KR20200120712A - 그랜자임 b 유도 영상화 및 치료법 - Google Patents

그랜자임 b 유도 영상화 및 치료법 Download PDF

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KR20200120712A
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제프리 말콤 빌서
테런스 알프레드 켈리
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사이토사이트 바이오파마 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 그랜자임 B를 영상화하기에 유용한 헤테로사이클릭 화합물이 제공된다. 그랜자임 B를 영상화하는 방법, 병용 요법, 및 그랜자임 B 영상화 작용제를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

Description

그랜자임 B 유도 영상화 및 치료법
관련 출원
본 출원은 2018년 2월 13일에 미국가출원 제62/629,949호 및 2018년 8월 29일에 출원된 미국가출원 제62/724,433호의 이익을 주장하며, 이러한 두 문헌 모두의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시는 영상화 기술을 위해 유용한 화합물, 및 보다 구체적으로, 양전자 방출 단층촬영을 포함하는, 의료 영상화를 이용하여 그랜자임 B를 영상화하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다.
그랜자임 B(Granzyme B)는 세포 면역 반응 동안 세포독성 림프구(CTL)에 의해 엑토사이토시스(exocytosis)를 통해 방출된 세린-프로테아제이고, T-세포가 암-세포 사멸을 매개하는, FAS/FASL 경로와 함께, 2가지의 주요 메커니즘 중 하나를 나타낸다. 그랜자임 B는 T-세포와 이의 타겟 사이에 형성된 면역학적 시냅스에서 기공-형성 단백질 퍼포린과 함께 방출된다. 방출된 그랜자임 B의 일부는 이후에 주로 퍼포린-기공을 통해 암 세포로 진입하며, 여기서, 이는 다수의 기질을 활성화시켜 카스파아제 캐스케이드의 활성화를 야기시킨다.
본 출원은 하기 화학식 I 내지 화학식 VIII의 헤테로사이클릭 화합물, 및 그랜자임 B와 관련된 영상화 작용제 또는 치료법 둘 모두로서의 이의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 1, 2, 또는 3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, X가 CH2일 때, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -NR10R12이며, R10 및 R12 중 적어도 하나는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며;
R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
각 R5, R6, R8' 및 R8은 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며; -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
모든 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 개시는 X가 CH2이고; R1 및 R2 중 적어도 하나가 -NR10R12이고; R10 및 R12 중 적어도 하나가 -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이고, 여기서, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET가 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되고; 여기서, -O-C1-4 알킬이 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고; 여기서, C6-10 아릴이 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 화학식 I 내지 화학식 VIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 개시는 X가 O, S, SO2, 및 NR4이고; R10이 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-4 알킬이 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬이 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되고; 여기서, -O-C1-4 알킬이 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고; 여기서, C6-10 아릴이 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며; R12가 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-4 알킬이 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되고; 여기서, -C(O)C1-4 알킬이 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬이 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고; 여기서, C6-10 아릴이 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 화학식 I 내지 화학식 VIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제, 예를 들어, 상자성 이온, x-선 영상화 작용제, 형광체, 및 방사성 동위원소를 포함한다.
일부 양태에서, 상자성 이온은 크롬(III), 망간(II), 철(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이터븀(III), 가돌리늄(III), 바나듐(II), 터븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III) 및 에르븀(III)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, x-선 영상화 작용제는 란탄(III), 금(III), 납(II), 비스무트(III), 및 요오드화된 x-선 영상화 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 형광체는 Alexa 350, Alexa 430, AMCA, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665, BODIPY-FL, BODPY-R6G, 13BODLPY-TMR, BODLPY-TRX, 캐스케이드 블루(cascade blue), Cy3, Cy5, 6-FAM, 플루오레세인 이소티오시아네이트, HEX, 6-JOE, 오레곤 그린(oregon green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 양자점, 퍼시픽 블루(pacific blue), REG, 로다민 그린, 로다민 레드, 레노그라핀, ROX, TAMRA, TET, 테트라메틸로다민, 텍사스 레드(Texas Red), AF 350, 405, AF532, AF488, AF647, AF680, AF750, Cy5, Cy5.5, Cy7, 인도시아닌 그린(ICG), 녹색 형광 단백질(GFP), 적색 형광 단백질(RFP), 및 dsRED로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 형광체를 포함한다.
일부 양태에서, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 59Fe, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 75Se, 76Br, 77Br, 89Zr, 90Y, 99mTc, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 152Eu, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 201Tl, 203Pb, 210At, 211At, 212Bi, 213Bi, 및 225Ac로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 18F를 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 PET 영상화 작용제, SPECT 영상화 작용제, 및 컴퓨터 단층촬영 영상화 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 영상화 작용제를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 52Fe, 58Co, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 89Zr, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 201Tl로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함하는 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이다.
