KR20200136928A - 테트라셀미스 추출물 - Google Patents

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KR20200136928A
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마르티나 헤르만
산드라 개블러
도미니크 스툴만
앤-크리스틴 위즐로
임케 마이어
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시므라이즈 아게
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Abstract

본 발명은 피부과 치료에 장점을 가지며 국소 화장품으로서 사용될 수 있는 것으로 밝혀진 신규의 테트라셀미스 추출물 및 그러한 유효한 테트라셀미스 추출물을 수득하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

테트라셀미스 추출물
본 발명은 신규의 테트라셀미스 추출물 및 이 테트라셀미스 추출물을 수득하는는 방법에 관한 것으로, 테트라셀미스 추출물은 피부과 치료에 장점을 가지며 국소 화장품으로 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
문헌 EP 2 193 785 A2는 테트라셀미스 수에시카(테트라셀미스 수에시카)의 추출에 관한 것이지만 그 공정은 저온에서 수행된다. 이들 추출물은 특히 아미노산 및 당(糖) 성분과 관련하여 상이한 조성들을 갖는다. 놀랍게도, 이 조성을 갖는 추출물은 테트라셀미스 수에시카 추출물을 사용하는 국소 적용의 피부치료 특성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
피지선(Sebaceous glands:SGs)은 손바닥과 발바닥 및 발등을 제외하고는 신체의 피부상 어디에서 발견되는 피부 부속기관이다. 피지선은 같은 선 내에서 하나 이상의 소엽(lobules)으로 구성된다. 피지선은 피지(sebum)라고 하는 천연 기름을 분비하고, 이는 땀과 함께 피부를 덮는 하이드로지질막을 형성한다. 인간의 피지는 대략 40-60% 트리글리세리드, 디글리세리드 및 유리 지방산, 25-30% 왁스 에스테르, 12-15% 스쿠알렌, 3-6% 콜레스테롤 에스테르 및 1.5-2.5% 콜레스테롤의 복합 혼합물이다.
환경 독소 및 자외선 광을 포함하는 환경 스트레스에 대한 차단장벽으로서의 역할에 있어서, 피부는 피지선에 의해 지지되고 피지는 피부의 건강한 상태 및 외관을 위한 중요한 기능을 갖는다. 이것은 차단장벽 보호 및 유지 관리, 특히 표피 수분 손실의 조절, 마찰로부터 피부 및 모발의 보호, 피부 생물막(biofilm)의 유지 및 산화 방지제(스쿠알렌, 코엔자임 Q10 및 비타민 E)를 피부 표면으로 전달하는 역할을 한다. 또한, 그것은 피부 성장, 체취 및 페로몬 생성에 관여한다. 피지는 호르몬 신호, 표피 분화 및 자외선(UV) 조사로부터의 보호에 직접 관여한다. 또한 피부의 자연 미생물의 조성과 증식을 조절한다.
모낭지선 단위(pilosebaceous units) 내에서 모낭과 연결되고 독립적으로 존재하는(모낭지선과 관련없는) 두 가지 유형의 피지선이 있다. 이들이 모낭과 관련 될 때, 하나 이상의 땀샘이 각각의 모낭을 둘러쌀 수 있고, 땀샘들 자체는 입모근(arrector pili muscles)으로 둘러싸인다. 피지선은 특히 얼굴, 두피 및 등의 중간에 아주 많다. 이들은 얼굴에 최대 400-900 땀샘/cm2 까지 셀 수 있다. 이들은 또한 눈꺼풀(meibomian glands 라고 함)의 털이 없는 부위(안구 부위의 피부), 귀(ceruminous glands), 코, 음경, 음순, 뺨의 구강내 점막(Fordyce's spots), 유두 등에서도 발견된다.
피지세포는 피지선 내의 주요 세포이다. 이들의 목적은 완전 분비(holocrine secretion)라고 불리는 독특한 과정인 완전 성숙된 세포의 분화 및 분해를 통한 피지의 생성과 분비이다. 피지세포는 기저층에 대면하는 단일 층으로 배열된 미분화된 세포로 분류될 수 있다. 이들은 증식 및 분화 세포의 지속적인 흐름을 일으키기 때문에 줄기 세포의 특성을 지니고 있다. 샘 소엽의 중심을 향하여 성장하면서, 기저 세포는 초기분화된 세포 유형, 후기분화된 세포 유형, 완전분화 된 세포 유형 및 성숙한 피지세포(sebocyte)로 점차 분화되어 간다. 특징적으로, 피지선 세포의 세포질에서의 지질의 축적은 진행된 분화에 따라 증가한다. 완전히 분화되고 성숙한 피지세포에서 핵은 뒤틀리고 분해되어 세포가 파열된다. 피지는 피지관으로 배출된 다음 모발 줄기 둘레의 모낭으로 방출된다. 일단 분비되면 피지는 다양한 이종 생체에 의해 집락화되며, 그의 성장은 여러 방어 메커니즘과 주변 산소와의 접촉에 의해 제어된다. 산소와 미생물은“천연”피지를 변형시키며, 트리글리세리드의 지방산으로의 분해가 가장 두드러진 활동이다.
피지세포는 피지 내에 존재하는 모든 지질류의 합성에 적합한 효소기구를 보유한다. 피지 지방산은 홀수 또는 짝수의 탄소수를 갖는 선형 및 분지형 종, 장쇄 및 특이한 불포화도를 포함하는 큰 다양성을 특징으로 한다. 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 이소발레레이트 및 2-메틸-부티레이트는 말로닐-CoA로부터 유도된 2개의 탄소 부분을 첨가하여 연장함으로써 상이한 지방산을 생성하는데 사용된다. Δ6-탈포화효소(지방산 불포화효소 2) 및 Δ9-탈포화효소 (스테로일 -CoA 불포화 효소)의 활성에 의해 불포화가 발생한다.
리놀레산은 피지지질의 합성에 직접 관여하고 누두(infundibulum:漏斗)의 표피 지질내에 포함되는 것으로 간주된다. β-산화의 활성화를 통해, 리놀레산은 2 개의 탄소 전구체로 변형되고, 생합성 경로의 출발점인 아세틸-CoA를 생성한다. 후자는 스쿠알렌 및 왁스 에스테르 형성을 초래한다. 리놀레산은 필수 지방산이기 때문에 혈장 수준은 피지세포의 농도를 조절할 가능성이 높다. 이어서 지방산을 사용하여 트리글리세리드, 콜레스테롤 및 왁스 에스테르를 합성한다.
트리글리세리드는 지방산 및 글리세롤로부터 합성된다. 모노아실글리세롤 아실기전이(MGAT) 효소는 모노아실글리세롤을 디아실글리세롤로 전환하고, 이는 트리 아실글리세롤 합성을 위한 하나의 경로에서 두번째 단계이다. 아실 CoA/디아실글리세롤 아실기 전이효소(DGAT) 1 및 2는 트리글리세리드 합성의 최종 단계를 촉매하는 주요 효소이다. 왁스 에스테르는 지방-아실-CoA 환원효소 및 왁스 신타아제 효소들을 포함하는 2 단계 공정으로 생산된다. 포화 지방산은 단일 불포화보다 우선적으로 포함된다. 효소 아실-CoA 콜레스테롤 아실기 전이효소 1(ACAT 1)은 피지선에서 높게 발현되며, 여기에서 콜레스테롤 에스테르를 세포질 지질 액적 내로 혼입시킬 수 있다. 콜레스테롤과 스쿠알렌은 생합성의 초기 단계를 공유한다. 스쿠알렌은 콜레스테롤 생합성에서 마지막 선형 중간체이다.
NHR 패밀리의 구성원인 간-X 수용체들(LXRs)은 콜레스테롤 항상성 및 지질 대사에서 중요한 역할을 한다. LXR 리간드를 이용한 SZ95 피지선 세포의 처리는 세포 내에서의 지질 액적의 축적을 향상시키고, 이는 지방산 신타아제(FASN) 및 스테롤 조절 요소-결합 단백질-1(SREBP-1)과 같이 주지된 LXRα 타겟 및 LXRα 수용체의 발현의 유도를 통하여 설명될 수 있다.
페록시솜(peroxisome) 증식제-활성화 수용체(PPAR)는 핵 호르몬 수용체(NHR) 패밀리의 구성원이며 피부에서 지질 대사에 관여하는 것을 포함하여 다양한 유전자의 전사 조절인자로서 작용한다. 다양한 지방산, 아이코사노이드(eicosamoids) 및 프로스타노이드(프로스타글란딘, 프로스타사이클린 및 트롬복산을 포함)는 PPAR을 활성화한다. PPAR은 인간 피지선 및 인간 SZ95 피지선 세포에서 발현된다. PPARY는 피지선 세포 발달(증식) 및 지방 생성을 활성화시킨다. PPARY는 산화 스트레스 매개된 프로스타글란딘 E2 생성에 관여하고 인간 SZ95 피지선 세포에서 COX-2 발현을 유도한다.
프로스타글란딘은 다양한 성장인자 및 환경자극에 반응하여 합성된 지질 매개체이다. 프로스타글란딘의 생성은 시클로옥시게나아제 효소(COX-1 및 COX-2)의 활성에 의존한다. 피지선 세포는 생체내 및 시험관내에서 프로스타글란딘 신타아제-2(PGHS-2)로도 불리는 시클로옥시게나아제 2(COX-2)를 생산한다. 피지선 발달에서의 COX-2의 중요성은 유도성 COX-2 동형 단백질의 과잉 발현이 있는 유전자 이식 생쥐에서 보여진다. 이 생쥐는 피지선 증식, 피지 생성 증가, 기름기 많은 모발을 발달시켜 피지세포 증식과 지질 대사에서 COX-2와 프로스타글란딘에 중요한 역할을 한다.
피지선의 기능은 예를 들어, 성장 인자와 같은 다양한 다른 요인들에 의해 제어된다. 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1)은 인간의 피지선 세포에서 지질 합성의 유도에 중요한 역할을 한다. IGF-1은 지방산 합성 유전자를 우선적으로 조절하는 SREBP-1을 유도함으로써 지방 생성을 증가시킨다.
피지선 세포당 높은 피지 생성속도는 피지 에스테르 내의 낮은 수준의 리놀레산염(linoleate)을 야기하며, 여포성 상피(follicular epithelium)는 필수 지방산 결핍 및 면포(comedo) 형성을 초래하는 특징적인 각질증식증(hyperkeratosis)을 일으킨다. 약물에 의한 피지 생성의 억제는 피지 리놀레산염의 농도를 높이고 여포성 각화증을 완화시킨다.
피지선의 바람직하지 않은 과잉 행동은 예를 들어 얼굴에 발생한다. 여기에서 피지의 과잉 생산은 피부에 종종 큰 모공을 동반하는 번들거리고 기름기가 흐르며 미관성 바람직하지 않은 외모(지성 피부)을 제공한다. 전세계 인구 통계 연구에 따르면 지성 피부는 미국 여성의 70%와 일본 여성의 62%가 공통적으로 우려하는 것으로 나타났다. 과도한 피지는 모공을 막아 피부에 서식하는 박테리아에 영양을 공급한다. 그것은 면포와 같은 약간의 기타의 흠을 조장할 수 있다. 어떤 경우에는 과도한 피지가 있을 때 여드름과 같은 보다 심각한 장애가 발생할 수 있다. 여드름(Acne vulgaris)은 청소년의 85%까지 영향을 미치는 가장 흔한 염증성 피부 상태이며, 종종 성인기까지 지속된다. 병인은 다인성이며 피지선 과잉 행동을 포함한다; 피지 분비 속도는 여드름의 심각도와 관련이 있으며 여드름 결과를 예측한다. 피지선은 비교적 산소결핍성이며, 프로피오니박테리움 여드름(Propionibacterium acnes)과 같은 혐기성 세균의 성장을 지원하여 여드름의 중요한 역할을 하며 피지 분비 속도가 증가함에 따라 밀도도 증가한다.
피부 모공의 확대는 피부 표면의 가시적 지형 변화가 존재하는 상태를 지칭한다. 의학적 문제는 아니지만, 모공의 확대는 많은 사람들에게 미용적인 문제이다. 안면 모공의 3 가지 주요 임상적 원인은, 높은 피지 분비, 모공 주변의 탄력성 감소 및 모낭 부피의 증가를 들 수 있다. 따라서, 피부 지형의 특징에 대한 피부 모공의 영향을 감소시키는 한 가지 방법은 피지의 과도한 생성 및 축적을 감소시키는 것이다.
피지선에 의한 피지의 과잉 생산은 또한 모발 관리에도 중요한 역할을한다. 두피 피지선의 과도한 피지 생성은 기름진 모발의 원인이며 이는 심각한 미적 문제로 간주된다. 두피의 피지 과잉 생산을 진정시키기 위해 약용 샴푸와 로션 형태의 많은 미용 처리제가 제안되었다. 그러나 화장품 회사들은 특히 천연 성분으로부터 얻은 제품을 지속적으로 찾고 있다. 지루(seborrhea)는 비듬의 발생과 관련이 있으며, 일반적으로 가려움증이 동반되는 풍부하고 느슨하게 부착된 플레이크 패치가 특징인 두피 장애이다. 비듬은 세계 인구의 50%에 영향을 미친다. 이 두피의 강조 된 박리(desquamation)는 지루성 피부염으로 발전할 수 있으며 염증과 홍반이 동반 된 심한 비듬의 형태이다. 비듬과 지루성 피부염의 원인은 피지선 분비물, 미세 식물(친유성 곰팡이 말라세지아 특히 M.globosa 및 M.restricta) 대사 및 개인의 감수성의 3가지 요인에 의존하는 것으로 보인다. 피지 생성의 조절은 따라서 비듬 및 지루성 피부염의 예방에 중요한 문제이며, 본 발명은 무엇보다도 이러한 문제와 관련이 있다.
마지막으로, 피지 생성을 조절하기에 적합한 화합물은 또한 여성의 외부 생식기가 많은 피지선을 갖기 때문에 은밀한 위생용 제품에 적용될 수 있다. 불두덩(Mons pubis), 대음순, 소음순 및 질 현관의 바깥 쪽은 피지선이 풍부하고 피지 분비물이 세균성 미생물과 상호 작용하여 생식기의 pH를 조절한다. 신선한 피지는 현저한 양의 유리 지방산을 함유하지 않지만 박테리아에 의해 생성된 리파아제의 영향으로 방출되어 생식기 환경의 산성화를 유발한다. 따라서 피지 조절은 생식기 미생물의 변화, 자극, 가려움증 등을 예방하기 위한 중요한 조건을 나타낼 수 있다.
결과적으로, 산업계는 피지 생성을 감소시키기에 적합한 새로운 제제를 찾는데 큰 관심을 갖고있다. 이상적으로, 그 제제는 천연 유래이고, 제조하기 쉽고, 용이하게 저장 가능하고, 안전하고, 많은 상이한 제제, 특히 피부 및 모발 관리를 위한 미용 및 피부과 제제 및 은밀한 위생 제제에서 사용 가능한 것이다.
피부과 문헌은 예를 들어 피지 감소 능력에 대해 연구된 많은 물질, 예를 들어 13-시스 레티노산(이소트레티노인), 올-트랜스-레티노산, 아다팔렌(adapalene), 이들의 염 또는 유도체와 같은 레티노이드, 스피로놀락톤 및 사이프로테론과 같은 안드로겐 억제제, 항생제, 바람직하게는 클린다마이신, 에리스로마이신 및 테트라 사이클린 및 항 안드로겐 등을 인용한 연구를 포함한다. 그러나, 이들은 주로 피지 감소의 이차적인 의도로 여드름을 치료하기 위한 처방약이다. 기타 알려진 피지 감소제는 예를 들어 니아신아미드, 5알파-환원효소 억제제 D-판테놀, 예를 들어 살리실산 및 젖산과 같은 알파-히드록시 산, 피루브산 (알파-케토산), 예를 들어 아젤라산과 같은 지방족 디카르복실산, L-카르니틴, 바쿠치올, 1,2-데칸디올, 센큐놀라이드-A 및 센큐놀라이드-A 함유 아피움 그라보렌스씨 오일, 킬라야 사포나리아 추출물, 에난 티아 클로란타 껍질 추출물, 스피라에아 울마리아 추출물, 부틸 아보케이트, 비타민 B6(일명 피리독신) 또는 이의 염, 비타민 B3 (니아신 또는 니코틴산으로도 알려져 있음) 또는 이의 염 또는 유도체, 과산화벤조일, 플로레틴, 동백나무 추출물 및 예를 들어 에피갈로카테킨-3-갈 레이트와 같은 폴리페놀 함유물, 레드 클로버 (Trifolium pretense) 꽃 추출물, 대두(Glycine Soja) 종자 추출물, 바람직하게는 바이오캐닌 A, 제니스테인, 다이 제인, 제니스틴 및 다이진인 이소플라보노이드 또는 이소플라보노이드 함유 추출물을 들 수 있다.
