KR20210013100A

KR20210013100A - 통증 및 염증 제어에 유용한, 스파이시 식용 식물의 친유성 추출물을 포함하는 제형.

Info

Publication number: KR20210013100A
Application number: KR1020207036265A
Authority: KR
Inventors: 라만 메타
Original assignee: 라만 메타
Priority date: 2018-08-10
Filing date: 2019-08-07
Publication date: 2021-02-03
Also published as: BR112021000223A2; FI3833371T3; JP2021535085A; WO2020031108A1; EP3833371A1; US20210308204A1; EP3833371B1; PT3833371T; ES2939366T3; LT3833371T; AU2019319172A1; CN112638398A; PL3833371T3; MX2021001242A; EP3607959A1; DK3833371T3

Abstract

본 발명은 아임계 조건에서 불소화 탄화수소 유체를 용매로 사용하여 제조된, 파이퍼 니그룸 (Piper nigrum), 진지버 오피시날레 (Zingiber officinale), 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata) 및 보조제로서 사용되는 기타 식물의 친유성 추출물을 함유하는 새로운 조성물에 관한 것이다. 적절하게 제형화된 조성물은 통증 및 염증의 국소 및 전신 치료에 유용하다. 이 제형은 또한 근경련 및 신경병성 통증에도 활성적이다. 강력한 상승 효과를 발휘하는 본 발명에 따른 제형은 단독으로 또는 특정 약물과 조합하여 골관절증, 골관절염 및 건선성 관절염 통증을 치료하는 데 특히 유용하다. 크림, 로션 또는 마사지 오일 형태의 국소 적용에 의한 제형은 모든 기원의 표재통 및 심부통, 부종 및 염증을 감소시키는 것으로 나타났다.

Description

통증 및 염증 제어에 유용한, 스파이시 식용 식물의 친유성 추출물을 포함하는 제형.

업계의 최신 기술

본 발명에 사용되는 식물은 전 세계적으로 식품으로 사용되고 아유르베다 (ayurvedic) 의약 시스템에서 의약품으로 빈번히 사용되고 있는 식용 식물이다.

전통 의학은 종종 매우 다양한 종류로 혼합되어 광범위 스펙트럼의 다양한 의학적 적응증에 사용되는 무수한 식물 조합의 예를 보여 주지만 각 식물의 완전 잠재력에 대한 지식은 거의 없으며 식물 공급원, 추출 방법의 다양성, 다양한 처리 방법 등의 이질성으로 인해 생성물의 결과가 다양하다. 전통 의학 제품은 분명히 자연적인 환자 친화적 특성을 가짐에도 불구하고 종종 내약성, 부작용, 독성에 대해 완전히 탐구되지 않은 활성 분자의 복잡한 상호 작용을 포함한다; 이들은 또한 인체를 세계적으로 많은 양의 활성 성분에 노출시키게 되는데, 이중 일부는 치료할 특정 상태에 대해 불필요할 수 있다. 비이상적인 조합의 사용은 투여량을 증가시키고/거나 시간이 지남에 따라 치료를 연장할 필요가 있는 낮은 치료 효능으로 이어져 유기체를 비표적 치료 및 잠재적으로 독성 약물 양에 추가로 노출시킨다. 따라서, 현대 의학은 환자에게 가장 활성적인 천연 약물의 조합을 제공하기 위해 이러한 약제와 그 성분들의 사용을 합리화하고, 새로운 의학적 징후, 원하거나 원치 않는 상호 작용을 연구하고, 가능한 상승 작용을 식별하는 데 오랫동안 적극적으로 참여한 이래로 치료의 양과 기간 측면에서 환자의 이물질 노출을 제한하는 데 초점을 두고 환자의 의학적 상태에 맞게 면밀히 조정되고 있다.

특허 출원 IN2011DE00228호는 울금 (Curcuma longa), 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata), 진지버 오피시날레 (Zingiber officinale), 바질 (Ocimum sanctum) 추출물, 브로멜라인, 글루코사민 설페이트, 메틸설포닐메탄 및 파이퍼 에스피. (Piper sp.)를 포함하는 뼈 및 관절 건강 유지를 위한 조성물을 기술한다. 웹 사이트 www.humboldtherbals.com은 20 종의 상이한 식물 및/또는 식물 추출물을 함유하는, 마음을 진정시키는 데 사용되는 호박 오일 블렌드를 기술한다. 웹 사이트 www.australianvitamins.com은 후추로부터의 피페린과 생강으로부터의 진저롤에 의해 커큐민의 흡수가 개선된 융합 커큐민 고급 제품을 기술한다; 상기 조성물은 보스웰리아 세라타 추출물을 추가로 포함한다. 웹 사이트 www.bosmeris-SM.com, www.naturalpractitionermag.com 및 출판물 Holistic Primary Care News for Health and Healing, Ascending Media, Vol. 13, no. 2, 2012, pp. 1-4는 Boswellin^® PS, 생강 추출물 및 Bioperine^®과 조합된 사용 가능한 최고 용량의 커큐민-C3 복합체에 기초한 조성물을 기술한다; 조합된 성분의 세부 사항은 제공되지 않았다. 특허 출원 CN106267069호는 예를 들어, 소량의 생강, 후추 및 유향 에센셜 오일을 비롯해 14 가지 에센셜 오일로 이루어진 에센셜 오일을 포함하는 난소-자궁 마사지 오일을 개시한다. 특허 출원 CN103751734호는 예를 들어, 소량의 리조마 진지베리스 (Rhizoma Zingiberis), 유향 및 후추를 비롯해 27 가지 식물을 포함하는 혈액 순환을 개선하고 통증을 완화하기 위한 페이스트를 개시한다.

본 발명의 기반이 되는 식물은 기본적으로 세 가지 즉, 진지버 오피시날레 (Zingiber officinale), 파이퍼 니그룸 (Piper nigrum), 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata)이며, 본원에서는 항상 모든 조합 및 제형으로 존재한다.

