KR20200141953A - 수소펌프저해제를 포함하는 리포좀 및 이의 제조방법 - Google Patents

수소펌프저해제를 포함하는 리포좀 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20200141953A
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Abstract

본 발명은 항암제의 부작용을 줄이고 효율적인 약물 전달을 위해 수소펌프저해제 (Proton pump inhibitor, PPI)와 항암제를 동시 봉입 가능한 중성 또는 음이온 리포좀 제형의 조성과 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

수소펌프저해제를 포함하는 리포좀 및 이의 제조방법{Liposome comprising proton pump inhibitor and preperation method thereof}
본 명세서는 수소펌프저해제와 항암제를 효율적으로 체내에 전달할 수 있는 리포좀 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
종양에 선택적으로 표적화가 가능하고 효과적인 항암효과를 나타내는 제제 개발은 많은 어려움이 있다. 약물전달시스템의 개발은 근래 들어 매우 활발하게 진행되어 오고 있으며, 그러한 약물전달시스템은 크게 임플란트(implants), 마이크로입자(microparticles) 및 나노입자(nanoparticles) 등으로 발전되어왔다. 그러나, 임플란트와 마이크로입자는 약물의 다양한 비경구적 투여에는 용이하지만, 주사제에 이용하기에는 그 크기가 너무 커서 제약이 있다. 그리하여, 최근 수년 동안 주사용 약물전달시스템의 개선 및 효율 증대를 위해 나노기술이 각광을 받아 오고 있다. 나노기술을 이용한 대표적인 약물 전달 시스템의 종류로는 폴리머-약물 접합체(polymer-drug conjugates), 미셀, 리포좀, 나노현탁제(nanosuspensions), 나노에멀젼(nanoemulsions), 고형 지질 나노입자(solid lipid nanoparticles) 등이 있다. 그러나, 상기와 같은 나노 입자들도 약물의 효과적인 기능 발휘에는 제한이 있다. 나노 입자들이 세포내로 엔도좀에 들어갔을 때 낮은 pH에로 인해 봉입된 약물들이 기능을 제대로 발휘하지 못하기 때문이다(Thomas et.al, Nanotoday, Volume 9, Issue 3, June 2014, Pages 344-364). 따라서, 효과적으로 약물의 기능을 발휘할 수 있는 새로운 나노 입자에 대한 연구가 절실한 실정이다.
한편, 수소펌프저해제(프로톤펌프저해제, proton pump inhibitor)는 위산 분비작용의 마지막 단계에 있는 수소/칼륨 펌프(H+/K+ ATPase pump)의 활동을 억제하여 위산으로 인한 각종 질병을 치료 및 완화시키는 기능을 한다. 또한 항암제로 인한 부작용을 막기위해 사용하고 항암제로서도 사용한다. 고도로 증식하는 암세포는 포도당을 이용하고 젖산을 생성하여 많은 양의 수소 이온을 방출하기 때문에 암세포 주변은 산성환경이다. 암세포는 증식을 위한 혈관 확장을 하게 되면서 많은 에너지를 소비하게 되고 이런 에너지 생성을 위해 사용된 산소를 이산화탄소로 바꾸어 세포밖으로 배출하면서 체액과 혈액의 수소이온 농도가 높아지고 결과적으로 주변 조직을 산성화 시킨다. 암세포는 정상세포 보다 H+/K+ pump가 발달 되어있기 때문에 상기 프로톤 펌프 억제제는 최근 암에 대한 항암제로서의 그 가능성이 보고되어 주목되고 있다. (S.Fais et al., Journal of Internal Medicine, Volume 267, Issue 5, May 2010)
수소펌프저해제 중 판토프로졸(Panotoprazole)은 선택적으로 종양세포에 세포사멸을 유도한다고 보고되었다. (Yeo M. et al. Clinical cancer research, Volume 10, Issue 24, December 2004) 그리고 종양세포는 정상세포보다 Acidic micro environment에서 살아남기 위해 세포질내에서 생성되는 H+을 세포밖으로 분비하는 기능이 잘 발달 되어있다. 따라서 수소펌프저해제에 의한 H+ 분비 억제는 종양세포에 더욱 치명적이다.
