KR20200142525A - 암에 대한 삼중특이성 결합 분자 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20200142525A
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코니 홍
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노파르티스 아게
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Abstract

본 개시내용은 암성 B 세포 상에서 발현되는 제1 종양-연관 항원, 암성 B 세포 상에서 발현되는 제2 종양-연관 항원, 및 인간 T-세포 수용체 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 다중특이성 결합 분자, 삼중특이성 결합 분자를 포함하는 접합체, 및 다중특이성 결합 분자 및 접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 종양-연관 항원을 발현하는 암을 치료하기 위해 다중특이성 결합 분자를 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 본 개시내용은 또한 다중특이성 결합 분자를 발현시키도록 조작된 재조합 숙주 세포 및 다중특이성 결합 분자가 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양시킴으로써 다중특이성 결합 분자를 생성하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

암에 대한 삼중특이성 결합 분자 및 이의 용도
1. 관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 4월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/653,076호의 우선권 이익을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 전문이 참조로 포함된다.
2. 서열목록
본 출원은, ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 서열목록을 포함한다. 2019년 3월 29일자로 생성된 ASCII 사본은 NOV-002WO_SL.txt로 명명되며, 용량은 502,903 바이트이다.
3. 참조로 포함
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 참고문헌 중 하나 이상의 교시와 본 개시내용 사이에 불일치가 있는 경우에, 본 명세서의 교시가 우선한다.
4. 배경기술
전용 표적화된 T-세포 용해(RTCC)는 제1선 치료 및 불응성 환경에 대한 흥미로운 메커니즘이다. 탁월한 선택성을 갖는 항체 및 항체 단편은 표적 세포 상의 단일 수용체에 T-세포를 가교시키는 데 필요한 이중 특이성을 가능하게 하는 다양한 형식으로 성공적으로 조작되었다.
개선된 RTCC 접근에 대한 필요성이 존재한다.
5. 요약
본 개시내용은 T-세포 상에서 CD3 또는 TCR 복합체의 다른 성분에 부가해서 암 세포(예를 들어, 암성 B 세포) 상에서 발현되는 적어도 2개의 종양-연관 항원("TAA")이 관여되는 다중특이성 결합 분자("MBM")를 제공함으로써 RTCC의 원리를 확장시킨다.
본 발명은 적어도 부분적으로, TCR 복합체의 성분에 부가해서 적어도 2개의 별도 TAA의 관여가 단일 TAA 및 TCR 복합체 성분만을 표적화하는 이중특이성 관여제(engager)를 사용하는 것보다 더 많은 수의 암성 B 세포를 표적화함으로써 암, 예를 들어 악성 B 세포의 RTCC 요법의 임상 결과를 개선시킬 것이라는 발견에 기반한다.
따라서, 본 개시내용은 (1) 암성 B 세포 상에서 발현되는 제1 종양-연관 항원("TAA 1"), (2) 암성 B 세포 상에서 발현되는 제2 종양-연관 항원("TAA 2"), 및 (3) CD3 또는 TCR 복합체의 다른 성분에 결합하는 MBM(예를 들어, 삼중특이성 결합 분자("TBM"))을 제공한다. TAA 1 및 TAA 2 둘 모두는 암성 B 세포 상에서 발현되는 종양-연관 항원이며, TAA 1 및 TAA 2로의 본 개시내용의 종양 연관 항원의 명명은 임의적이므로, 문맥에서 달리 표시되지 않는 한, TAA 1에 관한 임의의 개시내용은 TAA 2에 적용 가능하며, 반대 경우도 마찬가지이다.
MBM(예를 들어, TBM)은 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분에 결합할 수 있는 적어도 3개의 항원-결합 모듈("ABM")을 포함한다. 각각의 ABM은 면역글로불린- 또는 비-면역글로불린-기반일 수 있고, 따라서 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 면역글로불린-기반 ABM, 비-면역글로불린-기반 ABM, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)에서 사용될 수 있는 면역글로불린-기반 ABM은 하기의 부문 7.2.1 및 구체적 실시형태 738 내지 890, 893 내지 1045, 및 1048 내지 1218에 기재되어 있다. 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)에서 사용될 수 있는 비-면역글로불린-기반 ABM은 하기의 부문 7.2.2 및 구체적 실시형태 891 내지 892 및 1046 내지 1047에 기재되어 있다. TCR 복합체의 성분에 결합하는 예시적인 ABM의 추가적인 특징은 하기의 부문 7.5 및 구체적 실시형태 1048 내지 1224 및 1272 내지 1354에 기재되어 있다. TAA 1 및 TAA 2에 결합하는 예시적인 ABM의 추가적인 특징은 하기의 부문 7.6 및 구체적 실시형태 2 내지 737 및 1654 내지 1663에 기재되어 있다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)의 ABM(또는 이의 부분)은 서로에 대해, 예를 들어, 짧은 펩티드 링커에 의해 또는 Fc 도메인에 의해 연결될 수 있다. MBM을 형성하도록 ABM에 연결하기 위한 방법 및 성분은 하기의 부문 7.3 및 구체적 실시형태 1219 내지 1271 및 1355 내지 1550에 기재되어 있다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 적어도 3개의 ABM을 갖지만(예를 들어, TBM은 적어도 3가임), 또한 3개 초과의 ABM을 가질 수 있다. 예를 들어, MBM(예를 들어, TBM)은 4개의 ABM(즉, 4가임), 5개의 ABM(즉, 5가임) 또는 6개의 ABM(즉, 6가임)을 가질 수 있으며, 단, MBM은 TAA 1에 결합할 수 있는 적어도 하나의 ABM, TAA 2에 결합할 수 있는 적어도 하나의 ABM, 및 TCR 복합체의 성분에 결합할 수 있는 적어도 하나의 ABM을 가진다. 예시적인 3가, 4가, 5가 및 6가 TBM 입체배치를 도 1에 나타내고, 하기의 부문 7.4 및 구체적 실시형태 1552 내지 1572, 1574 내지 1602, 1604 내지 1615, 및 1617 내지 1653에 기재한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 MBM을 (단일 핵산 또는 복수의 핵산으로) 암호화하는 핵산 및 본 개시내용의 핵산 및 MBM을 발현시키도록 조작된 재조합 숙주 세포 및 세포주를 추가로 제공한다. 예시적인 핵산, 숙주 세포 및 세포주는 하기의 부문 7.7 및 구체적 실시형태 1784 내지 1792에 기재되어 있다.
본 개시내용은 추가로 본 개시내용의 MBM을 포함하는 약물 접합체를 제공한다. ABM의 일부 또는 모두가 비-면역글로불린 도메인일 수 있지만, 이러한 접합체는 본 명세서에서 편리함을 위해 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"로서 지칭된다. ADC의 예는 하기의 부문 7.8 및 구체적 실시형태 1665 내지 1704에 기재되어 있다.
본 개시내용의 MBM 및 ADC를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 약제학적 조성물의 예는 하기의 부문 7.9 및 구체적 실시형태 1705에 기재되어 있다.
본 명세서에서, 예를 들어, 악성 B 세포 및 자가면역 장애를 치료하기 위해, 본 개시내용의 MBM, ADC, 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 추가로 제공된다. 예시적인 방법은 하기의 부문 7.10 및 구체적 실시형태 1706 내지 1729 및 1750 내지 1783에 기재되어 있다.
본 개시내용은 다른 제제 및 요법과 조합하여 본 개시내용의 MBM, ADC 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 예시적인 제제, 요법 및 병용 요법의 방법은 하기의 부문 7.11 및 구체적 실시형태 1730 내지 1749에 기재되어 있다.
6. 도면의 간단한 설명
도 1a 내지 도 1u: 예시적인 TBM 입체배치. 도 1a는 도 1b 내지 도 1u에 도시된 예시적인 TBM 입체배치 성분을 도시한다. 각각의 쇄의 상이한 도메인을 연결하는 모든 영역이 도시되지는 않는다(예를 들어, scFv의 VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커, Fc의 CH2 및 CH3 도메인을 연결하는 힌지 등은 생략된다). 도 1b 내지 도 1o는 3가 TBM을 도시하고; 도 1p 내지 도 1r은 4가 TBM을 도시하며; 도 1s는 5가 TBM을 도시하고, 도 1t 및 도 1u는 6가 TBM을 도시한다.
도 2: 실시예 1의 이중특이성 및 삼중특이성 작제물의 개략도.
도 3a 내지 도 3g: 실시예 2의 이중특이성 및 삼중특이성 작제물의 개략도.
도 4: 실시예 3의 이중특이성 및 삼중특이성 작제물의 개략도.
도 5: 세포독성 분석 결과(실시예 1).
도 6: 이중특이성 및 삼중특이성 항체의 존재 하에 표적 세포와 인간 T 세포를 공동-배양했을 때 종양 세포 용해 백분율(실시예 2).
도 7: 이중특이성 및 삼중특이성 항체의 존재 하에 Ramos와 인간 T 세포를 공동-배양했을 때 종양 세포 용해 백분율(실시예 2).
도 8: RTCC 분석을 사용하여 3개의 상이한 세포주에서 측정된 이중특이성 및 삼중특이성 항체의 EC50(실시예 2).
도 9a 및 도 9b: 유세포분석에 의해 측정되는 MM1s 세포 상에서 BCMA(도 9a) 및 CD138(도 9b)의 세포 표면 발현(실시예 3).
도 10: MM1S RTCC 분석에서 BCMAxCD3 이중특이성 및 CD138xBCMAxCD3 삼중특이성 Ab의 활성에 대한 첨가된 가용성 BCMA ECD의 영향(실시예 3).
도 11: CD3 다중특이성 항체를 표적화하는 상이한 MM의 활성에 대한 가용성 BCMA의 효과를 비교하는 MM 세포주 MM1S에서의 RTCC 분석 EC50 값(실시예 3).
7. 구체적인 설명
7.1. 정의
본 명세서에 사용되는 다음의 용어는 다음의 의미를 갖는 것으로 의도된다:
항원-결합 모듈 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "항원-결합 모듈" 또는 "ABM"은 비-공유적으로, 가역적으로 및 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 갖는 본 개시내용의 MBM 부분을 지칭한다. ABM은 면역글로불린- 또는 비-면역글로불린-기반일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "ABM1" 및 "TAA 1 ABM"(등)은 TAA 1에 특이적으로 결합하는 ABM을 지칭하고, 용어 "ABM2" 및 "TAA 2 ABM"(등)은 TAA 2에 특이적으로 결합하는 ABM을 지칭하며, 용어 "ABM3" 및 "TCR ABM"(등)은 TCR 성분에 특이적으로 결합하는 ABM을 지칭한다. 용어 ABM1, ABM2 및 ABM3은 단지 편리함을 위해 사용되며, MBM의 임의의 특정 입체배치를 전달하는 것으로 의도되지 않는다. 일부 실시형태에서, TCR ABM은 CD3에 결합한다(본 명세서에서 "CD3 ABM" 등을 지칭함). 따라서, ABM3 및 TCR ABM에 관한 개시내용은 또한 CD3 ABM에 적용 가능하다.
항체: 본 명세서에 사용되는 용어 "항체"는 비-공유적으로, 가역적으로 및 특이적으로 항원에 결합할 수 있는 면역글로불린 패밀리의 폴리펩티드(또는 폴리펩티드의 세트)를 지칭한다. 예를 들어, IgG 유형의 천연 유래 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호 연결되는 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 사량체이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(본 명세서에서 CL로 약칭됨)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 다시 나눌 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 배치되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단까지 다음 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예컨대 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 첫 번째 성분(C1q)을 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 용어 "항체"는 용어는 단클론성 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 낙타화된 항체, 키메라 항체, 이중특이성 또는 다중특이성 항체 및 항-유전자형(항-Id) 항체(예를 들어, 본 개시내용의 항체에 대한 항-Id 항체를 포함)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항체는 임의의 아이소타입/부류(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY) 또는 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)를 가질 수 있다.
경쇄와 중쇄 둘 모두는 구조적 및 기능적 상동성 영역으로 나뉜다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 이 점과 관련하여, 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 부분 둘 모두의 가변 도메인이 항원 인식 및 특이성을 결정한다는 점이 인정될 것이다. 대조적으로, 경쇄(CL) 및 중쇄(CH1, CH2 또는 CH3)의 불변 도메인은 중요한 생물학적 특성, 예컨대 분비, 경태반 이동도, Fc 수용체 결합, 보체 결합 등을 부여한다. 관례상, 불변 영역 도메인의 넘버링은 불변 영역 도메인이 항체의 항원 결합 부위 또는 아미노-말단으로부터 멀어질수록 증가된다. N 말단은 가변 영역이고, C 말단에는 불변 영역이 있으며; CH3 및 CL 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카르복시 말단 도메인을 포함한다.
항체 단편: 본 명세서에서 사용되는 항체의 "항체 단편"이라는 용어는 항체의 하나 이상의 부분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이들 부분은 항체의 접촉 도메인(들)의 부분이다. 일부 다른 실시형태에서, 이들 부분(들)은 비-공유적으로, 가역적으로 및 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항원-결합 단편이며 때때로 본 명세서에서 "항원-결합 단편", "이의 항원-결합 단편", "항원-결합 부분" 등으로서 지칭된다. 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 단일쇄 Fv(scFv), Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., 1989 Nature 341:544-546]); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 따라서, 용어 "항체 단편"은 항체의 단백질 분해 단편(예를 들어, Fab 및 F(ab)2 단편)과 항체의 하나 이상의 부분(예를 들어, scFv)을 포함하는 조작된 단백질을 둘 모두 포함한다.
항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디(maxibody), 미니바디(minibody), 인트라바디, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), v-NAR 및 비스-scFv에 포함될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23: 1126-1136] 참조). 항원 단편은 폴리펩티드, 예컨대 피브로넥틴 III형(Fn3)에 기반한 스캐폴드 내로 접합될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기재한 미국 특허 제6,703,199호 참조).
항체 단편은 상보성 경쇄 폴리펩티드(예를 들어, VL-VC-VL-VC)와 함께, 항원-결합 영역(문헌[Zapata et al., 1995, Protein Eng. 8:1057-1062]; 및 미국 특허 제5,641,870호)의 쌍을 형성하는 탠덤(tandem) Fv 세그먼트(예를 들어, VH-CH1-VH-CH1)의 쌍을 포함하는 단일쇄 분자에 포함될 수 있다.
항원 결합 도메인: 용어 "항원-결합 도메인"은 비-공유적으로, 가역적으로 및 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 갖는 분자의 부분을 지칭한다. 예시적인 항원-결합 도메인은 비-공유적으로, 가역적으로 및 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 면역글로불린과 비-면역글로불린 기반 스캐폴드 둘 모두의 항원-결합 단편 및 일부를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "항원-결합 도메인"은 비-공유적으로, 가역적으로 및 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편을 포함한다.
절반 항체(half antibody) : 용어 "절반 항체"는 적어도 하나의 ABM 또는 ABM 쇄를 포함하고, 예를 들어, 이황화물 가교 또는 분자 상호작용(예를 들어, Fc 이형이량체 사이의 노브-인-홀(knob-in-hole) 상호작용)을 통해 ABM 또는 ABM 쇄를 포함하는 다른 분자와 결합할 수 있는 분자를 지칭한다. 절반 항체는 하나의 폴리펩티드 쇄 또는 하나 초과의 폴리펩티드 쇄(예를 들어, Fab의 2개의 폴리펩티드의 두 폴리펩티드 쇄)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 절반-항체는 Fc 영역을 포함한다.
절반 항체의 예는 항체의 중쇄 및 경쇄(예를 들어, IgG 항체)를 포함하는 분자이다. 절반 항체의 다른 예는 VL 도메인 및 CL 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 VH 도메인, CH1 도메인, 힌지 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 분자이되, VL 및 VH 도메인은 ABM을 형성한다. 절반 항체의 또 다른 예는 scFv 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩티드이다.
절반 항체는 하나 초과의 ABM, 예를 들어, (N-말단에서 C-말단의 순서로) scFv 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인 및 다른 scFv 도메인을 포함하는 절반-항체를 포함할 수 있다.
절반 항체는 다른 절반 항체에서 다른 ABM 쇄와 결합할 때 완전한 ABM을 형성하는 ABM 쇄를 포함할 수 있다.
따라서, MBM(예를 들어, TBM)은 하나, 더 전형적으로는 둘, 또는 심지어 둘 초과의 절반 항체를 포함할 수 있고, 절반 항체는 하나 이상의 ABM 또는 ABM 쇄를 포함할 수 있다.
일부 MBM에서, 제1 절반 항체는 제2 절반 항체와 결합, 예를 들어 이형이량체화될 것이다. 다른 MBM에서, 제1 절반 항체는, 예를 들어, 이황화물 가교 또는 화학적 가교를 통해 제2 절반 항체에 공유결합될 것이다. 또 다른 MBM에서, 제1 절반 항체는 공유 부착과 비공유 상호작용 둘 모두, 예를 들어 이황화물 가교 및 노브-인-홀 상호작용을 통해 제2 절반 항체와 결합할 것이다.
용어 "절반 항체"는 단지 설명적 목적을 위한 것으로 의도되며, 특정 입체배치 또는 생성 방법을 함축하지 않는다. "제1" 절반 항체, "제2" 절반 항체, "좌측" 절반 항체, "우측" 절반 항체 등으로서 절반 항체의 설명은 단지 편리함 및 설명적 목적을 위한 것이다.
상보성 결정 영역 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 예를 들어, 일반적으로 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR(예를 들어 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)이 있고 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3)이 있다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al., 1991, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD("Kabat" 넘버링 체계), Al-Lazikani et al., 1997, JMB 273:927-948("Chothia" 넘버링 체계) 및 ImMunoGenTics(IMGT) 넘버링(Lefranc, 1999, The Immunologist 7:132-136 (1999); Lefranc et al., 2003, Dev. Comp. Immunol. 27:55-77("IMGT" 넘버링 체계)]에 의해 기재된 것을 포함하는 임의의 다수의 잘 공지된 규약을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 고전적인 형식의 경우, Kabat 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 31 내지 35(CDR-H1), 50 내지 65(CDR-H2), 및 95 내지 102(CDR-H3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 24 내지 34(CDR-L1), 50 내지 56(CDR-L2), 및 89 내지 97(CDR-L3)로 넘버링된다. Chothia 하에서, VH 내의 CDR 아미노산은 26 내지 32(CDR-H1), 52 내지 56(CDR-H2), 및 95 내지 102(CDR-H3)로 넘버링되고; VL 내의 아미노산 잔기는 26 내지 32(CDR-L1), 50 내지 52(CDR-L2), 및 91 내지 96(CDR-L3)으로 넘버링된다. Kabat 및 Chothia 둘 모두의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26 내지 35(CDR-H1), 50 내지 65(CDR-H2), 및 95 내지 102(CDR-H3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24 내지 34(CDR-L1), 50 내지 56(CDR-L2), 및 89 내지 97(CDR-L3)로 구성된다. IMGT 하에 VH 내의 CDR 아미노산 잔기는 대략 26 내지 35(CDR-H1), 51 내지 57(CDR-H2) 및 93 내지 102(CDR-H3)로 넘버링되고, VL 내의 CDR 아미노산 잔기는 대략 27 내지 32(CDR-L1), 50 내지 52(CDR-L2), 및 89 내지 97(CDR-L3)("Kabat"에 따른 넘버링)로 넘버링된다. IMGT 하에, 항체의 CDR 영역은 IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다.
단일쇄 Fv 또는 scFv : 본 명세서에서 사용되는 용어 "단일쇄 Fv" 또는 "scFv"는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭하되, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. Fv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함할 수 있는데, 이는 scFv가 항원-결합을 위한 목적하는 구조를 형성하는 것을 가능하게 한다. scFv의 검토를 위해, 문헌[Plueckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (1994) Springer-Verlag, New York, pp. 269-315] 참조.
디아바디 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "디아바디"는 전형적으로 scFv 쇄의 짝짓기에 의해 형성되는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭한다. 각각의 scFv는 동일한 폴리펩티드 쇄에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다(VH-VL, VH가 VL에 대해 N-말단 또는 C-말단인 경우). 동일한 폴리펩티드 쇄 상의 VH 및 VL이 짝을 이루고 항원-결합 도메인을 형성하는 것을 가능하게 하는 링커에 의해 VH 및 VL이 분리되는 전형적인 scFv와 달리, 디아바디는 전형적으로 동일한 쇄 상에서 VH와 VL 사이의 짝짓기를 가능하게 하기에 너무 짧은 링커를 포함하여, VH 및 VL 도메인이 다른 쇄의 상보성 도메인과 짝을 이루고 2개의 항원-결합 부위를 생성하게 한다. 디아바디는, 예를 들어, 유럽 특허 제404,097호; WO 93/11161; 및 문헌[Hollinger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448]에 더 자세히 기재되어 있다.
Fv : 용어 "Fv"는 완전한 표적 인식 및 결합 부위를 함유하는 면역글로불린으로부터 유래된 최소 항체 단편을 지칭한다. 이 영역은 팽팽한, 비공유 결합(VH-VL 이량체)에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 이런 입체배치에서 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체 표면 상에서 표적 결합 부위를 정한다. 종종, 6개의 CDR은 항체에 대한 표적 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 일부 예에서, 심지어 단일 가변 도메인(또는 표적에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)은 표적을 인식하거나 결합하는 능력을 가질 수 있다. 본 명세서의 VH-VL 이량체에 대한 언급은 임의의 특정 입체배치를 부여하는 것으로 의도되지 않는다. 예로서 제한 없이, VH 및 VL은 본 명세서에 기재된 임의의 입체배치에서 함께 절반 항체를 형성할 수 있거나 또는 별개의 절반 항체 상에 각각 존재하고, 별개의 절반 항체가 결합하여, 예를 들어, 본 명세서의 TBM을 형성할 때에 함께 항원 결합 도메인을 형성할 수 있다. 단일 폴리펩티드 쇄(예를 들어, scFv) 상에 존재할 때, VH는 VL에 대해 N-말단 또는 C-말단이 된다.
다중특이성 결합 분자 : 용어 "다중 특이성 결합 분자" 또는 "MBM"은 적어도 2개의 항원에 특이적으로 결합하고 2 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 분자를 지칭한다. 항원-결합 도메인은 각각 독립적으로 항체 단편(예를 들어, scFv, Fab, 나노바디), 리간드 또는 비-항체 유래 결합제(예를 들어, 피브로넥틴, 파이노머(Fynomer), 다핀(DARPin))일 수 있다.
삼중특이성 결합 분자 : 용어 "삼중특이성 결합 분자" 또는 "TBM"은 3개의 항원에 특이적으로 결합하고 3개 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 TBM은 TCR 복합체의 성분에 특이적인 적어도 하나의 항원-결합 도메인, TAA 1에 특이적인 적어도 하나의 항원-결합 도메인, 및 TAA 2에 특이적인 적어도 하나의 항원-결합 도메인을 포함한다. 항원-결합 도메인은 각각 독립적으로 항체 단편(예를 들어, scFv, Fab, 나노바디), 리간드 또는 비-항체 유래 결합제(예를 들어, 피브로넥틴, 파이노머, 다핀)일 수 있다. 대표적인 TBM은 도 1에 도시되어 있다. TBM은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 심지어 더 많은 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 1m에 도시된 TBM은 하나의 단일 폴리펩티드 쇄에 ABM 링커에 의해 연결되는 3개의 scFv를 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 도 1k에 도시되는 TBM은, 특히, Fc 도메인에 의해 연결되는 3개의 scFv를 포함하는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 도 1j에 도시된 TBM은 scFv, 리간드, 및 특히, Fc 도메인에 의해 연결되는 Fab를 형성하는 3개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 도 1c에 도시된 TBM은, 특히, Fc 도메인에 의해 연결된 3개의 Fab를 형성하는 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 도 1t에 도시된 TBM은, 특히, Fc 도메인에 의해 연결된 4개의 Fab 및 2개의 scFv를 형성하는 6개의 폴리펩티드를 포함한다.
VH : 용어 "VH"는 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab의 중쇄를 포함하는 항체의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다.
VL : 용어 "VL"은 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab의 경쇄를 포함하는 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
작동 가능하게 연결됨 : 용어 "작동 가능하게 연결된"은 둘 이상의 펩티드 또는 폴리펩티드 도메인 또는 핵산(예를 들어, DNA) 세그먼트 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 융합 단백질 또는 다른 폴리펩티드와 관련하여, 용어 "작동 가능하게 연결된"은 기능성 폴리펩티드를 생성하기 위해 둘 이상의 아미노산 세그먼트가 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 TBM과 관련하여, 별개의 ABM(또는 ABM의 쇄)은 펩티드 링커 서열을 통할 수 있다. 융합 단백질을 암호화하는 핵산, 예컨대 본 개시내용의 TBM의 폴리펩티드 쇄와 관련하여, "작동 가능하게 연결된"은 두 핵산에 의해 암호화된 아미노산 서열이 틀 내에 남아있도록 두 핵산이 결합되는 것을 의미한다. 전사 조절과 관련하여, 상기 용어는 전사된 서열에 대한 전사 조절 서열의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열이 적절한 숙주 세포 또는 기타 발현 시스템에서의 암호화 서열의 전사를 자극하거나 조절할 경우, 이 서열이 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된 것이다.
연관된 : 용어 MBM과 관련하여 "연관된"은 2 이상의 폴리펩티드 쇄 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 특히, 용어 "연관된"은 ABM1, ABM2 및 ABM3이 이들 각각의 표적에 결합할 수 있는 기능성 MBM(예를 들어, TBM)을 생성하기 위해 둘 이상의 폴리펩티드가, 예를 들어, 분자 상호작용을 통해 비-공유적으로 또는 하나 이상의 이황화물 가교 또는 화학적 가교결합을 통해 공유적으로 서로 연관되는 것을 의미한다. 본 개시내용의 MBM에 존재할 수 있는 연관의 예는 Fc 도메인(동형이량체 또는, 부문 7.3.1.5에 기재하는 이형이량체)에서 Fc 영역 사이의 연관, Fab 또는 Fv에서 VH와 VL 사이의 연관, 및 Fab에서 CH1과 CL 사이의 연관을 포함한다(그러나, 이들로 제한되지 않는다).
ABM 쇄 : 개개의 ABM은 하나의 (예를 들어, scFv의 경우에) 폴리펩티드 쇄로서 존재하거나 (예를 들어, Fab의 경우에) 하나 초과의 폴리펩티드 쇄의 결합을 통해 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "ABM 쇄"는 단일 폴리펩티드 쇄 상에 존재하는 ABM의 모두 또는 일부를 지칭한다. 용어 "ABM 쇄"의 사용은 단지 편리함 및 설명적 목적을 위한 것으로 의도되며, 특정 입체배치 또는 생성 방법을 함축하지 않는다.
숙주 세포 또는 재조합 숙주 세포 : 용어 "숙주 세포" 또는 "재조합 숙주 세포"는, 예를 들어, 이종성 핵산의 도입을 통해 유전자 조작된 세포를 지칭한다. 이러한 용어는 특정 대상체 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손까지 지칭하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 다음 세대에서 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 소정의 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손이 사실상 부모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "숙주 세포"라는 용어의 범위 내에는 여전히 포함된다. 숙주 세포는 이종성 핵산을, 예를 들어, 염색체외 이종성 발현 벡터 상에서 일시적으로, 또는, 예를 들어, 숙주 세포 게놈 내로 이종성 핵산의 통합을 통해, 안정하게 운반할 수 있다. 본 개시내용의 MBM을 발현시키는 목적을 위해, 숙주 세포는 포유류 유래 또는 포유류-유사 특징의 세포주, 예컨대 원숭이 신장 세포(COS, 예를 들어, COS-1, COS-7), HEK293, 새끼 햄스터 신장(BHK, 예를 들어, BHK21), 중국 햄스터 난소(CHO), NSO, PerC6, BSC-1, 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), SP2/0, HeLa, 마딘-다비 소 신장(MDBK), 골수종 및 림프종 세포, 또는 이의 유도체 및/또는 조작된 변이체일 수 있다. 조작된 변이체는, 예를 들어, 글리칸 프로파일 변형 및/또는 부위-특이적 통합 부위 유도체를 포함한다.
서열 동일성 : 2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 용어 "동일성" 백분율은 동일한 2개 이상의 서열을 지칭한다. 다음의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여 또는 수동 정렬 및 시각적 검사에 의해 측정된 바와 같이, 비교창 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 대응을 위해 비교 및 정렬된 경우, 2개의 서열이 명시된 백분율(예를 들어, 명시된 영역에 걸쳐, 또는 명시되지 않은 경우에 전체 서열에 걸쳐, 60% 동일성, 선택적으로 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성)의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖는 경우에, 2개의 서열은 "실질적으로 동일하다". 선택적으로, 동일성은 적어도 약 50개의 뉴클레오티드(또는 펩티드 또는 폴리펩티드의 경우에, 적어도 약 10개의 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐, 또는 일부 경우에서 100개 내지 500개 또는 1000개 이상의 뉴클레오티드(또는 20개, 50개, 200개 이상의 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐 존재한다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 테스트 서열이 비교되는 기준 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우에, 테스트 및 기준 서열은 컴퓨터에 입력되고, 필요한 경우에 하위 서열 좌표가 지정되고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 디폴트 프로그램 파라미터가 사용될 수 있거나, 대안적인 파라미터가 지정될 수 있다. 그런 다음, 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터에 기반하여, 기준 서열에 대한 테스트 서열의 서열 동일성(%)을 계산한다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 예를 들어 문헌[Smith and Waterman, (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국소 상동성 알고리즘에 의해, 문헌[Needleman and Wunsch, (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson and Lipman, (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터 구현(미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 Genetics Computer Group의 위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package) 내의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 수동 정렬 및 시각적 검사에 의해(예를 들어 문헌[Brent et al., (2003) Current Protocols in Molecular Biology] 참조) 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 백분율을 결정하기에 적합한 알고리즘의 두 가지 예로는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이 있고, 이들은 각각 문헌[Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402]; 및 문헌[Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명공학 정보 센터를 통해 공개적으로 사용가능하다.
두 아미노산 서열 사이의 동일성 백분율은 또한, PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내에 포함된 문헌[Meyers and Miller, 1988, Comput. Appl. Biosci. 4:11-17]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 두 아미노산 서열들 사이의 동일성(%)은 문헌[Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:444-453]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있는데, 이는 Blossom 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 사용가능함) 내의 GAP 프로그램 내에 포함된 것이다.
보존적 서열 변형 : 용어 "보존적 서열 변형"은 MBM 또는 이의 성분(예를 들어, ABM 또는 Fc 영역)의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치지 않는 또는 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형에는 아미노산 치환, 부가 및 결실이 포함된다. 변형은 당업계에 공지된 표준 기법, 예컨대 부위 특이적 돌연변이유발 및 PCR 매개 돌연변이유발에 의해 본 개시내용의 MBM 내에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리에는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산이 포함된다. 따라서, 본 개시내용의 MBM 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 MBM은, 예를 들어, 표적 분자에 대한 결합 및/또는 효과적인 이형이량체화 및/또는 효과기 기능에 대해 시험될 수 있다.
돌연변이 또는 변형 : 본 명세서에 사용되는 바와 같은 폴리펩티드와 관련하여 용어 "돌연변이" 및 "변형"은 하나 이상의 아미노산의 치환, 첨가 또는 결실을 포함할 수 있다.
항체 넘버링 시스템 : 본 명세서에서, 항체 도메인에서 넘버링된 아미노산 잔기에 대한 언급은 달리 구체화되지 않는 한, EU 넘버링 시스템에 기반한다(예를 들어, 표 8B 및 표 8C에서). 이 시스템은 본래 문헌[Edelman et al., 1969, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 63:78-85]에 의해 고안되었고 문헌[Kabat et al., 1991, in Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA]에 상세하게 기재되어 있다.
dsFv : 용어 "dsFv"는 이황화물-안정화된 Fv 단편을 지칭한다. dsFv에서, VH 및 VL은 도메인간 이황화물 결합에 의해 연결된다. 이러한 분자를 생성하기 위해, VH 및 VL의 프레임워크 영역에서 하나의 아미노산은 각각 시스테인으로 돌연변이되고, 결국 안정한 쇄간 이황화물 결합을 형성한다. 전형적으로, VH에서 44번 위치 및 VL에서 100번 위치는 시스테인으로 돌연변이된다. 문헌[Brinkmann, 2010, Antibody Engineering 181-189, DOI:10.1007/978-3-642-01147-4_14] 참조. dsFv는 당업계에 공지된 dsFv(VH 및 VL가 쇄간 이황화물 결합에 의해 연결되지만 링커 펩티드에 의해서는 연결되지 않는 분자) 또는 scdsFv(VH 및 VL이 링커뿐만 아니라 쇄간 이황화물 결합에 의해 연결되는 분자)를 둘 모두 포함한다.
VH 도메인의 탠덤 : 본 명세서에 사용되는 용어 "VH 도메인(또는 VH)의 탠덤"은 항체의 다수의 동일한 VH 도메인으로 이루어진 VH 도메인의 스트링(string)을 지칭한다. 탠덤 말단에서 마지막 하나를 제외하고 VH 도메인 각각은 링커에 의해 또는 링커 없이 다른 VH 도메인의 N-말단에 연결된 이의 C-말단을 가진다. 탠덤은 적어도 2개의 VH 도메인을 가지고, 특정 실시형태에서 본 개시내용의 TBM은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 VH 도메인을 가진다. VH의 탠덤은 단일 폴리펩티드 쇄로서 만들어질 수 있게 하는 링커(예를 들어, 부문 7.3.3에 기재된 바와 같음)로 또는 링커 없이 재조합 방법을 사용하여 목적하는 순서로 각각의 VH 도메인의 암호화 핵산을 결합함으로써 생성될 수 있다. 탠덤에서 제1 VH 도메인의 N-말단은 탠덤의 N-말단으로서 정의되는 한편, 탠덤에서 마지막 VH 도메인의 C-말단은 탠덤의 C-말단으로서 정의된다.
VL 도메인의 탠덤 : 본 명세서에 사용되는 용어 "VL 도메인(또는 VL)의 탠덤"은 항체의 다수의 동일한 VL 도메인으로 이루어진 VL 도메인의 스트링을 지칭한다. 탠덤 말단에서 마지막 하나를 제외하고 VL 도메인 각각은 링커에 의해 또는 링커 없이 다른 VL의 N-말단에 연결된 이의 C-말단을 가진다. 탠덤은 적어도 2개의 VL 도메인을 가지고, 특정 실시형태에서 본 개시내용의 TBM은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 VL 도메인을 가진다. VL의 탠덤은 단일 폴리펩티드 쇄로서 만들어질 수 있게 하는 링커(예를 들어, 부문 7.3.3에 기재된 바와 같음)로 또는 링커 없이 재조합 방법을 사용하여 목적하는 순서로 각각의 VL 도메인의 암호화 핵산을 결합함으로써 생성될 수 있다. 탠덤에서 제1 VL 도메인의 N-말단은 탠덤의 N-말단으로서 정의되는 한편, 탠덤에서 마지막 VL 도메인의 C-말단은 탠덤의 C-말단으로서 정의된다.
1가 : 항원-결합 분자와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "1가"는 단일 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 분자를 지칭한다.
2가 : 항원-결합 분자와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "2가"는 2개의 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 분자를 지칭한다. 도메인은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 2가 항원-결합 분자는 단일특이성 또는 이중특이성일 수 있다.
3가 : 항원-결합 분자(예를 들어, TBM)와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "3가"는 3개의 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 TBM은 삼중특이성이고 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합한다. 따라서, 본 개시내용의 3가 TBM은 상이한 항원에 각각 결합하는 적어도 3개의 항원-결합 도메인을 가진다. 본 개시내용의 3가 TBM의 예는 도 1b 내지 도 1u에 개략적으로 나타낸다.
4가 : 항원-결합 분자(예를 들어, TBM)와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "4가"는 4개의 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 TBM은 삼중특이성이고 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합한다. 따라서, 본 개시내용의 4가 TBM은 일반적으로 동일한 항원(예를 들어, TAA 1 또는 TAA 2)에 결합하는 2개의 항원-결합 도메인 및 별개의 항원(예를 들어, TCR 복합체의 성분 및 TAA 1 또는 TAA 2)에 각각 결합하는 2개의 항원-결합 도메인을 가진다. 본 개시내용의 4가 TBM의 예는 도 1p 내지 도 1r에 개략적으로 나타낸다.
5가 : 항원-결합 분자(예를 들어, TBM)와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "5가"는 5개의 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 TBM은 삼중특이성이고 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합한다. 따라서, 본 개시내용의 5가 TBM은 일반적으로 (a) 각각 동일한 항원에 결합하는 2쌍의 항원-결합 도메인 및 제3 항원에 결합하는 단일 항원-결합 도메인 또는 (b) 동일한 항원에 결합하는 3개의 항원-결합 도메인 및 별개의 항원에 각각 결합하는 2개의 항원-결합 도메인을 가진다. 본 개시내용의 5가 TBM의 예는 도 1s에 개략적으로 나타낸다.
6가 : 항원-결합 분자(예를 들어, TBM)와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "6가"는 6개의 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 TBM은 삼중특이성이고 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 6가 TBM은 일반적으로 각각 동일한 항원에 결합하는 3쌍의 항원-결합 도메인을 갖지만, 상이한 입체배치(예를 들어, TAA 1에 결합하는 3개의 항원-결합 도메인, TAA 2에 결합하는 2개의 항원-결합 도메인, 및 TCR 복합체의 성분에 결합하는 1개의 항원-결합 도메인, 또는 TAA 1에 결합하는 3개의 항원-결합 도메인, TCR 복합체의 성분에 결합하는 2개의 항원-결합 도메인, 및 TAA 2에 결합하는 1개의 항원-결합 도메인)도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본 개시내용의 6가 TBM의 예는 도 1t 및 도 1u에 개략적으로 나타낸다.
특이적으로 (또는 선택적으로) 결합한다 : 항원 또는 에피토프에 "특이적으로(또는 선택적으로) 결합한다"라는 용어는 단백질 및 다른 생물제제의 이질적 집단에서 동족 항원 또는 에피토프의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 결합 반응은 항체 또는 항체 단편에 의해 매개될 수 있지만 그래야 할 필요는 없고, 그러나 또한, 예를 들어, 부문 7.2에 기재된 ABM의 임의의 유형, 예컨대 리간드, 다핀 등에 의해 매개될 수 있다. 본 개시내용의 ABM은 전형적으로 또한 해리 속도 상수(KD)(koff/kon)가 5x10-2M 미만, 10-2M 미만, 5x10-3M 미만, 10-3M 미만, 5x10-4M 미만, 10-4M 미만, 5x10-5M 미만, 10-5M 미만, 5x10-6M 미만, 10-6M 미만, 5x10-7M 미만, 10-7M 미만, 5x10-8M 미만, 10-8M 미만, 5x10-9M 미만, 또는 10-9M 미만이고, 비특이적 항원(예를 들어, HSA)에 대한 결합에 대한 친화도보다 적어도 2배 초과인 친화도로 표적 항원에 결합한다. 용어 "특이적으로 결합한다"는 종간 반응성을 제외하지 않는다. 예를 들어, 하나의 종으로부터의 항원에 "특이적으로 결합하는" 항원-결합 모듈(예를 들어, 항체의 항원-결합 단편)은 또한 하나 이상의 다른 종에서 해당 항원에 "특이적으로 결합할 수 있다". 따라서, 이러한 종간 반응성은 그 자체가 "특이적" 결합제로서 항원-결합 모듈의 부류를 변경시키지 않는다. 특정 실시형태에서, 인간 항원에 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 항원-결합 모듈(예를 들어, ABM1, ABM2 및/또는 ABM3)은 하나 이상의 비-인간 포유류 종, 예를 들어, 영장류 종(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis), 마카카 물라타(Macaca mulatta) 및 마카카 네메스트리나(Macaca nemestrina) 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 또는 설치류 종, 예를 들어, 무스 무스쿨러스(Mus musculus)와의 종간 반응성을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 항원-결합 모듈(예를 들어, ABM1, ABM2 및/또는 ABM3)은 종간 반응성을 갖지 않는다.
단클론성 항체: 본 명세서에서 사용되는 용어 "단클론성 항체"는 동일한 유전자 공급원으로부터 유래된 항체, 항체 단편, 분자(TBM을 포함) 등을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
인간화된: 비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화된" 형태라는 용어는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 보통, 인간화된 항체는 인간 면역글로불린(수용자 항체)으로, 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종(공여자 항체), 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기로 교체된 것이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역(FR) 잔기는 대응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 더 나아가, 인간화된 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 개선하기 위해 만들어진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인의 실질적으로 전체를 포함할 것으로, 여기에서 초가변 루프의 모두 또는 실질적으로 모두는 비-인간 면역글로불린의 초가변 루프에 대응하고 FR의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 서열의 초가변 루프이다. 인간화된 항체는 선택적으로 또한, 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 불변 영역을 포함할 것이다. 추가적인 상세한 설명을 위해, 문헌[Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-329; 및 Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596] 참조. 또한 다음의 리뷰 논문 및 인용되는 참고문헌[Vaswani and Hamilton, 1998, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115; Harris, 1995, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038; Hurle and Gross, 1994, Curr. Op. Biotech. 5:428-433]을 참조한다.
인간 항체 : 본 명세서에 사용되는 용어 "인간 항체"는 프레임워크 영역과 CDR 영역이 둘 모두 인간 유래의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 더 나아가, 항체가 불변 영역을 함유하면, 불변 영역 또한, 이러한 인간 서열, 예를 들어, 인간 생식계열 서열, 또는 인간 생식계열 서열의 돌연변이된 형태, 또는 예를 들어, 문헌[Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296, 57-86]에 기재된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 공통 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래된다. 면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어, CDR의 구조 및 위치는 잘 공지된 넘버링 체계, 예를 들어, Kabat 넘버링 체계, Chothia 넘버링 체계, 또는 Kabat과 Chothia의 조합을 사용하여 정할 수 있다(예를 들어, 문헌[Lazikani et al., 1997, J. Mol. Bio. 273:927 948; Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services; Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883] 참조).
인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이, 또는 안정성 또는 제조의 촉진을 위한 보존적 치환)를 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열로 이식된 항체는 포함하지 않고자 한다.
키메라 항체 : 용어 "키메라 항체"(또는 이의 항원-결합 단편)는 (a) 불변 영역 또는 이의 일부가, 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이한 또는 변경된 부류, 효과기 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 전적으로 상이한 분자, 예를 들어 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 변경되거나, 대체되거나 또는 교환되거나; (b) 가변 영역, 또는 이의 일부가, 상이한 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경되거나, 대체되거나 또는 교환된, 항체 분자(또는 이의 항원-결합 단편)이다. 예를 들어, 마우스 항체는 이의 불변 영역을 인간 면역글로불린으로부터의 불변 영역으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로 대체됨으로써, 키메라 항체는 항원을 인식하는 이의 특이성을 보유하는 한편, 본래의 마우스 항체에 비해 인간에서 감소된 항원성을 보유할 수 있다.
효과기 기능 : 용어 "효과기 기능"은 보통 효과기 분자의 결합에 의해 매개되는, 항원-결합 도메인 이외의 항체 도메인을 통해 결합에 의해 매개되는 항체 분자의 활성을 지칭한다. 효과기 기능은, 예를 들어, 항체에 대한 보체의 C1 성분의 결합에 의해 매개되는 보체-매개 효과기 기능을 포함한다. 보체의 활성화는 옵소닌 작용(opsonization) 및 세포 병원체의 용해에서 중요하다. 보체의 활성화는 또한 염증 반응을 자극하며, 또한 자가면역 과민증에 관여될 수 있다. 효과기 기능은 또한 Fc 수용체(FcR)에 대한 항체의 불변 도메인의 결합 시 촉발될 수 있는 Fc 수용체(FcR)-매개 효과기 기능을 포함한다. 세포 표면 상에서 Fc 수용체에 대한 항체의 결합은 항체-코팅 입자의 탐식(engulfment) 및 파괴, 면역 복합체의 클리어런스(clearance), 살해 세포에 의한 항체-코팅 표적 세포의 용해(항체-의존적 세포-매개 세포독성, 또는 ADCC로 불림), 염증 매개체의 방출, 태반 전달 및 면역글로불린 생성의 제어를 포함하는 다수의 중요하고 다양한 생물학적 반응을 촉발시킨다. 항체의 효과기 기능은 효과기 분자, 예컨대 Fc 수용체 또는 보체 성분에 대한 항체의 친화도를 변경, 예를 들어, 향상 또는 감소시킴으로써 변경될 수 있다. 결합 친화도는 일반적으로 효과기 분자 결합 부위를 변형시킴으로써 변할 것이고, 이 경우에 관심 대상 부위를 위치를 확인하고, 적합한 방법으로 부위의 적어도 일부를 변형시키는 데 적절하다. 또한 효과기 분자에 대한 항체 상의 결합 부위의 변경이 전반적인 결합 친화도를 유의하게 변경시킬 필요는 없지만, 비-생산적 결합에서와 같이 효과기 메커니즘을 비효과적이게 하는 상호작용의 기하학적 구조를 변경시킬 수도 있는 것으로 생각된다. 추가로 효과기 기능은 또한 효과기 분자 결합에 직접 관여되지는 않지만, 효과기 기능의 성능에 달리 관여되는 부위를 변형시킴으로써 변경될 수 있는 것으로 생각된다.
인식하다 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "인식하다"는 에피토프를 발견하고 이와 상호작용하는(예를 들어, 결합하는) ABM을 지칭한다.
에피토프 : 에피토프 또는 항원 결정소는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 다른 항원-결합 모이어티에 의해 인식되는 항원의 부분이다. 에피토프는 선형 또는 입체배좌적일 수 있다.