극동과 인도에서 주로 향신료로 사용되는 진지버 오피시날레는 지난 수십 년 동안 서구 국가에서도 유사한 용도와 메스꺼움, 임신성 구토 및 다른 식물과 조합하여 장 트러블 치료를 위해 여러 기능성 제품에 추출물 형태로 도입되었다. 생강 뿌리는 세계에서 가장 많이 소비되는 식이 물질 중 하나이다; 생강은 수천 년 동안 약용 식물로 사용되어 온 아시아에서 처음으로 재배된 후 만병 통치약으로 서방 국가에 진출하였다. 활성 성분은 진저롤, 쇼아골 및 진저론으로 간주된다. 생강 뿌리에는 항오심, 항염증 및 진통 효과를 담당하는 자극성 화합물인 진저롤이 약 1.0 내지 2.5% 포함되어 있다. 모든 자극성 화합물의 생강 오일은 그 구조에 바닐릴 (4-하이드록시-3-메톡시페닐) 부분과 케톤 작용기를 포함한다. 진저롤은 신선한 뿌리에 가장 풍부한 화합물이며 다양한 사슬 길이 (n6 내지 n10)의 여러 진저롤이 존재하는데 가장 풍부한 것은 6-진저롤이다. 진저롤과 쇼아골의 작용 기전은 NFkB, 카나비노이드 수용체 CB2와 같은 염증 매개체의 억제와 관련이 있으며 통증에 관여하는 바닐로이드 수용체 RTPV1의 작용제이다. 여러 가지 시험관 내 시험과 소수의 생체 내 시험이 문헌에서 이 작용을 뒷받침하고 있다. 생체 내 연구에서 결과는 주로 불충분한 생체이용률, 신속한 분해 및 간에서의 접합으로 인해 일정치 않다. 이들 분자의 생체이용률이 주된 문제이며 이러한 이유로 생체이용률의 개선 및 최적화에 상승 효과를 부여할 수 있는 다른 화합물과의 적절한 조합이 바람직하다. 일부 문제는 과학적 정당성과 재현성이 없지만 일부 전통적인 조합으로 이미 부분적으로 다루어졌다. 추출물이 여전히 전통적으로 사용되는 국가에서 이들은 다른 성분과 조합된다. 서방 국가에서 진지버 오피시날레의 친유성 추출물은 위와 같은 이유로 결과가 상반되는 경우에도 예상되는 메스꺼움 및 염증성 질환 치료를 위해 종양학에서 예비적으로 사용된다. 통제된 임상 연구에서는 추출물의 특성을 확인하기 위해 새로운 제형이 필요하다.

본 발명자들에 의해 수행된 통제된 연구에 따르면, 본 발명 내에서, 바람직하게는 본 실시예에 기술된 공정에 따라 프레온 추출에 의해 수득된 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타 친유성 추출물과 생강 오일의 놀라운 상승 효과가 발견되었다. 추출은 단일 식물에 대해 단독으로 또는 바람직하게는 출발 식물 물질의 한정 조합으로 수행될 수 있다.

파이퍼 니그룸 또는 후추는 세계 여러 지역에서 풍미를 위해 일반적으로 사용되는 향신료이다. 활성 성분인 피페린이 인간의 신진 대사를 조절하여 수송 펌프를 억제하고 사이토크롬과 상호 작용하는 것으로 알려져 있는 후추 추출물이 주로 사용된다. 약동학을 변화시키는 여러 분자를 접합시키는 간에서의 과정, 즉 글루쿠로니드화가 피페린에 의해 억제된다.

피페린의 이러한 명백한 부정적인 거동에도 불구하고, 파이퍼 니그룸은 본원에서 청구된 조합에 따라 다른 분자의 효능을 개선하는 것으로 발견되었다. 후추 추출물에는 피페린 함량 외에 다른 분자인 이소부틸아미드가 들어있으며, 가장 중요한 것은 후추 친유성 추출물의 가장 강력한 매운 분자인 펠리토린이다. 펠리토린은 바닐로이드 수용체 RTPV1과 상호 작용하여 이들 수용체를 포화시킴으로써 특히 통증과 염증을 감소시킨다. 본 발명에서는 특히 본 조합의 다른 분자, 예를 들어 글루쿠로니드화되고 그렇게 되지 않은 경우에는 부분적으로 제거될 진저롤의 흡수를 증가시키는 데 유용하다. 동일한 작용이 본 발명에서 조합하여 사용되는 식물 오일의 활성 분자에 존재하는 다른 페놀기의 글루쿠로니드화를 감소시키는 데 유용하다. 이것은 보스웰리아 세라타 오일에 존재하는 일부 분자, 즉 바닐로이드 수용체 RTV3 및 기타 모노 및 세스퀴테르펜의 작용제인 세라톨의 경우이다. 바닐로이드 수용체 RTV3는 염증에 관여한다. 특히, 세라톨은 매우 활성적인 항염증 물질이며, 이 특정 제제를 다량으로 함유하는 보스웰리아 세라타 추출물을 얻는 것이 바람직할 것이다. 첨부된 실시예에 의해 실험적으로 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명의 일 실시양태에서, 다량의 세라톨을 함유한 보스웰리아 세라타 친유성 추출물이 예기치 않게 얻어졌으며 본 조합에서 가장 유리하게 사용된다. 상이한 농도로 많은 식물에 존재하는 다른 모노테르펜은 활성 성분의 천연 비히클이다.

본 발명에 사용된 추출물은 실시예에서 보고된 바와 같이 프레온 단독으로 또는 적합한 용매의 존재하에서 추출함으로써 최초로 제조된 신규 친유성 추출물이다.