장벽/기계적, 접착 및 단단한 접합/분화 :
육상 동물 및 인간의 신체 표면은 유기체와 그 환경 사이의 직접적인 계면에서 살아있는 세포의 지속성과 양립할 수 없는 공기 및 기계적 스트레스에 노출된다. 피부의 성층 표피는 유기체를 환경으로부터 물리적으로 분리하고 탈수, 화학 물질, 물리적 자극 및 미생물에 대한 구조적 및 기능적 방어의 제일선으로서 역할을 한다. 표피의 살아있는 세포층은 두가지 다른 수준에서 장벽의 형성과 유지에 중요하다. 첫째, 각질 세포는 최종적으로는 복잡한 공간적 및 시간적 분화 과정을 통해 피부의 최외곽의 보호적인 죽은 층을 형성한다. 이러한 분화의 손상은 예를 들어 아토피성 피부염에서 볼 수 있는 바와 같이, 각질층(SC) 장벽기능을 감소시킨다. 둘째, 살아있는 세포층 자체는 동일한 표피층과 상이한 표피층의 세포 사이에 단단한 기계적 응집력을 제공함으로써 장벽을 형성한다. 이러한 장벽을 확립하기 위해, 생존 가능한 세포는 예를 들어 세포간(細胞間) 접촉을 단단한 접합과 같은 세포골격, (corneo) 접착반(desmosomes) 및 부착 접합에 대해 연계하는 세포간 접합에 의해 서로 연결되어야 한다.
접착 접합(adherens junctions)은 세포 골격에 세포간 접착을 결합시켜 세포 집단의 거동을 조정하는 세포간 네트워크를 생성하는 세포간 구조이다. 접착 ㅈ저접합은 동적인 실체이며 세포 골격 역학 및 세포 극성을 조절하는 신호 플랫폼으로서 기능한다. 따라서, 이들은 세포 형상, 분열, 성장, 세포의 자연사 및 장벽 기능과 같은 접착성 다음의 다양한 다른 세포 과정을 조절한다. 접착 접합부의 분자적 기초는 2 개의 세포접착 수용체 복합체, 고전적인 카데린/카테닌 복합체 및 넥틴/아파딘 복합체에 의해 형성되며, 이들은 둘 다 액틴 세포 골격에 연결될 수 있다. 고전적인 카데린은 세포막면에서 카테닌과 상호 작용하는 단일 막관통 Ca2+-의존성 세포 부착 분자이다. 두 가지 유형의 고전적인 카데린이 표피에서 발현된다: 주로 모낭 주위 및 모낭 내의 기저층에서 발현되는 P-카데린(cadherin 3) 및 표피의 모든 층에서 발견되는 E-카데린(cadherin 1)이 그것이다.
접착반(desmosomes)은 주로 세포 응집에 관여하는 "기계적" 접합부이다[14]. 이들은 부착물 접합부의 고전적인 카데린과 유사하게 카데린 수퍼 패밀리의 일부인 접착반 카데린으로 구성된다. 데스모글레인(desmogleins) 1-4 및 데스모콜린(desmocollins) 1-3은 인간 표피에서 발견된다. 접착반 카데린의 세포내 말단은 케라틴 필라멘트가 결합하는 접착반 플라크를 형성하는 어댑터 단백질의 분자 네트워크에 삽입된다. 각질 세포가 표피 층을 통해 이동함에 따라, 이들은 세포 주변에서 지속적으로 접착반을 형성하고 회수한다. 이러한 전환 동안, 접합을 구성하는 분자들(구조의 물리적 분리 없이도)은 지속적으로 교체된다. 각질세포 분화 수준에 따라, 하부 표피 구획으로부터의 데스모글레인 2 및 3은 상부의 생존 가능한 표피 층에서 데스모글레인 1 및 4로 점진적으로 치환된다. 같은 방식으로 데스모콜린 3은 데스모콜린 1로 대체된다. 접착반의 이러한 분화-의존적 구성은 이들의 기계적 안정성의 증가와 일치한다.
견고한 접합(Tight Junctions: TJ)은 접합을 폐색한다. 그들은 상피 세포 사이의 세포간 공간을 밀봉하고, 이 구조의 '견고성'은 환경 요인에 의해 동적으로 조절되며 생리적 요구를 해결한다. 인간(및/또는 쥐) 표피 및 이들의 배양된 각질 세포에서 다수의 TJ 단백질이 확인되었다. 여기에는 클라우딘, TJ 관련 MARVEL 단백질(TAMP) 및 접합 접착분자(JAM) 막관통 패밀리뿐 아니라 여러 TJ 플라크 단백질 [예: 폐쇄 소대(Zonula occludens)/ZO 및 싱귤린(cingulin)]이 포함된다. 흥미롭게도, 표피의 면역 염색에 의해 확인된 대부분의 TJ 단백질은 과립층의 세포-세포 경계(예를 들어, cldns-1, -4, -6, -7, -11, -12, -18, 오클루딘, ZO-1, ZO-2, 싱귤린)에 국한되고, 여기서 기능성 TJ 장벽이 발견되었다. 표피 장벽 기능이 단단한 접합 구성 요소를 필요로 한다는 기능적 증거는 클라우딘-1 결핍 마우스로부터 왔으며, 이는 층류 과립구의 장벽 기능 손상으로 인한 거대한 경피수 손실(TEWL)로 죽었다. 배양된 각질 세포를 사용하여, TJ가 물 및 상이한 크기의 분자 및 이온에 대한 장벽을 형성하는 것으로 나타났다.
접합 유전자 및 단백질을 자극함으로써 표피 완전성을 강화시키고 방어 기능을 증가시키는 제제는 또한 두피 동종 이식을 촉진하고, 따라서 특히 이들 제제가 피지 감소 활성을 갖는 경우 비듬에 유리할 것으로 예상될 수 있다.
피지/장벽 오염:
2017년 세계 항공의 상태(State of Global Air)라는 제목의 세계 보건기구 (WHO)의 연례 보고서에 따르면, 세계 인구의 90% 이상이 건강에 해로운 공기가 있는 지역에 살고 있다. 대기 오염이라는 용어는 반드시 국한되는 것은 아니지만 교통 상황을 포함하고, 이러한 맥락에서 산업계의 배기를 잊어서는 않된다. 대기 오염은 방출된 가스 오염 물질뿐만 아니라 이 맥락에서 방출된 입자도 의미한다. 또한 고무 바퀴의 마모에 의한 입자도 포함된다. 대기 오염에 관여하는 입자는 다환 방향족 탄화수소(PAH)에 결합했을 수 있지만 이러한 PAH가 풍부한 입자에만 한정되지는 않는다. 또한 프린터에서 방출되는 카본블랙 입자는 실내에서 발생하는 대기 오염의 문제이다. 또 다른 문제는 실내 난방 및 석탄이나 장작으로 요리하여 대기 오염을 발생시키는 것이다.
대기 오염의 가장 일반적인 성분 중 하나는 입자의 공기 역학적 직경에 따라 PM10, 미세 PM 및 초미립자로 분류되는 입자상 물질(particulate matter: PM)이다. PM10(직경 10μm 미만의 입자)은 먼지, 산업 배출물 및 교통 배출물 입자로 구성된다. 2.5㎛ 미만의 더 작은 PM 직경은 미세 PM (PM2.5)으로 정의된다; PM2.5는 주로 유기 탄소 화합물, 질산염 및 황산염으로 구성된다. 오염, 특히 주변 대기 오염에 대한 역학 조사에서 PM은 아토피성 피부염, 여드름, 건선 및 알레르기 반응과 같은 염증성 피부 질환의 진행과 관련이 있음을 보여준다.
환경/외인성 인자는 분비된 피지의 품질 및 양에 관련된다. 따라서, 예를 들어 오염은: 자연적이든 인간 활동(오존, 산업, 농업, 흡연 등)이든, 피지 구성에 영향을 미치며 또한 분비를 자극하는 것으로 생각된다. 따라서, PM2.5의 저농도(1 및 10 ㎍/ml)는 배양된 피지선 세포에서 지질 합성을 촉진하는 것으로 나타났다 (Q. Liu et al., Int J Mol Med. 2017, 40 (4), 1029-1036).
또한, 인간 각질 세포주에 대한 연구는 PM이 COX2 단백질 수준, mRNA 발현, 프로모터 활성 및 PGE2 생산에서 유의미하고 용량 의존적 증가를 유발하고 궁극적으로는 필라 그린 하향 조절을 초래한다는 증거를 제공하는 피부 장벽기능 장애의 발달에 있어서의 COX2/PGE2 (프로스타글란딘 E2)와 필라그린(filaggrin) 사이의 상호 작용을 입증하였다.
반복되는 대기 오염에 대한 인간 피부의 노출은 또한 피부의 멜라닌 생성 세포인 각질 세포 및 멜라닌 세포의 누화로 인한 색소 반점의 형성을 뒷받침하는 것으로 나타났다.
따라서, 한편으로는 피지선의 피지 생성을 감소시키고 다른 한편으로는 접착반, 접착성 및 단단한 접합 단백질을 자극함으로써 표피 일체성을 강화시키고, 그에 의하여 입자상 물질의 침투 및 다른 환경 자극을 촉진하는 기타 지질 합성을 감소시키는 제제는 특히 유리하다.
항균성 펩티드 및 단백질
항균성 펩티드 또는 단백질(AMP)은 병원성 미생물에 의한 감염으로부터 인터페이스를 보호하는 고대의 효율적인 선천적 방어 메커니즘을 나타낸다. 인간 피부에서 AMP는 주로 각질 세포, 호중구, 피지세포 또는 땀샘에 의해 생성되며 구성 적으로 또는 염증 자극 후에 발현된다. 아토피성 피부염 환자의 피부 병변은 베타-디펜신 및 카텔리시딘 LL-37의 발현 감소를 보여준다. 또한, 감소된 수준의 AMP는 화상 및 만성 상처와 관련이 있다. 대조적으로, AMP의 과발현은 건선 및 장미증 환자에서 볼 수 있는 염증성 피부 질환인 초감염을 거의 일으키지 않는 피부 감염에 대한 보호를 증가시킬 수 있다. 다른 피부 질환, 예를 들어 여드름이 있는 환자의 경우 염증이나 감염된 피부 부위에서 AMP의 증가된 수준이 종종 발견되어 감염으로부터 보호할 때 이들 펩티드의 역할을 보여준다. 광범위한 항균 활성, 박테리아 내성 발생률이 낮고 면역 조절제로서의 기능은 임상용으로 AMP의 매력적인 특징이다.
알파 및 베타 패밀리를 포함하는 디펜신은 포유 동물에서 가장 크고 가장 연구된 AMP 패밀리 중 하나이다. 인간 디펜신은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아, 바이러스, 곰팡이 및 일부 원생 동물에 대한 광범위한 항균 활성을 가지며 선천적 면역계의 중요한 구성 요소이다.
베타 디펜신은 피부, 위장관, 비뇨기 및 호흡기를 포함하여 상피 표면을 방어하는 항균 활성을 갖는 양이온성 펩티드이다. DEFB1 유전자좌에 의해 암호화된 인간 β-디펜신 1 펩티드(hBD-1)는 그람-양성 및 음성 박테리아에 작용한다. 이황화 가교의 감소 후, hBD-1은 기회병원성 진균 칸디다 알비칸스에 대한 강력한 AMP가 된다. 이는, S. 아우레우스 및 대장균에 대한 LL-37 또는 리소자임과의 상승 효과를 보여준다.
S100 단백질은 2 개의 칼슘-결합 EF-핸드 모티프를 특징으로 하는 저분자량 양이온성 단백질이다. 이들은 칼슘-의존적 세포신호 전달, 세포 성장 및 항균 방어와 같은 다양한 세포 과정에 관여한다.
Ca2+ 결합 S100 단백질인 소라이아신(Psoriasin)(S100A7)은 건선 병변에서 발견되었고 정상 상피 세포에서 낮은 수준으로 발현된다. 소라이아신의 초점 표현은 피부, 특히 고밀도 박테리아와 관련된 국소화에서 발견된. 또한, 펩티드는 피지선뿐만 아니라 피지선 피부의 표피에 축적되어 외부 피부 표면으로 분비된다. 대장균에 대해 우선적으로 항균 활성을 발휘한다. 항균 활성을 갖는 S100A 패밀리의 다른 구성원은 2 개의 칼슘-결합 단백질 S100A8 및 S100A9의 이종 복합체인 칼프로텍틴(calprotectin)이다. 칼프로텍틴은 특히 대장균, 클렙시엘라 종, 스타필로코 쿠스 아우레 우스 및 에스. 에피더미디스에 대한 항박테리아성뿐 아니라 곰팡이 C.알비칸스에 대한 곰팡이 제거활동을 발휘한다.
아드레노메둘린(AM)은 각질세포를 포함하여 다양한 세포에 의해 생성되는 다 기능성 펩티드이다. 피부의 성장 조절 인자로서의 역할을 하며 외피 보호 장벽의 항균제 역할을 한다.
표피 완전성 / 염증 / 염증후 과다 색소 침착:
염증을 유발하는 피부 자극은 피지 생성을 유발할 수 있을 뿐만 아니라 특히 검은 피부 (피부형 III 내지 VI)를 가진 사람들에서 염증후 과다 색소 침착(PIH)을 초래할 수 있다. 그러한 자극 중에는 예를 들어 여드름 병변이 있다. 또한 대기 오염/미립자 물질(PM)은 기미 및 기타 안면 색소 이상증의 발병에 대한 병인으로서 드러나고 있다.
PGE2는 시클로옥소게나제(COX) 효소에 의해 제어되는 효소 캐스케이드를 통해 생성된 아라키돈산의 가장 풍부한 대사 산물 중 하나이다. COX-2는 피부 세포에서 다중 염증 자극에 반응하여 유도된다. PGE2는 G-단백질 커플링된 수용체 EP1 및 EP3을 통해 멜라닌 세포에서 그의 효과를 매개하여 PKC-ζ(단백질 키나제 C 제타)를 활성화시킨다. PGE2는 멜라닌 세포 수상돌기 형성을 자극하고 멜라노좀 이동을 유발한다. 또한, 멜라닌 세포에서 COX-2 녹다운은 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, gp100 및 MITF의 발현을 감소시키고 또한 티로시나아제 효소 활성을 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, COX-2 siRNA-형질 감염된 멜라닌 세포는 현저하게 감소된 알파-멜라닌세포 자극 호르몬 (α-MSH)-유도된 멜라닌 생성을 보여준다.
따라서 COX-2 및 PGE2는 PIH에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
화장품 및 피부과 분야의 미세 조류 이용과 관련된 종래 기술은 몇 가지 예를 제공한다:
FR 2980698 A1(Gelyma)은 미세 조류인 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chui) 및 거대 조류 푸쿠스 스피랄리스(Fucus spiralis)로부터의 추출물의 조합된 활성을 이용함으로써 피지 생성의 조절을 개시하고 있다. 테트라셀미스 츄이는 미네랄 생체 축적, 현재 생체 이용 가능한 아연을 유도하기 위해 조절된 대사 유도 배양 공정을 갖는 생명 공학에 의해 얻어진다. 따라서, 추출물은 아연이 농축된 배지에서 배양하여 수득된 테트라셀미스 츄이로부터 제조되며 10 내지 2000 ppm의 아연 함량을 특징으로 한다. 본 개시에 따르면, 테트라셀미스 츄이는 그의 화학적 조성에 의해 테트라셀미스 수에시카와 상이하다. 인터루킨(IL)-8 및 종양 괴사 인자 (TNF)-알파 억제에 의한 항알파제 효능뿐만 아니라 5 알파-환원 효소 억제로 인한 피지 감소 활성은 테트라셀미스 츄이 및 푸쿠스 스피랄리스의 개별추출물이 아닌, 조합된 추출물에 대해서만 보여진다. 이들 중 하나만 또는 둘 다 이러한 활성을 나타내는지는 명확하지 않다.
KR2013015037 A는 테트라셀미스 수에시카 또는 클로렐라 엘립소이디아(Chlorella ellipsoidea)로부터 항염증 및 항여드름 기능을 갖는 물질을 분리하기 위한 추출 방법을 개시하고 있다. 효과적인 추출물은 미세 조류 바이오매스를 탈염 및 탈수하여 분말로 가공함으로써 얻어진다. 이 전처리 후, 미세 조류를 에틸 아세테이트(TS-6000)로 직접 추출하거나 1% 수산화나트륨 용액(=알칼리 추출)으로 추출한다. 이어서 알칼리 혼합물을 HCl로 중화시키고, 추출 용액을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리시킨다(TS-2000). 이들 2 개의 친유성 추출물은 대식세포의 염증성 사이토 카인, 즉 산화질소(NO), IL-6 및 TNF- 알파의 분비를 억제한다. 추출물의 항여드름 효과는 프로피오니 박테리움 아크네에 대한 항박테리아 활성으로 추론된다. 피지 감소 활성을 갖는 테트라셀미스 수에시카 추출물의 징후는 없다.
WO2016020339 A2(Cutech)는 C1-C4 지방족 알코올, 에틸 아세테이트, 물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 추출하여 수득할 수 있으며, 인간 피지선의 신진 대사의 조절자로서의 활성을 나타내는 미세 조류, 목생식물 및 친유성 식물의 추출물을 개시한다. 클로로코쿰(Clorococcum), 탈라시아오시라(Thalassiosira), 모노두스(Monduus) 및 샤토세 로스(Chetoceros) 속에 속하는 미세 조류로부터 얻은 추출물의 피지 감소 활성이 명확하게 기재되어 있다. 테트라셀미스 추출물은 개시되지 않았다.
FR 2894473 A1(Daniel Jouvance)은 지방산 및 지질의 대사에 관여하는 효소, 즉, 아세틸코엔자임 A 카르복실라제(ACC), 포스포디에스테라아제(PDE), 글리세랄데히드 3-인산염 데스히드로게나아제(Ga3PDH), 지방산 합성효소(FAS), 지방세포 또는 전-지방세포 내의 지질단백질 리파아제(LPL)를 억제하기 위해 일부 미세조류 바이오매스 페이스트 또는 현탁액(크로뮬리나, 아스테리오넬라 및 테트라셀미스)에서 얻은 제제의 용도를 개시한다. 생물학적 데이터는 제공되지 않았다.