핵산: 용어 "핵산"은 본 명세서에서 용어 "폴리뉴클레오티드"와 상호 호환적으로 사용되고, 단일-가닥 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체를 지칭한다. 이러한 용어는 합성, 자연 발생적, 및 비 자연 발생적이고, 기준 핵산과 결합 성질이 유사하며, 기준 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는, 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예는 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA)을 제한 없이 포함한다.
다르게 지시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한, 이의 보존적으로 변형된 변이체(예컨대 축중(degenerate) 코돈 치환) 및 상보성 서열뿐만 아니라 분명하게 지시된 서열을 암시적으로 포함한다. 구체적으로는, 이하에 상술하는 바와 같이, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환되는 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., (1991) Nucleic Acid Res. 19:5081; Ohtsuka et al., (1985) J. Biol. Chem. 260:2605-2608; 및 Rossolini et al., (1994) Mol. Cell. Probes 8:91-98).
벡터: 용어 "벡터"는, 폴리뉴클레오티드 분자가 연결된 다른 폴리뉴클레오티드를 수송할 수 있는 폴리뉴클레오티드 분자를 지칭하고자 한다. 하나의 유형의 벡터가 "플라스미드"이며, 이는 추가의 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형의 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이되, 추가의 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 소정의 벡터는, 이들 벡터(예컨대, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜(episomal) 포유류 벡터)가 도입된 숙주 세포 내에서 자율 복제할 수 있다. 다른 벡터(예컨대, 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포 내에 도입 시 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이로써, 숙주 게놈과 함께 복제된다. 게다가, 소정의 벡터는, 이들 벡터가 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히, "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 사용성 있는 발현 벡터는 보통 플라스미드 형태로 존재한다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는, 플라스미드가 가장 보편적으로 사용되는 형태의 벡터이므로, 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능의 역할을 하는 이러한 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터(예컨대 복제 결함성 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하고자 한다.
결합 서열 : 표 8, 9, 10, 11, 또는 12(이의 하위부분을 포함)에 대해, 용어 "결합 서열"은 해당 표에 제시된 CDR의 전체 세트, VH-VL 쌍, 또는 scFv를 갖는 ABM을 의미한다.
VH-VL 또는 VH-VL 쌍 : VH-VL 쌍에 대해, 동일한 폴리펩티드 쇄 상에서 또는 상이한 폴리펩티드 쇄 상에서, 용어 "VH-VL" 및 "VH-VL 쌍"은 편리함을 위해 사용되며, 문맥에서 달리 표시되지 않는 한, 임의의 특정 배향을 전하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, "VH-VL" 또는 "VH-VL 쌍"을 포함하는 scFv는 임의의 배향의 VH 및 VL 도메인, 예를 들어, VL에 대해 N-말단에 VH 또는 VH에 대해 N-말단에 VL을 가질 수 있다.
폴리펩티드 및 단백질 : 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호 호환적으로 사용된다. 이 용어는 천연 유래 아미노산 중합체 및 비 천연 유래 아미노산 중합체뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 천연 유래 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 중합체에도 적용된다. 달리 지시되지 않는 한, 특정 폴리펩티드 서열은 또한, 이의 보존적으로 변형된 변이체를 암시적으로 포함한다.
대상체: 용어 "대상체"에는 인간 및 비-인간 동물이 포함된다. 비 인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비 포유동물, 예컨대 비 인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함한다. 언급된 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호 호환적으로 사용된다.
암: 용어 "암"은 비정상 세포의 제어되지 않은(그리고 보통 급속한) 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다.
종양: 용어 "종양"은 본 명세서의 용어 "암"과 상호 호환적으로 사용되며, 예를 들어, 두 용어 모두 고체 및 액체, 예를 들어, 미만성 또는 순환성 종양을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "암" 또는 "종양"은 전악성뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
종양-연관 항원 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "종양-연관 항원" 또는 "TAA"는 전체적으로 또는 단편(예를 들어 MHC/펩티드)으로서 암성 B 세포의 표면 상에서 발현되고, 암성 B 세포에 대한 약리학적 제제의 우선적 표적화에 유용한 분자(전형적으로 단백질, 탄수화물, 지질 또는 이의 일부 조합)를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "암성 B 세포"는 제어되지 않는 증식을 거치고 있거나 거친 B 세포를 지칭한다. 일부 실시형태에 있어서, TAA는 정상 세포와 암 세포 둘 모두에 의해 발현되는 마커, 예를 들어 계통 마커, 예를 들어, B 세포 상의 CD19이다. 일부 실시형태에서, TAA는 정상 B 세포에 비해 암성 B 세포에서 과발현되는, 예를 들어 정상 B 세포에 비해 1-배 과발현, 2-배 과발현, 또는 3-배 이상 과발현되는 B 세포 표면 분자이다. 일부 실시형태에서, TAA는 암성 B 세포에서 부적절하게 합성되는 세포 표면 분자, 예를 들어 정상 B 세포 상에서 발현되는 분자에 비해 결실, 부가 또는 돌연변이를 함유하는 분자이다. 일부 실시형태에서, TAA는 전체적으로 또는 단편(예를 들어 MHC/펩티드)으로서 암성 세포의 세포 표면 상에서만 배타적으로 발현될 것이고, 정상 세포의 표면 상에서는 합성되거나 발현되지 않을 것이다. 따라서, 용어 "TAA"는 때때로 당업계에서 종양-특이적 항원("TSA")으로서 공지된, 암 세포에 특이적인 B 세포 항원을 포함한다.
B 세포: 본 명세서에서 사용되는 용어 "B 세포"는 림프구 서브타입의 백혈구 유형인 B 세포 계통의 세포를 지칭한다. B 세포의 예는 형질아세포, 형질 세포, 림프형질세포성 세포, 메모리 B 세포, 소포 B 세포, 변연부 B 세포, B-1 세포, B-2 세포, 및 조절 B 세포를 포함한다.
악성 B 세포: 본 명세서에서 사용되는 악성 B 세포는 B 세포의 제어되지 않는 증식을 지칭한다. 악성 B 세포의 예는 비-호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 백혈병, 및 골수종을 포함한다. 예를 들어, 악성 B 세포는 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/작은 림프구성 림프종(SLL), 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종, 버키트 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증), 털 세포 백혈병, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 종격 큰 B-세포 림프종, 종격 회색-구역 림프종(MGZL), 비장 변연부 B-세포 림프종, MALT의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 및 원발성 삼출 림프종, 및 형질세포성 수지상 세포 종양(dendritic cell neoplasm)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
치료하다, 치료, 치료하는 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선 또는 본 개시내용의 하나 이상의 MBM(예를 들어, TBM)의 투여로부터 초래된 증식성 장애의 하나 이상의 증상(예를 들어, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 구체적 실시형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능할 필요는 없는 증식성 장애의 적어도 하나의 측정가능한 신체 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 개선을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화에 의해 신체적으로, 예를 들어, 신체 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 모두에 의해 증식성 장애의 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 계수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
7.2. 항원 결합 모듈
전형적으로, 본 개시내용의 MBM의 하나 이상의 ABM은 면역글로불린-기반 항원-결합 도메인, 예를 들어 항체 단편 또는 유도체의 서열을 포함한다. 이들 항체 단편 및 유도체는 전형적으로 항체의 CDR을 포함하고, 더 큰 단편 및 이의 유도체, 예를 들어, Fab, scFab, Fv 및 scFv를 포함할 수 있다.
면역글로불린-기반 ABM은, 예를 들어, ABM을 함유하는 MBM의 특성을 개선하기 위해, VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기에 대한 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 프레임워크 변형은 MBM의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어질 수 있다. 이러한 프레임워크 변형이 이루어지게 하기 위한 하나의 접근은 ABM의 하나 이상의 프레임워크 잔기를 대응하는 생식계열 서열로 "역-돌연변이"시키는 것이다. 이러한 잔기는 프레임워크 서열을 ABM이 유래되는 생식계열 서열과 비교하여 확인될 수 있다. 프레임워크 영역 서열을 원하는 생식계열 입체배치와 "매치"시키기 위해, 잔기는 예를 들어, 부위-유도 돌연변이유발에 의해, 대응하는 생식계열 서열로 "역-돌연변이"될 수 있다. 이러한 "역-돌연변이된" ABM을 갖는 MBM은 본 개시내용에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
다른 유형의 프레임워크 변형에는 T-세포 에피토프를 제거하여 MBM의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해, 프레임워크 영역 내, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 영역 내 하나 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것이 관여된다. 상기 접근은 또한 "탈면역화"로 지칭되며 Carr 등의 미국 특허 공개 번호 20030153043에 추가로 상세히 기재된다.
ABM은 또한 변경된 글리코실화를 갖도록 변형될 수 있고, 이는, 예를 들어, 그의 항원 중 하나 이상에 대해 MBM의 친화도를 증가시키기 위해 유용할 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, ABM 서열 내의 하나 이상의 글리코실화 부위를 변경시켜 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 초래하여 그 부위에서의 글리코실화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비글리코실화는 항원에 대한 MBM의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근은, 예를 들어, Co 등의 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호에 기재되어 있다.
7.2.1. 면역글로불린 기반 모듈
7.2.1.1. Fab
특정 양태에서, 본 개시내용의 ABM은 Fab 도메인이다. Fab 도메인은 효소, 예컨대 파파인을 사용하여, 또는 재조합 발현을 통해 면역글로불린 분자의 단백질 분해 절단에 의해 생성될 수 있다. Fab 도메인은 전형적으로 VL 도메인에 부착된 CL 도메인과 쌍을 이루는 VH 도메인에 부착된 CH1 도메인을 포함한다.
야생형 면역글로불린에서, Fv 영역을 구성하도록 VH 도메인은 VL 도메인과 쌍을 이루고, 추가로 결합 모듈을 안정화시키도록 CH1 도메인은 CL 도메인과 쌍을 이룬다. 두 불변 도메인 사이의 이황화물 결합은 Fab 도메인을 추가로 안정화시킬 수 있다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)에 대해, 동일한 ABM에 속하는 Fab 도메인의 정확한 결합을 가능하게 하고 상이한 ABM에 속하는 Fab 도메인의 비정상적 짝짓기를 최소화하기 위해 Fab 이형이량체화 전략을 사용하는 것이 유리하다. 예를 들어, 이하의 표 1에 나타낸 Fab 이형이량체화 전략이 사용될 수 있다:
[표 1]
Figure pct00001
따라서, 특정 실시형태에서, Fab의 두 폴리펩티드 사이의 정확한 결합은, 예를 들어, WO 2009/080251에 기재된 바와 같이, VL 및 VH 도메인을 서로에 대해 교환함으로써 또는 CH1 및 CL 도메인을 교환함으로써 촉진된다.
정확한 Fab 짝짓기는 또한 CH1 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형 및 Fab의 CL 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형 및/또는 VH 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형 및 VL 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형을 도입함으로써 촉진될 수 있다. Fab 성분이 다른 Fab의 성분보다는 서로 우선적으로 쌍을 이루도록, 변형된 아미노산은 전형적으로 VH:VL 및 CH1:CL 계면의 부분이다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 잔기의 Kabat 넘버링에 의해 표시되는 바와 같은 가변(VH, VL) 및 불변(CH1, CL) 도메인의 보존된 프레임워크 잔기로 제한된다. 문헌[Almagro, 2008, Frontiers In Bioscience 13:1619-1633]은 Kabat, Chothia 및 IMGT 넘버링 체계에 기반하여 프레임워크 잔기의 정의를 제공한다.
일 실시형태에서, VH 및 CH1 및/또는 VL 및 CL 도메인에 도입된 변형은 서로에 대해 상보성이다. 중쇄 및 경쇄 계면에서 상보성은 입체 및 소수성 접촉, 정전기적/전하 상호작용 또는 다양한 상호작용의 조합에 기반하여 달성될 수 있다. 단백질 표면 사이의 상보성은 자물쇠와 열쇠 끼어맞춤, 노브 인투 홀(knob into hole), 돌출부와 구멍, 공여자와 수용자 등의 용어로 문헌에서 광범위하게 기재되어 있으며, 이들 모두는 두 상호작용면 사이의 구조적 및 화학적 매치 특성을 암시한다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 도입된 변형은 Fab 성분 계면을 가로지르는 새로운 수소 결합을 도입한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 도입된 변형은 Fab 성분 계면을 가로지르는 새로운 염 가교를 도입한다. 예시적인 치환은 WO 2014/150973 및 WO 2014/082179에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, Fab 도메인은 CH1 도메인에서 192E 치환 및 CL 도메인에서 114A 및 137K 치환을 포함하며, 이들은 CH1과 CL 도메인 사이에 염-가교를 도입한다(문헌[Golay et al., 2016, J Immunol 196:3199-211] 참조).
일부 실시형태에서, Fab 도메인은 CH1 도메인에서 143Q 및 188V 치환 및 CL 도메인에서 113T 및 176V 치환을 포함하며, 이는 CH1과 CL 도메인 간 접촉의 소수성 및 극성 영역을 교환하는 작용을 한다(문헌[Golay et al., 2016, J Immunol 196:3199-211] 참조).
일부 실시형태에서, Fab 도메인은 Fab 도메인의 정확한 조립을 촉진시키는 직교성 Fab를 도입하기 위해 VH, CH1, VL, CL 도메인의 일부 또는 모두에서 변형을 포함할 수 있다(문헌[Lewis et al., 2014 Nature Biotechnology 32:191-198]). 실시형태에서, 39K, 62E 변형은 VH 도메인에 도입되며, H172A, F174G 변형은 CH1 도메인에 도입되고, 1R, 38D, (36F) 변형은 VL 도메인에 도입되며, L135Y, S176W 변형은 CL 도메인에 도입된다. 다른 실시형태에서, 39Y 변형은 VH 도메인에 도입되고, 38R 변형은 VL 도메인에 도입된다.
Fab 도메인은 또한 천연 CH1:CL 이황화물 결합을 조작된 이황화물 결합으로 대체하여, Fab 성분 짝짓기 효율을 증가시키도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 조작된 이황화물 결합은 CH1 도메인에서 126C 및 CL 도메인에서 121C를 도입함으로써 도입될 수 있다(문헌[Mazor et al., 2015, MAbs 7:377-89] 참조).
Fab 도메인은 또한 CH1 도메인 및 CL 도메인을 정확한 조립을 촉진시키는 대안의 도메인으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Wu et al., 2015, MAbs 7:364-76]은 CH1 도메인을 α T 세포 수용체의 불변 도메인으로 치환하는 것 및 CL 도메인을 T 세포 수용체의 β 도메인으로 치환하는 것, 및 VL 도메인에서 38D 변형 및 VH 도메인에서 39K 변형을 도입함으로써 VL과 VH 도메인 사이에서 추가적인 전하-전하 상호작용과 이들 도메인 대체를 짝짓는 것을 기재한다.
본 개시내용의 ABM은 항체 중쇄 가변 도메인(VH), 항체 불변 도메인 1(CH1), 항체 경쇄 가변 도메인(VL), 항체 경쇄 불변 도메인(CL) 및 링커로 이루어진 폴리펩티드인 단일쇄 Fab 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 도메인 및 링커는 N-말단에서 C-말단 방향으로 다음의 순서 중 하나를 가진다: a) VH-CH1-링커-VL-CL, b) VL-CL-링커-VH-CH1, c) VH-CL-링커-VL-CH1 또는 d) VL-CH1-링커-VH-CL. 링커는 적어도 30개의 아미노산, 예를 들어, 32 내지 50개의 아미노산의 폴리펩티드일 수 있다. 단일쇄 Fab 도메인은 CL 도메인과 CH1 도메인 사이의 천연 이황화물 결합을 통해 안정화된다.
일 실시형태에서, 단일쇄 Fab 단편에서 항체 도메인 및 링커는 N-말단에서 C-말단 방향으로 다음의 순서 중 하나를 가진다: a) VH-CH1-링커-VL-CL, 또는 b) VL-CL-링커-VH-CH1. 일부 경우에서, VL-CL-링커-VH-CH1이 사용된다.
다른 실시형태에서, 단일쇄 Fab 단편에서 항체 도메인 및 링커는 N-말단에서 C-말단 방향으로 다음의 순서 중 하나를 가진다: a) VH-CL-링커-VL-CH1 또는 b) VL-CH1-링커-VH-CL.
선택적으로 단일쇄 Fab 단편에서, CL-도메인과 CH1 도메인 사이의 천연 이황화물 결합에 추가적으로, 또한 항체 중쇄 가변 도메인(VH) 및 항체 경쇄 가변 도메인(VL)은 다음의 위치 사이에 이황화물 결합의 도입에 의해 이황화물 안정화된다: i) 중쇄 가변 도메인 44번 위치 대 경쇄 가변 도메인 100번 위치, ii) 중쇄 가변 도메인 105번 위치 대 경쇄 가변 도메인 43번 위치, 또는 iii) 중쇄 가변 도메인 101번 위치 대 경쇄 가변 도메인 100번 위치(Kabat의 EU 지표에 따라 넘버링).
단일쇄 Fab 단편의 이러한 추가적인 이황화물 안정화는 단일쇄 Fab 단편의 가변 도메인 VH와 VL 사이의 이황화물 결합의 도입에 의해 달성된다. 단일쇄 Fv를 위한 안정화를 위해 비천연 이황화물 가교를 도입하는 기법은, 예를 들어, WO 94/029350, 문헌[Rajagopal et al., 1997, Prot. Engin. 10:1453-59; Kobayashi et al., 1998, Nuclear Medicine & Biology, 25:387-393; 및 Schmidt, et al., 1999, Oncogene 18:1711-1721]에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, 단일쇄 Fab 단편의 가변 도메인 사이의 선택적 이황화물 결합은 중쇄 가변 도메인 44번 위치와 경쇄 가변 도메인 100번 위치 사이에 있다. 일 실시형태에서, 단일쇄 Fab 단편의 가변 도메인 사이의 선택적 이황화물 결합은 중쇄 가변 도메인 105번 위치와 경쇄 가변 도메인 43번 위치(Kabat의 EU 지표에 따라 넘버링) 사이에 있다.
7.2.1.2. scFv
단일쇄 Fv 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩티드 쇄에서 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 단일쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있으며, 이것이 유래된 무손상 항체의 특이성을 보유한다. 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하는데, 이는 scFv가 표적 결합을 위한 목적하는 구조를 형성하는 것을 가능하게 한다. scFV의 VH와 VL 쇄를 연결하는 데 적합한 링커의 예는 부문 7.3.3에서 확인되는 ABM 링커, 예를 들어 L1 내지 L54로 표기되는 임의의 링커이다.
달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 scFv는, 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단 및 C-말단 단부에 대해, 임의의 순서로 VL 가변 영역 및 VH 가변 영역을 가질 수 있고, scFv는 VL-링커-VH를 포함하거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
scFv-암호화 핵산을 생성하기 위해, VH 및 VL 서열이 인접한 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있도록, VH 및 VL-암호화 DNA 단편은 링커를 암호화하는, 예를 들어, 부문 7.3.3에 기재된 임의의 ABM 링커(예컨대 아미노산 서열 (Gly4Ser)3(서열 번호 724)를 암호화하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결되며, VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 결합된다(예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1990, Science 348:552-554] 참조).
7.2.1.3. 다른 면역글로불린-기반 모듈
본 개시내용의 MBM은 또한 Fab 또는 scFv, 예를 들어 Fv, dsFv, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드(camelid) VHH 도메인(나노바디로도 불림) 이외의 면역글로불린 형식을 갖는 ABM을 포함할 수 있다.
ABM은 표적에 대해 충분한 친화도를 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 구성된 단일 도메인 항체일 수 있다. 구체적 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 카멜리드 VHH 도메인이다(예를 들어, 문헌[Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38]; WO 94/04678 참조).
7.2.2. 비-면역글로불린 기반 모듈
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 ABM 중 하나 이상은 비-항체 스캐폴드 단백질(설계된 안키린 반복 단백질(designed ankyrin repeat protein: DARPin), 아비머(Avimer)(결합활성 다량체에 대한 단축형), 안티칼린(Anticalin)/리포칼린(Lipocalin), 센트린(Centyrin), 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 아드넥신(Adnexin), 아필린(Affilin), 아피틴(Affitin)(논피틴(Nonfitin)으로도 알려짐), 노틴(Knottin), 프로넥틴(Pronectin), 버사바디(Versabody), 듀오칼린(Duocalin) 및 파이노머를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 리간드, 수용체, 사이토카인 또는 케모카인으로부터 유래된다.
본 개시내용의 MBM에서 사용될 수 있는 비-면역글로불린 스캐폴드는 문헌[Mintz and Crea, 2013, Bioprocess International 11(2):40-48]의 표 3 및 표 4; 문헌[Vazquez-Lombardi et al., 2015, Drug Discovery Today 20(10):1271-83]의 도 1, 표 1 및 도 I에서; 문헌[Skrlec et al., 2015, Trends in Biotechnology 33(7):408-18]의 표 1 및 박스 2에 열거된 것을 포함한다. 문헌[Mintz and Crea, 2013, Bioprocess International 11(2):40-48]의 표 3 및 표 4; 문헌[Vazquez-Lombardi et al., 2015, Drug Discovery Today 20(10):1271-83]의 도 1, 표 1 및 도 I에서; 문헌[Skrlec et al., 2015, Trends in Biotechnology 33(7):408-18]의 표 1 및 박스 2의 내용(총괄적으로, "스캐폴드 개시내용")에 열거된 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아드넥신에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아비머에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 애피바디(Affibody)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 안티칼린에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 다핀에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 쿠니츠 도메인에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 노틴에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 프로넥틴에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 나노피틴(Nanofitin)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아필린에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아드넥틴(Adnectin)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 ABD에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 애드히론(Adhiron)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 애피머(Affimer)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 알파바디(Alphabody)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아르마딜로 반복 단백질(Armadillo Repeat Protein)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아트리머(Atrimer)/테트라넥틴(Tetranectin)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 오바디(Obody)/OB-폴드(OB-fold)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 센티린에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 레페바디(Repebody)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 안티칼린에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아트리머에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 이환식 펩티드에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 시스-노트(cys-knot)에 대한 개시로서 참고로 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 Fn3 스캐폴드(아드넥틴, 센트리린(Centryrin), 프로넥틴 및 Tn3을 포함)에 대한 개시로서 참고로 포함된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 ABM은 설계된 안키린 반복 단백질("다핀")일 수 있다. 다핀은 전형적으로 고도로 특이적이고 높은-친화도 표적 단백질 결합을 나타내는 항체 모방체 단백질이다. 이들은 전형적으로 유전자 조작되며, 천연 안키린 단백질로부터 유래되고, 이들 단백질의 적어도 3개, 보통 4 또는 5개의 반복 모티프로 이루어진다. 이의 분자량은 4- 또는 5-반복 다핀 각각에 대해 약 14 또는 18 kDa(킬로달톤)이다. 다핀의 예는, 예를 들어, 미국 특허 제7,417,130호에서 찾을 수 있다. 다핀 결합 모듈 및 면역글로불린-기반 결합 모듈을 포함하는 다중특이성 결합 분자는, 예를 들어, 미국 특허 공개 제2015/0030596 A1호에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 ABM은 애피바디일 수 있다. 애피바디는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 스타필로코커스(staphylococcal) 단백질 A의 IgG 결합 도메인 중 하나로부터 유래된 58개의 아미노산 잔기 단백질 도메인에 기반한 친화도 단백질을 지칭한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 ABM은 안티칼린일 수 있다. 안티칼린은 당업계에 잘 공지되어 있고, 다른 항체 모방체 기술을 지칭하되, 결합 특이성은 리포칼린으로부터 유래된다. 안티칼린은 또한 듀오칼린으로 불리는 이중 표적화 단백질로서 형식화될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 ABM은 버사바디일 수 있다. 버사바디는 당업계에 잘 공지되어 있고, 다른 항체 모방체 기술을 지칭한다. 이들은 3 내지 5 kDa의 작은 단백질이며 15% 초과가 시스테인인데, 이는 높은 이황화물 밀도의 스캐폴드를 형성하여, 전형적인 단백질의 소수성 코어를 대체한다.
다른 비-면역글로불린 ABM은 "A" 도메인 올리고머(아비머로도 알려짐)(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2005/0164301호, 제2005/0048512호 및 제2004/017576호 참조), Fn3 기반 단백질 스캐폴드(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2003/0170753호 참조), VASP 폴리펩티드, 조류 췌장 폴리펩티드(aPP), 테트라넥틴(CTLD3에 기반함), 아필리린(Affililin)(γB-크리스탈린/유비퀴틴에 기반함), 노틴, SH3 도메인, PDZ 도메인, 텐다미스탯(Tendamistat), 네오카지노스타틴(Neocarzinostatin), 단백질 A 도메인, 리포칼린, 트랜스페린 또는 쿠니츠 도메인을 포함한다. 일 양태에서, 본 개시내용의 MBM의 작제에서 유용한 ABM은 WO 2011/130324에 예시된 바와 같은 피브로넥틴-기반 스캐폴드를 포함한다.
7.3. 커넥터
본 개시내용의 MBM은, 일부 예에서, 예를 들어, 링커 없이 융합 단백질로서, 서로에 대해 직접적으로 연결되는 ABM 또는 ABM 쇄(예를 들어, Fab의 VH-CH1 또는 VL-CL 성분)의 쌍을 포함할 수 있다는 것이 상정된다. 예를 들어, 본 개시내용의 MBM은 개개의 ABM 또는 ABM 쇄를 연결하는 커넥터 모이어티를 포함한다. 커넥터 모이어티의 사용은, 예를 들어, MBM 내에서 ABM의 가요성을 증가시키고 그에 따라 입체 장애를 감소시킴으로써 표적 결합을 개선시킬 수 있다. ABM은, 예를 들어, Fc 도메인(연합된 Fc 영역의 쌍을 나타내는 각각의 Fc 도메인) 및/또는 ABM 링커를 통해 서로에 대해 연결될 수 있다. Fc 도메인의 사용은 전형적으로 최적의 항원 결합을 위한 ABM 또는 ABM 쇄의 커넥터로서 힌지 영역의 사용을 필요로 할 것이다. 따라서, 용어 "커넥터"는 Fc 영역, Fc 도메인, 힌지 영역, 및 ABM 링커를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
커넥터는, 예를 들어, 본 개시내용의 MBM의 생물학적 반감기를 증가시키거나 감소시키기 위해 선택되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 반감기를 감소시키기 위해, 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입되어 단편을 포함하는 MBM이 천연 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 손상된 스타필로코커스 단백질 A(SpA) 결합을 가질 수 있다. 이러한 접근은 Ward 등의 미국 특허 제6,165,745호에 추가로 상세히 기재되어 있다. 대안적으로, MBM은 그 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, Ward의 미국 특허 제6,277,375호에 기재된 바와 같이, 다음 돌연변이 중 하나 이상이 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, MBM은 Presta 등의 미국 특허 제5,869,046호 및 제6,121,022호에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개 루프로부터 취해진 구제 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
Fc 도메인(2개의 Fc 영역의 쌍에 의해 형성됨), 힌지 영역 및 ABM 링커의 예는 각각 부문 7.3.1, 7.3.2 및 7.3.3에 기재되어 있다.
7.3.1. Fc 도메인
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 임의의 적합한 종으로부터 유래된 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 Fc 도메인으로부터 유래된다.
Fc 도메인은 IgA(하위부류 IgA1 및 IgA2를 포함), IgD, IgE, IgG(하위부류 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함) 및 IgM을 포함하는, 항체의 임의의 적합한 부류로부터 유래될 수 있다. 일 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래된다. 일 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 일 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다.
Fc 도메인은 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함하며, 각각은 중쇄 Fc 영역으로서 지칭된다. 2개의 중쇄 Fc 영역은 이량체화되어 Fc 도메인을 생성한다. Fc 도메인 내의 2개의 Fc 영역은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 천연 항체에서, Fc 영역은 전형적으로 동일하지만, 다중특이성 결합 분자, 예를 들어, 본 개시내용의 TBM을 생성할 목적을 위해, Fc 영역은 유리하게는 이하의 부문 7.3.1.5에 기재하는 바와 같이 이형이량체화를 가능하게 하도록 상이할 수 있다.
전형적으로 각각의 중쇄 Fc 영역은 2 또는 3개의 중쇄 불변 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진다.
천연 항체에서, IgA, IgD 및 IgG의 중쇄 Fc 영역은 2개의 중쇄 불변 도메인(CH2 및 CH3)으로 구성되고, IgE 및 IgM의 영역은 3개의 중쇄 불변 도메인(CH2, CH3 및 CH4)으로 구성된다. 이들은 이량체화되어 Fc 도메인을 생성한다.
본 개시내용에서, 중쇄 Fc 영역은 항체의 하나 이상의 상이한 부류, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 상이한 부류로부터의 중쇄 불변 도메인을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 IgG1로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 IgG2로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 IgG3으로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 IgG4로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 IgM으로부터의 CH4 도메인을 포함한다. IgM CH4 도메인은 전형적으로 CH3 도메인의 C-말단에 위치된다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 IgG로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인 및 IgM으로부터 유래된 CH4 도메인을 포함한다.
본 개시내용의 MBM에 대한 중쇄 Fc 영역을 생성하는 데 사용하기 위한 중쇄 불변 도메인은 상기 기재한 천연 유래 불변 도메인의 변이체를 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 이러한 변이체는 야생형 불변 도메인에 비해 하나 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 개시내용의 중쇄 Fc 영역은 야생형 불변 도메인으로부터의 서열과 다른 적어도 하나의 불변 도메인을 포함한다. 변이체 불변 도메인은 야생형 불변 도메인보다 더 길거나 더 짧을 수 있다는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 변이체 불변 도메인은 야생형 불변 도메인과 적어도 60% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 70% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 75% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 80% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 85% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 90% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 95% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 99% 동일하거나 유사하다. 예시적인 Fc 변이체는 하기의 부문 7.3.1.1 내지 7.3.1.5에 기재되어 있다.
IgM 및 IgA는 공통 H2L2 항체 단위의 공유 다량체로서 인간에서 자연적으로 생긴다. IgM은 J-쇄에 포함될 때 5량체로서 생기거나, J-쇄를 결여할 때 6량체로서 생긴다. IgA는 단량체 및 이량체 형태로서 생긴다. IgM 및 IgA의 중쇄는 꼬리조각(tailpiece)으로서 알려진 C-말단 불변 도메인에 대한 18개의 아미노산 연장부를 가진다. 꼬리조각은 중합체 내 중쇄 사이에 이황화물 결합을 형성하는 시스테인 잔기를 포함하고, 중합에서 중요한 역할을 갖는 것으로 여겨진다. 꼬리조각은 또한 글리코실화 부위를 함유한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 꼬리조각을 포함하지 않는다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM) 내로 포함되는 Fc 도메인은 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존적 세포성 세포독성과 같은 단백질의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 MBM은 화학적으로 변형되거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티가 MBM에 부착될 수 있음) 또는 그 글리코실화를 변경하고, 다시 MBM의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하기 위해 변형될 수 있다.
항체 분자의 효과기 기능은, 예를 들어, 항체에 대한 보체의 C1 성분의 결합에 의해 매개되는 보체-매개 효과기 기능을 포함한다. 보체의 활성화는 옵소닌 작용 및 병원체의 직접적 용해에서 중요하다. 또한, 이는 보체 활성화 부위로 포식세포를 모집하고 활성화하여 염증 반응을 자극한다. 효과기 기능은 Fc 수용체(FcR)에 대한 항체의 불변 도메인의 결합 시 촉발될 수 있는 Fc 수용체(FcR)-매개 효과기 기능을 포함한다. 효과기 세포 표면 상에서 Fc 수용체의 항원-항체 복합체-매개 가교는 항체-코팅 입자의 탐식 및 파괴, 면역 복합체의 클리어런스, 살해 세포에 의한 항체-코팅 표적 세포의 용해(항체-의존적 세포-매개 세포독성, 또는 ADCC로 불림), 염증 매개체의 방출, 태반 전달 및 면역글로불린 생성의 제어를 포함하는 다수의 중요하고 다양한 생물학적 반응을 촉발시킨다.
Fc 영역은 효과기 기능을 변경하기 위해 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산은 Fc 영역이 효과기 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경되는 효과기 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 상기 접근은, 예를 들어, Winter 등의 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호 둘 모두에 기재되어 있다. 변형된 Fc 영역은 또한 C1q 결합을 변경하고/하거나 보체 의존적 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거할 수 있다. 상기 접근은, 예를 들어, Idusogie 등의 미국 특허 제6,194,551호에 기재되어 있다. 변형된 Fc 영역은 또한 보체를 고정하는 Fc 영역의 능력을 변경할 수 있다. 상기 접근은, 예를 들어, Bodmer 등의 PCT 공보 WO 94/29351에 기재되어 있다. 동종이형(Allotypic) 아미노산 잔기는 IgG1, IgG2, 및 IgG3 하위부류 중쇄의 불변 영역뿐만 아니라 문헌[Jefferis et al., 2009, MAbs, 1:332-338]에 기재된 바와 같이 카파 아이소타입의 경쇄의 불변 영역을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
Fc 영역은 또한 효과기 기능을 "침묵화"시키기 위해, 예를 들어 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포성 식세포작용(ADCP)을 매개하는 MBM의 능력을 감소시키거나 제거하기 위해 변형될 수 있다. 이는, 예를 들어, Fc 영역에 돌연변이를 도입하여 달성될 수 있다. 이러한 돌연변이: LALA 및 N297A(Strohl, 2009, Curr. Opin. Biotechnol. 20(6):685-691); 및 D265A(Baudino et al., 2008, J. Immunol. 181: 6664-69; Strohl, 상기 문헌)는 당업계에서 설명된 바 있다. 침묵(silent) Fc IgG1 항체의 예는 IgG1 Fc 아미노산 서열에 L234A 및 L235A 돌연변이를 포함하는 소위 LALA 돌연변이체를 포함한다. 침묵 IgG1 항체의 다른 예는 D265A 돌연변이를 포함한다. 다른 침묵 IgG1 항체는 IgG1 Fc 아미노산 서열에 D265A 및 P329A 돌연변이를 포함하는 소위 DAPA 돌연변이체를 포함한다. 다른 침묵 IgG1 항체는 N297A 돌연변이를 포함하며, 이는 글리코실화되지 않은/비-글리코실화 항체를 생성한다.
Fc 영역은, 예를 들어, 활성화 Fcγ 수용체에 대한 MBM의 친화도를 증가시키기 위해, 또는 저해 Fcγ 수용체에 대한 MBM의 친화도를 감소시키기 위해 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형하여, Fc 영역을 함유하는 MBM이 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포성 식세포작용(ADCP)을 매개하는 능력을 증가시키기 위해 변형될 수 있다. 인간 활성화 Fcγ 수용체는 FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIIa, 및 FcγRIIIb를 포함하며, 인간 저해 Fcγ 수용체는 FcγRIIb를 포함한다. 상기 접근은, 예를 들어 Presta의 PCT 공보 WO 00/42072에 기재되어 있다. 또한, FcγRl, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 맵핑되었고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되었다(문헌[Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001] 참조). 증가된 ADCC/ADCP 기능과 같은 단클론성 항체의 Fc-매개 효과기 기능의 최적화가 기재되었다(문헌[Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691] 참조). ADCC/ADCP 기능을 향상시킬 수 있는 돌연변이는 G236A, S239D, F243L, P247I, D280H, K290S, R292P, S298A, S298D, S298V, Y300L, V305I, A330L, I332E, E333A, K334A, A339D, A339Q, A339T, 및 P396L(모든 위치는 EU 넘버링을 따름)로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
Fc 영역은 또한, 예를 들어, FcαRI와 같이 전형적으로 모체 MBM을 인식하지 않는 활성화 수용체에 대한 MBM의 친화도를 증가시키기 위해 하나 이상의 아미노산을 변형하여, MBM이 ADCC 및/또는 ADCP를 매개하는 능력을 증가시키기 위해 변형될 수 있다. 이러한 접근은, 예를 들어, 문헌[Borrok et al., 2015, mAbs. 7(4):743-751]에 기재되어 있다.
따라서 특정 양태에서 본 개시내용의 MBM은, 비제한적으로 FcRn과 같은 Fc-수용체 또는 백혈구 수용체에 대한 결합(예를 들어, 상기 또는 부문 7.3.1.1에 기재됨), 보체에 대한 결합(예를 들어 상기 또는 부문 7.3.1.2에 기재됨)과 같은 변경된 효과기 기능을 갖는 Fc 도메인, 변형된 이황화물 결합 구조(예를 들어 상기 또는 부문 7.3.1.3에 기재됨), 또는 변경된 글리코실화 패턴(예를 들어 상기 또는 부문 7.3.1.4에 기재됨)을 포함할 수 있다. Fc 도메인은 또한, 예를 들어, 동일한 Fc 영역에 대해 비동일 Fc 영역의 우선적인 짝짓기인 이형이량체화를 가능하게 함으로써, 비대칭 MBM의 제조 가능성을 개선시키는 변형을 포함하도록 변경될 수 있다. 이형이량체화는 서열이 상이한 Fc 영역을 함유하는 Fc 도메인에 의해 상이한 ABM이 서로 연결되는 MBM의 생성을 가능하게 한다. 이형이량체화 전략의 예는 부문 7.3.1.5(및 이의 하위부문)에 예시되어 있다.
부문 7.3.1.1 내지 7.3.1.5에 기재된 임의의 변형은 목적하는 기능적 특성을 달성하기 위한 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있고/있거나 MBM의 특성을 변경시키는 다른 변형과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
7.3.1.1. 변경된 FcR 결합을 갖는 Fc 도메인
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)의 Fc 도메인은 대응하는 천연 면역글로불린에 비해 하나 이상의 Fc-수용체(FcR)에 대한 변경된 결합을 나타낼 수 있다. 임의의 특정 Fc-수용체에 대한 결합은 증가되거나 감소될 수 있다. 일 실시형태에서, Fc 도메인은 Fc-수용체 결합 프로파일을 변경시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
인간 세포는 FcαR, FcεR, FcγR, FcRn 및 글리칸 수용체로부터 선택되는 다수의 막 결합 FcR을 발현시킬 수 있다. 일부 세포는 또한 가용성(엑토도메인) FcR을 발현시킬 수 있다(문헌[Fridman et al., 1993, J Leukocyte Biology 54: 504-512]). FcγR은 IgG 결합의 친화도(고/저) 및 생물학적 효과(활성화/저해)에 따라 추가로 나눌 수 있다. 인간 FcγRI는 유일한 '고 친화도' 수용체인 것으로 광범위하게 간주되지만, 나머지는 모두 중간 내지 낮은 것으로 여겨진다. FcγRIIb는 세포내 ITIM 모티프에 의해 '저해' 기능성을 갖는 유일한 수용체이지만, 나머지는 모두 ITAM 모티프 또는 공통 FcγR--γ쇄와의 짝짓기에 의해 '활성화'로서 고려된다. FcγRIIIb는 또한 활성이더라도, GPI 앵커를 통해 세포와 결합한다는 점에서 독특하다. 전체로서, 인간은 6개의 "표준" FcγR을 발현시킨다: FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 및 FcγRIIIb. 이들 서열에 추가로, 이들 패밀리에 걸쳐 퍼진 매우 다수의 서열 또는 동종이형 변이체가 있다. 이들 중 일부는 중요한 기능성 결과를 갖는 것을 발견하였고, 따라서 때때로 이들 자신의 수용체 하위유형인 것으로 간주된다. 예는 FcγRIIaH134R, FcγRIIbI190T, FcγRIIIaF158V, FcγRIIIbNA1, FcγRIIIbNA2, 및 FcγRIIISH를 포함한다. 각각의 수용체 서열은 IgG의 4가지 하위부류에 대해 상이한 친화도를 갖는 것으로 나타났다: IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(문헌[Bruhns, 1993, Blood 113:3716-3725]). 다른 종은 다소 상이한 수 및 기능성의 FcγR을 가지며, 마우스 시스템은 지금까지 가장 잘 연구되었고 4가지의 FcγR, 즉, FcγRI FcγRIIb FcγRIII FcγRIV을 포함한다(문헌[Bruhns, 2012, Blood 119:5640-5649]). 세포 상의 인간 FcγRI는 통상적으로는, IgG1/IgG3/IgG4에 대한 이의 친화도(약 10-8 M) 및 혈청 중에서 이들 IgG의 농도(약 10 ㎎/㎖) 때문에 정상 혈청 조건에서 단량체 IgG에 의해 '점유될' 것으로 간주된다. 따라서, 세포 표면 상에서 FcγRI를 보유하는 세포는 결합된 다중특이성 IgG를 통해 대리로 이의 항원 환경의 "선별" 또는 "샘플링"을 할 수 있는 것으로 간주된다. (약 10-5 내지 10-7 M의 범위에서) IgG 하위부류에 대해 더 낮은 친화도를 갖는 다른 수용체는 통상적으로 "비점유"된 것으로 간주된다. 따라서 저친화도 수용체는 본래 항체 관여 면역 복합체의 검출 및 이 복합체에 의한 활성화에 민감하다. 항체 면역 복합체에서 증가된 Fc 밀도는 저친화도 FcγR에 대한 결합활성의 증가된 기능적 친화도를 초래한다. 이는 다수의 방법을 사용하여 시험관내에서 입증되었다(문헌[Shields et al., 2001, J Biol Chem 276(9):6591-6604; Lux et al., 2013, J Immunol 190:4315-4323]). 이는 또한 인간에서 ITP를 치료하기 위한 항-RhD의 사용에서 주된 작용 방식 중 하나가 되는 것으로 시사되었다(문헌[Crow, 2008, Transfusion Medicine Reviews 22:103-116]).
다수의 세포 유형은 다중 유형의 FcγR을 발현하며, 그로 인해 FcγR을 보유하는 세포에 대한 IgG 또는 항체 면역 복합체의 결합은 생물학적 상황에 따라서 다중의 그리고 복잡한 결과를 가질 수 있다. 더 단순하게는, 세포는 활성, 저해 또는 혼합 신호를 수신할 수 있다. 이는 식세포작용(예를 들어, 대식세포 및 호중구), 항원 가공(예를 들어, 수지상 세포), 감소된 IgG 생산(예를 들어, B-세포) 또는 탈과립(예를 들어, 호중구, 비만세포)과 같은 사건을 초래할 수 있다. FcγRIIb로부터의 저해 신호가 활성 신호보다 우세할 수 있다는 것을 뒷받침하는 데이터가 있다(문헌[Proulx, 2010, Clinical Immunology 135:422-429]).
FcRn은 성인 및 아동의 혈청에서 IgG의 긴 반감기를 유지하는 데 중요한 역할을 가진다. 수용체는 산성화된 소포(pH<6.5)에서 IgG에 결합하여 IgG 분자를 분해로부터 보호하고, 이어서, 혈액 내에서 7.4의 더 높은 pH에서 이를 방출한다.
FcRn는 백혈구 Fc 수용체와는 다르며, 대신에, MHC 클래스 I 분자와 구조적 유사성을 가진다. 3개의 세포외 도메인을 포함하는 막-결합 쇄에 비공유적으로 부착되는 β2-마이크로글로불린 쇄로 구성되는 이형이량체가 있다. β2-마이크로글로불린과 함께 탄수화물 쇄를 포함하는 이들 도메인 중 하나는 Fc의 CH2와 CH3 도메인 사이의 부위와 상호작용한다. 상호작용은 pH<6.5에서 양으로 하전되는 IgG 상의 히스티딘 잔기에 대해 생성된 염 가교를 포함한다. 더 높은 pH에서, His 잔기는 이의 양전하를 상실하고, FcRn-IgG 상호작용은 약화되며, IgG는 해리된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 인간 FcRn에 결합하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 도메인은 310번 위치, 일부 경우에서 또한 435번 위치에서 히스티딘 잔기를 포함하는 (예를 들어, 1 또는 2개의) Fc 영역을 가진다. 이들 히스티딘 잔기는 인간 FcRn 결합에 중요하다. 일 실시형태에서, 310 및 435번 위치에서 히스티딘 잔기는 천연 잔기이며, 즉, 310 및 435번 위치는 변형되지 않는다. 대안적으로, 이들 히스티딘 잔기 중 하나 또는 둘 모두는 변형의 결과로서 존재할 수 있다.
본 개시내용의 MBM은 FcRn에 대한 Fc 결합을 변경시키는 하나 이상의 Fc 영역을 포함할 수 있다. 변경된 결합은 증가된 결합 또는 감소된 결합일 수 있다.
일 실시형태에서, MBM은 대응하는 천연 면역글로불린보다 더 큰 친화도 및 결합활성으로 FcRn에 결합하도록 적어도 하나의(선택적으로는 둘 모두) Fc 영역이 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 250번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루타민 잔기로 치환(T250Q)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 252번 위치에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로 치환(M252Y)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 254번 위치에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로 치환(S254T)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 256번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(T256E)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 307번 위치에서 트레오닌 잔기를 알라닌 잔기로 치환(T307A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 307번 위치에서 트레오닌 잔기를 프롤린 잔기로 치환(T307P)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 시스테인 잔기로 치환(V308C)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(V308F)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 프롤린 잔기로 치환(V308P)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 311번 위치에서 글루타민 잔기를 알라닌 잔기로 치환(Q311A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 311번 위치에서 글루타민 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(Q311R)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 428번 위치에서 메티오닌 잔기를 류신 잔기로 치환(M428L)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 433번 위치에서 히스티딘 잔기를 리신 잔기로 치환(H433K)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(N434F)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 티로신 잔기로 치환(N434Y)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 252번 위치에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로, 254번 위치에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로, 256번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(M252Y/S254T/T256E)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 프롤린 잔기로, 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 티로신 잔기로 치환(V308P/N434Y)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 252번 위치에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로, 254번 위치에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로, 256번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루탐산 잔기로, 433번 위치에서 히스티딘 잔기를 리신 잔기로, 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcRn 결합을 변경시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일 실시형태에서, Fc 도메인이 대응하는 천연 면역글로불린보다 더 낮은 친화도 및 결합활성으로 FcRn에 결합하도록, MBM은 Fc 영역 중 하나 또는 둘 모두가 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 310번 위치 및/또는 435번 위치에서 히스티딘 이외의 임의의 아미노산 잔기를 포함한다.