대표적인 프로톤펌프억제제인 판토프라졸은 판토프라졸에 소듐을 연결하여 친수성화하여 주사제로 함으로써 경구투여보다 더 빠른 효과를 얻을 수 있으며, 이러한 주사제는 이미 시판되고 있다. 그러나, 판토프라졸은 체내에서 1 시간이라는 매우 짧은 반감기를 가지고 있기 때문에 효과를 지속적으로 나타낼 수 없다는 단점이 있다. 또한, 암 치료제로서 충분한 효과를 얻기 위해서는 활성성분이 암세포 주위에서 오랜 시간동안 존재하여야 하지만, 반감기가 매우 짧아 문제가 된다.
이에, 상기와 같은 수소펌프저해제를 종양세포에 효과적으로 전달하기 위하 나노 입자의 기술 개발이 절실한 실정이다.
한국공개특허 제 10-2009-0088126호
Thomas et.al, Nanotoday, Volume 9, Issue 3, June 2014, Pages 344-364 S.Fais et al., Journal of Internal Medicine, Volume 267, Issue 5, May 2010 Yeo M. et al. Clinical cancer research, Volume 10, Issue 24, December 2004
이에 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 연구를 한 결과, 수소펌프저해제 (Proton pump inhibitor, PPI)와 항암제의 효율적인 체내 전달이 가능하며, 생체적합성이 매우 높고 봉입된 약물의 부작용을 줄일 수 있는 리포좀(Liposome) 및 이의 제조 방법을 발명하여 이를 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 인지질이중층의 구조를 가지는 리포좀을 포함하는 리포좀 제제에 있어서, 수소펌프저해제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 및 항암제를 함유한 리포좀;및 약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 리포좀의 내상에 함유된 것인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 항암제는 리포좀의 이중막에 삽입된 구조인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀은 중성 또는 음이온성 리포좀인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중 어느 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 항암제는 튜뷸라이신(tubulysin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루 비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 발루비신(valubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 레티노산(retinoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 인지질이중층은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine, PC) 계열의 지질, 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 계열의 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디노나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 에그(egg) 포스파티딜 콜린, 소이 포스파티딜콜린, 하이드로제네이티드포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 하이드로제네이티드 L-α-포스파티딜콜린 소이(Hydrogenated L-α-phosphatidylcholine Soy, HSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DOPC), 1,2-디미리스토올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didocosahexaenoyl-snglycero-3-phosphocholine) 및 1,2-디에이코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosahexaenoylsn-glycero-3-phosphocholine)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3- phosphoethanolamine, DSPE), 1,2-디헥사노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디아우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine, DLPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dimyristoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine, DMPE), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipentadecanoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine, DPPE), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), L-α-포스파티딜에탄올아민(L-αphosphatidylethanolamine (egg, soy)), L-α-포스파티딜에탄올아민 트랜스포스파티딜드(L-αphosphatidylethanolamine transphosphatidylated), L-α-리소포스파티딜에탄올아민(L-α-lysophosphatidylethanolamine), 1,2-디팔미토에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioleoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine (Δ9-Cis, Trans)), 1,2-디리노에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디아라키노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diarachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-리놀에오일-sn-글리세로-3- 포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-아라키도노일sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-oleoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-리노레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2- linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-myristoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-Stearoyl-2-Hydroxy-snGlycero-3-Phosphoethanolamine) 및 1-올레오일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-oleoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀의 평균입자경은 10 mn 내지 500 nm인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 리포좀 제제는 비강내 투여, 정맥내 투여, 피하 주사, 뇌척수강내 주사, 흡입 투여 또는 경구 투여용 제형인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀 제제는 항암용인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 중 어느 한 항의 리포좀 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해 질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기와 같은 과제의 해결 수단을 제공한다.