바람직한 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 18F를 포함하는 PET 영상화 작용제를 함유한다.
일부 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 킬레이트제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-4,7-다이아세트산(NODA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-다이아세트산(NODAGA), 에틸렌 디아민 테트라-아세트산(EDTA), 디에틸렌 트리아민펜타아세트산(DTPA), 사이클로헥실-1,2-디아민테트라아세트산(CDTA), 에틸렌글리콜-O,O'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), N,N-비스(하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-다이아세트산(HBED), 트리에틸렌 테트라민 헥사아세트산(TTHA), 하이드록시에틸디아민 트리아세트산(HEDTA), 및 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산(TETA), 1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카바모일 메틸)-사이클로도데칸(TCMC), 및 데스페리옥사민 B(DFO)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-4,7-다이아세트산(NODA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 및 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-다이아세트산(NODAGA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA)이다.
일부 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 상자성 이온, x-선 영상화 작용제, 형광체, 및 방사성 동위원소 중 하나 이상을 포함하는 영상화 작용제를 함유하며, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그랜자임 B와 결합한다.
일부 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 방사성 동위원소를 포함하며, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그랜자임 B와 결합한다.
바람직한 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 18F를 포함하며, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그랜자임 B와 결합한다.
일 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그랜자임 B와 결합한다.
다른 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그랜자임 B의 비가역적 결합제이다.
일부 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그랜자임 B의 억제제이다.
본 출원은 또한 대상체에서 그랜자임 B를 영상화하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도하나는 영상화 작용제를 포함하는 단계; 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하여, 대상체에서 그랜자임 B를 영상화하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 세포 또는 조직 샘플에서 면역 반응을 영상화하는 방법으로서,
i) 세포 또는 조직 샘플을 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계로서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 단계; 및
ii) 세포 또는 조직 샘플을 적합한 영상화 기술로 영상화하여 세포 또는 조직에서 면역 반응을 영상화하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 면역 반응을 영상화하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 단계; 및
ii) 세포 또는 조직 샘플을 적합한 영상화 기술로 영상화하여 대상체에서 면역 반응을 영상화하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 질병의 치료를 모니터링하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 단계; 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 질병의 치료에서 면역 반응을 모니터링하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 단계; 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 통상적으로 단계 i) 이전에 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 치료제의 투여는 면역 반응 세포 또는 조직 샘플 또는 대상체를 유도한다.
일부 구체예에서, 치료제는 항염증제, 스테로이드, 면역치료제, 화학치료제, 및 치료 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 치료제는 화학치료제이다.
일부 구체예에서, 질병은 자가면역 질환, 염증성 장애, 피부 장애, 암, 및 심혈관 질환로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질병은 암이다. 일부 구체예에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 폐암, 림프종, 흑색종, 방광암, 신세포 암종, 다발성 골수종, 췌장암, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 결장암이다. 일부 구체예에서, 암은 흑색종이다.
일부 구체예에서, 질병은 이식편대숙주 질환, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체 신염, 류머티스성 열, 감염후 사구체 신염, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 수포창, 수포성 류천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 홍반성 낭창, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 봄철 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르퍼스성 각막염, 원뿔 각막, 각막 상피 변성증, 각막 백반, 안구 수포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브 안병증, 보고트-고야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역적 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민반응, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장질환, 괴사성 장염, 열화상과 관련된 장 병변, 체강 질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스쳐 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장증, 다발성 근염, 길랭-바레 증후군, 메니에르 병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단일신경염, 신경근증, 갑상선 기능항진증, 바제도병, 순수적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적아구성 빈혈, 적혈구생성결여, 골다공증, 사르코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백반, 심상성 어린선, 광알레르기 민감성, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 과립종, 쇼그렌 증후군, 간지방증, 호산구 근막염, 치은, 치주조직, 치조골, 치시멘트질의 병변, 사구체 신염, 남성 패턴 탈모증, 탈모 예방에 의한 노인성 탈모증, 모발 발아를 제공하고/거나 발모 및 모발 성장을 촉진시킴에 의한 노인성 탈모증, 근위축증, 농피증, 세자리 증후군, 애디슨병, 장기의 허혈-재관류 손상, 이식 질환, 허혈성 질환, 내독소-쇼크, 거짓막대 장염, 약물 또는 방사선에 의해 야기된 대장염, 허혈성 급성 신부전, 만성 신부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 야기된 독소증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철분 진폐증, 색소성 망막염, 노년 황반 변성, 유리체 흉터, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 노화, 발암, 암종 및 고산병의 전이, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 배출 관련 질병, 베체트병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소에 의해 야기된 괴사, 바이러스 간염, 쇼크, 산소결핍증, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, 급성 만성 간부전, 사이토메갈로바이러스 감염증, HCMV 감염증, AIDS, 노인성 치매, 트라우마, 만성 박테리아 감염증, 림프구 기원의 악성종양, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 림프종, 및 만성 림프구성 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질병은 전신 홍반루푸스, 만성 류마티스 관절염, 제1형 진성 당뇨병, 염증성 장질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 류천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 천식, 경피증 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질병은 골수 거부, 장기 이식 거부, 및 이식편대숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
