KR20200144173A - 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 - Google Patents
대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200144173A KR20200144173A KR1020190071462A KR20190071462A KR20200144173A KR 20200144173 A KR20200144173 A KR 20200144173A KR 1020190071462 A KR1020190071462 A KR 1020190071462A KR 20190071462 A KR20190071462 A KR 20190071462A KR 20200144173 A KR20200144173 A KR 20200144173A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- severity
- rheumatoid arthritis
- group
- kit
- patients
- Prior art date
Links
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title abstract description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 isothreonate Chemical compound 0.000 claims description 25
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 20
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-M 3-phenyllactate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 19
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 19
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 18
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 18
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 17
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 17
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 16
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 16
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)lactic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 claims description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 6
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 13
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 11
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 9
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 8
- 238000003646 Spearman's rank correlation coefficient Methods 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000574 gas--solid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010239 partial least squares discriminant analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000506 liquid--solid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007884 metabolite profiling Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMLQICWTSVKQH-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VEMLQICWTSVKQH-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- VOOGILFUHUXBEV-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 VOOGILFUHUXBEV-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- FIYBESJCHRODQP-KVVVOXFISA-N (Z)-octadec-9-enoic acid tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FIYBESJCHRODQP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-Monopalmitin Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZHXEJKKMIKME-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C(=O)O)O.N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C(=O)O)O LHZHXEJKKMIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJSDDYECHPBIO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O BFJSDDYECHPBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 201000010385 Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWIQBHLMXVZML-HVMRSLOJSA-N N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CCSC)C(=O)O.N[C@@H](CCO)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CCSC)C(=O)O.N[C@@H](CCO)C(=O)O NNWIQBHLMXVZML-HVMRSLOJSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 206010067130 Spastic diplegia Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDKBTWIVYNMLT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-triol benzoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC1=C(C=C(C=C1)O)O VDDKBTWIVYNMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-LIZSDCNHSA-N beta-D-Glcp-(1->6)-beta-D-Glcp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-L citramalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)(C)CC([O-])=O XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 210000002726 cyst fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000811 metacarpophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000010238 partial least squares regression Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQILZJGDWBRFIU-UHFFFAOYSA-L pyridine-3-carboxylate;trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C XQILZJGDWBRFIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/101—Diffuse connective tissue disease, e.g. Sjögren, Wegener's granulomatosis
- G01N2800/102—Arthritis; Rheumatoid arthritis, i.e. inflammation of peripheral joints
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
본 발명은 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염의 중증도 진단방법에 관한 것으로, 관절 낭액 대사체 분석을 통해 류마티스 관절염 환자에서 그 중증도를 구분하기 위한 바이오마커를 제공하며, 류마티스 관절염 환자의 중증도를 더욱 특이적으로 구분하는 키트 등에 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 관절 낭액 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커에 관한 것이다.
류마티스 관절염(RA: Rheumatoid Arthritis)은 관절 주위를 둘러싸고 있는 활막이라는 조직의 염증 때문에 일어나는 질환으로 우리나라 전체 인구 중 대략 1%가 환자군으로 추정되고 있는 대표적인 만성질환이다. (비특허문헌 1). 관절 낭액은 관절 간의 생물학적인 윤활유로 작용할 뿐 아니라 영양소 및 다양한 사이토카인이 통과하는 용액으로 작용한다. 따라서 관절 활막과 연골 내의 염증이나 효소에 의한 분해 등은 관절 낭액의 화학적 조성의 변화를 일으킨다. 또한 관절 낭액은 염증성 관절염의 병인학적 상태를 가장 잘 반영하는 샘플로 여겨진다 (비특허문헌 2).
따라서 류마티즘 관절염 환자의 관절 낭액의 분석은 진단의 바이오마커를 제공하거나, 류마티스 관절염의 병인학적 이해를 도와서 임상에 적용될 수 있다.
또한, 류마티스 관절염의 치료 방법으로는 관절의 손상을 최소화하고, 기능 손실을 방지하며 통증을 줄이기 위하여 일반적으로 진통소염제를 다양한 항류마티스제제와 병합 투여하는 약물치료 방법이 사용되고 있고, 최근에는 생물학적 치료제가 개발되어 항류마티스 약제와 함께 병용 치료로 이용되고 있으며, 질병의 중증도가 심각한 경우에는 수술요법이 시행되고 있다. 그러나 이와 같은 치료 방법은 상당히 뛰어난 효과에도 불구하고 관절 변형이 지속될 수 있고 약제 부작용으로 적절한 치료가 어려운 경우도 있으며, 신약 개발 비용에 따른 약가 상승으로 많은 비용이 드는 단점이 있기 때문에, 류마티스 관절염의 중증도 예측 또는 구분할 수 있는 키트 개발이 시급한 실정이다.
대사체학은 생체의 대사적 변화에 따른 종합적인 대사물질의 변화를 살펴보는 학문으로, 다양한 생리학적, 병리학적 상태를 밝히는데 사용된다 (비특허문헌 3). 류마티스 관절염은 유전적, 환경적 인자를 포함한 다양한 인자들이 작용하여 발생하는 것이기에 대사물질의 변화를 유도할 수 있으며, 대사체학을 통해 생리학 및 병리학적 변화를 밝히는데 유용할 수 있다.