본 발명의 일측면은, 인지질이중층의 구조를 가지는 리포좀을 포함하는 리포좀 제제에 있어서, 수소펌프저해제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 및 항암제를 함유한 리포좀;및 약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 리포좀의 내상에 함유된 것인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 항암제는 리포좀의 이중막에 삽입된 구조인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀은 중성 또는 음이온성 리포좀인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중 어느 하나 이상인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 항암제는 튜뷸라이신(tubulysin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루 비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 발루비신(valubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 레티노산(retinoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 인지질이중층은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine, PC) 계열의 지질, 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 계열의 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디옥타노일sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일 -sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2- dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2- diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그 노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 에그(egg) 포스파티딜 콜린, 소이 포스파티딜콜린, 하이드로제네이티드포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 1,2-디올 레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Di oleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine), 1,2-디미리스토올레오일sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로3-포스포콜린(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dierucoylsn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didocosahexaenoyl-snglycero-3-phosphocholine) 및 1,2-디에이코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosahexaenoylsn-glycero-3-phosphocholine)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인. 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3- phosphoethanolamine, DSPE), 1,2-디헥사노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디아우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine, DLPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dimyristoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine, DMPE), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipentadecanoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine, DPPE), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), L-α-포스파티딜에탄올아민(L-αphosphatidylethanolamine (egg, soy)), L-α-포스파티딜에탄올아민 트랜스포스파티딜드(L-αphosphatidylethanolamine transphosphatidylated), L-α-리소포스파티딜에탄올아민(L-α-lysophosphatidylethanolamine), 1,2-디팔미토에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioleoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine (Δ9-Cis, Trans)), 1,2-디리노에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디아라키노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diarachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-리놀에오일-sn-글리세로-3- 포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-아라키도노일sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-oleoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-리노레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2- linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-myristoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-Stearoyl-2-Hydroxy-snGlycero-3-Phosphoethanolamine) 및 1-올레오일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-oleoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀의 평균입자경은 10 mn 내지 500 nm인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 리포좀 제제는 비강내 투여, 정맥내 투여, 피하 주사, 뇌척수강내 주사, 흡입 투여 또는 경구 투여용 제형인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀 제제는 항암용인, 리포좀 제제이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 중 어느 한 항의 리포좀 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 암세포 혹은 종양세포 안으로 흡수되어 엔도좀을 형성했을 때, 상기 암세포 혹은 종양세포의 낮은 pH로 인해 봉입된 약물의 기능이 저해되는 점을, 본원발명 리포좀에 봉입된 수소펌프저해제가 세포 내 엔도좀의 산성 pH 환경을 바꾸어 엔도좀이 붕괴되어 리포좀 안에 봉입되어 있는 약물이 효과적으로 항암효과를 낼 수 있게 한다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 기존 양이온성 리포좀에 비하여 더 우수한 안정성을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 수소펌프저해제를 리포좀의 안쪽 공간에 봉입하고, 항암제 등의 약물을 리포좀의 지질 이중층에 봉입하는 구조를 안정하게 유지할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 기존 리포좀에 비하여 많은 양의 수소펌프저해제와 항암제 등의 약물을 봉입할 수 있는 구조를 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 기존 리포좀에 비하여 PPI 뿐만 아니라 항암제를 동시에 봉입할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 중성 또는 음이온성 리포좀으로 제공함으로 인해 양이온성 리포좀에 비하여 생체내에서의 안정성 효과가 우수하다.
본 발명의 일측면에 따른 리포좀은 기존에 친수성 약물인 PPI 단독 봉입시에 비하여 소수성 약물인 항암제를 동시에 봉입이 가능하고, 이 경우 PPI 단독 봉입시의 PPI 봉입량에 비하여 증가된 양의 PPI를 봉입할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1a 내지 도 1c는 본원발명 실험예 1에 따른 실시예 1 내지 12 리포좀의 입경이다.
도 2는 본원발명 실험예 2에 따른 리포좀의 방출 특성 결과로, 실시예 1 내지 4의 결과이다.
도 3는 본원발명 실험예 2에 따른 리포좀의 방출 특성 결과로, 실시예 5 내지 8의 결과이다.
도 4는 본원발명 실험예 2에 따른 리포좀의 방출 특성 결과로, 실시예 9 내지 12의 결과이다.
도 5는 본원발명 실험예 3에 따른 실시예 1 내지 4와 비교예 1의 안정성 실험이다.
도 6는 본원발명 일측면에 따른 리포좀 제형의 모식도이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
리포좀은 인지질 이중층 소포체로 정의된다. 사용하는 지질에 따라 구조나 크기 등을 조절할 수 있으며, 이중막으로 이루어진 리포좀은 친수성 약물과 소수성 약물을 봉입할 수 있다. 리포좀은 내부 환경과 외부 환경을 다르게 할 수 있어, 특정한 환경에서 불안정한 약물을 그 약물이 안정한 상태로 조성하고 봉입함으로써 약물의 안정성을 높일 수 있다는 장점이 있다. 또한, 양친매성이면서 독성이 거의 없고 체내에서 대사되어 배출된다는 특징을 가지고 있기 때문에 약물 전달체로서 많이 이용되고 있다.