암 면역요법은 최근 몇 년 동안 암 치료법에서 상당한 발전을 이루었다. 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 t 림프구-관련 단백질 4(CTLA-4)와 같은 면역 체크포인트에 대해 유도된 항체는 일부 환자에서 긍정적인 결과로 승인되었다. 면역-종양 분야에 대한 연구는 연구 중인 CAR-T 세포, 백신, 소분자, 및 항체를 포함하는 전략으로 계속되고 있다. 이러한 치료법의 가능성에도 불구하고, 이러한 것은 만병치료제가 아니다. 이러한 면역요법은 비용이 많이 드는 상당한 부작용과 관련될 수 있으며, 반응률은 통상적으로 20 내지 50%인데, 이는 대부분의 환자가 치료법에 반응하지 않음을 의미한다. 또한, 치료법에 대한 개별 환자의 반응의 결정은 반응하는 종양이 해부학적 영상(예를 들어, CT, MRI)에서 성장하는 것으로 나타나게 할 수 있는 면역-세포 침윤과 반응이 자주 관련이 되기 때문에, 기존 방법을 이용하는 것으로 어려울 수 있고, 대사활성 면역 세포의 유입으로 인해 FDG-PET 영상화로 증가된 결합성을 나타낼 수 있다. 현재 영상화 기술의 제약을 고려할 때, 암 면역요법에 대한 임상 연구는 통상적으로 무진행 생존과는 상반되게 이의 연구 종료점으로서 전체 생존을 사용한다.
세포독성 T-세포 활성의 다운스트림 마커인, 그랜자임 B는 암 면역요법 효능을 평가하기 위한 신규한 바이오마커로서 역할을 할 수 있다. 종양 내에서 그랜자임 B 발현은 CTL 존재 또는 부재에 대해 평가될 수 있을 뿐만 아니라 CTL 활성의 척도를 통합하는 활성 T-세포에 의해 방출된 이펙터 단백질로서 평가될 수 있으며, 이에 따라, CTL 존재의 평가를 달성하기 어렵게 만드는 T-세포 고갈의 문제를 설명한다. 이에 따라, 본 출원은 신규한 그랜자임 B 특이적 영상화 작용제를 제공한다.
화합물
본 개시는 그랜자임 B와 결합하고 진단 및 치료 목적을 위해, 특히 영상화 작용제로서 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 화합물은 화학식 I 내지 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00009
상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 1, 2, 또는 3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, X가 CH2일 때, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -NR10R12이며, R10 및 R12 중 적어도 하나는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며;
R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00010
상기 식에서,
모든 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00011
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00012
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00013
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00014
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00015
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00016
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 I 내지 화학식 VIII의 일부 구체예에서, m은 0이며, n은 0이거나; m은 0이며, n은 1, 2, 또는 3이거나; m은 1이며, n은 1, 2 또는 3이며; m은 2이며, n은 1, 2, 또는 3이거나; m은 1 또는 2이며, n은 0이거나; m은 1 또는 2이며, n은 2이거나; m은 1 또는 2이며, n은 3이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -N(R10R12)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 페닐 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 2-옥소피롤리딘 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알은 각각 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되며, 페닐, 피리딜 및 2-옥소피롤리딘은 할로, 하이드록시, 및 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 2-옥소피롤리딘 및 -N(R10R12)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되며, 페닐, 피리딜 및 2-옥소피롤리딘은 할로, 하이드록시, 및 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, R3은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 H이다. 일부 구체예에서, R3은 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 C1-4 할로알킬이다.
일부 구체예에서, 각 R4는 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각 R4는 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 각 R4는 H이다.
일부 구체예에서, 각 R5는 H, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 각 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 각 R6은 H, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 각 R6은 H이다.
일부 구체예에서, 각 R7은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R7은 H이다. 일부 구체예에서, R7은 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, R7은 C1-4 할로알킬이다.
일부 구체예에서, 각 R8', R8은 H, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 일부 구체예에서, 각 R8', R8은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 각 R8', R8은 H이다.
일부 구체예에서, 각 R3, R4, R5, R6, R7, R8' 및 R8은 H이다.
일부 구체예에서, R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET 기이다. 일부 구체예에서, R9는 불포화된 HET 기이다. 일부 구체예에서, R9는 HET 기이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R9는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R10은 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3 플루오로 기로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R10은 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, -C(O)C1-4 알킬은 N(R11)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤조티오페닐, 및 페닐로 임의적으로 치환되며, 페닐은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R10은 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, -C(O)C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, -C(O)C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, -C(O)C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오로 기로 및 1, 2, 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R10은 -C(O)CH2-O-CH2-CH2-F이다.