C. Sansone 등(Scientific Reports (2017), 7, 41215 CODEN: SRCEC3; ISSN: 2045-2322)는 크산토필루테인, 비올라잔틴, 네옥산틴, 안데라잔틴 및 로록산틴 에스테르와 같은 높은 수준의 카로티노이드를 함유하는 테트라셀미스 수에시카의 에탄올/물 추출물 및 그의 강력한 항산화 및 프로스타글란딘 E2(PGE2) 수준은 H2O2에 의해 손상된 인간 폐암세포(A549)의 활동을 감소시킴을 설명한다.
US2010143267 A1(Symrise)은 필라그린 및/또는 인볼루크린과 같은 각질화된 엔벨로프 단백질 성분의 수준을 자극하기 위한 다른 것들 중에서도 테트라셀미스 종에서 얻은 추출물의 사용을 기술한다. 추출물은 헥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 물, 메탄올, 이소프로판올 및 이들 추출물의 둘 이상의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 액체 추출제로 테트라셀미스 종, 바람직하게는 테트라셀미스 수에시카의 생존, 동결 건조 또는 건조된 세포를 50℃ 이하의 온도에서 최대 24 시간 동안 추출하여 얻는다. 실시예 33-40 및 41-48에 따르면, 5 ㎍/ml의 순차적인 에탄올 추출물이 생체외 인간 피부에서 인볼루크린 및 필라 그린을 증가시키는 데 가장 효과적인 추출물이다.
WO2017068424는 여드름 및 여드름이 나는 지성 피부의 치료를 위해 디하이드로미리세틴 및 아연염, 바람직하게는 글루콘산 아연, 유리하게는 바이오카닌 A 또는 바이오카닌 A를 포함하는 식물 추출물을 포함하는 화장품 또는 피부과 조성물을 개시한다. 조성물은 또한 바람직하게는 자일리톨, 소르비톨 또는 만니톨의 군으로부터 선택된 폴리올을 함유할 수 있다. 이 조성물에는 폴리올에 대하여 주어진 기능이 없으며 폴리올이 자체적으로 피지 감소 활성을 가지고 있다는 암시도 없다.
이는 여드름이 발생하는 경향이 있는 지성 피부를 관리하기 위한 메로테르펜을 포함하는 조성물을 개시하는 EP 2583662에 대해서도 동일하다.
WO2017120468은 예를 들어, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 습진, 심상성 여드름, 또는 가려움증과 합병된 내장질환을 포함하는 가려움증의 치료를 위하여, 약 0.5% 내지 약 80% 로커스트 빈검, 약 5% 내지 약 80% 크산탄 검, 약 20% 내지 약 80% 만니톨 및 약 0.5% 내지 80% 황산칼슘 탈수를 포함하는 지속 방출을 위한 전달 시스템의 일부로 만니톨이 제공되는 날부핀의 치료적 사용을 기술하고 있다. 검, 만니톨의 피지 감소 활성에 대한 표시는 없다.
미세 조류의 생물적 다양성은 매우 높고 대부분은 여전히 불분명하다: 현재까지 약 35,000 종의 미세 조류가 기술되었지만 알려지지 않은 종의 수는 200,000에서 800,000 까지로 다양하게 추정된다. 이러한 유기체의 적응력으로 인해 특정 및 다양한 환경 스트레스를 견디거나 다른 유기체와 성공적으로 경쟁하는데 적합한 희귀하고 생물학적으로 활성인 화합물을 합성할 수 있다. 일반적으로 서로 다른 생물학적 종은 서로 다른 물질을 포함하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 하나의 미세 조류종을 사용하여 얻을 수 있는 효과는 다른 미세 조류 종을 사용하여 얻을 수 있는 효과를 예측하는 데 사용할 수 없다.
따라서, 본 발명의 과제는 피지 생성을 감소시키는데 적합한 새로운 제제 및 그 새로운 제제를 얻는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 해결되어야 할 또 다른 문제는 인간의 모발 및/또는 피부의 기능장애를 치료 또는 예방하기 위한 새로운 화장품 또는 피부과학적 조성물 및 제품을 얻고, 화장품 및 치료적 적용을 위한 이들 조성물의 용도를 얻는 것이다.
본 발명에 관한 이러한 과제들은 이하에 의하여 해결될 수 있다.
테트라셀미스 수에시카 추출물로서, 상기 테트라셀미스 수에시카 추출물은 총 조성에서 ≥10중량% 인 총 미네랄을 포함하고;
상기 테트라셀미스 수에시카 추출물은 총 조성의 ≥ 5중량% 인 만니톨을 포함하고;
상기 테트라셀미스 수에시카 추출물은 총 조성의 ≥ 3중량% 인 유리 및 결합 갈락토오스의 합인 총 갈락토오스를 포함하고;
상기 테트라셀미스 수에시카 추출물은 총 조성의 ≥ 2중량% 인 유리 및 결합 된 포도당의 합인 총 포도당을 포함하고;
상기 테트라셀미스 수에시카 추출물은 총 조성의 ≥ 3중량% 인 총 아미노산을 포함하고;
상기 테트라셀미스 수에시카 추출물은 총 조성의 ≥ 2중량% 인 총 질소를 포함한다. 성분 비율은 건조된 추출물 무게를 기준으로 한다.
테트라셀미스 추출물 및 상기 방법의 생성물을 얻는 방법으로서; 상기 방법은, 2- 프로파논, 에탄올, 물, 메탄올, 이소프로파놀 및 이들의 2 이상의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 액체 추출물로 테트라셀미스의 (바람직하게는 생존가능한), 동결-건조 또는 건조된 세포를 추출하는 단계를 포함하고, 상기 추출은: a) 60℃보다 높은 온도에서 최대 8시간 동안 상기 추출제에 세포 물질을 노출시키고 b) 추출물을 얻기 위해 세포 물질을 제거하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 추출물은 건조된 테트라셀미스 수에시카 추출물이고; 이 경우, 상기 방법은 추가로: c) 추출하는 추출제를 제거하는 단계를 포함한다. 상기 추출 단계는 테트라셀미스 수에시카의 생존 가능한, 동결-건조된 또는 건조된 세포에서 수행된다.
조합 조성물은 테트라셀미스 추출물 및 니아신아미드를 더 포함한다.
테트라셀미스 추출물의 농축물로서, 상기 테트라셀미스 추출물의 농축물은 0.5 내지 80중량% 테트라셀미스 추출물 또는 테트라셀미스 추출물과 나이아신아미드의 조합 조성물을 포함하고, 상기 테트라셀미스 추출물의 농축물은 0.5 내지 90중량% 물을 더 포함하고; 상기 테트라셀미스 추출물의 농축물은 0.5 내지 90중량% 담체를 더 포함하고; 상기 테트라셀미스 추출물의 농축물은 0.1 내지 5 중량%의 하나 이상의 보존제 또는 보존제 시스템을 더 포함한다.
테트라셀미스 수아시카 조류는 예를 들어 이탈리아에서 얼마 동안, 예를 들어 오르베텔로에 있는 이탈리아 부화장에서 양식되었다. 또한, 기원이 다른 6 개의 테트라셀미스 수아시카 균주는 CCAP (Culture Collection of Algae and Protozoa)에서 입수할 수 있다. 예를 들면 CCAP 66/4, CCAP 66/22A, CCAP 66/22B, CCAP 66/22C, CCAP 66/22D 및 CCAP 66/38 이다. 그러나, 테트라셀미스 수아시카 조류의 배양 수집물과 같은 다른 공급원은 본 발명을 위한 잠재적인 생물학적 물질 공급원으로 간주될 수 있다.
테트라셀미스 생물집단은 일광 또는 인공 조명 하에서 광생물 반응기 또는 대형 폴리에틸렌백 또는 탱크에서 배양하여 얻을 수 있다. 재배는 실내 또는 실외에서 가능하다. 미세 조류 생물집단은 적절한 세포 밀도에 도달하면 원심 분리, 침전 또는 응집 또는 세포 물질의 완전성을 보존하는 데 적합한 다른 기술을 사용하여 수확할 수 있다. 수확된 생물집단은 신선한 (생존 가능한), 또는 동결건조 또는 분무건조와 같이 건조되거나 기타 적절한 기술에 의하여 처리되어 사용된다. 추출을 위한 원료로서, 미추출 생물집단이나, 예를 들어 에틸 아세테이트, 헥산, 시클로헥산, 아세톤, 이산화탄소, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올 또는 유기 용매의 혼합물과 같은 유기 용매를 사용하여 처리되거나 또는 사전 추출로 인한 잔류 생물집단을 사용할 수 있다.
특히, 본 발명은 테트라셀미스 추출물을 얻는 신규한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이 과정은 테트라셀미스 추출물에서 유색 성분을 제거한다. 이것은 추출물의 밝기를 증가시키는 효과가 있다.
놀랍게도, 미세 조류 테트라셀미스 수에시카의 추출물은 피지 생성을 매우 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
더욱이, 놀랍게도 테트라셀미스 추출물은 결합("기계적"), 단단한, 접착과 같은 표피 접합 및 세포-대-세포 접합 및 조직 일체성에 관련되는 갭 접합에 관련된 많은 유전자를 강력하게 상향 조정할 뿐 아니라, 이온, 제2 메신저 및 인접한 세포 사이의 작은 대사산물의 교환을 허용한다는 사실이 발견되었다.
더욱이, 테트라셀미스 추출물은 놀랍게도 상처 치유, 조직 재생 및 장벽 형성과 같은 과정과 관련된 분화 및 재 상피화와 관련된 유전자를 조절한다.
추가로, 테트라셀미스 추출물은 놀랍게도 항균 펩티드의 유전자 발현을 증가시킨다.
놀랍게도 피부의 수분/글리세롤 수송에 중요한 아쿠아 포린 3의 발현도 테트라셀미스 추출물 처리에 의해 자극되었다.
추가적으로, 테트라셀미스 추출물은 놀랍게도 COX-2 유전자 발현을 강력하게 하향 조절하고 COX-2 효소 활성을 억제하여 피지 생성을 감소시키고 염증 과정 및 홍반을 억제할 뿐만 아니라 인간 피부의 PIH에 유익한 효과가 있다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 테트라셀미스 수에시카 추출물로서,
a) 총 조성의 10중량% 이상인 총 미네랄,
b) 총 조성의 5중량% 이상인 만니톨,
c) 총 조성의 3중량% 이상인 유리 및 결합 갈락토오스의 합인 총 갈락토오스,
d) 총 조성의 4중량% 이상인 유리 및 결합 포도당의 합인 총 포도당,
e) 총 조성의 3중량% 이상인 총 아미노산, 및
f) 총 조성의 2중량% 이상인 총 질소를 포함하는 테트라셀미스 수에시카 추출물에 관한 것이다. 성분 비율은 건조된 추출물 무게를 기준으로 한다.
따라서, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 그 조성이 종래 기술과 구별된다. 특히, 문헌 EP 2 193 785 A2에서 수행된 것과 같은 저온에서의 추출 결과는 표 2에서의 현재의 고온 추출과 비교하여 보여진다. 이 비교는 당과 아미노산 분포에서 현저한 차이를 보여준다. 특히, 포도당 수준은 고온 추출의 경우 더 높기 때문에 당업계의 3.5중량% 뿐인 것에 비해 전체 조성의 4중량% 이상의 포도당 양으로 이어진다.
테트라셀미스 수에시카 추출물은 바람직하게는 60℃ 이상의 온도에서 액체 추출제로 테트라셀미스 수에시카의 세포를 추출함으로써 수득된다. 테트라셀미스 수에시카 세포는 바람직하게는 신선한 (생존 가능한), 예를 들어 동결 또는 분무 건조에 의한 건조, 또는 다른 적절한 기술로 처리되어 사용된다.
추출에 적합한 액체 추출제는 극성 용매, 즉 유전 상수가 15보다 큰 용매이다. 바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 세포의 추출은 2- 프로파논, 에탄올, 물, 메탄올, 이소프로판올 및 이들 용매 둘 이상의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택된 극성 용매를 사용하여 수행된다.
추출은 60℃보다 높은 온도에서 최대 8 시간 동안 추출제에 세포 물질을 노출시킴으로써 수행된다. 테트라셀미스 수에시카 세포의 추출이 완료된 후, 세포 물질을 제거하여 추출물을 얻는다. 바람직하게는 추출물은 건조된 테트라셀미스 수에시카 추출물이다. 이 경우 추출하는 추출제가 추출된 물질에서 제거된다.
여기에서, 0.5 내지 4 시간의 노출 시간이 바람직하며, 피부의 피지 생성을 현저히 감소시킬 수 있는 테트라셀미스 추출물을 제공하게 된다. 더욱 바람직한 것은 피지 감소 능력이 증가된 추출물을 제공하는 1 내지 3 시간 동안 추출제에 세포 물질을 노출하는 것이다(작용 실시예 3 및 6 참조).
생성된 추출물은 또한 진한 암녹색을 나타내지 않고, 얻어진 테트라셀미스 추출물을 의료 및/또는 화장품 및/또는 다른 조성물에 적용할 때 선호되는 베이지 색을 나타낸다 (작용 실시예 1 참조).
또한, 70℃ 이상의 온도가 바람직하다. 이 온도는 수득된 테트라셀미스 추출물의 피지 감소 능력에 유익하게 영향을 미칠뿐만 아니라, 테트라셀미스 추출물의 선호되는 착색을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
더 바람직한 것은 75℃ 이상, 가장 바람직하게는 75 내지 95℃ 범위의 노출 동안의 온도이다. 이 온도는 위에서 언급한 착색 및 피지 감소 기능의 이점을 제공 할뿐만 아니라 피부의 표피 접합부, 항균 펩티드, 물/글리세롤 수송 및 COX-2 조절과 관련된 유전자의 유전자 발현에 놀라운 영향을 미치는 특수 테트라셀미스 추출물을 제공한다(작용 실시예 1, 5, 7, 8, 9 참조).
바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 유리 및 결합 갈락토스의 합인 총 갈락토스 함량이 추출물 건조 중량을 기준으로 전체 조성의 6 내지 12중량%, 더욱 바람직하게는 총 조성의 8 내지 11 중량%이다. 이는 또한 테트라셀미스 수에시카 추출물을 기반으로 한 화장품 및 의약품의 피부 보습 특성을 향상시킨다.
바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 유리 및 결합 포도당의 합인 총 포도당 함량이 추출물 건조 중량을 기준으로 총 조성의 4 내지 10중량%, 더 바람직하게는 전체 조성의 6 내지 9 중량%이다. 이것은 또한 특히 테트라셀미스 수에시카 추출물을 기반으로 한 화장품 및 의약품에서 피부 보습 특성을 향상시킨다.
바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 유리 및 결합 아르기닌의 합인 총 아르기닌 함량이 추출물 건조 중량을 기준으로 전체 조성의 0.2 내지 1.5중량%, 더 바람직하게는 전체의 0.6 내지 1 중량%이다.
바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 유리 및 결합 아스파라긴의 합인 총 아스파라긴 함량이 추출물 건조 중량을 기준으로 전체 조성의 0.2 내지 1.0중량 %, 더 바람직하게는 전체 조성의 0.3 내지 0.5중량%이다.
바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 추출물 건조 중량을 기준으로 총 조성의 0.7 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.3중량%의 유리 및 결합 아스파르트 산의 합인 총 아스파르트산 함량을 갖는다.
바람직하게는, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 추출물 건조 중량을 기준으로 총 조성의 1.0 중량% 미만, 더 바람직하게는 전체 조성의 0.4 내지 0.6 중량% 의 유리 및 결합 오르니틴의 합인 총 오르니틴 함량을 갖는다.
본 출원에 있어서, 상기 및 출원 전반에 걸쳐 나타낸 바와 같이, 테트라셀미스 수에시카 추출물은 바람직하게는 추출하는 추출제를 부분적으로 또는 바람직하게는 완전히 제거함으로써 수득되는 건조된 테트라셀미스 수에시카 추출물이다. 추출제가 부분적으로 제거되면 잔여 추출제는 0.5 내지 10 중량%의 양으로 추출물에 존재한다. 일부 경우에, 건조 단계없이 테트라셀미스 수에시카 추출물을 액체 천연 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 글리세린과 같은 추가 물질이 부분 건조 전에 첨가될 수 있다. 이러한 경우, 일반적으로 활성 성분이 용해된 수성 글리세린 용매 시스템이 달성된다.
이 추출물은 피지 생성을 감소시키는데 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이것은 10 내지 14 중량%의 만니톨을 포함하는 추출물에 특히 효과적이었다. 이것은 그러한 추출물의 피지 감소 효과를 설명하는 작용 실시예 3 및 6에 의해 뒷받침된다. 바람직하게는 추출물은 15 내지 30 중량%의 총 미네랄을 포함한다. 추출물이 총 갈락토스를 7 내지 20 중량 % 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이로써 바람직한 범위 내의 갈락토스의 양은 추출물의 저장 수명을 증가시킨다. 또한, 추출물이 총 포도당을 5 내지 13 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 이는 또한 추출물의 저장 수명을 증가시킨다. 추가로, 추출물이 적어도 6 중량%를 포함하지만 16 중량% 이하인 총 아미노산을 함유하는 것이 또한 바람직하다. 마지막으로, 추출물이 전체 조성물의 3 내지 7 중량%의 총 질소를 함유하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이, 추출물은 건조된 형태일 수 있고, 상기 성분은 건조 된 추출물을 기준으로 계산되지만, 이는 또한 건조되지 않은 천연 추출물과 같은 액체 형태로 사용될 수 있다.
