸(예를 들어, 2-벤즈이미다졸), 피라졸로[1,5-a]피리딘(예를 들어, 3-(피라졸로[1,5-a]피리딘)), 디아자나프탈렌(예를 들어, 1,8-나프티리딘, 1,6-나프티리딘 및 1,4-나프티리딘과 같은 나프티리딘, 또는 1,4-디아자나프탈렌과 같은 벤조디아진), 아자인돌(예를 들어, 4-아자인돌, 5-아자인돌 또는 7-아자인돌), 1H-인돌, 푸로피롤(예를 들어, 4H-푸로[3,2-6]피롤) 및 티에노피롤(예를 들어, 4-티에노[3,2-6]피롤)로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘, 퀴놀린, 1,5-나프티리딘 및 1,4-디아자나프탈렌으로부터 선택된다.
Z는 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘(예를 들어, 2-피리딘, 3-피리딘 또는 4-피리딘, 바람직하게는 2-피리딘 또는 3-피리딘), 피리미딘(예를 들어, 2-피리미딘 또는 4-피리미딘, 바람직하게는 4-피리미딘), 퀴놀린(예를 들어, 4-퀴놀린, 5-퀴놀린 또는 8-퀴놀린), 1,5-나프티리딘(예를 들어, 4-(1,5-나프티리딘)), 벤즈이미다졸(예를 들어, 2-벤즈이미다졸) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘(예를 들어, 3-(피라졸로[1,5-a]피리딘))으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Z는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘, 퀴놀린 및 1,5-나프티리딘으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, Z는 선택적으로 치환된 4-(1,5-나프티리딘), 페닐, 8-퀴놀린 및 2-피리딘으로부터 선택된다.
본원에 기재된 Z기 중 임의의 것은 하나 이상의 고리 치환기로 치환될 수 있다. 이들이 치환되는 경우, 이들은 일반적으로 1개 또는 2개의 치환기, 예를 들어 1개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 적합한 치환기는 본원에 기재된 바와 같으며, 이에는, 예를 들어 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, -CN 및 할로겐 원자가 포함된다. 적합한 치환기의 바람직한 예에는, F, CN, -OCH3 및 -OCH2CH3이 포함된다.
하나의 구현예에서, Z는 미치환된다.
Z기의 특정예에는, 하기의 기들이 포함된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
특정 구현예에서, Z기의 예에는, 하기의 기들이 포함된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
또 다른 구현예에서, Z기의 예에는, 하기의 기들이 포함된다:
Figure pct00017
이해할 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 광학 이성질체 및 광학 이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 부분입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상이성질체로 존재하는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 특히, 본 발명은 키랄 중심을 갖는 임의의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물까지 확장된다.
특히, 본 발명은 시클로부틸 또는 브릿지된 시클로부틸 연결 모이어티에 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물의, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물까지 확장된다. 하나의 구현예에서, 이러한 연결 모이어티와 분자의 나머지 부분 사이의 결합은 트랜스 관계에 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 가질 수 있다:
Figure pct00018
(Ia)
[식 중,
X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음].
본 발명에 따른 화합물의 예에는, 하기의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물이 포함된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
본 발명에 따른 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법을 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법(이는 본 발명의 일부를 형성함)에 따라 수득된다:
(a) 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00040
(II)
화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00041
(III)
(화학식 (II) 및 화학식 (III)에서, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음);
(b) 목적하는 경우, 상기와 같이 수득한 화합물을 이의 입체이성질체로 분리하는 단계; 및/또는
(c) 목적하는 경우, 상기와 같이 수득한 화합물을 이의 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계.
중간체 화합물 (II) 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 아세토니트릴, DMF, DCM, EtOAc, TBME 또는 THF, 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 용매 중에서 편리하게 수행된다. DMF가 바람직한 용매이다. 상기 반응은 적합하게는 실온에서, 전형적으로 1시간 내지 5시간(예를 들어 1시간, 2시간 또는 3시간)의 시간 동안 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법(이는 본 발명의 일부를 형성함)에 따라 수득될 수 있다:
(aa) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00042
(IV)
Figure pct00043
(V)
Figure pct00044
(VI)
(bb) 화학식 (VI)의 화합물을 티오닐화제와 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00045
(VII)
(cc) 화학식 (VII)의 화합물을 메틸화시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00046
(VIII)
(dd) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00047
(IX)
Figure pct00048
(X)
및
(ee) 화학식 (X)의 화합물의 Boc 기를 탈보호하여 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00049
(II)
(화학식 (IV) 내지 화학식 (X)에서, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같음).
단계 (aa)는 적합하게는 당업자에게 공지된 전형적인 아미드 형성 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물을 DMF 중의 HATU 및 DIPEA의 존재 하에서 실온에서 1시간 내지 24시간(예를 들어, 2시간)의 기간 동안 반응시키거나, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물을 DCM 및 피리딘에 용해시키고, 반응액을 아이스 배쓰에서 냉각시키고, POCl3을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 내지 18시간의 기간 동안 교반할 수 있다.
단계 (bb)는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디티온)과 같은 당업자에게 공지된 전형적인 티오닐화제를 사용하여 수행될 수 있다. 적합하게는, 약 0.5몰 당량 내지 약 1몰 당량의 티온화제가 이용될 수 있다. 티온화 반응은 적합하게는 100℃ 이하(예를 들어, 80℃)의 온도에서 2시간 내지 24시간(예를 들어, 16시간)의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 (cc)는 당업자에게 공지된 전형적인 메틸화 반응을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VII)의 화합물을 적합하게는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 적어도 1몰 당량의 요오드화메틸과 반응시킬 수 있다.
단계 (dd)는 당업자에게 공지된 전형적인 트리아졸 고리화 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 1-부탄올)의 존재 하에서 함께 조합하고, 마이크로파 조사 하에서 반응시키거나 오일 배쓰에서 가열할 수 있다. 이러한 반응은 적합하게는 100℃ 내지 140℃의 온도에서 1시간 내지 24시간(예를 들어, 5시간 내지 20시간)의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 (ee)는 당업자에게 공지된 전형적인 Boc 탈보호 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (X)의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, EtOH 또는 IPA)에 용해시키고, HCl(예를 들어, IPA 중의 5N)을 첨가할 수 있다. HCl(예를 들어, IPA 중의 5N)은 전형적으로 10 당량 내지 40 당량으로 첨가되며, 필요한 경우, 추가의 분율이 첨가될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 승온(예를 들어, 50℃ 내지 60℃)에서 1시간 내지 24시간(예를 들어, 2시간 내지 18시간)의 기간 동안 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법(이는 본 발명의 일부를 형성함)에 따라 수득될 수 있다:
Figure pct00050
화학식 (I)의 화합물의 제조 동안 생성된 임의의 중간체 화합물, 특히 화합물 (VI), 화합물 (VII), 화합물 (VIII), 화합물 (IX) 및 화합물 (X)는 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
화학식 (I) 내지 화학식 (X)의 화합물의 제조 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 상업적으로 입수 가능할 수 있다. 대안적으로, 이들은 문헌에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 이들이 단 하나의 키랄 중심 또는 축을 함유하는 경우, 이들은 라세미체의 형태로 제공되거나, 순수한 거울상이성질체, 즉, R-형 또는 S-형으로 제공될 수 있다. 라세미체로 생성되는 임의의 화합물은 키랄상에서의 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 이의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 적어도 2개의 비대칭 중심 또는 축을 갖는 화합물은, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 물리적-화학적 차이를 기반으로 이의 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이러한 화합물이 라세미체 형태로 수득되는 경우, 이는 후속으로 이의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 나아가 본원에 개시된 임의의 화합물의 호변이성질체까지 확장된다. 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 특정 화합물은 호변이성질체 형태, 즉, 단일결합과 인접한 이중결합의 전환을 수반하는 양성자의 이동을 포함할 수 있는 화학 반응을 통해 쉽게 상호전환되는 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 아미드-이미드산 호변이성질화를 거칠 수 있다. 조건에 따라, 상기 화합물은 주로 아미드 또는 이미드산 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 본원에 주어진 임의의 구조식으로 제시된 특정 형태에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기염기를 이용하여 이의 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 산에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 메탄술폰산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 아스코르브산이 포함된다. 이러한 목적에 적합할 수 있는 염기에는, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘, 암모니아, 및 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 시클로헥실아민 및 디시클로헥실아민과 같은 유기 아민이 포함된다. 염 형성을 위한 절차는 당업계에서 통상적이다.
추가의 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유용한 약리학적 특성, 특히 탄키라아제 1/2의 촉매 도메인의 아데노신 결합 부위의 저해 및 각각 AXIN 단백질과 AMOT 단백질의 안정화를 통해, WNT/β-카테닌 신호전달 및 hippo 신호전달에 대한 저해 효과를 갖는다. WNT 신호전달 경로와 hippo 신호전달 경로에서 신호전달을 저해하는 능력을 고려할 때, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WNT 신호전달 경로와 hippo 신호전달 경로에서의 탈조절된 신호전달의 영향을 받을 수 있는 임의의 병태 또는 질환, 특히 β-카테닌의 활성화 또는 변경된 YAP/TAZ 신호전달을 포함하는 병태 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 탄키라아제 1/2의 다른 표적 단백질에 영향을 미침으로써 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
WNT 신호전달 경로와 hippo 신호전달 경로는 다양한 암의 병리에서 중요한 역할을 담당한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 선암종과 같은 암종에서의 종양 세포의 증식 및 전이를 예방 및/또는 지연시키는 데 특히 적합하다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 및 신장에서 발생하는 종양의 치료 및/또는 예방, 및 흑색종의 치료에 효과적이다. 특히 바람직하게는, 본원에 기재된 화합물은 결장직장암, 비소세포폐암 및 흑색종의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "증식"이라는 용어는, 유사분열을 거치는 세포를 나타낸다. "증식의 지연"이라는 용어는, 상기 화합물이 암 세포의 증식을 저해한다는 것을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, "증식의 지연"은, DNA 복제가 미처리 세포에서 관찰된 것보다 적어도 10% 적고, 더욱 바람직하게는 적어도 25% 적고, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 50% 적으며, 예를 들어 미처리 암세포에서 관찰된 것보다 75%, 90% 또는 95% 적다는 것을 나타낸다.
"암종"이라는 용어는, 상피세포에서 발생하는 임의의 악성종양의 성장을 나타낸다. 예시적인 암종에는, 기저세포암종, 편평세포암종 및 선암종이 포함된다. 선암종은 선상피에서 발생하는 악성종양이며, 이에는 결장직장암, 췌장암, 유방암 및 전립선암이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 암 면역요법에 사용된다. 이는, 예를 들어 PD-1 및 PD-L1과 같은 공지된 면역 체크포인트 저해제와 함께 병용요법으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "면역요법"이라는 용어는, 면역계와 종양, 감염 또는 다른 질환 사이의 상호작용의 유익한 치료적 증강을 나타낸다. 특히, 면역요법은 신체가 암, 감염 및 다른 질환과 싸우는 것을 돕기 위해 면역계를 자극하거나 억제하는 물질을 사용하는 요법의 유형이다. 일부 유형의 면역요법만 면역계의 특정 세포를 표적으로 한다. 다른 것들은 일반적인 방식으로 면역계에 영향을 미친다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, WNT 신호전달 및/또는 hippo 신호전달에 대한 이의 영향에 관계없이, 탄키라아제 1/2의 활성의 영향을 받는 암이 아닌 적응증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이에는, 재생 불가능한 상처 치유, 단순헤르페스바이러스(HSV) 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 및 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태가 포함된다.
추가의 양태를 고려할 때, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 제공한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "치료법"이라는 용어는, 치료 및 예방 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 또는 신장에서 발생하는 종양의 치료 또는 예방; 흑색종의 치료; 재생 불가능한 상처 치유의 치료; 또는 단순헤르페스바이러스 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 또는 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 또는 신장에서 발생하는 종양의 치료 또는 예방; 흑색종의 치료; 재생 불가능한 상처 치유의 치료; 또는 단순헤르페스바이러스 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 또는 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또한, 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 또는 신장에서 발생하는 종양을 치료 또는 예방하기 위한, 흑색종을 치료하기 위한; 재생 불가능한 상처 치유를 치료하기 위한; 또는 단순헤르페스바이러스 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 또는 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태를 치료 또는 예방하기 위한 인간 또는 비인간 동물 신체의 치료 방법으로서, 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 상기 신체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
WNT 신호전달 경로와 hippo 신호전달 경로를 포함하여, 배아형성 동안 패턴 형성을 제어하는 발달 경로를 선택적으로 표적으로 하는 소분자는, 다수의 목적하는 조직 유형에 대한 다능성 줄기세포의 분화를 유도하는 데 유용한 것으로 간주된다(문헌[Wang et al., ACS Chemical Biology, 16 November 2010] 참조). WNT 신호전달의 조절자로서, 본원에 기재된 화합물은 또한 세포 분화의 발달에 영향을 미친다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 재생 의학, 예를 들어 전구세포의 계통 특이적 시험관내 분화를 위한 프로토콜에 사용하기에 유용한 특성을 갖는다. "전구세포"는, 또 다른 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력이 있는 세포, 예를 들어 줄기세포를 의미한다.