발명의 요약

본 발명에 따라 바람직하게는 본원에 설명된 새로운 기술적 접근 방식으로 추출된 아유르베다 및 우나니 (Unani) 의약 시스템에서 사용되는 특정 식물 추출물의 조합이 염증 및 관련 통증의 인간 치료에 예측할 수 없는 강력한 효과를 부여한다는 사실이 밝혀졌다. 특히 국소 투여를 위한 파이퍼 니그룸, 진지버 오피시날레, 보스웰리아 세라타의 친유성 추출물의 조합이 조합되지 않은 추출물로 얻을 수 있는 것보다 더 크고, 심지어는 여러 합성 약물보다도 더 뛰어난 강력하고 상승적인 진통 및 항염증 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명에서, 상기 세 가지 식물은 유일한 활성제 또는 그 대부분을 나타낸다 (즉, 조성물에 존재하는 총 활성 성분 중에 총 적어도 75 중량% (더 바람직하게는 적어도 90 중량%; 또는 적어도 95 중량%; 또는 심지어 100 중량%)을 나타낸다): 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "활성 성분" 또는 "활성제"는 조성물에 존재하는 임의의 식물성 산물 (전체 식물, 식물 부분, 식물 추출물 등) 뿐만 아니라 알려진 의학적 유용성을 가진 모든 기원의 임의 물질을 의미한다. 추가 활성 성분의 매우 적은 양 또는 그의 부재는 본 세 가지 식물이 특히 진저롤 (진지버 오피시날레 유래), 펠리토린 (파이퍼 니그룸 유래) 및 세라톨 (보스웰리아 세라타 유래)을 다량으로 포함하는 선택된 추출물 형태로 사용되는 경우 금 표준 합성 NSAID (케토프로펜)에서 얻은 것과 동위로 강력한 항염증 효과를 얻는다는 본 발명자의 발견을 구체화한다; 이로서 상기 3 원 식물 조합은 다수의 상이한 식물 및/또는 보조 의약 물질의 복잡한 혼합물에 의존하지 않고 "자체로" 강력한 항염증 효과를 얻을 수 있게 한다. 또한, 상기 세 가지 식물의 조합은 천연계 항염증성 조성물에서 주 활성 성분으로 널리 사용되는 식물인 울금없이 강력한 항염증 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다; 최근 울금을 기반으로 한 자연 식품 보충제에 대한 여러 간염 사례가 언론에 보고되었다 (https://www.nutraingredients.com/Article/2019/05/20/UPDATE-Hepatitis-cases-linked-to-turmeric-supplements-rumble-on-as-incidences-rise-to-ten): 따라서, 본 발명의 본 항염증성 조성물에서 울금을 사용하지 않는 것은 상당한 이점을 나타낸다. 그러므로, 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 모든 조성물은 울금이 없고, 즉 울금 자체가 없고, 울금으로부터 수득되거나 그를 함유한 어떤 물질이나 산물도 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 조합은 모든 종류의 통증, 특히 관절 및 근육통, 관절증 및 관절염, 두통 및 당뇨병 통증의 치료에 사용될 수 있다.

발명의 상세한 설명

용어 "친유성 추출물"은 본원에서 친유성 용매로 수득된 임의의 추출물을 광범위하게 지칭한다. 친유성 용매는 주위 온도 및 압력에서 액체 물질일 수 있다; 대안적으로 이는 실온 및 압력에서 액체가 아닌 물질 (전형적으로 기체)일 수 있으며, 추출 목적으로 온도 및 압력의 조정된 (아임계 이하) 조건에서 액체 상태가 된다. 친유성 추출물은 식물의 수불용성 또는 난용성 성분이 농축되어 있는데, 친유성 용매에 대한 용해도에 따라 더 적은 양의 수용성 성분을 함유하거나 이를 함유하지 않을 수 있다. 본 발명에서, 파이퍼 니그룸, 진지버 오피시날레, 보스웰리아 세라타의 친유성 추출물은 바람직하게는 경제적 균형 및 및 용매 양의 제거 측면에서 큰 이점으로 추가 정제없이 아임계 조건 (즉, 액체 상태)에서 불소화 탄화수소 (예: 프레온)로 추출함으로써 수득된다.

본 발명에 따른 조합에서 3 가지 주요 성분의 중량비는 약 1:1:2.5이며, 여기서 용어 "약"은 상기 비율 각각에 대해 최대 20%까지의 변동을 나타낸다. 특히 활성제는 바이오매스의 활성 성분, 특히 진지버 오피시날레에 대한 진저롤; 파이퍼 니그룸에 대한 피페린 및 특히 펠리토린; 보스웰리아 세라타에 대한 보스웰산 및 아세틸보스웰산, 인센솔 및 특히 세라톨의 분석 함량에 따라 조절되는 다양한 비율의 분쇄된 바이오매스의 혼합물에 대해 프레온으로 추출된 조합 추출물을 생성하였다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 단일 추출물은 프레온 단독으로 또는 바람직하게는 적합한 극성 유기 용매 (본원에서 개질제라고도 함)의 존재하에 추출되며; 적합한 개질제의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드이다; 식품 제제의 규제 관점에서 허용되는 아세톤 또는 에탄올 등의 용매가 특히 바람직하다. 추출 절차는 25 내지 45 ℃, 바람직하게는 35 ℃의 온도 및 5 내지 15/Kg/㎠, 바람직하게는 8 내지 9/Kg/㎠의 압력에서 프레온 순환을 사용하여 압력하에 적절한 강철 용기의 개별 케이지에 분쇄된 재료를 투입하는 것으로 구성된다. 바이오매스/용매 비율로 표시되는 순환 용매의 양은 3 내지 10 시간, 보통 추출 완료를 위해 5 내지 6 시간의 추출 시간 동안 약 1/6이다. 용매는 추출물이 회수되는 증발기에서 증발된다.