본 개시내용의 MBM은 Fc 영역의 하나 또는 둘 모두가 FcγRIIb에 대한 결합을 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. FcγRIIb는 인간에서의 유일한 저해 수용체이며, B 세포 상에서 발견되는 유일한 Fc 수용체이다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 238번 위치에서 프롤린 잔기를 아스파르트산 잔기로 치환(P238D)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 258번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E258A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 267번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(S267A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 267번 위치에서 세린 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(S267E)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 328번 위치에서 류신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(L328F)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 258번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로, 267번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E258A/S267A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 267번 위치에서 세린 잔기를 글루탐산 잔기로, 328번 위치에서 류신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(S267E/L328F)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcγRIIb 결합을 증가시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일 실시형태에서, FcγR에 대한 감소된 결합을 나타내는 Fc 도메인을 포함하는 MBM이 제공된다.
일 실시형태에서, MBM은 Fc 영역 중 하나 또는 둘 모두가 FcγR에 대한 Fc 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
Fc 도메인은 IgG1로부터 유래될 수 있다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 234번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L234A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L235A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 236번 위치에서 글리신 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(G236R)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 297번 위치에서 아스파라긴 잔기를 알라닌 잔기로(N297A) 또는 글루타민 잔기로(N297Q) 치환함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 298번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(S298A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 328번 위치에서 류신 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(L328R)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 234번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로, 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L234A/L235A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 234번 위치에서 페닐알라닌 잔기를 알라닌 잔기로, 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(F234A/L235A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 236번 위치에서 글리신 잔기를 아르기닌 잔기로, 328번 위치에서 류신 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(G236R/L328R)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcγR 결합을 감소시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일 실시형태에서, MBM은 Fc 영역 중 하나 또는 둘 모두가 FcγRII에 대한 Fc의 결합에 영향을 미치는 일 없이 FcγRIIIa에 대한 Fc 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 239번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(S239A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 269번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E269A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 293번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E293A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 296번 위치에서 티로신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(Y296F)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 303번 위치에서 발린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(V303A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 327번 위치에서 알라닌 잔기를 글리신 잔기로 치환(A327G)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 338번 위치에서 리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(K338A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 376번 위치에서 아스파르트산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(D376A)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcγRIIIa 결합을 감소시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
7.3.1.2. 변경된 보체 결합을 갖는 Fc 도메인
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 Fc 영역의 하나 또는 둘 모두가 보체에 대한 Fc 결합을 변경시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 변경된 보체 결합은 증가된 결합 또는 감소된 결합일 수 있다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 C1q에 대한 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 고전적 보체 경로의 개시는 항원 결합된 IgG 및 IgM의 CH2 도메인에 대한 6량체 C1q 단백질의 결합에 의해 시작된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 영역 중 하나 또는 둘 모두가 C1q에 대한 Fc 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 234번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L234A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L235A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 235번 위치에서 류신 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(L235E)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 237번 위치에서 글리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(G237A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 322번 위치에서 리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(K322A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 331번 위치에서 프롤린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(P331A)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 331번 위치에서 프롤린 잔기를 세린 잔기로 치환(P331S)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 IgG4로부터 유래되는 Fc 도메인을 포함한다. IgG4는 IgG1보다 자연적으로 더 낮은 보체 활성화 프로파일을 갖지만, 또한 FcγR의 결합보다 더 약한 결합을 가진다. 따라서, 일 실시형태에서, MBM은 IgG4 Fc 도메인을 포함하고, 또한 FcγR 결합을 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
상기 열거된 임의의 변형은 C1q 결합을 감소시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
7.3.1.3. 변경된 이황화물 구조를 갖는 Fc 도메인
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 시스테인 잔기를 생성하고/하거나 제거하기 위한 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 시스테인 잔기는 폴리펩티드 단량체의 개개의 쌍 사이에 이황화물 가교를 형성함으로써, Fc-기반 다중특이성 결합 분자의 자발적 조립에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 시스테인 잔기의 수 및/또는 위치를 변경시킴으로써, 개선된 치료적 특성을 갖는 단백질을 생성하기 위해 MBM의 구조를 변형시킬 수 있다.
본 개시내용의 MBM은 Fc 영역 중 하나 또는 둘 모두, 예를 들어, Fc 영역 둘 모두가 309번 위치에서 시스테인 잔기를 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 309번 위치에서 시스테인 잔기는 변형에 의해 생성되며, 예를 들어, IgG1로부터 유래된 Fc 도메인에 대해, 309번 위치에서 류신 잔기는 시스테인 잔기로 치환(L309C)되고, IgG2로부터 유래된 Fc 도메인에 대해, 309번 위치에서 발린 잔기는 시스테인 잔기로 치환(V309C)된다.
일 실시형태에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 시스테인 잔기로 치환(V308C)함으로써 변형된다.
일 실시형태에서, 힌지 영역에서 2개의 이황화물 결합은 코어 힌지 서열 CPPC를 SPPS로 치환함으로써 제거된다.
7.3.1.4. 변경된 글리코실화를 갖는 Fc 도메인
특정 양태에서, 대응하는 면역글로불린보다 소수의 글리코실화 부위를 포함하는 제조 가능성이 개선된 MBM(예를 들어, TBM)이 제공된다. 이들 단백질은 덜 복잡한 번역후 글리코실화 패턴을 가지며, 따라서 제조가 더 단순하고 비용이 덜 든다.
일 실시형태에서, CH2 도메인 내 글리코실화 부위는 297번 위치에서 아스파라긴 잔기를 알라닌 잔기로(N297A) 또는 글루타민 잔기로(N297Q) 치환함으로써 제거된다. 개선된 제조 가능성에 추가로, 이들 아글리코실 돌연변이체는 또한 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같은 FcγR 결합을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화된 항체 또는 증가된 이등분 GlcNac 구조를 갖는 항체와 같이, 변경된 유형의 글리코실화를 갖는 MBM이 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 실증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 MBM을 발현하여 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 당업계에서 기재된 바 있으며, 본 개시내용의 MBM을 발현함으로써 변경된 글리코실화를 갖는 MBM을 생성하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, Hang 등의 EP 1,176,195는 세포주에서 발현된 항체가 저푸코실화를 나타내도록 푸코실 트랜스퍼라제를 암호화하는, 기능적으로 손상된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재한다. Presta의 PCT 공보 WO 03/035835는 푸코스를 Asn(297)-결합 탄수화물로 부착하는 능력이 감소되어, 또한 그 숙주 세포에서 발현되는 항체의 저푸코실화를 초래하는, 변이체 CHO 세포주인 Lecl3 세포를 기재한다(또한 문헌[Shields et al., 2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). Umana 등의 PCT 공보 WO 99/54342는 조작된 세포주에서 발현된 항체가 증가된 이등분 GlcNac 구조를 나타내어 항체의 증가된 ADCC 활성을 초래하도록 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제(예를 들어, 베타(1,4)-N 아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII))를 발현하기 위해 조작된 세포주를 기재한다(또한 문헌[Umana et al., Nat. Biotech. 17:176-180, 1999] 참조).
7.3.1.5. Fc 이형이량체화
다수의 다중특이성 분자 형식은, 천연 면역글로불린과 달리, 동일하지 않은 항원-결합 도메인(또는 이의 부분, 예를 들어, Fab의 VH 또는 VH-CH1)에 작동 가능하게 연결된 두 Fc 영역 사이의 이량체화를 수반한다. Fc 도메인을 형성하는 두 Fc영역의 부적절한 이형이량체화는 항상 목적하는 다중특이성 분자 수율을 증가시키는 데 장애가 되었고, 정제에 대한 문제를 나타낸다. 당업계에서 사용 가능한 다양한 접근은, 예를 들어, 유럽 특허 제1870459A1호; 미국 특허 제5,582,996호, 미국 특허 제5,731,168호, 미국 특허 제5,910,573호, 미국 특허 제5,932,448호, 미국 특허 제6,833,441호, 미국 특허 제7,183,076호; 미국 특허 출원 공개 제2006204493A1호; 및 국제 특허 출원 WO2009/089004A1에 개시된 바와 같은, 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)에 존재할 수 있는 Fc 영역의 이량체화를 향상시키는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용은 Fc 이형이량체, 즉, 이종성의, 동일하지 않은 Fc 영역을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)을 제공한다. 이형이량체화 전략은 상이한 ABM에 작동 가능하게 연결된 Fc 영역(또는 이의 일부, 예를 들어, Fab의 VH 또는 VH-CH1)의 이량체화를 향상시키기 위해, 그리고 동일한 ABM 또는 이의 부분에 작동 가능하게 연결된 Fc 영역의 이량체화를 감소시키기 위해 사용된다. 전형적으로, Fc 이형이량체에서 각각의 Fc 영역은 항체의 CH3 도메인을 포함한다. CH3 도메인은 앞서 언급한 부문에서 기재한 바와 같이, 임의의 아이소타입, 부류 또는 하위부류의, 일부 경우에서 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 부류의 항체의 불변 영역으로부터 유래된다.
전형적으로, MBM은 CH3 도메인에 추가로 다른 항체 단편, 예컨대, CH1 도메인, CH2 도메인, 힌지 도메인, VH 도메인(들), VL 도메인(들), CDR(들) 및/또는 본 명세서에 기재된 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개의 이형-폴리펩티드는 이중특이성 또는 다중특이성 분자를 형성하는 2개의 중쇄이다. CH3 도메인에서 두 상이한 중쇄의 이형이량체화는 목적하는 항체 또는 항체-유사 분자를 발생시키지만, 동일한 중쇄의 동형이량체화는 목적하는 항체 또는 분자의 수율을 감소시킬 것이다. 예시적인 실시형태에서, 둘 이상의 이형-폴리펩티드 쇄는 CH3 도메인을 포함하고 본 개시내용의 상기 기재한 임의의 다중특이성 분자의 분자를 형성하는 2개의 쇄를 포함한다. 실시형태에서, CH3 도메인을 포함하는 2개의 이형 폴리펩티드 쇄는 비변형 쇄에 비해 폴리펩티드의 이형이량체 결합을 선호하는 변형을 포함한다. 변형 전략의 다양한 예는 이하의 표 2 및 부문 7.3.1.5.1 내지 7.3.1.5.3에 제공된다.
[표 2]
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
7.3.1.5.1. 노브-인-홀(KIH)
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 Fc 도메인의 불변 도메인의 하나 이상에 대한, 예를 들어, CH3 도메인에 대한 하나 이상의, 예를 들어, 복수의 변형을 포함할 수 있다. 일례에서, 본 발명의 MBM(예를 들어, TBM)은 각각 항체의 중쇄 불변 도메인, 예컨대, CH2 또는 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 예에서, MBM(예를 들어, TBM)의 2개의 중쇄 불변 도메인, 예컨대, CH2 또는 CH3 도메인은 두 쇄 사이의 이형이량체 결합을 가능하게 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 변형은 두 중쇄의 CH2 도메인 상에 배치된다. 일 양태에서, 하나 이상의 변형은 MBM의 적어도 2개의 폴리펩티드의 CH3 도메인 상에 배치된다. 일 양태에서, 중쇄 불변 도메인을 포함하는 MBM의 제1 폴리펩티드에 대한 하나 이상의 변형은 "노브"를 생성할 수 있고, MBM의 제2 폴리펩티드에 대한 하나 이상의 변형은 "홀"을 생성하여, 중쇄 불변 도메인을 포함하는 MBM의 폴리펩티드의 이형이량체화가 "노브"와 "홀"을 연결되게 한다(예컨대, 상호 작용하게 한다, 예컨대, 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인과 상호 작용하는 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인, 또는 제2 폴리펩티드의 CH3 도메인과 상호 작용하는 제1 폴리펩티드의 CH3 도메인). 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "노브"는 중쇄 불변 도메인을 포함하는 MBM의 제1 폴리펩티드의 경계면으로부터 돌출되는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭하며, 따라서 중쇄 불변 도메인을 포함하는 MBM의 제2 폴리펩티드의 경계면에 상보성 "홀"에 위치될 수 있어서 이형다량체를 안정화시켜, 예를 들어, 동형다량체 형성보다는 이형다량체 형성을 더 선호하게 된다. 노브는 본래의 경계면에 존재할 수 있거나 합성에 의해(예컨대, 경계면을 암호화하는 핵산을 변경함으로써) 도입될 수 있다. 노브 형성을 위한 이입(import) 잔기는 일반적으로 천연 유래의 아미노산 잔기이며, 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에서, 트립토판 및 티로신이 선택된다. 일 실시형태에서, 돌기 형성을 위한 본래의 잔기는 작은 측쇄 부피, 예컨대 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 세린, 트레오닌 또는 발린을 갖는다.
"홀"은 중쇄 불변 도메인을 포함하는 MBM의 제2 폴리펩티드의 경계면으로부터 오목하게 들어간 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭하며, 따라서 중쇄 불변 도메인을 포함하는 MBM의 제1 폴리펩티드의 인접한 경계면 상의 대응하는 노브를 수용한다. 홀은 본래의 경계면에 존재할 수 있거나 합성에 의해(예컨대, 경계면을 암호화하는 핵산을 변경함으로써) 도입될 수 있다. 홀 형성을 위한 이입 잔기는 보통 천연 유래의 아미노산 잔기이며, 바람직하게는 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T) 및 발린(V)으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 아미노산 잔기는 세린, 알라닌 또는 트레오닌이다. 다른 실시형태에서, 홀 형성을 위한 본래의 잔기는 큰 측쇄 부피, 예컨대 티로신, 아르기닌, 페닐알라닌 또는 트립토판을 갖는다.
일 실시형태에서, 제1 CH3 도메인은 잔기 366, 405 또는 407에서 변형되어 "노브" 또는 홀"(상기 기재한 바와 같음)중 하나를 생성하고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화되는 제2 CH3 도메인은 잔기 366이 제1 CH3 도메인에서 변형된다면 잔기 407에서, 잔기 405가 제1 CH3 도메인에서 변형된다면 잔기 394에서, 또는 잔기 407이 제1 CH3 도메인에서 변형된다면 잔기 366에서 변형되어, 제1 CH3 도메인의 "노브" 또는 "홀"에 상보성인 "홀" 또는 "노브"를 생성한다.
다른 실시형태에서, 제1 CH3 도메인은 잔기 366에서 변형되고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화되는 제2 CH3 도메인은 잔기 366, 368 및/또는 407에서 변형되어, 제1 CH3 도메인의 "노브" 또는 "홀"에 상보성인 "홀" 또는 "노브"를 생성한다. 일 실시형태에서, 제1 CH3 도메인에 대한 변형은 366번 위치에서 티로신(Y) 잔기를 도입한다. 실시형태에서, 제1 CH3에 대한 변형은 T366Y이다. 일 실시형태에서, 제1 CH3 도메인에 대한 변형은 366번 위치에서 트립토판(W) 잔기를 도입한다. 실시형태에서, 제1 CH3에 대한 변형은 T366W이다. 일부 실시형태에서, 366번 위치에서 변형된(예를 들어, 366번 위치에 도입된 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 갖고, 예를 들어, 변형 T366Y 또는 T366W를 포함함) 제1 CH3 도메인과 이형이량체화하는 제2 CH3 도메인에 대한 변형은 366번 위치에서의 변형, 368번 위치에서의 변형 및 407번 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 366번 위치에서의 변형은 세린(S) 잔기를 도입하고, 368번 위치에서의 변형은 알라닌(A)을 도입하고, 407번 위치에서의 변형은 발린(V)을 도입한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다. 일 실시형태에서, 다중특이성 분자의 제1 CH3 도메인은 변형 T366Y를 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화되는 제2 CH3 도메인은 변형 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 또는 그 반대를 포함한다. 일 실시형태에서, 다중특이성 분자의 제1 CH3 도메인은 변형 T366W를 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화되는 제2 CH3 도메인은 변형 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 또는 그 반대를 포함한다.
추가의 입체 또는 "왜곡(skew)"(예컨대, 노브 인 홀) 변형은 PCT 공개 번호 WO2014/145806(예를 들어, WO2014/145806의 도 3, 도 4 및 도 12), PCT 공개 번호 WO2014/110601, 및 PCT 공개 번호 WO 2016/086186, WO 2016/086189, WO 2016/086196 및 WO 2016/182751에 기재되어 있다. KIH 변이체의 예는 S364K 및 E357Q 변형을 포함하는 제2 불변 쇄와 짝지어진, L368D 및 K370S 돌연변이를 포함하는 제1 불변 쇄를 포함한다.
본 개시내용의 다중특이성 분자 중 임의의 것에 사용하기에 적합한 추가적인 노브 인 홀 변형은, 예를 들어, WO1996/027011, 및 문헌[Merchant et al., 1998, Nat. Biotechnol., 16:677-681]에 더 기재되어 있다.
추가적인 실시형태에서, CH3 도메인은 시스테인 잔기의 쌍을 도입하도록 추가로 변형될 수 있다. 이론에 구속되지는 않지만, 이황화물 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 쌍의 도입은 짝지어진 CH3 도메인을 포함하는 이형이량체화된 MBM(예를 들어, TBM)에 안정성을 제공하는 것으로 여겨진다. 일부 실시형태에서, 제1 CH3 도메인은 354번 위치에서 시스테인을 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화하는 제2 CH3 도메인은 349번 위치에서 시스테인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 CH3 도메인은 354번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 S354C를 포함) 및 366번 위치에서 티로신(Y)(예를 들어, 변형 T366Y를 포함)을 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화되는 제2 CH3 도메인은 349번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 Y349C를 포함), 366번 위치에서 세린(예를 들어, 변형 T366S를 포함), 368번 위치에서 알라닌(예를 들어, 변형 L368A를 포함함), 및 407번 위치에서 발린(예를 들어, 변형 Y407V를 포함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 CH3 도메인은 354번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 S354C를 포함) 및 366번 위치에서 트립토판(W)(예를 들어, 변형 T366W를 포함)을 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이형이량체화되는 제2 CH3 도메인은 349번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 Y349C를 포함), 366번 위치에서 세린(예를 들어, 변형 T366S를 포함), 368번 위치에서 알라닌(예를 들어, 변형 L368A를 포함함), 및 407번 위치에서 발린(예를 들어, 변형 Y407V를 포함)을 포함한다.
7.3.1.5.2 대안의 노브와 홀: IgG 이형이량체화
짝지어진 CH3 도메인을 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)의 폴리펩티드 쇄의 이형이량체화는 IgG1 항체 부류로부터 유래된 CH3 도메인에서 하나 이상의 변형을 도입함으로써 증가될 수 있다. 실시형태에서, 변형은 제2 CH3 도메인에서 F405L 변형과 짝지어진 하나의 CH3 도메인에 대한 K409R 변형을 포함한다. 추가적인 변형은 또한, 또는 대안적으로 366, 368, 370, 399, 405, 407 및 409번 위치에 있을 수 있다. 일부 경우에서, 이러한 변형을 포함하는 폴리펩티드의 이형이량체화는 환원 조건, 예를 들어, 10 내지 100 mM의 2-MEA(예를 들어, 25, 50 또는 100 mM의 2-MEA) 하에서, 1 내지 10, 예를 들어, 1.5 내지 5, 예를 들어, 5시간 동안, 25 내지 37℃, 예를 들어, 25℃ 또는 37℃에서 달성된다.
본 명세서에 기재된 아미노산 대체는 당업계에 잘 공지되어 있는 기법을 사용하여 CH3 도메인에 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌[McPherson, ed., 1991, Directed Mutagenesis: a Practical Approach; Adelman et al., 1983, DNA, 2:183] 참조).
IgG 이형이량체화 전략은, 예를 들어, WO2008/119353, WO2011/131746, 및 WO2013/060867에 추가로 기재되어 있다.
본 부문에 기재된 임의의 실시형태에서, CH3 도메인은 부문 7.3.1.5.1에 기재된 바와 같은 시스테인 잔기의 쌍을 도입하도록 추가로 변형될 수 있다.
7.3.1.5.3. 극성 가교
Fc 도메인을 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)의 폴리펩티드 쇄의 이형이량체화는 "극성-가교" 원리를 기반으로 한 변형을 도입함으로써 증가되는데, 극성-가교 원리는 이형이량체 입체배치에서 유사한(또는 상보성의) 물리적 특성의 잔기와 상호 작용하는 한편, 동형이량체 입체배치에서 상이한 물리적 특성의 잔기와 상호 작용하도록 두 폴리펩티드 쇄의 결합 경계면에 잔기를 만드는 것이다. 특히, 이들 변형은 이형이량체 형성에서, 극성 잔기는 극성 잔기와 상호 작용하는 한편, 소수성 잔기는 소수성 잔기와 상호 작용하도록 설계된다. 이와 대조적으로, 동형이량체 형성에서, 잔기는 극성 잔기가 소수성 잔기와 상호 작용하도록 변형된다. 이형이량체 입체배치에서 유리한 상호 작용과 동형이량체 입체배치에서 불리한 상호 작용은 함께 작용하여, Fc 영역이 동형이량체를 형성하기보다는 이형이량체를 형성할 가능성이 더 높아지도록 한다.
예시적인 실시형태에서, 상기 변형은 CH3 도메인의 잔기 364, 368, 399, 405, 409 및 411의 하나 이상의 위치에서 생성된다.
일 실시형태에서, S364L, T366V, L368Q, N399K, F405S, K409F 및 R411K로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형이 2개의 CH3 도메인 중 하나에 도입된다. Y407F, K409Q 및 T411N로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형은 제2 CH3 도메인에 도입될 수 있다.
다른 실시형태에서, S364L, T366V, L368Q, D399K, F405S, K409F 및 T411K로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형은 하나의 CH3 도메인에 도입되는 한편, Y407F, K409Q 및 T411D로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형은 제2 CH3 도메인에 도입된다.
예시적인 일 실시형태에서, 하나의 CH3 도메인의 366번 위치의 트레오닌의 본래 잔기는 발린으로 대체되는 한편, 다른 CH3 도메인의 407번 위치의 티로신의 본래 잔기는 페닐알라닌으로 대체된다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 하나의 CH3 도메인의 364번 위치의 세린의 본래 잔기는 류신으로 대체되는 한편, 동일한 CH3 도메인의 368번 위치의 류신의 본래 잔기는 글루타민으로 대체된다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 하나의 CH3 도메인의 405번 위치의 페닐알라닌의 본래의 잔기는 세린으로 교체되고, 이 CH3 도메인의 409번 위치의 리신의 본래의 잔기는 페닐알라닌으로 대체되는 한편, 다른 CH3 도메인의 409번 위치의 리신의 본래의 잔기는 글루타민으로 대체된다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 하나의 CH3 도메인의 399번 위치의 아스파르트산의 본래의 잔기는 리신으로 교체되고, 동일한 CH3 도메인의 411번 위치의 트레오닌의 본래의 잔기는 리신으로 대체되는 한편, 다른 CH3 도메인의 411번 위치의 잔기 트레오닌의 본래의 잔기는 아스파르트산으로 대체된다.
본 명세서에 기재된 아미노산 대체는 당업계에 잘 공지되어 있는 기법을 사용하여 CH3 도메인에 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌[McPherson, ed., 1991, Directed Mutagenesis: a Practical Approach; Adelman et al., 1983, DNA, 2:183] 참조). 극성 가교 전략은, 예를 들어, WO2006/106905, WO2009/089004 및 문헌[K.Gunasekaran, et al. (2010) JBC, 285:19637-19646]에 기재되어 있다.
추가적인 극성 가교 변형은, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO2014/145806(예를 들어, WO2014/145806의 도 6), PCT 공개 번호 WO2014/110601, 및 PCT 공개 번호 WO 2016/086186, WO 2016/086189, WO 2016/086196 및 WO 2016/182751에 기재되어 있다. 극성 가교 변이체의 예는 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D 돌연변이를 포함하는 불변 쇄를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, CH3 도메인은 부문 7.3.1.5.1에 기재된 바와 같은 시스테인 잔기의 쌍을 도입하도록 추가로 변형될 수 있다.
이형이량체화를 증진하기 위한 추가 전략은 예를 들어, WO2016/105450, WO2016/086186, WO2016/086189, WO2016/086196, WO2016/141378, 및 WO2014/145806, 및 WO2014/110601에 기재되어 있다. 전략 중 임의의 것은 본 명세서에 기재된 MBM에서 사용될 수 있다.
7.3.2. 힌지 영역
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 또한, 예를 들어, Fc 영역에 항원-결합 모듈을 연결하는, 힌지 영역을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 천연 또는 변형된 힌지 영역일 수 있다. 힌지 영역은 전형적으로 Fc 영역의 N-말단에서 발견된다.
천연 힌지 영역은 천연 유래 항체에서 Fab와 Fc 도메인 사이에서 정상적으로 발견되는 힌지 영역이다. 변형된 힌지 영역은 천연 힌지 영역과 길이 및/또는 조성이 다른 임의의 힌지이다. 이러한 힌지는 다른 종, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 토끼, 상어, 돼지, 햄스터, 낙타, 라마 또는 염소 힌지 영역으로부터의 힌지 영역을 포함할 수 있다. 다른 변형된 힌지 영역은 중쇄 Fc 영역으로부터의 상이한 부류 또는 하위 부류의 항체로부터 유래된 완전한 힌지 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 변형된 힌지 영역은 반복부에서의 각 단위가 천연 힌지 영역으로부터 유래된 천연 힌지 또는 반복 단위의 부분을 포함할 수 있다. 추가적인 대안에서, 천연 힌지 영역은 하나 이상의 시스테인 또는 다른 잔기를 중성 잔기, 예컨대 세린 또는 알라닌으로 전환시킴으로써, 또는 적합하게 위치된 잔기를 시스테인 잔기로 전환시킴으로써 변경될 수 있다. 이러한 수단에 의해 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는 증가되거나 감소될 수 있다. 상기 접근은 Bodmer 등의 미국 특허 제5,677,425호에 추가로 기재되어 있다. 힌지 영역에서 시스테인 잔기수의 변경은, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 촉진하거나, MBM의 안정성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 다른 변형된 힌지 영역은 전체적으로 합성일 수 있고, 길이, 시스테인 조성 및 가요성과 같은 원하는 특성을 보유하도록 설계될 수 있다.
여러 변형된 힌지 영역은, 예를 들어, 미국 특허 제5,677,425호, WO9915549, WO2005003170, WO2005003169, WO2005003170, WO9825971 및 WO2005003171에 기재되었다.
적합한 힌지 서열의 예를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00010
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역은 이의 N-말단에서 무손상 힌지 영역을 가진다.
일 실시형태에서, 중쇄 Fc 영역 및 힌지 영역은 IgG4로부터 유래되고, 힌지 영역은 변형된 서열 CPPC(서열 번호 9)를 포함한다. 인간 IgG4의 코어 힌지 영역은 서열 CPPC(서열 번호 729)를 함유하는 IgG1에 비해 서열 CPSC(서열 번호 728)를 함유한다. IgG4 서열에 존재하는 세린 잔기는 이 영역에서 증가된 가요성을 야기하며, 따라서 분자의 일부는 쇄간 이황화물을 형성하는 IgG 분자 내 다른 중쇄에 대한 브리징보다는 동일한 단백질 쇄 내의 이황화물 결합(쇄내 이황화물)을 형성한다. (문헌[Angel et al., 1993, Mol lmmunol 30(1):105-108]). IgG1과 동일한 코어 서열을 제공하기 위해 세린 잔기를 프롤린으로 바꾸는 것은 IgG4 힌지 영역 내 쇄간 이황화물의 완전한 형성을 가능하게 하며, 따라서 정제된 생성물에서 이질성을 감소시킨다. 이 변경된 아이소타입은 IgG4P로 지칭된다.
7.3.3. ABM 링커
특정 양태에서, 본 개시내용은 적어도 3개의 ABM을 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)을 제공하되, ABM의 둘 이상의 성분(예를 들어, scFv의 VH 및 VL), 둘 이상의 ABM, 또는 ABM 및 비-ABM 도메인(예를 들어, 이량체화 도메인, 예컨대 Fc 영역)은 펩티드 링커에 의해 서로 연결된다. 이러한 링커는, 예를 들어, 부문 7.8.2에 기재된 바와 같이 MBM에 약물을 부착시키기 위해 사용되는 ADC 링커와 대조적으로 본 명세서에서 "ABM 링커"로 지칭된다.
펩티드 링커는 2개의 아미노산 내지 60개 이상의 아미노산의 범위일 수 있고, 특정 양태에서, 펩티드 링커는 3개의 아미노산 내지 50개의 아미노산, 4 내지 30개의 아미노산, 5 내지 25개의 아미노산, 10 내지 25개의 아미노산 또는 12 내지 20개의 아미노산의 범위이다. 특정 실시형태에서, 펩티드 링커는 길이가 2개의 아미노산, 3개의 아미노산, 4개의 아미노산, 5개의 아미노산, 6개의 아미노산, 7개의 아미노산, 8개의 아미노산, 9개의 아미노산,10개의 아미노산, 11개의 아미노산, 12개의 아미노산, 13개의 아미노산, 14개의 아미노산, 15개의 아미노산, 16개의 아미노산, 17개의 아미노산, 18개의 아미노산, 19개의 아미노산, 20개의 아미노산, 21개의 아미노산, 22개의 아미노산, 23개의 아미노산, 24개의 아미노산, 25개의 아미노산, 26개의 아미노산, 27개의 아미노산, 28개의 아미노산, 29개의 아미노산, 30개의 아미노산, 31개의 아미노산, 32개의 아미노산, 33개의 아미노산, 34개의 아미노산, 35개의 아미노산, 36개의 아미노산, 37개의 아미노산, 38개의 아미노산, 39개의 아미노산, 40개의 아미노산, 41개의 아미노산, 42개의 아미노산, 43개의 아미노산, 44개의 아미노산, 45개의 아미노산, 46개의 아미노산, 47개의 아미노산, 48개의 아미노산, 49개의 아미노산 또는 50개의 아미노산이다.
하전되고/되거나 가요성인 링커가 사용될 수 있다.
본 개시내용의 MBM에서 사용될 수 있는 가요성 ABM 링커의 예는 문헌[Chen et al., 2013, Adv Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369 및 Klein et al., 2014, Protein Engineering, Design & Selection 27(10):325-330]에 의해 개시된 것을 포함한다. 특히 유용한 가요성 링커는 (GGGGS)n(또한 (G4S)n)(서열 번호 44)로서 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 10의 임의의 수, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10, 또는 앞서 언급한 수 중 임의의 둘에 의해 경계지어지는 임의의 범위, 예를 들어, 1 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 6, 2 내지 4, 1 내지 4 등이다.
본 개시내용의 MBM에서 사용하기에 적합한 ABM 링커의 다른 예를 이하의 표 4에 나타낸다:
[표 4]
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
다양한 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 ABM 링커를 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)을 제공한다. ABM 링커 각각은 상기 표 4로부터 선택적으로 선택되는, 길이가 2개의 아미노산 내지 60개의 아미노산, 예를 들어, 4 내지 30개의 아미노산, 5 내지 25개의 아미노산, 10 내지 25개의 아미노산 또는 12 내지 20개의 아미노산의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, MBM은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 ABM 링커를 포함한다. ABM 링커는 MBM의 1, 2, 3, 4개 또는 심지어 더 많은 폴리펩티드 쇄일 수 있다.
7.4. 예시적인 삼중특이성 결합 분자
예시적인 TBM 입체배치를 도 1에 나타낸다. 도 1a는 도 1b 내지 도 1u에 나타낸 TBM 입체배치의 성분을 나타낸다. scFv, Fab, 비-면역글로불린 기반 ABM, 및 Fc는 각각 부문 7.2 및 7.3에서 이들 성분에 대해 기재된 특징을 가질 수 있다. 도 1에 나타낸 TBM 입체배치 성분은 부문 7.2 및 7.3에 기재된 임의의 수단에 의해(예를 들어, 직접 결합, ABM 링커, 이황화물 결합, 노브 인 홀 상호작용으로 변형된 Fc 도메인 등에 의해) 서로 결합될 수 있다. 도 1에 나타낸 다양한 성분의 배향 및 결합은 단지 예시적이며; 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 다른 배향 및 결합이 적합할 수 있다(예를 들어, 부문 7.2 및 7.3에 기재된 바와 같음).
본 개시내용의 TBM은 도 1에 나타낸 입체배치로 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 다른 입체배치는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, WO 2014/145806; WO 2017/124002; 문헌[Liu et al., 2017, Front Immunol. 8:38; Brinkmann & Kontermann, 2017, mAbs 9:2, 182-212]; 미국 특허 제2016/0355600호; 문헌[Klein et al., 2016, MAbs 8(6):1010-20]; 및 미국 특허 제2017/0145116호 참조.
7.4.1. 예시적인 3가 TBM
본 개시내용의 TBM은 3가일 수 있으며, 즉, 이들은 3개의 항원-결합 도메인을 가지며, 이들 각각은 TAA 1, TAA 2, 또는 TCR 복합체의 성분 중 하나에 결합한다.
예시적인 3가 TBM 입체배치는 도 1b 내지 도 1o에 나타낸다.
도 1b 내지 도 1k에 도시된 바와 같이, TBM은 2개의 절반 항체를 포함하는데, 하나는 2개의 ABM을 포함하고, 다른 하나는 하나의 ABM을 포함하며, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1b의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1c의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 2개의 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1d의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1e의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 2개의 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1f의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv, Fc 영역 및 Fab를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1g의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1h의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 2개의 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 비-면역글로불린 기반 ABM 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1i의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 비-면역글로불린 기반 ABM 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1j의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, 비-면역글로불린 기반 ABM 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1k의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fc 영역 및 제2 scFv를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1n의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1o의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFab를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
대안적으로, 도 1l에 도시된 바와 같이, 3가의 TBM은 2개의 절반 항체를 포함할 수 있으며, 각각은 하나의 완전한 ABM 및 다른 ABM의 일부(하나는 VH, 다른 하나는 VL)를 포함한다. 두 절반 항체는 Fc 도메인을 통해 짝지어지며, 여기서, VH와 VL은 결합하여 완전한 항원-결합 Fv 도메인을 형성한다.
TBM은 도 1m에 나타낸 바와 같은 단일쇄일 수 있다. 도 1m의 TBM은 링커를 통해 연결되는 3개의 scFv 도메인을 포함한다.
도 1b 내지 도 1o에 나타낸 입체배치 각각에서, X, Y 및 Z로 표기되는 도메인 각각은 TCR ABM, TAA 1 ABM 또는 TAA 2 ABM을 나타내지만, 반드시 상기 순서일 필요는 없다. 다시 말해서, X는 TCR ABM, TAA 1 ABM 또는 TAA 2 ABM일 수 있으며, Y는 TCR ABM, TAA 1 ABM 또는 TAA 2 ABM일 수 있고, Z는 TAA 1 ABM, TCR ABM, 또는 TAA 2 ABM일 수 있으며, 단, TBM은 적어도 하나의 TCR ABM, 적어도 하나의 TAA 1 ABM, 및 적어도 하나의 TAA 2 ABM을 포함한다.
따라서, 본 개시내용에서 도 1b 내지 도 1o 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 TBM을 제공하되, X는 TAA 1 ABM이고, Y는 TCR ABM이며, Z는 TAA 2 ABM이다(편리함을 위해 ABM의 이런 입체배치를 "T1"로서 표기함).
본 개시내용은 또한 도 1b 내지 도 1o 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 TBM을 제공하되, X는 TAA 1 ABM이고, Y는 TAA 2 ABM이며, Z는 TCR ABM이다(편리함을 위해 ABM의 이런 입체배치를 "T2"로서 표기함).
본 개시내용은 추가로 도 1b 내지 도 1o 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 TBM을 제공하되, X는 TCR ABM이고, Y는 TAA 1 ABM이며, Z는 TAA 2 ABM이다(편리함을 위해 ABM의 이런 입체배치를 "T3"으로서 표기함).
본 개시내용은 또한 추가로 도 1b 내지 도 1o 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 TBM을 제공하되, X는 TCR ABM이고, Y는 TAA 2 ABM이며, Z는 TAA 1 ABM이다(편리함을 위해 ABM의 이런 입체배치를 "T4"로서 표기함).
본 개시내용은 또한 추가로 도 1b 내지 도 1o 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 TBM을 제공하되, X는 TAA 2 ABM이고, Y는 TAA 1 ABM이며, Z는 TCR ABM이다(편리함을 위해 ABM의 이런 입체배치를 "T5"로서 표기함).
본 개시내용은 또한 추가로 도 1b 내지 도 1o 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 TBM을 제공하되, X는 TAA 2 ABM이고, Y는 TCR ABM이며, Z는 TAA 1 ABM이다(편리함을 위해 ABM의 이런 입체배치를 "T6"으로서 표기함).
7.4.2. 예시적인 4가 TBM
본 개시내용의 TBM은 4가일 수 있고, 즉, 이들은 4개의 항원-결합 도메인을 가지며, 이들 중 하나 또는 둘은 TAA 1에 결합하고, 이들 중 하나 또는 둘은 TAA 2에 결합하며, 이들 중 하나 또는 둘은 TCR 복합체의 성분에 결합한다.
예시적인 4가 TBM 입체배치는 도 1p 내지 도 1r에 나타낸다.
도 1p 내지 도 1r에 도시하는 바와 같이, 4가 TBM은 2개의 절반 항체를 포함할 수 있으며, 각각은 2개의 완전한 ABM을 포함하고, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1p의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 제2 Fab를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 제2 Fab를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1q의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1r의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fc 영역 및 Fab를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1p 내지 도 1r에 나타낸 입체배치에서, X, Y, Z 및 A 각각은 TCR ABM, TAA 1 ABM, 또는 TAA 2 ABM을 나타내지만, 반드시 상기 순서일 필요는 없고, 단, TBM은 적어도 하나의 TCR ABM, 하나의 TAA 1 ABM 및 하나의 TAA 2 ABM을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 4가 ABM은 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분 중 하나에 대해 2개의 ABM을 포함할 것이다. 일부 경우에서, 4가 TBM은 2개의 TAA 1 또는 TAA 2 ABM을 가진다.
따라서, 본 개시내용에서는 도 1p 내지 도 1r 중 어느 하나에 나타내는 바와 같은 4가 TBM을 제공하며, X, Y, Z, 및 A는 표 5에 나타내는 바와 같이 TAA 1, TAA 2 및 TCR 복합체의 성분으로 향하는 ABM이다.
[표 5]
Figure pct00014
7.4.3. 예시적인 5가 TBM
본 개시내용의 TBM은 5가일 수 있고, 즉, 이들은 5개의 항원-결합 도메인을 가지며, 이들 중 하나, 둘 또는 셋은 TAA 1에 결합하고, 이들 중 하나, 둘 또는 셋은 TAA 2에 결합하며, 이들 중 하나, 둘 또는 셋은 TCR의 복합체 성분에 결합한다.
예시적인 5가 TBM 입체배치는 도 1s에 나타낸다.
도 1s에 도시한 바와 같이, 5가 TBM은 2개의 절반 항체를 포함할 수 있으며, 이 중 하나는 2개의 완전한 ABM을 포함하고, 이 중 다른 하나는 하나의 완전한 ABM을 포함하고, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1s의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1s에 나타낸 입체배치에서, X, Y, Z, A 및 B 각각은 TCR ABM, TAA 1 ABM, 또는 TAA 2 ABM을 나타내지만, 반드시 상기 순서일 필요는 없고, 단, TBM은 적어도 하나의 TCR ABM, 하나의 TAA 1 ABM 및 하나의 TAA 2 ABM을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 5가 TBM은 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분 중 둘에 대해 2개의 ABM, 또는 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분 중 하나에 대해 3개의 ABM을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 5가 TBM은 2 또는 3개의 TAA 1 또는 TAA 2 ABM을 가진다. 구체적 실시형태에서, 5가 TBM은 3개의 TAA 1 ABM, 1개의 TAA 2 ABM 및 1개의 TCR ABM을 가진다. 다른 실시형태에서, 5가 TBM은 2개의 TAA 1 ABM, 2개의 TAA 2 ABM 및 1개의 TCR ABM을 가진다.
따라서, 본 개시내용은 도 1s에 나타내는 바와 같은 5가 TBM을 제공하며, X, Y, Z, A 및 B는 표 6에 나타내는 바와 같이 TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분으로 향하는 ABM이다.
[표 6]
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
7.4.4. 예시적인 6가 TBM
본 개시내용의 TBM은 6가일 수 있고, 즉, 이들은 6개의 항원-결합 도메인을 가지며, 이들 중 하나, 둘, 셋 또는 넷은 TAA 1에 결합하고, 이들 중 하나, 둘, 셋 또는 넷은 TAA 2에 결합하며, 이들 중 하나, 둘, 셋 또는 넷은 TCR 복합체의 성분에 결합한다.
예시적인 6가 TBM 입체배치는 도 1t 및 도 1u에 나타낸다.
도 1t 및 도 1u에 도시한 바와 같이, 5가 TBM은 2개의 절반 항체를 포함할 수 있으며, 이 중 하나는 2개의 완전한 ABM을 포함하고, 이 중 다른 하나는 하나의 완전한 ABM을 포함하고, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1t의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, 제2 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, 제2 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1u의 실시형태에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 제1 Fv, 제2 Fv, 제3 Fv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 제1 Fv, 제2 Fv, 제3 Fv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 결합된다.
도 1t 및 도 1u에 나타낸 입체배치에서, X, Y, Z, A, B 및 C 각각은 TCR ABM, TAA 1 ABM, 또는 TAA 2 ABM을 나타내지만, 반드시 상기 순서일 필요는 없고, 단, TBM은 적어도 하나의 TCR ABM, 하나의 TAA 1 ABM 및 하나의 TAA 2 ABM을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 6가 TBM은 (i) TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분 각각에 대해 2개의 ABM, (ii) TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분 중 하나에 대해 3개의 ABM, 또는 (iii) TAA 1, TAA 2, 및 TCR 복합체의 성분 중 하나에 대해 4개의 ABM을 포함할 수 있다. 예를 들어, 6가 ABM은 TAA 1에 대해 3개의 ABM, TAA 2에 대해 2개의 ABM 및 TCR 복합체의 성분에 대해 1개의 ABM을 포함할 수 있다. 다른 예로서, 6가 ABM은 TAA 1에 대해 3개의 ABM, TCR 복합체의 성분에 대해 2개의 ABM 및 TAA 2에 대해 1개의 ABM을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 6가 TBM은 2, 3 또는 4개의 TAA 1 또는 TAA 2 ABM을 가진다. 구체적 실시형태에서, 6가 TBM은 3개의 TAA 1 또는 TAA 2 ABM을 가진다. 다른 실시형태에서, 6가 TBM은 4개의 TAA 1 또는 TAA 2 ABM을 가진다.
따라서, 본 개시내용에서는 도 1t 및 도 1u 중 어느 하나에 나타내는 바와 같은 6가 TBM을 제공하며, X, Y, Z, A, B 및 C는 표 7에 나타내는 바와 같이 TAA 1, TAA 2 및 TCR 복합체의 성분으로 향하는 ABM이다.
[표 7]
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
7.5. TCR ABM
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 ABM을 함유한다. TCR은 비변이체 CD3 쇄 분자와의 복합체의 부분으로서 발현되는 고도로 가변적인 알파(α) 및 베타(β) 쇄로 통상적으로 이루어진 이황화물-결합 막-고정 이형이량체 단백질이다. 이 수용체를 발현시키는 T 세포는 α:β(또는 αβ) T 세포로 지칭되지만, 소수의 T 세포는 γδ T 세포로 지칭되는, 가변 감마(γ) 및 델타(δ) 쇄에 의해 형성되는 교번의 수용체를 발현시킨다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3에 특이적으로 결합하는 ABM을 함유한다.
7.5.1. CD3 ABM
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 CD3에 특이적으로 결합하는 ABM을 함유할 수 있다. 용어 "CD3"은 T 세포 수용체의 3개의 공동-수용체의 분화 클러스터(또는 공동-수용체 복합체 또는 공동-수용체 복합체의 폴리펩티드 쇄)를 지칭한다. 인간 CD3의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 NCBI 수탁번호 P04234, P07766 및 P09693으로 제공된다. CD3 단백질은 또한 변이체를 포함할 수 있다. CD3 단백질은 또한 단편을 포함할 수 있다. CD3 단백질은 또한 CD3 아미노산 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 번역 후 변형은 N- 및 O-연결된 글리코실화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 항-CD3 항체(예를 들어, 미국 특허 제2016/0355600호, WO 2014/110601 및 WO 2014/145806) 또는 이의 항원-결합 도메인인 ABM을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)에서 사용될 수 있는 예시적인 항-CD3 VH, VL 및 scFV 서열은 표 8A에서 제공된다.
[표 8A]
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Kabat 넘버링 체계(문헌[Kabat et al, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.]), Chothia 넘버링 체계(문헌[Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol 273:927-948]), 및 Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정해지는 다수의 CD3 결합제에 대한 CDR 서열을 각각 표 8B 내지 표 8D에 제공한다.
[표 8B]
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
[표 8C]
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
[표 8D]
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 Kabat 넘버링에 의해 정해진 바와 같은 CD3-1 내지 CD3-128 중 어느 하나 CDR을 포함하는 CD3 ABM을 포함할 수 있다(예를 들어, 표 8B에 제시된 바와 같음). 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 Chothia 넘버링에 의해 정해진 바와 같은 CD3-1 내지 CD3-128 중 어느 하나의 CDR을 포함하는 CD3 ABM을 포함할 수 있다(예를 들어, 표 8C에 제시된 바와 같음). 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정해진 바와 같은 CD3-1 내지 CD3-128 중 어느 하나의 CDR을 포함하는 CD3 ABM을 포함할 수 있다(예를 들어, 표 8D에 제시된 바와 같음).