이러한 양태에 따르면, 본 발명은 세포 분화를 촉진 및/또는 유도하는 방법(예를 들어, 시험관내 방법)으로서, 전구세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 전구세포를 적합한 조건 하에서 전구세포가 새로운 세포 유형으로 분화하는 데 충분한 시간 동안 상기 적어도 하나의 화합물과 접촉시킨다. 관련 양태에서, 본 발명은, 특히 시험관내에서 전구세포의 세포 분화를 촉진 및/또는 유도하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 전구세포는 전능성 또는 다능성 세포, 특히 배아줄기세포와 같은 줄기세포이다. 마우스, 래트 및 인간 세포, 특히 인간 세포와 같은 포유류 전구세포가 바람직하다. 이러한 줄기세포는 확립된 세포 배양물에서 수득되거나, 비(非)조직 파괴적 방법을 포함하는 당업계에 공지된 방법에 따라 포유류 조직에서 직접 유도될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 전구세포는 근세포(예를 들어, 심근세포), 뉴런세포(예를 들어, 도파민 작용성 뉴런세포), 내분비 췌장세포 또는 간세포, 또는 근세포, 뉴런세포, 내분비 췌장세포 또는 간세포로 추가로 분화할 수 있는 세포 유형인 새로운 세포 유형으로 분화하도록 촉진 및/또는 유도된다. 특히 바람직하게는, 전구세포는 배아줄기세포이며, 새로운 세포 유형은 심근세포, 도파민 작용성 뉴런세포, 내분비 췌장세포, 간세포 또는 심근세포이다.
본원에 기재된 화합물의 목적하는 활성을 달성하기 위해 필요한 투여량은 투여하고자 하는 화합물, 환자, 병태의 특성 및 중증도, 투여 방법 및 빈도에 따라 달라지며, 선택에 따라 달라지거나 조정될 수 있다. 전형적으로, 투여량은 (정맥내 투여 시) 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 30 mg, 및 (경구 투여 시) 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 200 mg 범위로 예상될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 기법에 따라 1종 이상의 담체 및/또는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 전형적으로, 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어 피내, 피하, 복강내 또는 정맥내 주사에 적합하다. 따라서, 적합한 약학적 형태에는, 선택적으로 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 스테아릴알코올, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 경화 지방과 같은 지방 물질, 또는 이들의 임의의 적합한 혼합물과 같은 1종 이상의 전형적인 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 활성 성분을 함유하는, 일반 또는 코팅된 정제, 캡슐, 현탁액 및 용액이 포함된다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 병든 부위 또는 그 근처에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 조성물에는, 겔, 크림, 연고(ointment), 스프레이, 로션, 샐브(salve), 스틱, 분말, 페서리, 좌제, 에어로졸, 점적액, 용액, 및 당업계에서 다른 전형적인 약학적 형태 중 임의의 것이 포함된다. 접근 불가능한 부위에의 국소 투여는 당업계에 공지된 기법에 의해, 예를 들어 카테터 또는 다른 적절한 약물 전달 시스템을 사용하여 달성될 수 있다.
증강된 용해도로 인해, 상기 화합물은 적합하게는 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 주사를 위한 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 화합물을 함유하는 멸균 용액이 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 기능적 활성에 대한 표준 검정을 사용하여 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물의 시험을 위한 상세한 프로토콜은 실시예에 제공되어 있다.
본 발명을 이제 하기 비제한적인 실시예에서 보다 상세하게 기재할 것이다:
실시예
일반 절차:
하기 일반 절차 A 내지 F에서, X기, Y기 및 Z기는 본원에 기재된 기들 중 임의의 것을 나타낼 수 있다.
단계 A: 아미드 제조
Figure pct00051
방법 a):
무수 DMF 중의 산(1.0 당량) 및 DIPEA(1.2 당량)의 용액(0.2 M 내지 0.5 M)에, 불활성 분위기 하에서 HATU(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 아민(1.1 당량)을 첨가하였다. 2시간 내지 24시간 동안 교반을 지속한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 먼저 추출하거나(희석된 탄산수소나트륨 수용액 및 DCM으로 처리함), 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배, 통상적으로 10%→100%)로 바로 정제하여 표적 아미드를 수득하였다.
방법 b):
출발 산과 아민의 등몰 혼합물을 DCM과 피리딘의 5:1 혼합물에 용해시키고(반응 몰농도 0.2 M 내지 0.5 M), 용액을 아이스 배쓰에서 냉각시킨 후, 1.0 당량 내지 1.1 당량의 옥시염화인을 적가하여 처리하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 내지 18시간 동안 교반하였다. 산성 추출 후처리, 건조 및 크로마토그래피 후, 목적하는 아미드를 수득하였다.
방법 c):
질소 분위기 하에서, 적절한 아닐린(1.2 당량)을 무수 톨루엔에 용해시키고(0.24 M), 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M 용액, 1.2 당량)을 적가하여 용액을 처리하였으며, 이때 상당한 발연을 관찰하였다. 15분 내지 30분 후, 통상적으로 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르(1 당량)를 첨가하고, 환류 응축기를 플라스크에 장착한 후, 혼합물을 DrySyn에서 70℃ 내지 100℃까지 가열하였다. 1시간 내지 3시간 반응시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 이용하여 약산성 pH로 켄칭하였다. 물로 희석한 후, 우윳빛 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰으며, 대부분의 경우 합성의 다음 단계에 적용하기에 충분한 순도의 미정제 아미드가 남았다.
단계 B: 티오아미드 제조
Figure pct00052
아미드(1.0 당량)를 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 중에 현탁시켰다(0.10 M 내지 0.25 M). 라웨슨 시약(1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 내지 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 수성상에서 DCM으로 추출하거나, 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(통상적으로 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하였으며, 때때로 헵탄 중 DCM의 구배를 사용함)로 바로 정제하여 목적하는 티오아미드의 배치를 수득하였다.
단계 C: 티오아미드의 메틸화
Figure pct00053
아세톤 중의 티오아미드(1.0 당량) 및 요오도메탄(1.1 당량 내지 1.3 당량)의 용액(0.10 M 내지 0.30 M)에, K2CO3(1.3 당량 내지 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지(2시간 내지 밤새), 현탁액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 반응 혼합물을 수용액에서 DCM으로 추출하여 미정제 생성물(E/Z 이성질체의 혼합물로)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용할 수 있었다. 다음 단계에서의 보다 우수한 결과를 위해, 미정제 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배(5%→30%)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제할 수도 있었다.
단계 D: 트리아졸 고리화
Figure pct00054
1-부탄올 중의 카르브이미도티오에이트(carbimidothioate)(1.0 당량 내지 1.1 당량) 및 적절한 Boc-보호된 아미노 히드라지드(1.0 당량 내지 1.1 당량)의 현탁액(0.10 M 내지 0.30 M)을 마이크로파 바이알에 넣고, 마개를 닫았다. 반응이 완결될 때까지(전형적으로 5시간 내지 20시간), 혼합물을 100℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 조사하였다(또는 오일 배쓰에서 가열함). 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 1,2,4-트리아졸 유도체를 수득하였다. 때때로, Boc기의 부분 제거가 관찰되었으며, 미정제물을 DCM 중 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2가지 생성물을 회수하였다.
단계 E: Boc 제거
Figure pct00055
무수 에탄올 또는 2-프로판올 중의 Boc-보호된 1,2,4-트리아졸 유도체(1.0 당량)의 용액 또는 현탁액(0.05 M 내지 0.25 M)에, 염화수소를 2-프로판올 중의 5N 용액(10 당량 내지 40 당량)으로 첨가하였다. 반응액을 주위 온도 또는 약간 승온(50℃ 내지 60℃)에서 2시간 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(필요한 경우, 추가 분율의 HCl을 첨가하였음), 용매를 진공에서 제거하였으며, 때때로 아세토니트릴로 잔류물을 스트리핑하였다. 미정제 염(대부분의 경우, 디히드로클로라이드)을 최종 단계에서 그대로 사용하였다. 때때로, 유리 아민을 염기성 수성상에서 추출하여 유리시켰다.
단계 F: 표적 분자에 대한 아미드 커플링
Figure pct00056
무수 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중의 산(1.1 당량) 및 HATU(1.2 당량)의 현탁액 또는 용액(0.02 M 내지 0.10 M)에, DIPEA(2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 바람직하게는 불활성 분위기 하에서 30분 내지 60분 교반한 후, 적합한 아민(1.0 당량) 또는 이의 히드로클로라이드 염을 첨가하였으며, 히드로클로라이드 염을 첨가한 경우에는 추가로 DIPEA(2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰을 때, 커플링은 대부분 1시간 내지 3시간 내에 완결되었다. 잔류물을 분취용 SFC 또는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 메탄올의 0부터 5 내지 10%까지의 구배)로 정제한 후, 염기성 모드의 역상 컬럼(PoraPak Rxn RP, 10 nM 탄산수소암모늄 수용액 중 아세토니트릴의 구배)에 적용시켰다. 아세토니트릴/물 혼합물에서 동결건조한 후, 최종 화합물을 대부분 백색 분말로 수득하였다.
최종 화합물 및 중간체의 제조:
실시예 1: tert-부틸 ((1R,3R)-3-(히드라진카르보닐)시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00057
단계 (a): 메틸 트랜스-3-아미노-시클로부탄카르복실레이트 히드로클로라이드(39.94 g, 241 mmol)를 디클로로메탄(400 ml) 중에 현탁시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, Et3N(4 당량, 134 ml, 965 mmol) 및 Boc 무수물(1.2 당량, 63.2 g, 289 mmol)을 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키면서 교반하였다. 20시간 교반한 후, 염을 여과해내고, 여과액을 물로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄에서 분쇄하고, 고체를 여과해내고 공기 흐름 하에서 건조시켜, 메틸 (1R,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부탄-1-카르복실레이트를 백색 고체(46.3 g, 80% 수율)로 제공하였다.
C11H19NO4에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 229 (계산치), 215 ([M-Me]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.73 (광범위한(br) s, 1H), 4.31 (광범위한 s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.01 (유사(pseudo) 칠중항, J = 9.6, 1H), 2.62 (ddd, J = 12.9, 7.8, 3.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 (b): 메틸 (1R,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부탄-1-카르복실레이트(2.50 g, 8.72 mmol)를 메탄올(60 ml) 중에 현탁시키고, 히드라진 수화물(2.54 ml, 52.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 유리 필터 상에서 여과하였다. 백색 고체를 물로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 백색 고체를 공기 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(4.75 g, 95% 수율)로 수득하였다.
C10H19N3O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 229 (계산치), 174 ([M-t-Bu]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (광범위한 s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 3H), 2.71 (tt, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 2: tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00058
메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(0.497 g, 2.00 mmol)를 메탄올(10 mL) 중에 현탁시키고, 히드라진 수화물(0.974 ml, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 메탄올과 아세토니트릴로 2회 스트리핑하여, 표제 화합물을 회백색 고체(482 mg, 97% 수율)로 제공하였다.
C11H19N3O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 241 (계산치), 242 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 7.56 (광범위한 s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 3: 아민 빌딩 블록 A: (1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민의 제조
Figure pct00059
단계 (a): N-(2-클로로페닐)피리미딘-4-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 자주색 고체(16.4 g, 87% 수율)로 제조하였다.
C11H8ClN3O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 233 / 235 (계산치), 234 / 236 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H).
단계 (b): N-(2-클로로페닐)피리미딘-4-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 제조하여, 주황색 고체(18.0 g, 99% 수율)로 수득하였다.
C11H8ClN3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 249 / 251 (계산치), 250 / 252 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H).
단계 (c): 메틸 N-(2-클로로페닐)피리미딘-4-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 주황색 오일(13.2 g, 약 90% 순도, 89% 수율)로 제조하였다. C12H10ClN3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 263 / 265 (계산치), 264 / 266 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, 확장된 신호) δ 9.29 (s, 1H), 8.77 (광범위한 s, 1H), 7.38 (광범위한 d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (광범위한 s, 1H), 7.03 (광범위한 s, 2H), 6.78 (광범위한 s, 1H), 2.43 (광범위한 s, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 회백색 고체(961 mg, 90% 순도, 86% 수율)로 제조하였다.
C21H23ClN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 426 / 428 (계산치), 427 / 429 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (유사 d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.26 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (광범위한 s, 1H), 4.35 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.26 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E와 유사하게 제조하였으나, 단, 주 용매로 디옥산 및 메탄올 중의 HCl을 이용하였다. HCl 염을 물에 재용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 염기성화한 후, 유리 아민을 유리시켰다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜, 표제 화합물을 주황색 오일(623 mg, 92% 순도, 87% 수율)로 제공하였다. 이러한 물질을 아세토니트릴에 재용해시켜, 최종 단계에서 0.20 M 용액으로 사용하였다.
C16H15ClN6에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 326 / 328 (계산치), 327 / 328 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 - 8.76 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 3.92 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.27 (tt, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.45 (광범위한 s, 2H).
실시예 4: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00060
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체 (32.4 mg, 64% 수율)로 수득하였다.
C26H20ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 481 / 483 (계산치), 482 / 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.86 - 8.78 (m, 3H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H).
실시예 5: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00061
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(12.7 mg, 26% 수율)로 수득하였다. C25H19ClN8O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 482 / 484 (계산치), 483 / 485 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 2H), 8.60 - 8.52 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 (tt, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 2H).
실시예 6: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00062
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(25.7 mg, 50% 수율)로 수득하였다.
C26H20ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 481 / 483 (계산치), 482 / 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 - 8.90 (m, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.93 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H).
실시예 7: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00063
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(44.4 mg, 90% 수율)로 수득하였다.
C26H20ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 481 / 483 (계산치), 482 / 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.90 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.09 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H).
실시예 8: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)이소니코틴아미드의 제조
Figure pct00064
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(33.4 mg, 74% 수율)로 수득하였다.
C22H18ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 431 / 433 (계산치), 432 / 434 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (tt, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H).
실시예 9: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00065
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(28.2 mg, 65% 수율)로 수득하였다.