일부 구체예에서, R10은 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며, 여기서 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 구체예에서, HET는 바람직하게는, 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, -C(O)C1-4 알킬은 N(R11)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤조티오페닐, 및 페닐로 임의적으로 치환되며, 페닐은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, -C(O)C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, -C(O)C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, -C(O)C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오로 기로 및 1, 2, 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R12는 -C(O)CH2-O-CH2-CH2-F이다.
일부 구체예에서, R12는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 구체예에서, HET는 바람직하게는, 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R13, R13', 및 R13" 각각은 H이다.
일부 구체예에서, X는 CH2이며; R1 및 R2 중 적어도 하나는 -NR10R12이며; R10 및 R12 중 적어도 하나는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이다.
일부 구체예에서, 각 HET는 독립적으로 선택된 모노사이클릭 5원 내지 6원 헤테로아릴, 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 바이사이클릭 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 HET는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로티에닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나가 영상화 작용제를 포함하는 것이 바람직하다. 요망되는 경우에, R1, R2, R5 및 R9 중 2개, 3개 또는 모두는 영상화 작용제를 포함할 수 있다.
적합한 영상화 작용제는 상자성 이온, x-선 영상화 작용제, 형광체, 및 방사성 동위원소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 상자성 이온은 크롬(III), 망간(II), 철(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이터븀(III), 가돌리늄(III), 바나듐(II), 터븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 및 에르븀(III)을 포함한다. 상자성 이온은 본원에 제공된, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 직접적으로 또는 간접적으로(예를 들어, 킬레이터를 통해) 결합된다.
적합한 x-선 영상화 작용제는 란탄(III), 금(III), 납(II), 비스무트(III), 및 요오드화된 x-선 영상화 작용제(예를 들어, 디아트리조에이트, 이옥사갈레이트, 메트리조에이트, 이오파미돌, 이오헥솔, 이옥실란, 이오프로미드, 이오딕사놀, 및 이오베르솔)를 포함한다.
적합한 형광체는 Alexa 350, Alexa 430, AMCA, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665, BODIPY-FL, BODPY-R6G, 13BODLPY-TMR, BODLPY-TRX, 케스케이드 블루, Cy3, Cy5, 6-FAM, 플루오레세인 이소티오시아네이트, HEX, 6-JOE, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 양자점, 파시픽 블루, REG, 로다민 그린, 로다민 레드, 레노그라핀, ROX, TAMRA, TET, 테트라메틸로다민, 텍사스 레드, AF 350, 405, AF532, AF488, AF647, AF680, AF750, Cy5, Cy5.5, Cy7, 인도시아닌 그린(ICG), 녹색 형광 단백질(GFP), 적색 형광 단백질(RFP), 및 dsRED를 포함한다.
본원에 제공된 방사성 동위원소는 본원에 제공된 방법들 중 하나 이상에서 영상화 작용제로서 유용하다. 또한, 본원에 제공된 방사성 동위원소는 또한 예를 들어, 치료학적 유효량으로 대상체에 투여될 때, 하나 이상의 치료 적용에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 131I 및 64Cu는 소량(예를 들어, 5 mCi)으로 대상체에 투여될 때 영상화 작용제로서(예를 들어, 비-독성 및/또는 비-치료 방사성 동위원소로서) 유용할 수 있고, 또한 더 고농도로 대상체에 투여될 때 치료제로서(즉, 독성 방사성 동위원소 및/또는 치료 방사성 동위원소로서) 유용할 수 있다.
적합한 방사성 동위원소는 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 59Fe, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 75Se, 76Br, 77Br, 89Zr, 90Y, 99mTc, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 152Eu, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 201Tl, 203Pb, 210At, 211At, 212Bi, 213Bi, 및 225Ac를 포함한다. 방사성 동위원소는 본원에 제공된, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 직접적으로 또는 간접적으로(예를 들어, 킬레이터를 통해) 결합된다.
본 개시의 바람직한 양태에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 18F를 함유한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화 작용제, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화 작용제, 및 컴퓨터 단층촬영 영상화 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 영상화 작용제를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 영상화 작용제이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SPECT 영상화 작용제이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 컴퓨터 단층촬영 영상화 작용제이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사성 동위원소 컴퓨터 단층촬영 영상화 작용제이다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 52Fe, 58Co, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 89Zr, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 및 201Tl로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 52Fe, 58Co, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 89Zr, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 및 201Tl로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 방사성 동위원소를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 52Fe, 58Co, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 89Zr, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 및 201Tl로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 방사성 동위원소를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 또는 SPECT 영상화 작용제이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 68Ga를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 PET 영상화 작용제이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 18F를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 하나 이상의 킬레이트제를 추가로 포함한다.