수소펌프저해제는 H+/K+ATPase를 저해함으로써 벽세포에 H+ 이온 분비를 감소시켜 위산분비를 억제시킨다. Proton이 수송되는 통로에 직접적으로 위치한 시스테인기(-SH)와 결합하므로 선택성이 높다. 또한, 조직 특이성(Tissue selectivity)이 높아 매우 낮은 pH에서만 활성화되고 중성에 가까운 pH에서는 화학적으로 안정하고 잘 활성화되지 않는다.
마이셀, 리포좀과 같은 약물전달체로 쓰이는 나노 입자들은 일반적으로 표적 암세포에 엔도사이토시스를 통해 세포 안으로 흡수된다. 형성된 엔도좀 내의 pH는 점점 산성화가 진행되고 리소좀과 결합되어 분해성 리소좀 효소에 의한 나노 입자의 파괴를 야기시킨다. 그러므로 효과적인 약물전달을 위해서는 나노 입자의 엔도좀 탈출이 일어나야 되는데 수소펌프저해제를 사용하게 되면 엔도좀 벽에 위치한 H+/K pump를 저해하여 엔도좀의 산성화를 막을 수 있다.
이에 본 발명은 수소펌프저해제와 항암제를 동시 봉입하고 지질을 사용하여 제조한 중성 또는 음성의 리포좀 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에 있어서, 상기 지질로는 지질로는 Phosphatidylcholine(PC), Phosphoethanolamine(PE) 계열 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸 중 어느 하나 이상일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 항암제는 튜블라이신(Tubulysin), 독소루비신, 파클리탁셀, 또는 젬시타빈 중 어느 하나 이상일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 리포좀은 주사, 또는 경피로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이하, 본 발명의 다양한 측면에 대하여 설명한다.
본 발명의 일측면은, 인지질이중층의 구조를 가지는 리포좀을 포함하는 리포좀 제제에 있어서, 수소펌프저해제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 및 항암제를 함유한 리포좀;및 약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 리포좀의 내상에 함유된 것인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 항암제는 리포좀의 이중막에 삽입된 구조인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀은 중성 또는 음이온성 리포좀인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 수소펌프저해제는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중 어느 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 항암제는 튜뷸라이신(tubulysin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루 비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 발루비신(valubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 레티노산(retinoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 인지질이중층은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine, PC) 계열의 지질, 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 계열의 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디노나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 에그(egg) 포스파티딜 콜린, 소이 포스파티딜콜린, 하이드로제네이티드포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 하이드로제네이티드 L-α-포스파티딜콜린 소이(Hydrogenated L-α-phosphatidylcholine Soy, HSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DOPC), 1,2-디미리스토올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didocosahexaenoyl-snglycero-3-phosphocholine) 및 1,2-디에이코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosahexaenoylsn-glycero-3-phosphocholine)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3- phosphoethanolamine, DSPE), 1,2-디헥사노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디아우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine, DLPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dimyristoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine, DMPE), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipentadecanoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine, DPPE), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), L-α-포스파티딜에탄올아민(L-αphosphatidylethanolamine (egg, soy)), L-α-포스파티딜에탄올아민 트랜스포스파티딜드(L-αphosphatidylethanolamine transphosphatidylated), L-α-리소포스파티딜에탄올아민(L-α-lysophosphatidylethanolamine), 1,2-디팔미토에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioleoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine (Δ9-Cis, Trans)), 1,2-디리노에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디아라키노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diarachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-리놀에오일-sn-글리세로-3- 포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-아라키도노일sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-oleoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-리노레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2- linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-myristoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-Stearoyl-2-Hydroxy-snGlycero-3-Phosphoethanolamine) 및 1-올레오일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-oleoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀의 평균입자경은 10 mn 내지 500 nm인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 리포좀 제제는 비강내 투여, 정맥내 투여, 피하 주사, 뇌척수강내 주사, 흡입 투여 또는 경구 투여용 제형인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 리포좀 제제는 항암용인, 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 중 어느 한 항의 리포좀 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 리포좀의 제조 방법은 (a) 중성 또는 음이온성 지질과 콜레스테롤을 유기용매를 이용하여 상온에서 혼합하는 단계; (b) 유기용매가 포함된 혼합물에서 유기 용매를 증발시켜 인지질 막을 형성하는 단계; 및 (c) 수소펌프저해제가 포함된 용액으로 상기 유기 용매가 증발된 혼합물을 수화시키는 단계;를 포함하는 리포좀 제제의 제조 방법일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 (a) 단계에서 항암제를 함께 혼합하는, 리포좀 제제의 제조 방법일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 지질은 DPPC, DSPC, DOPC 및 HSPC 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 수소펌프저해제는 판토프라졸일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 항암제는 튜블라이신 및 파클리탁셀 중 어느 하나 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 (a) 단계에서 지질과 콜레스테롤이 유기 용매하에서 혼합될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 (a) 단계에서 지질은 5 내지 15 mg/ml 의 농도로, 콜레스테롤은 1 내지 5 mg/ml 의 농도로 혼합될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 (a) 단계의 콜레스테롤과 지질의 농도비는 1 : 2 내지 6일 수 있다. 바람직하게 상기 농도비는 1 : 3 내지 5 이며, 더 바람직하게 상기 농도비는 1 : 4 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 (a) 단계의 유기 용매는 메틸렌클로라이드 및 에탄올 중 어느 하나이상 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 (b) 단계에서 증발은 rotary evaporator를 사용할 수 있다.