C22H18ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 431 / 433 (계산치), 432 / 434 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 2H), 8.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H).
실시예 10: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00066
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(41.1 mg, 94% 수율)로 수득하였다.
C22H18ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 431 / 433 (계산치), 432 / 434 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.53 (qd, J = 4.8, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 2H).
실시예 11: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피리미딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00067
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(22.8 mg, 52% 수율)로 수득하였다.
C21H17ClN8O 에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 432 / 434 (계산치), 433 / 435 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (광범위한 d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.83 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H).
실시예 12: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00068
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(28.6 mg, 47% 수율)로 수득하였다.
C23H19ClN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 430 / 432 (계산치), 431 / 433 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (유사 d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (유사 t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.32 (광범위한 d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.75 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H).
실시예 13: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-2-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00069
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(35.4 mg, 79% 수율)로 수득하였다.
C23H18ClFN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 448 / 450 (계산치), 449 / 451 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (tdd, J = 7.7, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 12.2, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H).
실시예 14: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-3-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00070
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(37.3 mg, 82% 수율)로 수득하였다.
C23H18ClFN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 448 / 450 (계산치), 449 / 451 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (tdd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.30 (광범위한 d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.75 (유사 h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (ttd, J = 9.6, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 2H).
실시예 15: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00071
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(16.0 mg, 35% 수율)로 수득하였다.
C23H18ClFN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 448 / 450 (계산치), 449 / 451 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.25 (광범위한 d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.75 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.39 (tt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H).
실시예 16: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00072
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(38.6 mg, 82% 수율)로 수득하였다.
C23H17ClF2N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 466 / 468 (계산치), 467 / 469 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.18 (광범위한 d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.77 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.51 - 2.34 (m, 2H).
실시예 17: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-플루오로피콜린아미드의 제조
Figure pct00073
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(35.8 mg, 78% 수율)로 수득하였다.
C22H17ClFN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 449 / 451 (계산치), 450 / 452 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.05 (광범위한 d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 2H).
실시예 18: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-3-플루오로피콜린아미드의 제조
Figure pct00074
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(24.0 mg, 52% 수율)로 수득하였다.
C22H17ClFN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 449 / 451 (계산치), 450 / 452 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (광범위한 d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 2H).
실시예 19: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-6-플루오로피콜린아미드의 제조
Figure pct00075
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(25.4 mg, 56% 수율)로 수득하였다.
C22H17ClFN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 449 / 451 (계산치), 450 / 452 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (광범위한 d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H).
실시예 20: 아민 빌딩 블록 B: 3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
단계 (a): tert-부틸 (3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 124 mg (0.50 mmol)의 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(실시예 2) 및 153 mg (0.55 mmol)의 메틸 N-(2-클로로페닐)피리미딘-4-카르브이미도티오에이트(실시예 3, 단계 c)로부터 일반 절차 D에 따라 황색 유리 결정(167 mg, 75% 수율)으로 제조하였다. C22H23ClN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 438 / 440 (계산치), 439 / 441 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.22 (광범위한 d, J = 3.9 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H).
Figure pct00076
단계 (b): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 황색 유리 결정(189 mg, 92% 수율)(질량 균형에 근거하여 트리클로라이드 부가물로 추정됨)으로 제조하였다.
C17H15ClN6에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 338 / 340 (계산치), 339 /341 ([M+H]+ 실험치).
Figure pct00077
실시예 21: N-(3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00078
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(10.4 mg, 42% 수율)로 제조하였다.
C26H19ClN8O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 494 / 496 (계산치), 495 / 497 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.1, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 2.50 (유사 dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 6H).
실시예 22: N-(3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00079
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(15.2 mg, 67% 수율)로 제조하였다.
C23H18ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 443 / 445 (계산치), 444 / 446 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (dq, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (광범위한 s, 1H), 8.26 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.1, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 6H).
실시예 23: N-(3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00080
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 제조하여 백색 고체(20.1 mg, 90% 수율)로 수득하였다.
C24H19ClN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 442 / 444 (계산치), 443 / 445 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 4H), 6.53 (광범위한 s, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 6H).
실시예 24: 아민 빌딩 블록 C: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00081
단계 (a): N-(2-플루오로페닐)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 b)에 따라 회백색 고체(1.80 g, 79% 수율)로 제조하였다.
C10H7FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 222 (계산치), 223 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(1.63 g, 86% 수율)로 제조하였다.
C10H7FN2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 238 (계산치), 239 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(1.65 g, 95% 순도, 91% 수율)(정치 시 고체화됨)로 제조하였다.
C11H9FN2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 252 (계산치), 253 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, 모든 신호가 매우 광범위함) δ 7.91 (유사 d, J = 32.8 Hz, 1H), 7.47 (유사 d, J = 40.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.95 (유사 d, J = 55.5 Hz, 1H), 2.52 (유사 d, J = 36.5 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 고체(102 mg, 48% 수율)로 제조하였다.
C20H22FN5O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 415 (계산치), 416 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (tdd, J = 7.5, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 4.75 (광범위한 s, 1H), 4.40 - 4.11 (m, 1H), 3.32 (광범위한 s, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.83 (광범위한 s, 1H), 2.28 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 표제 염을 일반 절차 E에 따라 제조하여 회백색 고체(97 mg, 100% 수율)로 수득하였다.
C15H14FN5S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 315 (계산치), 316 ([M+H]+, 실험치).
실시예 25: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00082
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(21.3 mg, 84% 수율)로 제조하였다.
C21H17FN6OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 420 (계산치), 421 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.5, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (광범위한 d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.78 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 2H).
실시예 26: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00083
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(6.6 mg, 23% 수율)로 제조하였다.
C24H18FN7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 471 (계산치), 472 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 2H).
실시예 27: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00084
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(23.0 mg, 90% 수율)로 제조하였다.
C22H18FN5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 419 (계산치), 420 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.33 (광범위한 d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.46 (tt, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H).
실시예 28: 4-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00085
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(25.2 mg, 95% 수율)로 제조하였다.
C22H17F2N5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 419 (계산치), 420 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.27 (광범위한 d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (ht, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.45 (tt, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H).
실시예 29: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00086
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(15.8 mg, 64% 수율)로 제조하였다.
C24H17F2N7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 489 (계산치), 490 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.84 (광범위한 d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (ht, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 2H).
실시예 30: 5-에톡시-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00087
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12 mg, 51% 수율)로 제조하였다.
C23H21FN6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 464 (계산치), 465 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (광범위한 d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 31: 아민 빌딩 블록 D: (1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00088
단계 (a): N-페닐티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 b)에 따라 황색 오일(1.43 g, 69% 수율)(정치 시 고체화됨)로 제조하였다.
C10H8N2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 204 (계산치), 205 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-페닐티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 주황색 오일(1.36 g, 89% 수율)로 제조하였다.
C10H8N2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 220 (계산치), 221 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-페닐티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(0.92 g, 85% 순도, 54% 수율, 가수분해되기 쉬운 화합물)로 제조하였다.
C11H10N2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 234 (계산치), 235 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, 모든 신호가 매우 광범위함) δ 7.95 (s, ~0.5H), 7.84 (s, ~0.5H), 7.49 (s, ~0.5H), 7.37 (유사 t, J = 7.7 Hz, ~2.5H), 7.16 (유사 t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.54 (s, ~1.5H), 2.39 (s, ~1.5H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 고체(185 mg, 44% 수율)로 제조하였다.
C20H23N5O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 397 (계산치), 398 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.33 (광범위한 s, 1H), 2.86 (광범위한 dt, J = 12.3, 7.2 Hz, 2H), 2.26 (광범위한 s, 2H).1.42 (s, 9H).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 고체(106 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C15H15N5S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 297 (계산치), 298 ([M+H]+, 실험치).
실시예 32: N-((1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00089
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(24.9 mg, 87% 수율)로 제조하였다.
C21H18N6OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 402 (계산치), 403 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.49 (ttd, J = 9.6, 5.6, 1.2 Hz, 1H), 3.03 (dtd, J = 13.5, 5.6, 2.5 Hz, 2H), 2.45 (ddd, J = 12.8, 9.5, 6.2 Hz, 2H).
실시예 33: N-((1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00090
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 담황색 고체(13.7 mg, 42% 수율)로 제조하였다.
C24H19N7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 453 (계산치), 454 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.55 (ttd, J = 9.5, 5.5, 1.3 Hz, 1H), 3.08 (유사 ddd, J = 13.4, 8.2, 5.4 Hz, 2H), 2.56 (dtd, J = 12.8, 6.3, 2.6 Hz, 2H).
실시예 34: N-((1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00091
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(25.6 mg, 90% 수율)로 제조하였다.
C22H19N5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 401 (계산치), 402 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.30 (광범위한 d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74 (ht, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H).
실시예 35: 4-플루오로-N-((1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00092
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(27.1 mg, 92% 수율)로 제조하였다.
C22H18FN5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 419 (계산치), 420 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.28 (광범위한 d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H).
실시예 36: 아민 빌딩 블록 E: (1R,3R)-3-(4-페닐-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00093
단계 (a): N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 백색 고체(373 mg, 60% 수율)로 제조하였다.
C9H7N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 205 (계산치), 206 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.68 (광범위한 s, 1H), 8.37 (ddd, J = 4.8, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 8.4, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1H).
단계 (b): N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 주황색 반고체(80 mg, 88% 순도, 18% 수율)로 제조하였다.
C9H7N3S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 221 (계산치), 222 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(45 mg, 62% 수율)로 합성하였다.
C10H9N3S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 235 (계산치), 236 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (광범위한 s, 1H), 2.49 (광범위한 s, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(피리딘-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 고체(75 mg, 97% 수율)로 제조하였다.
C19H22N6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 398 (계산치), 399 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.29 (유사 h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47 (광범위한 s, 1H), 2.85 (tt, J = 8.0, 5.3 Hz, 2H), 2.24 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 고체(69 mg, 100% 수율)로 수득하였다.
C15H15N5S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 298 (계산치), 299 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (광범위한 s, ~2H), 8.08 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.58 (tt, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 13.4, 8.0, 5.4 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J = 12.8, 9.5, 5.7 Hz, 2H).
실시예 37: N-((1R,3R)-3-(4-(피리딘-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00094
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(9.9 mg, 43% 수율)로 제조하였다.
C23H18N8OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 454 (계산치), 455 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.30 (광범위한 d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.06 (tt, J = 8.2, 5.4 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J = 12.8, 9.5, 6.3 Hz, 2H).
실시예 38: N-((1R,3R)-3-(4-(피리딘-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00095
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(21.6 mg, 93% 수율)로 제조하였다.
C24H19N7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 453 (계산치), 454 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.55 (광범위한 d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dq, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.6, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H).
실시예 39: 7-플루오로-N-((1R,3R)-3-(4-(피리딘-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00096
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(22.3 mg, 92% 수율)로 제조하였다.
C23H17FN8OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 472 (계산치), 473 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.82 (광범위한 d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (dq, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.82 (ht, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H).
실시예 40: 아민 빌딩 블록 E: (1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민의 제조
Figure pct00097
단계 (a): N-(2-클로로페닐)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 b)에 따라 황색 고체(1.49 g, 95% 순도, 80% 수율)로 제조하였다.
C10H7ClN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 238 /240 (계산치), 239 / 241 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-클로로페닐)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(1.10 g, 73% 수율)로 제조하였다.
C10H7ClN2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 254 / 256 (계산치), 255 / 257 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (광범위한 s, 1H), 8.97 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.8, 7.3, 1.6 Hz, 1H).
단계 (c): 메틸 N-(2-클로로페닐)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(1.12 g, 96% 수율)로 합성하였다.
C11H9ClN2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 268 / 270 (계산치), 269 / 271 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (광범위한 s, 1H), 7.46 (광범위한 s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (매우 광범위한 s, 1H), 2.54 (매우 광범위한 s, 3H).
단계 (d): 표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 제조하였으나, 단, 반응 혼합물을 180℃의 마이크로파 오븐에서 2일 내지 3일 동안 가열하여 복합 혼합물에서 탈보호된 아민을 무색 반고체(178 mg, 21% 수율)로 바로 회수하였다.
C15H14ClN5S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 331 / 333 (계산치), 332 / 334 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.26 (명백한 tt, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 1.97 (명백한 dddd, J = 21.9, 12.8, 9.2, 5.9 Hz, 2H), 1.56 (광범위한 s, 2H, NH2 + H2O).
실시예 41: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00098
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.4 mg, 57% 수율)로 제조하였다.
C24H18ClN7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 487 / 489 (계산치), 488 / 490 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 4.85 (명백한 h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.49 (tt, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 2H).
실시예 42: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00099
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 회백색 고체(17.5 mg, 79% 수율)로 제조하였다.
C21H17ClN6OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 436 / 438 (계산치), 437 / 439 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (광범위한 d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 4.77 (hd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (ttd, J = 9.6, 5.8, 1.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H).
실시예 43: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00100
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.9 mg, 81% 수율)로 제조하였다.
C22H18ClN5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 435 / 437 (계산치), 436 / 438 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.31 (광범위한 d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (유사 h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H).
실시예 44: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00101
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(18.9 mg, 82% 수율)로 제조하였다.
C22H17ClFN5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 453 / 455 (계산치), 454 / 456 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H).
실시예 45: 아민 빌딩 블록 F: 3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00102
단계 (a): tert-부틸 (3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 121 mg (0.50 mmol)의 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(실시예 2) 및 133 mg (0.50 mmol, 95% 순도)의 메틸 N-(2-플루오로페닐)티아졸-2-카르브이미도티오에이트(실시예 24c)로부터 일반 절차 D에 따라 회백색 유리 결정(131 mg, 91% 순도, 56% 수율)으로 제조하였다.