개질제를 사용하는 경우 계산된 시간 후에 극성 유기 용매가 점차적으로 첨가되고 추출이 완료될 때까지 혼합물이 순환한다는 차이점을 제외하고는 공정은 동일하게 유지된다. 장비는 물론 용매의 완벽한 분리 및 추출물 회수를 위해 연구되었다. 자세한 내용은 실시예에서 보고될 것이다.

추출물을 증발기에서 수집하고 존재하는 경우 물을 기계적 분리에 의해 제거한 후 계면활성제의 존재하에 오일에서 직접 희석하거나 인간 투여에 적합한 부형제에서 제형화할 수 있다.

본 발명은 전술한 조합을 제조하는 방법을 포함한다. 일반적인 규정으로, 상기 방법은 전술한 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타의 친유성 추출물을 제공하고 함께 배합하는 것을 포함한다. 위의 세 가지 추출물은 단일 원료 제품으로 얻거나 한꺼번에 제조할 수 있다. 한꺼번에 제조하는 경우에는 별도의 추출물로 제조한 다음 함께 배합할 수 있다; 대안적으로, 단일 조합 추출물은 세 가지 식물의 혼합물을 추출함으로써 제조될 수 있다; 이 경우 위에 언급된 제공 및 배합 단계는 하나의 단일 단계에서 조합될 것이다. 단독으로 또는 조합하여 추출할 관련 세 식물의 식물은 추출 과정을 용이하게 하기 위해 바람직하게는 세분되거나 심지어는 분쇄된다. 추출 목적에 유용한 관련 식물 부분은 다음과 같다: 진지버 오피시날레의 뿌리와 뿌리 줄기; 파이퍼 니그룸의 씨, 보스웰리아 세라타의 수지. 전술한 바와 같이, 친유성 추출물을 수득하는 임의의 방법이 고려된다. 바람직하게는, 추출은 선택적으로 전술한 바와 같은 극성 용매 (개질제)의 존재하에 아임계 조건에서 불소화 탄화수소 (예: 프레온)로 수행된다.

본 발명의 또 다른 목적은 전술한 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타의 친유성 추출물의 조합을 포함하는 약학적 조성물이다.

본 조성물에서, 상기 조합은 존재하는 유일한 활성제를 나타낼 수 있거나, 전형적으로 또한 추출물 형태로 제한된 양의 다른 활성제의 존재하에 있을 수 있다. 다른 활성제가 존재하는 경우, 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타의 조합은 바람직하게는 조성물에 존재하는 활성제의 전체 양의 적어도 75 중량%, 더 바람직하게는 적어도 90 중량%, 또는 적어도 95 중량% 또는 심지어 100 중량%를 나타낼 것이다.

본 발명에 따라 특히 효과적이고 바람직한 것은 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타의 추출물의 조합이며, 여기서 상기 진지버 오피시날레의 추출물은 적어도 10 중량%의 진저롤을 포함하고, 상기 파이퍼 니그룸의 추출물은 적어도 1 중량%의 펠리토린을 포함하며, 상기 보스웰리아 세라타 추출물은 적어도 2 중량%의 세라톨을 포함한다; 가장 효과적이고 바람직한 것은 상기 진지버 오피시날레 추출물이 적어도 10의 중량% 진저롤을 함유하고, 상기 파이퍼 니그룸의 추출물이 적어도 10 중량%의 펠리토린을 함유하며, 상기 보스웰리아 세라타의 추출물이 적어도 20 중량%의 세라톨을 함유하는 조합이다. 본 발명에 따르면, 이 항염증 성분은 특히 짧은 t_max (경구 투여 후 약 15 분)를 갖기 때문에 보스웰리아 추출물에서 다량의 세라톨이 본원에서 특히 바람직하다: 본원에 사용된 고-세라톨 보스웰리아 추출물은 표준 보스웰리아 추출물과 비교하여 강력한 신속 발현 항염증 활성을 나타낸다. 본 발명에 따르면, 다량의 펠리토린은 또한 카나비노이드 CB2 수용체를 방해하는 강력한 항염증제인 다중 불포화산 이소부틸아미드 부류에 속하기 때문에 말초 통증에 직접 관여하는 RTPV1 수용체의 작용제인 것으로 인정된다. 고-진저롤, 고-펠리토린 및 고-세라톨 추출물은 본원에서 유리하게는 아임계 조건에서 불소화 탄화수소로 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타의 각각의 추출에 의해 수득된다.

선택적으로 존재하는 경우 다른 활성제는 본 대상 분자의 추가 공급원으로 알려진 식물 추출물 중에서 선택될 수 있으며; 예를 들어, 펠리토린은 아나시클루스 피레트럼 (Anacyclus phyrethrum)에 추가로 존재한다. 또 다른 대상 분자인 셀라스트롤은 세라스트루스 파니쿨라투스 (Celastrus paniculatus)에 존재한다. 전통적인 중국의학에서 단리된 트리테르페노이드인 셀라스트롤은 다양한 염증 및 자가 면역 질환 치료에 유망한 약물이다. 역전사 중합 효소 연쇄 반응, 웨스턴 블롯팅 및 ELISA를 수행하여 인터루킨 (IL) 1β 유발 염증에 대한 셀라스트롤의 효과를 조사하였다. 그 결과 셀라스트롤이 IL 6, IL 8, 사이클로옥시게나제 (COX) 2 및 세포 간 부착 분자 1 (ICAM 1)의 발현을 현저하게 약화시키고, IL 1β를 억제하고 IL 6, IL 8, ICAM 1 및 COX 2의 발현 증가를 유도하였음을 입증하였다. 추가 조사에 따르면 셀라스트롤은 핵 인자 (NF)의 활성화를 억제하여 IL 1β에 의헤 유발되는 염증 반응을 억제한 것으로 나타났다. 아나시클루스 피레트럼 및 세라스트루스 파니쿨라투스의 추출물 모두 유리하게는 말초 통증을 위한 조성물, 특히 마사지 오일에 존재한다.