일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-1의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-2의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-3의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-4의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-5의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-6의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-7의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-8의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-9의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-10의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-11의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-12의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-13의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-14의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-15의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-16의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-17의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-18의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-19의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-20의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-21의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-22의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-23의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-24의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-25의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-26의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-27의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-28의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-29의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-30의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-31의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-32의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-33의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-34의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-35의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-36의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-37의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-38의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-39의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-40의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-41의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-42의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-43의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-44의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-45의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-46의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-47의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-48의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-49의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-50의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-51의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-52의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-53의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-54의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-55의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-56의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-57의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-58의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-59의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-60의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-61의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-62의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-63의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-64의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-65의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-66의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-67의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-68의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-69의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-70의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-71의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-72의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-73의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-74의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-75의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-76의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-77의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-78의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-79의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-80의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-81의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-82의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-83의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-84의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-85의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-86의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-87의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-88의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-89의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-90의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-91의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-92의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-93의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-94의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-95의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-96의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-97의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-98의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-99의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-100의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-101의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-102의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-103의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-104의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-105의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-106의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-107의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-108의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-109의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-110의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-111의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-112의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-113의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-114의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-115의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-116의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-117의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-118의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-119의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-120의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-121의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-122의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-123의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-124의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-125의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-126의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-127의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 ABM은 CD3-128의 CDR 서열을 포함한다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 CD3-1 내지 CD3-128 중 어느 하나의 완전한 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-1의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-1의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-2의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-3의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-4의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-5의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-6의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-7의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-8의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-9의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-10의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-11의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-12의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-13의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-14의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-15의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-16의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-17의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-18의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-19의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-20의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-21의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-22의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-23의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-24의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-25의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-26의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-27의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 CD3-28의 VH 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABM을 포함한다.
7.5.2. TCR-α/βABM
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 TCR-α 쇄, TCR-β 쇄 또는 TCR-αβ 이량체에 특이적으로 결합하는 ABM을 함유할 수 있다. 예시적인 항-TCR-α/β 항체는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제2012/0034221호; 문헌[Borst et al., 1990, Hum Immunol. 29(3):175-88](항체 BMA031을 기재함) 참조). 항체 BMA031의 VH, VL 및 Kabat CDR 서열은 표 9에서 제공된다.
[표 9]
Figure pct00054
일 실시형태에서, TCR ABM은 항체 BMA031의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, TCR ABM은 항체 BMA031의 VH 및 VL 서열을 포함할 수 있다.
7.5.3. TCR-γ/δ ABM
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 TCR-γ 쇄, TCR-δ 쇄, 또는 TCR-γδ 이량체에 특이적으로 결합하는 ABM을 함유할 수 있다. 예시적인 항-TCR-γ/δ 항체는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,980,892호 참조(ATCC에 수탁 번호 HB 9578로 기탁된 하이브리도마에 의해 생성된 δTCS1을 기재함)).
7.6. TAA 1 및 TAA 2 ABM
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 암성 B 세포 상에서 발현되는 상이한 종양-연관 항원(TAA 1로 지칭되는 제1 TAA 및 TAA 2로 지칭되는 제2 TAA를 갖는 TAA)에 특이적으로 결합하는 적어도 2개의 ABM을 포함한다. 일부 경우에서, 각각의 TAA는 인간 TAA이다. 항원은 정상 세포 상에 존재할 수도 존재하지 않을 수도 있다. 특정 실시형태에서, TAA는 정상 B 세포에 비해 암성 B 세포 상에서 발현되거나 상향조절된다. 다른 실시형태에서, TAA는 B 세포 계통 마커이다. 각각의 TAA는 동일한 암성 B 세포 상에서 발현될 수 있거나 상이한 암성 B 세포 상에서 발현될 수 있다.
임의의 유형의 악성 B 세포는 본 개시내용의 MBM에 의해 표적화될 수 있는 것으로 예상된다. 표적화될 수 있는 예시적인 유형의 악성 B 세포는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 및 다발성 골수종을 포함한다. NHL의 예는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/작은 림프구성 림프종(SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 버키트 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증), 털 세포 백혈병, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 종격 큰 B-세포 림프종, 종격 회색-구역 림프종(MGZL), 비장 변연부 B-세포 림프종, MALT의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 및 원발성 삼출 림프종을 포함한다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)에 의해 표적화될 수 있는 TAA의 예는 CD19, CD20, CD22, CD123, BCMA, CD33, CLL1, CD138(Syndecan-1, SDC1로도 공지되어 있음), CS1, CD38, CD133, FLT3, CD52, TNFRSF13C(TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 13C, 당업계에 BAFFR(B-세포-활성화 인자 수용체)로도 지칭됨), TNFRSF13B(TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 13B, 당업계에 TACI(막통과 활성화제 및 CAML 상호작용제)로도 지칭됨), CXCR4(C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4), PD-L1(프로그래밍된 사멸-리간드 1), LY9(림프구 항원 9, 당업계에 CD229로도 지칭됨), CD200, FCGR2B(IgG 수용체 IIb의 Fc 단편, 당업계에 CD32b로도 지칭됨), CD21, CD23, CD24, CD40L, CD72, CD79a, 및 CD79b를 포함한다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD20이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD22이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD123이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 BCMA이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD33이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CLL1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD19이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD22이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD123이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 BCMA이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD33이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CLL1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD20이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD123이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 BCMA이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD33이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CLL1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD22이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 BCMA이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD33이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CLL1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD123이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD33이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CLL1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 BCMA이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CLL1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD33이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD138이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CLL1이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CS1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD138이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD38이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CS1이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD133이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD38이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 FLT3이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD133이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD52이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 FLT3이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 TNFRSF13C이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD52이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 TNFRSF13B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13C이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CXCR4이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 TNFRSF13B이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 PD-L1이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CXCR4이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 LY9이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 PD-L1이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD200이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 LY9이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 FCGR2B이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD21이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD200이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD21이고 TAA 2는 CD23이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD21이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD21이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD21이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD21이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD21이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD23이고 TAA 2는 CD24이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD23이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD23이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD23이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD23이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD24이고 TAA 2는 CD40L이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD24이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD24이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD24이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD40L이고 TAA 2는 CD72이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD40L이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD40L이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD72이고 TAA 2는 CD79a이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD72이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
본 개시내용의 일부 실시형태에서, TAA 1은 CD79a이고 TAA 2는 CD79b이다(또는 반대이다).
TAA 2 ABM은, 예를 들어, 항-TAA 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 항-TAA 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 표 10에 나타낸 항체의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-TAA 항체 또는 이의 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 갖는다.
[표 10]
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
특정 실시형태에서, TAA 1 및 TAA 2는 CD19, CD20 및 BCMA로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, TAA 1 및 TAA 2는 BCMA 및 CD19로부터 선택된다. 예시적인 BCMA 및 CD19 결합 서열을 하기의 부문 7.6.1 및 7.6.2에 나타낸다.
7.6.1. BCMA
특정 양태에서, 본 개시내용은 TAA 1 또는 TAA 2가 BCMA인 MBM(예를 들어, TBM)을 제공한다. BCMA 발현은 형질 세포, 형질아세포 및 활성화된 B 세포 및 기억 B 세포의 소집단을 포함하는, 장기간 생존한 형질 세포 운명을 추정하는 말단 분화된 B 세포에 대해 가장 높다. BCMA는 장기 체액성 면역을 유지시키기 위해 형질 세포의 생존을 매개하는 데에 관여한다. BCMA의 발현은 최근에 다수의 암, 자가면역 장애 및 감염성 질환과 연관되었다. BCMA 발현이 증가된 암은 일부 혈액학적 암, 예컨대 다발성 골수종, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 다양한 백혈병 및 교아세포종을 포함한다.
TAA 1 또는 TAA 2 ABM을 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)은, 예를 들어, 항-BCMA 항체 또는 이의 항원-결합 도메인을 포함한다. 항-BCMA 항체 또는 이의 항원-결합 도메인은, 예를 들어, 표 11A 내지 표 11G에 제시된 CDR, VH, VL, 또는 scFV 서열을 포함할 수 있다.
[표 11A]
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
[표 11B]
Figure pct00069
Figure pct00070
[표 11C]
Figure pct00071
Figure pct00072
[표 11D]
Figure pct00073
Figure pct00074
[표 11E]
Figure pct00075
Figure pct00076
[표 11F]
Figure pct00077
Figure pct00078
[표 11G]
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-1의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-2의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-3의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-4의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-5의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-6의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-7의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-8의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-9의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-10의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-11의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-12의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-13의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-14의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-15의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-16의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-17의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-18의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-19의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-20의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-21의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-22의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-23의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-24의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-25의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-26의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-27의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-28의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-29의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-30의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-31의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-32의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-33의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-34의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-35의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-36의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-37의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-38의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-39의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 BCMA-40의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR은 표 11B 및 표 11E에 제시된 바와 같은, Kabat 넘버링에 의해 정해진다. 다른 실시형태에서, CDR은 표 11C 및 표 11F에 제시된 바와 같은, Chothia 넘버링에 의해 정해진다. 또 다른 실시형태에서, CDR은 표 11D 및 표 11G에 제시된 바와 같은 Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정해진다.
일부 실시형태에서, BCMA에 결합하는 ABM을 포함하는 MBM(예를 들어, TBM)은 BCMA-1 내지 BCMA-40 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-2의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-3의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-4의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-5의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-6의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-7의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-8의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-9의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-10의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-11의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-12의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-13의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-14의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-15의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-16의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-17의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-18의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-19의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-20의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-21의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-22의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-23의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-24의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-25의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-26의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-27의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-28의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-29의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-30의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-31의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-32의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-33의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-34의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-35의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-36의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-37의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-38의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-39의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABM은 표 11A에 제시된 바와 같은 BCMA-40의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함한다.
7.6.2. CD19
B 세포는 분화 및 식별을 위한 마커로서 사용될 수 있는 세포 표면 단백질을 발현시킨다. 하나의 이러한 인간 B-세포 마커는 CD19 항원이고, 성숙 B 세포 상에서 발견되지만, 형질 세포 상에서는 발견되지 않는다. CD19는 초기 전-B 세포 발생 동안 발현되고, 형질 세포 분화까지 남아있다. CD19는 비정상적 성장이 B-세포 림프종을 야기할 수 있는 암성 B 세포와 정상 B 세포 둘 모두에서 발현된다. 예를 들어, CD19는 비-호지킨 림프종(B-NHL), 만성 림프구 백혈병 및 급성 림프아구성 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 B-세포 계통 암 상에서 발현된다.
특정 양태에서, 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 CD19에 특이적으로 결합하는 TAA 1 ABM 또는 TAA 2 ABM을 포함한다. CD19에 특이적으로 결합하는 TAA 1 ABM 또는 TAA 2 ABM에 포함될 수 있는 예시적인 CDR 및 가변 도메인 서열은 이하의 표 12에 제시된다.
[표 12]
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
특정 양태에서, ABM은 표 12에 제시된 CD19-H1, CD19-H2A 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 제시된 CD19-L1, CD19-L2 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 구체적 실시형태에서, ABM은 표 12에 제시된 VHA의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 제시된 VLA의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 양태에서, ABM은 표 12에 제시된 CD19-H1, CD19-H2B 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 제시된 CD19-L1, CD19-L2 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 구체적 실시형태에서, ABM은 표 12에 제시된 VHB의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 제시된 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, ABM은 표 12에 제시된 CD19-H1, CD19-H2C 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 제시된 CD19-L1, CD19-L2 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 구체적 실시형태에서, ABM은 표 12에 제시된 VHC의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 제시된 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양태에서, ABM은 표 12에 제시된 CD19-H1, CD19-H2D 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 제시된 CD19-L1, CD19-L2 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 구체적 실시형태에서, ABM은 표 12에 제시된 VHD의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 제시된 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또한 추가 양태에서, ABM은 scFV의 형태이다. 예시적인 항-CD19 scFv는 표 12에 제시된 바와 같은 CD19-scFv1 내지 CD19-scFv12 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
7.7. 핵산 및 숙주 세포
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)을 암호화하는 핵산을 제공한다. 일부 실시형태에서, MBM은 단일 핵산에 의해 암호화된다. 다른 실시형태에서, MBM은 복수의(예를 들어, 2, 3, 4개 이상의) 핵산에 의해 암호화된다.
단일 핵산은 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM, 둘 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM, 또는 둘 초과의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM의 부분을 암호화할 수 있다(예를 들어, 단일 핵산은 3, 4개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 TBM의 두 폴리펩티드 쇄, 또는 4개 이상의 폴리펩티드쇄를 포함하는 TBM의 3개의 폴리펩티드 쇄를 암호화할 수 있다). 발현의 별개의 제어를 위해, 둘 이상의 폴리펩티드 쇄를 암호화하는 오픈 리딩 프레임은 별개의 전사 조절 요소(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)의 제어 하에 있을 수 있다. 둘 이상의 폴리펩티드를 암호화하는 오픈 리딩 프레임은 또한 동일한 전사 조절 요소에 의해 제어될 수 있고, 내부 리보솜 유입 부위(internal ribosome entry site: IRES) 서열에 의해 분리되어, 별개의 폴리펩티드로의 번역을 가능하게 한다.
일부 실시형태에서, 둘 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM은 둘 이상의 핵산에 의해 암호화된다. MBM을 암호화하는 핵산의 수는 (예를 들어, 하나 초과의 폴리펩티드 쇄가 단일 핵산에 의해 암호화될 때) MBM에서 폴리펩티드 쇄의 수와 동일하거나 더 적을 수 있다.
본 개시내용의 핵산은 DNA 또는 RNA(예를 들어, mRNA)일 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 제공한다. 핵산은 본 명세서에서 이하에 보다 상세하게 기재하는 바와 같이, 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
7.7.1. 벡터
본 개시내용은 MBM(예를 들어, TBM) 또는 본 명세서에 기재된 MBM 성분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 일 실시형태에서, 벡터는 본 명세서에 기재된 면역글로불린-기반 ABM을 암호화하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일 실시형태에서, 벡터는 본 명세서에 기재된 Fc 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일 실시형태에서, 벡터는 본 명세서에 기재된 재조합 비-면역글로불린 기반 ABM을 암호화하는 뉴클레오티드를 포함한다. 본 개시내용의 벡터는 (예를 들어, 다중 성분 또는 하위-성분이 단일 폴리펩티드쇄로서 암호화될 때) 하나 이상의 ABM, 하나 이상의 Fc 도메인, 하나 이상의 비-면역글로불린 기반 ABM, 또는 이의 조합을 암호화할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 벡터는 본 명세서에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터에는 비제한적으로 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(yeast artificial chromosome: YAC)가 포함된다.
여러 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 부류는 동물 바이러스, 예컨대 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 배큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래되는 DNA 요소를 사용한다. 벡터의 다른 부류는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래되는 RNA 요소를 사용한다.
추가적으로, 이의 염색체 내로 DNA가 안정하게 통합된 세포는 전달감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어, 영양요구 숙주에 대한 양성자 이동(prototropy), 살생물제 내성(예컨대 항생제), 또는 중금속, 예컨대 구리에 대한 내성 등을 제공할 수 있다. 선별 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 결합되거나 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가 요소가 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소에는 스플라이스 신호뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서, 및 종료 신호가 포함될 수 있다.
일단 작제물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 전달감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 다양한 기법, 예를 들어, 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 전달감염, 유전자 총, 지질 기반 전달감염 또는 다른 통상적인 기법이 사용될 수 있다. 얻어진 전달감염 세포를 배양시키고, 발현된 폴리펩티드를 회수하기 위한 방법 및 조건은 당업자에게 공지되어 있고, 본 설명에 기반하여 사용되는 특정 발현 벡터 및 포유류 숙주 세포에 따라, 변화되거나 최적화될 수 있다.
7.7.2. 세포
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일 실시형태에서, 숙주 세포는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.
일 실시형태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 양립 가능한 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 이러한 카세트에는 프로모터, 인트론이 있거나 인트론이 없는 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호가 포함될 수 있다. 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움이 되는 추가 인자, 예컨대 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재되는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 진핵 세포에는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
7.8. 항체-약물 접합체
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은, 예를 들어, 링커를 통해 약물 모이어티에 접합될 수 있다. ABM의 하나 이상이 (또는 모두가) 비-면역글로불린 스캐폴드에 기반할 수 있다는 사실에도 불구하고, 편리함을 위해, 이러한 접합체는 본 명세서에서 항체-약물 접합체(또는 "ADC")로서 지칭된다.
특정 양태에서, 약물 모이어티는 세포독성 또는 세포증식억제 활성을 발휘한다. 일 실시형태에서, 약물 모이어티는 메이탄시노이드, 키네신-유사 단백질 KIF11 저해제, V-ATPase(공포성(vacuolar)-H형+ -ATPase) 저해제, 전-세포사멸사제, Bcl2(B-세포 림프종 2) 저해제, MCL1(골수성 세포 백혈병 1) 저해제, HSP90(열 충격 단백질 90) 저해제, IAP(세포사멸사의 저해제) 저해제, mTOR(라파마이신의 메커니즘 표적) 저해제, 미세소관 안정제, 미세소관 탈안정제, 아우리스타틴, 돌라스타틴, MetAP(메티오닌 아미노펩티다제), CRM1(염색체 유지 1) 저해제, DPPIV(디펩티딜 펩티다제 IV) 저해제, 프로테아솜 저해제, 미토콘드리아에서 포스포릴 전달 반응의 저해제, 단백질 합성 저해제, 키나제 저해제, CDK2(사이클린-의존적 키나제 2) 저해제, CDK9(사이클린-의존적 키나제 9) 저해제, 키네신 저해제, HDAC(히스톤 데아세틸라제) 저해제, DNA 손상제, DNA 알킬화제, DNA 삽입제, DNA 소홈 결합제(DNA minor groove binder), RNA 중합효소 저해제, 국소이성질화효소 저해제, 또는 DHFR(이수소엽산 환원효소) 저해제로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 링커는 절단 가능한 링커, 비절단성 링커, 친수성 링커, 전하전(procharged) 링커, 또는 디카르복실산 기반 링커로부터 선택된다.
구체적 실시형태에서, ADC는 하기 구조식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 염이다:
[D-L-XY]n-Ab
각각의 "D"는, 서로 독립적으로, 세포독성 및/또는 세포증식억제제("약물")를 나타내고; 각각의 "L"은 서로 독립적으로, 링커를 나타내며; "Ab"는 본 명세서에 기재된 MBM을 나타내고; 각각의 "XY"는 링커 상의 작용기 Rx와 항체 상의 "상보성" 작용기 Ry 사이에 형성된 결합을 나타내며, n은 ADC와 연결된 약물의 수 또는 약물-대-항체비(drug-to-antibody ratio: DAR)를 나타낸다.
ADC를 포함할 수 있는 다양한 항체(Ab)의 구체적 실시형태는 상기 기재한 MBM의 다양한 실시형태를 포함한다.
구조식 (I)의 ADC 및/또는 염의 일부 구체적 실시형태에서, 각각의 D는 동일하고/하거나 각각의 L은 동일하다.
본 개시내용의 ADC뿐만 아니라 ADC와 연관된 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 수를 포함할 수 있는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제(D) 및 링커(L)의 구체적 실시형태를 이하에 더 상세하게 기재한다.
7.8.1. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제
세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 세포 및 특히 암 및/또는 종양 세포의 성장 및/또는 복제 및/또는 사멸을 저해하는 것으로 알려진 임의의 제제일 수 있다. 세포독성 및/또는 세포증식억제 특성을 갖는 수많은 제제가 문헌에 공지되어 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제 부류의 비제한적 예는, 예로서 제한없이, 방사성핵종, 알킬화제, 국소이성질화효소 I 저해제, 국소이성질화효소 II 저해제, DNA 삽입제(예를 들어, 홈 결합제, 예컨대 소홈 결합제), RNA/DNA 대사길항제, 세포주기 조절제, 키나제 저해제, 단백질 합성 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 미토콘드리아 저해제, 및 항유사분열제를 포함한다.
특정의 이들 다양한 부류 내의 제제의 구체적 비-제한적 예를 이하에 제공한다.
알킬화제: 아살레이(asaley)((L-류신, N-[N-아세틸-4-[비스-(2-클로로에틸)아미노]-DL-페닐알라닐]-, 에틸에스테르; NSC 167780; CAS 등록번호 3577897)); AZQ((1,4-사이클로헥사디엔-1,4-디카밤산, 2,5-비스(1-아지리딘일)-3,6-디옥소-, 디에틸 에스테르; NSC 182986; CAS 등록번호 57998682)); BCNU((N,N'-비스(2-클로로에틸)-N-니트로소우레아; NSC 409962; CAS 등록번호 154938)); 부설판(1,4-부탄디올 디메탄설포네이트; NSC 750; CAS 등록번호 55981); (카르복시프탈라토)백금(NSC 27164; CAS 등록번호 65296813); CBDCA((시스-(1,1-사이클로부탄디카르복시라토)디아민백금(II)); NSC 241240; CAS 등록번호 41575944)); CCNU((N-(2-클로로에틸)-N'-사이클로헥실-N-니트로소우레아; NSC 79037; CAS 등록번호 13010474)); CHIP(이프로플라틴; NSC 256927); 클로람부실(NSC 3088; CAS 등록번호 305033); 클로로조토신((2-[[[(2-클로로에틸) 니트로소아미노]카르보닐]아미노]-2-데옥시-D-글루코피라노스; NSC 178248; CAS 등록번호 54749905)); 시스-백금(시스플라틴; NSC 119875; CAS 등록번호 15663271); 클로메손(NSC 338947; CAS 등록번호 88343720); 시아노몰폴리노독소루비신(NCS 357704; CAS 등록번호 88254073); 사이클로디손(NSC 348948; CAS 등록번호 99591738); 디안하이드로갈락티톨(5,6-디에폭시둘시톨; NSC 132313; CAS 등록번호 23261203); 플루오로도판((5-[(2-클로로에틸)-(2-플루오로에틸)아미노]-6-메틸-우라실; NSC 73754; CAS 등록번호 834913); 헵설팜(NSC 329680; CAS 등록번호 96892578); 하이칸톤(NSC 142982; CAS 등록번호 23255938); 멜팔란(NSC 8806; CAS 등록번호 3223072); 메틸 CCNU((1-(2-클로로에틸)-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥산)-1-니트로소우레아; NSC 95441; 13909096); 미토마이신 C(NSC 26980; CAS 등록번호 50077); 미토졸라미드(NSC 353451; CAS 등록번호 85622953); 질소 머스터드((비스(2-클로로에틸)메틸아민 하이드로클로라이드; NSC 762; CAS 등록번호 55867); PCNU((1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-니트로소우레아; NSC 95466; CAS 등록번호 13909029)); 피페라진 알킬레이터((1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드; NSC 344007)); 피페라진디온(NSC 135758; CAS 등록번호 41109802); 피포브로만((N,N-비스(3-브로모프로피온일) 피페라진; NSC 25154; CAS 등록번호 54911)); 포르피로마이신(N-메틸미토마이신 C; NSC 56410; CAS 등록번호 801525); 스피로하이단토인 머스터드(NSC 172112; CAS 등록번호 56605164); 테록시론(트리글리시딜이소시아누레이트; NSC 296934; CAS 등록번호 2451629); 테트라플라틴(NSC 363812; CAS 등록번호 62816982); 티오-테파(N,N',N"-트리-1,2-에탄디일티오 포스포르아미드; NSC 6396; CAS 등록번호 52244); 트리에틸렌멜라민(NSC 9706; CAS 등록번호 51183); 우라실 질소 머스터드(데스메틸도판; NSC 34462; CAS 등록번호 66751); 요시(Yoshi)-864((비스(3-메실옥시 프로필)아민 하이드로클로라이드; NSC 102627; CAS 등록번호 3458228).
국소이성질화효소 I 저해제: 캄토테신(NSC 94600; CAS 등록번호 7689-03-4); 다양한 캄토테신 유도체 및 유사체(예를 들어, NSC 100880, NSC 603071, NSC 107124, NSC 643833, NSC 629971, NSC 295500, NSC 249910, NSC 606985, NSC 74028, NSC 176323, NSC 295501, NSC 606172, NSC 606173, NSC 610458, NSC 618939, NSC 610457, NSC 610459, NSC 606499, NSC 610456, NSC 364830 및 NSC 606497); 몰폴린이속소루비신(NSC 354646; CAS 등록번호 89196043); SN-38(NSC 673596; CAS 등록번호 86639-52-3).
국소이성질화효소 II 저해제: 독소루비신(NSC 123127; CAS 등록번호 25316409); 아모나피드(벤즈이소퀴놀린디온; NSC 308847; CAS 등록번호 69408817); m-AMSA((4'-(9-아크리딘일아미노)-3'-메톡시메탄설폰아닐리드; NSC 249992; CAS 등록번호 51264143)); 안트라피라졸 유도체((NSC 355644); 에토포시드(VP-16; NSC 141540; CAS 등록번호 33419420); 피라졸로아크리딘((피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2(6H)-프로판아민, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로-, 모노메탄설포네이트; NSC 366140; CAS 등록번호 99009219); 비스안트렌 하이드로클로라이드(NSC 337766; CAS 등록번호 71439684); 다우노루비신(NSC 821151; CAS 등록번호 23541506); 데옥시독소루비신(NSC 267469; CAS 등록번호 63950061); 미톡산트론(NSC 301739; CAS 등록번호 70476823); 메노가릴(NSC 269148; CAS 등록번호 71628961); N,N-디벤질 다우노마이신(NSC 268242; CAS 등록번호 70878512); 옥산트라졸(NSC 349174; CAS 등록번호 105118125); 루비다존(NSC 164011; CAS 등록번호 36508711); 테니포시드(VM-26; NSC 122819; CAS 등록번호 29767202).
DNA 삽입제: 안트라마이신(CAS 등록번호 4803274); 키카마이신 A(CAS 등록번호 89675376); 토메이마이신(CAS 등록번호 35050556); DC-81(CAS 등록번호 81307246); 시비로마이신(CAS 등록번호 12684332); 피롤로벤조디아제핀 유도체(CAS 등록번호 945490095); SGD-1882((S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-4(S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)--5-옥소-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5(11aH)-온); SG2000(SJG-136; (11aS,11a'S)-8,8'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(7-메톡시-2-메틸렌-2,3--디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5(11aH)-온); NSC 694501; CAS 등록번호 232931576).
RNA/DNA 대사길항제: L-알라노신(NSC 153353; CAS 등록번호 59163416); 5-아자사이티딘(NSC 102816; CAS 등록번호 320672); 5-플루오로우라실(NSC 19893; CAS 등록번호 51218); 아시비신(NSC 163501; CAS 등록번호 42228922); 아미노프테린 유도체 N-[2-클로로-5-[[(2,4-디아미노-5-메틸-6-퀴나졸린일)메틸]아미노]벤조일-]L-아스파르트산(NSC 132483); 아미노프테린 유도체 N-[4-[[(2,4-디아미노-5-에틸-6-퀴나졸린일)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산(NSC 184692); 아미노프테린 유도체 N-[2-클로로-4-[[(2,4-디아미노-6-프테리딘일)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산 일수화물(NSC 134033); 안티포((Nα-(4-아미노-4-데옥시프테로일)-N7-헤미프탈로일-L-오르니틴; NSC 623017)); 베이커(Baker)의 가용성 안티폴(NSC 139105; CAS 등록번호 41191042); 디클로르알릴 로손((2-(3,3-디클로로알릴)-3-하이드록시-1,4-나프토퀴논; NSC 126771; CAS 등록번호 36417160); 브레퀴나르(NSC 368390; CAS 등록번호 96201886); 프토라푸르((프로드러그; 5-플루오로-1-(테트라하이드로-2-퓨릴)-우라실; NSC 148958; CAS 등록번호 37076689); 5,6-디하이드로-5-아자사이티딘(NSC 264880; CAS 등록번호 62402317); 메토트렉세이트(NSC 740; CAS 등록번호 59052); 메토트렉세이트 유도체(N-[[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리딘일)메틸]메틸아미노]-1-나프탈렌일]카르보닐]L-글루탐산; NSC 174121); PALA((N-(포스포노아세틸)-L-아스파르테이트; NSC 224131; CAS 등록번호 603425565); 피라조퓨린(NSC 143095; CAS 등록번호 30868305); 트리메트렉세이트(NSC 352122; CAS 등록번호 82952645).
DNA 대사길항제: 3-HP(NSC 95678; CAS 등록번호 3814797); 2'-데옥시-5-플루오로우리딘(NSC 27640; CAS 등록번호 50919); 5-HP(NSC 107392; CAS 등록번호 19494894); α-TGDR(α-2'-데옥시-6-티오구아노신; NSC 71851 CAS 등록번호 2133815); 아프히디콜린 글리시네이트(NSC 303812; CAS 등록번호 92802822); ara C(사이토신 아라비노시드; NSC 63878; CAS 등록번호 69749); 5-아자-2'-데옥시사이티딘(NSC 127716; CAS 등록번호 2353335); β-TGDR(β-2'-데옥시-6-티오구아노신; NSC 71261; CAS 등록번호 789617); 사이클로사이티딘(NSC 145668; CAS 등록번호 10212256); 구아나졸(NSC 1895; CAS 등록번호 1455772); 하이드록시우레아(NSC 32065; CAS 등록번호 127071); 이노신 글리코디알데하이드(NSC 118994; CAS 등록번호 23590990); 막베신 II(NSC 330500; CAS 등록번호 73341738); 피라졸로이미다졸(NSC 51143; CAS 등록번호 6714290); 티오구아닌(NSC 752; CAS 등록번호 154427); 티오퓨린(NSC 755; CAS 등록번호 50442).
세포 주기 조절제: 실리비닌(CAS 등록번호 22888-70-6); 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG; CAS 등록번호 989515); 프로시아니딘 유도체(예를 들어, 프로시아니딘 A1[CAS 등록번호 103883030], 프로시아니딘 B1 [CAS 등록번호 20315257], 프로시아니딘 B4[CAS 등록번호 29106512], 아레카탄닌 B1 [CAS 등록번호 79763283]); 이소플라본(예를 들어, 게니스테인[4',5,7-트리하이드록시이소플라본; CAS 등록번호 446720], 다이드제인[4',7-디하이드록시이소플라본, CAS 등록번호 486668]; 인돌-3-카비놀(CAS 등록번호 700061); 쿠에르세틴(NSC 9219; CAS 등록번호 117395); 에스트라무스틴(NSC 89201; CAS 등록번호 2998574); 노코다졸(CAS 등록번호 31430189); 포도필로톡신(CAS 등록번호 518285); 비노렐빈 타르트레이트(NSC 608210; CAS 등록번호 125317397); 크립토피신(NSC 667642; CAS 등록번호 124689652).
키나제 저해제: 아파티닙(CAS 등록번호 850140726); 악시티닙(CAS 등록번호 319460850); ARRY-438162(비니메티닙)(CAS 등록번호 606143899); 보수티닙(CAS 등록번호 380843754); 카보잔티닙(CAS 등록번호 1140909483); 세리티닙(CAS 등록번호 1032900256); 크리조티닙(CAS 등록번호 877399525); 다브라페닙(CAS 등록번호 1195765457); 다사티닙(NSC 732517; CAS 등록번호 302962498); 에를로티닙(NSC 718781; CAS 등록번호 183319699); 에베롤리무스(NSC 733504; CAS 등록번호 159351696); 포스타마티닙(NSC 745942; CAS 등록번호 901119355); 게피티닙(NSC 715055; CAS 등록번호 184475352); 이브루티닙(CAS 등록번호 936563961); 이마티닙(NSC 716051; CAS 등록번호 220127571); 라파티닙(CAS 등록번호 388082788); 렌바티닙(CAS 등록번호 857890392); 무브리티닙(CAS 366017096); 닐로티닙(CAS 등록번호 923288953); 닌테다닙(CAS 등록번호 656247175); 팔보시클립(CAS 등록번호 571190302); 파조파닙(NSC 737754; CAS 등록번호 635702646); 페갑타닙(CAS 등록번호 222716861); 포나티닙(CAS 등록번호 1114544318); 라파마이신(NSC 226080; CAS 등록번호 53123889); 레고라페닙(CAS 등록번호 755037037); AP 23573(리다포롤리무스)(CAS 등록번호 572924540); INCB018424(룩솔리티닙)(CAS 등록번호 1092939177); ARRY-142886(셀루메티닙)(NSC 741078; CAS 등록번호 606143-52-6); 시롤리무스(NSC 226080; CAS 등록번호 53123889); 소라페닙(NSC 724772; CAS 등록번호 475207591); 수니티닙(NSC 736511; CAS 등록번호 341031547); 토파시티닙(CAS 등록번호 477600752); 템시롤리무스(NSC 683864; CAS 등록번호 163635043); 트라메티닙(CAS 등록번호 871700173); 반데타닙(CAS 등록번호 443913733); 베무라페닙(CAS 등록번호 918504651); SU6656(CAS 등록번호 330161870); CEP-701(레사우르티닙)(CAS 등록번호 111358884); XL019(CAS 등록번호 945755566); PD-325901(CAS 등록번호 391210109); PD-98059(CAS 등록번호 167869218); ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 저해제, 예를 들어 PI-103(CAS 등록번호 371935749), PP242(CAS 등록번호 1092351671), PP30(CAS 등록번호 1092788094), Torin 1(CAS 등록번호 1222998368), LY294002(CAS 등록번호 154447366), XL-147(CAS 등록번호 934526893), CAL-120(CAS 등록번호 870281348), ETP-45658(CAS 등록번호 1198357797), PX 866(CAS 등록번호 502632668), GDC-0941(CAS 등록번호 957054307), BGT226(CAS 등록번호 1245537681), BEZ235(CAS 등록번호 915019657), XL-765(CAS 등록번호 934493762).
단백질 합성 저해제: 아크리플라빈(CAS 등록번호 65589700); 아미카신(NSC 177001; CAS 등록번호 39831555); 아르베카신(CAS 등록번호 51025855); 아스트로미신(CAS 등록번호 55779061); 아지트로마이신(NSC 643732; CAS 등록번호 83905015); 베카나마이신(CAS 등록번호 4696768); 클로르테트라사이클린(NSC 13252; CAS 등록번호 64722); 클라리트로마이신(NSC 643733; CAS 등록번호 81103119); 클린다마이신(CAS 등록번호 18323449); 클로모사이클린(CAS 등록번호 1181540); 사이클로헥시미드(CAS 등록번호 66819); 닥티노마이신(NSC 3053; CAS 등록번호 50760); 달포프리스틴(CAS 등록번호 112362502); 데메클로사이클린(CAS 등록번호 127333); 디베카신(CAS 등록번호 34493986); 디하이드로스트렙토마이신(CAS 등록번호 128461); 디리트로마이신(CAS 등록번호 62013041); 독시사이클린(CAS 등록번호 17086281); 에메틴(NSC 33669; CAS 등록번호 483181); 에리트로마이신(NSC 55929; CAS 등록번호 114078); 플루리트로마이신(CAS 등록번호 83664208); 프라마이세틴(네오마이신 B; CAS 등록번호 119040); 겐타마이신(NSC 82261; CAS 등록번호 1403663); 글리실사이클린, 예컨대 티게사이클린(CAS 등록번호 220620097); 하이그로마이신 B(CAS 등록번호 31282049); 이세파마이신(CAS 등록번호 67814760); 조사마이신(NSC 122223; CAS 등록번호 16846245); 카나마이신(CAS 등록번호 8063078); 케톨라이드, 예컨대 텔리트로마이신(CAS 등록번호 191114484), 세트로마이신(CAS 등록번호 205110481), 및 솔리트로마이신(CAS 등록번호 760981837); 린코마이신(CAS 등록번호 154212); 리메사이클린(CAS 등록번호 992212); 메클로사이클린(NSC 78502; CAS 등록번호 2013583); 메타사이클린(론도마이신; NSC 356463; CAS 등록번호 914001); 미데카마이신(CAS 등록번호 35457808); 미노사이클린(NSC 141993; CAS 등록번호 10118908); 미오카마이신(CAS 등록번호 55881077); 네오마이신(CAS 등록번호 119040); 네틸마이신(CAS 등록번호 56391561); 올레안도마이신(CAS 등록번호 3922905); 옥사졸리디논, 예컨대 에페레졸리드(CAS 등록번호 165800044), 리네졸리드(CAS 등록번호 165800033), 포시졸리드(CAS 등록번호 252260029), 라데졸리드(CAS 등록번호 869884786), 란베졸리드(CAS 등록번호 392659380), 수테졸리드(CAS 등록번호 168828588), 테디졸리드(CAS 등록번호 856867555); 옥시테트라사이클린(NSC 9169; CAS 등록번호 2058460); 파로모마이신(CAS 등록번호 7542372); 페니메피사이클린(CAS 등록번호 4599604); 펩티딜 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어, 클로람페니콜(NSC 3069; CAS 등록번호 56757) 및 유도체, 예컨대 아지담페니콜(CAS 등록번호 13838089), 플로르페니콜(CAS 등록번호 73231342) 및 티암페니콜(CAS 등록번호 15318453), 및 플레우로무틸린, 예컨대 레타파물린(CAS 등록번호 224452668), 티아물린(CAS 등록번호 55297955), 발네물린(CAS 등록번호 101312929); 피를리마이신(CAS 등록번호 79548735); 퓨로마이신(NSC 3055; CAS 등록번호 53792); 퀴누프리스틴(CAS 등록번호 120138503); 리보스타마이신(CAS 등록번호 53797356); 로키타마이신(CAS 등록번호 74014510); 롤리테트라사이클린(CAS 등록번호 751973); 록시트로마이신(CAS 등록번호 80214831); 시소마이신(CAS 등록번호 32385118); 스펙티노마이신(CAS 등록번호 1695778); 스피라마이신(CAS 등록번호 8025818); 스트렙토그라민, 예컨대 프리스티나마이신(CAS 등록번호 270076603), 퀴뉴프리스틴/달포프리스틴(CAS 등록번호 126602899), 및 비르기니아마이신(CAS 등록번호 11006761); 스트렙토마이신(CAS 등록번호 57921); 테트라사이클린(NSC 108579; CAS 등록번호 60548); 토브라마이신(CAS 등록번호 32986564); 트롤안도마이신(CAS 등록번호 2751099); 틸로신(CAS 등록번호 1401690); 베르다마이신(CAS 등록번호 49863481).
히스톤 데아세틸라제 저해제: 아벡시노스탯(CAS 등록번호 783355602); 벨리노스탯(NSC 726630; CAS 등록번호 414864009); 키다미드(CAS 등록번호 743420022); 엔티노스탯(CAS 등록번호 209783802); 기비노스탯(CAS 등록번호 732302997); 모세티노스탯(CAS 등록번호 726169739); 파노비노스탯(CAS 등록번호 404950807); 퀴시노스탯(CAS 등록번호 875320299); 레스미노스탯(CAS 등록번호 864814880); 로미뎁신(CAS 등록번호 128517077); 설포라판(CAS 등록번호 4478937); 티오유레이도부티로니트릴(케베트린(Kevetrin)™; CAS 등록번호 6659890); 발프론산(NSC 93819; CAS 등록번호 99661); 보리노스탯(NSC 701852; CAS 등록번호 149647789); ACY-1215(로실리노스탯; CAS 등록번호 1316214524); CUDC-101(CAS 등록번호 1012054599); CHR-2845(테피노스탯; CAS 등록번호 914382608); CHR-3996(CAS 등록번호 1235859138); 4SC-202(CAS 등록번호 910462430); CG200745(CAS 등록번호 936221339); SB939(프라시노스탯; CAS 등록번호 929016966).
미토콘드리아 저해제: 판크라티스타틴(NSC 349156; CAS 등록번호 96281311); 로다민-123(CAS 등록번호 63669709); 에델포신(NSC 324368; CAS 등록번호 70641519); d-알파-토코페론 석시네이트(NSC 173849; CAS 등록번호 4345033); 화합물 11β(CAS 등록번호 865070377); 아스피린(NSC 406186; CAS 등록번호 50782); 엘립티신(CAS 등록번호 519233); 베르베린(CAS 등록번호 633658); 세룰레닌(CAS 등록번호 17397896); GX015-070(오바토클락스(Obatoclax)™; 1H-인돌, 2-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-3-메톡시-2H-피롤-5-일)-; NSC 729280; CAS 등록번호 803712676); 세라스트론(트리프테린; CAS 등록번호 34157830); 메트포민(NSC 91485; CAS 등록번호 1115704); 브릴리언트 그린(Brilliant green)(NSC 5011; CAS 등록번호 633034); ME-344(CAS 등록번호 1374524556).
항유사분열제: 알로콜히신(NSC 406042); 아우리스타틴, 예컨대 MMAE(모노메틸 아우리스타틴 E; CAS 등록번호 474645-27-7) 및 MMAF(모노메틸 아우리스타틴 F; CAS 등록번호 745017-94-1; 할리콘드린 B(NSC 609395); 콜히신(NSC 757; CAS 등록번호 64868); 콜히신 유도체(N-벤조일-데아세틸 벤즈아미드; NSC 33410; CAS 등록번호 63989753); 돌라스타틴 10(NSC 376128; CAS 등록번호 110417-88-4); 메이탄신(NSC 153858; CAS 등록번호 35846-53-8); 로족신(NSC 332598; CAS 등록번호 90996546); 탁솔(NSC 125973; CAS 등록번호 33069624); 탁솔 유도체((2'-N-[3-(디메틸아미노)프로필]글루타라메이트 탁솔; NSC 608832); 티오콜히신(3-데메틸티오콜히신; NSC 361792); 트리틸 시스테인(NSC 49842; CAS 등록번호 2799077); 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842; CAS 등록번호 143679); 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574; CAS 등록번호 2068782).
MBM에 대한 부착 부위를 포함하거나 포함하도록 변형될 수 있는 이들 제제 중 임의의 것은 본 명세서에 개시된 ADC에 포함될 수 있다.
구체적 실시형태에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 항유사분열제이다.
다른 구체적 실시형태에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 아우리스타틴, 예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E("MMAE:) 또는 모노메틸 아우리스타틴 F("MMAF")이다.
7.8.2. ADC 링커
본 개시내용의 ADC에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 ADC 링커에 의해 MBM에 연결된다. ADC의 MBM에 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 연결하는 ADC 링커는 짧거나, 길거나, 소수성, 친수성, 가요성 또는 강성일 수 있거나, 또는 링커가 상이한 특성을 갖는 세그먼트를 포함할 수 있도록 상기 언급한 특성 중 하나 이상을 각각 독립적으로 갖는 세그먼트로 구성될 수 있다. 링커는 MBM 상의 단일 부위에 하나 초과의 제제를 공유적으로 연결하도록 다가일 수 있거나, 또는 MBM 상의 단일 부위에 단일 제제를 공유적으로 연결하도록 1가일 수 있다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, ADC 링커는 하나의 위치에서 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대해 공유 결합 및 다른 하나의 위치에서 MBM에 대해 공유 결합을 형성함으로써 MBM에 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 연결한다. 공유 결합은 ADC 링커 상의 작용기와 제제 및 MBM 상의 작용기 간의 반응에 의해 형성된다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "ADC 링커"는 (i) ADC 링커를 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 공유결합시킬 수 있는 작용기 및 ADC 링커를 MBM에 공유결합시킬 수 있는 작용기를 포함하는 ADC 링커의 비접합 형태; (ii) ADC 링커를 MBM에 공유 결합시킬 수 있는 작용기를 포함하고 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 공유 결합되는, 또는 그 반대인 ADC 링커의 부분적 접합 형태; 및 (iii) 세포독성제 및/또는 세포증식억제제와 MBM 둘 모두에 공유적으로 연결되는 ADC 링커의 완전 접합 형태를 포함하는 것으로 본다. 본 개시내용의 ADC 링커와 ADC뿐만 아니라 MBM에 링커-제제를 접합시키기 위해 사용되는 신톤(synthon)의 일부 구체적 실시형태에서, ADC 링커 상의 작용기를 포함하는 모이어티 및 ADC 링커와 MBM 사이에 형성된 공유 결합은 각각 Rx 및 XY로서 구체적으로 예시된다.
ADC 링커는 세포 외부의 조건에 대해 화학적으로 안정하지만, 반드시 그래야 하는 것은 아니며, 세포 내부를 절단하고/하거나, 파괴시키고/시키거나 달리 특이적으로 분해하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 세포 내부를 특이적으로 절단하거나 분해하도록 설계되지 않은 ADC 링커가 사용될 수 있다. 안정 대 불안정 ADC 링커의 선택은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 독성에 좌우될 수 있다. 정상 세포에 독성인 제제에 대해, 안정한 링커가 사용될 수 있다. 선택적이거나 표적화되고, 정상 세포에 대해 더 낮은 독성을 갖는 제제가 사용될 수 있으며, 세포외 환경에 대한 ADC 링커의 화학적 안정성은 덜 중요하다. ADC와 관련하여 MBM에 약물을 연결하는 데 유용한 다양한 ADC 링커는 당업계에 공지되어 있다. 이들 ADC 링커뿐만 아니라 다른 ADC 링커 중 임의의 것은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 개시내용의 ADC의 MBM에 연결하는 데 사용될 수 있다.
다수의 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 단일 MBM 분자에 연결하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 다가 ADC 링커는, 예를 들어, WO 2009/073445; WO 2010/068795; WO 2010/138719; WO 2011/120053; WO 2011/171020; WO 2013/096901; WO 2014/008375; WO 2014/093379; WO 2014/093394; WO 2014/093640에 기재되어 있다. 예를 들어, 머사나(Mersana) 등에 의해 개발된 플렉시머(Fleximer) 링커 기술은 고-DAR ADC가 양호한 물리화학적 특성을 갖도록 하는 가능성을 가진다. 이하에 나타내는 바와 같이, 머사나 기술은 에스테르 결합의 서열을 통해 가용성 폴리-아세탈 골격에 약물 분자를 포함시키는 것에 기반한다. 방법은 고도로-부하된 ADC(최대 20까지의 DAR)를 제공하는 한편 양호한 물리화학적 특성을 유지한다.