다른 관절염 환자와 류마티스 관절염 환자를 구분할 수 있는 바이오마커에 대해서는 비특허문헌 4에 보고된 바 있으나, 본 발명은 류마티스 관절염 환자의 중증도 예측 또는 구분을 위한 바이오마커라는 점에 그 특징이 있다.
McInnes I. B. and Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis (2011) N Engl J Med vol. 365, pp. 2205-2219
O'Connel J. X. Pathology of the synovium (2000) Am J Clin Pathol vol. 114, pp. 773-784
Johnson C. H. et. al. Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms (2016) Nat Rev Mol Cell Biol vol. 17, pp. 451-459
Kim S. et. al. Global metabolite profiling of synovial fluid for the specific diagnosis of rheumatoid arthritis from other inflammatory arthritis (2014) PLOS ONE vol. 9(6), e97501
본 발명자들은 대사체학을 통해 류마티스 관절염 환자 관절 낭액에서 대사물질이 중증도에 따라 어떻게 변화하는지 살펴보고, 중증도를 나타내는 대사체 마커를 제시하여 환자의 중증도를 더욱 특이적으로 구분할 수 있는 새로운 바이오마커를 발굴하였다.
류마티스 관절염 환자의 관절 낭액을 채취하고 GC/TOF MS를 이용하여 류마티스 관절염 환자의 관절 낭액 내 대사체 분석을 통해 총 125개의 대사체를 검출하였다. 이를 기반으로 환자의 중증도 수치 (DAS28-ESR) 와 연관지어 분석하였다.
먼저, 각 환자의 중증도를 DAS28-ESR을 통하여 산출하고, 중증도의 증가에 따라서 통계적으로 유의미하게 증가 혹은 감소하는 대사물질을 비모수적 상관관계 분석인 Spearman's rank correlation coefficient를 구해서 찾았다. 이때 p-value가 0.05 미만인 14개의 대사물질을 신규생체표지자 후보 물질로 선정하였다.
이 14개의 류마티스 관절염 환자의 중증도 신규생체표지자 후보 물질을 이용하여 다변량 통계분석법에 기반한 직교부분최소제곱회귀법(Orthogonal partial least squares discriminant analysis: OPLS-DA) 모델을 만들어 고중증도군과 중중증도군을 구분할 수 있도록 하였다.
또한, 중증도 진단 모델이 외부 샘플의 중증도 진단에도 적용될 수 있는지 확인하기 위하여, 10명의 환자로부터 얻은 관절낭액 샘플에서 대사체 분석 및 모델에 적용하여 중증도를 정확히 판별할 수 있음을 확인하고 모델을 검증하였다.
따라서, 본 발명은 류마티스 관절염 환자의 고중증도군과 중증증도 군의 구별용 키트를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염 환자의 중증도 예측 키트를 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 관절 낭액 대사체에 대한 정량 장치를 포함하는 류마티스 관절염 환자의 고중증도군과 중증증도 군의 구별용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 관절 낭액 대사체에 대한 정량 장치를 포함하는 류마티스 관절염 환자의 중증도 예측 키트를 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 류마티스 관절염 환자의 중증도 예측용 키트 및/또는 류마티스 관절염 환자의 고중증도군과 중증증도 군의 구별용 키트에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "류마티스 관절염의 중증도 예후 예측"이란 류마티스 관절염 환자의 전반적인 염증 정도, 골 파괴 정도, 또는 류마티스 관절염의 진행 정도를 평가하였을 때 높은 질병활성으로 인해 골 파괴가 진행될 가능 성 또는 관절 변형이 초래될 가능성과 관련된다. 종래 임상에서 류마티스 관절염의 질병 중증도를 측정하는 대표적인 방법인 DAS(Disease Activity Score) 또는 이것의 변형된 형태인 DAS28(Disease Activity Score 28) 은 점수 계산 방식의 지수 평가 방법으로, 염증 표지자 검사나 방사선 소견 같은 일부 객관적 요소와 함께 환자 및 의사가 평가하는 주관적인 요소들을 함께 평가한다. DAS28은 환자의 28개 관절 중 압통을 느끼는 관절 수, 부종을 보이는 관절 수, 적혈구 침강속도, 환자의 전신적 평가로 구성된 종합 지수로서, 28개의 관절에는 양쪽 어깨 관절, 팔꿈치 및 손목 관절, 중수지 관절, 근수지 관절, 무릎 관절 등을 포함한다.
DAS28을 이용한 질병의 중증도 판별은 적혈구 침강 속도에 (erythrocyte sedimentation rate) 기반한 DAS28-ESR score와 C-reactive protein의 활성도 지수를 기반으로 계산하는 DAS28-CRP score가 있으며, 특히 환자에 대한 기타 종합적인 검사를 생략하고 DAS28의 ESR score와 tender joint count, swollen joint count를 이용하여 질병의 중증도를 계산하는 DAS28-ESR(3) score가 널리 사용된다 (https://www.mdcalc.com/disease-activity-score-28-rheumatoid-arthritis-esr-das28-esr).