제 1 양태의 바람직한 제 1 변형에서, 테트라셀미스 수에시카 추출물은:
a) 총 조성의 11 내지 25 중량% 인 총 미네랄,
b) 총 조성의 6 내지 15 중량% 인 만니톨,
c) 총 조성의 4 내지 15 중량 % 인 유리 및 결합 갈락토스의 합인 총 갈락토스,
d) 총 조성의 4 내지 10 중량% 인 유리 및 결합 포도당의 합계인 총 포도당,
e) 총 조성의 4 내지 10 중량% 인 총 아미노산, 및
f) 총 조성의 3 내지 5 중량% 인 총 질소를 포함한다.
다시 말하지만, 성분 비율은 건조된 추출물을 기준으로 한다.
본 발명에 따른 추출물은 갈락토스 및 포도당 함량이 더 높은 것이 특징이다. 또한, 아미노산 중 아르기닌과 아스파라긴은 실온에서 추출하여 얻은 테트라셀미스 수에시카 추출물에 비해 풍부하다(표 2 참조). 증가된 아르기닌과 아스파라긴은 추출물의 피지 감소 효과에도 불구하고 보습력으로 표피 피부 수분을 증가시키는 것으로 간주된다. 갈락토스와 포도당, 아스파라긴도 추출물의 저장 수명을 늘린다.
이로써, 제 1 양태의 제 1 변형에 따른 테트라셀미스 수에시카 추출물은 특히 현저한 피지 감소 효과를 갖는 것으로 입증된다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 2-프로파논, 에탄올, 물, 메탄올, 이소프로판올 및 이들 추출제의 둘 이상의 혼합물을 포함하여 구성되는 군으로부터 선택된 액체 추출제로 테트라셀미스의 생존 가능한, 동결 건조 또는 건조된 세포를 추출하는 단계를 포함하며, 상기 추출은: a) 60℃보다 높은 온도에서 최대 8시간 동안 상기 추출제에 세포 물질을 노출시키고 b) 추출물을 얻기 위해 세포 물질을 제거하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 추출물은 건조된 테트라셀미스 수에시카 추출물이고; 이 경우, 상기 방법은; c) 추출하는 추출제를 제거하는 단계를 포함한다.
여기에서 0.5 내지 4 시간의 노출 시간이 바람직하다. 이 시간은 테트라셀미스 추출물의 생산 시간을 단축시켜 생산 비용과 노력을 감소시킬 뿐만 아니라 피부의 피지 생성을 현저히 감소시킬 수 있는 테트라셀미스 추출물을 제공하기 때문이다.
더욱 바람직한 것은 1 내지 3 시간 동안 추출제에 세포 물질을 노출하는 것이다. 여기에서, 이 범위 내의 노출 시간은 생산 시간 및 제조 비용을 더 감소시킬 뿐 아니라, 피지 감소 능력이 증가된 추출물을 제공하며(작용 실시예 3 및 6 참조), 진한 암녹색을 나타내지도 않고, 수득된 테트라셀미스 추출물을 의료 및/또는 화장품 및/또는 다른 조성물에 적용할 때 선호되는 베이지 색을 나타낸다.
또한, 70℃ 이상의 온도가 바람직하다. 이 온도는 수득된 테트라셀미스 추출물의 피지 감소 능력에 유익하게 영향을 미칠뿐만 아니라, 테트라셀미스 추출물의 선호되는 착색을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
더 바람직한 것은 75℃ 이상, 가장 바람직하게는 75 내지 95℃ 범위의 노출 동안의 온도이다. 이 온도는 위에서 언급한 착색 및 피지 감소 기능의 이점을 제공 할 뿐만 아니라 피부의 표피 접합부, 항균 펩티드, 물/글리세롤 수송 및 COX-2 조절과 관련된 유전자의 유전자 발현에 놀라운 영향을 미치는 특수 테트라셀미스 추출물을 제공한다(작용 실시예 1, 5, 7, 8, 9 참조).
추출제 대 테트라셀미스 매트릭스의 비율은 바람직하게는 80:1 및 3:1 의 사이이다. 보다 바람직하게는 20:1 내지 8:1이다. 이 상대적으로 낮은 추출제는 탈색 효과를 향상시킨다.
특히 바람직한 일반적인 추출 공정은 침연, 재침연, 분해, 교반 침연, 와류 추출, 초음파 추출, 역류 추출, 여과, 재여과, 증발(감압하에서 추출), 아임계 또는 초임계 유체 추출, 연속 환류하에서 디아콜레이션 및 고체/액체 추출 등이다. 여과가 훨씬 더 선호되며 유리한 업스케일링 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
바람직한 크기 감소 방법은 동결 분쇄이다.
추출 공정에 바람직한 용매는 물, 또는 예를 들어. 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤과 같은 유기 용매와 물의 혼합물이다. 바람직하게는 온도가 60℃ 이상, 특히 70℃ 이상인 온수가 사용된다.
추출하는 추출제를 제거하는 또 다른 바람직한 방법은 테트라셀미스 생물집단/세포를 제거하고 물의 일부를 제거한 후 추출 수용액에 글리세린을 첨가하는 것이다. 보다 바람직하게는 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트 및 젖산과 같은 보존제 또는 보존제 시스템을 추출물에 첨가하는 것이다.
선택적으로, 추출 시간은 출발 물질, 추출 공정, 추출 온도 및 원료 대 용매의 비율에 따라 변경될 수 있다.
추출 공정 후, 수득된 조(粗) 추출물은 임의로 예를 들어 정제 및/또는 추가 탈색과 같은 다른 전형적인 단계를 거칠 수 있다.
제 3 양태에서, 제 1 양태에 따른 테트라셀미스 추출물은 전술한 제 2 방법의 양태 및 그의 바람직한 변형에 따른 본 발명의 방법에 의해 수득된다.
더 높은 추출 온도로 본 발명의 방법을 적용함으로써, 유리한 특성을 갖는 테트라셀미스 추출물, 특히 피부 상태, 질병 또는 잡티 개선에 효과적인 조성물을 얻을 수 있었다.
더욱이, 본 발명의 이전 양태에서 기술된 방법에 의해 수득된 조성물은 긴밀한 접합 역학 (작용 실시예 12)에 유익하게 영향을 미칠 수 있으며, 특히 표피 접합, 항균 펩티드, 피부내에서의 물/글리세롤-수송 및 COX-2 조절에 관련된 유전자의 유전자 발현에 영향을 미치는 데 적합하다(작용 실시예 1, 5, 7, 8, 9 참조).
테트라셀미스 분류는 테트라셀미스 sp., 더욱 바람직하게는 테트라셀미스 수에시카인 것이 상기 기재된 방법 또는 제품에서 특히 바람직하다. 관찰된 피부 치료 또는 보호 이점은 일반적인 테트라셀미스가 적합하지만 테트라셀미스 수에시카 추출물에서 특히 두드러진다.
나이아신아미드와의 상승 작용 :
니코틴아미드로도 알려진 나이아신아미드(I)는 비타민 B 계열, 특히 비타민 B3 복합체의 수용성 비타민이며 식품에서 발견되고, 식이 보충제로 사용되며 피부 및 모발 관리의 화장품 성분으로 사용된다.
Figure pct00001
화학식(I)
이는 피지를 감소하는 것으로 알려져 있으며(Z.D. Draelos 등, J Cosmet Laser Ther. 2006, 8 (2), 96-101), 강력한 항염증제 및 항여드름제(F.M. Walocko 등, Dermatol Ther. 2017, 30(5). doi: 10.1111/dth.12481). 니코틴아미드는 또한 생체내 표피 투과성 장벽을 향상시킨다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 제 4 양태는 본원에 기술된 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물을 포함하고 나이아신아미드를 추가로 포함하는 조합 조성물이다.
나이아신아미드와 조합한 테트라셀미스 추출물이 특히 우수한 피지 감소 활성을 나타내는 것은 예측할 수 없었다. 놀랍게도, 테트라셀미스 추출물과 나이아신 아미드가 피지선의 총 지질 함량, 즉 피지 수준을 매우 시너지적으로 감소시킨다는 것이 본 발명자의 실험에 의해 발견되었다. 이것은 본 발명의 작용 실시예 4에 의해 뒷받침된다. 나이아신아미드에 대한 테트라셀미스의 강화 효과는 예상치 못한 것이다.
조성에 있어서 특히 효과적인 조합은, 테트라셀미스 추출물 대 나이아신아미드의 중량비 범위는 1:10000 내지 1:1, 바람직하게는 1:2500 내지 1:1, 더 바람직하게는 1:500 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:400 내지 1:300 이다. 다시 말하지만, 중량 비율은 테트라셀미스 추출물 건조 중량을 기준으로 산정된다.
바람직하게는, 테트라셀미스 추출물 및 나이아신아미드로 구성되거나 포함되는 피지 감소 조성물이며, 상기 테트라셀미스 추출물은 최종 (스킨 케어) 제품의 총 중량 기준으로 0.01-0.05 중량% 추출물 및 나이아신아미드 0.5 내지 5 중량% 함량으로 사용된다.
이와 같이 조절된 제형에서 테트라셀미스 추출물 및 나이아신아미드의 양은 상승적으로 피지 감소 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, 테트라셀미스 추출물은 추출물의 농축물 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 제 5 발명 양태에 따르면, 상기 테트라셀미스 추출물의 농축물은 다음을 포함한다 :
a) 0.5 내지 80 중량%의 제 1 양태에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 본 발명에 따른 상기 기재된 바와 같은 조합 조성물,
b) 0.5 내지 90 중량%의 물,
c) 0.5 내지 90 중량%의 담체.
중량비는 테트라셀미스 추출물의 건조 중량을 기준으로 산정된다.
더욱 바람직하게는 0.5 내지 30 중량 %의 테트라셀미스 추출물 또는 전술한 조합 조성물의 함량이다. 또한, 물의 함량은 10 내지 80 중량%가 보다 바람직하게 채택된다. 또한, 담체 함량은 15 내지 70 중량%가 바람직하다.
바람직하게는, 상기 농축물은 0.1 내지 5 중량%의 하나 이상의 보존제 또는 보존제 시스템을 추가로 포함한다. 다른 바람직한 형태에서, 농축물은 또한 안정제를 포함한다.
더욱 바람직한 것은 0.5 내지 2 중량%의 하나 이상의 방부제 또는 방부제 시스템 또는 안정제를 사용하는 것이다. 이러한 양의 방부제 또는 방부제 시스템 또는 안정제는 다음과 같이 추출물 농축물의 저장 수명에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 제조된 테트라셀미스 추출물 농축액의 피지 제거 능력과 같은 긍정적인 특징에 부정적인 영향을 주지 않고 제 5 양태에서 설명된 것이다.
각 성분의 양은 화장품 지침 76/768/EEC 및 EU 지침 95/17/EC를 준수하도록 선택된다. 바람직하게는 방부제는 화장품 지침 76/768/EEC의 부록 6, 파트 A 및 B에 나열된 클래스 및 화합물에 따라 사용된다. 보다 구체적으로 바람직한 방부제는 벤조산, 벤조산 나트륨, 소르브산, 젖산, 소르브산 칼륨, 페녹시에탄올 또는 이들의 조합이다. 젖산이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 소르브산이다. 보존제 부스터는 바람직하게는 히드록시아세토페논, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올 또는 이들의 조합이다. 그러나 1,2-펜탄 디올은 2차 액체 담체로 더 많은 양으로 사용될 수도 있다.
보다 바람직하게는, 상기 농축물은 액체 또는 고체 농축물이다. 농축물이 액체 농축물인 경우, 유리하게는 1 내지 70 중량%의 물, 보다 바람직하게는 30 내지 60 중량%의 물을 포함한다.
보다 바람직하게는, 테트라셀미스 추출물 농축물은 다음을 포함하는 액체 테트라셀미스 추출물 농축물이다 :
a) 0.5 내지 10 중량% 의 테트라셀미스 추출물 또는 본 발명에 따른 조합 조성물,
b) 1 내지 70 중량% 의 물,
c) 바람직하게는 글리세린인 0.5 내지 85 중량% 의 액체 담체, 및
d) 임의로 0.1 내지 5 중량%의 방부제 또는 방부제 시스템.
중량비는 테트라셀미스 추출물 건조 중량을 기준으로 산정된다.
테트라셀미스 추출물 농축물은 바람직하게는 2 내지 3 중량%의 테트라셀미스 추출물 물질, 바람직하게는 2.5 중량%의 테트라셀미스 추출물 물질을 포함한다.
보다 바람직한 액체 테트라셀미스 추출물 농축물은 건조 중량을 기준으로 산정된 다음을 포함하는 것이다 :
a) 1 내지 10 중량% 의 테트라셀미스 추출물 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 조합 조성물,
b) 30 내지 70 중량% 의 물,
c) 20 내지 60 중량% 의 글리세린,
d) 임의로 0.1 내지 5 중량% 의 하나 이상의 보존제 또는 보존제 시스템.
테트라셀미스 추출물 농축물이 다음을 포함하는 액체 테트라셀미스 추출물 농축물인 경우 특히 바람직하다 :
a) 0.5 내지 10 중량% 의 테트라셀미스 추출물 또는 본 발명에 따른 조합 조성물,
b) 40 내지 65 중량% 의 물,
c) 25 내지 55 중량% 의 글리세린,
d) 0.1 내지 1 중량% 의 칼륨 소르베이트
e) 0.1 내지 1 중량% 의 나트륨 벤조에이트 및
f) 0.1 내지 5 중량% 의 젖산.
중량비는 테트라셀미스 추출물 건조 중량을 기준으로 산정된다.
액체 테트라셀미스 추출물 농축물은 바람직하게는 추출물 용액으로부터 생물집단의 추출 및 분리 후, 추출제의 부분 또는 전체 제거 및 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 바람직하게는 글리세린과 같은 액체 담체 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물 및 임의적인 보존제 또는 보존제 시스템의 선택적인 첨가에 의해 생성된다. 이러한 시스템은 임의로 0.1 내지 5 중량%의 보존제를 포함할 수 있다.
액체 담체는 1,2-펜탄디올이 특히 바람직하다(하이드롤라이트 -5). 이는 방부제 역할을 할 수 있지만 글리세린과 함께 사용하면 1,2-펜탄디올이 우수한 액체 담체 조합으로 밝혀졌다. 액체 담체로서 글리세린 및 1,2- 펜탄디올의 조합이 물과 함께 추출물 농축물을 형성하는 것이 바람직하다.
다음을 포함하는 액체 테트라셀미스 추출물 농축물:
a) 건조 중량을 기준으로 산정된 0.5 내지 10 중량 %의 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물,
b) 30 내지 70 중량% 의 물,
c) 20 내지 50 중량% 의 글리세린,
d) 5 내지 20 중량% 의 1,2-펜탄디올 ,
e) 임의로 0.1 내지 5 중량%의 하나 이상의 보존제 또는 보존제 시스템.
바람직하게는 물에 대한 글리세린의 비율은 0.3:1 내지 1.2:1 이고, 물에 대한 1,2-펜탄디올의 비율은 0.03:1 내지 0.4:1 이다.
본 발명의 농축물 및 특히 상기 시스템을 위한 우수한 방부제는 바람직하게는 젖산과 조합된 Na-벤조에이트 또는 K-소르베이트이다. 이러한 방부제 화합물의 조합은 테트라셀미스 추출물 농축액과 잘 작용한다.
바람직한 테트라셀미스 추출물 용액은 테트라셀미스 생물집단/세포를 제거한 후 추출 수용액에 글리세린을 첨가한 다음 물의 일부를 제거함으로써 얻을 수 있다. 그 후 피부 질환 치료에 사용할 수 있는 바람직한 용액을 얻기 위해 소르브산 칼륨, 벤조산 나트륨 및/또는 젖산과 같은 방부제 또는 방부제 시스템을 추가하는 것이 모든 경우에 유익하지만 반드시 필요한 것은 아니다.
따라서 바람직한 테트라셀미스 추출물 용액은 2 내지 3 중량% 의 테트라셀미스 수에시카 추출물 물질, 바람직하게는 2.5 중량% 의 테트라셀미스 수에시카 추출물 물질, 40 내지 60 중량% 의 물, 30 내지 50 중량% 글리세린, 0.1 내지 1 중량%의 나트륨 벤조에이트, 0.1 내지 0.5 중량% 의 칼륨 소르베이트, 여기서 pH는 추가로 젖산을 포함하여 4 내지 5로 조정된다.
중량비는 테트라셀미스 추출물 건조 중량을 기준으로 산정된다.
또한 바람직한 것은 테트라셀미스 추출물 농축물은 다음을 포함하는 고체 테트라셀미스 추출물 농축물이다 :
a) 0.5 내지 10 중량% 의 테트라셀미스 또는 본 발명에 따른 조합 조성물,
b) 0.5 내지 8 중량% 의 물, 및
c) 바람직하게는 말토덱스트린인 50 내지 98 중 % 고체 담체.
중량비는 테트라셀미스 추출물 건조 중량을 기준으로 산정된다.
또 다른 바람직한 형태에서, 이 고체 테트라셀미스 추출물 농축물은 방부제 또는 방부제 시스템을 포함한다.