수지상 유형 링커의 추가적인 예는 미국 특허 제2006/116422호; 미국 특허 제2005/271615호; 문헌[de Groot et al., 2003, Angew. Chem. Int. Ed. 42:4490-4494; Amir et al., 2003, Angew. Chem. Int. Ed. 42:4494-4499; Shamis et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:1726-1731; Sun et al., 2002, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al., 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768; King et al., 2002, Tetrahedron Letters 43:1987-1990]에서 찾을 수 있다.
사용될 수 있는 예시적인 1가 ADC 링커는, 예를 들어, 문헌[Nolting, 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology 1045:71-100; Kitson et al., 2013, CROs―MOs--Chemica―ggi--Chemistry Today 31(4):30-38; Ducry et al., 2010, Bioconjugate Chem. 21:5-13; Zhao et al., 2011, J. Med. Chem. 54:3606-3623]; 미국 특허 제7,223,837호, 미국 특허 제8,568,728호, 미국 특허 제8,535,678호; 및 WO2004010957에 기재되어 있다.
예로서 제한없이, 본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있는 일부의 절단성 및 비절단성 ADC 링커는 이하에 기재된다.
7.8.2.1. 절단 가능한 ADC 링커
특정 실시형태에서, 선택되는 ADC 링커는 생체 내에서 절단 가능하다. 절단 가능한 ADC 링커는 화학적으로 또는 효소적으로 불안정하거나 분해성인 링커를 포함할 수 있다. 절단 가능한 ADC 링커는 일반적으로 약물을 유리시키는 세포 내부의 과정, 예컨대 세포질 내 환원, 리소좀 내 산성 조건에 대한 노출 또는 특이적 프로테아제 또는 세포 내 다른 효소에 의한 절단에 따라 달라진다. 절단 가능한 ADC 링커는 일반적으로 화학적으로 또는 효소적으로 절단 가능한 하나 이상의 화학적 결합을 포함하는 한편, ADC 링커의 나머지는 비절단성이다. 특정 실시형태에서, ADC 링커는 화학적으로 불안정한 기, 예컨대 하이드라존 및/또는 이황화기를 포함한다. 화학적으로 불안정한 기를 포함하는 링커는 혈장과 일부 세포질 구획 사이의 분화 특성을 사용한다. ADC 링커를 함유하는 하이드라존에 대한 약물 방출을 용이하게 하는 세포내 조건은 엔도솜 및 리소좀의 산성 환경인 반면, ADC 링커를 함유하는 이황화물은, 높은 티올 농도, 예를 들어, 글루타티온을 함유하는 사이토졸에서 환원된다. 특정 실시형태에서, 화학적으로 불안정한 기를 포함하는 ADC 링커의 혈장 안정성은 화학적으로 불안정한 기 근처의 치환체를 사용하여 입체 장애를 도입함으로써 증가될 수 있다.
산-불안정 기, 예컨대 하이드라존은 혈액의 중성 pH 환경(pH 7.3 내지 7.5)에서 전신 순환 동안 온전하게 남아있으며, 일단 ADC가 세포의 약간 산성의 엔도솜(pH 5.0 내지 6.5) 및 리소좀(pH 4.5 내지 5.0) 구획 내로 내재화된다면, 약물의 가수분해 및 방출을 겪는다. 이런 pH 의존적 방출 메커니즘은 약물의 비특이적 방출과 연관되었다. ADC 링커의 하이드라존 기의 안정성을 증가시키기 위해, ADC 링커는 화학적 변형, 예를 들어, 치환에 의해 변화되어, 순환에서 손실이 최소화된, 리소좀에서의 더 효율적인 방출을 달성하는 조율을 가능하게 한다.
하이드라존-함유 ADC 링커는 추가적인 절단 부위, 예컨대 추가적인 산-불안정 절단 부위 및/또는 효소적으로 불안정한 절단 부위를 함유할 수 있다. 예시적인 하이드라존-함유 ADC 링커를 포함하는 ADC는 다음의 구조를 포함한다:
Figure pct00086
D 및 Ab는 각각 세포독성제 및/또는 세포증식억제제(약물) 및 Ab를 나타내고, n은 MBM에 연결된 약물-ADC 링커의 수를 나타낸다. 특정 ADC 링커, 예컨대 링커(Ig)에서, ADC 링커는 2개의 절단 가능한 기(이황화물 및 하이드라존 모이어티)를 포함한다. 이러한 ADC 링커에 대해, 비변형 유리 약물의 효과적인 방출은 산성 pH 또는 이황화물 환원과 산성 pH를 필요로 한다. 링커, 예컨대 (Ih) 및 (Ii)는 단일 하이드라존 절단 부위에 효과적인 것으로 나타났다.
전신 순환 동안 온전하게 남아있고 가수분해를 겪으며, ADC가 산성 세포 구획 내로 내재화될 때 약물을 방출하는 추가적인 ADC 링커는 탄산염을 포함한다. 이러한 ADC 링커는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제가 산소를 통해 공유적으로 부착될 수 있는 경우에 유용할 수 있다.
ADC 링커에 포함될 수 있는 다른 산-불안정 기는 시스-아코니틸-함유 ADC 링커를 포함한다. 시스-아코니틸 화학반응은 산성 조건하에서 아미드 가수분해를 가속화시키기 위해 아미드 결합에 병치된 카르복실산을 사용한다.
절단 가능한 ADC 링커는 또한 이황화기를 포함할 수 있다. 이황화물은 생리학적 pH에서 열역학적으로 안정하고, 세포 내부의 내재화 시 약물을 방출하도록 설계되되, 사이토졸은 세포외 환경에 비해 유의하게 더 환원성인 환경을 제공한다. 이황화물-함유 ADC 링커가 순환에서 상당히 안정하여, 사이토졸 내 약물을 선택적으로 방출시키도록, 이황화물 결합의 절단은 일반적으로 세포질 티올 보조인자, 예컨대 (환원된) 글루타티온(GSH)의 존재를 필요로 한다. 세포내 효소 단백질 이황화물 이성화효소, 또는 이황화물 결합을 절단할 수 있는 유사한 효소는 또한 세포 내부의 이황화물 결합의 우선적인 절단에 기여할 수 있다. GSH는 대략 5개 종양 세포에서의 순환에서 가장 풍부한 저분자량 티올인 시스테인 또는 GSH의 유의하게 더 낮은 농도에 비해 0.5 내지 10 mM의 농도 범위로 세포에 존재하는 것으로 보고되며, 불규칙적 혈류는 저산소증 상태를 야기하여, 환원 효소의 향상된 활성을 초래하고, 그에 따라 더 높은 글루타티온 농도를 초래한다. 특정 실시형태에서, 이황화물-함유 ADC 링커의 생체내 안정성은 ADC 링커의 화학적 변형, 예를 들어, 이황화물 결합에 인접한 입체장애의 사용에 의해 향상될 수 있다.
예시적인 이황화물-함유 ADC 링커를 포함하는 ADC는 다음의 구조를 포함한다:
Figure pct00087
D 및 Ab는 각각 약물 및 MBM을 나타내고, n은 MBM에 연결된 약물-ADC 링커의 수를 나타내며, R은 각각의 경우에, 예를 들어, 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 이황화물 결합에 인접한 입체 장애의 증가는 ADC 링커의 안정성을 증가시킨다. 하나 이상의 R 기가 저급 알킬, 예컨대 메틸로부터 선택될 때, 구조, 예컨대 (Ij) 및 (Il)은 증가된 생체내 안정성을 나타낸다.
사용될 수 있는 절단 가능한 ADC 링커의 다른 예는 효소에 의해 특이적으로 절단되는 ADC 링커이다. 이러한 ADC 링커는 전형적으로 펩티드-기반이거나 효소에 대한 기질로서 작용하는 펩티드 영역을 포함한다. 펩티드 기반 ADC 링커는 화학적으로 불안정한 ADC 링커보다 혈장 및 세포외 환경에서 더 안정하게 되는 경향이 있다. 펩티드 결합은 일반적으로 양호한 혈청 안정성을 갖는데, 리소좀 단백질분해 효소가 내인성 저해제에 기인하는 매우 낮은 혈액내 활성 및 리소좀에 비해 혈액의 바람직하지 않게 높은 pH 값을 갖기 때문이다. MBM으로부터의 약물의 방출은 리소좀 프로테아제, 예를 들어, 카텝신 및 플라스민의 작용때문에 특이적으로 일어난다. 이들 프로테아제는 특정 종양 세포에서 상승된 수준으로 존재할 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 절단 가능한 펩티드는 테트라펩티드, 예컨대 Gly-Phe-Leu-Gly(서열 번호 725), Ala-Leu-Ala-Leu(서열 번호 726) 또는 디펩티드, 예컨대 Val-Cit, Val-Ala, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, Phe-Lys, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp 5, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, AM Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, AW Met-(D)Lys 및 Asn-(D)Lys으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 디펩티드는 더 긴 펩티드의 소수성때문에 더 긴 폴리펩티드에 비해 선택될 수 있다.
약물, 예컨대 독소루비신, 미토마이신, 캄토테신, 피롤로벤조디아제핀, 탈리소마이신 및 아우리스타틴/아우리스타틴 패밀리구성원을 MBM에 연결시키는 데 유용한 다양한 디펩티드 기반 절단 가능한 ADC 링커가 기재되었다(문헌[Dubowchik et al., 1998, J. Org. Chem. 67:1866-1872; Dubowchik et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(21):3341-3346; Walker et al., 2002, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:217-219; Walker et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:4323-4327; Sutherland et al., 2013, Blood 122: 1455-1463; 및 Francisco et al., 2003, Blood 102:1458-1465]을 참조). 이들 디펩티드 ADC 링커, 또는 이들 디펩티드 ADC 링커의 변형 형태는 모두 본 개시내용의 ADC에서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 디펩티드 ADC 링커는 ADC에서 발견되는 것, 예컨대, 시애틀 제네틱스 브렌툭시맙벤도틴(Seattle Genetics' Brentuximab Vendotin) SGN-35(아드세트리스(Adcetris)™, 시애틀 제네틱스 SGN-75(항-CD-70, Val-Cit-모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 시애틀 제네틱스 SGN-CD33A(항-CD-33, Val-Ala-(SGD-1882)), 셀텍스 쎄라퓨틱스 글렘바투무맙(Celldex Therapeutics glembatumumab)(CDX-011)(항-NMB, Val-Cit-모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 및 사이토겐(Cytogen) PSMA-ADC(PSMA-ADC-1301)(항-PSMA, Val-Cit-MMAE)를 포함한다.
효소적으로 절단 가능한 ADC 링커는 효소의 절단 부위로부터 약물을 공간적으로 분리시키기 위해 자기-희생(self-immolative) 스페이서를 포함할 수 있다. 펩티드 ADC 링커에 대한 약물의 직접 부착은 약물의 아미노산 부가물의 단백질 분해 방출을 초래하여, 이의 활성을 손상시킬 수 있다. 자기-희생 스페이서의 사용은 아미드 결합 가수분해시 완전히 활성인, 화학적 비변형 약물의 제거를 가능하게 한다.
하나의 자기-희생 스페이서는 아미드 결합을 형성하는 아미노 기를 통해 펩티드에 연결된 2작용성 파라-아미노벤질 알코올 기인 반면, 아민 함유 약물은 카르밤산염 작용기를 통해 ADC 링커(PABC)의 벤질 하이드록실기에 부착될 수 있다. 얻어진 프로드러그는 프로테아제-매개 절단 시 활성화되어, 비변형 약물, 이산화탄소, 및 ADC 링커기의 나머지를 방출하는 1,6-제거 반응을 야기한다. 다음의 반응식은 p-아미도벤질 에테르의 단편화 및 약물의 방출을 도시한다:
Figure pct00088
식 중, X-D는 비변형 약물을 나타낸다.
이런 자기-희생기의 복소환식 변이체가 또한 기재되었다. 예를 들어, 미국 특허 제7,989,434호를 참조한다.
일부 실시형태에서, 효소적으로 절단 가능한 ADC 링커는 β-글루쿠론산-기반 ADC 링커이다. 약물의 손쉬운 방출은 리소좀 효소 β-글루쿠로니다제에 의한 β-글루쿠로니드 글리코시드 결합의 절단을 통해 실현될 수 있다. 이 효소는 리소좀 내에서 풍부하게 존재하며 일부 종양 유형에서 과발현되지만, 세포 외부의 효소 활성은 낮다. β-글루쿠론산 기반 ADC 링커는 β-글루쿠로니드의 친수성 특성에 기인하는 응집을 겪는 ADC의 경향을 피하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, β-글루쿠론산-기반 ADC 링커는 소수성 약물에 연결된 ADC에 대한 ADC 링커로서 사용될 수 있다. 다음의 반응식은 β-글루쿠론산-기반 ADC 링커를 함유하는 ADC로부터의 약물 방출을 도시한다:
Figure pct00089
약물, 예컨대 아우리스타틴, 캄토테신 및 독소루비신 유사체, CBI 소홈 결합제, 및 사임베린(psymberin)을 MBM에 연결시키는 데 유용한 다양한 절단 가능한 β-글루쿠론산-기반 ADC 링커가 기재되었다(문헌[Nolting, Chapter 5 "Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates," In: Antibody-Drug Conjugates: Methods in Molecular Biology, vol. 1045, pp. 71-100, Laurent Ducry (Ed.), Springer Science & Business Medica, LLC, 2013; Jeffrey et al., 2006, Bioconjug. Chem. 17:831-840; Jeffrey et al., 2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:2278-2280; 및 Jiang et al., 2005, J. Am. Chem. Soc. 127:11254-11255]을 참조). 이들 β-글루쿠론산-기반 ADC 링커는 모두 본 개시내용의 ADC에서 사용될 수 있다.
추가적으로, 페놀기를 함유하는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 페놀 산소를 통해 ADC 링커에 공유결합될 수 있다. WO 2007/089149에 기재된 하나의 이러한 ADC 링커는 디아미노-에탄 "스페이스링크(SpaceLink)"가 전통적인 "PABO"-기반 자기-희생기와 함께 사용되어 페놀을 전달하는 방법에 좌우된다. ADC 링커의 절단은 이하에 개략적으로 도시하며, 여기서 D는 페놀하이드록실기를 갖는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 나타낸다.
Figure pct00090
절단 가능한 ADC 링커는 비절단 가능한 부분 또는 세그먼트를 포함할 수 있고/있거나 절단 가능한 세그먼트 또는 부분은 다르게는 비절단 가능한 ADC 링커에 절단 가능성을 제공하기 위해 이에 포함될 수 있다. 단지 예로서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 관련된 중합체는 중합체 골격에서 절단 가능한 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 중합체 ADC 링커는 하나 이상의 절단 가능한 기, 예컨대 이황화물, 하이드라존 또는 디펩티드를 포함할 수 있다.
ADC 링커에 포함될 수 있는 다른 분해성 결합은 PEG 카르복실산 또는 활성화된 PEG 카르복실산과 생물학적으로 활성인 제제 상의 알코올 기와의 반응에 의해 형성되는 에스테르 결합을 포함하되, 이러한 에스테르 기는 일반적으로 생물학적 활성제를 방출하는 생리적 조건 하에 가수분해된다. 가수분해에 의해 분해 가능한 결합은 탄산염 결합; 아민과 알데하이드의 반응으로부터 초래된 이민 결합; 알코올과 인산염 기를 반응시킴으로써 형성된 인산염 에스테르 결합; 알데하이드와 알코올의 반응 생성물인 아세탈 결합; 포름산염과 알코올의 반응 생성물인 오르토에스테르 결합; 및 중합체의 말단, 및 올리고뉴클레오티드의 5' 하이드록실 기에서의(이를 포함하지만 이로써 제한되는 것은 아닌), 포스포르아미다이트 기에 의해 형성되는 올리고뉴클레오티드 결합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, ADC 링커는 효소적으로 절단 가능한 펩티드 모이어티, 예를 들어, 구조식 (IVa) 또는 (IVb) 또는 이의 염을 포함하는 ADC 링커를 포함한다:
Figure pct00091
여기서: 펩티드는 리소좀 효소에 의해 절단 가능한 펩티드(C→N로 도시되었으며, 카르복시 및 아미노 "말단"을 나타내지 않음)를 나타내고; T는 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위 또는 알킬렌 쇄를 포함하는 중합체, 또는 이의 조합을 나타내며; Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되며; p는 0 내지 5 범위의 정수이고; q는 0 또는 1이고; x는 0 또는 1이며; y는 0 또는 1이며;
Figure pct00092
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 ADC 링커의 부착지점을 나타내고; *는 ADC 링커의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 펩티드는 트리펩티드 또는 디펩티드로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 디펩티드는 하기로부터 선택된다: Val-Cit; Cit-Val; Ala-Ala; Ala-Cit; Cit-Ala; Asn-Cit; Cit-Asn; Cit-Cit; Val-Glu; Glu-Val; Ser-Cit; Cit-Ser; Lys-Cit; Cit-Lys; Asp-Cit; Cit-Asp; Ala-Val; Val-Ala; Phe-Lys; Val-Lys; Ala-Lys; Phe-Cit; Leu-Cit; Ile-Cit; Phe-Arg; 및 Trp-Cit. 특정 실시형태에서, 디펩티드는 하기로부터 선택된다: Cit-Val; 및 Ala-Val.
본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 (IVa)에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적 실시형태는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 MBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
Figure pct00093
Figure pct00094
본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 (IVb)에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적 실시형태는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 MBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
특정 실시형태에서, ADC 링커는 효소적으로 절단 가능한 펩티드 모이어티, 예를 들어, 구조식 (IVc) 또는 (IVd) 또는 이의 염을 포함하는 ADC 링커를 포함한다:
Figure pct00100
Figure pct00101
여기서: 펩티드는 리소좀 효소에 의해 절단 가능한 펩티드(C→N로 도시되었으며, 카르복시 및 아미노 "말단"을 나타내지 않음)를 나타내고; T는 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위 또는 알킬렌 쇄를 포함하는 중합체, 또는 이의 조합을 나타내며; Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되며; p는 0 내지 5 범위의 정수이고; q는 0 또는 1이고; x는 0 또는 1이며; y는 0 또는 1이며; x
Figure pct00102
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 ADC 링커의 부착지점을 나타내고; *는 ADC 링커의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 (IVc)에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적 실시형태는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 MBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
Figure pct00103
Figure pct00104
본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 (IVd)에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적 실시형태는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 MBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
특정 실시형태에서, 구조식 (IVa), (IVb), (IVc)또는 (IVd)를 포함하는 ADC 링커는 산성 매질에 대한 노출에 의해 절단 가능한 탄산염 모이어티를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, ADC 링커는 산소를 통해 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 부착된다.
7.8.2.2. 비-절단성 링커
절단 가능한 ADC 링커가 특정 이점을 제공할 수 있지만, 본 개시내용의 ADC를 포함하는 ADC 링커는 절단 가능할 필요가 없다. 비 절단성 ADC 링커에 대해, 약물의 방출은 혈장과 일부 세포질 구획 사이의 차별적 특성에 좌우되지 않는다. 약물의 방출은 항원-매개 내포작용 및 리소좀 구획에 대한 전달을 통한 ADC의 내재화 후에 일어나는 것으로 상정되며, MBM은 세포내 단백질분해를 통해 아미노산 수준으로 분해된다. 이 과정은 약물, ADC 링커, 및 ADC 링커가 공유 부착되는 아미노산 잔기에 의해 형성되는 약물 유도체를 방출한다. 비 절단성 ADC 링커를 갖는 접합체로부터의 아미노산 약물 대사물질은 더 친수성이며, 일반적으로 덜 막 투과성인데, 이는 절단 가능한 ADC 링커와의 접합체에 비해 방관자 효과와 비특이적 독성을 덜 야기한다. 일반적으로, 비 절단성 ADC 링커를 갖는 ADC는 절단 가능한 ADC 링커를 갖는 ADC보다 순환에서 더 큰 안정성을 가진다. 비-절단성 ADC 링커는 알킬렌 쇄일 수 있거나, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 중합체, 아미드 중합체에 기반하여, 특성이 중합체일 수 있거나, 알킬렌 쇄, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 아미드 중합체의 세그먼트를 포함할 수 있다.
약물을 MBM에 연결하는 데 사용되는 다양한 비-절단성 ADC 링커가 기재되었다. 문헌[Jeffrey et al., 2006, Bioconjug. Chem. 17; 831-840; Jeffrey et al., 2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:2278-2280; 및 Jiang et al., 2005, J. Am. Chem. Soc. 127:11254-11255]을 참조한다. 이들 ADC 링커 모두 본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있다.
특정 실시형태에서, ADC 링커는 생체내에서 비절단성, 예를 들어, 구조식 (VIa), (VIb), (VIc) 또는 (VId) 또는 이의 염에 따른 ADC 링커이다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 MBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함함):
Figure pct00108
여기서: Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고; Rx는 ADC 링커를 MBM에 공유적으로 연결시킬 수 있는 작용기를 포함하는 모이어티이고;
Figure pct00109
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 ADC 링커의 부착지점을 나타낸다.
본 개시내용의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 (VIa) 내지 (VId)에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적 실시형태는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 MBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함하고,
Figure pct00110
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 부착지점을 나타낸다):
Figure pct00111
7.8.2.3. MBM에 링커를 부착하기 위해 사용되는 기
ADC를 수득하기 위해 ADC 링커-약물 신톤을 MBM(예를 들어, TBM)에 부착하는 데 다양한 기가 사용될 수 있다. 부착 기는 천연에서 친전자성이고, 말레이미드기, 활성화된 이황화물, 활성 에스테르, 예컨대 NHS 에스테르 및 HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 산 할로겐화물, 알킬 및 벤질 할로겐화물, 예컨대 할로아세트아미드를 포함한다. 이하에 논의하는 바와 같이, 또한 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 "자기-안정화" 말레이미드 및 "브리징 이황화물"과 관련된 최근에 생긴 기술이 있다. 사용되는 특정 기는 부분적으로 MBM에 대한 부착 부위에 좌우될 것이다.
개선된 안정성을 갖는 ADC 종을 제공하기 위해 MBM 접합 조건 하에 자발적으로 가수분해하는 "자기-안정화" 말레이미드 기의 일례는 이하의 반응식에 도시한다. 미국 특허 제20130309256 A1호; 또한 문헌[Lyon et al., Nature Biotech published online, doi:10.1038/nbt.2968] 참조.
정상 시스템:
Figure pct00112
시간에 따라 "DAR 상실"로 이어짐
SGN MaIDPR(말레이미도 디프로필아미노) 시스템:
Figure pct00113
폴리테릭스(Polytherics)는 천연 힌지 이황화물 결합의 환원으로부터 유래된 설프하이드릴 기의 쌍을 브리징하는 방법을 개시하였다. 문헌[Badescu et al., 2014, Bioconjugate Chem. 25:1124-1136]을 참조한다. 반응을 이하의 반응식에 도시한다. 이 방법의 이점은 IgG(설프하이드릴의 4개 쌍을 제공)의 완전한 환원에 의해 풍부한 DAR4 ADC를 합성한 다음 4당량의 알킬화제와의 반응이 가능하다는 것이다. "가교된 이황화물"을 함유하는 ADC는 또한 증가된 안정성을 갖는다.
Figure pct00114
Figure pct00115
유사하게, 이하에 도시하는 바와 같이, 설프하이드릴 기의 쌍을 브리징할 수 있는 말레이미드 유도체(1, 이하)가 개발되었다. WO2013/085925 참조.
Figure pct00116
7.8.2.4. ADC 링커 선택 고려사항
당업자에 의해 알려진 바와 같이, 특정 ADC에 대해 선택된 ADC 링커는, MBM의 부착 지점(예를 들어, lys, cys 또는 다른 아미노산 잔기), 약물특이분자단의 구조적 제약 및 약물의 친유성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 인자에 의해 영향받을 수 있다. ADC에 대해 선택된 특이적 ADC 링커는 특정 MBM/약물 조합에 대해 이들 상이한 인자의 균형을 맞추는 것을 추구하여야 한다. ADC에서 ADC 링커의 선택에 의해 영향받는 인자의 검토를 위해, 문헌[Nolting, Chapter 5 "Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates," In: Antibody-Drug Conjugates: Methods in Molecular Biology, vol. 1045, pp. 71-100, Laurent Ducry (Ed.), Springer Science & Business Medica, LLC, 2013] 참조.
예를 들어, ADC는 항원-양성 종양 세포 근처에 존재하는 방관자 항원-음성 세포의 사멸을 달성하는 것이 관찰되었다. ADC에 의한 방관자 세포 사멸 메커니즘은 ADC의 세포내 가공 동안 형성된 대사 생성물이 역할을 할 수 있다는 것을 나타냈다. 항원-양성 세포에서 ADC의 대사에 의해 생성된 중성 세포독성 대사물질은 방관자 세포 사멸에서 역할을 하는 것으로 나타난 반면, 하전된 대사물질이 막을 가로질러 배지 내로 확산하는 것은 방지될 수 있고, 따라서 방관자 사멸에 영향을 미칠 수 없다. 특정 실시형태에서, ADC 링커는 ADC의 세포 대사물질에 의해 야기되는 방관자 사멸 효과를 약화시키도록 선택되었다. 특정 실시형태에서, ADC 링커는 방관자 사멸 효과를 증가시키도록 선택된다.
ADC 링커의 특성은 사용 및/또는 저장 조건 하에 ADC의 응집에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로, 문헌에서 보고되는 ADC는 항체 분자 당 3 내지 4개 이하의 약물 분자를 함유한다(예를 들어, 문헌[Chari, 2008, Acc Chem Res 41:98-107] 참조). 특히, 약물과 ADC 링커가 둘 모두 소수성이라면, ADC의 응집 때문에, 더 높은 약물-대-항체 비(drug-to-antibody ratio: "DAR")를 얻는 시도는 보통 실패하였다(문헌[King et al., 2002, J Med Chem 45:4336-4343; Hollander et al., 2008, Bioconjugate Chem 19:358-361; Burke et al., 2009 Bioconjugate Chem 20:1242-1250]). 다수의 예에서, 3 내지 4보다 더 높은 DAR은 증가된 효능의 수단으로서 유리할 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제가 천연에서 소수성인 경우에, 특히 3 내지 4 초과의 DARS가 요망되는 경우에, ADC 응집을 감소시키는 수단으로서 상대적으로 친수성인 ADC 링커를 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, ADC 링커는 저장 및/또는 사용 동안 ADC의 응집을 감소시키는 화학적 모이어티를 포함시킨다. ADC 링커는 극성 또는 친수성 기, 예컨대 하전된 기 또는 ADC의 응집을 감소시키기 위해 생리적 pH 하에서 하전되는 기를 포함시킬 수 있다. 예를 들어, ADC 링커는 생리적 pH에서, 예를 들어, 카르복실산염, 또는 프로토네이트, 예를 들어, 아민을 탈양성자화시키는 염 또는 기와 같은 하전된 기를 포함시킬 수 있다.
수많은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 MBM에 연결하기 위해 사용될 수 있는 20만큼 높은 DAR을 수득하는 것으로 보고된 예시적인 다가 ADC 링커는 WO 2009/073445; WO 2010/068795; WO 2010/138719; WO 2011/120053; WO 2011/171020; WO 2013/096901; WO 2014/008375; WO 2014/093379; WO 2014/093394; WO 2014/093640에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 저장 또는 사용 동안 ADC의 응집은 크기-배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정되는 바와 같이 약 10% 미만이다. 특정 실시형태에서, 저장 또는 사용 동안 ADC의 응집은 크기-배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정되는 바와 같이 10% 미만, 예컨대 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 심지어 이보다도 낮다.
7.8.3. ADC의 제조 방법
본 개시내용의 ADC는 잘 공지된 화학반응을 사용하여 합성될 수 있다. 선택된 화학반응은, 특히, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제(들)의 동일성, ADC 링커 및 ADC 링커를 MBM에 부착하기 위해 사용되는 기에 좌우될 것이다. 일반적으로, 화학식 (I)에 따른 ADC는 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
D-L-Rx+Ab-Ry→[D-L-XY]n-Ab (I)
여기서, D, L, Ab, XY 및 n은 앞서 정의한 바와 같고, Rx 및 Ry는 상기 논의한 바와 같이 서로 공유 결합을 형성할 수 있는 상보성 기를 나타낸다.
Rx 및 Ry 기의 동일성은 신톤 D-L-Rx를 MBM에 연결하기 위해 사용되는 화학반응에 좌우될 것이다. 일반적으로, 사용되는 화학반응은 MBM의 완전성, 예를 들어, 이의 표적에 결합하는 능력을 변경시켜서는 안 된다. 일부 경우에서, 접합 항체의 결합 특성은 비접합 MBM의 특성과 밀접하게 유사할 것이다. 분자를 생물학적 분자에, 특히 면역글로불린에 접합시키기 위한 다양한 화학반응 및 기술은 잘 공지되어 있으며, 면역글로불린의 성분은 전형적으로 본 개시내용의 MBM의 빌딩 블록이다. 예를 들어, 문헌[Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy," in: Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. Eds., Alan R. Liss, Inc., 1985; Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery," in: Controlled Drug Delivery, Robinson et al. Eds., Marcel Dekker, Inc., 2nd Ed. 1987; Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review," in: Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al., Eds., 1985; "Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy," in: Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al., Eds., Academic Press, 1985; Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58]; PCT 공개 WO 89/12624 참조. 이들 화학반응 중 임의의 것은 신톤을 MBM에 연결하는 데 사용될 수 있다.
다수의 작용기 Rx, 및 접근 가능한 리신 잔기에 신톤을 연결하는 데 유용한 화학반응은 공지되어 있으며, 예로서, 제한 없이, NHS-에스테르 및 이소티오시아네이트를 포함한다.
다수의 작용기 Rx, 및 시스테인 잔기의 접근 가능한 유리 설프하이드릴 기에 신톤을 연결하는 데 유용한 화학반응은 공지되어 있으며, 예로서, 제한 없이, 할로아세틸 및 말레이미드를 포함한다.
그러나, 접합 화학반응은 사용 가능한 측쇄 기로 제한되지 않는다. 측쇄, 예컨대 아민은 적절한 소분자를 아민에 연결함으로써 다른 유용한 기, 예컨대 하이드록실로 전환될 수 있다. 이 전략은 MBM의 접근 가능한 아미노산 잔기의 측쇄에 다기능성 소분자를 접합시킴으로써 항체 상에서 사용 가능한 연결 부위 수를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이어서, 신톤을 이들 "전환된" 작용기에 공유적으로 연결하는 데 적합한 작용기 Rx는 신톤에 포함된다.
MBM은 또한 접합을 위해 아미노산 잔기를 포함하도록 조작될 수 있다. ADC와 관련하여 약물을 접합시키는 데 유용한 비유전자 암호화된 아미노산 잔기를 포함하기 위해 MBM을 조작하는 접근은 신톤을 비암호화 아미노산에 연결시키는 데 유용한 화학 및 작용기로서 문헌[Axup et al., 2012, Proc Natl Acad Sci USA. 109(40):16101-16106]에 기재되어 있다.
전형적으로, 신톤은, 예를 들어, 접근 가능한 리신 잔기의 1차 아미노기 또는 접근 가능한 시스테인 잔기의 설프하이드릴 기를 포함하는, MBM의 아미노산 잔기의 측쇄에 연결된다. 유리 설프하이드릴기는 쇄간 이황화물 결합을 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
Ry가 설프하이드릴기인 결합에 대해(예를 들어, Rx가 말레이미드일 때), MBM은 일반적으로 시스테인 잔기 사이의 쇄간 이황화물 가교를 파괴하도록 처음에 완전히 또는 부분적으로 환원된다.
이황화물 가교에 관여하지 않는 시스테인 잔기는 하나 이상의 코돈의 변형에 의해 MBM 내로 조작될 수 있다. 이들 미점유된 시스테인의 환원은 접합을 위해 적합한 설프하이드릴기를 생성한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 약물 모이어티로의 접합을 위한 부위로서 하나 이상의 시스테인 잔기를 도입하도록 조작된다(문헌[Junutula, et al, 2008, Nat Biotechnol, 26:925-932] 참조).
시스테인 치환을 위한 부위는 안정하고 균일한 접합체를 제공하기 위해 불변 영역에서 선택될 수 있다. 본 개시내용의 MBM은, 예를 들어, 2개 이상의 시스테인 치환을 가질 수 있고, 이들 치환은 본 명세서에 기재되는 바와 같은 다른 변형 및 접합 방법과 병용하여 사용될 수 있다. 항체의 특정 위치에 시스테인을 삽입하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Lyons et al., 1990, Protein Eng., 3:703-708], WO 2011/005481, WO2014/124316, WO 2015/138615를 참조한다. 특정 실시형태에서 본 개시내용의 MBM은 중쇄의 117, 119, 121, 124, 139, 152, 153, 155, 157, 164, 169, 171, 174, 189, 205, 207, 246, 258, 269, 274, 286, 288, 290, 292, 293, 320, 322, 326, 333, 334, 335, 337, 344, 355, 360, 375, 382, 390, 392, 398, 400 및 422번 위치로부터 선택되는 불변 영역 상에서 하나 이상의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하며, 여기서 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된다. 일부 실시형태에서, MBM은 경쇄의 107, 108, 109, 114, 129, 142, 143, 145, 152, 154, 156, 159, 161, 165, 168, 169, 170, 182, 183, 197, 199, 및 203번 위치로부터 선택되는 불변 영역 상에서 하나 이상의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하며, 여기서 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링되고, 경쇄는 인간 카파 경쇄이다. 특정 실시형태에서 MBM은 불변 영역 상에서 2개 이상의 아미노산의 시스테인으로의 치환의 조합을 포함하며, 여기서 조합은 중쇄의 375번 위치, 중쇄의 152번 위치, 중쇄의 360번 위치, 또는 경쇄의 107번 위치에서의 치환을 포함하고, 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된다. 특정 실시형태에서 MBM은 불변 영역 상에서 하나의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하며, 치환은 중쇄의 375번 위치, 중쇄의 152번 위치, 중쇄의 360번 위치, 경쇄의 107번 위치, 경쇄의 165번 위치 또는 경쇄의 159번 위치이고, 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링되고, 경쇄는 카파쇄이다.
특정 실시형태에서 본 개시내용의 MBM은 불변 영역 상에서 2개 아미노산의 시스테인으로의 치환의 조합을 포함하며, MBM은 중쇄의 152 및 375번 위치에서 시스테인을 포함하고, 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된다.
다른 특정 실시형태에서 본 개시내용의 MBM은 중쇄의 360번 위치에서 하나의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된다.
다른 특정 실시형태에서 본 개시내용의 MBM은 경쇄의 107번 위치에서 하나의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링되고, 경쇄는 카파쇄이다.
조작된 시스테인을 포함하기 위한 다른 위치는, 제한으로서가 아니라 예로서, 인간 IgG1 중쇄 상의 위치 S112C, S113C, A114C, S115C, A176C, 5180C, S252C, V286C, V292C, S357C, A359C, S398C, S428C(Kabat 넘버링) 및 인간 Ig 카파 경쇄 상의 위치 V110C, S114C, S121C, S127C, S168C, V205C(Kabat 넘버링)를 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,521,541호, 미국 특허 제7,855,275호 및 미국 특허 제8,455,622호 참조).
본 명세서에 개시된 ADC에서 유용한 본 개시내용의 MBM은 추가적으로 또는 대안적으로 Pcl, 피로리신, 펩티드 태그(예컨대 S6, A1 및 ybbR 태그), 및 비-천연 아미노산을 포함하는 하나 이상의 다른 반응성 아미노산(시스테인 제외)을 천연 서열의 적어도 하나의 아미노산 대신 도입하도록 변형됨으로써, 약물 모이어티에 대한 접합을 위한 MBM 상의 반응성 부위를 제공할 수 있다. 예를 들어, MBM은 약물에 대한 접합을 위한 부위로서 Pcl 또는 피로리신(문헌[W. Ou et al., 2011, PNAS, 108(26):10437-10442]; WO2014124258) 또는 비천연 아미노산(문헌[Axup, et al., 2012, PNAS, 109:16101-16106; 검토를 위해, C.C. Liu and P.G. Schultz, 2010, Annu Rev Biochem 79:413-444; Kim, et al., 2013, Curr Opin Chem Biol. 17:412-419] 참조)을 포함하도록 변형될 수 있다. 유사하게, 효소 접합 방법을 위한 펩티드 태그가 MBM 내로 도입될 수 있다(문헌[Strop et al. 2013, Chem Biol. 20(2):161-7; Rabuka, 2010, Curr Opin Chem Biol. 14(6):790-6; Rabuka, et al., 2012, Nat Protoc. 7(6):1052-67] 참조). 하나의 다른 예는 조효소 A 유사체의 접합을 위한 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼라제(PPTase)의 사용이다(WO2013184514). 이러한 변형된 또는 조작된 MBM은 당업계에 공지된 방법에 따라 페이로드 또는 링커-페이로드 조합과 접합될 수 있다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 일부 MBM이 하나의 연결제, 일부는 둘, 일부는 셋 등(일부는 없음)을 함유하는 경우에, ADC의 수집이 천연에서 이질적일 수 있도록, MBM 분자에 연결된 제제(예를 들어, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제)의 수는 다를 수 있다. 이질성의 정도는, 특히, 제제를 연결하기 위해 사용되는 화학반응에 좌우될 것이다. 예를 들어, MBM이 부착을 위해 설프하이드릴기를 수득하도록 환원되는 경우에, 분자당 0, 2, 4, 6 또는 8개의 연결제를 갖는 MBM의 이질적 혼합물이 보통 생성된다. 더 나아가, 부착 화합물의 몰 비를 제한함으로써, 분자당 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 연결제를 갖는 MBM이 보통 생성된다. 따라서, 문맥에 따라서, 언급된 약물 MBM 비(DTR)는 MBM의 집단의 평균일 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, "DTR4"는 특정 DTR 피크를 단리시키는 정제를 실시하지 않은 ADC 제제를 지칭할 수 있고, MBM당 부착된 상이한 수의 세포증식억제제 및/또는 세포독성제(예를 들어, MBM당 0, 2, 4, 6, 8개의 제제)를 갖지만, 평균 약물-대-MBM 비가 4인, ADC 분자의 이질적 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 일부 실시형태에서, "DTR2"는 평균 약물-대-MBM 비가 2인 이질적 ADC 제제를 지칭한다.
풍부한 제제가 요망될 때, 정해진 수의 연결된 제제(예를 들어, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제)를 갖는 MBM은, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 예를 들어, 소수성 상호작용 크로마토그래피를 통해, 이질적 혼합물의 정제를 통해 얻을 수 있다.
순도는 다양한 방법에 의해, 당업계에 공지된 바와 같이, 평가될 수 있다. 구체적인 예로서, ADC 제제는 HPLC 또는 다른 크로마토그래피 및 얻어진 피크 곡선하 면적을 분석함으로써 평가되는 순도를 통해 분석될 수 있다.
7.9. 약제학적 조성물
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)(뿐만 아니라 이의 접합체; 본 개시내용에서 MBM에 대한 언급은 또한, 달리 표시되지 않는 한, ADC와 같은, MBM을 포함하는 접합체를 지칭함)은 MBM을 포함하고, 예를 들어, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 MBM을 포함하는 약제학적 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, MBM 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합될 수 있다.
예를 들어, MBM의 제형은, 예를 들어, 동결건조 분말, 슬러리, 수성 용액, 로선 또는 현탁액의 형태로 MBM을 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정제와 혼합함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hardman et al., 2001, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.),1993, Pharmaceutical Dosage Forms: General Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie, 2000, Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.] 참조).
MBM에 대한 투여 요법의 선택은 MBM의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, MBM의 면역원성, 및 표적 세포의 접근성을 포함한 여러 인자에 따라 다르다. 특정 실시형태에서, 투여 요법은 허용 가능한 부작용 수준에 맞게 환자에게 전달되는 MBM의 양을 최대화한다. 따라서, 전달되는 MBM의 양은 부분적으로 특정 MBM 및 치료 중인 병태의 중증도에 따라 다르다. 항체 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 데 있어서 지침을 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Wawrzynczak, 1996, Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.), 1991, Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, N.Y.; Bach (ed.), 1993, Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, N.Y.; Baert et al., 2003, New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al., 1999, New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al., 2001, New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al., 2000, New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al., 2003, New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al., 2000, New Engl. J. Med. 343:1594-1602] 참조).
적절한 용량의 결정은, 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 당해 분야에 알려지거나 의심되는, 또는 치료에 영향을 미칠 것으로 예상되는 파라미터 또는 인자를 사용해 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 투여량은 최적 용량보다 다소 적은 양으로 시작하여, 이후 임의의 부정적 부작용에 대해 원하는 또는 최적의 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가된다. 중요한 진단 조치는, 예를 들어 염증의 증상 또는 생성된 염증성 사이토카인의 수준의 조치를 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 내 MBM의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 MBM의 양이 되도록 달라질 수 있다. 선택되는 투약량 수준은 다양한 약물동태학적 인자, 예를 들어, 특정 MBM의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용 중인 특정 MBM의 배설률, 치료의 지속기간, 사용되는 특정 MBM과 조합한 다른 제제(예를 들어, 활성제, 예컨대 치료적 약물 또는 화합물 및/또는 담체로서 사용되는 비활성 물질), 치료 중인 대상체의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적 건강상태 및 이전의 의학적 병력, 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자에 좌우될 것이다.
본 개시내용의 MBM을 포함하는 조성물은 지속 주입에 의해, 또는, 예를 들어, 1일, 1주 또는 1주당 1 내지 7회 간격의 용량에 의해 제공될 수 있다. 투약은 정맥내로, 피하로, 국소적으로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내로, 뇌내로, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 구체적인 용량 프로토콜은 바람직하지 않은 심각한 부작용을 피하는 최대 용량 또는 용량 빈도를 포함하는 것이다.
특정 대상체에 대한 유효량은 인자, 예컨대 치료 중인 병태, 대상체의 전반적 건강상태, 투여 방법, 투여 경로 및 투여 용량 및 부작용의 중증도에 따라 다를 수 있다(예를 들어, 문헌[Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK] 참조).
투여 경로는, 예를 들어, 국소 또는 피부 도포, 정맥내, 복강내, 대뇌내, 근육내, 안구내, 동맥내, 뇌척수, 병변내에 의한 주사 또는 주입에 의해, 또는 지속 방출 시스템 또는 이식에 의할 수 있다(예를 들어, 문헌[Sidman et al., 1983, Biopolymers 22:547-556; Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277; Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105; Epstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688-3692; Hwang et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030-4034]; 미국 특허 제6,350,466호 및 제6,316,024호 참조). 필요한 경우, 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위해 조성물은 또한 가용화제 및 국소 마취제, 예를 들어 리도카인을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 흡입기 또는 네뷸라이저, 및 에어로졸화제가 있는 제형의 사용에 의한, 폐 투여가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,019,968호, 제5,985,320호, 제5,985,309호, 제5,934,272호, 제5,874,064호, 제5,855,913호, 제5,290,540호, 및 제4,880,078호; 그리고 PCT 공개 번호 WO 92/19244, WO 97/32572, WO 97/44013, WO 98/31346, 및 WO 99/66903 참조.
본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하는 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. MBM에 대한 선택된 투여 경로는, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 진피내, 복막내, 피하, 척추 또는 다른 일반적 투여 경로를 포함한다. 일반적 투여는 보통 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 나타낼 수 있고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다. 대안적으로, 본 개시내용의 조성물은 비-일반적 경로, 예컨대 국소, 상피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 경구, 질내, 직장내, 설하 또는 국소를 통해 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, MBM은 주입에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 다중특이성 에피토프 결합 단백질은 피하로 투여된다.
MBM이 제어 방출 또는 지속 방출 시스템으로 투여된다면, 펌프는 제어 또는 지속 방출을 달성하는 데 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 참조; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574] 참조). 중합체 물질은 본 개시내용의 요법의 제어 또는 지속 방출을 달성하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61] 참조; 또한 문헌[Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105]); 미국 특허 제5,679,377호; 미국 특허 제5,916,597호; 미국 특허 제5,912,015호; 미국 특허 제5,989,463호; 미국 특허 제5,128,326호; PCT 공개 WO 99/15154; 및 PCT 공개 WO 99/20253 참조. 지속 방출 제형에서 사용되는 중합체의 예는 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리무수물, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 및 폴리오르토에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 지속 방출 제형에서 사용되는 중합체는 비활성이고, 다공성 불순물이 없고, 저장시 안정하고, 멸균이고, 생분해성이다. 제어 또는 지속 방출 시스템은 예방적 또는 치료적 표적 근처에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138(1984)] 참조).
제어 방출 시스템은 Langer에 의한 검토에서 논의된다(문헌[1990, Science 249:1527-1533]). 당업자에게 공지된 임의의 기법은 본 개시내용의 하나 이상의 MBM을 포함하는 지속 방출 제형을 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 공개 WO 91/05548, PCT publication WO 96/20698, 문헌[Ning et al., 1996, Radiotherapy & Oncology 39:179-189, Song et al., 1995, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, Cleek et al., 1997, Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854, 및 Lam et al., 1997, Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760]을 참조한다.