적합한 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-4,7-다이아세트산(NODA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-다이아세트산(NODAGA), 에틸렌 디아민 테트라-아세트산(EDTA), 디에틸렌 트리아민펜타아세트산(DTPA), 사이클로헥실-1,2-디아민테트라아세트산(CDTA), 에틸렌글리콜-O,O'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), N,N-비스(하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-다이아세트산(HBED), 트리에틸렌 테트라민 헥사아세트산(TTHA), 하이드록시에틸디아민 트리아세트산(HEDTA), 및 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산(TETA), 1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카바모일메틸)-사이클로도데칸(TCMC), 및 데스페리옥사민 B(DFO)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-4,7-다이아세트산(NODA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-다이아세트산(NODAGA), 에틸렌 디아민 테트라-아세트산(EDTA), 디에틸렌 트리아민펜타아세트산(DTPA), 사이클로헥실-1,2-디아민테트라아세트산(CDTA), 에틸렌글리콜-O,O'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), N,N-비스(하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-다이아세트산(HBED), 트리에틸렌 테트라민 헥사아세트산(TTHA), 하이드록시에틸디아민 트리아세트산(HEDTA), 및 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산(TETA), 1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카바모일메틸)-사이클로도데칸(TCMC), 및 데스페리옥사민 B(DFO)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-4,7-다이아세트산(NODA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 및 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-다이아세트산(NODAGA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA)이다.
합성
인식되는 바와 같이, 이의 염을 포함하는, 본원에 제공된 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 임의의 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본원에 제공된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 반응식에 기술된 경로에 의해 제조될 수 있다. 이러한 합성에서 사용하기 위한 적절한 보호기는 상기 텍스트뿐만 아니라 문헌[McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, (1973):98]에서 확인될 것이다.
형태를 제한하기 위해 분자내 연결을 형성하기 위하여 다른 곳에서 설명되는 바와 같이 추가적인 반응이 필요할 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00017
본 개시의 일부 화합물은 일반 반응식 I에 따라 합성될 수 있으며, 여기서, 화합물 1은 적절한 보호된 아미노산과 커플링될 수 있고, 이후에, 인돌 질소 상으로 환형화되어 화합물 2를 형성한다. 이후에, 화합물 2의 에스테르는 가수분해되고, 이후에 아미드를 형성하여 화합물 3을 형성할 수 있다. 화합물 3의 Boc 탈보호화가 수행되고, 이후에, 적절한 산을 사용하여 아미드 결합 형성을 수행하여 최종 화합물 4를 형성할 수 있다.
반응식 II:
Figure pct00018
본 개시의 다른 화합물은 일반 반응식 II에 따라 합성될 수 있으며, 여기서, 화합물 5는 적절한 아민과 커플링되어 화합물 6을 형성할 수 있다. 이후에, 화합물 6은 적절한 보호된 아미노산에 커플링될 수 있으며, 이는 이후에 환형화되어 화합물 7을 형성할 수 있다. 화합물 7의 탈보호화, 이후에, 적절한 산과의 커플링이 수행되어 최종 화합물 8을 수행할 수 있다.
영상화 작용제
다수의 적절한 영상화 작용제는 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 미국특허 제5,021,236호; 제4,938,948호; 및 제4,472,509호 참조, 이러한 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다). 본원에 제공된, 방사능 표지된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일 예로서, 본원에 제공된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제공된 이작용성 킬레이터(예를 들어, NOTA, NODA, DOTA, 또는 NODAGA) 또는 이의 유사한 유도체의 방사성 금속화에 의해 68Ga로 표지될 수 있다.
유기 화합물 내에 방사성 동위원소를 도입하기 위한 합성 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 당업자는 본원에 제공된 화합물에 대해 적용 가능한 다른 방법을 용이하게 인지할 것이다.
기술된 공정이 배타적인 수단이 아니며 이에 의해 본원에 제공된 화합물이 합성될 수 있으며, 합성 유기 반응의 광범위한 레퍼토리가 본원에 제공된 화합물을 합성하는 데 잠재적으로 사용되기 위해 이용될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 당업자는 적절한 합성 경로를 선택하고 구현하는 방법을 인지한다. 출발 물질, 중간체 및 생성물의 적합한 합성 방법은 문헌[Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)]과 같은 참조 소스를 포함하는, 문헌을 참조하여 식별될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도(예를 들어, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도)에서 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 제공된 반응은 하나의 용매, 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호 기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 기의 화학은 예를 들어, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 확인될 수 있다.
반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량 분광법과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS), 또는 박막 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 당업자에 의해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 포함하는, 다양한 방법에 의해 정제될 수 있다.