DAS28-ESR(3) score로 조사된 류마티스 관절염 질병 활성도는 0점에서 최대 9.4점까지 계산될 수 있으며, 일반적으로 DAS28 점수가 2.6 미만이면 질병 활성이 거의 없는 상태(Remission, 관해), 2.6점 이상 3.2점 미만이면 낮은 질병활성(Low Disease Activity, 경증), 3.2점 이상 5.1 점 미만이면 중간 질병활성(Moderate Disease Activity, 중중증도), 그리고 5.1점 이상이면 높은 질병활성(High Disease Activity, 고중증도)으로 정의하고 있다.
본 발명은 환자의 향후 질병 중증도를 손쉽게 예측할 수 있어, 추가 필요한 치료 방법의 사용 여부를 결정함으로써 류마티스 관절염 발병 후의 질병의 지연, 완화 및/또는 완치를 위한 정보로 활용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 관절낭액에서 순수 메탄올을 섞고 강하게 볼텍싱 한 후에 원심분리하여 대사체를 추출하는 과정을 포함하는 대사체 샘플링 단계를 거친다.
상기 대사체의 추출에 사용하는 용매로는 메탄올을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 125개의 대사체에는 아민류, 아미노산류, 당 및 당 알코올류, 지방산류, 인산류, 유기산류 등을 포함하고 있다.
상기 대사체 샘플링 단계에서 추출된 대사체에 대해서는 다음의 분석 단계를 거친다:
추출된 대사체를 GC/TOF MS(gas chromatography/time-of-flight mass spectrometry) 분석기기로 분석하는 단계;
GC/TOF MS 분석 결과를 통계처리 가능한 수치로 변환하는 단계; 및
변환된 수치를 이용하여 통계학적으로 상기 두 생체시료군의 차별성을 검증하는 단계.
즉, 상기 GC/TOF MS 분석 결과를 통계처리 가능한 수치로 변환하는 단계는 총 분석시간을 단위시간 간격으로 나누어 단위시간 동안 나타난 크로마토그램 피크의 면적 또는 높이 중 가장 큰 수치를 단위시간 동안의 대표값으로 정한다.
다음으로, 대사체의 프로파일링 차이를 비교하기 위해 부분최소제곱회귀법(Partial least squares discriminant analysis: PLS-DA)을 수행하여 두 생체시료군 간의 유의적인 차이를 나타내는 대사체 바이오마커를 선정하고, 분석 및 검증한다.
부분최소제곱회귀법의 로딩 값이 양수인 것은 대사체 바이오마커의 증가 경향을, 로딩 값이 음수인 것은 대사체 바이오마커의 감소 경향을 나타내는 것으로 판정한다.
본 발명의 이 구현예에 따르면, 류마티스 관절염의 고중증도군과 중중증도군의 대사체를 구별하기 위한 바이오마커로, 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사체를 사용할 수 있다.
고중증도군에서는, 상기 바이오마커들 중 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상은 증가하는 경향을, 시트레이트(citrate), 아스파라진(asparagine)은 감소하는 경향을 나타낸다.
반면에, 중중증도군에서는 상기 바이오마커들 중 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상은 감소하는 경향을, 시트레이트(citrate), 아스파라진(asparagine)은 증가하는 경향을 나타낸다.
상기 증가 또는 감소 경향이란 대사체 농도의 증가 또는 감소를 의미하는 것으로, 용어 "대사체 농도의 증가"는 류마티스 관절염 환자 고중증도군에서 중중증도군 대비 또는 중증도군에서 고중증도군 대비 대사체 농도가 측정 가능할 정도로 유의하게 증가된 것을 의미하며, 본 명세서에서, 용어 "대사체 농도의 감소"는 류마티스 관절염 환자 고중증도군에서 중중증도군 대비 또는 중증도군에서 고중증도군 대비 대사체 농도가 측정 가능할 정도로 유의하게 감소된 것을 뜻한다.
따라서, 본 발명은 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 시트레이트(citrate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 아스파라진(asparagine), 콜산(cholic acid), 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사체에 대한 정량 장치를 포함하는 류마티스 관절염 환자 고중증도군과 중중증도군의 구별용 키트를 제공한다.
다음으로 류마티스 관절염의 중증도의 증가에 따라 유의미하게 증감하는 대사체를 찾고자, DAS-28 ESR (3) score와 실시예 1에서 얻은 대사체의 intensity 간의 상관관계를 구하기 위해서 두 변수 간의 상관관계 비모수적 통계 분석 방법인 Spearman's rank correlation coefficient (Spearman R)를 통하여 분석하여 통계적으로 유의적인 증감을 나타내는 대사체 바이오마커를 선정하고 분석 및 검증한다.
Spearman R값이 양수인 것은 질병 중증도의 증가에 따라서 대사체 바이오마커의 인테시티가 증가하는 경향을, Spearman R값이 음수인 것은 질병 중증도의 증가에 따라서 대사체 바이오마커의 인텐시티가 감소하는 경향을 나타내는 것으로 판정한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 류마티스 관절염의 중증도를 예측하기 위한 바이오마커로, 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 시트레이트(citrate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 아스파라진(asparagine), 콜산(cholic acid), 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사체를 사용할 수 있다.