일구현예에서, 상기 증발 조건은 30 내지 60 ℃ 에서, 100 내지 200 rpm 으로 3 내지 20 분 이상 증발시키는 조건일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 (c) 단계의 수소펌프저해제가 포함된 용액은 수소펌프저해제가 포함된 인산완충생리식염수 또는 증류수 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 제조 방법은 (c) 단계 이후, Bath sonicator로 지질 코팅막을 벗겨내는 단계 및 Tip sonicator를 사용하여 상기 수소펌프저해제가 포함된 용액을 지질 코팅막이 벗겨진 리포좀에 봉입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, Tip sonicator의 사용조건은 진폭이 10 내지 30%, 진동이 1 내지 5초, 멈춤이 1 내지 5초 동안 총 3 내지 15 분 동안 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 리포좀 제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 암 또는 종양의 치료, 경감 또는 예방용 조성물일 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 및 비교예]
하기 실시예 1 내지 4에서는 수소펌프저해제를 리포좀의 내상에 포함하는 리포좀을 제조하였다.
실시예1
본 실시예에서는 항암제를 함유하지 않고 지질로서 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC)와 콜레스테롤과 수소펌프저해제로서 Pantoprazole sodium sesquihydrate를 사용하여 제조하였다.
둥근 플라스크에 상기 지질 8mg/mL과 콜레스테롤 2mg/mL의 농도로 각각 1mL로 하여 메틸렌클로라이드와 에탄올과 같은 유기용매를 용매로 사용해 상온에서 녹였다. Rotary evaporator로 메틸렌클로라이드를 40℃에서 160rpm, 에탄올을 55℃에서 160rpm으로 10분 이상 증발시키면 얇은 인지질 막이 형성된다. Pantoprazole sodium sesquihydrate를 녹인 인산완충생리식염수 또는 증류수로 코팅된 지질을 수화시킨다. Bath sonicator로 지질 코팅막을 벗겨내고 Tip sonicator를 진폭 20%, 진동 3초, 멈춤 3초, 총 8분 동안 사용하여 Pantoprazole sodium sesquihydrate를 봉입시켰다.
실시예2
상기 실시예 1과 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DSPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예3
상기 실시예 1과 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DOPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예4
상기 실시예 1과 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 Hydrogenated L-α-phosphatidylcholine Soy(HSPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
하기 실시예 5 내지 12에서는 수소펌프저해제와 항암제를 동시에 봉입하는 리포좀을 제조하였다.
실시예5
본 실시예에 항암제로서 튜블라이신(Tubulysin)과 지질로서 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC)와 콜레스테롤과 수소펌프저해제로서 Pantoprazole sodium sesquihydrate를 사용하여 제조하였다.
둥근 플라스크에 지질 8mg/mL, 콜레스테롤 2mg/mL, 튜블라이신 0.2mg/mL의 농도로 각각 1mL로 하여 메틸렌클로라이드와 에탄올과 같은 유기용매를 용매를 사용해 상온에서 녹였다. Rotary evaporator로 메틸렌클로라이드를 40℃에서 160rpm으로 10분 이상 증발시키면 얇은 인지질 막이 형성된다. Pantoprazole sodium sesquihydrate를 녹인 인산완충생리식염수 또는 증류수로 코팅된 지질을 수화시킨다. Bath sonicator로 지질 코팅막을 벗겨내고 Tip sonicator를 진폭 20%, 진동 3초, 멈춤 3초, 총 8분 동안 사용하여 Pantoprazole sodium sesquihydrate와 튜블라이신을 봉입시켰다.