고체 테트라셀미스 추출물 농축물은 추출제의 일부를 사전에 부분적으로 제거하거나 또는 제거하지 않은 상태에서 추출액의 추출 및 추출 용액으로부터 생물집단을 분리한 후, 또한 예를 들어 말토덱스트린, 덱스트린 또는 시클로 덱스트린과 같은 개질 전분, 락토스, 개질 셀룰로스, 잔탄 검과 같은 검, 젤란 검, 구아 검, 아라비아 검, 가티 검, 트라가칸트 검 또는 로커스트 빈 검, 이산화규소, 바람직하게는 말토 덱스트린 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 분무, 동결 또는 진공 건조와 같은 적절한 공정을 사용한 건조에 의한 고체 담체의 선택적인 첨가 후에 유리하게 생산된다.
상기 액체 또는 고체 테트라셀미스 추출물 농축물은 피부 및 모발 관리와 클렌징을 위한 화장품 및/또는 피부과 및/또는 의약품에 최종제품의 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 0.005 내지 3 중량% 의 양으로 사용될 수 있다.
이러한 액체 또는 고체 테트라셀미스 추출물 농축물은 우수한 저장 특성을 나타내고 취급, 투여 및 제형화가 용이하다는 것이 밝혀졌다.
추가적인 본 발명의 6번째 양태에서, 특히 바람직한 것은 피부 관련 질환 및 의학적 상태를 치료하기 위한 약제로 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물이다.
특히 바람직한 것은 인간 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 지루성 피부염(지루), 여드름, 상처 치유, 조직 재생, 염증 후 과다 색소 침착, 염증 관련 질병, 비듬 또는 비듬증의 치료 또는 예방을 위한 약제로 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 테트라셀미스 추출물이다. 비색증의 치료는 바람직하게는 말라세지아를 감소시킴으로써 달성된다.
여기에서, 본 제 6 양태에 기재된 테트라셀미스 추출물은 사람의 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 염증 관련 질환, 여드름 및 비듬의 치료 또는 예방을 위한 약제로 사용되는 것이 보다 바람직하며, 테트라셀미스 추출물은 앞서 기재된 양태에 따라 테트라셀미스 수에시카로부터 수득된 추출물인 것이 가장 바람직하다.
흥미롭게도, 바람직하게는 테트라셀미스 수에시카로부터 수득되고, 보다 바람직하게는 본 발명의 제 2 발명적 양태에 따라 제조된 테트라셀미스 추출물은 사람의 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 염증 관련 질병, 여드름 및 비듬을 예방하기 위한 약제로 사용될 때 특히 효과적이다.
특히 바람직한 것은 본 발명에 의해 기술된 조합 조성물로서, 이는 인간의 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 지루성 피부염(지루), 여드름, 상처 치유, 조직 재생, 염증 후 과다 색소 침착, 염증 관련 질환, 비듬 또는 비듬증의 치료 또는 예방을 위한 약제로 사용된다. 비색증의 치료는 바람직하게는 말라세지아를 감소시킴으로써 달성된다.
인간의 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 여드름 또는 지루성 피부염을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 본원에 기재된 조합 조성물의 사용이 더욱 바람직하며, 여기서 테트라셀미스 추출물은 앞서 설명한 양태들에 따라 테트라셀미스 수에시카로부터 얻은 추출물이다.
놀랍게도, 앞서의 발명적 양태에 의해 기재된 바와 같은 니아신아미드 및 테트라셀미스 추출물의 조합, 특히 함유된 테트라셀미스 추출물이 본 발명의 제 2 양태에 따라 제조될 때, 사람의 머리카락 및/또는 피부의 기능 장애, 여드름 또는 지루성 피부염의 치료 또는 예방용 약제로 사용될 때 특히 효과적이다.
부가적으로, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 테트라셀미스 추출물 농축물이, 인간의 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 지루성 피부염(지루), 여드름, 상처 치유, 조직 재생, 염증 후 과다 색소 침착, 염증 관련 질환, 비듬 또는 비듬증의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 특히 바람직하다. 비색증의 치료는 바람직하게는 말라세지아를 감소시킴으로써 달성된다.
여기에서, 테트라셀미스 추출물 농축액은 사람의 모발 및/또는 피부 기능 장애, 염증 관련 질환 또는 여드름을 치료 또는 예방하기 위한 약제로 사용되는 것이 매우 바람직하며, 테트라셀미스 추출물은 이전에 기술된 측면에 따라 테트라셀미스 수에시카로부터 얻은 추출물인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 앞서의 발명적 양태에 기재된 바와 같은 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물을 포함하는 테트라셀미스 추출물 농축물은 인간의 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 염증 관련 질환이나 여드름을 치료 또는 예방하기 위한 약제로 사용될 때 효과적인 것으로 밝혀졌다. 여기에서, 테트라셀미스 추출물 농축물은 본 발명의 제 2 양태에 의해 청구된 방법에 의해 수득된 테트라셀미스 추출물을 함유하는 것이 바람직하며, 이러한 테트라셀미스 추출물 농축물은 인간 모발 및/또는 피부의 기능장애, 염증 관련 질환 또는 여드름을 치료 또는 예방하기 위한 약제로 사용될 때 특히 효과적이다.
더욱 바람직한 것은 본 발명에 따른 피부과 또는 치료 제품이 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물, 및 선택적으로 피부 질환 치료에 사용하기 위한 보조 물질을 포함하는 것이다.
제제는 또한, 제제의 총 중량을 기준으로 최대 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 80 중량% 의 양으로 원래의 추출제 또는 바람직하게는 물과 같은 용매를 함유 할 수 있다. 여기에서, 본 발명에 따른 제형은 예를 들어 W/O(유-중-수) 에멀젼, O/W(수-중-유) 에멀젼, W/O/W(수-중-유-중-수) 에멀젼, O/W/O(유-중-수-중-유) 에멀젼인 것이 보다 바람직하다. 용매는 또한 상기 표시된 양의 용매 시스템일 수 있으며 일부 글리세린을 함유할 수 있다.
보조 물질 및 첨가제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 1 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 80 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
보조 물질 및/또는 첨가제는 냉각제, 막형성 물질, 항산화제, 비타민, 2-히드록시 카르복실산, 피부 착색제, 피부 보습 물질, 지방/지방산, 왁스 또는 기타 알콜, 폴리올, 폴리머, 거품 안정제, 전해질, 유기 용제, 실리콘 유도체 또는 킬레이트제, 향수, 거품 방지 물질, 염료, 착색 작용을 갖는 안료, 증점제, 표면 활성 물질, 유화제, 식물 부분 및 식물 추출물, 동물 추출물, 프로폴리스, 단백질, 단백질 가수 분해물 및 효모 추출물과 같은 화장품 또는 피부용 제제의 전통적인 군으로부터 선택된 것이 바람직하다.
여기에서, 막형성 물질은 폴리비닐 피롤리돈 또는 키토산 또는 이들의 유도체로부터 선택되고;
비타민은 비타민 C 및 유도체, 토코페롤 및 유도체, 비타민 A 및 유도체로부터 선택되고;
2-히드록시 카르복실산은 예를 들어 구연산, 말산, L-, D- 또는 dl-젖산으로부터 선택되고;
피부 착색제는 예를 들어 호두 추출물 또는 디히드록시아세톤으로부터 선택되고;
피부 보습제는 예를 들어 글리세롤 또는 요소로부터 선택되고;
지방산은 단일 불포화 또는 다중 불포화 지방산 또는 α-히드록시산 또는 폴리히드록시 지방산 또는 이의 유도체, 예를 들어 리놀레산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산 또는 아라키돈산 및 이들의 천연 또는 합성 에스테르로부터 선택되고;
킬레이트제는 예를 들어 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 유도체로부터 선택되고;
증점제는 이산화규소, 규산 알루미늄, 예를 들어 벤토나이트, 다당류 또는 이의 유도체, 예를 들어 히알루론산, 구아 검, 잔탄 검, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 알룰로스 유도체, 특히 유리하게는 예를 들어 카보폴 또는 폴리우레탄과 같은 폴리아크릴레이트로부터 선택되고;
식물 부분 및 식물 추출물은, 상기 화합물 그룹이 보조 물질 및/또는 첨가제로 사용될 때, 아르니카, 알로에, 수염 이끼, 담쟁이, 쏘는 쐐기풀, 인삼, 헤나, 카밀레, 메리골드, 로즈마리, 세이지, 속새, 귀리, 생강, 호프, 밀 또는 백리향과 같은 식물 중의 하나 또는 둘 중 하나의 조합으로부터 선택 될 수 있다.
추가의 제 7 발명 양태에서, 본 발명자등은 화장품을 제시한다. 특히 바람직한 것은 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물, 및 임의로 보조 물질 및/또는 향수를 포함하는 화장품이며, 여기에서 화장품은 인간 피부 및/또는 모발 관리 제품이다.
추가로 바람직한 것은 본 발명에 따른 피부과용 또는 치료용 제품 또는 본 발명에 따른 화장품이 총 제품 중량을 기준으로 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 3 중량%의 테트라셀미스 추출물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물을 포함한다. 중량비는 테트라셀미스 추출물의 건조 중량을 기준으로 산정된다.
추가로, 상술한 피부과용 또는 치료용 제품에 사용되는 테트라셀미스 추출물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물은 본 발명의 제 2 양태에 따라 제조된 것이 바람직하다. 또한, 상기 테트라셀미스 추출물 또는 상기 테트라셀미스 추출물 농축물은 테트라셀미스 수에시카로부터 제조되는 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 변형에서, 본 발명은 피부 및/또는 모발에 적용, 관리, 클렌징, 자외선 보호 또는 보호하기 위한 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물의 비치료 적 또는 미용적 용도를 지칭한다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 메이크업제품으로서, 방치되거나(leave-on) 또는 씻어내는(rinse-off) 제품으로서, 바람직하게는 방치 제품으로서의 피부 및/또는 모발의 치료, 보호, 관리 및 클렌징을 위한 제품군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 에멀젼 형태이다.
여기에서, 본 발명에 따른 제형은, 예를 들어, W/O(유-중-수) 에멀젼, O/W(수-중-유) 에멀젼, W/O/W(수-중-유-중-수) 에멀젼, O/W/O(유-중-수-중-유) 에멀젼, PIT 에멀젼, 피커링 에멀젼, 오일 함량이 낮은 에멀젼, 마이크로 또는 나노 에멀젼, 용액, 예를 들면 생산 방법 및 성분에 따라, 오일상태(지방 오일 또는 지방산 에스테르, 특히 C6-C32-지방산, C2-C30-에스테르 또는 실리콘 오일, 분산액, 현탁액, 크림, 로션 또는 밀크, 하이드로 겔, 하이드로 겔, 올레오겔), 스프레이 (예를 들어, 펌프 스프레이 또는 추진제 스프레이) 또는 화장품 와이프용 거품 또는 함침용액, 세제, 예를 들어 비누, 합성 세제, 세척책, 샤워 및 목욕제, 목욕 제품 (캡슐, 오일, 정제, 소금, 목욕 소금, 비누 등), 비등성 제제, 예를 들어 에멀젼 (상술한 바와 같은), 연고, 페이스트, 젤 (상술한 바와 같은), 오일, 발삼, 세럼, 파우더(예를 들면 페이스 파우더, 바디 파우더), 토닉, 마스크, 연필, 스틱, 롤-온, 펌프, 에어로졸(거품, 무거품 또는 거품후), 탈취제 및/또는 발한 억제제, 구강 세정제 및 구강 세척제, 발 관리 제품 (각질 용해제, 탈취제 포함), 방충제, 섯스크린, 애프터 선 제제, 면도 제품, 애프터 쉐이브 밤, 사전 및 사후 쉐이빙 로션, 제모제, 예를 들어 샴푸 (2-in-1 샴푸, 비듬 방지 샴푸, 베이비 샴푸, 두피 용 샴푸, 농축 샴푸 포함), 컨디셔너, 헤어 토닉, 헤어 워터, 헤어 린스, 스타일링 크림, 포마드, 파마 및 세팅 로션, 헤어 스프레이, 스타일링 보조제(예를 들어 겔 또는 왁스), 헤어 스무딩제 (풀림 방지제, 이완제), 예를 들어 임시 염색약, 반영구 염색약, 영구 염색약과 같은 염색약, 헤어 컨디셔너, 헤어 무스 와 같은 모발 케어제품, 아이 케어 제품, 메이크업, 메이크업 리무버 또는 유아용 제품인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제형은 특히 바람직하게는 에멀젼의 형태, 특히 W/O, O/W, W/O/W, O/W/O 에멀젼, PIT 에멀젼, 피커링 에멀젼, 오일 함량이 낮은 에멀젼, 마이크로 또는 나노 에멀젼, 겔 (하이드로겔, 하이드로디스퍼션 겔, 올레오 겔 포함), 세제(예를 들어 비누, 합성 세제, 액체 세척), 용액 (예를 들어 토닉, 페이셜 토너 또는 물티슈용 함침 용액), 스프레이(예를 들어 펌프 스프레이 또는 추진제 스프레이) 또는 샴푸 (2-in-1 샴푸, 비듬 방지 샴푸, 베이비 샴푸, 민감한 두피용 샴푸, 농축 샴푸 포함), 컨디셔너, 모발 토닉, 헤어 마스크 또는 헤어 워터의 형태로 된 것이다.
다른 바람직한 제 8 양태에서, 피지 감소를 위한 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물의 미용적 용도를 설명한다.
본 발명의 추가로 바람직한 제 9 양태는 다음을 위한 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물의 용도이다 :
a) 피부 접합부 자극,
b) 피부 항균 펩티드의 자극,
c) COX-2 유전자 발현 및 프로스타글란딘 매개 효과의 감소,
d) 염증 후 과다 색소 침착의 감소,
e) 필라 그린의 자극.
바람직하게는, 본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 테트라셀미스 추출물 농축물은 화장용으로 사용된다:
a) 피부의 표피 완전성 개선용,
b) 대기 오염이나 입자상 물질로 인한 영향과 같은 외부 자극 방지용,
c) 피부 장벽 기능 장애 예방용.
대안적인 바람직한 변형은 본 발명에 따른 치료제 또는 화장품으로서, 다음 중 하나 이상을 추가로 포함한다: 다른 피지 감소제, 항여드름제, 항비듬제, 기타 항염증제, TRPV1 길항제, 항가려움제, 항균제, 특히 항-프로피오니박테리움 여드름제, 항-말라세지아(anti-Malassezia)제.
본 발명자들은 또한 본 발명에 따른 본 명세서에서 기술된 임의의 질환, 특히 피부 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 앞서의 변형에 따른 치료 제품을 개시한다.
본 발명자들은 또한 본 발명에 따라 본 명세서에서 기술된 비치료적 적용, 특히 피부 보호를 위한 상기 언급된 화장품을 개시한다
제형에 있어서, 테트라셀미스 추출물은 다른 피지 감소제 및/또는 항여드름제와 조합될 수 있으며, 특히 이들이 다른 경로를 통해 작용하는 경우 더욱 뚜렷한 활성이 예상될 수 있다. 피부의 지루성 상태는 박테리아 및 곰팡이 성장, 결과적으로 예를 들어. 불순한 피부 또는 여드름의 발생에 이상적인 영양 배지이므로, 지성 피부의 예방 및/또는 치료용 조성물은 마찬가지로 불순물 피부 또는 여드름의 예방 및/또는 치료를 위한 바람직한 조성물이다. 적합한 제제로서는 예를 들어 13-시스 레티노인산(이소트레티노인), 올 트랜스-레티노산, 아다팔렌과 같은 레티노이드, 이들의 염 또는 유도체, 스피로놀락톤 및 사이프로테론과 같은 안드로겐 억제제, 항생제, 바람직하게는 클린다마이신, 에리트로 마이신 및 테트라사이클린, 아연 또는 아연 염, 항 안드로겐, 5-알파-환원효소 억제제, D-판테놀, 알파-히드록시산, 예를 들어 살리실산 및 젖산, 피루브(알파-케토산)산, 지방족 디카르복실산, 예를 들어 아젤라산, L-카르니틴, 바쿠치올, 1,2-데카네디올, 센큐놀리드-A 및 센큐놀리드-A 함유 아피움 그레이브렌스 종자유, 퀼라야 사포나리 추출물, 에난티아 클로란사 껍질 추출물, 스피라이에 울마리아 추출물, 부틸아보카트, 비타민 B6(또는 피리독신) 또는 그 염 또는 유도체, 비타민 B3(니아신 또는 니코틴산으로도 알려짐) 또는 그 염 또는 유도체, 과산화벤조일, 플로레틴, 카멜리아 시넨시스 추출물 및 예를 들어 폴리페놀을 함유하는 에피갈로카테친-3-갈레이트, 레드 클로버(트리폴리움 프레텐스) 추출물, 대두(글리신 소야) 종자 추출물, 이소플라보노이드 또는 이소플라보노이드 함유 추출물, 바람직하게는 바이오카닌 A, 제니스테인, 다이드제인, 제니스틴 및 다이진 등이다.
바람직하게는 피부의 피지 농도 감소를 위한 제제를 위한 바람직한 보조 물질, 첨가제 및/또는 활성 화합물과 조합된 상기 언급된 제품 그룹은 또한 지성 피부, 불순한 피부 또는 여드름의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서도 바람직하다.