상기 바이오마커들은 중증도의 증가에 따라서 시트레이트(citrate) 및 아스파라진(asparagine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상은 감소하는 경향을, 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 시트레이트(citrate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 아스파라진(asparagine), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상은 증가하는 경향을 나타낸다.
상기 증가 또는 감소 경향이란 대사체 농도의 증가 또는 감소를 의미하는 것으로, 용어 "대사체 농도의 증가"는 류마티스 관절염 환자 중증도의 증가에 따라서 대사체 농도가 측정 가능할 정도로 유의하게 증가된 것을 의미하며, 본 명세서에서, 용어 "대사체 농도의 감소"는 류마티스 관절염 환자 중증도의 증가에 따라서 대사체 농도가 측정 가능할 정도로 유의하게 감소된 것을 뜻한다.
본 발명의 키트에 포함된 정량 장치는 크로마토그래피/질량분석기일 수 있다. 구체적으로, 가스 크로마토그래피(Gas Chromatography), 액체-고체 크로마토그래피(Liquid-Solid Chromatography, LSC), 종이 크로마토그래피(Paper Chromatography, PC), 박층 크로마토그래피(Thin-Layer Chromatography, TLC), 기체-고체 크로마토그래피(Gas-Solid Chromatography, GSC), 액체-액체 크로마토그래피(Liquid-Liquid Chromatography, LLC), 포말 크로마토그래피(Foam Chromatography, FC), 유화 크로마토그래피(Emulsion Chromatography, EC), 기체-액체 크로마토그래피(Gas-Liquid Chromatography, GLC), 이온 크로마토그래피(Ion Chromatography, IC), 겔 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatograhy, GFC) 또는 겔 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography, GPC)를 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 정량용 크로마토그래피를 사용할 수 있다. 가장 구체적으로는, GC/TOF MS(gas chromatography/time-of-flight mass spectrometry) 분석기기일 수 있다.
본 발명의 대사체는 가스 크로마토그래피에서 각 성분들이 분리되며, TOF MS를 거쳐 얻어진 정보를 이용하여 정확한 분자량 정보뿐만 아니라 구조 정보(elemental composition)를 통해 구성 성분을 확인한다.
본 발명을 통하여 대사체학을 이용해 류마티스 관절염 중증도를 특이적으로 예측 또는 구분할 수 있는 바이오마커를 규명하였다. 이러한 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커는 중증도 예측 또는 고중증도와 중중증도를 구별하기 위한 중증도 구분 키트 등의 다양한 형태로 적용될 수 있다.
따라서, 류마티스 관절염 중증도에 특이적인 바이오마커를 표적으로 한 신약 개발에 활용될 수 있는 바, 류마티스 관절염의 중증도에 특이적인 바이오마커를 이용하여 류마티스 관절염의 발병 기전을 좀 더 정확히 파악하고 이를 근거로 해서 신약 개발이나 신약 후보 약물들에 대한 선별 도구로서 이용될 수 있다.
또한, 류마티스 관절염 중증도의 파악 및 예측을 통한 맞춤형 조기 치료가 가능함으로써 류마티스 관절염으로 의심되는 환자나 류마티스 관절염으로 진단된 환자에서 특정 대사체의 농도를 통하여 중증도를 파악하여 이에 대한 맞춤형 조기 치료에 활용될 수 있다.
도 1은 14개의 잠재적 중증도 구분 바이오마커 기반으로 생성된 OPLS-DA를 이용한 류마티스 관절염 환자의 고중증도군과 (RA_high) 중중증도군 (RA_moderate) 간의 비교 진단 모델(A: score plot; B: loading plit; C: permutation tests)을 나타낸 것이다.
도 2는 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단용 OPLS-DA 모델의 ROC curve를 이용한 통계학적 검증을 나타낸 것이다.
도 3은 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단용 OPLS-DA 모델의 외부 검체를 이용한 중증도 진단 검증을 나타낸 것이다.
도 2는 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단용 OPLS-DA 모델의 ROC curve를 이용한 통계학적 검증을 나타낸 것이다.
도 3은 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단용 OPLS-DA 모델의 외부 검체를 이용한 중증도 진단 검증을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1:
GC
/
TOF
MS를
이용한
류마티스
관절염 환자의
관절낭액
대사체
동정
30명의 류마티스 관절염 환자의 관절 낭액을 채취하여 각각의 관절낭액 샘플 100 μl에 순수 메탄올 900 μl을 섞고 강하게 볼텍싱한 후에 원심분리하여 40 개의 서로 다른 샘플에서 대사체를 추출하였다.
GC/TOF MS 분석을 위한 유도체화 과정은 다음과 같다.
추출한 검체를 스피드 백으로 건조시킨 후에 5 μl의 40%(w/v)농도의 O-methylhydroxylamine hydrochloride in pyridine을 넣고 30 ℃, 200 rpm에서 90분간 반응을 시켰다. 그리고 45 μl의 N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide를 넣고 37 ℃, 200 rpm에서 30분간 반응을 실시하였다.
GC/TOF MS 분석을 위한 기기 조건은 다음과 같다.