C21H22FN5O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 427 (계산치), 428 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H, 클로로포름 신호와 일치함), 4.91 (광범위한 s, 1H), 2.23 (왜곡된 s, 6H), 1.40 (s, 9H).
단계 (b): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 고체(121 mg, 99% 수율)로 수득하였다.
C16H14FN5S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 327 (계산치), 328 ([M+H]+, 실험치).
실시예 46: N-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00103
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12.5 mg, 51% 수율)로 제조하였다.
C25H18FN7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 483 (계산치), 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 4H), 2.57 - 2.47 (m, 6H).
실시예 47: 아민 빌딩 블록 G: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00104
단계 (a): N-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 b)에 따라 백색 고체(347 mg, 55% 수율)로 제조하였다.
C13H11FN2O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 294 (계산치), 295 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 주황색 고체(270 mg, 78% 수율)로 제조하였다.
C13H11FN2O2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 310 (계산치), 311 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.10 (광범위한 s, 1H), 9.13 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.02 (td, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 3.16 (s, 3H).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 유리질 고체(282 mg, 98% 수율)로 제조하였다.
C14H13FN2O2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 324 (계산치), 325 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (광범위한 s, 1H), 8.17 (매우 광범위한 s, 2H), 7.04 (매우 광범위한 s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.44 (매우 광범위한 d, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 고체(343 mg, 81% 수율)로 제조하였다.
C23H26FN5O4S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 487 (계산치), 488 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.35 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.83 (광범위한 s, 1H), 2.29 (명백한 광범위한 d, J = 30.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 고체(319 mg, 100% 수율)로 수득하였다.
C18H18FN5O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 387 (계산치), 388 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.32 (광범위한 s, 3H, NH2 + HCl), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (명백한 h, J = 6.3 Hz, 1H), 3.56 (명백한 tt, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H).
실시예 48: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00105
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(24.9 mg, 91% 수율)로 제조하였다.
C28H23FN6O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 542 (계산치), 543 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 4.85 (명백한 dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.57 (명백한 tt, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H).
실시예 49: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00106
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.8 mg, 53% 수율)로 제조하였다.
C27H22FN7O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 543 (계산치), 544 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (광범위한 d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (유사 d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (유사 d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.89 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (tt, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.69 - 2.52 (m, 2H).
실시예 50: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00107
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.8 mg, 81% 수율)로 제조하였다.
C27H21F2N7O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 561 (계산치), 562 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.89 (명백한 h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H).
실시예 51: 아민 빌딩 블록 H: (1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00108
단계 (a): 5-에톡시-N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 회백색 고체(747 mg, 80% 수율)로 제조하였다.
C14H13FN2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 260 (계산치), 261 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): 5-에톡시-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(546 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C14H13FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 276 (계산치), 277 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.02 (s, 1H), 9.04 - 8.97 (m, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (c): 메틸 5-에톡시-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(222 mg, 91% 수율)로 제조하였다.
C15H15FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 290 (계산치), 291 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.20 - 6.63 (광범위한 m, 6H), 4.08 (광범위한 s, 2H), 2.49 (매우 광범위한 s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 황색 발포체(258 mg, 73% 수율)로 제조하였다.
C24H28FN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 453 (계산치), 454 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 미정제 형태의 자주색 유리 결정(121 mg, 100% 수율)으로 제조하였다.
C19H20FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 353 (계산치), 354 ([M+H]+, 실험치).
실시예 52: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00109
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.1 mg, 33% 수율)로 제조하였다.
C26H24FN5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 457 (계산치), 458 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.72 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 53: 6-시아노-N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00110
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.5 mg, 73% 수율)로 제조하였다.
C26H22FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 483 (계산치), 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 4.83 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (tt, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 54: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00111
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(16.8 mg, 46% 수율)로 제조하였다.
C25H23FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 458 (계산치), 459 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 4.76 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (tt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 55: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00112
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(21.4 mg, 38% 수율)로 제조하였다.
C28H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 509 (계산치), 510 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 4.84 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (tt, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 56: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00113
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(11.0 mg, 27% 수율)로 제조하였다.
C26H23F2N5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 475 (계산치), 476 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.72 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 (tt, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 57: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00114
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.0 mg, 33% 수율)로 제조하였다.
C28H23F2N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 527 (계산치), 528 ([M+H] + 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.85 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (tt, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 58: 5-에톡시-N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00115
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(44.1 mg, 96% 수율)로 제조하였다.
C27H27FN6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 502 (계산치), 503 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 4.73 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (tt, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 59: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-플루오로피콜린아미드의 제조
Figure pct00116
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.3 mg, 52% 수율)로 제조하였다.
C25H22F2N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 476 (계산치), 477 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 4.76 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (tt, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 60: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00117
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(18.7 mg, 63% 수율)로 제조하였다.
C29H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 508 (계산치), 509 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 4.81 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (tt, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 61: 아민 빌딩 블록 I: 3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00118
단계 (a): tert-부틸 (3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(133 mg, 실시예 2) 및 메틸 5-에톡시-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트(160 mg, 실시예 51, 단계 c)로부터 일반 절차 D에 따라 갈색 오일(148 mg, 56% 수율)로 제조하였다.
C25H28FN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 465 (계산치), 466 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 미정제 형태의 자주색 유리 결정(139 mg, 96% 수율)으로 제조하였다.
C20H20FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 365 (계산치), 366 ([M+H]+, 실험치).
실시예 62: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00119
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(9.0 mg, 24% 수율)로 제조하였다.
C29H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 521 (계산치), 522 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.43 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 (왜곡된 td, J = 11.2, 1.6 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 63: 아민 빌딩 블록 J: 3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00120
단계 (a): 5-에톡시-N-페닐피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 회백색 고체(560 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C14H14N2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 242 (계산치), 243 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): 5-에톡시-N-페닐피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(455 mg, 76% 수율)로 제조하였다.
C14H14N2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 258 (계산치), 259 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.81 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (c): 메틸 5-에톡시-N-페닐피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(449 mg, 88% 수율)로 제조하였다.
C15H16N2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 272 (계산치), 273 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.37 - 6.58 (광범위한 m, 7H), 4.08 (s, 2H), 2.44 (매우 광범위한 s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 (3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 오일(94 mg, 48% 수율)로 제조하였다.
C25H29N5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 447 (계산치), 448 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 고체(77 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C20H21N5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 347 (계산치), 348 ([M+H]+, 실험치).
실시예 64: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00121
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(6.2 mg, 19% 수율)로 제조하였다.
C29H25N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 503 (계산치), 504 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.41 (s, 1H), 9.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 65: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00122
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.1 mg, 37% 수율)로 제조하였다.
C29H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 521 (계산치), 522 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.93 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 66: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00123
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.2 mg, 44% 수율)로 제조하였다.
C26H24N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 452 (계산치), 453 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (dq, J = 4.7, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 67: 아민 빌딩 블록 K: (1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00124
단계 (a): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(히드라진카르보닐)시클로부틸)카르바메이트(449 mg, 실시예 1) 및 메틸 5-에톡시-N-페닐피리딘-2-카르브이미도티오에이트(533 mg, 실시예 63c)로부터 일반 절차 D에 따라 황색 발포체(595 mg, 76% 순도, 53% 수율)로 제조하였다.
C24H29N5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 435 (계산치), 436 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 황색 고체(462 mg, 92% 수율)로 제조하였다.
C19H21N5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 335 (계산치), 336 ([M+H]+, 실험치).
실시예 68: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00125
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(30.3 mg, 52% 수율)로 제조하였다.
C25H24N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 440 (계산치), 441 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.76 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (dddd, J = 10.4, 8.9, 6.2, 5.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 69: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00126
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.9 mg, 31% 수율)로 제조하였다.
C28H25N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 491 (계산치), 492 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 3.1 Hz, 3H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.85 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (tt, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.5 Hz, 2H), 2.54 (ddd, J = 12.7, 9.4, 6.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 70: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00127
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(32.7 mg, 57% 수율)로 제조하였다.
C26H24FN5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 457 (계산치), 458 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.72 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (tt, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 13.3, 8.1, 5.5 Hz, 2H), 2.37 (ddd, J = 12.6, 9.4, 6.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 71: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00128
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(15.0 mg, 52% 수율)로 제조하였다.
C29H26N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 490 (계산치), 491 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.41 (왜곡된 t, J = 3.3 Hz, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 4.82 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.4, 8.1, 5.7 Hz, 2H), 2.52 (ddd, J = 12.4, 9.5, 5.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 72: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00129
표제 화합물을 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 백색 고체(28.2 mg, 45% 수율)로 제조하였다.
C26H25N5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 439 (계산치), 440 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (tt, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 13.2, 8.0, 5.3 Hz, 2H), 2.37 (ddd, J = 12.6, 9.3, 5.9 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 73: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00130
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(10.2 mg, 37% 수율)로 제조하였다.
C27H25N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 479 (계산치), 480 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.86 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (tt, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.3, 8.0, 5.5 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.7, 9.3, 6.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 74: 아민 빌딩 블록 L: (1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00131
단계 (a): N-(5-클로로티오펜-2-일)-5-에톡시피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 갈색 고체(516 mg, 79% 순도, 79% 수율)로 제조하였다.
C12H11ClN2O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 282 / 284 (계산치), 283 / 285 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(5-클로로티오펜-2-일)-5-에톡시피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(135 mg, 77% 순도, 24% 수율)로 제조하였다.
C12H11ClN2OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 298 / 300 (계산치), 299 / 301 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(5-클로로티오펜-2-일)-5-에톡시피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(98 mg, 90% 수율)로 제조하였다.
C13H13ClN2OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 312 / 314 (계산치), 313 / 315 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 오일(97 mg, 74% 순도, 48% 수율)로 제조하였다.
C22H26ClN5O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 475 / 477 (계산치), 476 / 478 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 갈색 유리 결정(67 mg, 알코올분해로 인해 단지 40%의 순도, 40% 수율)으로 제조하였다.
C17H18ClN5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 375 / 377 (계산치), 376 / 378 ([M+H]+, 실험치).
실시예 75: N-((1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00132
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.9 mg, 97% 수율)로 제조하였다.
C23H21ClN6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 480 / 482 (계산치), 481 / 483 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.54 (ddd, J = 12.6, 9.4, 6.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 76: N-((1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00133
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(5.5 mg, 25% 수율)로 제조하였다.
C26H22ClN7O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 531 / 533 (계산치), 532 /534 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H, 클로로포름 피크와 일치함), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.87 (dq, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (명백한 hept, J = 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 12.8, 9.5, 6.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 77: 아민 빌딩 블록 M: (1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민의 제조
Figure pct00134
단계 (a): N-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 b)에 따라 복숭아색 고체(140 mg, 31% 수율)로 제조하였다.
C8H5ClN2OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 244 / 246 (계산치), 245 / 247 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (광범위한 s, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
단계 (b): N-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(119 mg, 81% 수율)로 제조하였다.
C8H5ClN2S3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 260 / 262 (계산치), 261 / 263 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.30 (광범위한 s, 1H), 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
단계 (c): 메틸 N-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 고체(98 mg, 79% 수율)로 제조하였다.
C9H7ClN2S3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 274 / 276 (계산치), 275 / 277 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): 표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 수득하였으며, 이는 150℃에서 부분적으로 갈색 반고체(25 mg, 20% 수율)로 바로 탈보호되었다.
C13H12ClN5S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 337 / 339 (계산치), 338 / 340 ([M+H]+, 실험치).
실시예 78: N-((1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00135
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(9.1 mg, 50% 수율)로 제조하였다.
C22H16ClN7OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 493 / 495 (계산치), 494 /496 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.89 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (tdd, J = 9.8, 5.5, 4.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H).
실시예 79: N-((1R,3R)-3-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00136
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(7.8 mg, 49% 수율)로 제조하였다.
C19H15ClN6OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 442 / 444 (계산치), 443 / 445 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (dt, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 3.61 (ttd, J = 9.5, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 9.5, 6.3 Hz, 2H).
실시예 80: 아민 빌딩 블록 N: (1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00137
단계 (a): 5-에톡시-N-(5-메틸티오펜-2-일)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 베이지색 고체(273 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C13H14N2O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 262 (계산치), 263 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.18 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 (b): 5-에톡시-N-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(176 mg, 58% 수율)로 제조하였다.
C13H14N2OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 278 (계산치), 279 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.30 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (c): 메틸 5-에톡시-N-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(191 mg, 99% 수율)로 제조하였다.
C14H16N2OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 292 (계산치), 293 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (광범위한 s, 1H), 7.24 (광범위한 s, 1H), 7.04 (광범위한 s, 1H), 6.68 (광범위한 s, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (광범위한 s, 3H), 2.45 (광범위한 s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 오일(188 mg, 79% 순도, 53% 수율)로 제조하였다.
C23H29N5O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 455 (계산치), 456 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 갈색 고체(153 mg, 72% 순도, 79% 수율)로 제조하였다.
C18H21N5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 355 (계산치), 356 ([M+H]+, 실험치).
실시예 81: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00138
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 황색 고체(19 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C24H24N6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 460 (계산치), 461 ((M++H), 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.6, 1.3 Hz, 1H), 4.78 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (tt, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.4, 8.1, 5.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.47 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 82: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00139
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(8.4 mg, 34% 수율)로 제조하였다.
C27H25N7O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 511 (계산치), 512 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 4.86 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 14.1, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 13.6, 7.9, 5.4 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J = 12.6, 9.2, 6.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 83: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00140
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12 mg, 42% 수율)로 제조하였다.