정의
본 명세서의 여러 곳에서, 2가 연결 치환체가 기술된다. 각 2가 연결 치환체가 연결 치환체의 포워드(forward) 및 백워드(backward) 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 특별히 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R")n-은 -NR(CR'R")n- 및 -(CR'R")nNR- 둘 모두를 포함한다. 구조가 연결 기를 명확하게 필요로 하는 경우에, 그러한 기에 대해 나열된 마쿠쉬(Markush) 변수는 연결 기인 것으로 이해된다.
n이정수인 경우 용어 "n원"은 통상적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서의 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이며, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 기의 예이다.
정의 전반에 걸쳐, 용어 "Cn -m"은 종료점을 포함하는 범위를 지시하며, 여기서, n 및 m은 정수이고, 탄소의 수를 지시한다. 예는 C1-4, C1-6, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn -m 알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것으로서, 이는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 n 내지 m개의 탄소를 갖는 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 예는 화학적 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, 2차-부틸; 고차 동족체, 예를 들어, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, C1-4 알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환된다. 바람직하게는, C1-4 알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn -m 알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것으로서, 이는 알킬 기가 n 내지 m개의 탄소를 갖는 화학식 -O- 알킬의 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 3차-부톡시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것으로서, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐)일 수 있는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 아릴 기는 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자, 6 내지 약 15개의 탄소 원자, 또는 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 환형화된 알킬 및/또는 알케닐 기를 포함하는 비-방향족 환형 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 모노- 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리-형성 탄소(C3-10)를 가질 수 있다. 사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의적으로 치환될 수 있다(예를 들어, C(O) 또는 C(S)). 사이클로알킬 기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보리닐, 노르피닐, 노르카르닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 6 내지 10개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 아다만틸이다. 또한, 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 이러한 고리와 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체를 갖는 모이어티가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유한 사이클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I, 또는 이들의 동위원소를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로 또는 할로겐은 F, Cl, 또는 Br, 또는 이들의 동위원소이다. 바람직하게는, 할로 또는 할로겐은 F 또는 18F이다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn -m 할로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것으로서, 동일하거나 상이할 수 있는 1개의 할로겐 원자 내지 2s+1개의 할로겐 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서, "s"는 알킬 기에서 탄소 원자의 수이며, 여기서, 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 단지 불화된다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "HET"는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리원을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자, 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자, 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다. 5원 헤테로아릴 고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 5원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 6원 헤테로아릴 고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 또는 3)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 6원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"은 O, N, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭 4원, 5원, 6원 및 7원 헤테로사이클로알킬 기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한, 스피로사이클을 포함할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리딘-2-온, 1,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라하이드로푸란, 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤즈아자펜, 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설포에 의해 임의적으로 치환될 수 있다(예를 들어, C(O), S(O), C(S), 또는 S(O)2, 등). 헤테로사이클로알킬 기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공동의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유한 헤테로사이클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 하나 이상의 산화된 고리원을 갖는 4 내지 10, 4 내지 7 또는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 화학식 -OH의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 구 "임의적으로 치환된"은 비치환되거나 치환된 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체됨을 의미한다. 제공된 원자에서 치환이 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 이중-결합된 산소(즉, =O)를 지칭한다.
특정 위치에서, 정의 또는 구체예는 특정 고리(예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리, 등)를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 이러한 고리는 임의의 고리원에 부착될 수 있으며, 단, 원자의 원자가를 초과하지 않는다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있으며, 피리딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 도시된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 토토머 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 식별된 본원의 화합물은 달리 기술하지 않는 한 다른 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 토토머 형태를 포함한다. 토토머 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환으로 인해 발생한다. 토토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 토토머를 포함한다. 예시적인 양성자성 토토머는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 둘 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 토토머 형태는 평형 상태로 존재할 수 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
상세하게 규정하지 않는 한, 본원에 제공된 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 그러한 원자를 포함한다. 달리 기술하지 않는 한, 원자가 동위원소 또는 방사성 동위원소(예를 들어, 중수소, [11C], [18F])로서 명시될 때, 원자는 동위원소 또는 방사성 동위원소의 자연 풍부보다 적어도 더 많은 양으로 동위원소 또는 방사성 동위원소를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 원자가 "D" 또는 "중수소"로서 명시될 때, 위치는 0.015%(즉, 중수소의 적어도 45% 도입)인, 중수소의 자연 풍부보다 적어도 3000배 더 많은 존재도로 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
모든 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나, 분리될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물의 제조는 예를 들어, 요망되는 반응의 촉매작용 또는 산부가염과 같은 염 형태의 형성에 영향을 미치게 하기 위해 산 또는 염기의 첨가를 포함할 수 있다.