분석할 때 사용한 컬럼은 RTX-5Sil MS capillary column (30 m length, 0.25 mm film thickness, 및 25 mm inner diameter)이며, GC 컬럼 온도 조건은 먼저 50도에서 5분간 유지시킨 후 330도까지 승온시킨 다음 1분간 유지하였다. 1μl의 샘플을 비분할법(splitless)으로 주입(injection)하였다. Transfer line 온도와 Ion source 온도는 각각 280도, 250도로 유지시켰다. GC/TOF MS 결과를 보유하고 있는 라이브러리에서 찾아 동정하여, 125개의 대사체를 동정하였다(표 1).
다음 표 1과 같이, 각각의 대사체군별로 분류하였을 때, 유기산 20.8%, 아미노산 21.6%, 당 18.4%, 지방산 14.4%, 아민 11.2%, 인 5.6%, 기타 7.9%로 나타났다.
Amines | ||
2-hydroxypyridine | 3-hydroxypyridine | 5'-deoxy-5'-methylthioadenosine |
glycocyamine | guanosine | hypoxanthine |
inosine | O-phosphorylethanolamine | thymine |
uracil | urea | uric acid |
uridine | xanthine | |
Amino acids | ||
alanine | asparagine | asparagine dehydrated |
aspartate | cyano-L-alanine | glutamate |
glutamine | glycine | histidine |
isoleucine | L-citrulline | L-cysteine |
leucine | L-homoserine | lysine |
methionine | N-methylalanine | ornithine |
oxoproline | phenylalanine | proline |
serine | threonine | tryptophan |
tyrosine | valine | β-alanine |
Fatty acids | ||
1-monopalmitin | 1-monostearin | 2-ketoisocaproic acid |
arachidonic acid | behenic acid | capric acid |
heptadecanoic acid | lauric acid | lignoceric acid |
linoleic acid | linolenic acid | myristic acid |
oleic acid | palatinitol | palmitic acid |
palmitoleic acid | pelargonic acid | stearic acid |
Organic acids | ||
2-hydroxyhexanoate | 2-hydroxyvalerate | 2-ketoadipic acid |
3-phenyllactate | adipate | citramalate |
citrate | DL-3-aminoisobutyrate | fumarate |
galactonate | glycerate | glycolate |
guaiacol | hexonate | indole-3-lactate |
isothreonate | malate | malonate |
oxalate | phenylacetate | pyrrole-2-carboxylate |
pyruvate | succinate | terephthalate |
α-ketoglutarate | β-hydroxybutyrate | |
Sugars and sugar alcohols | ||
1,5-anhydroglucitol | 3,6-anhydro-D-galactose | arabitol |
fructose | fucose | galactose |
glucose | glycerol | lactose |
lyxose | maltotriose | mannitol |
mannose | melezitose | melibiose |
myo-inositol | ribose | sucrose |
threitol | threose | trehalose |
xylose | β-gentiobiose | |
Phosphates | ||
adenosine-5-monophosphate | glucose-6-phosphate | glycerol-1-phosphate |
mannose-6-phosphate | phosphogluconic acid | pyrophosphate |
β-glycerolphosphate | ||
Miscellaneous | ||
1,2,4-benzenetriol | benzoate | cholic acid |
nicotinamide | phthalic acid | salicylaldehyde |
salicylic acid | sulfuric acid | taurine |
α-tocopherol |
실시예
2:
Spearman's
rank
correlation
coefficient를
이용한
류마티스
관절염 중증도와
대사체
상관관계 분석 및 잠재적 중증도 구분
바이오마커의
제시
류마티스 관절염의 중증도의 증가에 따라 유의미하게 증감하는 대사물질을 살펴보고자, 30명의 류마티스 관절염 환자에서 중증도인 DAS-28 ESR (3) score를 계산하고, 각 환자의 대사체 intensity와 어떻게 상관관계를 갖는지 Spearman's rank correlation coefficient를 통하여 분석하였다 (표 2). Spearman's rank correlation coefficient는 서로 다른 두 변수가 얼마나 연관성을 갖는지 상관관계를 분석하는 통계기법으로, 여기선 중증도 환자가 낮은 환자에서 높거나 낮은 수준의 대사물질이 중증도가 높은 환자에서 통계적으로 유의미하게 높아지거나 낮아지는지 살펴보기 위하여 적용되었다. 그 결과 30명의 환자에서 DAS-28 ESR (3) score와 검출된 125개의 대사물질 intensity 간의 상관관계를 구하였으며, 125개의 대사물질 중 환자의 중증도인 DAS-28 ESR (3) score가 증가할 때 p-value가 0.05 미만으로 통계적으로 유의미하게 증가하거나 감소하는 상관관계를 갖는 대사물질은 14개였다 (표 2). 표 2의 N은 샘플의 개수를 의미하며, Spearman R은 DAS-28 ESR (3) score, 즉 중증도가 증가함에 따라서 대사물질의 intensity가 감소하거나 증가하는 정도를 나타낸다. t(N-2)는 Spearman R을 통한 상관관계 분석 시의 통계적으로 계산된 상대 수치를 의미하며, p-value는 각 대사물질이 DAS-28 ESR (3) score에 증가에 따라서 얼마나 통계적으로 유의미하게 증가하였거나 감소하였는지 보여주는 신뢰구간을 나타낸다. Spearman R을 통한 상관관계 분석에서 DAS-28 ESR (3) score의 증가에 따른 대사물질의 증감이 p-value가 0.05 미만 수준에서 이루어질 경우에 통계적으로 유의미하다고 제시하였다.