C28H26N6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 510 (계산치), 511 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 4.83 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.69 (tt, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.62 (ddd, J = 12.4, 9.3, 6.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 84: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00141
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13 mg, 43% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 529 (계산치), 530 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.87 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (dq, J = 15.0, 5.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.61 (ddd, J = 12.6, 9.7, 6.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 85: 아민 빌딩 블록 O: 3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00142
단계 (a): tert-부틸 (3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(21 mg, 실시예 2) 및 메틸 5-에톡시-N-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트(35 mg, 실시예 80, 단계 c)로부터 일반 절차 D에 따라 갈색 오일(28 mg, 87% 순도, 60% 수율)로 제조하였다.
C24H29N5O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 467 (계산치), 468 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 갈색 고체(21 mg, 90% 순도, 83% 수율)로 제조하였다.
C19H21N5OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 367 (계산치), 368 ([M+H]+, 실험치).
실시예 86: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00143
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(21.8 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C28H24FN7O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 541 (계산치), 542 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.99 (s, 1H), 9.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 87: 아민 빌딩 블록 P: (1R,3R)-3-(4-(5-메틸티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00144
단계 (a): N-(5-메틸티오펜-2-일)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 b)에 따라 백색 고체(161 mg, 35% 수율)로 제조하였다.
C9H8N2OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 224 (계산치), 225 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.50 (광범위한 s, 1H), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.56 (dq, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 (b): N-(5-메틸티오펜-2-일)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(193 mg, 88% 수율)로 제조하였다.
C9H8N2S3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 240 (계산치), 241 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(5-메틸티오펜-2-일)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(196 mg, 98% 수율)로 제조하였다.
C10H10N2S3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 254 (계산치), 255 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(5-메틸티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 회백색 고체(22 mg, 14% 수율)로 제조하였다.
C19H23N5O2S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 417 (계산치), 418 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 회백색 고체(21 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C14H15N5S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 317 (계산치), 318 ([M+H]+, 실험치).
실시예 88: N-((1R,3R)-3-(4-(5-메틸티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00145
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 회백색 고체(7.6 mg, 68% 수율)로 제조하였다.
C20H18N6OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 422 (계산치), 423 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (광범위한 d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 4.79 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
실시예 89: N-((1R,3R)-3-(4-(5-메틸티오펜-2-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00146
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(6.7 mg, 52% 수율)로 제조하였다.
C23H19N7OS2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 473 (계산치), 474 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 2H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (dq, J = 3.4, 1.1, 1H), 4.88 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67 (tdd, J = 9.9, 5.8, 4.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
실시예 90: 아민 빌딩 블록 P: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00147
단계 (a): N-(2-플루오로페닐)피라진-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 회백색 고체(812 mg, 88% 수율)로 제조하였다.
C11H8FN3O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 217 (계산치), 218 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)피라진-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(333 mg, 38% 수율)로 제조하였다. C11H8FN3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 233 (계산치), 234 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)피라진-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(333 mg, 92% 수율)로 제조하였다.
C12H10FN3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 247 (계산치), 248 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 오일(141 mg, 68% 순도, 34% 수율)로 제조하였다.
C21H23FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 410 (계산치), 411 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 자주색 유리 결정(113 mg, 88% 순도, 100% 수율)으로 제조하였다.
C16H15FN6에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 310 (계산치), 311 ([M+H]+, 실험치).
실시예 91: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00148
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(7.9 mg, 22% 수율)로 제조하였다.
C22H18FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 415 (계산치), 416 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (dt, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.3, 2.5 Hz, 1H), 8.22 (광범위한 d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 4.79 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49 (tt, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H).
실시예 92: 아민 빌딩 블록 R: (1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00149
단계 (a): 5-(에톡시-d5)-N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 갈색 고체(398 mg, 64% 수율)로 제조하였다.
C14H8D5FN2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 265 (계산치), 266 ([M+H]+, 실험치). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.56 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H).
단계 (b): 5-(에톡시-d5)-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 오일(386 mg, 91% 수율)로 제조하였다.
C14H8D5FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 281 (계산치), 282 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.01 (광범위한 s, 1H), 9.03 - 8.95 (m, 1H), 8.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H).
단계 (c): 메틸 5-(에톡시-d5)-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(369 mg, 91% 수율)로 제조하였다.
C15H10D5FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 295 (계산치), 296 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 고체(416 mg, 71% 수율)로 제조하였다.
C24H23D5FN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 458 (계산치), 459 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.32 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.31 (광범위한 s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.83 (광범위한 s, 1H), 2.25 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 녹색 고체(392 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C19H15D5FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 358 (계산치), 359 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (광범위한 d, J = 5.5 Hz, 3H, NH2 + HCl), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (tdd, J = 7.6, 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.85 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H).
실시예 93: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00150
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(30.5 mg, 87% 수율)로 제조하였다.
C25H18D5FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 463 (계산치), 464 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 4.76 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 2H).
실시예 94: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00151
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(10.6 mg, 65% 수율)로 제조하였다.
C28H18D5F2N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 532 (계산치), 533 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.85 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 2H).
실시예 95: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00152
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(20.2 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C29H20D5FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 513 (계산치), 514 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (광범위한 d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 4.81 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 2H).
실시예 96: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00153
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.0 mg, 66% 수율)로 제조하였다.
C28H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 509 (계산치), 510 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.84 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (tt, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 97: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00154
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12.7 mg, 49% 수율)로 제조하였다.
C28H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 509 (계산치), 510 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.86 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 98: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드의 제조
Figure pct00155
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.7 mg, 70% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.20 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (tt, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (tt, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 99: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)이소퀴놀린-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00156
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(15.4 mg, 60% 수율)로 제조하였다.
C29H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 508 (계산치), 509 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (광범위한 s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.83 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (tt, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 100: rac-N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-(1-히드록시에틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00157
표제 화합물을 산의 미정제 칼륨 염을 이용하여 일반 절차 F에 따라 백색 고체(8.5 mg, 33% 수율)로 제조하였다.
C27H27FN6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 502 (계산치), 503 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 5.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (hept, J = 5.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (대칭적인(sym.) m, 2H), 2.51 - 2.34 (대칭적인 m, 2H), 2.15 (광범위한 s, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 101: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00158
표제 화합물을 산의 미정제 칼륨 염을 이용하여 일반 절차 F에 따라 백색 고체(9.2 mg, 35% 수율)로 제조하였다.
C28H29FN6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 516 (계산치), 517 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.76 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (tt, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.51 - 2.35 (대칭적인 m, 2H), 1.89 (광범위한 s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 102: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-3-메틸피콜린아미드의 제조
Figure pct00159
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.6 mg, 57% 수율)로 제조하였다.
C26H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 472 (계산치), 473 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.16 (광범위한 s, 1H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 4.69 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.50 - 2.33 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 103: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4-메틸피콜린아미드의 제조
Figure pct00160
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(8.0 mg, 33% 수율)로 제조하였다.
C26H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 472 (계산치), 473 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 4.75 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (대칭적인 m, 1H), 3.10 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.50 - 2.34 (대칭적인 m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 104: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00161
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(15.2 mg, 59% 수율)로 제조하였다.
C29H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 508 (계산치), 509 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.24 (대칭적인 m, 2H), 8.17 (광범위한 s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.83 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (대칭적인 m, 1H), 3.14 - 3.00 (대칭적인 m, 2H), 2.62 - 2.45 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 105: 아민 빌딩 블록 S: (1S,3R)-3-(5-(5-시클로프로폭시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00162
단계 (a): 5-시클로프로폭시-N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 주황색 고체(36 mg, 64% 수율)로 제조하였다.
C15H13FN2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 272 (계산치), 273 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.15 (광범위한 s, 1H), 8.57 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (dddd, J = 8.4, 7.1, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (tt, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H).
단계 (b): 5-시클로프로폭시-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(34.6 mg, 92% 수율)로 제조하였다.
C15H13FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 288 (계산치), 289 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 5-시클로프로폭시-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 담황색 반고체(29 mg, 80% 수율)로 제조하였다.
C16H15FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 302(계산치), 303 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(5-(5-시클로프로폭시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 옅은 황토색 반고체(34 mg, 약 93% 순도, 71% 수율)로 제조하였다.
C25H28FN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 465(계산치), 466 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.75 (광범위한 s, 1H), 4.32 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (광범위한 s, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.83 (광범위한 s, 1H), 2.22 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.82 - 0.72 (m, 4H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 담황색 유리 결정(36 mg, 약 83% 순도, 약 100% 수율)으로 제조하였다.
C20H20FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 365 (계산치), 366 ([M+H]+, 실험치).
실시예 106: N-((1S,3R)-3-(5-(5-시클로프로폭시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00163
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(24.3 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C26H23FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 470 (계산치), 471 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 4.77 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (tt, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (tt, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.52 - 2.35 (대칭적인 m, 2H), 0.84 - 0.71 (m, 4H).
실시예 107: 5-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00164
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(15.5 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C24H20F2N6O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 510 (계산치), 511 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.47 (tdd, J = 9.9, 5.7, 4.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H).
실시예 108: 아민 빌딩 블록 T: (1R,3R)-3-(4-(피리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00165
단계 (a): N-(피리딘-3-일)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 황색 반고체(423 mg, 67% 수율)로 제조하였다.
C9H7N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 205 (계산치), 206 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (광범위한 s, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H).
단계 (b): N-(피리딘-3-일)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 미정제 형태의 황색 고체(760 mg, 단지 40%의 순도, 약 69% 수율)로 제조하였다.
C9H7N3S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 221 (계산치), 222 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(피리딘-3-일)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(265 mg, 81% 수율)로 제조하였다.
C10H9N3S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 235 (계산치), 236 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(피리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 발포체(397 mg, 95% 순도, 80% 수율)로 제조하였다.
C19H22N6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 398 (계산치), 399 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.74 (광범위한 s, 1H), 4.36 (명백한 h, J = 7.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (대칭적인 m, 2H), 2.30 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 분말(373 mg, 약 95% 순도, 99% 수율)로 제조하였다.
C14H14N6S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 298 (계산치), 299 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.38 (광범위한 s, 3H), 8.12 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.84 (명백한 h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.3, 7.9, 5.4 Hz, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 9.4, 5.6 Hz, 2H).
실시예 109: N-((1R,3R)-3-(4-(피리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00166
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(11.0 mg, 67% 수율)로 제조하였다.
C20H17N7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 403 (계산치), 404 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 2H), 8.23 (광범위한 d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (대칭적인 m, 1H), 3.47 (ttd, J = 9.5, 5.5, 1.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.4, 8.2, 5.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (대칭적인 m, 2H).
실시예 110: 아민 빌딩 블록 U: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00167
단계 (a): N-(2-플루오로페닐)-5-이소프로폭시피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 미정제 형태의 주황색 오일(정치 시 고체화됨)(564 mg, 95% 순도, 98% 수율)로 제조하였다.
C15H15FN2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 274 (계산치), 275 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.13 (광범위한 s, 1H), 8.56 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (dddd, J = 8.3, 7.1, 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.68 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)-5-이소프로폭시피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 미정제 형태의 황색 고체(460 mg, 80% 수율)로 제조하였다.
C15H15FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 290 (계산치), 291 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)-5-이소프로폭시피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(461 mg, 96% 수율)로 제조하였다.
C16H17FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 304 (계산치), 305 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 반고체(345 mg, 89% 순도, 66% 수율)로 제조하였다.
C25H30FN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 467(계산치), 468 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (tdd, J = 7.6, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 4.74 (매우 광범위한 s, 1H), 4.53 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (대칭적인 m, 1H), 3.31 (매우 광범위한 s, 1H), 2.94 - 2.77 (m + 매우 광범위한 s, 2H), 2.22 (매우 광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 갈색 유리 결정(300 mg, 약 95% 순도, 100% 수율)으로 제조하였다.
C20H22FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 367 (계산치), 368 ([M+H]+, 실험치).
실시예 111: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00168
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(18.3 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C26H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 472 (계산치), 473 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.84 (광범위한 s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.76 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (tt, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (대칭적인 m, 2H), 2.52 - 2.36 (대칭적인 m, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 112: 아민 빌딩 블록 V: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메톡시-d3)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00169
단계 (a): N-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시-d3)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 미정제 형태의 주황색 고체(330 mg, 98% 순도, 100% 수율)로 제조하였다.
C13H8D3FN2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 249 (계산치), 250 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시-d3)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(260 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C13H8D3FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 265 (계산치), 266 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시-d3)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(295 mg, 96% 수율)로 제조하였다.
C14H10D3FN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 279 (계산치), 280 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메톡시-d3)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 갈색 발포체(354 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C23H23D3FN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 442 (계산치), 443 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 7.6, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 4.73 (매우 광범위한 s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.31 (매우 광범위한 s, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.83 (매우 광범위한 s, 1H), 2.24 (매우 광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 갈색 유리 결정(336 mg, 약 96% 순도, 100% 수율)으로 제조하였다.
C18H15D3FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 342 (계산치), 343 ([M+H]+, 실험치).
실시예 113: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메톡시-d3)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00170
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.5 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C24H18D3FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 447 (계산치), 448 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.89 (광범위한 d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 4.76 (명백한 h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (대칭적인 m, 1H), 3.11 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.52 - 2.35 (대칭적인 m, 2H).
실시예 114: N-((1R,3R)-3-(4-(피리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00171
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(20.0 mg, 87% 수율)로 제조하였다.
C24H19N7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 453 (계산치), 454 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 9.7, 8.2, 4.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (대칭적인 m, 1H), 3.56 (ttd, J = 9.4, 5.7, 1.3 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.6 Hz, 2H), 2.59 (ddd, J = 12.9, 9.4, 6.0 Hz, 2H).