상기 언급된 활성제 외에, 약학적 조성물은 통상적인 약리학적 비활성 성분을 함유할 것이다. 이들은 선택한 특정 투여 형태 및 제형화될 추출물의 화학적-물리적 특성 등에 따라 품질 및 양이 선택될 것이다. 비활성 성분으로는 액체, 고체 또는 반고체 담체, 계면활성제, 습윤제, 완충제, 장성 조절제, 유동화제, 증점제, 붕해제, 방부제, 염료, 향미제 등이 언급될 수 있다.

본 조합 및 조성물은 목적하는 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 임의의 공지된 투여 형태로 제형화 및 공급될 수 있다: 투여 형태의 비제한적 목록은 용액, 분산액, 에멀젼, 분말, 크림, 연고, 패치, 플라스터, 필름, 젤, 정제, 트로키, 캡슐, 시럽, 에어로졸, 좌약, 주입 등을 포함한다.

본 조합 및 조성물은 경구, 협측, 국소, 경피, 흡입, 근육 내, 정맥 내 등을 포함하는 임의의 공지된 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히 바람직한 것은 경구 또는 국소 투여이다.

경구 투여를 위해, 제형은 바람직하게는 인지질 및 오메가 3 지방산 또는 이를 함유하는 추출물의 존재하에 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸 및 보스웰리아 세라타의 추출물을 포함한다.

본 발명의 일 실시양태에 따른 국소 투여를 위해, 마사지용 유성 제형은 전형적으로 1.5 내지 4.5 중량%, 바람직하게는 3 중량%의 생강 오일; 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 9 중량%의 파이퍼 니그룸 추출물; 2 내지 7 중량%, 바람직하게는 5 중량%의 보스웰리아 세라타 유성 추출물; 0 내지 3 중량%, 바람직하게는 1 중량%의 세라스트루스 파니쿨라투스를 포함한다. 조합물의 쾌감과 효능 개선을 위해 라반둘라 오일이 선택적으로 첨가될 수 있다. 마사지 오일 중의 추출물은 2 중량%의 인지질 존재하에 살구 오일에 도입된다.

로션, 크림 및 연고에 포함된 동일한 추출물은 치료할 병리나 불쾌감에 따라 상이한 비율을 가질 수 있다. 예를 들어, 고활성 국소용 항염증성 크림은 0.2 내지 0.8 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량%의 진지버 오피시날레 추출물; 0.1 내지 0.7 중량%, 바람직하게는 약 0.4 중량%의 파이퍼 니그룸 추출물; 0.7 내지 1.3 중량%, 바람직하게는 약 1.1 중량%의 보스웰리아 세라타 추출물을 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 목적은 치료에 사용하기 위한 상술된 조합 및 약학적 조성물로 나타내어진다. 이들은 특히 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용된다; 염증성 질환의 예로는 말초 통증, 상이한 기원의 염증 상태, 경직 등의 근경련, 뻣뻣한 목, 고통스러운 요통, 골관절증, 골관절염, 건선성 관절염 및 통풍과 관련된 통증이 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 염증 및 자극성 상태 및 가려움증을 감소시키기 위해 미용 분야에서 사용될 수 있다. 치료는 통증이 있는 병리로 영향을 받는 신체 부위에 제형을 하루에 1-4 회 적용하여 수행할 수 있다. 경구 투여를 위해 추출물은 예를 들어 정제 또는 오일에 적합한 경질 캡슐 또는 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐에 도입될 수 있다.

본 발명의 조합에 유용한 경구 투여 단위는 상술된 상호 중량비에 따라 적용되어 20 내지 60 mg의 진지버 오피시날레; 20 내지 60 mg의 파이퍼 니그룸; 80 내지 120 mg의 보스웰리아 세라타를 포함할 것이고; 바람직한 경구 조성물은 40 mg의 진지버 오피시날레; 40 mg의 파이퍼 니그룸; 100 mg의 보스웰리아 세라타를 포함할 것이다.

다음의 비제한적인 실시예에서 본 발명을 상세히 설명한다.

실험

실시예 1 추출 용매 (프레온: 하이드로플루오로카본 R134A) 및 개질 용매 (아세톤)를 사용한 진지버 오피시날레 추출물의 제조.

진저롤 및 쇼아골 함량이 1.2%인 진지버 오피시날레의 분쇄된 뿌리 및 뿌리줄기 50 Kg을 강철 추출기에 투입하였다; 용기, 증발기 및 연결 라인에 진공을 생성시키고 공기 제거 후 프레온 (HFC 하이드로플루오로카본 R134A) (250 Kg)을 도입한 후, 8-9 Kg/㎠ (35 ℃)의 압력에서 35 분 동안 용매 순환을 시작하고 아세톤 (200 L)을 1-1.5 lit/분으로 투여하면서 3 시간 동안 프레온 순환을 계속하였다.

그 후 프레온을 증발기에서 회수하여 저장 용기로 옮겼다. 추출된 물질을 증발기에서 꺼내고 천을 통해 여과하여 미량의 식물 물질을 제거한 후 아세톤을 40 ℃의 진공 하에서 완전히 증류하여 유성 덩어리를 분리하였다. 다음과 같은 특성을 갖는 진지버 오피시날레 오일 2.2 Kg을 수득하였다: 연갈색 이동성 액체, 매운 특성; 밀도 20 ℃에서 0.97; 진저롤 및 쇼아골 25% 이상.

실시예 2 추출 용매 (프레온) 및 개질 용매 (에탄올)를 사용한 파이퍼 니그룸 씨 추출물의 제조.