예시적인 산은 무기산 또는 유기산일 수 있고, 강산 및 약산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 예시적인 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, p-톨루엔설폰산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 질산을 포함한다. 일부 약산은 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 타르타르산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 및 데칸산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
예시적인 염기는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 및 소듐 바이카보네이트를 포함한다. 일부 예시적인 강염기는 하이드록사이드, 알콕사이드, 금속 아미드, 금속 하이드라이드, 금속 다이알킬아미드 및 아릴아민을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서, 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 소듐 및 칼륨 염을 포함하며; 금속 아미드는 소듐 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하며; 금속 하이드라이드는 소듐 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드 및 리튬 하이드라이드를 포함하며; 금속 다이알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3차-부틸, 트리메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아미드의 리튬, 소듐, 및 칼륨 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 일부 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 일부 분리는 예를 들어, 본원에 제공된 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하는 방법은 당해 분야에서 통상적이다.
본원에서 사용되는 표현 "주변 온도" 및 "실온" 또는 "rt"는 당해 분야에서 이해되고, 일반적으로, 온도, 예를 들어, 반응 온도, 반응이 수행되는 룸(room)의 대략 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는 데 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본 출원은 또한 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서, 부모 화합물은 기존 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 본 출원의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 부모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 출원의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유한 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이러한 두 물질의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)이 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 확인된다. 염 형태를 제조하기 위한 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002]에 기술된다.
사용 방법
본 출원은 또한 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 그랜자임 B를 영상화하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 영상화 방법은 세포, 조직, 세포 샘플, 조직 샘플, 또는 대상체에서 수행된다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물 및 무척추동물을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다. 예를 들어, 마우스, 랫트, 다른 설치류, 래빗, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 어류, 및 인간. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 대상체는 마우스이다. 일부 구체예에서, 대상체는 어류(예를 들어, 제브라 피시(zebra fish))이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 시험관내 방법이다. 일부 구체예에서, 본 방법은 생체내 방법이다.
본 출원은 또한, 세포 또는 조직에서 그랜자임 B를 영상화하는 방법으로서,
i) 세포 또는 조직을 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계, 및
ii) 세포 또는 조직을 적합한 영상화 기술로 영상화하여 세포 또는 조직에서 그랜자임 B를 영상화하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한, 세포 샘플 또는 조직 샘플에서 그랜자임 B를 영상화하는 방법으로서,
i) 세포 샘플 또는 조직 샘플을 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계, 및
ii) 세포 샘플 또는 조직 샘플을 적합한 영상화 기술로 영상화하여 세포 샘플 또는 조직 샘플에서 그랜자임 B를 영상화하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 그랜자임 B를 영상화하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하여 대상체에서 그랜자임 B를 영상화하는 단계를 포함하며,
화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 세포 또는 조직 샘플에서 면역 반응을 영상화하는 방법으로서,
i) 세포 또는 조직 샘플을 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계, 및
ii) 세포 또는 조직 샘플을 적합한 영상화 기술로 영상화하여 세포 또는 조직 샘플에서 면역 반응을 영상화하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 면역 반응을 영상화하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하여 대상체에서 면역 반응을 영상화하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 질병의 치료를 모니터링하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 질병의 치료에서 면역 반응을 모니터링하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 영상화 이전에 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 질병과 관련된 세포 또는 조직 부위(예를 들어, 대상체에서 세포 또는 조직 부위)에 축적되기에 충분한 시간 대기하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 영상화 이전에 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 질병과 관련된 세포 또는 조직 부위(예를 들어, 대상체에서 세포 또는 조직 부위)에서 그랜자임 B와 결합하기에 충분한 시간 대기하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 충분한 시간은 약 30초 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 30초 내지 약 24시간, 약 30초 내지 약 12시간, 약 30초 내지 약 6시간, 약 30초 내지 약 2시간, 약 30초 내지 약 1시간, 약 30초 내지 약 30분, 약 30초 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 24시간, 약 10분 내지 약 12시간, 약 10분 내지 약 6시간, 약 10분 내지 약 2시간, 약 10분 내지 약 1시간, 약 10분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 24시간, 약 30분 내지 약 12시간, 약 30분 내지 약 6시간, 약 30분 내지 약 2시간, 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 24시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 6시간 내지 약 12시간, 또는 약 12시간 내지 약 24시간이다.
일부 구체예에서, 적합한 영상화 기술은 비-침습성 영상화 기술이다. 일부 구체예에서, 적합한 영상화 기술은 최소 침습성 영상화 기술이다. 본원에서 사용되는 용어 "최소 침습성 영상화 기술"은 내부 프로브의 사용 또는 시린지를 통한 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 방사선 트레이서의 주사를 이용하는 영상화 기술을 포함한다.