MBM이 국소로 투여된다면, 이들은 연고, 크림, 경피 패치, 로션, 겔, 샴푸, 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀션의 형태 또는 당업계에 잘 공지된 다른 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 19th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1995)] 참조. 분무 가능하지 않은 국소 투약 형태에 대해, 국소 도포에 적합하고, 일부 예에서, 물보다 더 큰 역학적 점도를 갖는 담체 또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 점성 내지는 반-고체 또는 고체인 형태가 전형적으로 사용된다. 적합한 제형은, 원한다면, 멸균되거나, 다양한 특성, 예를 들어, 삼투압에 영향을 미치는 보조제(예를 들어, 보존제, 안정제, 습윤제, 완충제 또는 염)와 혼합되는 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 분말, 도찰제, 살브 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 국소 투약 형태는 분무 가능한 에어로졸 제제를 포함하되, 활성 성분은, 일부 예에서, 고체 또는 액체 비활성 담체와 조합하여, 가압 휘발물(예를 들어, 기체 추진제, 예컨대 프레온)과의 혼합물로 또는 스퀴즈 보틀(squeeze bottle)로 패키징된다. 보습제 또는 습윤제는 또한 원한다면, 약제학적 조성물 및 투약 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당해 분야에 잘 알려져 있다.
MBM을 포함하는 조성물이 비강내로 투여된다면, MBM은 에어로졸 형태, 스프레이, 미스트로 또는 점적의 형태로 제형화될 수 있다. 특히, 본 개시내용에 따른 사용을 위한 예방적 또는 치료적 제제는 적절한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용과 함께 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제공 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 정량을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 구성)는 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 이하의 부문 7.11에 기재된 바와 같은 병용 치료 요법으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, MBM은 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액 뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB)은 매우 고도로 친수성인 화합물을 제외한다. 본 개시내용의 치료적 화합물이 (원한다면) BBB를 통과하는 것을 보장하기 위해, 이들은, 예를 들어, 리포좀에서 제형화될 수 있다. 리포좀의 제조 방법에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참조한다. 리포좀은 특정 세포 또는 기관에 선택적으로 수송되어, 표적화된 약물 전달을 향상시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Ranade, 1989, J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 엽산 또는 비오틴(예를 들어, Low 등의 미국 특허 제5,416,016호); 만노사이드(Umezawa et al., 1988, Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체(Bloeman et al., 1995, FEBS Lett. 357:140; Owais et al., 1995, Antimicrob. Agents Chemoth. 39:180); 계면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe et al., 1995, Am. J. Physiol. 1233:134); p 120(Schreier et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:9090)을 포함하며; 또한 문헌[Keinanen and Laukkanen, 1994, FEBS Lett. 346:123; Killion and Fidler, 1994, Immunomethods 4:273]을 참조한다.
예를 들어, 이하의 부문 7.11에 기재된 바와 같이, 병용 요법에서 사용될 때, 본 개시내용의 MBM 및 1종 이상의 추가적인 제제는 동일한 약제학적 조성물에서 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, MBM과 병용 요법의 추가적인 제제(들)는 별개의 약제학적 조성물로 대상체에게 병행적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료 방법은 "동반 진단" 검사를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이에 의해 본 개시내용의 MBM에 의한 요법을 위한 후보인 대상체로부터의 샘플은 ABM1 또는 ABM2에 의해 표적화된 TAA의 발현에 대해 검사된다. 동반진단 검사는 본 개시내용의 MBM에 의한 요법 개시 전에 그리고/또는 MBM 요법에 대해 대상체의 지속되는 적합성을 모니터링하기 위해 본 개시내용의 MBM에 의한 치료 요법 동안 수행될 수 있다. 동반 진단에서 사용되는 제제는 MBM 그 자체, 또는 다른 진단제, 예를 들어, TAA RNA를 검출하기 위한 ABM1 또는 ABM2 또는 핵산 프로브에 의해 인식되는 TAA에 대해 표지된 단일특이성 항체일 수 있다. 동반 진단 분석에서 시험될 수 있는 샘플은 MBM에 의해 표적화되는 세포가 존재할 수 있는 임의의 샘플, 예를 들어, 종양(예를 들어, 고형 종양) 생검, 림프, 대변, 소변, 혈액 또는 순환 종양 세포를 함유할 수 있는 임의의 다른 체액일 수 있다.
7.10. 치료적 적응증
7.10.1. 암
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 부문 7.6에 기재된 TAA 또는 부문 7.6에 기재된 TAA의 조합을 발현하는 임의의 증식성 장애(예를 들어, 암)(예를 들어, 동일한 암성 세포 상에서 2개의 TAA를 발현하는 암성 세포를 특징으로 하는 암 또는 상이한 암성 세포 상에서 제1 TAA 및 제2 TAA를 발현하는 암성 세포를 특징으로 하는 암)의 치료에서 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 악성 B 세포이다. 표적화될 수 있는 예시적인 유형의 악성 B 세포는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 및 다발성 골수종을 포함한다. NHL의 예는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/작은 림프구성 림프종(SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 버키트 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증), 털 세포 백혈병, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 종격 큰 B-세포 림프종, 종격 회색-구역 림프종(MGZL), 비장 변연부 B-세포 림프종, MALT의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 및 원발성 삼출 림프종을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 호지킨 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 소포 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 만성 림프구성 백혈병(CLL)/작은 림프구성 림프종(SLL)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 맨틀 세포 림프종(MCL)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 변연부 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 버키트 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 털 세포 백혈병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 원발성 종격 큰 B-세포 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 종격 회색-구역 림프종(MGZL)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 비장 변연부 B-세포 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 MALT의 림프절외 변연부 B-세포 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 림프절 변연부 B-세포 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 원발성 삼출 림프종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 형질세포성 수지상 세포 종양을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 다발성 골수종을 치료하기 위해 사용된다.
7.10.2. 자가면역 장애
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 자가면역 장애의 치료에서 사용될 수 있으며, 이는 B-세포 관용성의 손실 및 자가항체의 부적절한 생성으로 인해 일어날 수 있다. 본 개시내용의 MBM으로 치료될 수 있는 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스성 관절염(RA), 소아 특발성 관절염, 이식편 대 숙주병, 피부근육염, I형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성 빈혈, 보통 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 저혈소판 자색반증, 거대 세포 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발-완화 MS(RRMS)), 사구체신염, 굿파스처 증후군, 물집유사 천포창, 궤양성 대장염, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증, 항-인지질 증후군, 기면증, 사르코이드증, 및 베게너 육아종증을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 피부경화증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 류마티스성 관절염(RA)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 소아 특발성 관절염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 이식편 대 숙주병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 피부근육염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 I형 진성 당뇨병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 하시모토 갑상샘염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 그레이브스병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 애디슨병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 셀리악병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 크론병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 악성 빈혈을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 보통 천포창을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 백반증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 자가면역 용혈성 빈혈을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 특발성 저혈소판 자색반증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 거대 세포 동맥염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 중증 근무력증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, MS는 재발-완화 MS(RRMS)이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 사구체신염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 굿파스처 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 물집유사 천포창을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 궤양성 대장염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 길랭-바레 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 항-인지질 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 기면증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 사르코이드증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM은 베게너 육아종증을 치료하기 위해 사용된다.
7.11. 병용 요법
본 개시내용의 MBM(예를 들어, TBM)은 다른 공지된 제제 및 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 MBM은 수술, 화학요법, 항체, 방사선, 펩티드 백신, 스테로이드, 세포독소, 프로테아솜 저해제, 면역조절 약물(예를 들어, IMiD), BH3 모방체, 사이토카인 요법, 줄기 세포 이식 또는 이의 조합과 병용하여 치료 요법에서 사용될 수 있다. 이론에 구속되지는 않지만, 본 개시내용의 MBM의 장점 중 하나는 이들이 악성 B 세포를 겪는 대상체에 별도 항체를 투여할 필요성을 피할 수 있다는 것으로 여겨진다. 따라서, 특정 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 제제는 항체(예를 들어, 리툭시맙)를 포함하지 않는다.
편리함을 위해, 본 개시내용의 MBM과 병용하여 사용되는 제제는 본 명세서에서 "추가적인" 제제로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "병용하여" 투여된다는 것은 장애로 대상체가 고통을 겪는 동안 두 가지 (이상)의 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예를 들어 대상체가 장애가 있는 것으로 진단된 후 및 장애가 치유되거나 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 두 가지 이상의 치료가 전달됨을 의미한다. 일부 실시형태에서, 한 가지의 치료의 전달은 두 번째의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있는 중이어서, 투여 기간이 중복된다. 이는 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행 전달"로 지칭된다. 용어 "병행하여"는 정확히 동시에 행해지는 요법(예를 들어, MBM 및 추가적인 제제)의 투여로 제한되지 않으며, 오히려 본 개시내용의 MBM을 포함하는 약제학적 조성물이 순차적으로, 그리고 개시내용의 MBM이 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 추가적인 요법(들)과 함께 작용할 수 있는 시간 간격 내에 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 요법은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 대상체에 투여될 수 있지만; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 원하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다.
본 개시내용의 MBM 및 1종 이상의 추가적인 제제는 동시에, 동일한 또는 별개의 조성물로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, MBM이 먼저 투여될 수 있고 추가 제제가 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여의 순서가 바뀔 수 있다.
MBM 및 추가적인 제제(들)는 임의의 적절한 형태로 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 경로는 동일하다. 다른 실시형태에서, 투여 경로는 상이하다.
다른 실시형태에서, 한 가지 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 이전에 종료된다.
어떠한 경우든, 일부 실시형태에서, 치료는 병용투여로 인해 더욱 효과적이 된다. 예를 들어, 제2 치료가 더욱 효과적이거나(예를 들어, 더 적은 제2 치료로 동등한 효과가 나타나거나), 제2 치료는 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 투여된 경우에 확인되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 비슷한 상황이 제1 치료로 확인된다. 일부 실시형태에서, 전달은, 증상의 감소, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터가 다른 것의 부재 하에 전달된 하나의 치료에 의해 관찰되는 것보다 더 크도록 하는 것이다. 상기 2가지의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 클 수 있다. 전달은, 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 하는 것일 수 있다.
본 개시내용의 MBM 및/또는 추가적인 제제는 활성 장애의 기간 동안, 또는 관해 또는 덜 활성인 질환의 기간 동안에 투여될 수 있다. MBM은 추가적인 제제(들)에 의한 치료 전에, 추가적인 제제(들)에 의한 치료와 병행하여, 추가적인 제제(들)에 의한 치료 후에, 또는 장애의 관해 동안 투여될 수 있다.
병용하여 투여될 때, MBM 및/또는 추가적인 제제(들)는 개개로, 예를 들어, 단일요법으로서 사용되는 각각의 제제의 양 또는 투약량보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 병용 요법의 추가적인 제제(들)는 대상체에게 동시에 투여될 수 있다. 용어 "병행하여"는 정확히 동일 시점에서의 요법(예를 들어, 예방적 또는 치료적 제제)의 투여로 제한되지 않으며, 오히려 본 개시내용의 MBM을 포함하는 약제학적 조성물이 순차적으로, 그리고 개시내용의 분자가 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 추가적인 요법(들)과 함께 작용할 수 있는 시간 간격 내에 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 요법은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 대상체에 투여될 수 있지만; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 원하는 치료 효과 또는 예방 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다. 각각의 요법은 임의의 적절한 형태로, 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 대상에게 투여될 수 있다.
MBM 및 추가적인 제제(들)는 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
MBM 및 추가적인 제제(들)는 주기적으로 투여될 수 있다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 요법(예를 들어, 제1 예방제 또는 치료제)의 투여, 다음에 일정 기간 동안 제2 요법(예를 들어, 제2 예방제 또는 치료제)의 투여, 선택적으로, 이어서, 일정 기간 동안 제3 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 등, 및 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키기 위한 그리고/또는 요법의 효능을 개선시키기 위한, 이 순차적 투여의 반복, 즉, 요법 중 하나에 대한 내성 발생을 감소시키기 위한 순환을 수반한다.
특정 예에서, 하나 이상의 추가적인 제제는 다른 항암제, 항알레르기제, 메스꺼움-저해제(또는 제토제), 진통제, 동결보존제 및 이의 조합이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 TBM은 항암제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 개시내용의 MBM과 병용하기 위한 특히 관심의 대상인 항암제는 안트라사이클린; 알킬화제; 대사길항물질; 칼슘 의존적 포스파타제 칼시뉴린 또는 p70S6 키나제 FK506)을 저해하는 약물 또는 p70S6 키나제를 저해하는 약물; mTOR 저해제; 면역조절제; 안트라사이클린; 빈카 알칼로이드; 프로테아솜 저해제; GITR 작용제; 단백질 티로신 포스파타제 저해제; CDK4 키나제 저해제; BTK 저해제; MKN 키나제 저해제; DGK 키나제 저해제; 종양용해 바이러스; BH3 모방체, 및 사이토카인 요법을 포함한다.
본 개시내용의 MBM은 MBM의 하나 이상의 ABM에 의해 표적화되는 항원의 쉐딩(shedding)을 방지하거나 늦추는 하나 이상의 항암제와 병용하여 투여됨으로써 가용성 TAA의 양을 감소시키고/시키거나 세포 표면 결합 TAA의 양을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, MBM은, 예를 들어 ADAM10/17에 의한 암 세포로부터 방출된 항원의 쉐딩을 차단하기 위해 ADAM10/17 저해제(예를 들어, INCB7839)와 병용하여, 또는 예를 들어 포스포리파제에 의해 암 세포로부터 방출된 항원의 쉐딩을 차단하기 위해 포스포리파제 저해제와 병용하여 투여될 수 있다. 또한, BCMA를 표적화하는 ABM을 갖는 본 개시내용의 MBM과 병용하기 위해 감마 시크리타제 조절제, 예컨대 감마 시크리타제 저해제(GSI)가 특히 관심의 대상이다.
예시적인 알킬화제에는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드(아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®), 클로르에타미나실(Chlorethaminacil)®), 데메틸도판(Demethyldopan)®), 데스메틸도판(Desmethyldopan)®), 하에만타민(Haemanthamine)®), 노르도판(Nordopan)®), 우라실 질소 머스터드®, 우라실로스트(Uracillost)®), 우라실모스타자(Uracilmostaza)®), 우라무스틴(Uramustin)®), 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴(머스타르겐(Mustargen)®), 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)®), 네오사르(Neosar)®), 클라펜(Clafen)®), 엔독산(Endoxan)®), 프로사이톡스(Procytox)®), 레비뮨(Revimmune)TM), 이포스파미드(미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란(알케란(Alkeran)®), 클로람부실(류케란(Leukeran)®), 피포브로만(아메델(Amedel)®), 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민(헤멜(Hemel)®), 헥살렌(Hexalen)®), 헥사스탯(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로미드(테모다르(Temodar)®), 티오테파(티오플렉스(Thioplex)®), 부설판(부실벡스(Busilvex)®), 마일러란(Myleran)®), 카르무스틴(BiCNU®로무스틴(CeeNU®스트렙토조신(자노사르(Zanosar)®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®이 포함된다. 추가의 예시적인 알킬화제는 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)®), 테모졸로미드(테모다르(Temodar)®), 및 테모달(Temodal)®), 닥티노마이신(악티노마이신-D로도 알려짐, 코스메겐(Cosmegen)®), 멜팔란(L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려짐, 알케란(Alkeran)®), 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, 헥살렌(Hexalen)®), 카르무스틴(BiCNU®벤다무스틴(트레안다(Treanda)®), 부설판(부설펙스(Busulfex)®), 및 마일러란(Myleran)®), 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)®), 로무스틴(CCNU로도 알려짐, CeeNU®시스플라틴(CDDP로도 알려짐, 플라티놀(Platinol)®), 및 플라티놀(Platinol)®), 클로람부실(류커란(Leukeran)®), 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)®), 및 네오사르(Neosar)®), 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려짐, DTIC-Dome®알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, 헥살렌(Hexalen)®), 이포스파미드(Ifex®프레드누무스틴; 프로카르바진(마툴란(Matulane)®), 메클로레타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 알려짐, 머스타르겐(Mustargen)®), 스트렙토조신(조노사르(Zanosar)®), 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려짐, 티오플렉스(Thioplex)®), 사이클로포스파미드(엔독산(Endoxan)®), 사이톡산(Cytoxan)®), 네오사르(Neosar)®), 프로사이톡스(Procytox)®), 레비뮨(Revimmune)®), 및 벤다무스틴 HCl(트레안다®)을 제한없이 포함한다.
예시적인 mTOR 저해제는, 예를 들어, 템시롤리무스; 리다포롤리무스(이전에 데페롤리무스로서 알려짐, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23, 29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로도 알려져 있으며 PCT 공개 WO 03/064383에 기재되어 있음); 에베롤리무스(아피니토르(Afinitor)®), 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, 시롤리무스(Sirolimus)®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); 엠시롤리무스, (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸몰폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리딘일)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)몰폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파틸L-세린-(서열 번호 727), 분자내염(SF1126, CAS 936487-67-1) 및 XL765를 포함한다.
예시적인 면역조절제는 예를 들어 아푸투주맙(로슈(Roche)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀(뉴라스타(Neulasta)®), 레날리도미드(CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®), IMID(예컨대, 탈리도마이드(탈로미드(Thalomid)®), 레날리도미드, 포말리도미드, 및 아프레밀라스트), 악티미드(CC4047); 및 IRX-2(인터류킨 1, 인터류킨 2, 및 인터페론 γ를 포함하는 인간 사이토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, IRX 쎄라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)를 포함한다.
예시적인 안트라사이클린에는, 예컨대 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)®) 및 루벡스(Rubex)®), 블레오마이신(레녹산(lenoxane)®), 다우노루비신(다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 하이드로클로라이드, 세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 리포좀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, 다우노솜(DaunoXome)®), 미톡산트론(DHAD, 노반트론(Novantrone)®), 에피루비신(엘렌스(Ellence)™)이다루비신(이다마이신(Idamycin)®), 이다마이신 PFS®미토마이신 C(무타마이신(Mutamycin)®), 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신이 포함된다.
예시적인 빈카 알칼로이드는, 예를 들어, 비노렐빈 타르트레이트(나벨빈(Navelbine)®), 빈크리스틴(온코빈(Oncovin)®), 및 빈데신(엘디신(Eldisine)®), 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반(Alkaban)-AQ®),및 벨반(Velban)®)으로도 공지됨); 및 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)®)을 포함한다.
예시적인 프로테아솜 저해제는 보르테조밉(벨카드(Velcade®); 카르필조밉(PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉(NPI-0052); 익사조밉 시트레이트(MLN-9708); 델란조밉(CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드(ONX-0912)를 포함한다.
예시적인 BH3 모방체는 베네토클락스, ABT-737(4-{4-[(4'-클로로-2-바이페닐릴)메틸]-1-피페라지닐}-N-[(4-{[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐설파닐)-2-부타닐]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드 및 나비토클락스(이전에 ABT-263)를 포함한다.
예시적인 감마 시크리타제 저해제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다;
[화학식 I]
Figure pct00117
식 중 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R1, R2, 및 R4 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이며, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -ORA, -SRA, -C(O)ORA, -C(O)N(RA)(RB), -N(RA)(RB), 또는 -C(NRC)N(RA)(RB) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; 각각의 R3a, R3b, R5a, 및 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -OH, -ORA, -SRA, -C(O)ORA, -C(O)N(RA)(RB), -N(RA)(RB), 또는 -C(NRC)N(RA)(RB) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; R6은 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알콕시 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; 각각의 RA, RB, 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알콕시 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환된다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 미국 특허 제7,468,365호에 기재된 화합물이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은
Figure pct00118
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
GSI는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00119
식 중, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이며; L은 결합, C1-C6 알킬렌, -S(O)2-, -C(O)-, -N(RE)(O)C-, 또는 -OC(O)-이고; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 독립적으로 할로겐, -ORD, -SRD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)(RE), -N(RD)(RE), 또는 -C(NRF)N(RD)(RE) 중 0 내지 6개의 존재로 치환되고; R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -ORD, -SRD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)(RE), -N(RD)(RE), 또는 -C(NRF)N(RD)(RE) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -ORD, -SRD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)(RE), -N(RD)(RE), 또는 -C(NRI)N(RG)(RH) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; 각각의 RD, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알콕시 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
추가 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 미국 특허 제7,687,666호에 기재된 화합물이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은
Figure pct00120
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, GSI는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00121
식 중, 고리 C 및 D 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R11, R12, 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -ORG, -SRG, -C(O)ORG, -C(O)N(RG)(RH), -N(RG)(RH), 또는 -C(NRI)N(RG)(RH) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; R13a 및 R13b 각각은 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -ORG, -SRG, -C(O)ORG, -C(O)N(RG)(RH), -N(RG)(RH), 또는 -C(NRI)N(RG)(RH) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; 각각의 R15 및 R16은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -ORG, -SRG, -C(O)ORG, -C(O)N(RG)(RH), -N(RG)(RH), 또는 -C(NRI)N(RG)(RH) 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; 각각의 RG, RH, 및 RI는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬은 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알콕시 중 0 내지 6개의 독립적 존재로 치환되고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
추가 실시형태에서, GSI는 미국 특허 제8,084,477호에 기재된 화합물이다. 또 다른 실시형태에서, GSI는
Figure pct00122
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, GSI는 미국 특허 제7,160,875호에 기재된 화합물이다. 일부 실시형태에서, 감마 시크리타제 저해제는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00123
식 중, R17은
a.
Figure pct00124
,
b.
Figure pct00125
,
c.
Figure pct00126
, 및
d.
Figure pct00127
로부터 선택되며,
R18은 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CR'R")n-CH2F, -(CH2)n, -C(O)O-저급 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -(CH2)n-사이클로알킬이고; R', R"은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고; R19, R20은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 할로겐이고; R21은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고; R22는 수소 또는 할로겐이고; R23은 수소 또는 저급 알킬이고; R24는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고; R25는 할로겐 및 -C(O)O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 수소, 저급 알킬, -C(O)H, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)n-O-저급 알킬, -C(O)O-(CH2)n-사이클로알킬, -C(O)-페닐이거나, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬이거나 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(CH2)n-페닐이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, GSI는
Figure pct00128
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, GSI는 미국 특허 제6,984,663호에 기재된 화합물이다. 일부 실시형태에서, GSI는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00129
식 중,
q는 0 또는 1이며; Z는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -CF3, -OR2a, -N(R2a)2, -CO2R2a, -OCOR2a, -COR2a, -CON(R2a)2, -OCON(R2a)2, -CONR2a(OR2a), -CON(R2a)N(R2a)2, -CONHC(=NOH)R2a, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OR2a, -N(R2a)2, -CO2R2a, -COR2a, -CON(R2a)2 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하고; R27은 H, C1-4 알킬, 또는 OH를 나타내고; R26은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고; 단 m이 1인 경우, R26 및 R27은 둘 모두 C1-4 알킬을 나타내지는 않고; Ar1은 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 둘 중 하나는 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -OCF3, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개 치환기를 보유하고 이는 할로겐, CN, NO2, CF3, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기를 선택적으로 보유하고; Ar2는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 둘 중 하나는 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -OCF3, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하고 이는 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기를 선택적으로 보유하고; R2a는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3_6사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐을 나타내고, 이중 임의의 것은 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OR2b, -CO2R2b, -N(R2b)2, -CON(R2b)2, Ar 및 COAr로부터 선택되는 치환기를 선택적으로 보유하거나; R2a는 Ar을 나타내거나; 2개의 R2a 기는 이들이 상호 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 =O, =S, 할로겐, C1-4 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐, CO2H, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카르바모일, Ar 및 COAr로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기를 보유하는 N-헤테로사이클릴기를 완성할 수 있고; R2b는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬C1-6 알킬, C2-6 알케닐을 나타내고, 이중 임의의 것은 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐, -CO2H, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카르바모일, Ar 및 COAr로부터 선택되는 치환기를 선택적으로 보유하거나; R2b는 Ar을 나타내거나; 2개의 R2b 기는 이들이 상호 부착되는 질소 원자와 함께 독립적으로 =O, =S, 할로겐, C1-4 알킬, -CN, -NO2, CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐, -CO2H, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카르바모일, Ar 및 COAr로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기를 보유하는 N-헤테로사이클릴기를 완성할 수 있고; Ar은 할로겐, C1-4 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카르바모일, C1-4 알킬카르바모일 및 디(C1-4 알킬)카르바모일로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
일부 실시형태에서, GSI는
Figure pct00130
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, GSI는 미국 특허 제7,795,447호에 기재된 화합물이다. 일부 실시형태에서, GSI는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VI]
Figure pct00131
식 중, A'은 없거나
Figure pct00132
, 및 -S(O)2-로부터 선택되며;
Z는 -CH2, -CH(OH), -CH(C1-C6 알킬), -CH(C1-C6 알콕시), -CH(NR33R34), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C1-C4 알킬)(OH)) 및 -CH(C(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(OH)), 예를 들어 -CH(C(CH3)(CH3)(OH)) 또는 -CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))로부터 선택되고; R27은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C2-C20 알케녹시, C1-C20 하이드록시알킬, C3-C8 사이클로알킬, 벤조(C3-C8 사이클로알킬), 벤조(C3-C8 헤테로사이클로알킬), C4-C8 사이클로알케닐, (C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, 벤조(C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, C7-C11 트리사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 14원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 알케녹시의 각 수소 원자는 독립적으로 할로로 선택적으로 대체되고, 사이클로알킬, 벤조(C3-C8 사이클로알킬), 사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 14원) 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C10 알콕시, C1-C10 하이드록시알킬, 할로, 예를 들어, 불소, -OH, -CN, -NR33R34, -C(=O)NR33R34, -C(=O)R35, C3-C8 사이클로알킬 및 (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R28은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C5-C8 사이클로알케닐로부터 선택되고, R28은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C4 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자, 할로 및 -OH로 선택적으로 치환되는 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R27 및 R28은 존재하는 경우 A' 기 및 R2가 부착되는 질소 원자와 함께, 또는 A가 부재하는 경우 R1 및 R2는 R27 및 R28이 부착되는 질소 원자와 함께, 4원 내지 8원 고리를 선택적으로 형성할 수 있고; R29는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 사이클로알케닐 및 (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-C4알콕시, 할로, -OH-S(C1-C4)알킬 및 (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R30은 H, C1-C6 알킬 또는 할로이거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 테트라하이드로푸라닐 및 퍼하이드로-2H-피란으로부터 선택되는 모이어티를 선택적으로 형성할 수 있고, R29 및 R30에 의해 형성되는 모이어티는 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알콕시, 할로, -OH, -CN 및 알릴로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되고; R31은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알킬렌, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알케닐 및 C6-C10 아릴, (5원 내지 10원) 헤테로아릴로부터 선택되고, R31의 알킬, 알킬렌 및 알콕시는 각각 독립적으로 할로 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, R31의 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C4 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C4 알콕시, 할로 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R32는 H, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 하이드록시알킬, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알케닐, (C5-C20) 바이- 또는 트리사이클로알킬, (C7-C20)바이- 또는 트리사이클로알케닐, (3원 내지 12원) 헤테로사이클로알킬, (7원 내지 20원) 헤테로 바이- 또는 헤테로트리사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 15원) 헤테로아릴로부터 선택되고, R32는 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -NR33R34, -C(=O)NR33R34, -C(=O)R35, -C(=O)OR35, -S(O)nNR33R34, -S(O)nR35, C3-C12 사이클로알킬, 1개 내지 3개의 OH 또는 할로기로 선택적으로 치환되는 (4원 내지 12원) 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 12원) 헤테로사이클로알콕시, C6-C14 아릴, (5원 내지 15원) 헤테로아릴, C6-C12 아릴옥시 및 (5원 내지 12원) 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개 치환기로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R7은 이들이 각각 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께 (5원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬 고리, (5원 내지 8원) 헤테로사이클로알케닐 고리 또는 (6원 내지 10원) 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성할 수 있고, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 할로, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -OH, -(CH2)0-10NR33R34, -(CH2)0-10C(=O)NR33R34, -S(O)2NR33R34 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R33 및 R34은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬로부터 선택되고, C1-C10 알킬의 각 수소 원자는 독립적으로 할로 원자, 예를 들어, 불소 원자, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 알콕시로 선택적으로 대체되고, C1-C6 알콕시의 각 수소 원자는 독립적으로 할로 원자, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, -C(=O)R11, -S(O)nR11, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, (C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, (C7-C11)바이- 또는 트리사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 14원) 헤테로아릴로 선택적으로 대체되고, 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이- 또는 트리사이클로알킬, 바이- 또는 트리사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, -OH, 독립적으로 1개 내지 6개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; NR33R34는 (4원 내지 7원) 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 3개의 이중 결합을 선택적으로 함유하고, 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 1개 내지 6개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, C1-C6 하이드록시알킬, C2-C6 하이드록시알케닐, C2-C6 하이드록시알키닐, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)R35, -C(=O)OR35, -S(O)nR35 및 -S(O)nNR33R34로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R35는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, (C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, -(C7-C11)바이- 또는 트리사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 (5원 내지 14원) 헤테로아릴로부터 선택되고, R35의 알킬은 독립적으로 -OH, -CN 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 알킬의 각 수소 원자는 독립적으로 할로 원자, 예를 들어, 불소 원자로 선택적으로 대체되고, R35의 실코알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테레오아릴은 각각 독립적으로 할로, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C8 알킬, -OH, -CN 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; n은 각각의 예에서 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; 그러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, GSI는
Figure pct00133
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, GSI는 감마 시크리타제의 발현 및/또는 기능을 감소시키는 항체 분자이다. 일부 실시형태에서, GSI는 감마 시크리타제의 서브유닛을 표적화하는 항체 분자이다. 일부 실시형태에서, GSI는 항-프리세닐린 항체 분자, 항-니카스트린 항체 분자, 항-APH-1 항체 분자, 또는 항-PEN-2 항체 분자로부터 선택된다.
감마 시크리타제의 서브유닛을 표적화하는 예시적인 항체 분자(예를 들어, 예를 들어, 프리세닐린, 니카스트린, APH-1, 또는 PEN-2)는 미국 특허 제8,394,376호, 제8,637,274호, 및 제5,942,400호에 기재되어 있다.
WO 2017/019496에 기재된 감마 시크리타제 조절제도 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 감마 시크리타제 조절제는 γ-시크리타제 저해제 I(GSI I) Z-Leu-Leu-노르류신; γ-시크리타제 저해제 II(GSI II); γ-시크리타제 저해제 III(GSI III), N-벤질옥시카르보닐-Leu-류시날, N-(2-나프토일)-Val-페닐알라니날; γ-시크리타제 저해제 IV(GSI IV); γ-시크리타제 저해제 V(GSI V), N-벤질옥시카르보닐-Leu-페닐알라니날; γ-시크리타제 저해제 VI(GSI VI), 1-(S)-엔도-N-(1,3,3)-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐 설폰아미드; γ-시크리타제 저해제 VII(GSI VII), 멘틸옥시카르보닐-LL-CHO; γ-시크리타제 저해제 IX(GSI IX), (DAPT), N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸-L-알라닐)]-S-페닐글리신 t-부틸 에스테르; γ-시크리타제 저해제 X(GSI X), {1S-벤질-4R-[1-(1S-카르바모일-2-펜에틸카르바모일)-1S-3-메틸부틸카르브-아모일]-2R-하이드록시-5-페닐펜틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르; γ-시크리타제 저해제 XI(GSI XI), 7-아미노-4-클로로-3-메톡시이소쿠마린; γ-시크리타제 저해제 XII(GSI XII), Z-Ile-Leu-CHO; γ-시크리타제 저해제 XIII(GSI XIII), Z-Tyr-Ile-Leu-CHO; γ-시크리타제 저해제 XIV(GSI XIV), Z-Cys(t-Bu)-Ile-Leu-CHO; γ-시크리타제 저해제 XVI(GSI XVI), N-[N-3,5-디플루오로펜아세틸]-L-알라닐-S-페닐글리신 메틸 에스테르; γ-시크리타제 저해제 XVII(GSI XVII); γ-시크리타제 저해제 XIX(GSI XIX), 벤조[e][l,4]디아제핀-3-일)-부티르아미드; γ-시크리타제 저해제 XX(GSI XX), (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸아미노]-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)프로피온아미드; γ-시크리타제 저해제 XXI(GSI XXI), (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(l-메틸-2-옥소-5-페닐-2-,3-디하이드로-lH-벤조[e][l,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드; 감마40 시크리타제 저해제 I, N-트랜스-3,5-디메톡시신나모일-Ile-류시날; 감마40 시크리타제 저해제 II, N-tert-부틸옥시카르보닐-Gly-Val-발리날 이소발레릴-V V-Sta-A-Sta-OCH3; MK-0752(머크(Merck)); MRK-003(머크); 세마가세스타트/LY450139(엘라이 릴리(Eli Lilly)); RO4929097; PF-03084014; BMS-708163; MPC-7869(γ-시크리타제 변형제), YO-01027(디벤즈아제핀); LY411575(엘라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)); L-685458(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)); BMS-289948(4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((lR)-{4-플루오로-2-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로필]페닐}에틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드); 또는 BMS-299897(4-[2-((lR)-l-{[(4-클로로페닐)설포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐j부탄산)(브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb))이다.
예시적인 사이토카인 요법은 인터류킨 2(IL-2) 및 인터페론-알파(IFN-알파)를 포함한다.
특정 양태에서, 상이한 화학치료제의 "칵테일"이 추가적인 제제(들)로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 MBM과 병용하여 투여될 추가적인 제제(들)는 하나 이상의 표준 케어 제제 또는 요법 및/또는 실험적 치료이다.
호지킨 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 방사선 및/또는 화학요법(예를 들어, ABVD(독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 및 다카르바진), BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카르바진 및 프레드니손), 또는 스탠포드(Stanford) V(독소루비신, 메클로르에타민(질소 머스타드), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 및 프레드니손)), 항체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴, 리툭시맙, 또는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙과 같은 체크포인트 저해제)를 포함한다.
DLBCL에 있어서, 병용 제제/요법은 단클론성 항체(예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan))), 화학요법 및/또는 방사선을 포함한다.
소포 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 화학요법(예를 들어, 벤다무스틴(트레안다)); 단클론성 항체(예를 들어, 리툭시맙), 표적화된 요법(예를 들어, 레날리도미드(레블리미드)) 및/또는 방사선을 포함한다.
맨틀 세포 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 화학요법(고용량 화학요법 포함), 단클론성 항체(예를 들어, 리툭시맙), 표적화된 요법(예를 들어, 보르테조밉(벨카드), 이브루티닙(임브루비카(Imbruvica)), 및 레날리도미드((레블리미드), 줄기 세포 이식편 및/또는 방사선 요법을 포함한다.
작은 림프구성 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 화학요법, 단클론성 항체, 줄기 세포 이식, 표적화된 요법(예를 들어, 이브루티닙), 및/또는 종양 백신을 포함한다.
원발성 종격 큰 B-세포 림프종 및 종격 회색-구역 림프종(MGZL)에 있어서, 병용 제제/요법은 안트라사이클린-기반 화학요법, 리툭시맙 및/또는 흉부에 대한 방사선 요법을 포함한다.
비장 변연부 B-세포 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 소포 림프종과 동일한 치료 및 추가로 일부 경우에서 비장의 제거를 포함한다.
MALT의 림프절외 변연부 B-세포 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 항생제(보통 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)로 인한 원인 감염을 치료하기 위해), 방사선 요법, 수술, 화학요법, 및/또는 단클론성 항체를 포함한다.
림프절 변연부 B-세포 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 소포 림프종과 동일한 치료를 포함한다.
림프형질세포성 림프종 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM) 변이형에 있어서, 병용 제제/요법은 만성 림프구성 백혈병 또는 소포 림프종에 유용한 것들을 포함한다(상기 참조).
원발성 삼출 림프종에 있어서, 병용 제제/요법은 다른 미만성 큰 세포 림프종에 유용한 것들을 포함한다.
버키트 림프종/버키트 세포 백혈병에 있어서, 병용 제제/요법은 집중 화학요법을 포함한다.
다발성 골수종에 있어서, 병용 제제/요법은 덱사메타손, 포말리도미드(덱사메타손 포함 또는 비포함), 레날리도미드(덱사메타손 포함 또는 비포함), 및 보르테조밉(덱사메타손 포함 또는 비포함)을 포함한다.
8. 실시예
8.1. 실시예 1: 항-CD19-항-CD20-항-CD3 인간 IgG1 이중- 및 삼중-특이성 결합 분자의 생성 및 특성규명
8.1.1. 물질 및 방법
8.1.1.1. 이중- 및 삼중-특이성 결합 분자의 유전자 작제, 발현 및 정제
모든 작제물에 대한 유전자 합성은 외부에서 합성하였고 포유류 세포에서의 발현에 대해 코돈 최적화하였다. 단일 특이성을 포함하는 항-CD3, 항-CD19 및 항-CD3 아암에 있어서, 가변 중쇄 영역에 대한 뉴클레오티드 서열에 이어 전통적 항체와 유사한 전체 Fc 서열을 암호화하여 이들을 합성하였다. 대응하는 전체 경쇄 플라스미드를 또한 합성하였다. 항-CD19 및 항-CD3 특이성 둘 모두를 함유하는 다중특이성 작제물에 있어서, CL에 융합된 CD19의 VL에 이어 링커, 이어서 CD3 항체의 전체 중쇄 서열 및 Fc를 암호화하여 이를 합성하였다. 항-CD3 아암의 경쇄 및 항-CD19 아암에 대한 중쇄 가변 서열 및 CH1 서열을 암호화하는 플라스미드를 또한 합성하였다. 불변 인간 IgG1 서열은 항체 의존적 세포성 세포독성을 침묵화하는 추가 돌연변이 및 발현 후 이중특이성 항체의 생산을 촉진하는 돌연변이를 함유하였다. 작제물에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 표 13에 나타낸다.
항-CD19, 항-CD20 및 항-CD3 항체를 인간 배아 신장(HEK293) 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 간략하게, 전달감염 시약으로서 PEI Max(폴리에틸렌이민, MW 40,000 선형, 카탈로그 번호 24765-2, 미국에 소재한 폴리사이언시즈(Polysciences))를 사용하여 전달감염을 수행하였다. 소규모(5 ℓ 미만) 전달감염을 위해, 세포를 5% CO2에서 가습된 인큐베이터(85%) 내 오비탈 진탕기(115 rpm) 상의 진탕 플라스크에서 성장시킨다. 경쇄 및 중쇄 플라스미드를 1 DNA:3 PEI의 최종 비로 PEI와 합하였다. 5십만개의 세포/㎖ 혈청 배지로 전달감염하기 위해 1 ℓ의 배양물당 1 ㎎의 플라스미드를 사용하였다. 7일의 발현 후에, 원심분리 및 여과를 통해 배지의 정화에 의해 항체를 채취하였다. FPLC 상에서 단백질 A 친화도 크로마토그래피(HiTrap - MabSelect®SuRe, 스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어 라이프사이언시즈(GE Healthcare Life Sciences))를 통해 정제를 수행하였다. 칼럼에 상청액을 붓고 나서, 13 CV의 PBS로 세척하였다. 항체를 5 CV의 50 mM 시트르산염, 90 mM NaCl, pH 3.2로 용리시켰다. 용리된 IgG 단백질을 Tris HCl, pH 10을 사용하여 pH 7로 적정하였다. 항체가 응집물을 함유한 경우, 최종 연마 단계로서 Hi Load 16/60 Superdex 200 등급 칼럼(스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어 라이프사이언시즈)을 사용하여 분취 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다.
정제된 항체를 사용하여, 이중특이성 및 삼중특이성 항체를 문헌[Labrijin et. al., 2014]에 기재된 바와 같이 생성하였다. 원하는 조합의 표적화 아암을 함유하는 항체를 1:1 비로 혼합하고 2-메르캅토에틸아민의 존재 하에 인큐베이션하여 중쇄간 이황화물 결합을 환원시켰다. 단백질의 완충액을 교환하여 2-MEA 환원제를 제거하고 단백질 이황화물 결합이 재산화하도록 두어 안정한 이형이량체를 형성하였다. 이중 또는 삼중특이성 항체가 응집물을 함유한 경우, 최종 연마 단계로서 Hi Load 16/60 Superdex 200 등급 칼럼(스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어 라이프사이언시즈)을 사용하여 분취 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다.
발현된 단백질의 정체성이 표 13에 나타낸 일차 아미노산 서열에 대해 예측된 질량과 매칭됨을 확인하기 위해, 이중특이성 및 다중특이성 단백질을 질량 분광측정과 연계된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
[표 13]
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
8.1.1.2. 시험관내 기능적 활성
이중- 및 삼중-특이성 항체의 시험관내 기능적 활성을 루시퍼라제를 안정하게 발현하도록 형질도입된 ALL 세포주 NALM-6(독일 브라운슈비이그에 소재한 디에스엠지(DSMZ))을 사용하여 루시퍼라제 기반 세포독성 분석으로 평가하였다. 동결보존된 PBMC로부터 단리된 인간 T 세포를 NALM-6 표적 세포와 5:1의 효과기:표적 비로 공동-배양하였다. 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 다양한 농도로 첨가하고 20시간 동안 인큐베이션한 후 One-Glo 루시퍼라제 분석 기질(미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 프로메가(Promega))을 첨가하였다. 처리 및 미처리(최대 발광 신호를 제공하기 위해) 웰에 대해 발광을 측정하고 특이적 용해(%)를 100-(샘플 발광/평균 최대 발광)*100으로 결정하였다.
8.1.2. 결과
이중특이성 및 삼중특이성 작제물에 대한 세포독성 분석 결과를 도 5에 나타낸다. 모든 작제물이 CD19pos CD20pos 세포주 NALM6에 대해 세포독성을 실증하였다. 표적 세포 용해 정도는 항체 농도 및 작제물의 포맷에 좌우되었고, 삼중특이성 작제물은 이중특이성 작제물을 능가하였다.
8.2. 실시예 2: 노브-인투-홀 포맷으로의 항-CD19-항-BCMA-항-CD3 인간 IgG1 이중- 및 삼중-특이성 결합 분자의 생성 및 특성규명
8.2.1. 이중- 및 삼중-특이성 결합 분자의 유전자 작제, 발현 및 정제
유전자 합성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이중특이성 작제물에 있어서, 항-BCMA 또는 항-CD19 중쇄는 이형이량체화를 촉진하는 홀을 위한 돌연변이뿐만 아니라 N297A 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 대한 가변 도메인의 융합물로 합성하였다. 경쇄 플라스미드도 합성하였다. 항-CD3 아암에 있어서, 이는 이형이량체화를 촉진하는 노브를 위한 돌연변이뿐만 아니라 N297A 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 융합된 단일쇄 단편 가변으로 생성하였다. 다중특이성을 함유하는 아암에 대한 플라스미드도 합성하였다. 추가로, 항-BCMA 아암에 있어서 CH1 서열 및 중쇄 가변 서열에 대한 이들 아암 플라스미드도 합성하였다. 작제물에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 표 14에 나타낸다.
이중- 및 삼중-특이성 항체를 HEK293 세포에서 일시적으로 공동-발현시켰다. 간략하게, 전달감염 시약으로서 PEI를 사용하여 전달감염을 수행하였다. 소규모(5 ℓ 미만) 전달감염을 위해, 세포를 5% CO2에서 가습된 인큐베이터(85%) 내 오비탈 진탕기(115 rpm) 상의 진탕 플라스크에서 성장시켰다. 종양 항원 아암에 대한 경쇄 및 중쇄 플라스미드를 1 DNA:3 PEI의 최종 비로 항-CD3 플라스미드와 PEI와 합하였다. 2백만개의 세포/㎖ 혈청 배지로 전달감염하기 위해 1 ℓ의 배양물당 1 ㎎의 플라스미드를 사용하였다. 5일의 발현 후에, 원심분리 및 여과를 통해 배지의 정화에 의해 항체를 채취하였다. 1 ㎖ 수지/100 ㎖ 상청액을 사용하여 항-CH1 친화도 뱃치 결합(CaptureSelect IgG-CH1 Affinity Matrix, 미국 마이애미주 월탐 소재 써모-피셔 사이언티픽(Thermo-Fisher Scientific)) 또는 단백질 A(rProteinA Sepharose, Fast flow, 스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어(GE Healthcare)) 뱃치 결합을 통해 정제를 수행하였다. 부드럽게 혼합하며 최소 2시간 동안 단백질이 결합하도록 두고, 상청액을 중력 여과 칼럼 상으로 부었다. 수지를 20 내지 50 CV의 PBS로 세척하였다. 항체를 20 CV의 50 mM 시트르산염, 90 mM NaCl, pH 3.2, 50 mM 수크로스로 용리시켰다. 용리된 IgG 단백질을 1 M 시트르산나트륨 50 mM 수크로스로 pH 5.5로 적정하였다. 항체가 응집물을 함유한 경우, 최종 연마 단계로서 Hi Load 16/60 Superdex 200 등급 칼럼(스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어 라이프사이언시즈)을 사용하여 분취 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다. 발현된 단백질의 정체성이 표 14에 나타낸 일차 아미노산 서열에 대해 예측된 질량과 매칭됨을 확인하기 위해, 이중특이성 및 다중특이성 단백질을 질량 분광측정과 연계된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
[표 14]
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
8.2.2. 시험관내 기능적 활성
시험관내 기능적 활성을 BCMA 또는 CD19 발현을 갖는 암 세포주를 사용하여 루시퍼라제 기반 세포독성 분석으로 평가하였다. MM 세포주 MM1s 및 B-ALL 세포주 Nalm-6을 표적 세포로 사용하였다. 루시퍼라제를 안정하게 발현하도록 두 세포주 모두를 형질도입하였다. 간략하게, 표적 세포를 채취하고 웰당 10,000개의 세포로 384-웰 편평-바닥 마이크로타이터 플레이트에 항체의 연속 희석물과 인큐베이션하였다. 인간 PBMC로부터 단리된 증식된 T 세포를 6:1의 효과기 대 표적 비로 플레이트에 첨가하였다. 아이소타입 대조군 이중특이성 Ab(종양 세포에 결합하지 않는 "가상(mock)" 종양-Ag 아암을 가짐)를 음성 대조군으로 포함시켰다. 공동-인큐베이션 후에, 모든 웰에 Bright Glo(프로메가)를 첨가한 후 발광 신호를 Envision(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 측정하였다. 다음 식을 사용하여 표적 세포의 RTCC%를 계산하였다: (100-(샘플/최대 신호)*100)%]. 표적 세포 단독(Ab 또는 T 세포를 첨가하지 않음)으로부터 최대 발광 신호를 측정하였다.