압력하에 프레온으로 바이오매스를 처리하기 위해 파이퍼 니그룸의 분쇄된 씨 50 Kg을 강철 추출기에 투입하였다; 용기, 증발기 및 연결 라인에 진공을 생성시키고 공기 제거 후 프레온 (250 Kg)을 도입한 후, 8-9 Kg/㎠ (35 ℃)의 압력에서 35 분 동안 용매 순환을 시작하고 아세톤 (200 L)을 1-1.5 lit/분으로 투여하면서 3 시간 동안 프레온 순환을 계속하였다.

그 후 프레온을 증발기에서 회수하여 저장 용기로 옮겼다. 추출된 물질을 증발기에서 꺼내고 천을 통해 여과하여 미량의 식물 물질을 제거한 후 아세톤을 40 ℃의 진공 하에서 완전히 증류하여 유성 덩어리를 분리하였다. 다음과 같은 특성을 갖는 파이퍼 니그룸 오일 1.43 Kg을 수득하였다: 강한 매운 특성을 가진 갈색 이동성 오일; 밀도 20 ℃에서 0.90. HPLC에 의한 함량 피페린 38.6%, 펠리토린 16%; 보고된 지문에서와 같은 몇 가지 추가 선택사항.

실시예 3 추출 용매 (프레온)를 사용한 보스웰리아 세라타 수지 추출물의 제조.

압력하에 프레온으로 바이오매스를 처리하기 위해 총 보스웰산 함량이 26%인 보스웰리아 세라타의 분쇄된 수지 50 Kg을 강철 추출기에 투입하였다; 용기, 증발기 및 연결 라인에 진공을 생성시키고 공기 제거 후 프레온 (250 Kg)을 도입하고 8-9 Kg/㎠ (35 ℃)의 압력에서 5 시간 동안 용매 순환을 시작하여 추출을 완료하였다.

그 후 프레온을 증발기에서 회수하여 저장 용기로 옮겼다. 추출된 물질을 증발기에서 꺼내고 천을 통해 여과하여 미량의 식물 물질을 제거하였다. 다음과 같은 특성을 갖는 보스웰리아 세라타 오일 8.9 Kg을 수득하였다: 담황색 이동성 액체, 특징적인 우디, 매콤한 캠포러스 향; 밀도 20 ℃에서 0.850; GC MS (보스웰산 및 3-아세틸보스웰산 0.23 및 0.2% 및 세라톨 3%의 함량)

실시예 3-2 추출 용매 (프레온) 및 개질 용매 (아세톤)를 사용한 보스웰리아 세라타 수지 추출물의 제조

총 보스웰산 함량이 26%인 보스웰리아 세라타의 분쇄된 수지 50 Kg을 강철 추출기에 투입하였다; 용기, 증발기 및 연결 라인에 진공을 생성시키고 공기 제거 후 프레온, HFC (하이드로플루오로카본 R134A) (250 Kg)를 도입한 후, 8-9 Kg/㎠ (35 ℃)의 압력에서 35 분 동안 용매 순환을 시작하고 아세톤 (200 L)을 1-1.5 lit/분으로 투여하면서 3 시간 동안 프레온 순환을 계속하였다.

그 후 프레온을 증발기에서 회수하여 저장 용기로 옮겼다. 추출된 물질을 증발기에서 꺼내 천을 통해 여과하여 미량의 식물 물질을 제거하고 아세톤을 40 ℃의 진공 하에서 완전히 증류하여 유성 덩어리를 분리하였다. 다음과 같은 특성을 갖는 보스웰리아 세라타 오일 12.5 Kg을 수득하였다: 보스웰산 및 3-아세틸보스웰산 1.5 및 1.7% 및 세라톨 25%. 중요한 것은 개질 용매의 사용으로 회수된 세라톨의 양과 농도가 크게 증가하였다는 것이다.

실시예 4 추출 용매 (프레온)를 사용한 세라스트루스 파니쿨라투스 추출물의 제조

압력하에 프레온으로 바이오매스를 처리하기 위해 세라스트루스 파니쿨라투스의 분쇄된 씨 50 Kg을 강철 추출기에 투입하였다; 용기, 증발기 및 연결 라인에 진공을 생성시키고 공기 제거 후 프레온 (250 Kg)을 도입하고 8-9 Kg/㎠ (35 ℃)의 압력에서 5 시간 동안 용매 순환을 시작하여 추출을 완료하였다.

그 후 프레온을 증발기에서 회수하여 저장 용기로 옮겼다. 추출된 물질을 증발기에서 꺼내 천을 통해 여과하여 미량의 식물 물질을 제거하였다.

실시예 5 추출 공정에서 상이한 식물 바이오매스를 조합하여 새로운 유성 추출물의 제조.

보스웰리아 세라타, 덜익은 파이퍼 니그룸 씨, 진지버 오피시날레 뿌리 및 뿌리줄기의 분쇄 수지 혼합물 50 Kg을 각각 10:4:4의 중량 비율로 정확하게 균질화한 후 압력하에 프레온으로 바이오매스를 처리하기 위해 강철 추출기에 투입하였다; 용기, 증발기 및 연결 라인에 진공을 생성시키고 공기 제거 후 프레온 (하이드로플루오로카본 R134A) (250 Kg)를 도입한 후, 8-9 Kg/㎠ (35 ℃)의 압력에서 1 시간 동안 용매 순환을 시작하고 아세톤 (200 L)을 1-1.5 lit/분으로 투여하면서 3 시간 동안 프레온 순환을 계속하여 추출을 완료하였다. 그 후 프레온을 증발기에서 회수하여 저장 용기로 옮겼다. 추출된 물질을 증발기에서 꺼내 천을 통해 여과하여 미량의 식물 물질을 제거한 후 에탄올을 40 ℃의 진공 하에서 완전히 증류하여 유성 덩어리를 분리하였다.

실시예 6 실시예 1, 2, 3에 따라 제조된 보스웰리아 세라타, 파이퍼 니그룸 및 진지버 오피시날레 오일을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐의 제조.