실시예 115: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-인돌-7-카르복사미드의 제조
Figure pct00172
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(21.4 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C28H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 496 (계산치), 497 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 (광범위한 s, 1H), 8.21 (매우 광범위한 s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.1, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (광범위한 s, 1H), 3.13 - 2.98 (대칭적인 m, 2H), 2.50 - 2.33 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 116: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00173
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(23.1 mg, 89% 수율)로 제조하였다.
C28H26FN5O4에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 515 (계산치), 516 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (매우 광범위한 s, 1H), 7.88 (매우 광범위한 s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.38 (대칭적인 m, 1H), 3.05 - 2.94 (대칭적인 m, 2H), 2.48 - 2.32 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 117: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00174
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(19.0 mg, 82% 수율)로 제조하였다.
C24H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 461 (계산치), 462 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 4.70 (hd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (대칭적인 m, 1H), 3.06 - 2.92 (대칭적인 m, 2H), 2.43 - 2.26 (대칭적인 m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 118: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00175
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.2 mg, 56% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 - 8.12 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.85 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.77 (hd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (대칭적인 m, 1H), 3.11 - 2.97 (대칭적인 m, 2H), 2.50 - 2.34 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 119: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure pct00176
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(18.4 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C26H25FN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 472 (계산치), 473 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 4.75 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.55 - 2.39 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 120: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00177
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(10.9 mg, 47% 수율)로 제조하였다.
C24H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 461 (계산치), 462 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.69 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (tt, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (대칭적인 m, 2H), 2.46 - 2.30 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 121: 아민 빌딩 블록 W: 3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00178
단계 (a): tert-부틸 (3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 메틸 5-에톡시-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트 및 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(실시예 2)로부터 일반 절차 D에 따라 무색 유리 결정(116 mg, 93% 순도, 83% 수율)으로 제조하였다.
C24H28N6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 448 (계산치), 449 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.90 (매우 광범위한 s, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 황색빛 백색 고체(108 mg, 97% 수율)로 제조하였다.
C19H20N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 348 (계산치), 349 ([M+H]+, 실험치).
실시예 122: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00179
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(12.1 mg, 48% 수율)로 제조하였다.
C28H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 504 (계산치), 505 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.46 (광범위한 s, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 123: 아민 빌딩 블록 X: (1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00180
단계 (a): 5-에톡시-N-(피리딘-2-일)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 주황색빛이 도는 백색 고체(737 mg, 99% 수율)로 제조하였다.
C13H13N3O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 243 (계산치), 244 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.38 (광범위한 s, 1H), 8.41 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.35 (ddd, J = 4.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.8, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): 5-에톡시-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(449 mg, 58% 수율)로 제조하였다.
C13H13N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 259 (계산치), 260 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 5-에톡시-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 담황색 오일(175 mg, 90% 순도, 32% 수율)로 제조하였다.
C14H15N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 273 (계산치), 274 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (광범위한 m, 1H), 7.03 (왜곡된 d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.71 (광범위한 s, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (광범위한 s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 무색 유리 결정(134 mg, 92% 순도, 97% 수율)으로 제조하였다.
C23H28N6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 436 (계산치), 437 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.74 (매우 광범위한 s, 1H), 4.28 (명백한 h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (광범위한 s, 1H), 2.85 (ddd, J = 13.1, 8.1, 5.4 Hz, 2H), 2.21 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 주황색빛 백색 고체(125 mg, 약 95% 순도, 95% 수율)로 제조하였다.
C18H20N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 336 (계산치), 337 ([M+H]+, 실험치).
실시예 124: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00181
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(13.7 mg, 55% 수율)로 제조하였다.
C27H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 492 (계산치), 493 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (ttd, J = 9.5, 5.8, 0.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.2, 8.0, 5.4 Hz, 2H), 2.52 (ddd, J = 12.7, 9.4, 6.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 125: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00182
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.3 mg, 54% 수율)로 제조하였다.
C26H22F4N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 526 (계산치), 527 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.83 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (tt, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.57 - 2.40 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 126: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00183
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12.8 mg, 51% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.94 (매우 광범위한 s, 1H), 8.87 (광범위한 s, 1H), 8.28 (광범위한 s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (광범위한 s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.44 (tt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (대칭적인 m, 2H), 2.61 - 2.44 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 127: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00184
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(16 mg, 58% 수율)로 제조하였다.
C28H26FN7O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 527 (계산치), 528 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.27 (광범위한 s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (tt, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.09 - 2.92 (대칭적인 m, 2H), 2.57 - 2.40 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 128: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-6-(1-히드록시에틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00185
표제 화합물을 산의 미정제 칼륨 염을 이용하여 일반 절차 F에 따라 백색의 흡습성 고체(15.1 mg, 54% 수율)로 제조하였다.
C27H27FN6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 502 (계산치), 503 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 5.01 - 4.91 (대칭적인 m, 1H), 4.78 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (tt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.56 - 2.39 (대칭적인 m, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 129: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00186
표제 화합물을 산의 미정제 칼륨 염을 이용하여 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.6 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C28H29FN6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 516 (계산치), 517 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.79 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (광범위한 s, 1H), 3.46 (tt, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.56 - 2.39 (대칭적인 m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 130: N-((1R,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-에톡시피콜린아미드의 제조
Figure pct00187
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.0 mg, 79% 수율)로 제조하였다.
C24H22ClN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 475 / 477 (계산치), 476 / 478 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.76 (h, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (ttd, J = 9.4, 5.6, 1.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 131: N-((1R,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-메톡시피콜린아미드의 제조
Figure pct00188
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(9.5 mg, 41% 수율)로 제조하였다.
C23H20ClN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 461 / 463 (계산치), 462 / 464 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 2H).
실시예 132: N-((1R,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-3-시아노벤즈아미드의 제조
Figure pct00189
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.5 mg, 76% 수율)로 제조하였다.
C24H18ClN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 455 / 457 (계산치), 456 / 458 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H).
실시예 133: 아민 빌딩 블록 Y: (1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00190
단계 (a): N-(2-클로로페닐)-5-에톡시피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 회백색 고체(596 mg, 72% 수율)로 제조하였다.
C14H13ClN2O2에 대한 GC/MS (EI) m/z: 276 / 278 (계산치), 276 / 278 ([M]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.53 (광범위한 s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): N-(2-클로로페닐)-5-에톡시피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(447 mg, 95% 순도, 80% 수율)로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.25 (광범위한 s, 1H), 9.00 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (c): 메틸 N-(2-클로로페닐)-5-에톡시피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 오일(401 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C15H15ClN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 306 / 308 (계산치), 307 / 309 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (광범위한 m, 3H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (광범위한 s, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (광범위한 s, 3H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 황색 오일(145 mg, 95% 순도, 86% 수율)로 제조하였다.
C24H28ClN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 469 / 471 (계산치), 470 / 472 ([M+H]+, 실험치).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 미정제 형태의 황색 유리 결정(147 mg, 94% 순도, 93% 수율)으로 제조하였다.
C19H20ClN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 369 / 371 (계산치), 370 / 372 ([M+H]+, 실험치).
실시예 134: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00191
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(16.8 mg, 45% 수율)로 제조하였다.
C25H23ClN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 474 / 476 (계산치), 475 / 477 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (광범위한 s + d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (광범위한 s + td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.76 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.33 (대칭적인 m, 1H), 3.11 - 2.98 (대칭적인 m, 2H), 2.48 - 2.33 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 135: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00192
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(11.9 mg, 29% 수율)로 제조하였다.
C28H24ClN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 525 / 527 (계산치), 526 / 528 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dtd, J = 14.9, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.84 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (명백한 tt, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.18 - 2.99 (대칭적인 m, 2H), 2.58 - 2.45 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 136: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00193
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(24.5 mg, 66% 수율)로 제조하였다.
C26H24ClN5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 473 / 475 (계산치), 474 / 476 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.72 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (대칭적인 m, 1H), 3.12 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.42 - 2.29 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 137: N-((1S,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00194
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(32 mg, 83% 수율)로 제조하였다.
C26H23ClFN5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 491 / 493 (계산치), 492 / 494 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (대칭적인 m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.71 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (대칭적인 m, 1H), 3.12 - 2.93 (대칭적인 m, 2H), 2.43 - 2.29 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 138: 아민 빌딩 블록 Z: (1R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00195
단계 (a): N-(3-클로로페닐)-5-에톡시피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 백색의 결정질 고체(106 mg, 82% 수율)로 제조하였다.
C14H13ClN2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 276 / 278 (계산치), 277 / 279 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): N-(3-클로로페닐)-5-에톡시피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(95 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C14H13ClN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 292 / 294 (계산치), 293 / 295 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(3-클로로페닐)-5-에톡시피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 황색 고체(92 mg, 93% 수율)로 제조하였다.
C15H15ClN2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 306 / 308 (계산치), 307 / 309 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 발포체(130 mg, 90% 수율)로 제조하였다.
C24H28ClN5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 469 / 471 (계산치), 470 / 472 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (대칭적인 m, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (광범위한 m, 1H), 2.86 (명백한 ddd, J = 12.6, 7.7, 5.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.18 (광범위한 m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (e): 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 미정제 형태의 백색 분말(131 mg, 약 91% 순도, 100% 수율)로 제조하였다.
C19H20ClN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 369 / 371 (계산치), 370 / 372 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (광범위한 d, J = 3.8 Hz, 3H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (명백한 tt, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (명백한 ddd, J = 13.4, 8.0, 5.6 Hz, 2H), 2.31 (명백한 ddd, J = 13.0, 9.4, 5.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 139: N-((1R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00196
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.4 mg, 84% 수율)로 제조하였다.
C29H25ClN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 524 / 526 (계산치), 525 / 527 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.55 (ddd, J = 12.7, 9.5, 6.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 140: N-((1R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00197
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.3 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C25H23ClN6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 474 / 476 (계산치), 475 / 477 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (광범위한 s, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.78 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.45 (ddd, J = 12.8, 9.5, 6.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 141: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-3-플루오로퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00198
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(22.9 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C29H19D5F2N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 531 (계산치), 532 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.88 (광범위한 d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 3.54 (명백한 tt, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
실시예 142: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(에톡시-d5)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00199
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(20.4 mg, 80% 수율)로 제조하였다.
C27H19D5FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 502 (계산치), 503 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.47 (dt, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (광범위한 s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.9, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 6.91 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 (명백한 h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47 (tt, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 2H).
실시예 143: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00200
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(9.9 mg, 36% 수율)로 제조하였다.
C26H25N7O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 499 (계산치), 500 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.3, 7.9, 5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 144: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00201
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(6.1 mg, 40% 수율)로 제조하였다.
C24H21FN6O3S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 492 (계산치), 493 ([M+H]+ 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (광범위한 d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 4.80 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H).
실시예 145: 아민 빌딩 블록 AA: (1R,3R)-3-(4-(피리딘-4-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00202
단계 (a): N-(피리딘-4-일)티아졸-2-카르복사미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 황색빛 고체(407 mg, 95% 순도, 63% 수율)로 제조하였다.
C9H7N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 205 (계산치), 206 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.22 (광범위한 s, 1H), 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (대칭적인 m, 2H).
단계 (b): N-(피리딘-4-일)티아졸-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 갈색 유리 결정(118 mg, 95% 순도, 27% 수율)으로 제조하였다.
C9H7N3S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 221 (계산치), 222 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.90 (광범위한 s, 1H), 8.73 - 8.61 (대칭적인 m, 2H), 8.08 - 8.00 (대칭적인 m, 2H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
단계 (c): 에틸 N-(피리딘-4-일)티아졸-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하여 황색빛 반고체(92 mg, 약 95% 순도, 70% 수율)로 제조하였다.
C11H11N3S2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 249 (계산치), 250 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 - 8.48 (대칭적인 m, 2H), 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(피리딘-4-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 담황색 고체(84 mg, 91% 순도, 55% 수율)로 제조하였다.
C19H22N6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 398 (계산치), 399 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.36 (ht, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.30 (명백한 hept, J = 4.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (대칭적인 m, 2H), 2.30 (광범위한 s, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 복숭아색 고체(82 mg, 약 86% 순도, 100% 수율)로 제조하였다.
C14H14N6S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 298 (계산치), 299 ([M+H]+, 실험치).
실시예 146: N-((1R,3R)-3-(4-(피리딘-4-일)-5-(티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴놀린-8-카르복사미드의 제조
Figure pct00203
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(18.0 mg, 79% 수율)로 제조하였다.
C24H19N7OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 453 (계산치), 454 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.81 - 8.76 (대칭적인 m, 2H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (대칭적인 m, 2H), 4.85 (ht, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (대칭적인 m, 1H), 3.14 - 3.04 (대칭적인 m, 2H), 2.60 (ddd, J = 12.6, 9.4, 6.0 Hz, 2H).
실시예 147: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,8-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00204
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(16.4 mg, 64% 수율)로 제조하였다.
C28H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 509 (계산치), 510 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.35 (대칭적인 m, 2H), 8.29 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 4.86 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 15.6, 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.17 - 2.99 (대칭적인 m, 2H), 2.54 - 2.37 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 148: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00205
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.3 mg, 52% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 하나의 NH 신호는 관찰되지 않음) δ 11.82 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (대칭적인 m, 1H), 2.66 - 2.56 (대칭적인 m, 1H), 2.45 - 2.30 (대칭적인 m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 149: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00206
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(15.2 mg, 60% 수율)로 제조하였다.
C26H23FN6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 502 (계산치), 503 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.49 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.76 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (tt, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.93 (대칭적인 m, 2H), 2.52 - 2.31 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 150: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00207
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.2 mg, 54% 수율)로 제조하였다.