Metabolite | N | Spearman R ( ESR vs. intensity | t(N-2) | p value |
citrate | 30 | -0.58 | -3.81 | 7.01.E-04 |
asparagine | 30 | -0.38 | -2.16 | 3.97.E-02 |
tryptophan | 30 | 0.37 | 2.08 | 4.72.E-02 |
cholic acid | 30 | 0.38 | 2.15 | 3.99.E-02 |
arabitol | 30 | 0.39 | 2.22 | 3.44.E-02 |
phenylalanine | 30 | 0.41 | 2.38 | 2.43.E-02 |
adipate | 30 | 0.42 | 2.42 | 2.22.E-02 |
glycocyamine | 30 | 0.43 | 2.55 | 1.63.E-02 |
guaiacol | 30 | 0.46 | 2.72 | 1.11.E-02 |
3-phenyllactate | 30 | 0.48 | 2.87 | 7.68.E-03 |
isothreonate | 30 | 0.52 | 3.19 | 3.48.E-03 |
fucose | 30 | 0.53 | 3.30 | 2.62.E-03 |
glucose-6-phosphate | 30 | 0.53 | 3.34 | 2.36.E-03 |
indole-3-lactate | 30 | 0.60 | 3.96 | 4.70.E-04 |
실시예
3: 14개의
잠재적
바이오마커를
이용하여 생성한
OPLS
-
DA
다변량 모델에 기반한 중증도 구분 진단 모델 확립
중증도 구분 진단 모델을 확립하기 위해서, 각 환자의 DAS28-ESR(3) score의 정도에 따라서 각각의 샘플을 고중증도군과 중중증도군 환자로 나누었다. DAS-ESR(3) score가 5.1 이상이면 고중증도군, 5.1 미만이면 중중증도군으로 분류하였다.
실시예 2에서 제시한 14개의 잠재적 중증도 진단용 대사물질의 intensity를 기반으로 고중증도와 중중증도의 환자군을 구분할 수 있는지 다변량 통계 및 모델링 OPLS-DA 기법을 통해 살펴보았을 때, 대사체 프로파일이 명확하게 차이가 나는 것을 확인하였다(도 1). 도 1의 A는 PLS-DA의 score plot으로 중중증도군의 환자는 PC1 차원의 값이 양수가 되며, 고중증도군의 환자는 PC2 차원의 값이 음수가 되어 중중증도 환자 1개의 샘플을 제외하고는 환자의 관절낭액 샘플을 14개의 대사물질 intensity에 따라서 정확하게 구분되는 것을 보여주는 도면이다. 도 1의 B는 OPLS-DA의 loading plot으로 각 대사물이 모델의 형성에 기여하는 수치를 양수 혹은 음수 값으로 나타낸 그림이다. 도 1의 C는 OPLS-DA 모델의 permutation tests로 고중증도 및 중중증도 군을 구분하는 OPLS-DA 모델이 통계학적으로 유의미하다는 점을 보여주는 도면이다.
실시예
4: 외부 검체 진단 검증에
기반한
중증도 구분 진단용
OPLS
-
DA
다변량 모델 실효성 검증
실시예 3를 통해 생성된 관절낭액 검체를 통한 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단용 대사체적 생체표지자 OPLS-DA 모델 이 진단에 적절한지 살펴보기 위하여 모델 내 각 검체의 PC1 score를 이용해서 ROC(receiver operating characteristic) 곡선을 그렸다.
그 결과 sensitivity가 100%, 1-specificity가 100%, AUC값이 1.000으로 모델이 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단에 매우 적합함을 보였다(도 2).
또한, 이 모델이 외부 검체를 이용하여 류마티스 관절염 환자의 중증도 진단에 적절한지 살펴보기 위하여, 류마티스 관절염 환자 고중증도군 3명 및 중중증도군 7명의 관절낭액 검체를 실시예 1의 방법으로 대사체 추출 및 14개의 대사체를 검출하여 모델에 집어넣고 고중증도군 및 중중증도군을 구분할 수 있는지 살펴보았다.
도 1의 모델은 류마티스 관절염 환자 관절 낭액에서 추출된 14개의 대사체의 intensity를 집어넣을 때, 고중증도군의 환자이면 PC1을 기준으로 음수 값을, 중중증도군의 환자이면 PC1을 기준으로 양수 값을 나타내는 OPLS-DA 모델이다. 마찬가지로 10개의 외부 검체도 추출한 14개의 대사체 인텐시티 정보를 모델에 집어넣는 경우에 중증도에 따라 PC1을 기준으로 음수 혹은 양수값을 갖게 되고 고중증도 혹은 중중증도를 판단할 수 있게 된다. 그 결과, 10개의 검체 중 3개의 고중증도 환자 검체는 PC1을 기준으로 음수 값을 보였으며 7개의 중중증도 환자 검체 중 6개는 PC1을 기준으로 양수 값을, 1개는 PC1을 기준으로 음수 값을 보였다. 따라서 총 10개의 검체 중 9개의 검체 환자의 중증도를 정확하게 예측하였으므로 14개의 대사체 생체 표지자 OPLS-DA 모델이 외부 검체의 중증도 진단에 적절함을 알 수 있었다 (도 3).