실시예6
상기 실시예 5와 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DSPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예7
상기 실시예 5와 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DOPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예8
상기 실시예 5와 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 Hydrogenated L-α-phosphatidylcholine Soy(HSPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예9
상기 실시예 5와 같은 방법으로 튜블라이신(Tubulysin) 대신 파클리탁셀을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예10
상기 실시예 9와 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DSPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예11
상기 실시예 9와 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DOPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예12
상기 실시예 9와 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 Hydrogenated L-α-phosphatidylcholine Soy(HSPC)을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
비교예1: 양이온성 지질을 이용하여 수소펌프저해제를 봉입하는 리포좀 제조
본 발명자들은 본 발명에서 제작된 중성 또는 음이온성 리포좀과 비교하기 위해, 양이온성 지질을 이용하여 리포좀을 제조하였다.
상기 실시예 1과 같은 방법으로 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) 대신 Dimethyldioctadecylammonium(DDAB)를 사용하여 리포좀을 제조하였다.
비교예2 : 양이온성 지질을 이용하여 수소펌프저해제와 항암제를 봉입하는 리포좀 제조
상기 비교예1과 같은 방법으로 수소펌프저해제로서 판토프라졸과 항암제로서 튜블라이신을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
비교예3 : 양이온성 지질을 이용하여 수소펌프저해제와 항암제를 봉입하는 리포좀 제조
상기 비교예1과 같은 방법으로 수소펌프저해제로서 판토프라졸과 항암제로서 파클리탁셀을 사용하여 리포좀을 제조하였다.
시험예1 : 실시예 및 비교예의 입경, 약물의 봉입률, 봉입량 시험
상기 실시예 1-12 및 비교예 1 내지 3의 방법으로 제조한 리포좀의 크기, 다분산계수(PDI), 제타전위를 제타사이져(Zetasizer; ZEN3600, MALVERN instrument Ltd, U.K)를 이용하여 측정하였다.
실험 결과를 하기 표 4 내지 5 및 도 1에 나타내었다. 상기 그래프 및 표를 통해 상기 리포좀의 제타전위가 음이온성인 것을 확인할 수 있었다.
상기 제조된 실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 3의 수소펌프저해제 및 항암제의 봉입률 및 봉입량을 알아보았다.
제조된 리포좀에 계면활성제인 Triton X 또는 유기용매인 에탄올, 메탄올과 1:9 비율로 넣어 봉입된 Pantoprazole sodium sesquihydrate과 튜블라이신, 파클리탁셀을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용해 분석했다.
Pantoprazole 고성능 액체 크로마토그래피 분석 조건은 표 1과 같다.
HPLC method
컬럼 150 × 4.6 mm, 5 μm
온도 & 파장 30 ℃, 285 nm
이동상 A Buffer solution (1.32 g of Ammonium dihydrogen phosphate was dissolved in 1 L of water and adjust the pH to 7.5) : 이동상 B = 850 : 150
B Acetonitrile : Methanol = 700 : 300
Tubulysin 고성능 액체 크로마토그래피 분석 조건은 표 2 같다.
HPLC method
컬럼 150 × 4.6 mm, 5 μm
온도 & 파장 25 ℃, 254 nm
이동상 A Water (0.1 % Formic acid)
B Acetonitrile (0.1 % Formic acid)
Paclitaxel 고성능 액체 크로마토그래피 분석 조건은 표 3과 같다.