C27H25FN6O2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 516 (계산치), 517 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (tt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (대칭적인 m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 151: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00208
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(10.4 mg, 41% 수율)로 제조하였다.
C26H23FN6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 486 (계산치), 487 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (tt, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.92 (대칭적인 m, 2H), 2.47 - 2.31 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 152: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00209
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(13.3 mg, 53% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.60 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (tt, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.56 - 2.40 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 153: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00210
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색빛 고체(19.7 mg, 76% 수율)로 제조하였다.
C28H26FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 511 (계산치), 512 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.16 (광범위한 d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (광범위한 s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.14 (m, 6H), 4.75 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.42 (대칭적인 m, 1H), 3.11 - 2.99 (대칭적인 m, 2H), 2.55 - 2.39 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 154: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00211
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 회백색 분말(20.4 mg, 79% 수율)로 제조하였다.
C28H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 509 (계산치), 510 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 (광범위한 d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 4.88 - 4.78 (대칭적인 m, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.48 (대칭적인 m, 1H), 3.13 - 3.03 (대칭적인 m, 2H), 2.60 - 2.45 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 155: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-6-플루오로퀴놀린-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00212
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색빛 고체(10.9 mg, 41% 수율)로 제조하였다.
C29H24F2N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 526 (계산치), 527 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.3, 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.83 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (명백한 hept, 1H), 3.14 - 3.00 (대칭적인 m, 2H), 2.61 - 2.45 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 156: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-인다졸-7-카르복사미드의 제조
Figure pct00213
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색빛 고체(19.4 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.59 (광범위한 s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.60 (광범위한 d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (명백한 hept, 1H), 3.13 - 2.99 (대칭적인 m, 2H), 2.53 - 2.37 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 157: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00214
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 담황색 고체(18.6 mg, 72% 수율)로 제조하였다.
C27H24FN7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.87 (광범위한 s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.84 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 (tt, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (대칭적인 m, 2H), 2.59 - 2.41 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 158: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복사미드의 제조
Figure pct00215
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 담황색 고체(14.6 mg, 56% 수율)로 제조하였다.
C26H24FN9O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 513 (계산치), 514 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 4.84 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (tt, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (대칭적인 m, 1H), 3.06 - 2.96 (대칭적인 m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.48 - 2.31 (대칭적인 m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 159: N-((1S,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00216
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 황색 고체(18.2 mg, 68% 수율)로 제조하였다.
C28H23F2N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 527(계산치), 528 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 8.17 (광범위한 s, 1H), 7.89 (광범위한 s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.83 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (tt, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (대칭적인 m, 2H), 2.53 (dddd, J = 15.9, 13.1, 9.7, 6.4 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 160: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00217
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.9 mg, 69% 수율)로 제조하였다.
C27H23FN8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 510 (계산치), 511 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (tt, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.2, 8.0, 5.3 Hz, 2H), 2.50 (ddd, J = 12.6, 9.5, 6.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 161: 아민 빌딩 블록 AB: (1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00218
단계 (a): 미정제 5-에톡시-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 백색빛 주황색 고체(716 mg, 98% 수율)로 제조하였다.
C13H13N3O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 243 (계산치), 244 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.90 (광범위한 s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (b): 5-에톡시-N-(피리딘-3-일)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(641 mg, 86% 수율)로 제조하였다.
C13H13N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 259 (계산치), 260 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.84 (광범위한 s, 1H), 8.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.83 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 (c): 메틸 5-에톡시-N-(피리딘-3-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 대한 대안적인 방법을 이용하여 황색 오일(377 mg, 90% 순도, 51% 수율)로 제조하였다.
출발 티오아미드를 무수 에탄올에 용해시키고(0.1 M), 생성된 현탁액을 나트륨 에톡시드의 21% 에탄올 용액(1.05 당량)으로 처리하여 용액으로 전환시켰다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 요오도메탄(1.05 당량)으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하여 완전한 전환을 관찰하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 재현탁시키고, 탄산나트륨 수용액으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
C14H15N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 273 (계산치), 274 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 - 8.21 (광범위한 m, 2H), 8.21 - 7.99 (광범위한 m, 1H), 7.26 - 6.90 (광범위한 m, 4H), 4.08 (왜곡된 q, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (광범위한 s, 3H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색빛 유리 결정(277 mg, 90% 순도, 92% 수율)으로 제조하였다.
C23H28N6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 436 (계산치), 437 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.34 (ht, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.30 (광범위한 명백한 s, 1H), 2.86 (ddd, J = 12.9, 7.9, 5.6 Hz, 2H), 2.26 (광범위한 명백한 s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 분말성 고체(264 mg, 95% 순도, 99% 수율)로 제조하였다.
C18H20N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 336 (계산치), 337 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (광범위한 d, J = 5.4 Hz, 3H, NH2+HCl), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 3.58 (tt, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.3, 8.0, 5.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (대칭적인 m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 162: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00219
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12.6 mg, 51% 수율)로 제조하였다.
C27H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 492 (계산치), 493 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.87 (ht, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (ttt, J = 9.8, 5.2, 1.3 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.3, 8.0, 5.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (대칭적인 m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 163: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00220
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(14.8 mg, 60% 수율)로 제조하였다.
C27H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 492 (계산치), 493 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m (명백한 q), 2H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.86 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.02 (대칭적인 m, 2H), 2.61 - 2.50 (대칭적인 m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 164: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00221
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(22 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C27H23FN8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 510 (계산치), 511 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.87 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.3, 7.9, 5.2 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J = 12.6, 9.4, 6.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 165: 아민 빌딩 블록 AC: 3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00222
단계 (a): 미정제 tert-부틸 (3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 메틸 5-에톡시-N-(피리딘-3-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트 및 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(실시예 2)로부터 일반 절차 D에 따라 담황색 반고체(263 mg, 약 81% 순도, 77% 수율)로 제조하였다.
C24H28N6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 448 (계산치), 449 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.90 (광범위한 s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.44 - 1.32 (일치하는 s + t, 12H).
단계 (b): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색빛 분말(233 mg, 약 92% 순도, 약 100% 수율)로 제조하였다.
C19H20N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 348 (계산치), 349 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (광범위한 s, 3H, NH2+HCl), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 166: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00223
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(20.2 mg, 78% 수율)로 제조하였다.
C28H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 504 (계산치), 505 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.45 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 167: 아민 빌딩 블록 AD: (1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00224
단계 (a): 미정제 5-에톡시-N-(피리딘-4-일)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 주황색 고체(649 mg, 95% 순도, 84% 수율)로 제조하였다.
C13H13N3O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 243 (계산치), 244 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): 5-에톡시-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 오일(381 mg, 56% 수율)(정치 시 결정화됨)로 제조하였다.
C13H13N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 259 (계산치), 260 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 에틸 5-에톡시-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C에 따라 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하여 담황색 오일(222 mg, 95% 순도, 52% 수율)로 제조하였다.
C15H17N3OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 287 (계산치), 288 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (왜곡된 d, J = ~6.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (광범위한 s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (왜곡된 d, J = ~6.5 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 (d): tert-부틸 ((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 발포체(269 mg, 83% 수율)로 제조하였다.
C23H28N6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 436 (계산치), 437 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 - 8.68 (대칭적인 m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (대칭적인 m, 2H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.34 (명백한 h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (tt, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (대칭적인 m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 분말성 고체(262 mg, 90% 순도, 100% 수율)로 제조하였다.
C18H20N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 336 (계산치), 337 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.29 (광범위한 d, J = 3.7 Hz, 3H, NH2+HCl), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.58 (tt, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.0 Hz, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.6, 9.4, 5.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 168: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00225
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(12.7 mg, 51% 수율)로 제조하였다.
C27H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 492 (계산치), 493 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.75 - 8.69 (대칭적인 m, 2H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (대칭적인 m, 2H), 4.87 (ht, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (tt, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 8.0, 5.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (대칭적인 m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 169: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00226
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(22.5 mg, 90% 수율)로 제조하였다.
C27H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 492 (계산치), 493 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.77 - 8.70 (대칭적인 m, 2H), 8.58 - 8.48 (m (명백한 q), 2H), 8.41 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (대칭적인 m, 2H), 4.87 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (tdd, J = 9.8, 5.6, 4.4 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.2, 8.1, 5.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (대칭적인 m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 170: N-((1R,3R)-3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00227
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.2 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C27H23FN8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 510 (계산치), 511 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.76 - 8.69 (대칭적인 m, 2H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (대칭적인 m, 2H), 4.87 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (tt, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.0, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 12.7, 9.5, 6.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 171: 아민 빌딩 블록 AE: 3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure pct00228
단계 (a): tert-부틸 (3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 에틸 5-에톡시-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카르브이미도티오에이트 및 tert-부틸 (3-(히드라진카르보닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(실시예 2)로부터 일반 절차 D에 따라 회백색 고체(17 mg, 약 85% 순도, 98% 수율)로 제조하였다.
C24H28N6O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 448 (계산치), 449 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 4.91 (광범위한 s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.42 - 1.36 (일치하는 s + t, 12H).
단계 (b): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색빛 고체(17 mg, 약 85% 순도, 약 100% 수율)로 제조하였다.
C19H20N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 348 (계산치), 349 ([M+H]+, 실험치).
실시예 172: N-(3-(5-(5-에톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00229
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(10.2 mg, 63% 수율)로 제조하였다.
C28H24N8O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 504 (계산치), 505 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.45 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.82 - 8.75 (대칭적인 m, 2H), 8.55 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (대칭적인 m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 173: 아민 빌딩 블록 AF: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00230
단계 (a): 미정제 N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 베이지색 고체(2.18 g, 100% 수율)로 제조하였다.
C13H10FNO에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 215 (계산치), 216 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)벤조티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 오일(2.28 g, 98% 수율)(정치 시 결정화됨)로 제조하였다.
C13H10FNS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 231 (계산치), 232 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)벤즈이미도티오에이트를 일반 절차 C를 이용하여 황색 오일(2.23 g, 92% 수율)로 제조하였다.
C14H12FNS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 245 (계산치), 246 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 0.10 당량의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 이용하여 백색 발포체(739 mg, 95% 순도, 43% 수율)로 제조하였다[추가로, 약 30% 수율의 탈보호된 아민이 또한 단리되었음].
C23H25FN4O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 408 (계산치), 409 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (tdd, J = 7.8, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (광범위한 s, 1H), 4.32 (ht, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 3.33 (광범위한 s, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.37 - 2.10 (광범위한 s + m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 백색 고체(665 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C18H17FN4에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 308 (계산치), 309 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (광범위한 d, J = 5.3 Hz, 3H, NH2+HCl), 7.72 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (tdd, J = 7.5, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 3.86 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 3.58 (tt, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (대칭적인 m, 1H), 2.66 - 2.55 (대칭적인 m, 1H), 2.45 - 2.30 (대칭적인 m, 2H).
실시예 174: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00231
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(21.0 mg, 84% 수율)로 제조하였다.
C24H20FN5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 413 (계산치), 414 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (광범위한 d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 (tt, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.52 - 2.40 (대칭적인 m, 2H).
실시예 175: 5-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00232
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(20.1 mg, 76% 수율)로 제조하였다.
C24H19F2N5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 431 (계산치), 432 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.05 (광범위한 d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (ht, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.47 (tt, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.51 - 2.39 (대칭적인 m, 2H).
실시예 176: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00233
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색빛 고체(14.3 mg, 61% 수율)로 제조하였다.
C27H21FN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 464 (계산치), 465 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (왜곡된 d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.85 (ht, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.55 (tt, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (대칭적인 m, 1H), 3.08 - 2.99 (대칭적인 m, 1H), 2.65 - 2.51 (대칭적인 m, 2H).
실시예 177: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00234
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.9 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C27H20F2N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 482 (계산치), 483 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.85 (ht, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.99 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.50 (대칭적인 m, 2H).
실시예 178: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00235
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.3 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C27H21FN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 464 (계산치), 465 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.47 (왜곡된 dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (ht, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.50 (대칭적인 m, 2H).
실시예 179: 아민 빌딩 블록 AG: (1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00236
단계 (a): 미정제 5-(디플루오로메톡시)-N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 c)에 따라 베이지색 고체(563 mg, 99% 수율)로 제조하였다.
C13H9F3N2O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 282 (계산치), 283 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): 5-(디플루오로메톡시)-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(551 mg, 93% 수율)로 제조하였다.
C13H9F3N2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 298 (계산치), 299 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 5-(디플루오로메톡시)-N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C를 이용하여 황색 오일(569 mg, 100% 수율)로 제조하였다.
C14H11F3N2OS에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 312 (계산치), 313 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 회백색 발포체(448 mg, 91% 수율)로 제조하였다.
C23H24F3N5O3에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 475 (계산치), 476 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (tdd, J = 7.6, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.51 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.33 (ht, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.83 (명백한 s, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 약간의 갈색빛이 도는 백색 고체(447 mg, 91% 순도, 100% 수율)로 제조하였다.
C18H16F3N5O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 375 (계산치), 376 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (광범위한 d, J = 5.5 Hz, 3H, NH2+HCl), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 9.7, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.85 (광범위한 h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (대칭적인 m, 1H), 2.64 - 2.53 (대칭적인 m, 1H), 2.44 - 2.27 (대칭적인 m, 2H).
실시예 180: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00237
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색빛 고체(24.9 mg, 86% 수율)로 제조하였다.
C24H19F3N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 480 (계산치), 481 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.52 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 4.78 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (tt, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.54 - 2.37 (대칭적인 m, 2H).