모든 삼중-특이성 항체는 BCMAposCD19neg MM 세포주 MM1s 및 BCMAneg CD19pos B-ALL 세포주 NALM6 둘 모두에 대해 강력한 세포독성을 실증하였다(도 6). 모든 BCMA-CD19-CD3 삼중특이성 Ab는 T 세포에 의해 두 세포주 모두의 RTCC를 매개하였다. 놀랍게도, BCMA-CD19-CD3 삼중특이성 Ab 3b는 CD19-CD3 이중특이성 항체에 비해 NALM6 세포의 용해에 대해 더 큰 효능을 나타내었다. 표적 세포 용해 정도는 항체 농도 및 포맷에 좌우되었다. 예상된 바와 같이, 음성 대조군 항체는 고농도(1 nM 초과 및 가장 활성이 작은 이중- 또는 삼중-특이성 Ab보다 약 100배 더 낮음)에서를 제외하고 불활성이어서, RTCC가 표적 세포 상에서 발현되는 항원에 대한 항체의 특이적 결합을 필요로 함을 확인시켜주었다. BCMA-CD3 이중특이성 항체는 BCMAposCD19neg MM1s 세포를 특이적으로 사멸시킨 반면, CD19-CD3 이중특이성 항체는 BCMAneg CD19pos NALM6 세포에 대해 고도로 선택적이었다.
이어서 이중- 및 삼중-특이성 항체가 BCMA 및 CD19 둘 모두를 발현하는 악성 B 세포를 표적화하는 능력을 평가하였다. 비-호지킨 림프종 세포주 Ramos를 표적 세포로 사용하였고 BCMA 및 CD19 발현을 먼저 분석 전에 유세포분석에 의해 검증하였다(데이터는 나타내지 않음). 이중- 및 삼중-특이성 항체의 존재 하에 나타낸 효과기 대 표적 비로 Ramos 세포를 증식된 T 세포와 인큐베이션하여 세포독성을 측정하였다. 모든 이중- 및 삼중-특이성 항체는 Ramos 세포의 용해를 효율적으로 매개하였고 삼중특이성 항체가 더 우수한 활성을 나타내었다(도 7). 특히, BCMA-CD3-CD19 삼중특이성 항체 3b 및 3c는 종양 세포 용해에서 놀라운 증강을 실증하여(EC50 쉬프트(shift)에 의해 입증된 바와 같이 1000배를 초과하는 더 높은 효능을 가짐), 두 항원 모두를 동시에 표적화하는 상승적 효과를 시사하였다(도 8).
8.3. 실시예 3: 항-CD138-항-BCMA-항-CD3 인간 IgG1 이중- 및 삼중-특이성 결합 분자의 생성 및 특성규명
8.3.1. 이중- 및 삼중-특이성 결합 분자의 유전자 작제, 발현 및 정제
유전자 합성을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이중특이성 작제물에 있어서, 항-BCMA 또는 항-CD19 중쇄는 이형이량체화를 촉진하는 홀을 위한 돌연변이뿐만 아니라 N297A 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 대한 가변 도메인의 융합물로 합성하였다. 경쇄 플라스미드도 합성하였다. 항-CD3 아암에 있어서, 이는 이형이량체화를 촉진하는 노브를 위한 돌연변이뿐만 아니라 N297A 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 융합된 단일쇄 단편 가변으로 생성하였다. 다중특이성을 함유하는 아암에 대한 플라스미드를 합성하였고, 이에 의해 항-BCMA의 경쇄를 펩티드 링커로 CD3 결합제의 scFv에, 이어서 인간 Fc 도메인에 융합시켰다. 추가로, 항-BCMA 아암에 있어서 CH1 서열 및 중쇄 가변 서열에 대한 이러한 아암 플라스미드도 합성하였다. 작제물에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 표 15에 나타낸다.
이중- 및 삼중-특이성 항체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 HEK293 세포에서 일시적으로 공동-발현시켰다. 발현된 단백질의 정체성이 표 15에 나타낸 일차 아미노산 서열에 대해 예측된 질량과 매칭됨을 확인하기 위해, 이중특이성 및 다중특이성 단백질을 질량 분광측정과 연계된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
[표 15]
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
8.3.1. 시험관내 기능적 활성
8.3.1.1. 개요
현재까지 평가된 거의 모든 MM 세포 및 세포주도 CD138을 발현하며, 이는 APRIL에 대한 스캐폴드, BCMA에 대한 리간드를 제공하고, 성장 및 생존 신호전달 경로를 활성화하는 APRIL-BCMA 결합을 촉진한다. MM 세포의 표면 상에서 BCMA 및 CD138에 동시에 결합하고 T 세포 활성화를 위한 T 세포 상의 TCR 복합체를 보다 강력히 가교하기 위한 목표를 갖고, CD138xBCMAxCD3 삼중특이성 항체를 생성하였다.
BCMA는 막통과 도메인에서 γ-시크리타제에 의해 절단되는 것으로 알려져 있고, 이는 BCMA의 세포외 도메인(ECD)의 쉐딩을 초래한다. 쉐딩된 BCMA ECD의 혈청 농도는 환자에서의 종양 부하와 양의 상관성을 가지며, 100 ng/㎖ 내지 최대 3,000 ng/㎖(중앙값 수준 약 500 ng/㎖; Ghermezi et al. Haematologica. 2017.102(4)) 범위의 수준으로 보고되었다. 쉐딩된 BCMA ECD는 환자에서 투여된 BCMA-표적화 Ab에 대한 중화 싱크로 작용할 수 있다. 이론에 구속되지는 않지만, CD138 및 BCMA가 동시에 연루될 수 있는 CD138xBCMAxCD3 삼중특이성 항체는 세포 표면 BCMA에 더 큰 결합활성을 제공할 수 있는 것으로 여겨지며, 이는 높은 혈청 수준의 쉐딩된 BCMA의 존재 하에 더 큰 활성으로 환언될 수 있다. 상기 가설을 평가하기 위해, CD138xBCMAxCD3 삼중특이성 Ab에 대한 BCMAxCD3 이중특이성의 활성에 대한 가용성 BCMA ECD의 영향을 MM1s, BCMA+/CD138+ MM 세포주를 사용하여 RTCC 분석에서 비교하였다.
8.3.1.2. 물질 및 방법
MM1s 상에서 CD138 및 BCMA 세포 표면 발현을 BV421 표지된 항-BCMA(클론 19F2, 바이오레전드(Biolegend) 357520), 및 BV711 표지된 항-CD138(클론 MI15, 바이오레전드 356522)을 사용하여 유세포분석에 의해 결정하였다. BD LSR Fortessa 상에서 데이터를 획득하였고 FlowJo(ver. 10)를 사용하여 분석하였다. 염색되지 않은 세포의 MFI를 항-BCMA-BV421, 또는 항-CD138-BV510 염색된 세포의 MFI에서 감산하여 델타 평균 형광 세기(ΔMFI)를 결정하였다.
인간 T 세포를 건강한 인간 공여체의 말초혈로부터 단리하였다. 먼저, 말초혈 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll-Paque PLUS(GE 헬스케어 #17-1440-02) 밀도 구배를 사용하여 공여체 혈액으로부터 분획화하였다. 이어서 T-세포를 제조업체의 권장 프로토콜(밀테니(Miltenyi) #130-096-535)에 따라 음성적 선택에 의해 PBMC로부터 단리하였다. 단리된 T-세포를 9일 동안 인간 T-활성화제 CD3/CD28 다이나비드(Dynabeads)(Gibco #11132D)를 사용하여 추가 증식시킨 후, 자기적으로 비드를 제거하고 액체 질소에 생활성 냉동 분취물로 보관하였다. 증식된 T 세포를 RTCC 분석에서 효과기 T 세포로 사용하였고, 여기서 이들을 냉동 분취물로부터 해동하고, 계수하고, 3:1의 효과기:표적(E:T) 세포 비로 즉시 사용하였다.
시험관내 RTCC 분석: 표적 MM 세포주 MM1s를 형질도입하여 루시퍼라제를 구성적으로 발현시켰고, 이를 사용하여 세포 생활성/생존을 측정한다. 표적 세포를 TCM 중 384-웰 플레이트(코스타(Costar) 3765)에서 22,500개 세포/웰 효과기 세포(증식된 T-세포)와 함께 7,500개 세포/웰로 플레이팅시켰다. TCM은 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM 비-필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 0.055 mM 2-메르캅토에탄올(각각 깁코(Gibco) 22400089, 16140, 25030-081, 11140-050, 11360-070, 15630-080, 21985-023)이 첨가된 RPMI/1640-기반이다. 항체를 연속 희석한 후, 웰에 첨가하였다. 분석을 20시간 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이션한 후, 제조업체의 프로토콜에 따라 루시퍼라제 활성을 측정하여 표적 세포 생활성을 나타내었다(BrightGlo, 프로메가 # E2650). T 세포 또는 항체가 없는 표적 세포 단독이 100% 루시퍼라제 활성(100% 생활성)에 대한 대조군으로 작용한다. 데이터를 Spotfire를 사용하여 분석하고, EC50 값을 로지스틱 회귀 곡선 피팅을 사용하여 계산하였다.
8.3.1.3. 결과 및 논의
BCMA 및 CD138 둘 모두를 MM1s 세포의 표면 상에서 발현시켰다(도 9). CD138xBCMAxCD3 삼중특이성 Ab는 MM1s 세포 상에서의 RTCC 분석에서 BCMAxCD3 이중특이성 Ab와 유사한 활성을 실증하였다(도 10 좌측 패널, 가용성 BCMA 비첨가 참조). 분석 배지 내로의 가용성 BCMA ECD의 첨가는 항체의 효능을 감소시켰고, 이는 MM 세포 용해를 매개하기 위해 필요한 더 높은 농도(도 10 중간 및 우측 패널 참조), 및 더 높은 값으로의 EC50의 쉬프트에 의해 시사되었다(도 11). CD138xCD3 이중특이성 항체를 대조군으로 평가하였고, 이는 더 낮은 수준이기는 해도 MM1s의 RTCC를 매개하였으며; 그 활성은 가용성 BCMA의 첨가에 의해 영향받지 않았다. 이론에 구속되지는 않지만, BCMAxCD3 이중특이성 대비 가용성 BCMA ECD에 대한 CD138xBCMAxCD3 삼중특이성의 상대적 불감성은, 절단되고 세포 표면으로부터 유의미하게 쉐딩되는 세포 표면 단백질을 표적화하는 더 우수한 전략을 이중-표적화 삼중특이성 Ab가 제공할 수 있음을 나타낸다고 여겨진다. 역시 이론에 구속되지는 않지만, BCMA-표적화 TCR-관여 다중특이성 Ab의 경우, MM 세포 표면 상의 다른 표적에 결합하는 추가적인 ABM을 갖는 것은 높은 혈청 수준의 쉐딩된 BCMA를 갖는 환자에서 더 큰 임상 활성으로 환언될 것으로 여겨진다.
9. 구체적 실시형태, 참고문헌의 인용
다양한 구체적 실시형태가 예시되고 기재되었지만, 본 개시내용(들)의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 개시내용은 이하에 제시되는 넘버링된 실시형태에 의해 예시된다.
1. 다중특이성 결합 분자(MBM)로서,
(a) 암성 B 세포 상에서 발현되는 제1 인간 종양-연관 항원(TAA 1)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 1(ABM1);
(b) 암성 B 세포 상에서 발현되는 제2 인간 종양-연관 항원(TAA 2)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 2(ABM2); 및
(c) 인간 T-세포 수용체(TCR) 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 3(ABM3)
을 포함하는 MBM.
2. 실시형태 1에 있어서, TAA 1은 B 세포-유래 형질 세포인 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, TAA 2는 B 세포-유래 형질 세포인 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
4. 실시형태 1에 있어서, TAA 1은 형질 세포가 아닌 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
5. 실시형태 1 또는 실시형태 4에 있어서, TAA 2는 형질 세포가 아닌 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, TAA 1 및 TAA 2는 동일한 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
7. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, TAA 1 및 TAA 2는 상이한 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 각각의 항원-결합 모듈은 다른 항원-결합 모듈 각각이 그 각각의 표적에 결합되는 것과 동시에 그 각각의 표적에 결합할 수 있는, MBM.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, TAA 1 및 TAA 2는 각각 독립적으로 CD19, CD20, CD22, CD123, BCMA, CD33, CLL1, CD138, CS1, CD38, CD133, FLT3, CD52, TNFRSF13C, TNFRSF13B, CXCR4, PD-L1, LY9, CD200, FCGR2B, CD21, CD23, CD24, CD40L, CD72, CD79a, 및 CD79b로부터 선택되는, MBM.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD19인, MBM.
11. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD20인, MBM.
12. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD22인, MBM.
13. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD123인, MBM.
14. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 BCMA인, MBM.
15. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD33인, MBM.
16. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
17. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
18. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
19. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
20. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
21. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
22. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
23. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
24. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
25. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
26. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
27. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
28. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
29. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
30. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
31. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
32. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
33. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
34. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
35. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
36. 실시형태 10에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
37. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD20인, MBM.
38. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD22인, MBM.
39. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD123인, MBM.
40. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 BCMA인, MBM.
41. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD33인, MBM.
42. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
43. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
44. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
45. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
46. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
47. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
48. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
49. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
50. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
51. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
52. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
53. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
54. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
55. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
56. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
57. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
58. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
59. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
60. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
61. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
62. 실시형태 37에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
63. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD22인, MBM.
64. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD123인, MBM.
65. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 BCMA인, MBM.
66. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD33인, MBM.
67. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
68. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
69. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
70. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
71. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
72. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
73. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
74. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
75. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
76. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
77. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
78. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
79. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
80. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
81. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
82. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
83. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
84. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
85. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
86. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
87. 실시형태 63에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
88. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD123인, MBM.
89. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 BCMA인, MBM.
90. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD33인, MBM.
91. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
92. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
93. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
94. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
95. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
96. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
97. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
98. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
99. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
100. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
101. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
102. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
103. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
104. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
105. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
106. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
107. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
108. 실시형태 86에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
109. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
110. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
111. 실시형태 88에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
112. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 BCMA인, MBM.
113. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD33인, MBM.
114. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
115. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
116. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
117. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
118. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
119. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
120. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
121. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
122. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
123. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
124. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
125. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
126. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
127. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
128. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
129. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
130. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
131. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
132. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
133. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
134. 실시형태 112에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
135. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD33인, MBM.
136. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
137. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
138. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
139. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
140. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
141. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
142. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
143. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
144. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
145. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
146. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
147. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
148. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
149. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
150. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
151. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
152. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
153. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
154. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
155. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
156. 실시형태 135에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
157. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
158. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
159. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
160. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
161. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
162. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
163. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
164. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
165. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
166. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
167. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
168. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
169. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
170. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
171. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
172. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
173. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
174. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
175. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
176. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
177. 실시형태 157에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
178. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
179. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
180. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
181. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
182. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
183. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
184. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
185. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
186. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
187. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
188. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
189. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
190. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
191. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
192. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
193. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
194. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
195. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
196. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
197. 실시형태 178에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
198. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
199. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
200. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
201. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
202. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
203. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
204. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
205. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
206. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
207. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
208. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
209. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
210. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
211. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
212. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
213. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
214. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
215. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
216. 실시형태 198에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
217. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
218. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
219. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
220. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
221. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
222. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
223. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
224. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
225. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
226. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
227. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
228. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
229. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
230. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
231. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
232. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
233. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
234. 실시형태 217에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
235. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
236. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
237. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
238. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
239. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
240. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
241. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
242. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
243. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
244. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
245. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
246. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
247. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
248. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
249. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
250. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
251. 실시형태 235에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
252. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
253. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
254. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
255. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
256. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
257. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
258. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
259. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
260. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
261. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
262. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
263. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
264. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
265. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
266. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
267. 실시형태 252에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
268. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
269. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
270. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
271. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
272. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
273. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
274. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
275. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
276. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
277. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
278. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
279. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
280. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
281. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
282. 실시형태 268에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
283. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
284. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13B인, MBM.
285. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
286. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
287. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
288. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
289. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
290. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
291. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
292. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
293. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
294. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
295. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
296. 실시형태 283에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
297. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
298. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
299. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
300. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
301. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
302. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
303. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
304. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
305. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
306. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
307. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
308. 실시형태 297에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
309. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
310. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
311. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
312. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
313. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
314. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
315. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
316. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
317. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
318. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
319. 실시형태 309에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
320. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
321. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
322. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
323. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
324. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
325. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
326. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
327. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
328. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
329. 실시형태 320에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
330. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
331. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
332. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
333. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
334. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
335. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
336. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
337. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
338. 실시형태 330에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
339. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
340. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
341. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
342. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
343. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
344. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
345. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
346. 실시형태 339에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
347. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
348. 실시형태 347에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
349. 실시형태 347에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
350. 실시형태 347에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
351. 실시형태 347에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
352. 실시형태 347에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
353. 실시형태 347에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
354. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
355. 실시형태 354에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
356. 실시형태 354에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
357. 실시형태 354에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
358. 실시형태 354에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
359. 실시형태 354에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
360. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
361. 실시형태 360에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
362. 실시형태 360에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
363. 실시형태 360에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
364. 실시형태 360에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
365. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
366. 실시형태 365에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
367. 실시형태 365에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
368. 실시형태 365에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
369. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
370. 실시형태 369에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
371. 실시형태 369에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
372. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
373. 실시형태 372에 있어서, TAA 2는 CD79b인, MBM.
374. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD19인, MBM.
375. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD20인, MBM.
376. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD22인, MBM.
377. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD123인, MBM.
378. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 BCMA인, MBM.
379. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD33인, MBM.
380. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
381. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
382. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
383. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
384. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
385. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
386. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
387. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
388. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
389. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
390. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
391. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
392. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
393. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
394. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
395. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
396. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
397. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
398. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
399. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
400. 실시형태 374에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
401. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD20인, MBM.
402. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD22인, MBM.
403. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD123인, MBM.
404. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 BCMA인, MBM.
405. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD33인, MBM.
406. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
407. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
408. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
409. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
410. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
411. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
412. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
413. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
414. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
415. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
416. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
417. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
418. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
419. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
420. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
421. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
422. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
423. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
424. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
425. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
426. 실시형태 401에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
427. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD22인, MBM.
428. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD123인, MBM.
429. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 BCMA인, MBM.
430. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD33인, MBM.
431. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
432. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
433. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
434. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
435. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
436. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
437. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
438. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
439. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
440. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
441. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
442. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
443. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
444. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
445. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
446. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
447. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
448. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
449. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
450. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
451. 실시형태 427에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
452. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD123인, MBM.
453. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 BCMA인, MBM.
454. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD33인, MBM.
455. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
456. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
457. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
458. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
459. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
460. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
461. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
462. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
463. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
464. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
465. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
466. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
467. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
468. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
469. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
470. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
471. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
472. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
473. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
474. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
475. 실시형태 452에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
476. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 BCMA인, MBM.
477. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD33인, MBM.
478. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
479. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
480. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
481. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
482. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
483. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
484. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
485. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
486. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
487. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
488. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
489. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
490. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
491. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
492. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
493. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
494. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
495. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
496. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
497. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
498. 실시형태 476에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
499. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD33인, MBM.
500. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CLL1인, MBM.
501. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
502. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
503. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
504. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
505. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
506. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
507. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
508. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
509. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
510. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
511. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
512. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
513. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
514. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
515. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
516. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
517. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
518. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
519. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
520. 실시형태 499에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
521. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CLL1인, MBM.
522. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD138인, MBM.
523. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
524. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
525. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
526. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
527. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
528. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
529. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
530. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
531. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
532. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
533. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
534. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
535. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
536. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
537. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
538. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
539. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
540. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
541. 실시형태 521에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
542. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD138인, MBM.
543. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CS1인, MBM.
544. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
545. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
546. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
547. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
548. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
549. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
550. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
551. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
552. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
553. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
554. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
555. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
556. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
557. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
558. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
559. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
560. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
561. 실시형태 542에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
562. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CS1인, MBM.
563. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD38인, MBM.
564. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
565. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
566. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
567. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
568. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
569. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
570. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
571. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
572. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
573. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
574. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
575. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
576. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
577. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
578. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
579. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
580. 실시형태 562에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
581. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD38인, MBM.
582. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD133인, MBM.
583. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
584. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
585. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
586. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
587. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
588. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
589. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
590. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
591. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
592. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
593. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
594. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
595. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
596. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
597. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
598. 실시형태 581에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
599. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD133인, MBM.
600. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 FLT3인, MBM.
601. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
602. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
603. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
604. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
605. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
606. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
607. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
608. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
609. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
610. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
611. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
612. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
613. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
614. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
615. 실시형태 599에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
616. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 FLT3인, MBM.
617. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD52인, MBM.
618. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
619. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
620. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
621. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
622. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
623. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
624. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
625. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
626. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
627. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
628. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
629. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
630. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
631. 실시형태 616에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
632. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD52인, MBM.
633. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13C인, MBM.
634. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
635. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
636. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
637. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
638. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
639. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
640. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
641. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
642. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
643. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
644. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
645. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
646. 실시형태 632에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
647. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 TNFRSF13C인, MBM.
648. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 TNFRSF13B인, MBM.
649. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CXCR4인, MBM.
650. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
651. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
652. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
653. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
654. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
655. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
656. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
657. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
658. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
659. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
660. 실시형태 647에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
661. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CXCR4인, MBM.
662. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 PD-L1인, MBM.
663. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
664. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
665. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
666. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
667. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
668. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
669. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
670. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
671. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
672. 실시형태 661에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
673. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 PD-L1인, MBM.
674. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 LY9인, MBM.
675. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
676. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
677. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
678. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
679. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
680. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
681. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
682. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
683. 실시형태 673에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
684. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 LY9인, MBM.
685. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD200인, MBM.
686. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
687. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
688. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
689. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
690. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
691. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
692. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
693. 실시형태 684에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
694. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD200인, MBM.
695. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 FCGR2B인, MBM.
696. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
697. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
698. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
699. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
700. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
701. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
702. 실시형태 694에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
703. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 FCGR2B인, MBM.
704. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD21인, MBM.
705. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
706. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
707. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
708. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
709. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
710. 실시형태 703에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
711. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD21인, MBM.
712. 실시형태 711에 있어서, TAA 1은 CD23인, MBM.
713. 실시형태 711에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
714. 실시형태 711에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
715. 실시형태 711에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
716. 실시형태 711에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
717. 실시형태 711에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
718. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD23인, MBM.
719. 실시형태 718에 있어서, TAA 1은 CD24인, MBM.
720. 실시형태 718에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
721. 실시형태 718에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
722. 실시형태 718에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
723. 실시형태 718에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
724. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD24인, MBM.
725. 실시형태 724에 있어서, TAA 1은 CD40L인, MBM.
726. 실시형태 724에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
727. 실시형태 724에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
728. 실시형태 724에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
729. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD40L인, MBM.
730. 실시형태 729에 있어서, TAA 1은 CD72인, MBM.
731. 실시형태 729에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
732. 실시형태 729에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
733. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD72인, MBM.
734. 실시형태 733에 있어서, TAA 1은 CD79a인, MBM.
735. 실시형태 733에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
736. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, TAA 2는 CD79a인, MBM.
737. 실시형태 736에 있어서, TAA 1은 CD79b인, MBM.
738. 실시형태 1 내지 737 중 어느 하나에 있어서, ABM1은 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
739. 실시형태 738에 있어서, ABM1은 항-TAA 1 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab’)2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
740. 실시형태 739에 있어서, ABM1은 scFv인, MBM.
741. 실시형태 739에 있어서, ABM1은 Fab인, MBM.
742. 실시형태 741에 있어서, Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
743. 실시형태 738 내지 742 중 어느 하나에 있어서, ABM1은 표 10에 기재된 결합 서열을 포함하는, MBM.
744. 실시형태 743에 있어서, ABM1은 표 10에 나타낸 항체의 CDR 또는 가변 영역 서열을 포함하는, MBM.
745. 실시형태 738 내지 742 중 어느 하나에 있어서,
(a) TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하며;
(b) TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하는, MBM
746. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-1의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
747. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-2의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
748. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-3의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
749. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-4의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
750. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-5의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
751. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-6의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
752. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-7의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
753. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-8의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
754. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-9의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
755. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-10의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
756. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-11의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
757. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-12의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
758. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-13의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
759. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-14의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
760. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-15의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
761. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-16의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
762. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-17의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
763. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-18의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
764. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-19의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
765. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-20의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
766. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-21의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
767. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-22의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
768. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-23의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
769. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-24의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
770. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-25의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
771. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-26의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
772. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-27의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
773. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-28의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
774. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-29의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
775. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-30의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
776. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-31의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
777. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-32의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
778. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-33의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
779. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-34의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
780. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-35의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
781. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-36의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
782. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-37의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
783. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-38의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
784. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-39의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
785. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 BCMA-40의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
786. 실시형태 746 내지 785 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 11B 및 표 11E에 나타내는 바와 같이, Kabat 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
787. 실시형태 746 내지 785 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 11C 및 표 11F에 나타내는 바와 같이, Chothia 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
788. 실시형태 746 내지 785 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 11D 및 표 11G에 나타내는 바와 같이, Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정의되는, MBM.
789. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
790. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-2의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
791. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-3의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
792. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-4의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
793. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-5의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
794. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-6의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
795. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-7의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
796. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-8의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
797. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-9의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
798. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-10의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
799. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-11의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
800. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-12의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
801. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-13의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
802. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-14의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
803. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-15의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
804. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-16의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
805. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-17의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
806. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-18의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
807. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-19의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
808. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-20의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
809. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-21의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
810. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-22의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
811. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-23의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
812. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-24의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
813. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-25의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
814. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-26의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
815. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-27의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
816. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-28의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
817. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-29의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
818. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-30의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
819. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-31의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
820. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-32의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
821. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-33의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
822. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-34의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
823. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-35의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
824. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-36의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
825. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-37의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
826. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-38의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
827. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-39의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
828. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-40의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
829. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-1에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
830. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-2에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
831. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-3에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
832. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-4에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
833. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-5에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
834. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-6에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
835. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-7에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
836. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-8에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
837. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-9에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
838. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-10에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
839. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-11에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
840. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-12에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
841. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-13에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
842. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-14에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
843. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-15에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
844. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-16에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
845. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-17에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
846. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-18에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
847. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-19에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
848. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-20에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
849. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-21에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
850. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-22에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
851. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-23에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
852. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-24에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
853. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-25에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
854. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-26에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
855. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-27에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
856. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-28에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
857. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-29에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
858. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-30에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
859. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-31에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
860. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-32에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
861. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-33에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
862. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-34에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
863. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-35에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
864. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-36에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
865. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-37에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
866. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-38에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
867. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-39에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
868. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-40에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
869. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은
(a) CD19-H1로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1;
(b) CD19-H2A, HD19-H2B, CD19-H2C 및 CD19-H2D로서 표기된 CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2;
(c) CD19-H3으로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3;
(d) CD19-L1로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1;
(e) CD19-L2로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2; 및
(f) CD19-L23으로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3.
을 포함하는, MBM.
870. 실시형태 869에 있어서, ABM1은
(a) CD19-VHA, CD19-VHB, CD19-VHC, 및 CD19-VHD로서 표기된 VH 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH; 및
(b) CD19-VLA 및 CD19-VLB로서 표기된 VL 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL
을 포함하는, MBM.
871. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-H1, CD19-H2A, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
872. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 VHA의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 나타내는 바와 같은 VLA의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
873. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-H1, CD19-H2B, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
874. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 VHB의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 나타내는 바와 같은 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
875. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-H1, CD19-H2C, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
876. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 VHC의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 2에 나타내는 바와 같은 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
877. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-H1, CD19-H2D, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
878. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 VHD의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 나타내는 바와 같은 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
879. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv1의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
880. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv2의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
881. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv3의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
882. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv4의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
883. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv5의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
884. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv6의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
885. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv7의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
886. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv8의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
887. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv9의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
888. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv10의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
889. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv11의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
890. 실시형태 745에 있어서, TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-scFv12의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
891. 실시형태 1 내지 737 중 어느 하나에 있어서, ABM1은 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
892. 실시형태 891에 있어서, ABM1은 쿠니츠 도메인, 아드넥신, 애피바디, 다핀, 아비머, 안티칼린, 리포칼린, 센트린, 버사바디, 노틴, 아드넥틴, 프로넥틴, 아피틴/나노피틴, 아필린, 아트리머/테트라넥틴, 바이사이클릭 펩티드, 시스-노트, Fn3 스캐폴드, 오바디, Tn3, 애피머, BD, 애드히론, 듀오칼린, 알파바디, 아르마딜로 반복 단백질, 레페바디, 또는 파이노머인, MBM.
893. 실시형태 1 내지 892 중 어느 하나에 있어서, ABM2는 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
894. 실시형태 893에 있어서, ABM2는 항-TAA 2 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
895. 실시형태 894에 있어서, ABM2는 scFv인, MBM.
896. 실시형태 894에 있어서, ABM2는 Fab인, MBM.
897. 실시형태 896에 있어서, Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
898. 실시형태 893 내지 897 중 어느 하나에 있어서, ABM2는 표 10에 기재된 결합 서열을 포함하는, MBM.
899. 실시형태 898에 있어서, ABM2는 표 10에 나타낸 항체의 CDR 또는 가변 영역 서열을 포함하는, MBM.
900. 실시형태 893 내지 897 중 어느 하나에 있어서,
(a) TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하고;
(b) TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하는, MBM.
901. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-1의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
902. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-2의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
903. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-3의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
904. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-4의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
905. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-5의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
906. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-6의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
907. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-7의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
908. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-8의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
909. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-9의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
910. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-10의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
911. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-11의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
912. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-12의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
913. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-13의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
914. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-14의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
915. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-15의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
916. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-16의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
917. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-17의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
918. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-18의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
919. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-19의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
920. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-20의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
921. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-21의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
922. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-22의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
923. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-23의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
924. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-24의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
925. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-25의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
926. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-26의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
927. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-27의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
928. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-28의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
929. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-29의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
930. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-30의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
931. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-31의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
932. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-32의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
933. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-33의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
934. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-34의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
935. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-35의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
936. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-36의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
937. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-37의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
938. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-38의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
939. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-39의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
940. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 BCMA-40의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
941. 실시형태 901 내지 940 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 11B 및 표 11E에 나타내는 바와 같이, Kabat 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
942. 실시형태 901 내지 940 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 11C 및 표 11F에 나타내는 바와 같이, Chothia 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
943. 실시형태 901 내지 940 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 11D 및 표 11G에 나타내는 바와 같이, Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정의되는, MBM.
944. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
945. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-2의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
946. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-3의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
947. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-4의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
948. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-5의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
949. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-6의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
950. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-7의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
951. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-8의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
952. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-9의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
953. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-10의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
954. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-11의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
955. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-12의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
956. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-13의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
957. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-14의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
958. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-15의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
959. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-16의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
960. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-17의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
961. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-18의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
962. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-19의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
963. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-20의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
964. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-21의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
965. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-22의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
966. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-23의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
967. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-24의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
968. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-25의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
969. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-26의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
970. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-27의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
971. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-28의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
972. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-29의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
973. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-30의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
974. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-31의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
975. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-32의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
976. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-33의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
977. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-34의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
978. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-35의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
979. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-36의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
980. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-37의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
981. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-38의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
982. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-39의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
983. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-40의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
984. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-1에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
985. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-2에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
986. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-3에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
987. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-4에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
988. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-5에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
989. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-6에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
990. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-7에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
991. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-8에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
992. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-9에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
993. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-10에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
994. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-11에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
995. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-12에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
996. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-13에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
997. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-14에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
998. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-15에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
999. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-16에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1000. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-17에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1001. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-18에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1002. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-19에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1003. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-20에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1004. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-21에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1005. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-22에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1006. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-23에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1007. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-24에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1008. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-25에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1009. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-26에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1010. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-27에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1011. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-28에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1012. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-29에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1013. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-30에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1014. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-31에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1015. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-32에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1016. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-33에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1017. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-34에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1018. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-35에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1019. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-36에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1020. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-37에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1021. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-38에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1022. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-39에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1023. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11A에 나타내는 바와 같은, BCMA-40에 대응하는 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1024. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는
(a) CD19-H1로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1;
(b) CD19-H2A, HD19-H2B, CD19-H2C 및 CD19-H2D로서 표기된 CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2;
(c) CD19-H3으로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3;
(d) CD19-L1로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1;
(e) CD19-L2로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2; 및
(f) CD19-L23으로서 표기된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3
을 포함하는, MBM.
1025. 실시형태 1024에 있어서, ABM2는
(a) CD19-VHA, CD19-VHB, CD19-VHC, 및 CD19-VHD로서 표기된 VH 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH; 및
(b) CD19-VLA 및 CD19-VLB로서 표기된 VL 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL
을 포함하는, MBM.
1026. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-H1, CD19-H2A, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
1027. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, VHA의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 나타내는 바와 같은 VLA의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
1028. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-H1, CD19-H2B, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
1029. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, VHB의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 나타내는 바와 같은 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
1030. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-H1, CD19-H2C, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
1031. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, VHC의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 2에 나타내는 바와 같은 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
1032. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-H1, CD19-H2D, 및 CD19-H3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 및 표 12에 나타내는 바와 같은 CD19-L1, CD19-L2, 및 CD19-L3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함하는, MBM.
1033. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 나타내는 바와 같은, VHD의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 12에 나타내는 바와 같은 VLB의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MBM.
1034. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv1의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1035. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv2의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1036. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv3의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1037. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv4의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1038. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv5의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1039. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv6의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1040. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv7의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1041. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv8의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1042. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv9의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1043. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv10의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1044. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv11의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1045. 실시형태 900에 있어서, TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 나타내는 바와 같은, CD19-scFv12의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는, MBM.
1046. 실시형태 1 내지 892 중 어느 하나에 있어서, ABM2는 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
1047. 실시형태 1046에 있어서, ABM2는 쿠니츠 도메인, 아드넥신, 애피바디, 다핀, 아비머, 안티칼린, 리포칼린, 센트린, 버사바디, 노틴, 아드넥틴, 프로넥틴, 아피틴/나노피틴, 아필린, 아트리머/테트라넥틴, 바이사이클릭 펩티드, 시스-노트, Fn3 스캐폴드, 오바디, Tn3, 애피머, BD, 애드히론, 듀오칼린, 알파바디, 아르마딜로 반복 단백질, 레페바디, 또는 파이노머인, MBM.
1048. 실시형태 1 내지 1047 중 어느 하나에 있어서, TCR 복합체의 성분은 CD3인, MBM.
1049. 실시형태 1048에 있어서, ABM3은 항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 도메인인, MBM.
1050. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-1의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1051. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-2의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1052. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-3의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1053. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-4의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1054. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-5의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1055. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-6의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1056. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-7의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1057. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-8의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1058. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-9의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1059. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-10의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1060. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-11의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1061. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-12의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1062. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-13의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1063. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-14의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1064. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-15의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1065. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-16의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1066. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-17의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1067. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-18의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1068. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-19의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1069. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-20의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1070. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-21의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1071. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-22의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1072. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-23의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1073. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-24의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1074. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-25의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1075. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-26의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1076. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-27의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1077. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-28의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1078. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-29의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1079. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-30의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1080. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-31의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1081. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-32의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1082. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-33의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1083. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-34의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1084. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-35의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1085. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-36의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1086. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-37의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1087. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-38의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1088. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-39의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1089. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-40의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1090. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-41의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1091. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-42의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1092. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-43의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1093. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-44의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1094. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-45의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1095. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-46의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1096. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-47의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1097. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-48의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1098. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-49의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1099. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-50의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1100. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-51의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1101. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-52의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1102. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-53의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1103. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-54의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1104. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-55의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1105. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-56의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1106. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-57의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1107. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-58의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1108. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-59의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1109. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-60의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1110. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-61의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1111. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-62의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1112. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-63의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1113. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-64의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1114. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-65의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1115. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-66의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1116. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-67의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1117. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-68의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1118. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-69의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1119. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-70의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1120. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-71의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1121. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-72의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1122. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-73의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1123. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-74의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1124. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-75의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1125. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-76의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1126. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-77의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1127. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-78의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1128. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-79의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1129. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-80의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1130. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-81의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1131. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-82의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1132. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-83의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1133. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-84의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1134. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-85의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1135. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-86의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1136. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-87의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1137. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-88의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1138. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-89의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1139. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-90의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1140. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-91의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1141. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-92의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1142. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-93의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1143. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-94의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1144. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-95의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1145. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-96의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1146. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-97의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1147. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-98의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1148. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-99의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1149. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-100의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1150. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-101의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1151. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-102의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1152. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-103의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1153. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-104의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1154. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-105의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1155. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-106의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1156. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-107의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1157. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-108의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1158. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-109의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1159. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-110의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1160. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-111의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1161. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-112의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1162. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-113의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1163. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-114의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1164. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-115의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1165. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-116의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1166. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-117의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1167. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-118의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1168. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-119의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1169. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-120의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1170. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-121의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1171. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-122의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1172. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-123의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1173. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-124의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1174. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-125의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1175. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-126의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1176. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-127의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1177. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 CD3-128의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1178. 실시형태 1050 내지 1177 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 8B에 나타내는 바와 같이, Kabat 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
1179. 실시형태 1050 내지 1070 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 8C에 나타내는 바와 같이, Chothia 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
1180. 실시형태 1050 내지 1069 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 8D에 나타내는 바와 같이, Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정의되는, MBM.
1181. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1182. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-2의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1183. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-3의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1184. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-4의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1185. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-5의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1186. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-6의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1187. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-7의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1188. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-8의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1189. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-9의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1190. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-10의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1191. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-11의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1192. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-12의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1193. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-13의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1194. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-14의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1195. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-15의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1196. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-16의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1197. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-17의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1198. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-18의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1199. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-19의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1200. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-20의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1201. 실시형태 1048 또는 실시형태 1049에 있어서, ABM3은 표 8A에 나타내는 바와 같은, CD3-21의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1202. 실시형태 1 내지 1047 중 어느 하나에 있어서, TCR 복합체의 성분은 TCR-α, TCR-β, 또는 TCR-α/β 이량체인, MBM.
1203. 실시형태 1202에 있어서, ABM3은 항체 또는 이의 항원-결합 도메인인, MBM.
1204. 실시형태 1203에 있어서, ABM3은 BMA031의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1205. 실시형태 1204에 있어서, CDR 서열은 Kabat 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
1206. 실시형태 1204에 있어서, CDR 서열은 Chothia 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
1207. 실시형태 1204에 있어서, CDR 서열은 Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정의되는, MBM.
1208. 실시형태 1204에 있어서, ABM3은 BMA031의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1209. 실시형태 1 내지 1047 중 어느 하나에 있어서, TCR 복합체의 성분은 TCR-γ, TCR-δ, 또는 TCR-γ/δ 이량체인, MBM.
1210. 실시형태 1209에 있어서, ABM3은 항체 또는 이의 항원-결합 도메인인, MBM.
1211. 실시형태 1210에 있어서, ABM3은 δTCS1의 CDR 서열을 포함하는, MBM.
1212. 실시형태 1211에 있어서, CDR 서열은 Kabat 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
1213. 실시형태 1211에 있어서, CDR 서열은 Chothia 넘버링에 의해 정의되는, MBM.
1214. 실시형태 1211에 있어서, CDR 서열은 Kabat과 Chothia 넘버링의 조합에 의해 정의되는, MBM.
1215. 실시형태 1211에 있어서, ABM3은 δTCS1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, MBM.
1216. 실시형태 1 내지 1215 중 어느 하나에 있어서, ABM3은 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
1217. 실시형태 1216에 있어서, ABM3은 scFv인, MBM.
1218. 실시형태 1216에 있어서, ABM3은 Fab인, MBM.
1219. 실시형태 1 내지 1218 중 어느 하나에 있어서,
(a) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제1 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 쇄;
(ii) 제1 scFv 도메인; 및
(b) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제2 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제2 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제2 쇄;
(ii) 제2 scFv 도메인; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 쇄
를 포함하되,
(1) 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 이형이량체를 형성하고,
(2) 제1 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 ABM1을 형성하고,
(3) 제1 scFv 도메인은 ABM2를 형성하고,
(4) 제2 scFv 도메인은 ABM3을 형성하는, MBM.
1220. 실시형태 1 내지 1218 중 어느 하나에 있어서,
(a) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제1 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 쇄;
(ii) 제1 scFv 도메인; 및
(b) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제2 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제2 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제2 쇄;
(ii) 제2 scFv 도메인; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 쇄
를 포함하되,
(1) 제1 변이체 Fc 영역과 제2 변이체 Fc 영역은 이형이량체를 형성하고,
(2) 제1 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 ABM1을 형성하고,
(3) 제1 scFv 도메인은 ABM3을 형성하며,
(4) 제2 scFv 도메인은 ABM2를 형성하는, MBM.
1221. 실시형태 1 내지 1218 중 어느 하나에 있어서,
(a) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제1 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 쇄;
(ii) 제1 scFv 도메인; 및
(b) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제2 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제2 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제2 쇄;
(ii) 제2 scFv 도메인; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 쇄
를 포함하되,
(1) 제1 변이체 Fc 영역과 제2 변이체 Fc 영역은 이형이량체를 형성하고,
(2) 제1 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 ABM2를 형성하며,
(3) 제1 scFv 도메인은 ABM1을 형성하고,
(4) 제2 scFv 도메인은 ABM3을 형성하는, MBM.
1222. 실시형태 1 내지 1218 중 어느 하나에 있어서,
(a) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제1 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 쇄;
(ii) 제1 scFv 도메인; 및
(b) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제2 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제2 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제2 쇄;
(ii) 제2 scFv 도메인; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 쇄
를 포함하되,
(1) 제1 변이체 Fc 영역과 제2 변이체 Fc 영역은 이형이량체를 형성하고,
(2) 제1 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 ABM2를 형성하며,
(3) 제1 scFv 도메인은 ABM3을 형성하고,
(4) 제2 scFv 도메인은 ABM1을 형성하는, MBM.
1223. 실시형태 1 내지 1218 중 어느 하나에 있어서,
(a) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제1 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 쇄;
(ii) 제1 scFv 도메인; 및
(b) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제2 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제2 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제2 쇄;
(ii) 제2 scFv 도메인; 및
경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 쇄
를 포함하되,
(1) 제1 변이체 Fc 영역과 제2 변이체 Fc 영역은 이형이량체를 형성하고,
(2) 제1 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 ABM3을 형성하며,
(3) 제1 scFv 도메인은 ABM2를 형성하고,
(4) 제2 scFv 도메인은 ABM1을 형성하는, MBM.
1224. 실시형태 1 내지 1218 중 어느 하나에 있어서,
(a) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제1 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 쇄;
(ii) 제1 scFv 도메인; 및
(b) 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제2 단량체 또는 절반 항체:
(i) 제2 변이체 Fc 영역 및 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제2 쇄;
(ii) 제2 scFv 도메인; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 쇄
를 포함하되,
(1) 제1 변이체 Fc 영역과 제2 변이체 Fc 영역은 이형이량체를 형성하고,
(2) 제1 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 ABM3을 형성하며,
(3) 제1 scFv 도메인은 ABM1을 형성하고,
(4) 제2 scFv 도메인은 ABM2를 형성하는, MBM.
1225. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함하는, MBM.
1226. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 L368D/K370S:S364를 포함하는, MBM.
1227. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 L368E/K370S:S364K를 포함하는, MBM.
1228. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 T411T/E360E/Q362E:D401K를 포함하는, MBM.
1229. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 L368D 370S:S364/E357L을 포함하는, MBM.
1230. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 370S:S364K/E357Q를 포함하는, MBM.
1231. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 WO 2014/110601(표 2에 나타냄)의 도 4에 열거된 입체 변이체 중 어느 하나의 아미노산 치환을 포함하는, MBM.
1232. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 WO 2014/110601(표 2에 나타냄)의 도 5에 열거된 변이체 중 어느 하나의 아미노산 치환을 포함하는, MBM.
1233. 실시형태 1219 내지 1224 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역은 WO 2014/110601(표 2에 나타냄)의 도 6에 열거된 변이체 중 어느 하나의 아미노산 치환을 포함하는, MBM.
1234. 실시형태 1219 내지 1233 중 어느 하나에 있어서, 단량체 또는 절반 항체 중 적어도 하나는 pI 변이체 치환을 더 포함하는, MBM.
1235. 실시형태 1234에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 표 2로부터 선택되는, MBM.
1236. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_ISO(-)에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1237. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(-)_등전자성_A에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1238. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(-)_등전자성_B에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1239. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 Pl_ISO(+RR)에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1240. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_ISO(+)에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1241. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_A에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1242. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_B에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1243. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E269Q/E272Q에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1244. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E269Q/E283Q에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1245. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E2720/E283Q에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1246. 실시형태 1235에 있어서, 상기 pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E269Q에 존재하는 치환을 포함하는, MBM.
1247. 실시형태 1219 내지 1246 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 scFv 도메인 및 제2 scFv 도메인은 각각 상기 제1 쇄 및 제2 쇄의 C-말단에 공유적으로 부착되는, MBM.
1248. 실시형태 1219 내지 1246 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 scFv 도메인 및 제2 scFv 도메인은 각각 상기 제1 쇄 및 제2 쇄의 N-말단에 공유적으로 부착되는, MBM.
1249. 실시형태 1219 내지 1246 중 어느 하나에 있어서, scFv 도메인 각각은 상기 쇄의 상기 Fc 영역과 CH 도메인 사이에 부착되는, MBM.
1250. 실시형태 1219 내지 1249 중 어느 하나에 있어서, scFv 도메인은 하나 이상의 도메인 링커를 사용하여 공유적으로 부착되는, MBM.