HPLC method
컬럼 150 × 4.6 mm, 5 μm
온도 & 파장 25 ℃, 227 nm
이동상 70 % 메탄올
실험결과는 하기 표 4 내지 5 및 도 1과 같았다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
크기
(Size, nm) 		64.84 ± 0.46 60.33 ± 5.94 36.33 ± 1.92 59.78 ± 4.16 67.00 ± 5.48 51.14 ± 4.18
다분산계수
(PDI) 		0.265 0.258 0.359 0.275 0.235 0.292
제타전위
(Z-potential, mV) 		-36.40 ± 1.08 -28.50 ± 0.00 -51.80 ± 1.69 -20.20 ± 0.45 -26.20 ± 1.00 -35.7 ± 0.10
수소펌프저해제의 봉입률(%) 5.31 ± 0.02 6.49 ± 0.01 5.35 ± 0.02 6.37 ± 0.04 37.39 ± 0.09 33.48 ± 0.06
수소펌프저해제의 봉입량(%) 3.11 ± 0.01 3.75 ± 0.01 3.09 ± 0.01 3.68 ± 0.02 18.18 ± 0.03 16.65 ± 0.02
항암제의 봉입률(%) - - - - 47.62 ± 1.56 27.58 ± 0.60
항암제의 봉입량(%) - - - - 0.77 ± 0.02 0.46 ± 0.01
실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12
크기
(Size, nm) 		17.34 ± 0.57 52.92 ± 9.86 71.58 ± 11.19 68.68 ± 2.40 62.53 ± 4.45 58.86 ± 1.16
다분산계수
(PDI) 		0.213 0.262 0.326 0.177 0.206 0.145
제타전위
(Z-potential, mV) 		-20.30 ± 0.81 -22.90 ± 0.40 -31.70 ± 0.78 -40.20 ± 0.56 -39.80 ± 1.32 -34.90 ± 0.16
수소펌프저해제의 봉입률(%) 17.26 ± 0.02 45.05 ± 4.83 34.83 ± 0.42 41.24 ± 0.02 49.74 ± 0.36 10.28 ± 0.12
수소펌프저해제의 봉입량(%) 9.34 ± 0.01 21.06 ± 1.78 17.08 ± 0.18 19.67 ± 0.02 21.89 ± 0.10 5.79 ± 0.06
항암제의 봉입률(%) 23.16 ± 2.29 55.48 ± 4.23 72.71 ± 9.09 53.52 ± 5.15 80.71 ± 3.17 16.87 ± 2.12
항암제의 봉입량(%) 0.42 ± 0.04 0.87 ± 0.07 1.19 ± 0.15 0.85 ± 0.08 4.74 ± 0.17 0.32 ± 0.04
비교예1 비교예2 비교예3
크기(Size, nm) 74.83 ± 1.76 78.04 ± 13.23 62.04 ± 5.61
다분산계수(PDI) 0.339 0.355 0.467
제타전위(Z-potential, mV) 62.00 ± 1.90 76.90 ± 2.30 63.00 ± 1.70
수소펌프저해제의 봉입률(%) 6.41 ± 0.05 52.29 ± 0.01 13.16 ± 0.08
수소펌프저해제의 봉입량(%) 3.70 ± 0.03 23.70 ± 0.01 7.31 ± 0.04
항암제의 봉입률(%) - 42.29 ± 1.30 8.64 ± 2.87
항암제의 봉입량(%) - 0.74 ± 0.02 0.16 ± 0.05
표 4 내지 5를 참조하면, 수소펌프저해제만을 봉입한 리포좀은 봉입률이 10 % 미만의 값을 나타내지만 항암제와 함께 봉입한 리포좀의 경우에는 수소펌프저해제의 봉입률이 10% 이상인 것을 확인했다.
시험예2 : 실시예 1부터 12까지의 약물방출 시험
리포좀의 체내 온도에 따른 방출 양상을 확인하기 위해 실험을 진행하였다. 수소펌프저해제 및/또는 항암제가 봉입된 리포좀인 실시예 1 내지 12를 MWCO 1,000 투석막에 1 mL을 넣은 후 pH 7.4, 0.01M, 0.9% 염화나트륨을 함유한 인산 완충용액 0.01M 10mL이 들어있는 코니컬 튜브에 넣은 다음 각 시간별로 새로운 완충용액으로 갈아주어 회수한 용액의 흡광도를 측정하여 정량하였다.
도 2 내지 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 리포좀의 방출양상을 나타낸 그래프이다. 실시예 11의 항암제를 제외한 나머지 실시예에서 수소펌프저해제와 항암제의 경우 9시간 이내에 50% 이상이 방출된 것을 확인할 수 있었다.
시험예3 : 실시예와 비교예의 안정성 비교 시험
상기 실시예 1 내지 4에 따른 음이온성 리포좀과 비교예 1에 따른 양이온성 리포좀의 안정성 비교실험을 인간혈장에서 진행했다. 도 5는 리포좀과 인간혈장의 부피 비율을 1:9로 하고 3시간 뒤 14,000rpm으로 원심분리한 결과이다.