각 연질 젤라틴 캡슐은 다음을 포함한다:

보스웰리아 세라타 오일............................... 40 mg

파이퍼 니그룸 오일................................... 20 mg

진지버 오피시날레 오일............................... 40 mg

레시틴 액체.......................................... 50 mg

아마씨유............................................ 120 mg

실시예 7 마사지 오일의 제조

보스웰리아 세라타, 진지버 오피시날레, 파이퍼 니그룸, 세라스트루스 파니쿨라투스 및 라반둘라 오피시날리스 (Lavandula officinalis) 오일의 표준화된 식물 추출물의 제조를 위한 블렌딩 절차

단계 1: 해바라기 레시틴 (1.5 g)을 살구 오일 (17.5 ml)에 첨가하고 혼합물을 교반하면서 55-60 ℃에서 가열하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 이어 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 그대로 사용하였다.

단계 2: 살구 오일 (11.5 ml)이 들어 있는 다른 용기에 실온 (25 ℃)에서 교반하면서 생강 오일 (실시예 1) 1 ml, 셀라스트러스 오일 (실시예 4) 0.4 ml 및 파이퍼 니그룸 오일 (실시예 2) 3 ml를 첨가하고, 생성된 용액을 균질한 혼합물이 형성될 때까지 교반하였다,

단계 3: 단계 1의 혼합물을 보스웰리아 세라타 오일 2 ml 및 라반둘라 오피시날리스 오일 0.3 ml와 함께 교반하면서 단계 2의 혼합물에 첨가하였다.

혼합물을 블렌드의 균질한 혼합물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다.

실시예 8 랫트에서 실시예 6에 따른 단일 추출물 및 조합물의 진통 활성 평가 - 상승 작용 평가

조성물의 진통 활성을 랫트에서 꼬리 튀김 시험으로 평가하였다. 문헌에 따라 처리 전 실험의 타당성을 보장하기 위해 3 가지 결정을 수행하였다. 사용된 매개 변수는 15V의 복사열과 꼬리 튀김의 15 초 컷오프 위트 평가였다. 동물을 꼬리 시작 부분으로부터 4 cm 지점에 실시예 6의 조성물 0.2 ml 또는 해바라기 오일로 처리하였다. 국소 적용하고 15 분 및 30 분 후에 진통 효과를 측정하였다. 단일 추출물을 실시예 6의 제형에 존재하는 농도로 해바라기 오일에 희석시켰다. 결과가 표 1에 보고되었다.

처리	대기 시간
	15 분 후	증가%	30 분 후	증가%

담체 해바라기 오일	4.8±0.21		4.4±0.32
제형 실시예 6	13.9±0.51	191	12±0.44	86.2
진지버 오피시날레	6.4±0.54	36.2	4.6±0.49	29.4
파이퍼 니그룸	6.1±0.41	32.6	5.2±0.38	10.4
보스웰리아 세라타	4.7±0.18		4.6±0.38

실시예 6의 제형은 단일 추출물로 얻은 효과의 합보다 명백히 우수한 효과를 분명히 제공한다. 이것은 본 발명의 조성물에 상승 효과가 존재함을 보여준다.

실시예 9 환자에서 실시예 6에 따른 추출물 조합 (캡슐)의 진통 활성 평가

실시예 1의 생강 오일 40 mg, 실시예 2에 따른 파이퍼 니그룸 추출물 40 mg 및 실시예 3 (AB)에 따른 보스웰리아 세라타 오일 100 mg을 함유하는 실시예 6에 따라 제조된 연질 젤라틴 캡슐을 심한 관절통, 저하된 가동성 및 삶의 질로 고통받고 있는 25 명의 환자에게 제공하였다. 약동력학적 작용을 확인하기 위해 새로운 제형의 효능을 위약에 대해 시험하였다. 4 주와 8 주 후에 환자 관리를 수행하였다. 임상 결과가 표 2에 보고되었다.

	실시예 6					대조군
	통증	가동성	RM	PWD	PFR	통증	가동성	RM	PWD	PFR

포함	6.8;1.1	3.2;0.6	6	88;12	388;23	6.5;0.5	3.3;0.2	5	91;11	382:22
4 주	2.6;1^*	6.3;1^*	3^*			5.4;0.2	3.1;0.4	4
8 주	2.1;0.3^*	7.1;0.3^*	1^*			5;0.7	2.6;0.3	4
12 주	1.3;0.4^*	7.8;0.4^*	0^*	211;18^*	335;12^*	4.7;0.6	3;0.3	3	166;12	374;18

RM = 구조 약물; PWD = 통증없는 보행 거리; PFR = 혈장 자유 라디칼 (Carr Units)

상기 표로부터 조합물은 분명히 진통 활성을 가진다; 내약성 문제는 발견되지 않았다.

실시예 10 환자 (말초 통증)에서 실시예 7에 따른 추출물 조합 (마사지 오일)의 진통 활성 평가

다른 제형은 통증 치료가 관심사지만, 마사지 오일은 경부통 또는 관절 치료에 특히 관심이 있는 것으로 인식되고 있다. 오일은 이온삼투요법을 통해서 투여될 수 있거나 플라스터에 포함될 수 있다.

실시예 7에 보고된 국소 마사지용 제형을 말초 통증을 앓고 있는 여러 환자군에서 시험하였다. 경부통을 앓고 있는 22 명의 대상 군을 1 주일 동안 하루에 세 번 물리치료사가 처치하여 통증 감소 및 허용 시간 단축에 필요한 시간을 평가하였다.

결과가 표준 요법 (대조군)과의 비교와 함께 표 3에 보고되었다.

주요 증상. 시각적 아날로그 규모선 점수.