국소 적용을 위한 바람직한 화장품 또는 치료용 피부과 제형은 이하의 성분을 포함하거나 이하의 성분으로 구성된다: 피부의 피지 농도를 감소시키기에 충분한 양의 테트라셀미스, 특히 테트라셀미스 수에시카 및 하나 이상의 활성 화합물. 보다 바람직하게는 상기 제형은 2 개, 3 개 또는 4 개의 활성 화합물의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 활성 화합물은 항안드로겐, 추출물을 함유하는 이소플라보노이드, 레티노이드, 비타민, 유기 과산화물, 유기 에테르, 유기산 또는 알코올:의 군 내의 하나 이상의 화합물로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 활성 성분은: 1,2-데칸디올, 바쿠치올, 살리실산; 젖산; 아젤라산; 레티노이드, 바람직하게는 13-시스 레티노산 (이소트레티노인), 올-트랜스-레티노산, 아다팔렌, 이들의 염 또는 유도체; 과산화 벤조일; D-판테놀, 비타민 B6 (피리독신이라고도 함) 또는 그 염 예를 들면 피리독신·HCl 또는 유도체, 비타민 B3(니아신 또는 니코틴산이라고도 함) 또는 그 염 또는 유도체, 부틸 아보카데이트, 파르네솔; 페녹시에탄올; 레드 클로버 (트리폴리움 프레텐스) 추출물, 이소플라보노이드 또는 이소 플라보노이드 함유 추출물, 바람직하게는 바이오카닌 A, 제니스테인, 다이제인, 제니스틴 및 다이진, 및 항안드로겐, 바람직하게는 5-알파-환원 효소 억제제로부터 구성되는 군에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, 하나 이상의 활성 화합물은: 1,2-데칸디올, 살리실산, 젖산, 아젤라산, 과산화 벤조일, D-판테놀, 13-시스 레티노산(이소트레티노인), 올-트랜스-레티노산, 아다팔렌, 이들의 염 또는 유도체, 바쿠치올, 에리트로마이신, 황, 부틸 아보카데이트, 파르네솔, 페녹시에탄올, 피리독신·HCl, 레드 클로버(트리폴리움 프레텐스) 추출물, 바이오 카닌 A, 제니스테인, 다이제인, 제니스틴, 다이진 및 5알파-환원효소로 구성되는 군로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 하나 이상의 활성 화합물은: 1,2-데칸디올, 살리실산, 젖산, 아젤라산, 과산화 벤조일, D-판테놀, 13-시스 레티노산(이소트레티노인), 올-트랜스-레티노산, 아다팔렌, 이들의 염 또는 유도체, 바쿠치올, 에리트로마이신, 부틸 아보카데이트, 페녹시에탄올, 피리독신·HCl, 레드 클로버 (트리폴리움 프레텐스) 추출물, 바이오 카닌 A, 제니스테인, 다이제인 및 5알파-환원효소로 구성되는 군으부터 선택된다.
가장 바람직한 하나 이상의 활성 화합물은 1,2-데칸디올, 살리실산, 아젤라 산, 과산화 벤조일, D-판테놀, 아다팔렌, 바쿠치올, 에리트로마이신, 부틸 아보카 데이트, 피리독신·HCl 및 바이오카닌 A로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 활성 화합물로서 나이아신아미드를 포함하는 것이 매우 바람직하다.
바람직하게는 하나 이상의 활성 화합물은 비듬 방지 활성제와 조합된다. 특히 이들이 다른 생물학적 경로를 통해 작용하는 경우 더 뚜렷한 전체 효과가 발견된다. 비듬 방지제는: 예를 들면 클라임바졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 에코나졸 및 엘루비올과 같은 아졸; 옥토피록스(피록톤 올라민), 시클로피록스, 릴로피록스 및 MEA-히드록시옥틸옥시피리디논과 같은 히드록시 피리돈; 살리실산 및 기타 히드록시산과 같은 케롤리틱 제제; 아조식스트로빈 및 1,10-페날트롤린과 같은 금속 킬 레이터과 같은 스트로빌루린으로 구성된 군에서 선택된 하나의 물질 또는 혼합물 일 수 있다.
일 실시예에서, 아졸 항균제는: 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 비포나졸, 부타코나졸 나이트레이트, 클라임 바졸, 클로트리마졸, 크로코나졸, 에베르코나졸, 에코나졸, 엘루비올, 펜티코나졸, 플루코나졸, 플루티마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 메트로니다졸, 미코나졸, 네티코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 나이트레이트, 세르타코나졸, 설코나졸 나이트레이트, 티오코나졸, 티아졸 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 이미다졸, 또는 아졸 항균제는: 테르코나졸, 이트라코나졸 및 이들의 혼합물로부터 선택된 트리코나졸이다.
일 실시예에서, 바람직한 비듬 방지제는 0.1 중량% 내지 10중량 %, 추가 실시예에서는 0.25 중량% 내지 8 중량%, 또 다른 추가 실시예에서는 0.5 중량% 내지 6 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 테트라셀미스 추출물에 기초하거나 유래된 제품 및 농축물은 자외선 차단인자, 예를 들어 실온에서 액체 또는 결정질이고 자외선을 흡수할 수 있으며 장파 복사의 형태로 흡수된 에너지를 방출할 수 있는, 예를 들어 이산화 티타늄 (TiO2) 또는 산화 아연 (ZnO)과 같은 열 또는 무기 UV 필터와 같은 유기 물질(광 필터)과 조합될 수 있다. .
바람직한 화장품 조성물 및 제품, 바람직하게는 본 발명에 따른 국소 제형은 4-아미노 벤조산 및 유도체, 살리실산 유도체, 벤조페논 유도체, 디벤조일메탄 유도체, 디페닐 아크릴레이트, 3-이미다졸-4-일 아크릴산 및 이의 에스테르, 벤조 푸란 유도체, 벤질리덴 말로네이트 유도체, 하나 이상의 유기 실리콘 라디칼을 함유하는 중합체 UV 흡수제, 신남산 유도체, 장뇌 유도체, 트리아닐리노-s-트리아진 유도체, 2-히드록시페닐벤조트리아졸 유도체, 페닐벤즈이미다졸술폰산 유도체 및 이의 염, 안트라닐산 멘틸 에스테르, 벤조트리아졸 유도체 및 인돌 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 자외선 차단 인자를 포함한다.
본 발명에 따른 제형 및 제품은 유리하게는 하나 이상의 UV-A 필터 및/또는 하나 이상의 UV-B 필터 및/또는 광대역 필터 및/또는 하나 이상의 무기 안료를 함유한다. 본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 하나 이상의 UV-B 필터 또는 광대역 필터, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 UV-A 필터 및 하나 이상의 UV-B 필터를 함유한다.
본 발명에 따른 제형 및 제품에서, 테트라셀미스 추출물은 또한 항염증제 또는 항자극제와 조합될 수 있으며, 바람직하게는 이들 제제가 COX-2/PGE2 및/또는 항여드름제 및/또는 여드름 관련 P. 여드름 및/또는 비듬 관련 말라세지아종에 효과 있는 항균제와 다른 경로를 통해 작용하는 경우. 이러한 조합은 제형이 불순하고 여드름이 나기 쉬운 또는 여드름이 있는 지성 피부 또는 민감한 지성 피부 또는 민감한 지성 두피 또는 비듬에 사용하도록 의도된 경우에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물 및 제품은 항염증 및/또는 발적 및/또는 가려움증 개선 성분을 포함할 수 있으며, 특히 하이드로코르티손, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 메틸 프레드니솔론 또는 코르티손으로 구성되는 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드 형의 스테로이드 물질들이 항염증 활성 성분 또는 발적이나 가려움증을 완화하기 위한 활성 성분으로 유리하게 사용되며, 이 목록은 다른 스테로이드성 소염제를 추가하여 확장할 수 있다. 비스테로이드성 소염제를 사용할 수도 있다. 여기서 인용될 수 있는 예는 피록시캄 또는 테녹시캄과 같은 옥시캄; 아스피린, 디살 시드, 솔프린 또는 펜도살과 같은 살리실레이트; 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴 또는 클린다낙과 같은 아세트산 유도체; 메페나믹, 멜로페나믹, 플루페나믹 또는 니플루믹과 같은 페나메이트; 이부프로펜, 나프록센, 베녹사 프로펜과 같은 프로피온산 유도체 또는 페닐부타존, 옥시페닐부타존, 페브라존 또는 아자프로파존과 같은 피라졸을 들 수 있다. 안트라닐산 유도체, 특히 WO 2004 047833 A1에 기술 된 아베난트라미드는 본 발명에 따른 조성물에서 바람직한 가려움 방지 성분이다.
또한 염증 및/또는 발적 및/또는 가려움증을 완화시키는 물질의 천연 또는 천연 발생 항염증/항자극 혼합물, 특히 카모마일, 알로에 베라, 코미 포라 종, 루비아 종, 버드 나무, 버드 나무 허브, 귀리, 금송화, 아르니카, 세인트 존스 워트, 인동 덩굴, 로즈마리, 파시플로라 인카르나타, 하마메리스, 생강 또는 에키 네시아; 바람직하게는 카모마일, 알로에 베라, 귀리, 금송화, 아르니카, 인동 덩굴, 로즈마리, 하마메리스, 생강 또는 에키네시아 및/또는 순수 물질, 천연 알파-비사볼롤, 합성 비사볼롤, 아피게닌, 아피게닌-7-글루코시드, 진저롤, 쇼가 올, 진저디올, 디하이드로진저디온, 파라돌, 특히 천연 또는 합성 6-파라돌, 자연 발생 아베난트라미드, 바람직하게는 아베난트라미드 A, 아베난트라미드 B, 아베난트라미드 C, 아베난트라미드 D, 아베난트라미드 E, 비천연 또는 비천연 발생하는 아베난트라미드, 바람직하게는 디하이드로 아베난트라미드 D, 디하이드로 아베난트라미드 E, 트라닐라스트, 보스웰산, 피토스테롤, 글리시리진, 글라브리딘, 스클라레오리드 및 리코 칼콘 A로부터의 추출물 또는 분획으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 바람직하게는 천연 알파-비사볼올, 합성 비사볼올, 천연 아베난트라미드, 비천연 아베난트라미드, 바람직하게는 디하이드로 아베난트라미드 D (WO 2004 047833 A1에 기술된 바와 같이), 생강 추출물, 진저롤, 쇼가올, 진저디올, 디하이드로진저디온, 파라돌, 특히 천연 또는 합성 6-파라돌, 보스웰산, 피토스테롤, 글리시리진 및 리코찰콘 A, 및/또는 알란토인, 스크랄레오리드, 판테놀, (의사) 세라미드 [바람직하게는 세라미드 2, 하이드록시 프로필비스팔미타미드 M EA, 세틸 옥시 프로필 글리세릴 메톡시프로필 미리스타미드, N-(l-헥사데카노일)-4-히드록시-L-프롤린(1-헥사데실) 에스테르, 히드록시에틸 팔미틸 옥시히드록시프로필 팔미타미드], 피토스테롤, 키토산 및 β-글루칸, 특히 귀리에서 추출한 1,3-1,4-글루칸 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 것이 유용하다.
본 발명에 따른 제형 또는 제품에서 항자극제 또는 항염증물질의 총량은 바람직하게는 각각 제형 또는 제품의 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%, 특히 0.001 내지 5 중량% 이다.
일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 길항제
본 발명의 제품과 조합될 수 있는 적합한 화합물은 TRPV1 길항제로서의 작용에 기초하여 피부 신경의 과민성을 감소시키는 것이며, 이들은 바람직하게는 예를 들어 WO 2009 087242 A1에 기재된 바와 같은 트랜스-4-tert-부틸 시클로헥산올, 또는 μ-수용체의 활성화에 의한 TRPV1의 간접 조절제, 예를 들어 아세틸 테트라펩티드-15 를 포함한다.
본 발명의 제형에서 테트라셀미스 추출물은 또한 조합된 비듬 방지제일 수있다. 적합한 비듬 방지제는 피록톤 올라민(1-히드록시-4-메틸-6-(2,4,4- 트리메틸 펜틸)-2-(1H)-피리디논 모노에탄올아민 염), 베이피발(클림바졸), 케토코나졸® (2RS,4SR)-1-(4-{4-[-2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일메틸)-1,3-다이옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라진-1-일) 에타논, 케토코나졸, 엘루비올, 이황화 셀레늄, 콜로이드 황, 황 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트, 황 리시놀 폴리에톡실레이트, 황 타르 증류수, 살리실산(또는 헥사클로로펜과 조합된), 운데실렌 산, 모노에탄올아미드 설포숙시네이트 Na 염, 라메폰 S(단백질/운데실렌산 축합 물), 아연 피리티온, 알루미늄 피리티온 및 마그네슘 피리 티온/디피리티온 마그네슘 설페이트이다.
국소 적용을 위한 추가로 바람직한 화장품 제형은 다음의 구성 성분을 포함하거나 다음의 구성 성분으로 구성된다 :
- 피부의 피지 농도를 감소시키기에 충분한 양의 테트라셀미스 추출물;
- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상, 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 3 이상의 세정 보조 물질;
- 선택적으로 하나 이상의 추가 보조 물질 및/또는 첨가제.
이러한 화장용 제형은 특히 기름기가 많고/많거나 불결한 피부를 클렌징하는데 적합하다.
제형에서, 본 발명의 테트라셀미스 추출물 및 제품은 또한 특히 피부를 보호하기 위한 추가적인 국소적 물리적 장벽을 제공하기 때문에 막형성제와 조합될 수 있다. 그들은 테트라셀미스 추출물의 표피 무결성 향상 효과를 추가할 것이며, 이는 예를 들어 예를 들어 PM과 같은 외부자극이 피지 생성을 증가시키고 장벽 기능 장애를 유발하는 것으로 나타났기 때문에 특히 유익하다.
전형적인 막형성제는 예를 들어, 키토산, 미정질 키토산, 4차화된 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 아크릴산 계열의 중합체, 4차 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 히알루론산 및 이의 염, 귀리로부터의 1,3-1,4-글루칸과 같은 베타-글루칸 또는 효모 또는 버섯 및 유사한 화합물로부터의 1,3-1,6-글루칸과 같은 글루칸이다.
실험 섹션
실시예 1: 테트라셀미스 수에시카 추출물의 제조
동결 건조된 테트라셀미스 수에시카 생물집단 3g과 물 30g을 혼합하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 액체 추출물을 생물집단에서 분리하고, 추출된 생물집단에 물 30g을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2 시간 더 교반하였다. 액체는 원심 분리에 의해 생물집단으로부터 분리되었고, 두 추출 용액이 혼합되었고, 물은 동결 건조에 의해 제거되었다. 추출은 3 개의 다른 생물집단 배치들로 수행되었다.
비교를 위해, US2010143267 A1의 설명에 따른 수성 추출물을 동일한 3개의 생물집단 배치로부터 제조하고 동결 건조하여 물을 제거하였다.
[표 1]
Figure pct00002
가열시 추출은 상온에서의 추출과 비교할 때 매우 비슷하고, 아주 약간 낮으며, 높은 추출 수율을 제공하지만 놀랍게도 소비자는 밝은 착색 제품을 선호하므로 화장품 성분으로 사용하기에 특히 유리한 훨씬 더 밝은 착색 추출물을 제공한다. 열처리는 또한 생물집단의 효소가 비활성화된다는 추가적인 이점을 가지며, 이는 생존 가능하거나 비활성화되지 않은 생물집단을 사용할 때 특히 유리하다. 또한 고온(> 50℃)에서 추출함으로써 저온에서 수분 함량이 높은 추출 시스템이나 물로 추출하는 데 특히 어려운 박테리아, 곰팡이 또는 효모에 의한 미생물 오염을 방지한다.
[표 2]
Figure pct00003
* 가수분해 및 GC에 의한 유도체화 후에 판단됨
** 질소 분석기에 의해 판단됨
실온 및 80℃에서 추출물에 대한 값을 비교하면, 특정 성분은 보존되는 반면 다른 성분은 저온 추출에서 각각 변동하는 것이 분명하다. 특히 갈락토오스와 포도당의 함량은 크게 달랐다(각각 7.8 에서 9.7 중량%, 3.5 에서 7.0 중량%로 증가). 또한, 아르기닌과 아스파라긴(각각 0.17 에서 0.8 중량%, 0.19에서 0.39 중량%로)과 같은 특정 아미노산의 함량이 크게 향상되었다. 0.76 중량%에서 0.27 중량%로 떨어진 아스파르트산 및 1.26 중량%에서 0.54 중량%로 떨어진 오르니틴과 같은 일부 다른 아미노산은 선택적으로 감소되었다. 인산염을 제외한 대부분의 미네랄 화합물은 전반적으로 보존되었다.
실시예 2 : 테트라셀미스 수에시카 추출물의 액체 버전의 제조
실시예 1에 따라 80℃에서 추출하여 얻은 4.6g 테트라셀미스 수에시카 추출물 건조물에, 97g 물, 79g의 글리세린(99.5 %), 0.5% 나트륨 벤조에이트 및 0.2% 칼륨 소르베이트(둘 다 액체 혼합물의 총중량을 기준으로 함)를 첨가하고, 혼합물의 pH를 젖산의 도움으로 4.5로 조정하여 황색 베이지 내지 연갈색 용액, 굴절지수 (n20/D): 1.396, 만니톨 함량: 0.29 %를 제공하였다.