1251. 실시형태 1219 내지 1250 중 어느 하나에 있어서, 상기 scFv 도메인은 적어도 하나의 scFv 링커를 포함하는, MBM.
1252. 실시형태 1251에 있어서, 적어도 하나의 scFv 링커는 하전된, MBM.
1253. 실시형태 1252에 있어서, 상기 하전된 링커는 L1 내지 L54로부터 선택되는, MBM.
1254. 실시형태 1219 내지 1253 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 434A, 434S, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 4361 또는 V/434S, 436V/428L, 252Y, 252Y/254T/256E, 259I/308F/428L, 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 236R, 328R, 236R/328R, 236N/267E, 243L, 298A 및 299T로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 추가로 포함하는, MBM.
1255. 실시형태 1219 내지 1253 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 434A, 434S 또는 434V로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1256. 실시형태 1255에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 428L을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1257. 실시형태 1255 및 1256에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 308F를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1258. 실시형태 1255 내지 1257 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 259I를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1259. 실시형태 1255 내지 1258중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 436I를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1260. 실시형태 1255 내지 1259 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 252Y를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1261. 실시형태 1255 내지 1260 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 254T를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1262. 실시형태 1255 내지 1261 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 256E를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1263. 실시형태 1255 내지 1262 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 239D 또는 239E를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1264. 실시형태 1255 내지 1263 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 332E 또는 332D를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1265. 실시형태 1255 내지 1264 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 267D 또는 267E를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1266. 실시형태 1255 내지 1265 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 330L을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1267. 실시형태 1255 내지 1266 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 236R 또는 236N을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1268. 실시형태 1255 내지 1267 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 328R을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1269. 실시형태 1255 내지 1268 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 243L을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1270. 실시형태 1255 내지 1269 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 298A를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1271. 실시형태 1255 내지 1270 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 299T를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 더 포함하는, MBM.
1272. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 CD3인, MBM.
1273. 실시형태 1272에 있어서, ABM3은
(a) 선택적으로 항-CD3 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM; 또는
(b) 선택적으로 쿠니츠 도메인, 아드넥신, 애피바디, 다핀, 아비머, 안티칼린, 리포칼린, 센트린, 버사바디, 노틴, 아드넥틴, 프로넥틴, 아피틴/나노피틴, 아필린, 아트리머/테트라넥틴, 바이사이클릭 펩티드, 시스-노트, Fn3 스캐폴드, 오바디, Tn3, 애피머, BD, 애드히론, 듀오칼린, 알파바디, 아르마딜로 반복 단백질, 레페바디, 또는 파이노머인 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
1274. 실시형태 1272 또는 실시형태 1273에 있어서, ABM3은 표 8A 내지 8D 중 어느 하나에 나타내는 임의의 결합 서열을 포함하는, MBM.
1275. 실시형태 1274에 있어서, ABM3은 CD3-1 내지 CD3-28로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1276. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-1로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1277. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-1로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1278. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-2로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1279. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-2로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1280. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-3으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1281. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-3으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1282. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-4로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1283. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-4로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1284. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-5로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1285. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-5로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1286. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-6으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1287. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-6으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1288. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-7로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1289. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-7로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1290. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-8로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1291. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-8로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1292. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-9로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1293. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-9로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1294. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-10으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1295. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-10으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1296. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-11로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1297. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-11로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1298. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-12로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1299. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-12로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1300. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-13으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1301. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-13으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1302. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-14로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1303. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-14로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1304. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-15로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1305. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-15로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1306. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-16으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1307. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-16으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1308. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-17로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1309. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-17로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1310. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-18로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1311. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-18로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1312. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-19로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1313. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-19로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1314. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-20으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1315. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-20으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1316. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-21로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1317. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-21로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1318. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-22로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1319. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-22로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1320. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-23으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1321. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-23으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1322. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-24로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1323. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-24로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1324. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-25로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1325. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-25로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1326. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-26으로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1327. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-26으로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1328. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-27로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1329. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-27로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1330. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-28로서 표기된 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat, Chothia 또는 이의 조합에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1331. 실시형태 1275에 있어서, ABM3은 CD3-28로서 표기된 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 서열을 포함하는, MBM.
1332. 실시형태 1274에 있어서, ABM3은 CD3-29 내지 CD3-128로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1333. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-29 내지 CD3-38로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1334. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-39 내지 CD3-48로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1335. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-49 내지 CD3-58로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1336. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-59 내지 CD3-68로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1337. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-69 내지 CD3-78로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1338. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-79 내지 CD3-88로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1339. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-89 내지 CD3-98로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1340. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-99 내지 CD3-108로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1341. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-109 내지 CD3-118로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1342. 실시형태 1332에 있어서, ABM3은 CD3-119 내지 CD3-128로서 표기된 결합 도메인 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄 CDR(Kabat에 의해 정의됨)을 포함하는, MBM.
1343. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 알파 서브유닛인, MBM.
1344. 실시형태 1343에 있어서, ABM3은
(a) 선택적으로 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM; 또는
(b) 선택적으로 쿠니츠 도메인, 아드넥신, 애피바디, 다핀, 아비머, 안티칼린, 리포칼린, 센트린, 버사바디, 노틴, 아드넥틴, 프로넥틴, 아피틴/나노피틴, 아필린, 아트리머/테트라넥틴, 바이사이클릭 펩티드, 시스-노트, Fn3 스캐폴드, 오바디, Tn3, 애피머, BD, 애드히론, 듀오칼린, 알파바디, 아르마딜로 반복 단백질, 레페바디, 또는 파이노머인 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
1345. 실시형태 1344에 있어서, ABM3은 항체 BMA031의 중쇄 및 경쇄 CDR에 대응하는 CDR을 포함하는, MBM.
1346. 실시형태 1344에 있어서, ABM3은 항체 BMA031의 VH 및 VL에 대응하는 가변 영역을 포함하는, MBM.
1347. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 베타 서브유닛인, MBM.
1348. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 델타 서브유닛인, MBM.
1349. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 감마 서브유닛인, MBM.
1350. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 알파 및 베타 서브유닛을 포함하는, MBM.
1351. 실시형태 1 내지 1271 중 어느 하나에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 감마 및 델타 서브유닛을 포함하는, MBM.
1352. 실시형태 1344 내지 1351 중 어느 하나에 있어서, ABM3은 scFv인, MBM.
1353. 실시형태 1344 내지 1346 중 어느 하나에 있어서, ABM3은 Fab인, MBM.
1354. 실시형태 1353에 있어서, Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
1355. 실시형태 1 내지 1354 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인을 포함하는 MBM.
1356. 실시형태 1355에 있어서, Fc 도메인은 Fc 이형이량체인, MBM
1357. 실시형태 1356에 있어서, Fc 이형이량체는 표 2에 나타낸 임의의 Fc 변형을 포함하는, MBM.
1358. 실시형태 1356에 있어서, Fc 이형이량체는 노브-인-홀("KIH") 변형을 포함하는, MBM.
1359. 실시형태 1358에 있어서, KIH 변형은 부문 7.3.1.5.1에 또는 표 2에 기재된 KIH 변형 중 임의의 것인, MBM.
1360. 실시형태 1358에 있어서, KIH 변형은 부문 7.3.1.5.2에 또는 표 2에 기재된 대안의 KIH 변형 중 임의의 것인, MBM.
1361. 실시형태 1356 내지 1360 중 어느 하나에 있어서, 극성 가교 변형을 포함하는 MBM.
1362. 실시형태 1361에 있어서, 극성 가교 변형은 부문 7.3.1.5.3에 또는 표 2에 기재된 극성 가교 변형 중 임의의 것인, MBM.
1363. 실시형태 1356 내지 1362 중 어느 하나에 있어서, Fc 1 내지 Fc 150으로 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1364. 실시형태 1363에 있어서, Fc 1 내지 Fc 5로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1365. 실시형태 1363에 있어서, Fc 6 내지 Fc 10으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1366. 실시형태 1363에 있어서, Fc 11 내지 Fc 15로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1367. 실시형태 1363에 있어서, Fc 16 내지 Fc 20으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1368. 실시형태 1363에 있어서, Fc 21 내지 Fc 25로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1369. 실시형태 1363에 있어서, Fc 26 내지 Fc 30로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1370. 실시형태 1363에 있어서, Fc 31 내지 Fc 35로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1371. 실시형태 1363에 있어서, Fc 36 내지 Fc 40으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1372. 실시형태 1363에 있어서, Fc 41 내지 Fc 45로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1373. 실시형태 1363에 있어서, Fc 46 내지 Fc 50으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1374. 실시형태 1363에 있어서, Fc 51 내지 Fc 55으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1375. 실시형태 1363에 있어서, Fc 56 내지 Fc 60으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1376. 실시형태 1363에 있어서, Fc 61 내지 Fc 65으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1377. 실시형태 1363에 있어서, Fc 66 내지 Fc 70으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1378. 실시형태 1363에 있어서, Fc 71 내지 Fc 75로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1379. 실시형태 1363에 있어서, Fc 76 내지 Fc 80으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1380. 실시형태 1363에 있어서, Fc 81 내지 Fc 85로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1381. 실시형태 1363에 있어서, Fc 86 내지 Fc 90으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1382. 실시형태 1363에 있어서, Fc 91 내지 Fc 95로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1383. 실시형태 1363에 있어서, Fc 96 내지 Fc 100으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1384. 실시형태 1363에 있어서, Fc 101 내지 Fc 105로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1385. 실시형태 1363에 있어서, Fc 106 내지 Fc 110으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1386. 실시형태 1363에 있어서, Fc 111 내지 Fc 115로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1387. 실시형태 1363에 있어서, Fc 116 내지 Fc 120으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1388. 실시형태 1363에 있어서, Fc 121 내지 Fc 125로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1389. 실시형태 1363에 있어서, Fc 126 내지 Fc 130으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1390. 실시형태 1363에 있어서, Fc 131 내지 Fc 135로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1391. 실시형태 1363에 있어서, Fc 136 내지 Fc 140으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1392. 실시형태 1363에 있어서, Fc 141 내지 Fc 145로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1393. 실시형태 1363에 있어서, Fc 146 내지 Fc 150으로서 표기된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는 MBM.
1394. 실시형태 1355 내지 1393 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인은 변경된 효과기 기능을 갖는, MBM.
1395. 실시형태 1394에 있어서, 상기 Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 수용체에 대해 변경된 결합을 갖는, MBM.
1396. 실시형태 1395에 있어서, 하나 이상의 Fc 수용체는 FcRN을 포함하는, MBM.
1397. 실시형태 1395 또는 실시형태 1396에 있어서, 하나 이상의 Fc 수용체는 백혈구 수용체를 포함하는, MBM.
1398. 실시형태 1355 내지 1397 중 어느 하나에 있어서, Fc는 변형된 이황화물 결합 구조를 갖는, MBM.
1399. 실시형태 1355 내지 1398 중 어느 하나에 있어서, Fc는 변경된 글리코실화 패턴을 갖는, MBM.
1400. 실시형태 1355 내지 1399 중 어느 하나에 있어서, Fc는 힌지 영역을 포함하는, MBM.
1401. 실시형태 1400에 있어서, 힌지 영역은 부문 7.3.2에 기재된 힌지 영역 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1402. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H1로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1403. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H2로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1404. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H3으로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1405. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H4로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1406. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H5로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1407. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H6으로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1408. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H7로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1409. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H8로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1410. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H9로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1411. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H10으로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1412. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H11로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1413. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H12로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1414. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H13으로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1415. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H14로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1416. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H15로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1417. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H16으로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1418. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H17로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1419. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H18로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1420. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H19로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1421. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H20으로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1422. 실시형태 1401에 있어서, 힌지 영역은 H21로 표기된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1423. 실시형태 1 내지 1422 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 scFv 도메인을 포함하는 MBM.
1424. 실시형태 1423에 있어서, 적어도 하나의 scFv는 VH 및 VL 도메인을 연결시키는 링커를 포함하는, MBM.
1425. 실시형태 1424에 있어서, 링커는 길이가 5 내지 25개의 아미노산인, MBM.
1426. 실시형태 1425에 있어서, 링커는 길이가 12 내지 20개의 아미노산인, MBM.
1427. 실시형태 1424 내지 1426 중 어느 하나에 있어서, 링커는 하전된 링커 및/또는 가요성 링커인, MBM.
1428. 실시형태 1424 내지 1427 중 어느 하나에 있어서, 링커는 링커 L1 내지 L54 중 어느 하나로부터 선택되는, MBM.
1429. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L1로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1430. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L2로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1431. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L3으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1432. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L4로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1433. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L5로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1434. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L6으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1435. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L7로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1436. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L8로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1437. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L9로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1438. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L10로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1439. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L11로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1440. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L12로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1441. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L13으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1442. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L14로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1443. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L15로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1444. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L16으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1445. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L17로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1446. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L18로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1447. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L19로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1448. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L20으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1449. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L21로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1450. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L22로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1451. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L23으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1452. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L24로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1453. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L25로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1454. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L26으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1455. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L27로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1456. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L28로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1457. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L29로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1458. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L30으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1459. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L31로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1460. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L32로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1461. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L33으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1462. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L34로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1463. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L35로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1464. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L36으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1465. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L37로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1466. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L38로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1467. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L39로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1468. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L40으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1469. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L41로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1470. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L42로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1471. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L43으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1472. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L44로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1473. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L45로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1474. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L46으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1475. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L47로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1476. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L48로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1477. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L49로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1478. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L50으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1479. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L51로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1480. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L52로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1481. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L53으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1482. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L54로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1483. 실시형태 1 내지 1482 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인을 포함하는 MBM.
1484. 실시형태 1483에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 표 1에 제시된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1485. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F1로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1486. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F2로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1487. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F3으로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1488. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F4로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1489. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F5로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1490. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F6으로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1491. 실시형태 1484에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F7로서 표기된 Fab 이형이량체화 변형 중 임의의 것을 포함하는, MBM.
1492. 실시형태 1 내지 1491 중 어느 하나에 있어서, 링커를 통해 서로 연결된 적어도 2개의 ABM, ABM과 ABM 쇄 또는 2개의 ABM 쇄를 포함하는 MBM.
1493. 실시형태 1492에 있어서, 링커는 길이가 5 내지 25개의 아미노산인, MBM.
1494. 실시형태 1493에 있어서, 링커는 길이가 12 내지 20개의 아미노산인, MBM.
1495. 실시형태 1492 내지 1494 중 어느 하나에 있어서, 링커는 하전된 링커 및/또는 가요성 링커인, MBM.
1496. 실시형태 1492 내지 1495 중 어느 하나에 있어서, 링커는 링커 L1 내지 L54 중 어느 하나로부터 선택되는, MBM.
1497. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L1로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1498. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L2로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1499. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L3으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1500. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L4로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1501. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L5로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1502. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L6으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1503. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L7로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1504. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L8로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1505. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L9로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1506. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L10으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1507. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L11로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1508. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L12로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1509. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L13으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1510. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L14로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1511. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L15로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1512. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L16으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1513. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L17로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1514. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L18로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1515. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L19로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1516. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L20으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1517. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L21로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1518. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L22로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1519. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L23으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1520. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L24로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1521. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L25로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1522. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L26으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1523. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L27로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1524. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L28로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1525. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L29로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1526. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L30으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1527. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L31로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1528. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L32로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1529. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L33으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1530. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L34로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1531. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L35로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1532. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L36으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1533. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L37로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1534. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L38로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1535. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L39로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1536. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L40으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1537. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L41로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1538. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L42로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1539. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L43으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1540. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L44로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1541. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L45로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1542. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L46으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1543. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L47로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1544. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L48로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1545. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L49로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1546. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L50으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1547. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L51로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1548. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L52로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1549. 실시형태 1428에 있어서, 링커 영역은 L53으로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1550. 실시형태 1496에 있어서, 링커 영역은 L54로 표기된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, MBM.
1551. 실시형태 1 내지 1550 중 어느 하나에 있어서, 3가 MBM인 MBM.
1552. 실시형태 1551에 있어서, 3가 MBM은 도 1b 내지 도 1o에 도시된 입체배치 중 어느 하나를 갖는, MBM.
1553. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1b에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1554. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1c에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1555. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1d에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1556. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1e에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1557. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1f에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1558. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1g에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1559. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1h에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1560. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1i에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1561. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1j에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1562. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1k에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1563. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1l에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1564. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1m에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1565. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1n에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1566. 실시형태 1552에 있어서, 3가 MBM은 도 1o에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1567. 실시형태 1552 내지 1566 중 어느 하나에 있어서, ABM은 T1로서 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1568. 실시형태 1552 내지 1566 중 어느 하나에 있어서, ABM은 T2로서 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1569. 실시형태 1552 내지 1566 중 어느 하나에 있어서, ABM은 T3으로서 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1570. 실시형태 1552 내지 1566 중 어느 하나에 있어서, ABM은 T4로서 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1571. 실시형태 1552 내지 1566 중 어느 하나에 있어서, ABM은 T5로서 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1572. 실시형태 1552 내지 1566 중 어느 하나에 있어서, ABM은 T6으로서 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1573. 실시형태 1 내지 1550 중 어느 하나에 있어서, 4가 TBM인 MBM.
1574. 실시형태 1573에 있어서, 4가 MBM은 도 1p 내지 도 1r에 도시된 입체배치 중 어느 하나를 갖는, MBM.
1575. 실시형태 1574에 있어서, 4가 MBM은 도 1p에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1576. 실시형태 1574에 있어서, 4가 MBM은 도 1q에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1577. 실시형태 1574에 있어서, 4가 MBM은 도 1r에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1578. 실시형태 1574 내지 1577 중 어느 하나에 있어서, ABM은 Tv 1 내지 Tv 24로 표기된 입체배치 중 임의의 것을 갖는, MBM.
1579. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 1로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1580. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 2로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1581. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 3으로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1582. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 4로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1583. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 5로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1584. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 6로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1585. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 7로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1586. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 8로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1587. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 9로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1588. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 10으로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1589. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 11로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1590. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 12로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1591. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 13으로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1592. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 14로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1593. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 15로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1594. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 16으로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1595. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 17로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1596. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 18로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1597. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 19로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1598. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 20으로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1599. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 21로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1600. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 22로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1601. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 23으로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1602. 실시형태 1578에 있어서, ABM은 Tv 24로 표기된 입체배치를 갖는, MBM.
1603. 실시형태 1 내지 1550 중 어느 하나에 있어서, 5가 MBM인 MBM.
1604. 실시형태 1603에 있어서, 5가 MBM은 도 1s에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1605. 실시형태 1604에 있어서, ABM은 Pv 1 내지 Pv 80으로 표기되는 입체배치 중 어느 것을 갖는, MBM.
1606. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 1 내지 Pv 10으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1607. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 11 내지 Pv 20으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1608. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 21 내지 Pv 30으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1609. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 31 내지 Pv 40으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1610. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 41 내지 Pv 50으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1611. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 51 내지 Pv 60으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1612. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 61 내지 Pv 70으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1613. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 71 내지 Pv 80으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1614. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 81 내지 Pv 90으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1615. 실시형태 1605에 있어서, ABM은 Pv 91 내지 Pv 100으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1616. 실시형태 1 내지 1550 중 어느 하나에 있어서, 6가 MBM인 MBM.
1617. 실시형태 1616에 있어서, 6가 MBM은 도 1t 또는 도 1u에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1618. 실시형태 1617에 있어서, 6가 MBM은 도 1t에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1619. 실시형태 1617에 있어서, 6가 MBM은 도 1u에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
1620. 실시형태 1617 내지 1619 중 어느 하나에 있어서, ABM은 Hv 1 내지 Hv 330으로 표기된 입체배치 중 임의의 것을 갖는, MBM.
1621. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 1 내지 Hv 10으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1622. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 11 내지 Hv 20으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1623. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 21 내지 Hv 30으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1624. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 31 내지 Hv 40으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1625. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 41 내지 Hv 50으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1626. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 51 내지 Hv 60으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1627. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 61 내지 Hv 70으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1628. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 71 내지 Hv 80으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1629. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 81 내지 Hv 90으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1630. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 91 내지 Hv 100으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1631. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 101 내지 Hv 110으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1632. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 111 내지 Hv 120으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1633. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 121 내지 Hv 130으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1634. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 131 내지 Hv 140으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1635. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 141 내지 Hv 150으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1636. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 151 내지 Hv 160으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1637. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 161 내지 Hv 70으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1638. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 171 내지 Hv 80으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1639. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 181 내지 Hv 90으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1640. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 191 내지 Hv 200으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1641. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 201 내지 Hv 210으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1642. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 211 내지 Hv 220으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1643. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 221 내지 Hv 230으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1644. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 231 내지 Hv 240으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1645. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 241 내지 Hv 250으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1646. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 251 내지 Hv 260으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1647. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 261 내지 Hv 270으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1648. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 271 내지 Hv 280으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1649. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 281 내지 Hv 290으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1650. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 291 내지 Hv 300으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1651. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 301 내지 Hv 310으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1652. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 311 내지 Hv 320으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1653. 실시형태 1620에 있어서, ABM은 Hv 321 내지 Hv 330으로 표기되는 입체배치 중 어느 하나로부터 선택되는 입체배치를 갖는, MBM.
1654. 실시형태 1 내지 1653 중 어느 하나에 있어서, ABM1, ABM2 및 ABM3 중 어느 1개, 어느 2개, 또는 3개 모두는 교차-종 반응성을 갖는, MBM.
1655. 실시형태 1654에 있어서, ABM1은 추가로 하나 이상의 비-인간 포유류 종에서 TAA 1에 특이적으로 결합하는, MBM.
1656. 실시형태 1654 또는 실시형태 1655에 있어서, ABM2는 추가로 하나 이상의 비-인간 포유류 종에서 TAA 2에 특이적으로 결합하는, MBM.
1657. 실시형태 1654 내지 1656 중 어느 하나에 있어서, ABM3은 추가로 하나 이상의 비-인간 포유류 종에서 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는, MBM.
1658. 실시형태 1654 내지 1657 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비-인간 포유류 종은 하나 이상의 비-인간 영장류 종을 포함하는, MBM.
1659. 실시형태 1658에 있어서, 하나 이상의 비-인간 영장류 종은 마카카 파시쿨라리스를 포함하는, MBM.
1660. 실시형태 1658에 있어서, 하나 이상의 비-인간 영장류 종은 마카카 물라타를 포함하는, MBM.
1661. 실시형태 1658에 있어서, 하나 이상의 비-인간 영장류 종은 마카카 네메스트리나를 포함하는, MBM.
1662. 실시형태 1654 내지 1661 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비-인간 포유류 종은 무스 쿠스쿨러스를 포함하는, MBM.
1663. 실시형태 1 내지 1662 중 어느 하나에 있어서, ABM1, ABM2 및 ABM3 중 어느 1개, 어느 2개 또는 3개 모두는 종간 반응성을 갖지 않는, MBM.
1664. 실시형태 1 내지 1663 중 어느 하나에 있어서, MBM은 삼중특이성 결합 분자(TBM)인, MBM.
1665. 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM 및 제제, 선택적으로 치료제, 진단제, 마스킹 모이어티, 절단 가능한 모이어티, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 접합체.
1666. 실시형태 1665에 있어서, 제제는 세포독성제 또는 세포증식억제제인, 접합체.
1667. 실시형태 1666에 있어서, 상기 제제는 부문 7.8에 기재된 제제 중 임의의 것인, 접합체.
1668. 실시형태 1666 또는 1667에 있어서, 상기 제제는 부문 7.8.1에 기재된 제제 중 임의의 것인, 접합체.
1669. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 방사성핵종에 접합된, 접합체.
1670. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 알킬화제에 접합된, 접합체.
1671. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 선택적으로 국소이성질화효소 I 저해제 또는 국소이성질화효소 II 저해제인 국소이성질화효소 저해제에 접합된, 접합체.
1672. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 DNA 손상제에 접합된, 접합체.
1673. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 DNA 삽입제, 선택적으로 홈 결합제, 예컨대 소홈 결합제에 접합된, 접합체.
1674. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 RNA/DNA 대사길항물질에 접합된, 접합체.
1675. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 키나제 저해제에 접합된, 접합체.
1676. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 단백질 합성 저해제에 접합된, 접합체.
1677. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제에 접합된, 접합체.
1678. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 선택적으로, 미토콘드리아에서 포스포릴 전달 반응의 저해제인 미토콘드리아 저해제에 접합된, 접합체.
1679. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 항유사분열제에 접합된, 접합체.
1680. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 메이탄시노이드에 접합된, 접합체.
1681. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 키네신 저해제에 접합된, 접합체.
1682. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 키네신-유사 단백질 KIF11 저해제에 접합된, 접합체.
1683. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 V-ATPase(공포성-H형+ -ATPase) 저해제에 접합된, 접합체.
1684. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 전세포사멸사제에 접합된, 접합체.
1685. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 Bcl2(B-세포 림프종 2) 저해제에 접합된, 접합체.
1686. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 MCL1(골수성 세포 백혈병 1) 저해제에 접합된, 접합체.
1687. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 HSP90(열 충격 단백질 90) 저해제에 접합된, 접합체.
1688. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 IAP(세포사멸사의 저해제) 저해제에 접합된, 접합체.
1689. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 mTOR(라파마이신의 메커니즘 표적) 저해제에 접합된, 접합체.
1690. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 미세소관 안정제에 접합된, 접합체.
1691. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 미세소관 탈안정제에 접합된, 접합체.
1692. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 아우리스타틴에 접합된, 접합체.
1693. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 돌라스타틴에 접합된, 접합체.
1694. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 MetAP(메티오닌 아미노펩티다제)에 접합된, 접합체.
1695. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 CRM1(염색체 유지 1) 저해제에 접합된, 접합체.
1696. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 DPPIV(디펩티딜 펩티다제 IV) 저해제에 접합된, 접합체.
1697. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 프로테아솜 저해제에 접합된, 접합체.
1698. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 단백질 합성 저해제에 접합된, 접합체.
1699. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 CDK2(사이클린-의존적 키나제 2) 저해제에 접합된, 접합체.
1700. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 CDK9(사이클린-의존적 키나제 9) 저해제에 접합된, 접합체.
1701. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 RNA 중합효소 저해제에 접합된, 접합체.
1702. 실시형태 1665 내지 1668 중 어느 하나에 있어서, MBM은 DHFR(이수소엽산 환원효소) 저해제에 접합된, 접합체.
1703. 실시형태 1665 내지 1702 중 어느 하나에 있어서, 제제는 선택적으로 절단 가능한 링커 또는 비-절단성 링커, 예를 들어, 부문 7.8.2에 기재된 링커인 링커로 MBM에 부착되는, 접합체.
1704. 실시형태 1666 내지 1703 중 어느 하나에 있어서, 세포독성제 또는 세포증식억제제는 부문 7.8.2에 기재된 바와 같은 링커를 통해 MBM에 접합된, 접합체.
1705. 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM 또는 실시형태 1665 내지 1704 중 어느 하나의 접합체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
1706. 악성 B 세포를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM, 실시형태 1665 내지 1704 중 어느 하나의 접합체, 또는 실시형태 1705의 약제학적 조성물의 유효량을 악성 B 세포를 앓는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
1707. 실시형태 1706에 있어서, 악성 B 세포는 TAA 1 및 TAA 2 둘 모두를 발현하는 암성 B 세포를 포함하는, 방법.
1708. 실시형태 1706에 있어서, 악성 B 세포는 TAA 2가 아닌 TAA 1을 발현하는 암성 B 세포, 및 TAA 1이 아닌 TAA 2를 발현하는 암성 B 세포를 포함하는, 방법.
1709. 실시형태 1706 내지 1708 중 어느 하나에 있어서, 악성 B 세포는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
1710. 실시형태 1709에 있어서, 악성 B 세포는 호지킨 림프종인, 방법.
1711. 실시형태 1709에 있어서, 악성 B 세포는 비-호지킨 림프종인, 방법.
1712. 실시형태 1711에 있어서, 비-호지킨 림프종은 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/작은 림프구성 림프종(SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 버키트 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증), 털 세포 백혈병, 또는 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종인, 방법.
1713. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
1714. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 소포 림프종인, 방법.
1715. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 만성 림프구성 백혈병(CLL)/작은 림프구성 림프종(SLL)인, 방법.
1716. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종(MCL)인, 방법.
1717. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종인, 방법.
1718. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 버키트 림프종인, 방법.
1719. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증)인, 방법.
1720. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 털 세포 백혈병인, 방법.
1721. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종인, 방법.
1722. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 원발성 종격 큰 B-세포 림프종인, 방법.
1723. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 종격 회색-구역 림프종(MGZL)인, 방법.
1724. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 비장 변연부 B-세포 림프종인, 방법.
1725. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 MALT의 림프절외 변연부 B-세포 림프종인, 방법.
1726. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 림프절 변연부 B-세포 림프종인, 방법.
1727. 실시형태 1712에 있어서, 비-호지킨 림프종은 원발성 삼출 림프종인, 방법.
1728. 실시형태 1709에 있어서, 악성 B 세포는 다발성 골수종인, 방법.
1729. 실시형태 1709에 있어서, 악성 B 세포는 형질세포성 수지상 세포 종양인, 방법.
1730. 실시형태 1706 내지 1729 중 어느 하나에 있어서, 대상체에 적어도 하나의 추가적인 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1731. 실시형태 1730에 있어서, 추가적인 제제는 화학치료제인, 방법.
1732. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 안트라사이클린인, 방법.
1733. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 빈카 알칼로이드인, 방법.
1734. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 알킬화제인, 방법.
1735. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 면역 세포 항체인, 방법.
1736. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 대사길항물질인, 방법.
1737. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 아데노신 탈아미나제 저해제인, 방법.
1738. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 mTOR 저해제인, 방법.
1739. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 TNFR 글루코코르티코이드 유도된 TNFR 관련 단백질(GITR) 작용제인, 방법.
1740. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 프로테아솜 저해제인, 방법.
1741. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 BH3 모방체인, 방법.
1742. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 사이토카인인, 방법.
1743. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 암 세포로부터 TAA1 및/또는 TAA2의 쉐딩을 방지하거나 늦추는, 방법.
1744. 실시형태 1743에 있어서, 추가적인 제제는 ADAM10 저해제 및/또는 ADAM 17 저해제를 포함하는, 방법.
1745. 실시형태 1743에 있어서, 추가적인 제제는 포스포리파제 저해제를 포함하는, 방법.
1746. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 감마 시크리타제 저해제인, 방법.
1747. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 면역조절제인, 방법.
1748. 실시형태 1730 또는 실시형태 1731에 있어서, 추가적인 제제는 탈리도마이드 유도체인, 방법.
1749. 실시형태 1730 내지 1748 중 어느 하나에 있어서, 추가적인 제제는 항체가 아닌, 방법.
1750. 자가면역 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM, 실시형태 1665 내지 1704 중 어느 하나의 접합체, 또는 실시형태 1705의 약제학적 조성물의 유효량을 자가면역 장애를 앓는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
1751. 실시형태 1750에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스성 관절염(RA), 소아 특발성 관절염, 이식편 대 숙주병, 피부근육염, I형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성 빈혈, 보통 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 저혈소판 자색반증, 거대 세포 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발-완화 MS(RRMS)), 사구체신염, 굿파스처 증후군, 물집유사 천포창, 궤양성 대장염, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증, 항-인지질 증후군, 기면증, 사르코이드증, 및 베게너 육아종증으로부터 선택되는, 방법.
1752. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스(SLE)인, 방법.
1753. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 쇼그렌 증후군인, 방법.
1754. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 피부경화증인, 방법.
1755. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 류마티스성 관절염(RA)인, 방법.
1756. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 소아 특발성 관절염인, 방법.
1757. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 이식편 대 숙주병인, 방법.
1758. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 피부근육염인, 방법.
1759. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 I형 진성 당뇨병인, 방법.
1760. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 하시모토 갑상샘염인, 방법.
1761. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 그레이브스병인, 방법.
1762. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 애디슨병인, 방법.
1763. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 셀리악병인, 방법.
1764. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 크론병인, 방법.
1765. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 악성 빈혈인, 방법.
1766. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 보통 천포창인, 방법.
1767. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 백반증인, 방법.
1768. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 자가면역 용혈성 빈혈인, 방법.
1769. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 특발성 저혈소판 자색반증인, 방법.
1770. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 거대 세포 동맥염인, 방법.
1771. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 중증 근무력증인, 방법.
1772. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증(MS)인, 방법.
1773. 실시형태 1772에 있어서, MS는 재발-완화 MS(RRMS)인, 방법.
1774. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 사구체신염인, 방법.
1775. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 굿파스처 증후군인, 방법.
1776. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 물집유사 천포창인, 방법.
1777. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 궤양성 대장염인, 방법.
1778. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 길랭-바레 증후군인, 방법.
1779. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증인, 방법.
1780. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 항-인지질 증후군인, 방법.
1781. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 기면증인, 방법.
1782. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 사르코이드증인, 방법.
1783. 실시형태 1751에 있어서, 자가면역 장애는 베게너 육아종증인, 방법.
1784. 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM을 암호화하는 핵산 또는 복수의 핵산.
1785. 실시형태 1784에 있어서, DNA(들)인 핵산 또는 복수의 핵산.
1786. 실시형태 1785에 있어서, 하나 이상의 벡터, 선택적으로 발현 벡터의 형태인 핵산 또는 복수의 핵산.
1787. 실시형태 1784에 있어서, mRNA(들)인 핵산 또는 복수의 핵산.
1788. 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM을 발현하도록 조작된 세포.
1789. 하나 이상의 프로모터의 제어 하에 실시형태 1 내지 1664 중 어느 하나의 MBM을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터로 전달감염된 세포.
1790. 실시형태 1788 또는 실시형태 1789에 있어서, MBM의 발현은 하나 이상의 유도성 프로모터의 제어 하에 있는, 세포.
1791. 실시형태 1788 내지 1790 중 어느 하나에 있어서, MBM은 분비 가능한 형태로 생성되는, 세포.
1792. MBM을 생성하는 방법으로서,
(a) 실시형태 1788 내지 1791 중 어느 하나의 세포를 MBM이 발현되는 조건 하에 배양하는 단계; 및
(b) MBM을 세포 배양으로부터 회수하는 단계
를 포함하는 방법.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG GRANDA, BRIAN HONG, CONNIE <120> TRISPECIFIC BINDING MOLECULES AGAINST CANCERS AND USES THEREOF <130> NOV-002WO <140> <141> <150> 62/653,076 <151> 2018-04-05 <160> 729 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro 1 5 10 15 Ser Pro Ser <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Val Pro Pro Pro Pro Pro 1 5 <210> 3 <211> 58 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala Gln Pro Gln 1 5 10 15 Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala Thr Thr Arg 20 25 30 Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu 35 40 45 Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro 50 55 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 27 Ala Lys Thr Thr Ala Pro 1 5 <210> 28 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 28 Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 1 5 10 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 Val <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 30 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly 1 5 <210> 31 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 31 Ala Lys Thr Thr Pro Pro 1 5 <210> 32 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 32 Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Thr Pro Leu Ala Pro 1 5 10 <210> 33 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 33 Ala Ser Thr Lys Gly Pro 1 5 <210> 34 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 34 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 1 5 10 <210> 35 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 35 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ala Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 20 25 <210> 36 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 36 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 1 5 10 <210> 37 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 37 Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser 1 5 10 15 <210> 38 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 38 Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly 1 5 10 15 Glu Gly Glu Ser 20 <210> 39 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 39 Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 40 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 40 Gly Glu Asn Lys Val Glu Tyr Ala Pro Ala Leu Met Ala Leu Ser 1 5 10 15 <210> 41 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 41 Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser 1 5 10 15 <210> 42 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 42 Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 43 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 43 Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Gly Glu Ser 1 5 10 15 <210> 44 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(50) <223> This sequence may encompass 1-10 'Gly Gly Gly Gly Ser' repeating units <400> 44 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser 50 <210> 45 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 45 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 46 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 47 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 47 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 48 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 48 Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser 1 5 10 15 <210> 49 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 49 Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 50 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 50 Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser 1 5 10 15 <210> 51 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 51 Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 52 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 53 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 53 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 54 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 54 Gly His Glu Ala Ala Ala Val Met Gln Val Gln Tyr Pro Ala Ser 1 5 10 15 <210> 55 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 55 Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 56 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 56 Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser 1 5 10 15 <210> 57 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 57 Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly 1 5 10 15 Lys Gly Lys Ser 20 <210> 58 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 <210> 59 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ser 20 <210> 60 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Gly Pro Ala Lys Glu Leu Thr Pro Leu Lys Glu Ala Lys Val Ser 1 5 10 15 <210> 61 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 61 Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 67 Arg Ala Asp Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 68 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 68 Arg Ala Asp Ala Ala Ala Ala Gly Gly Pro Gly Ser 1 5 10 <210> 69 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 69 Arg Ala Asp Ala Ala Pro 1 5 <210> 70 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 70 Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser 1 5 <210> 71 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 71 Ser Ala Lys Thr Thr Pro 1 5 <210> 72 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 72 Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala 1 5 10 15 Arg Val <210> 73 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 73 Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly 1 5 10 <210> 74 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 74 Ser Thr Ala Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu Asp Phe Asp 1 5 10 <210> 75 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 75 Thr Val Ala Ala Pro 1 5 <210> 76 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 76 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 1 5 10 <210> 77 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 77 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Thr Val Ala Ala 1 5 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25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn 100 105 <210> 80 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 125 <210> 81 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 82 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val 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100 105 <210> 84 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn 100 105 <210> 85 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 85 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 88 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Ile Gly Ala Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 91 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn 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Synthetic polypeptide <400> 93 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 94 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 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Sequence: Synthetic peptide <400> 145 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 146 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 146 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 147 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 147 Lys Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 148 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 148 Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 149 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 150 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 150 Arg Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 161 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 162 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 162 Tyr Thr Ser Arg Leu His 1 5 <210> 163 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 163 Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 164 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 164 Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Gly 20 <210> 165 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 165 Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 166 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 166 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 167 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 167 Asp Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 168 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 168 Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro 1 5 <210> 169 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Ser 1 5 <210> 170 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 170 Gly Thr Ser Asn Lys His Ser 1 5 <210> 171 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 171 Arg Ile Arg Ser Asn Gly Gly Tyr Ser Thr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 178 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 1 5 <210> 179 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu 1 5 <210> 180 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 181 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 182 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 188 Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 189 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 189 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 190 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 190 His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 191 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 192 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 193 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide 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polypeptide <400> 257 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser 130 135 140 Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys 165 170 175 Ala Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe 180 185 190 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 272 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 130 135 140 Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Ser Ser Lys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 165 170 175 Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 180 185 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 274 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr 20 25 30 Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 275 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 275 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 297 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser 130 135 140 Leu Pro Val Thr Pro Glu Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 145 150 155 160 Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu 165 170 175 Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn 180 185 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 299 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Tyr 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Arg 35 40 45 Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Lys Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Glu His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 300 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 300 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 349 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 350 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 350 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 354 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met 35 40 45 Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 180 185 190 Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 356 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly 1 5 10 15 Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Val Ile 20 25 30 Gly Ala His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Ile Tyr Ser Cys Leu Gln Ser Arg 85 90 95 Ile Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 357 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 357 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Phe 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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 625 630 635 640 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr 645 650 655 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser 660 665 670 Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 675 680 685 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile 690 695 700 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 705 710 715 720 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 725 730 735 Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 740 745 750 Lys <210> 722 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 722 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Glu Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 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Ser Pro Gly Lys 450 <210> 724 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 724 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 725 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 725 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 726 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 726 Ala Leu Ala Leu 1 <210> 727 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 727 Arg Gly Asp Ser 1 <210> 728 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 728 Cys Pro Ser Cys 1 <210> 729 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 729 Cys Pro Pro Cys 1

Claims (56)

  1. 다중특이성 결합 분자(MBM)로서,
    (a) 암성 B 세포 상에서 발현되는 제1 인간 종양-연관 항원(TAA 1)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 1(ABM1);
    (b) 암성 B 세포 상에서 발현되는 제2 인간 종양-연관 항원(TAA 2)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 2(ABM2); 및
    (c) 인간 T-세포 수용체(TCR) 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 3(ABM3)
    을 포함하는 MBM.
  2. 제1항에 있어서, TAA 1은 B 세포-유래 형질 세포인 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, TAA 2는 B 세포-유래 형질 세포인 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
  4. 제1항에 있어서, TAA 1은 형질 세포가 아닌 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, TAA 2는 형질 세포가 아닌 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TAA 1 및 TAA 2는 동일한 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TAA 1 및 TAA 2는 상이한 암성 B 세포 상에서 발현되는, MBM.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 항원-결합 모듈은 다른 항원-결합 모듈 각각이 그 각각의 표적에 결합되는 것과 동시에 그 각각의 표적에 결합할 수 있는, MBM.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, TAA 1 및 TAA 2는 각각 독립적으로 CD19, CD20, CD22, CD123, BCMA, CD33, CLL1, CD138, CS1, CD38, CD133, FLT3, CD52, TNFRSF13C, TNFRSF13B, CXCR4, PD-L1, LY9, CD200, FCGR2B, CD21, CD23, CD24, CD40L, CD72, CD79a, 또는 CD79b인, MBM.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, ABM1은 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  11. 제10항에 있어서, ABM1은 항-TAA 1 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab’)2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
  12. 제11항에 있어서, ABM1은 scFv 또는 Fab이고, 선택적으로 Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, ABM1은 표 10에 기재된 결합 서열을 포함하는, MBM.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) TAA 1이 BCMA인 경우, ABM1은 표 11에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하며;
    (b) TAA 1이 CD19인 경우, ABM1은 표 12에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하는, MBM.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, ABM1은 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, ABM2는 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  17. 제16항에 있어서, ABM2는 항-TAA 2 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
  18. 제17항에 있어서, ABM2는 scFv 또는 Fab이고, 선택적으로 Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, ABM2는 표 10에 기재된 결합 서열을 포함하는, MBM.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) TAA 2가 BCMA인 경우, ABM2는 표 11에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하며;
    (b) TAA 2가 CD19인 경우, ABM2는 표 12에 기재된 결합 서열을 선택적으로 포함하는, MBM.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, ABM2는 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 CD3인, MBM.
  23. 제22항에 있어서, ABM3은 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  24. 제23항에 있어서, ABM3은 항-CD3 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
  25. 제24항에 있어서, ABM3은 scFv 또는 Fab이고, 선택적으로 Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, ABM3은 표 8A 내지 8D 중 어느 하나에 나타낸 임의의 결합 서열을 포함하는, MBM.
  27. 제22항에 있어서, ABM3은 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 TCR 복합체의 성분은 TCR의 알파 서브유닛인, MBM.
  29. 제28항에 있어서, ABM3은 면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  30. 제29항에 있어서, ABM3은 항-TCRα 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 카멜리드 VHH 도메인인, MBM.
  31. 제30항에 있어서, ABM3은 scFv 또는 Fab이고, 선택적으로 Fab는 Fab 이형이량체인, MBM.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, ABM3은 표 9에 나타낸 임의의 결합 서열을 포함하는, MBM.
  33. 제28항에 있어서, ABM3은 비-면역글로불린 스캐폴드-기반 ABM인, MBM.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인을 포함하고, 선택적으로 Fc 도메인은 Fc 이형이량체인, MBM.
  35. 제34항에 있어서, Fc 이형이량체를 포함하며, Fc 이형이량체는 표 2에 나타낸 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, MBM.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, Fc 도메인은 변경된 효과기 기능을 갖는, MBM.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 scFv 도메인을 포함하는 MBM.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인을 포함하는 MBM.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 3가 MBM이고, 선택적으로 3가 MBM은 도 1b 내지 도 1u에 도시된 입체배치 중 어느 하나를 갖는, MBM.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 4가 MBM이고, 선택적으로 4가 MBM은 도 1p 내지 도 1r에 도시된 입체배치 중 어느 하나를 갖는, MBM.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 5가 MBM이고, 선택적으로 5가 MBM은 도 1s에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 6가 MBM이고, 선택적으로 6가 MBM은 도 1t 또는 도 1u에 도시된 입체배치를 갖는, MBM.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 삼중특이성 결합 분자(TBM)인 MBM.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM 및 세포독성제 또는 세포증식억제제를 포함하는 접합체로서, 선택적으로 세포독성제 또는 세포증식억제제는 링커를 통해 MBM에 접합되는, 접합체.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM 또는 제44항의 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 악성 B 세포를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM, 제44항의 접합체, 또는 제45항의 약제학적 조성물의 유효량을 악성 B 세포를 앓는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 악성 B 세포는 TAA 1 및 TAA 2 둘 모두를 발현하는 암성 B 세포를 포함하는, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 악성 B 세포는 TAA 2가 아닌 TAA 1을 발현하는 암성 B 세포, 및 TAA 1이 아닌 TAA 2를 발현하는 암성 B 세포를 포함하는, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 B 세포는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 적어도 하나의 추가적인 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  51. 자가면역 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM, 제44항의 접합체, 또는 제45항의 약제학적 조성물의 유효량을 자가면역 장애로 진단받은 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스성 관절염(RA), 소아 특발성 관절염, 이식편 대 숙주병, 피부근육염, I형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성 빈혈, 보통 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 저혈소판 자색반증, 거대 세포 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발-완화 MS(RRMS)), 사구체신염, 굿파스처 증후군, 물집유사 천포창, 궤양성 대장염, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증, 항-인지질 증후군, 기면증, 사르코이드증, 또는 베게너 육아종증인, 방법.
  53. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM을 암호화하는 핵산 또는 복수의 핵산.
  54. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM을 발현하도록 조작된 세포.
  55. 하나 이상의 프로모터의 제어 하에 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 MBM 또는 제44항의 접합체를 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터로 전달감염된 세포.
  56. MBM을 생성하는 방법으로서,
    (a) 제54항 또는 제55항의 세포를 MBM이 발현되는 조건 하에 배양하는 단계; 및
    (b) MBM을 세포 배양으로부터 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
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