증상	환자군	T=0 (포함)	T=1 주	T=2 주

자발통	실시예 7	2.33;0.3	1.24;0.2	^*0.3;0.1
자발통	대조군	2.2;0.4	1.6;0.2	0.7;0.2

운동통	실시예 7	2.6;0.4	1.33;0.1	^*0.8;0.2
운동통	대조군	2.6;0.32	1.8;0.2	1.3;0.2

경직	실시예 7	2.33;0.2	1.2;0.1	0.3;0.1
경직	대조군	2.42;0.1	1.84;0.3	1.6;0.3

가동성 장애	실시예 7	2.37;0.1	1.1;0.1	0.2;0.1
가동성 장애	대조군	3.4;0.3	2,1;0.2	1.8;0.2

작업 능력 장애	실시예 7	2.22;0.3	0.62;0.2	0.3;0.2
작업 능력 장애	대조군	2.2;0.2	2.1;0.2	0.6;0.2

모든 측정은 통계적 유의성에 도달하였다 (p <0.05). 표 3의 데이터는 본 발명의 조성물에 대해 통증/경직 감소 및 가동성 회복 측면에서 일관되게 높은 성능을 보여주었다; 또한, 구제 약물에 대한 의존도가 감소하고 조직 미세 순환이 증가하였다 (레이저 도플러로 시험됨); 실시예 7의 조성물에 대한 이온삼투요법으로 오일 성분이 4.9 분 피부 침투되었다.

실시예 11 환자 (골관절염)에서 실시예 6에 따른 추출물 조합 (캡슐)의 진통 활성 평가; 케토프로펜과 비교

대조 임상 시험에서 골관절염을 앓고 있는 환자군을 실시예 6에 따른 조합 또는 비교 약물 물질로서 케토프로펜을 사용하여 이중 맹검 연구로 치료하였다. 표 4에 보고된 바와 같이 64 명의 환자를 두 균일 군으로 나누어 조합 6 또는 케토프로펜으로 6 개월 동안 1 일 2 회 치료하고 상대 효능 및 내약성을 평가하였다.

64 명의 무릎 골관절염 환자의 기본 특성 및 임상 결과

기본 특성	케토프로펜 (n=30)	실시예 6 (n=34)	P-값

평균 연령±SD (세)	60.9±6.1	60.2±6.8	0.456
평균 BMI±SD (Kg/m²)	26.4±3.1	26.2±3.6	0.92
평균 통증 지속 시간	52.0±53.1	51.0±52.2	0.89
일상적인 통증	26	28	0.22
WOMAC 총±SD	5.2±1.51	5.3±1.81	0.61
WOMAC 통증±SD	5.4±1.52	5.3±1.81	0.87
WOMAC 경직±SD	5.2±2.58	5.1±2.65	0.85
WOMAC 기능±SD	5.1±1.96	5.3±2.01	0.46
보행 거리 6 분	304±81.96	310±82.01	0.482

임상 결과는 본 새로운 천연 산물 조합의 효능을 입증하고 있다.

실시예 12 국소용 항염증성 크림

Claims

파이퍼 니그룸 (Piper nigrum), 진지버 오피시날레 (Zingiber officinale) 및 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata)의 친유성 추출물로 이루어진 조합물.
제1항에 있어서, 상기 진지버 오피시날레 추출물은 적어도 10 중량%의 진저롤을 함유하고, 상기 파이퍼 니그룸의 추출물은 적어도 1 중량%의 펠리토린을 함유하며, 상기 보스웰리아 세라타의 추출물은 적어도 2 중량%의 세라톨을 함유하는, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 진지버 오피시날레의 추출물은 적어도 10 중량%의 진저롤을 함유하고, 상기 파이퍼 니그룸의 추출물은 적어도 10 중량%의 펠리토린을 함유하며, 상기 보스웰리아 세라타의 추출물은 적어도 20 중량%의 세라톨을 함유하는, 조합물.
제1항에 있어서,
- 상기 파이퍼 니그룸 추출물은 적어도 10 중량%의 피페린 및 적어도 1 중량%의 펠리토린을 함유하고/거나,
- 상기 보스웰리아 세라타 추출물은 적어도 0.1 중량%의 보스웰산, 적어도 0.1 중량%의 아세틸보스웰산 및 적어도 2%의 세라톨을 함유하고/거나,
- 상기 보스웰리아 세라타 추출물은 적어도 20 중량%의 세라톨을 함유하는 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출물 중 1 종, 2 종 또는 모두는 상응하는 식물 또는 이들의 혼합물을 선택적으로 극성 유기 용매의 존재하에 아임계 조건에서 불소화 탄화수소 유체로 추출함으로써 수득되는, 조합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 불소화 탄화수소 유체는 프레온이고, 극성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 조합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 파이퍼 니그룸, 진지버 오피시날레 및 보스웰리아 세라타의 친유성 추출물은 약 1:1:2.5의 각각의 중량비로 존재하는, 조합물.
파이퍼 니그룸, 진지버 오피시날레 및 보스웰리아 세라타의 추출물을 제공하고, 이들을 함께 배합하여 조합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 제조 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 친유성 추출물의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 세라스트루스 파니쿨라투스 (Celastrus paniculatus), 아나시클루스 피레트럼 (Anacyclus pyrethrum), 에키나세아 에스피. (Echinacea sp.) 중 하나 이상의 추출물을 추가로 포함하는 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 파이퍼 니그룸, 진지버 오피시날레 및 보스웰리아 세라타의 추출물은 전체적으로 조성물에 존재하는 활성 성분의 적어도 75 중량%를 나타내는, 조성물.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 조합물 또는 조성물.
제12항에 있어서, 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조합물 또는 조성물.
제13항에 있어서, 말초 통증, 상이한 기원의 염증 상태, 경직 등의 근경련과관련된 통증, 뻣뻣한 목, 고통스러운 요통, 관절통, 근육통, 골관절증, 골관절염, 건선성 관절염, 두통, 당뇨병성 통증, 통풍 중에서 선택된 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조합물 또는 조성물.