Claims (12)
- 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 시트레이트(citrate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 아스파라진(asparagine), 콜산(cholic acid), 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 관절 낭액 대사체에 대한 정량 장치를 포함하는 류마티스 관절염 환자의 고중증도군과 중증증도 군의 구별용 키트.
- 제 1 항에 있어서,
정량 장치는 크로마토그래피/질량분석기인 키트.
- 제 1 항에 있어서,
인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 농도가 증가하는 경향을 나타내는 경우, 류마티스 관절염 환자의 고중증도군에 해당하는 것인 키트.
- 제 1 항에 있어서,
시트레이트(citrate) 및 아스파라진(asparagine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 농도가 감소하는 경향을 나타내는 경우, 류마티스 관절염 환자의 고중증도군에 해당하는 것인 키트.
- 제 1 항에 있어서,
시트레이트(citrate) 및 아스파라진(asparagine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 농도가 증가하는 경향을 나타내는 경우, 류마티스 관절염 환자의 중중증도군에 해당하는 것인 키트.
- 제 1 항에 있어서,
인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민(glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 농도가 감소하는 경향을 나타내는 경우, 류마티스 관절염 환자의 중중증도군에 해당하는 것인 키트.
- 제 1 항에 있어서,
류마티스 관절염 환자의 고중증도군은 류마티스 관절염 환자의 중증도 수치인 DAS28-ESR 스코어(score) ≥ 5.1에 만족하는 것인 키트.
- 제 1 항에 있어서,
류마티스 관절염 환자의 중중증도군 류마티스 관절염 환자의 중증도 수치인 DAS28-ESR 스코어(score) < 5.1에 만족하는 것인 키트.
- 인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 시트레이트(citrate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 아스파라진(asparagine), 콜산(cholic acid), 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 관절 낭액 대사체에 대한 정량 장치를 포함하는 류마티스 관절염 환자의 중증도 예측 키트.
- 제 9 항에 있어서,
정량 장치는 크로마토그래피/질량분석기인 키트.
- 제 9 항에 있어서,
시트레이트(citrate) 및 아스파라진(asparagine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사체 농도가 류마티스 관절염 환자의 중증도의 증가에 따라 감소하는 경향을 나타내는 키트.
- 제 9 항에 있어서,
인돌-3-락테이트(indole-3-lactate), 글루코오스-6-포스페이트(glucose-6-phosphate), 푸코오스(fucose), 이소트레오네이트(isothreonate), 3-페닐락테이트(3-phenyllactate), 구아이아콜(guaiacol), 글라이코사이아민 (glycocyamine), 아디프산(adipate), 페닐알라닌(phenylalanine), 아라비톨(arabitol), 콜산(cholic acid) 및 트립토판(tryptophan)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사체 농도가 류마티스 관절염 환자의 중증도의 증가에 따라 증가하는 경향을 나타내는 키트.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190071462A KR102333499B1 (ko) | 2019-06-17 | 2019-06-17 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
PCT/KR2020/007646 WO2020256351A1 (ko) | 2019-06-17 | 2020-06-12 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
US17/619,290 US20220244273A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-06-12 | Biomarker for predicting or classifying severity of rheumatoid arthritis using metabolite analysis |
EP20825796.4A EP3985390A4 (en) | 2019-06-17 | 2020-06-12 | BIOMARKER FOR PREDICTING OR CLASSIFYING THE SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITIS THROUGH METABOLITE ANALYSIS |
KR1020210149631A KR102332309B1 (ko) | 2019-06-17 | 2021-11-03 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190071462A KR102333499B1 (ko) | 2019-06-17 | 2019-06-17 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210149631A Division KR102332309B1 (ko) | 2019-06-17 | 2021-11-03 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200144173A true KR20200144173A (ko) | 2020-12-29 |
KR102333499B1 KR102333499B1 (ko) | 2021-12-01 |
Family
ID=74037368
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020190071462A KR102333499B1 (ko) | 2019-06-17 | 2019-06-17 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
KR1020210149631A KR102332309B1 (ko) | 2019-06-17 | 2021-11-03 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210149631A KR102332309B1 (ko) | 2019-06-17 | 2021-11-03 | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220244273A1 (ko) |
EP (1) | EP3985390A4 (ko) |
KR (2) | KR102333499B1 (ko) |
WO (1) | WO2020256351A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3992967A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Memory package, storage device including memory package, and storage device operating method |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090176245A1 (en) * | 2006-03-02 | 2009-07-09 | National University Corporation Chiba University | Rheumatoid Arthritis Test Method and Treating Method |
KR20120105444A (ko) * | 2009-10-15 | 2012-09-25 | 오클라호마 메디컬 리써치 화운데이션 | 염증성 질병의 활성 측정 및 모니터링을 위한 바이오마커 및 방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101664964B1 (ko) * | 2013-06-21 | 2016-10-11 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 류마티스 관절염 진단용 바이오마커 |
EP3805756A1 (en) * | 2014-04-08 | 2021-04-14 | Metabolon, Inc. | Small molecule biochemical profiling of individual subjects for disease diagnosis and health assessment |