실시예 181: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-5-플루오로피콜린아미드의 제조
Figure pct00238
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(23.1 mg, 76% 수율)로 제조하였다.
C24H18F4N6O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 498 (계산치), 499 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.52 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.78 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 3.45 (tt, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (대칭적인 m, 2H), 2.53 - 2.36 (대칭적인 m, 2H).
실시예 182: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00239
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(16.5 mg, 62% 수율)로 제조하였다.
C27H20F3N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 531 (계산치), 532 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.52 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.86 (ht, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (대칭적인 m, 2H), 2.65 - 2.49 (대칭적인 m, 2H).
실시예 183: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00240
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색빛 고체(20.4 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C27H19F4N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 549 (계산치), 550 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.53 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.87 (ht, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.48 (대칭적인 m, 2H).
실시예 184: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00241
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(20.7 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C27H20F3N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 531 (계산치), 532 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.53 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.87 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 3.50 (tt, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (대칭적인 m, 2H), 2.64 - 2.47 (대칭적인 m, 2H).
실시예 185: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00242
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(23.0 mg, 86% 수율)로 제조하였다.
C27H20F3N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 531 (계산치), 532 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.67 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.52 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 4.85 (ht, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.47 (대칭적인 m, 2H).
실시예 186: N-((1S,3R)-3-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-7-플루오로퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00243
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.8 mg, 71% 수율)로 제조하였다.
C27H19F4N7O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 549 (계산치), 550 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.52 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 4.85 (ht, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (대칭적인 m, 2H), 2.62 - 2.47 (대칭적인 m, 2H).
실시예 187: 아민 빌딩 블록 AH: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00244
단계 (a): 미정제 N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 커플링 시약으로 EDCI / HOAt를 사용하여 회백색 고체(825 g, 76% 수율)로 제조하였다.
C12H9FN2O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 216 (계산치), 217 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 주황색 고체(792 mg, 89% 수율)로 제조하였다.
C12H9FN2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 232 (계산치), 233 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C를 이용하여 황색 오일(809 mg, 97% 수율)로 제조하였다.
C13H11FN2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 246 (계산치), 247 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 연갈색 발포체(653 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C22H24FN5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 409 (계산치), 410 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 7.9, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.73 (광범위한 s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m + 광범위한 s, 2H), 2.40 - 2.10 (광범위한 s + m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 자주색 유리 결정(661 mg, 89% 순도, 100% 수율)으로 제조하였다.
C17H16FN5에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 309 (계산치), 310 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (광범위한 s, 3H, NH2+HCl), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 3.86 (광범위한 dq, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (광범위한 dt, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H).
실시예 188: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00245
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(21.5 mg, 86% 수율)로 제조하였다.
C23H19FN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 414 (계산치), 415 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.78 (ht, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (대칭적인 m, 2H), 2.54 - 2.37 (대칭적인 m, 2H).
실시예 189: 5-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00246
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.5 mg, 74% 수율)로 제조하였다.
C23H18F2N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 432 (계산치), 433 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 8.04 (광범위한 d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.78 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (tt, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.96 (대칭적인 m, 2H), 2.53 - 2.36 (대칭적인 m, 2H).
실시예 190: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00247
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(18 mg, 77% 수율)로 제조하였다.
C26H20FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 465 (계산치), 466 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.26 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 4.91 - 4.80 (대칭적인 m, 1H), 3.55 (tt, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (대칭적인 m, 2H), 2.65 - 2.49 (대칭적인 m, 2H).
실시예 191: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00248
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.2 mg, 70% 수율)로 제조하였다.
C26H19F2N7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 483 (계산치), 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.77 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.87 (ht, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.47 (대칭적인 m, 2H).
실시예 192: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00249
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.6 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C26H20FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 465 (계산치), 466 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (왜곡된 dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 4.87 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.47 (대칭적인 m, 2H).
실시예 193: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00250
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.3 mg, 83% 수율)로 제조하였다.
C26H20FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 465 (계산치), 466 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.84 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (대칭적인 m, 2H), 2.62 - 2.47 (대칭적인 m, 2H).
실시예 194: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00251
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(15.6 mg, 64% 수율)로 제조하였다.
C26H19F2N7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 483 (계산치), 484 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 4.84 (ht, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (대칭적인 m, 2H), 2.55 (dddd, J = 16.5, 13.1, 9.8, 6.5 Hz, 2H).
실시예 195: 아민 빌딩 블록 AI: (1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00252
단계 (a): 미정제 N-(2-플루오로페닐)-6-메틸피콜린아미드를 일반 절차 A의 방법 a)에 따라 회백색 고체(519 g, 89% 수율)로 제조하였다.
C13H11FN2O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 230 (계산치), 231 ([M+H]+, 실험치).
단계 (b): N-(2-플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2-카르보티오아미드를 일반 절차 B에 따라 황색 고체(475 mg, 86% 수율)로 제조하였다.
C13H11FN2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 246 (계산치), 247 ([M+H]+, 실험치).
단계 (c): 메틸 N-(2-플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2-카르브이미도티오에이트를 일반 절차 C를 이용하여 황색 오일(492 mg, 99% 수율)로 제조하였다.
C14H13FN2S에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 260 (계산치), 261 ([M+H]+, 실험치).
단계 (d): tert-부틸 ((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 일반 절차 D에 따라 백색 고체(405 mg, 93% 수율)로 제조하였다.
C23H26FN5O2에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 423 (계산치), 424 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 7.6, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (광범위한 s, 1H), 4.33 (ht, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (광범위한 s, 1H), 2.38 - 2.12 (광범위한 s + m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 (e): 미정제 표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 무색 유리 결정(396 mg, 92% 순도, 약 100% 수율)으로 제조하였다.
C18H18FN5에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 323 (계산치), 324 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H, NH2+HCl), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (tdd, J = 7.5, 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 (tt, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (대칭적인 m, 1H), 2.65 - 2.55 (대칭적인 m, 1H), 2.46 - 2.29 (대칭적인 m, 2H), 2.03 (s, 3H).
실시예 196: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00253
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(22.0 mg, 85% 수율)로 제조하였다.
C24H21FN6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 428 (계산치), 429 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (dq, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.77 (ht, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.50 (tt, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.13 - 2.98 (대칭적인 m, 2H), 2.54 - 2.38 (대칭적인 m, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 197: 5-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00254
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(20.1 mg, 75% 수율)로 제조하였다.
C24H20F2N6O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 446 (계산치), 447 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (ht, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 3.48 (tt, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (대칭적인 m, 2H), 2.53 - 2.37 (대칭적인 m, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 198: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00255
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17 mg, 70% 수율)로 제조하였다.
C27H22FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 479 (계산치), 480 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (광범위한 d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (ht, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.56 (tt, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.04 (대칭적인 m, 2H), 2.65 - 2.50 (대칭적인 m, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 199: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,5-나프티리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00256
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(17.5 mg, 70% 수율)로 제조하였다.
C27H21F2N7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (광범위한 d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (ht, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.48 (대칭적인 m, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 200: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00257
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(19.0 mg, 78% 수율)로 제조하였다.
C27H22FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 479 (계산치), 480 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (왜곡된 dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (ht, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (대칭적인 m, 2H), 2.63 - 2.48 (대칭적인 m, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 201: N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00258
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 분말(20.7 mg, 86% 수율)로 제조하였다.
C27H22FN7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 479 (계산치), 480 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (ht, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 3.56 (tt, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (대칭적인 m, 2H), 2.62 - 2.48 (대칭적인 m, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 202: 7-플루오로-N-((1S,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00259
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 백색 고체(18.2 mg, 73% 수율)로 제조하였다.
C27H21F2N7O에 대한 LC/MS (ESI) m/z: 497 (계산치), 498 ([M+H]+, 실험치).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (ht, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (대칭적인 m, 2H), 2.61 - 2.48 (대칭적인 m, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 203 - IC50 값
하기 화합물에 대한 세포 IC50 및 생화학적 IC50 값을 하기 프로토콜에 따라 결정하였다(또한, 문헌[Anumala et al., Discovery of Novel Series of Tankyrase Inhibitors by a Hybridization Approach J. Med. Chem. 2017] 참조):
IC50 계산:
XLfit(idbs)를 사용하여 저해 실험에서 IC50 값을 결정하였다. 데이터 포인트를 핏팅하기 위해 하기 식을 선택하였다(랭뮤어 결합 등온선(Langmuir Binding Isotherm)):
fit = ((A+(B*x))+(((C-B)*(1-exp((-1*D)*x)))/D)), res = (y-fit)
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00265
    (I)
    [식 중,
    점선은 선택적 결합을 나타내고;
    X는
    - 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기;
    - C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기; 또는
    - 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내고;
    Y는
    - 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기;
    - C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭기; 또는
    - C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬기를 나타내고;
    Z는
    - 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
    - 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원의 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타냄].
  2. 제1항에 있어서, X가
    - 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기; 또는
    - C1-6 알킬(바람직하게는, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬) 및 C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬기를 나타내는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원의 불포화 헤테로시클릭기인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  4. 제3항에 있어서, X가 피리딘(예를 들어, 2-피리딘), 피리미딘(예를 들어, 2-피리미딘 또는 4-피리미딘), 피롤(예를 들어, 2-피롤 또는 3-피롤), 피라진(예를 들어, 2-피라진), 티아졸(예를 들어, 2-티아졸 또는 5-티아졸), 피라졸(예를 들어, 4-피라졸), 이미다졸(예를 들어, 2-이미다졸, 4-이미다졸 또는 5-이미다졸) 및 티오펜(예를 들어, 2-티오펜) 중 임의의 기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서, X가 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00266
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  7. 제6항에 있어서, Y가 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), C1-3 할로알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기)로 선택적으로 치환된 페닐기인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  8. 제6항에 있어서, Y가 선택적으로 치환된 헤테로아릴기인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  9. 제8항에 있어서, Y가 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), C1-3 할로알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기)로 선택적으로 치환된 피리딘 또는 티오펜 고리(예를 들어, 2-피리딘 또는 2-티오펜)인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00267
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  12. 제11항에 있어서, Z가 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-3 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), C1-3 할로알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기)로 선택적으로 치환된 페닐기인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원의 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  14. 제13항에 있어서, Z가 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자, 바람직하게는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, 6-원, 5-5 융합, 5-6 융합 또는 6-6 융합의 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  15. 제14항에 있어서, Z가 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00268

    [식 중,
    n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
    W는 할로겐(즉, F, Cl, Br, I), C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬), C1-6 할로알킬(예를 들어, C1-3 할로알킬), C1-6 알콕시(예를 들어, C1-3 알콕시), -CN, -NO2, -N(R)2 및 -SO2R(여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어 H 또는 C1-3 알킬임)로부터 선택되는 치환기이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 CH이거나,
    X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지 3개는 CH이거나,
    X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지 2개는 CH임].
  16. 제15항에 있어서, n이 0인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  17. 제15항에 있어서, n이 1 또는 2이고, 각각의 W가 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘(예를 들어, 2-피리딘, 3-피리딘 또는 4-피리딘, 바람직하게는 2-피리딘 또는 3-피리딘), 피리미딘(예를 들어, 2-피리미딘 또는 4-피리미딘, 바람직하게는 4-피리미딘), 퀴놀린(예를 들어, 4-퀴놀린, 5-퀴놀린 또는 8-퀴놀린), 1,5-나프티리딘(예를 들어, 4-(1,5-나프티리딘)), 벤즈이미다졸(예를 들어, 2-벤즈이미다졸), 피라졸로[1,5-a]피리딘(예를 들어, 3-(피라졸로[1,5-a]피리딘)) 및 벤조디아진(예를 들어, 1,4-디아자나프탈렌)으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 기들 중 임의의 기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00269

    Figure pct00270
    .
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00271
    (Ia)
    [식 중,
    X, Y 및 Z는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  21. 제1항에 있어서, 하기 화합물들 중 임의의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계;
    (b) 목적하는 경우, 상기와 같이 수득한 화합물을 이의 입체이성질체로 분리하는 단계; 및/또는
    (c) 목적하는 경우, 상기와 같이 수득한 화합물을 이의 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00293
    (II)
    Figure pct00294
    (III)
    [식 중,
    X, Y 및 Z는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 탄키라아제(tankyrase) 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 바람직하게는 암과 같은 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  26. 제25항에 있어서, 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 또는 신장에서 발생하는 종양의 치료 또는 예방; 흑색종의 치료; 재생 불가능한 상처 치유의 치료; 또는 단순헤르페스바이러스 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 또는 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  27. 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방, 바람직하게는 암과 같은 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 또는 신장에서 발생하는 종양의 치료 또는 예방; 흑색종의 치료; 재생 불가능한 상처 치유의 치료; 또는 단순헤르페스바이러스 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 또는 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태의 치료 또는 예방에서의 용도.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2의 저해에 반응하는 질환 또는 장애, 예를 들어 탄키라아제 1 및/또는 탄키라아제 2에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 바람직하게는 암과 같은 장애의 치료 또는 예방 방법.
  30. 제29항에 있어서, 결장직장 조직, 자궁, 췌장, 피부, 간, 갑상선, 전립선, 난소, 위, 폐, 림프구, 방광, 자궁경부, 갑상선, 두경부, 뇌, 유방 또는 신장에서 발생하는 종양의 치료 또는 예방; 흑색종의 치료; 재생 불가능한 상처 치유의 치료; 또는 단순헤르페스바이러스 감염과 같은 바이러스 감염, 폐섬유증, 피부섬유증, 신장섬유증, 간섬유증 및 심근섬유증과 같은 섬유증, 또는 비정상 전신 포도당 대사와 같은 대사 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법.
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