다른 액체 버전의 경우, 실시예 1에 따라 80-90℃에서 추출하여 수득한 25g의 테트라셀미스 수에시카 추출물 건조물을 물 483g과 글리세린 392g (99.5 %)에 용해하였고, 100g 의 1,2-펜탄디올(Hydrolite-5)이 첨가되었다. 연황록색의 투명 내지 약간 탁한 용액이 수득되었다; L*a*b* 색상 시스템에 따른 색상: L* 88.4, a* -13.6, b* 47.5, pH 7.6, 만니톨 함량 : 0.28 %.
실시예 3 : 생체 외 인간 피지선의 총 지질 함량에 대한 테트라셀미스 수에시카 추출물(건조)의 효과
인간 피부 외식 편에서 미세 절개한 인간 피지선의 장기 배양을 실시하여 실시예 1에 주어진 설명에 따라 제조된 테트라셀미스 수에시카 추출물의 피지 수준에 대한 조절 활성을 평가하였다. 추출물은 건조된 형태로 사용되었다.
전체 두께의 피부 샘플의 표피를 제거한 후, 미세 가위와 메스를 사용하여 피지선을 조심스럽게 제거하였다. 미세절개된 피지선을 8개의 그룹으로 모아 500㎕의 변형된 윌리엄스E(Williams’E) 배지에 담근 24웰 플레이트에서 6 일까지 배양하였다. 24 시간의 순응 후 배양 배지를 교체하고 시험할 추출물을 포함하는 배지로 대체하였다. 배지는 배양 3 일 및 5 일에 갱신되었다. 6 일째에 땀샘을 수집하여 지질과 단백질의 정량화에 사용하였다. 생물집단에서 가변적인, 비교할만한 땀샘의 예상 생산성을 만들기 위해 총 피지 함량을 추정하고 땀샘 조직에서 추출한 단백질로 나누어 생산된 피지와 조직 단백질 간의 비율(즉, 지질의 mg/단백질의 mg)을 얻었다.
이를 위해, 각 피지선 그룹을 100㎕의 이소프로필 알코올에서 균질화하여 지질을 추출하고 단백질을 용해시키지 않도록 하였다. 원심 분리 후 추출된 피지를 포함하는 상층액을 수집하여 분석하였다. 남은 펠렛은 진공건조 증발기를 사용하여 건조시킨 다음 단백질 용해 완충액 50㎕ 의 존재하에 잘게 썰었다. 적절한 인큐베이션 시간 후, 이 추출 혼합물을 원심 분리하고, 상청액을 수집하고 분석하였다. 이소프로필 알코올에 용해된 지질과 용해 버퍼에 용해된 단백질은 디렉트 디텍트 IR 스펙트로미터(Millipore)를 사용하여 적외선 분광법으로 정량화하였다. 총 지 질량은 정량화된 단백질(즉, 지질mg/단백질mg)에 대해 정량화된 지질을 표준화하여 얻었다. 처리된 그룹에서 얻은 정규화된 지질, 즉, 각 피지선 그룹에 의해 생성된 피지의 양을 처리되지 않은 대조군과 비교하고 조절 활성을 백분율로 계산하였다. 양성 대조군으로 5μM 캡사이신 처리가 실험 설계에 포함되었다. 캡사이신은 지루생성을 억제하기에 적합한 고추의 활성 성분이다[Toth 등, J. Invest. Derm. (2009), 129 : 329-339]. 통계 분석을 위해 그룹간의 차이는 순열 테스트와 던넷(Dunnett)의 순열 테스트를 사용한 일원 분산 분석으로 평가되었다.
추출물에 대한 반응을 더 잘 이해하기 위해, 장기 배양 1 일 및 6 일에 생존력 테스트를 병렬로 수행하였다. 레자주린(Resazurin)을 웰에 첨가하고(1:11) 2시간 동안 배양하였다. 배양이 끝났을 때 배지의 분취량을 형광계(여기: 560 nm, 방출: 590 nm)로 판독하였다. 잔류 레자주린을 제거하기 위해 배지를 2시간 동안 일반 배지로 교체하였다. 그 후 배지를 테스트 샘플을 포함하는 배지로 다시 교체하였다. 각 웰의 생존력은 6 일과 1 일 간의 백분율 차이로 측정되었다.
공여자 반응성 및 개체간 변동성을 평가하기 위해 추출물을 3명의 다른 공여자의 피부 샘플로부터 얻은 피지선에서 시험하였다.
[표 3]
Figure pct00004
* 모든 결과는 미처리에 대하여 p < 0.01로 통계적으로 현저하였다.
결과는 80℃에서 추출하여 얻은 테트라셀미스 수에시카 수추출물 (건조)이 놀랍게도 정상화된 총 지질, 즉 생존력에 영향을 주지 않으면서 인간 피지선의 피지 함량을 매우 효과적으로 감소시킨다는 것을 보여준다. 5 배 낮은 농도에서의 양성 대조군 캡사이신보다도 효과적이다. 또한 3 명의 기증자 모두로부터 얻은 피지선이 추출물에 반응하였다(공여자 반응도: 10 %).
실시예 4 : 생체외 인간 피지선의 총 지질 함량에 대한 테트라셀미스 수에시카 추출물(건조) 및 나이아신아미드의 상승 효과
시너지 활성을 위한 테트라셀미스 수에시카 추출물 및 나이아신아미드의 조합을 평가하기 위해 실시예 3에 기술된 것과 동일한 실험 구성을 사용하였다.
상승작용 지수 SI 계산을 위하여 컬(Kull)의 방정식이 사용되었다.
SI = CxD/A + CxE/B
여기에서,
A = 농도 x에서의 테트라셀미스 수에시카 추출물에 의한 지질 감소
B = 농도 y에서 나이아신아미드에 의한 지질 감소
C = 농도 x/2의 테트라셀미스 수에시카 추출물과 농도 y/2의 나이아신아미드의 조합에 의한 지질 감소
D = 테트라셀미스 수에시카 추출물에 대한 계수 => 0.5 (조합에서 테스트된 절반 농도로 인하여)
E = 나이아신아미드 계수 => 0.5 (조합에서 테스트된 절반 농도로 인하여해)
두 조합된 성분의 첨가 활성에 대해 SI = 1이 얻어지는 반면, SI<1은 길항 활성을 증명하고 (관찰된 효능이 첨가물보다 낮음) SI>1은 시너지 활성을 증명한다(관찰된 효능이 첨가물보다 높음). 이 실험의 결과는 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure pct00005
* 모든 결과는 미처리에 대하여 p < 0.01로 통계적으로 현저하였다.
SI = 13×0.5/11 + 13×0.5/6 = 1.674
1.674의 획득된 SI는 테트라셀미스 수에시카 수추출물과 나이아신아미드의 조합이 놀랍게도 총 지질 함량, 즉 인간 피지선의 피지 수준을 상승적으로 감소시킨다는 것을 분명히 증명한다.
실시예 5 : 인간 피지세포의 유전자 발현에 대한 테트라셀미스 수에시카 추출물(건조)의 효과
피부 1 차 인간피지세포 (얼굴 (T-zone) 국소화, 백인 공여자, 젠-바이오에서 구입)를 공급 업체 지침에 따라 37℃에서 5% CO2의 피지 기저 배지에서 배양하였다. 피지세포는 실시예 1에 따라 얻은 테트라셀미스 수에시카 수추출물을 0.01 % 및 0.1%로 80℃에서 추출하거나 비히클 대조군으로 DMSO로 24시간 동안 처리되었다. 각 실험은 3회 수행되었다. 추출물 처리된 세포의 게놈 표적 발현수준은 DMSO 처리와 비교하여 RT-qPCR로 측정되었다.
24 시간 동안 추출물로 자극된 피지세포로부터의 miRNA가 포함된 전체 RNA는 제조업체의 지침에 따라 Qiaquick RNA 분리 키트(Quiagen 사)를 사용하여 추출 및 정제되었다. mRNA 표적 정량화를 위해 제조업체의 지침에 따라 Superscript VILO cDNA 합성 키트(ThermoFisher)를 사용하여 전체 RNA를 역전사하였다. 분리된 RNA의 순도는 분광 광도법에 의해 결정되었다: 비율 260/280≥1.5 내지 2(RNA 추출물은 단백질 오염이 없었음). RQ 값을 계산하고 결과를 내인성 대조군 GAPDH 발현으로 정규화하였다. 양측 비쌍(two-tailed unpaired) T-검정 (* p-값 <0.05)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 이 실험의 결과는 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
Figure pct00006
결과는 테트라셀미스 수에시카 수추출물이 지방산, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 생성에 관여하는 대부분의 유전자를 억제하여 지질, 즉 피지세포의 생성을 감소시킨다는 것을 분명히 보여준다. 지질 합성과 저장 및 피지선 크기를 조절하는 것으로 분석되고 알려진 주요 경로가 관련된다.
테트라셀미스 수에시카 수건조 추출물은 지방산 (SREBF1, SCD, APOC1), 트리글리세리드(DGAT1) 및 콜레스테롤(ACAT1)과 같은 지질 생성 및 저장과 관련된 유전자를 조절하고 다음을 포함하는 전용 경로를 조절할 수 있다: 아디포넥틴(ADIPOR1, APPL1), LXR/RXR/PPARA(SREBPF1, NH1H3(LXRa), ACAT1 및 프로스타글란딘 (PTSG2(COX2)).
통계적으로 0.01%로 하향조절된 7개 유전자(APOC1, SREBPF1, APPL1, ADIPOR1, MGAT1, ACAT1, PTSG2 (COX-2))를 테트라셀미스 수에시카 수추출물로 처리.
0.1% 통계적으로 하향조절된 8 개 유전자(SREBF1, NR1H3 (LXRa), APPL1, ADIPOR1, DGAT1, MGAT1, SCD, PTSG2 (COX-2))에서 테트라셀미스 수에시카 수추출물로 처리.
추출물은 지방산 생성(SREBF1, SCD, APOC1), 디글리세라이드(MGAT1), 트리글리세라이드(DGAT1) 및 콜레스테롤 (ACAT1)에 관여하는 유전자를 억제하여 지질 생성을 감소시킬 수 있다.
IGF-1은 인간 피지세포에서 지질합성 유도에 중요한 역할을 한다. SEB-1 피지세포에서 IGF-I는 지방산 합성 유전자를 우선적으로 조절하는 SREBF1의 유도에 의해 지방 생성을 증가시킨다.
SCD는 피지선에서 고도로 발현된다; SCD는 포화지방산 팔미트산(16:0)과 스테아르산(18:0)을 시스-모노 불포화 지방산(MUFA) 팔미톨레산 (16:1n7) 및 올레산 (18:1n9)으로 각각 전환하는 것을 주로 촉매하는 Δ9 지방산 불포화 효소이다. MUFA는 피지의 성분인 트리글리세리드, 콜레스테롤 에스테르 및 왁스 에스테르의 형성에 중요한 에스테르화 기질 역할을 한다.
APOC1을 과발현한 형질전환 마우스는 저형성 피지선 및 고중성 지방혈증을 가졌다.
DGAT1은 트리글리세라이드 합성에서 최종 및 속도 제한 단계를 촉매한다.
MGAT1은 단백질 결합 및 지질 결합 올리고당의 합성에 관여한다. 아실-CoA: 모노아실글리콜 아실트랜스퍼라제(MGAT) 유전자는 장에서 지방 흡수에 대한 역할로 가장 잘 알려져 있다. MGAT1은 지방 아실-CoA를 디아실글리세롤에 통합하여 디아실글리세롤 합성을 촉매하는데 특이적인 포유류 세포주에서 MGAT 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
ACAT1은 유리 콜레스테롤로부터 콜레스테릴 에스테르의 형성을 촉매하는 효소이며 피지선에서 고도로 발현되어 콜레스테릴 에스테르를 세포질 지방소립으로 통합할 수 있다.
지질 생성 및 저장을 유도하는 주요 경로는 LXR/RXR/PPARA 및 아디포넥틴이다. 실제로, SZ95 피지세포를 LXR 리간드로 처리하면 세포에서 지방소립의 축적이 강화되고 지질 합성이 아디포넥틴으로 처리된 피지세포에서 현저하게 강화되는 것으로 나타났다. 따라서 LXR/RXR/PPARA 경로의 활성화를 담당하는 핵수용체를 암호화하는 NR1H3 (LXRa)는 추출물에 의해 억제된다.
아디포넥틴 수용체 ADIPOR1 및 그의 리간드 APPL1은 아디포넥틴 경로의 활성화를 담당하며 또한 감소된다. 피지세포의 3D 배양에서 지질 합성은 아디포넥틴으로 처리된 피지세포에서 현저하게 향상된다.
놀랍게도 PTGS2 (COX-2)의 유전자 발현 수준에서 현저한 효과가 관찰되었다. PTGS2(COX-2)는 피지세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 시클로옥시게나아제-2 (COX-2)를 과발현한 형질전환 마우스는 피지선 증식으로 인해 증가된 피지 수준을 나타냈다. 따라서 PTGS2 (COX-2)의 감소는 피지선 크기 및 피지 생성의 감소로 이어질 수 있다.
실시예 6 : 테트라셀미스 수에시카 추출물에 의한 생체내 피지 감소(건조)
각각 15명의 백인 자원자로 구성된 2개의 그룹을 대상으로 무작위 분할하여 얼굴 연구를 수행했다. 자원자들은 집에서 4주 동안 매일 2회(아침과 저녁) 이마에 테스트 제품을 적용하였다. 시험 제품은 실시예 1에 따라 80℃에서 추출하여 제조 한 0.05% 테트라셀미스 수에시카 추출물을 포함하거나 포함하지 않는 하이드로 분산겔이었다. 양성 대조군/참조군으로서 2% 나이아신아미드와 1% D-판테놀의 조합 (Z.D. Draelos 등. J. Cosmet. Laser Ther. 2006, 8:2, 96-101)을 사용하여 하이드로 분산겔로 제형화했다. 판독값은 통상적인 피지 수준(sebumeter), 피지 표면 비율 및 활성 모공수(모두 Sebufix® 포일이 장착된 Visioscan®)였으며 기록은 기준선(t0) 및 4주후(t1)에 수행되었다.
[표 6]
Figure pct00007
n.s. = 현저하지 않음
결과는 생체 내에서도 테트라셀미스 수에시카 수추출물의 강력한 피지 감소 활성을 분명하게 입증한다. 추출물은 3 가지 판독 값을 모두 현저하게 감소시킨 유일한 활성 성분이다 (캐주얼 피지 수준은 -10.8%, 피지 표면 비율은 -31.3%, 활성 모공 수는 -25.7%). 양성 대조군/참조군인 2% 나이아신아미드와 1% D-판테놀의 조합은 일상적인 피지 수준을 -16.5 %까지 현저하게 감소시켰지만 피지 표면 비율과 활성 모공의 수를 현저하게 감소시키지는 못했다. 위약은 3 개의 판독값 중 어느 것에도 유의한 영향을 미치지 않았다.
실시예 7 : 인간 각질세포의 유전자 발현에 대한 테트라셀미스 수에시카 추출물 (건조)의 효과
신생아 표피 각질 세포(nHEK)는 공급업체 지침에 따라 37℃에서 5% CO2로 HKGS-Kit(Gibco)를 포함하는 EpiLife 배지 (Gibco)에서 배양되었다.
세포를 비히클 대조군으로서 80℃에서 0.025% 또는 배지에서 추출하여 실시 예 1에 따라 수득된 테트라셀미스 수에시카 수추출물로 24시간 동안 처리하였다. 추출물 처리된 세포의 게놈 표적 발현 수준은 배지 처리와 비교하여 RT-qPCR로 측정되었다.
RNA 분리는 Qiagen의 RNeasy® 미니 키트를 사용하여 수행되었다. 총 RNA 농도는 μCuvetteG 1.0과 BioPhotometer, Eppendorf를 사용하여 260nm에서 흡수를 측정하여 측정했다. E260/280 및 E260/230과 같은 순도 제어값이 동시에 계산되었다. 역전사는 공급 업체 지침에 따라 고용량 RNA-cDNA 키트, Applied Biosystems를 사용하여 수행되었다. 샘플은 PCR Thermocycler, Biometra에서 처리되었다.
빠른 실시간 PCR을 위해, cDNA를 RNase가 없는 물과 TaqMan TM 신속 유니버설 PCR 마스터 믹스, Applied biosystems로 희석했다. 정량 실시간 PCR은 StepOne Plus 신속 실시간 PCR 기구, Applied biosystems를 사용하여 수행되었다. 분석은 Step One-소프트웨어 및 2-ΔCT 법 (내인성 대조군 HTRP1 발현으로 정규화됨)으로 수행되었다. 상향조절의 경우 RQ 값≥2.0 및 하향조절의 경우 RQ 값<0.5는 관련성이 있는 것으로 간주되었다.
[표 7a]
Figure pct00008
Figure pct00009
결과는 테트라셀미스 추출물이 세포간 접착 및 이온 교환 허용과 관련된 데스모솜 ("기계적"), 연접, 접착 및 간극접합, 두번째 메신저 및 피부 세포의 인접한 세포 사이의 작은 대사 산물과 같은 표피 접합에 관련된 많은 유전자를 놀랍게도 상향 조절한다는 것을 명백히 보여준다. 이러한 접착 구조는 세포 구조 및 무결성의 유지뿐만 아니라 조직 발달 및 형태 형성에도 필수적이다. 데스모솜 내의 돌연변이는 예를 들어 많은 피부 취약성 장애의 근본 원인이다.
더욱이, 분화, 재상피화 및 물/글리세롤-수송에 관련된 유전자는 테트라셀미스 추출물 처리에 의해 조절된다.