WO2018021624A1 (ko) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 류마티스 관절염 진단용 바이오마커 |
-
2019
- 2019-06-17 KR KR1020190071462A patent/KR102333499B1/ko active Application Filing
-
2020
- 2020-06-12 US US17/619,290 patent/US20220244273A1/en active Pending
- 2020-06-12 EP EP20825796.4A patent/EP3985390A4/en active Pending
- 2020-06-12 WO PCT/KR2020/007646 patent/WO2020256351A1/ko unknown
-
2021
- 2021-11-03 KR KR1020210149631A patent/KR102332309B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090176245A1 (en) * | 2006-03-02 | 2009-07-09 | National University Corporation Chiba University | Rheumatoid Arthritis Test Method and Treating Method |
KR20120105444A (ko) * | 2009-10-15 | 2012-09-25 | 오클라호마 메디컬 리써치 화운데이션 | 염증성 질병의 활성 측정 및 모니터링을 위한 바이오마커 및 방법 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JK Ahn 등, Scientific Abstracts, 2018.(2018.6.12.)* * |
Johnson C. H. et. al. Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms (2016) Nat Rev Mol Cell Biol vol. 17, pp. 451-459 |
McInnes I. B. and Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis (2011) N Engl J Med vol. 365, pp. 2205-2219 |
O'Connel J. X. Pathology of the synovium (2000) Am J Clin Pathol vol. 114, pp. 773-784 |
SOOAH KIM ET AL: "Global Metabolite Profiling of Synovial Fluid for the Specific Diagnosis of Rheumatoid Arthritis from Other Inflammatory Arthritis", PLOS ONE, PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE, US, vol. 9, no. 6, 2 June 2014 (2014-06-02), US , pages 1 - 9, XP055766880, ISSN: 1932-6203, DOI: 10.1371/journal.pone.0097501 |
Xin Yu Yang 등, energy metabolism as a new contributing factor of ra, 2015, 10권(7).(2015.07.06.)* * |
김수아 등, metabolomics of rhematoid arthritis using synovial fluid, 2014, 9권(6).(2014.12.31.)* * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3992967A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Memory package, storage device including memory package, and storage device operating method |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102333499B1 (ko) | 2021-12-01 |
US20220244273A1 (en) | 2022-08-04 |
KR102332309B1 (ko) | 2021-12-01 |
EP3985390A4 (en) | 2023-07-05 |
KR20210134580A (ko) | 2021-11-10 |
EP3985390A1 (en) | 2022-04-20 |
WO2020256351A1 (ko) | 2020-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2911204C (en) | Biomarkers related to kidney function and methods using the same | |
EP2930512B1 (en) | Biomarkers for fatty liver disease and methods using the same | |
KR102094802B1 (ko) | 소변 대사체 분석을 이용한 베체트병의 진단방법 | |
Du Preez et al. | The application of metabolomics toward pulmonary tuberculosis research | |
CN104204798A (zh) | 膀胱癌的生物标志物和使用所述生物标志物的方法 | |
KR101946884B1 (ko) | 대사체 분석을 이용한 베체트병의 진단방법 | |
Crowther et al. | Multiomics tools for the diagnosis and treatment of rare neurological disease | |
US20200173996A1 (en) | Device for diagnosing colorectal cancer and method for providing colorectal cancer diagnosis information | |
WO2017028308A1 (en) | Biomarkers for coronary heart disease | |
Barco et al. | Plasma free metanephrines for diagnosis of neuroblastoma patients | |
KR102332309B1 (ko) | 대사체 분석을 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측 또는 구분용 바이오마커 | |
KR102253363B1 (ko) | 결핵에 대한 신규한 대사체 마커 및 이를 이용한 결핵의 진단방법 | |
JP7226732B2 (ja) | 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置 | |
CN113125615B (zh) | 三种代谢标志物单独或联合在制备诊断系统性红斑狼疮的试剂盒方面的应用 | |
CN111537629B (zh) | 用于检测活动性肺结核的粪便中脂质及其检测系统 | |
CN109387593B (zh) | 急性髓细胞白血病化疗敏感性测评试剂盒及其应用 | |
US20170016901A1 (en) | Examination method of breast cancer | |
Ro et al. | Comparison of the bovine blood gas parameters produced with three types of portable blood gas analyzers | |
CN111562321B (zh) | 用于检测活动性肺结核的粪便代谢物及其检测系统 | |
AU2013271879B2 (en) | Methods for diagnosing chronic valvular disease | |
Cascant-Vilaplana et al. | Longitudinal perturbations of plasma nuclear magnetic resonance profiles in neonatal encephalopathy | |
CN111650287B (zh) | 用于检测活动性肺结核的粪便中小肽及其检测系统 | |
WO2023004055A1 (en) | Metabolic and inflammatory markers for car-t cell therapy | |
Pértega-Gomes et al. | Innovation in Metabonomics to Improve Personalized Health Care | |
KR20220163029A (ko) | 류마티스 관절염의 질병활성도 평가용 바이오마커 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
A107 | Divisional application of patent |