양이온성 리포좀인 비교예1과 같은 경우 안정성이 떨어져 응집이 된 것을 확인했다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (14)

  1. 인지질이중층의 구조를 가지는 리포좀을 포함하는 리포좀 제제에 있어서,
    수소펌프저해제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 및 항암제를 함유한 리포좀;및
    약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 리포좀 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 수소펌프저해제는 리포좀의 내상에 함유된 것인, 리포좀 제제.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 항암제는 리포좀의 이중막에 삽입된 구조인, 리포좀 제제.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 리포좀은 중성 또는 음이온성 리포좀인, 리포좀 제제.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 수소펌프저해제는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중 어느 하나 이상인, 리포좀 제제.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 항암제는 튜뷸라이신(tubulysin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루 비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 발루비신(valubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 레티노산(retinoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 리포좀 제제.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 인지질이중층은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine, PC) 계열의 지질, 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 리포좀 제제.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 포스파티딜콜린 계열의 지질은
    1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DHPC), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디노나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3- phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 에그(egg) 포스파티딜 콜린, 소이 포스파티딜콜린, 하이드로제네이티드포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 하이드로제네이티드 L-α-포스파티딜콜린 소이(Hydrogenated L-α-phosphatidylcholine Soy, HSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DOPC), 1,2-디미리스토올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didocosahexaenoyl-snglycero-3-phosphocholine) 및 1,2-디에이코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosahexaenoylsn-glycero-3-phosphocholine)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀 제제.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 포스포에탄올아민(Phosphoethanolamine, PE) 계열의 지질은
    1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3- phosphoethanolamine, DSPE), 1,2-디헥사노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1,2-디아우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine, DLPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dimyristoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine, DMPE), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipentadecanoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine, DPPE), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), L-α-포스파티딜에탄올아민(L-αphosphatidylethanolamine (egg, soy)), L-α-포스파티딜에탄올아민 트랜스포스파티딜드(L-αphosphatidylethanolamine transphosphatidylated), L-α-리소포스파티딜에탄올아민(L-α-lysophosphatidylethanolamine), 1,2-디팔미토에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioleoyl-sn-glycero3-phosphoethanolamine (Δ9-Cis, Trans)), 1,2-디리노에오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디아라키노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2- diarachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-리놀에오일-sn-글리세로-3- 포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-아라키도노일sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-oleoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-리노레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2- linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-myristoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-palmitoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-Stearoyl-2-Hydroxy-snGlycero-3-Phosphoethanolamine) 및 1-올레오일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1-oleoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 리포좀 제제.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 리포좀의 평균입자경은 10 mn 내지 500 nm인, 리포좀 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    리포좀 제제는 비강내 투여, 정맥내 투여, 피하 주사, 뇌척수강내 주사, 흡입 투여 또는 경구 투여용 제형인, 리포좀 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 리포좀 제제는 항암용인, 리포좀 제제.
  13. 제1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 리포좀 제제의 제조 방법에 있어서,
    (a) 중성 또는 음이온성 지질과 콜레스테롤을 유기용매를 이용하여 상온에서 혼합하는 단계;
    (b) 유기용매가 포함된 혼합물에서 유기 용매를 증발시켜 인지질 막을 형성하는 단계; 및
    (c) 수소펌프저해제가 포함된 용액으로 상기 유기 용매가 증발된 혼합물을 수화시키는 단계;를 포함하는 리포좀 제제의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 항암제를 함께 혼합하는, 리포좀 제제의 제조 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023048508A1 (ko) * 2021-09-23 2023-03-30 국립암센터 오메프라졸 갈변물질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008038291A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Combination of liposomal anti-cancer drugs and lysosome/endosome ph increasing agents for therapy
KR20090088126A (ko) 2008-02-14 2009-08-19 메콕스큐어메드 주식회사 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그나노입자를 포함하는 주사제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008038291A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Combination of liposomal anti-cancer drugs and lysosome/endosome ph increasing agents for therapy
KR20090088126A (ko) 2008-02-14 2009-08-19 메콕스큐어메드 주식회사 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그나노입자를 포함하는 주사제

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.Fais et al., Journal of Internal Medicine, Volume 267, Issue 5, May 2010
Thomas et.al, Nanotoday, Volume 9, Issue 3, June 2014, Pages 344-364
Yeo M. et al. Clinical cancer research, Volume 10, Issue 24, December 2004

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023048508A1 (ko) * 2021-09-23 2023-03-30 국립암센터 오메프라졸 갈변물질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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