다른 실험에서, 세포를 0.025% 에서 80℃ 또는 실온(18-23℃)에서, 또는 비히클 대조군으로 중간 온도에서 추출함으로써 상이한 미세 조류 생물집단 배치로부터 실시예 1에 따라 수득된 테트라셀미스 수에시카 수건조 추출물로 24시간 동안 처리하였다. 추출물 처리된 세포에서 선택된 유전자의 유전자적 표적 발현 수준은 전술한 바와 같은 배지 처리와 비교하여 RT-qPCR에 의해 측정되었다.
[표 7b]
Figure pct00010
결과는 80℃에서 제조된 추출물에 의해 6 개의 유전자 (KRT1, KRT10, CSP14, DCS1, DSP, CTNNB1)가 상향 조절된 반면, 실온에서 제조된 추출물은 효과가 없음을 보여준다. 선택된 유전자 중 6개(SPRRA1, SPRR1B, DSG1, CLDN1, OCLN, CGN)는 양 추출물에 의해 상향 조절되었다.
실시예 8 : AMP의 유전자 발현에 대한 테트라셀미스 수에시카 추출물 (건조)의 효과
HaCaT 케라티노사이트가 37℃에서 5% CO2로 EpiLife 배지 (Gibco)에서 배양되었다.
상기 세포는 실시예 1에 따라 수득된 테트라셀미스 수에시카 수건조 추출물을 80℃ 0.05%로 또는 비히클 대조군으로서 중간온도에서 추출하여 24시간 동안 처리 하였다. 추출물 처리된 세포의 유전자 표적 발현 수준이 배지 처리와 비교하여 RT-qPCR로 측정되었다.
RNA 분리는 Qiagen의 RNeasy® 미니 키트를 사용하여 수행되었다. 총 RNA 농도는 μCuvetteG 1.0과 BioPhotometer, Eppendorf를 사용하여 260 nm에서 흡수를 측정하여 측정되었다. E260/280 및 E260/230과 같은 순도 제어 값이 동시에 계산되었다. 역전사는 공급 업체 지침에 따라 RNA-cDNA Kit, Applied Biosystems를 사용하여 수행되었다. 샘플은 PCR Thermocycler, Biometra에서 처리되었다.
빠른 실시간 PCR을 위해, cDNA를 RNase가 없는 물과 TaqMan TM 신속 유니버설 PCR 마스터 믹스, Applied biosystems로 희석했다. 정량 실시간 PCR은 StepOne Plus 신속 실시간 PCR 기구, Applied biosystems를 사용하여 수행되었다. 분석은 Step One-소프트웨어 및 2-ΔCT 법 (내인성 대조군 HTRP1 발현으로 정규화됨)으로 수행되었다.
상향조절의 경우 RQ 값≥2.0 및 하향조절의 경우 RQ 값<0.5는 관련성이 있는 것으로 간주되었다.
[표 8]
Figure pct00011
결과는 테트라셀미스 추출물이 피부 세포에서 베타-디펜신, 아드레노미둘린 및 소라이아신과 같은 항균 펩티드의 유전자 발현을 놀랍게도 상향 조절한다는 것을 분명히 보여준다.
실시예 9 : 사이클로옥시게나제(COX)-2 억제 분석
COX-2는 예를 들어 PGE2인 프로스타글란딘 합성에 대한 유도성 속도 제한 효소이다. COX-2/PGE2는 각질 세포와 피지세포에 의해 발현된다. 시험 물질인 테트라셀미스 수에시카 수건조 추출물을 분석 완충액 (Tris-HCl pH 8.0, 100mM)에 용해시키고 96-웰 반면적 마이크로 플레이트에 넣었다. 조효소 HEME, 형광 기질 10-아세틸-3,7-디하이드록시-페녹사닌(ADHP) 및 COX-2가 추가되었다. 반면적 마이크로 플레이트는 마이크로 플레이트 쉐이커에서 600rpm으로 2분 동안 배양되었다. 그 후 기질 아라키돈산이 첨가되었다. COX-2는 아라키돈산을 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 G2(PGG2)로 전환한다. PGG2는 대응하는 알코올 PGH2로 환원되었다. 이 반응 동안 ADHP는 형광성 레소루핀을 생성한다. 레소 루핀은 535 nm의 소광 파장과 590 nm의 방출 파장에서 정량화된다.
시험 물질의 존재하에 COX-2 활성의 억제는 다음 방정식으로 계산되었다:
Figure pct00012
약어의 의미는 다음과 같다.
● 레소루핀 시험물질:
시험 물질과 COX-2를 포함한 웰의 레소루핀 농도
● 레소 루핀 대조군:
시험물질은 없지만 COX-2가있는 웰의 레소루핀 농도
● COX-2없는 레소루핀 대조군:
시험 물질이 없고 COX-2도 없는 웰의 레소루핀 농도
결과는 2개 이상의 독립적인 실험의 평균값이다.
[표 9]
Figure pct00013
결과는 테트라셀미스 추출물이 COX-2 효소 활성도 억제함을 보여준다.
실시예 10: 생체외 인간 피부-필라그린
대략 8 × 3 mm (φ×두께) 피부 샘플이 6 일까지 배양 배지 (개질된 윌리엄즈'E 배지)와 접촉하는 스테인리스 스틸 천공링의 공기-액체 계면에서 배양되었다. 24 순응 후, 테트라셀미스 수에시카 수건조 추출물 비히클 대조군으로서 80℃에서 0.3ppm 또는 배지에서 추출하여 실시예 1에 따라 수득된 것을 인간 피부 외식편에 국소 적용하였다 (각 처리당 6 개의 외식편). 배양 6 일째에, 피부 샘플을 적절한 배지에 포함시키고 액체 질소에서 냉동시켰다. 필라그린의 정량 분석은 특정 면역 형광 염색에 제출된 저온유지 장치섹션에서 수행되었다. 처리당 12 개의 피부 절편을 선택된 항체(필라그린: 토끼 다클론성 항체, SantaCruz)로 면역 염색하였다. 각 섹션은 형광 현미경을 사용하여 사진을 찍고 결과 이미지를 분석했다. 각 슬라이드에 존재하는 항원의 양은 표피내 얼룩의 강도와 분포를 평가하여 평가하였다(각질층 없음). 얻어진 데이터는 기저층의 길이에 대해 정규화되었다.
[표 10]
Figure pct00014
결과는 테트라셀미스 수에시카 추출물이 국소 적용 후 생체 외 인간 피부의 표피 필라그린 수준을 증가시킨다는 것을 명확하게 보여준다.
실시예 11: 생체 외 인간 피부 - 입자물질(PM) 유발장벽 손상
디젤 미립자 물질에 의해 유발된 피부 장벽 손상에 대한 테트라셀미스 수에시카 수추출물 (건조)의 보호 효과를 평가하기 위해 생체 외 인간 피부 외식 편이 사용되었다. 표준 참조 물질(Standard Reference Material®) 1650b는 미국 NIST (National Institute of Standards and Technology)에서 얻은 것으로, 디젤 미립자 물질 및 유사한 매트릭스 내의 선택된 다환 방향족 탄화수소(PAH) 및 니트로치환 PAH(니트로 -PAH)를 측정하기 위한 분석 방법을 평가하는 데 사용된다. 이는 200 엔진 시간의 미립자 축적후 희석 튜브 시설의 열교환기에서 수집되었습니다. 다양한 조건에서 작동하는 여러 개의 직접분사 4행정 디젤 엔진이 이 미립자 물질을 생성하는 데 사용되었으며 이는 중부하 디젤엔진 미립자 배출을 대표한다. 대략 8 × 3 mm (φ×두께) 피부 샘플이 3 일까지 환경 습도에서 배양 배지(개질된 윌리엄즈'E 배지)와 접촉하는 스테인리스 스틸의 천공된 링에서 배양되었다. 1650b를 PBS에 현탁하였다. 0.01 및 0.05% 테트라셀미스 수에시카 물 건조 추출물을 함유하는 수 분산겔과 함유하지 않는 (위약) 수분산겔을 제형화 하였다(표 12). 24시간 순응 후, 제형을 건조시키기 위해 90분 동안 인큐베이터 외부에 미립자 물질 1650b를 적용하기 전에 피부 외식 편에 국소 적용하였다. 그 후 디젤 미립자는 처리된 피부와 처리되지 않은 피부에 10μg/cm2로 국소 도포되었다. 제형의 적용과 1650b 치료는 매일 갱신되었다.
3 일째에, 피부 장벽 특성을 평가하기 위해 피부 외식편을 수확하였다. 로다민 B는 손상되지 않은 피부에 침투할 수 없으므로 로다민 B가 표피 내부에서 더 많이 검출될수록 피부 장벽이 더 손상된다. 따라서 피부 외식 편을 로다민 B로 염색하여, 냉동 고정하고, 결과적인 이미지 획득 및 분석을 위해 저온 유지장치에서 절단하였다. 로다민 B 형광분석은 표피 영역 내에서 수행되었다. 각 피부 외식편에 대해 두 섹션을 촬영하고 형광 이미지를 획득했다. 각 이미지에 대해 이미지-J 적용(NIH, USA)을 통해 형광을 평가하여 상부 진피를 분석했다. 얻은 값은 선택한 영역의 치수에 대해 정규화되었다.
[표 11]
Figure pct00015
[표 12]
Figure pct00016
예상한 바와 같이, 입자상 물질 1650b로 인간피부 외식편의 국소 치료는 로다민 B의 피부로의 침투를 상당히 증가시켜 피부 장벽 손상을 증가시켰다.
위약은 1650b 단독 치료에 비해 로다민 B 침투를 15% 감소시켰다. 테트라셀미스 수에시카 추출물은 로다민 B 침투를 1650b 단독 치료에 비해 30 및 45%, 위약 + 1650b 치료에 비해 19 및 35 % 감소시켰다.
실시예 12 : TEER 분석
경상피 전기저항 (TEER)은 상피 단층의 세포 배양 모델에서 밀착접합 역학의 무결성을 측정하기 위해 널리 인정되는 정량적 기술이다. TEER 값은 세포 장벽의 무결성 또는 강도를 나타내는 강력한 지표이다. 조직의 저항이 증가하면 밀도가 높아진다. 따라서 저항 증가는 피부 장벽 개선과 관련이 있다.
신생아 인간표피 각질세포(nHEK)는 0.47cm2 세포 배양 삽입물에 삽입물 당 1.5×105 세포의 농도로 접종되었다. 세포 배양 배지에서 4일 동안 배양 한 후, 실시예 1에서 주어진 설명에 따라 제조된 테트라셀미스 수에시카 추출물을 아래 나열된 최종 부피로 세포 배양 배지 내에서 8 일 동안 전신 도포 하였다. 물질 처리 후 TEER가 결정되었다. 세포 배양 배지를 대조군으로 사용하였다.
[표 13]
Figure pct00017
*셀없이 삽입
결과는 테트라셀미스 수에시카 추출물이 미처리(중간 대조군)와 비교할 때 TEER 값을 증가시켰음을 분명히 보여준다.
실시예 13 : 제형예
제형 1 내지 22에서 다음의 두 가지 향수 오일 PFO1 및 PFO2 가 각각 향료로서 사용되었다 (DPG = 디프로필렌 글리콜).
[표 14]
Figure pct00018
[표 15]
Figure pct00019
[표 16]
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
[표 17]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037

Claims (20)

  1. 추출물 건조 중량 기준으로 하기를 포함하는 테트라셀미스 수에시카(Tetraselmis suecica) 추출물:
    a) 총 조성의 10 중량% 이상인 총 미네랄,
    b) 총 조성의 5 중량% 이상인 만니톨(Mannitol),
    c) 총 조성의 3 중량% 이상인, 유리 및 결합 갈락토오스의 합인, 총 갈락토오스,
    d) 총 조성의 4 중량% 이상인 유리 및 결합 포도당의 합인, 총 포도당,
    e) 총 조성의 3 중량% 이상인 총 아미노산,
    f) 총 조성의 2 중량% 이상인 총 질소.
  2. 추출물 건조 중량 기준으로 하기를 포함하는 제 1 항에 따른 테트라셀미스 수에시카 추출물:
    a) 총 조성의 11 내지 25 중량%인 총 미네랄,
    b) 총 조성의 6 내지 15 중량%인 만니톨,
    c) 총 조성의 4 내지 15 중량 %인, 유리 및 결합 갈락토스의 합인, 총 갈락토스,
    d) 총 조성의 4 내지 10 중량%인, 유리 및 결합 포도당의 합계인, 총 포도당,
    e) 총 조성의 4 내지 10 중량%인 총 아미노산,
    f) 총 조성의 3 내지 5 중량%인 총 질소.
  3. 2-프로파논, 에탄올, 물, 메탄올, 이소프로판올 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하여 구성되는 군으로부터 선택된 액체 추출제로, 테트라셀미스의 생존가능한, 동결 건조된 또는 건조된 세포를 추출하는 단계를 포함하며, 상기 추출은: a) 60℃보다 높은 온도에서 최대 8시간 동안 상기 추출제에 대한 세포 물질의 노출, 및 b) 추출물을 수득하기 위한 세포 물질의 제거를 포함하는, 테트라셀미스 추출물 수득 방법.
  4. 제 3 항에 따른 방법에 의하여 수득된 청구항 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 테트라셀미스 추출물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 테트라셀미스 분류는 테트라셀미스 종(sp.), 보다 바람직하게는 테트라셀미스 수에시카인 방법 또는 제품.
  6. 나이아신아미드(niacinamide)를 더 포함하는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 테트라셀미스 추출물을 포함하는 조합 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    나이아신아미드에 대한 테트라셀미스 추출물의 중량비 범위는 1:10000 내지 1:1, 바람직하게는 1:500 내지 1:10이며, 모든 중량은 건조 중량 기준으로 산정된 것인 조합 조성물.
  8. 테트라셀미스 추출물의 농축물로서:
    a) 건조 중량 기준으로 산정된 0.5 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량% 의, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물,
    b) 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 70 중량% 의 물,
    c) 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량% 의 글리세린,
    d) 선택적으로 0.1 내지 5 중량% 의 하나 이상의 보존제 또는 보존제 시스템
    을 포함하는 테트라셀미스 추출물의 농축물.
  9. 테트라셀미스 추출물 농축액으로서:
    a) 건조 중량 기준으로 산정된 0.5 내지 10 중량% 의, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물,
    b) 30 내지 70 중량% 의 물,
    c) 20 내지 50 중량% 의 글리세린,
    d) 5 내지 20 중량%의 1,2-펜탄디올,
    e) 선택적으로 0.1 내지 5 중량% 의 하나 이상의 보존제 또는 보존제 시스템
    을 포함하는 테트라셀미스 추출물 농축액.
  10. 고형 테트라셀미스 추출물의 농축물로서:
    a) 건조 중량 기준으로 산정된 0.5 내지 10 중량% 의, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5항, 제 6항 또는 제 7 항 의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물,
    b) 0.5 내지 8 중량% 의 물,
    c) 50 내지 98 중량% 의 고형 담체, 바람직하게는 말토덱스트린,
    을 포함하는 고형 테트라셀미스 추출물의 농축물.
  11. 인간 모발 및/또는 피부의 기능 장애, 지루성 피부염, 여드름, 상처 치유, 조직 재생, 염증 후 과다 색소 침착, 염증 관련 질병, 비듬 또는 어루러기의 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 농축물의 용도.
  12. 피부 질환용으로 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 농축물, 및 선택적으로 보조제를 포함하는 피부 또는 치료용 제품.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 농축물, 및 선택적으로 보조제 및/또는 향수를 포함하는 비치료적 또는 화장용 제품으로서, 상기 화장용 제품은 피부 및/또는 모발 관리 제품인 비치료적 또는 화장용 제품.
  14. 제 12 항에 따른 피부 또는 치료용 제품 또는 제 13 항에 따른 화장용 제품에 있어서,
    상기 건조 중량 기준으로 산정된 테트라셀미스 추출물 또는 테트라셀미스 추출물의 농축물의 제품내에서의 함량은, 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 3 중량%인, 피부 또는 치료용 제품 또는 화장용 제품.
  15. 피부 관리, 클렌징, 자외선 차단 또는 보호에 적용 또는 피지의 감소용으로서의 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 농축물의 비치료적 또는 화장용 용도.
  16. a) 피부 접합부의 자극,
    b) 피부 항균 펩티드의 자극,
    c) COX-2 유전자 발현 및 프로스타글란딘 매개 효과의 감소,
    d) 염증 후 과다 색소 침착의 감소,
    e) 필라그린의 자극
    용으로서의 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 농축물의 용도.
  17. a) 피부의 표피 완전성 개선용,
    b) 대기 오염이나 입자상 물질로 인한 영향과 같은 외부 자극 방지용,
    c) 피부 장벽 기능 장애 예방용
    으로서의 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 또는 조합 조성물 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 테트라셀미스 추출물 농축물의 비치료적 또는 화장용 용도.
  18. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기의 하나 이상을 더 포함하는 치료용 또는 화장용 제품:
    기타 피지 감소제,
    항여드름제,
    항비듬제,
    기타 항염증제,
    TRPV1 길항제,
    항가려움제,
    항균제, 특히 항-프로피오니박테리움 여드름제,
    항-말라세지아(anti-Malassezia)제.
  19. 제 11 항 또는 제12항에 따른 질병의 치료제로서의 제18항에 따른 치료용 제품의 용도.
  20. 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 비치료적 적용 또는 피부 및/또는 모발 관리용 화장용 제품으로서 사용하기 위한 제18항에 따른 화장용 제품.
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