예시적인 영상화 기술은 형광투시 영상화, x-선 영상화, 자기 공명 영상화(MRI), 초음파 영상화, 광음향 영상화, 써모그래픽 영상화, 단층촬영 영상화, 에코심박동 기록기 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상화를 구비한 PET, PET-MRI, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 및 초음파 영상화를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 적합한 영상화 기술은 PET 영상화, PET-CT, PET-MRI, 및 SPECT로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 적합한 영상화 기술은 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 구비한 양전자 방출 단층촬영(PET), 및 자기 공명 영상화(MRI)를 구비한 양전자 방출 단층촬영(PET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 적합한 영상화 기술은 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 질병은 자가면역 질환, 염증성 장애, 피부 장애, 암, 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질병은 암이다. 일부 구체예에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 혈액암(예를 들어, 백혈병, 림프종, 등)이다. 일부 구체예에서, 암은 뇌, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 폐암, 림프종, 흑색종, 방광암, 신세포 암종, 다발성 골수종, 췌장암, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 털세포 백혈병, 카포시 육종, 여포성 림프종, 만성 골수성 백혈병, 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 전형적 호지킨 림프종, B-세포 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 1차 골수섬유증, 비-본태성 혈소판증가증 골수섬유증, 진성적 혈구증가증 후 골수섬유증, 흑색종, 신세포 암종, 전립선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 교모세포종, 간세포 암종, 요로상피세포 암종, 식도 암종,위식도 암종, 위암, 다발성 골수종, 결장암, 직장암, 두경부의 편평세포 암종, 상피 난소암(EOC), 원발성 복막암, 나팔관 암종, HER2+ 유방암, ER+/PR+/HER2- 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 췌장암, 방광암, 메르켈 세포 암, 비인두암, 부신피질 암종, 수막종, 신경아세포종, 망막모세포종, 골육종, 횡문근육종, 유잉 육종, 지방 육종, 섬유 육종, 평활근 육종, 말초 원시 시신경 외배엽 종양, 자궁경부의 편평세포 암종, 질의 편평세포 암종, 및 음문의 편평세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 결장암이다.
일부 구체예에서, 질병은 이식편대숙주 질환, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체 신염, 류머티스성 열, 감염후 사구체 신염, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 수포창, 수포성 류천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 홍반성 낭창, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 봄철 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르퍼스성 각막염, 원뿔 각막, 각막 상피 변성증, 각막 백반, 안구 수포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브 안병증, 보고트-고야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역적 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민반응, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장질환, 괴사성 장염, 열화상과 관련된 장 병변, 체강 질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스쳐 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장증, 다발성 근염, 길랭-바레 증후군, 메니에르 병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단일신경염, 신경근증, 갑상선 기능항진증, 바제도병, 순수적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적아구성 빈혈, 적혈구생성결여, 골다공증, 사르코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백반, 심상성 어린선, 광알레르기 민감성, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 과립종, 쇼그렌 증후군, 간지방증, 호산구 근막염, 치은, 치주조직, 치조골, 치시멘트질의 병변, 사구체 신염, 남성 패턴 탈모증, 탈모 예방에 의한 노인성 탈모증, 모발 발아를 제공하고/거나 발모 및 모발 성장을 촉진시킴에 의한 노인성 탈모증, 근위축증, 농피증, 세자리 증후군, 애디슨병, 장기의 허혈-재관류 손상, 이식 질환, 허혈성 질환, 내독소-쇼크, 거짓막대 장염, 약물 또는 방사선에 의해 야기된 대장염, 허혈성 급성 신부전, 만성 신부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 야기된 독소증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철분 진폐증, 색소성 망막염, 노년 황반 변성, 유리체 흉터, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 노화, 발암, 암종 및 고산병의 전이, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 배출 관련 질병, 베체트병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소에 의해 야기된 괴사, 바이러스 간염, 쇼크, 산소결핍증, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, 급성 만성 간부전, 사이토메갈로바이러스 감염증, HCMV 감염증, AIDS, 노인성 치매, 트라우마, 만성 박테리아 감염증, 림프구 기원의 악성종양, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 림프종, 및 만성 림프구성 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질병은 전신 홍반루푸스, 만성 류마티스 관절염, 제1형 진성 당뇨병, 염증성 장질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 류천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 천식, 경피증 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질병은 골수 거부, 장기 이식 거부, 및 이식편대숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 구 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 고려되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
일부 구체예에서, 대상체 또는 개체에 투여되는, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 1 ㎍ 내지 약 2 g, 예를 들어, 약 1 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1000 mg, 약 1 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 1 ㎍ 내지 약 100 mg, 약 1 ㎍ 내지 약 50 mg, 약 1 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 2 g, 예를 들어, 약 10 ㎍ 내지 약 2 g, 약 10 ㎍ 내지 약 1000 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 100 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 50 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 2 g, 예를 들어, 약 100 ㎍ 내지 약 2 g, 약 100 ㎍ 내지 약 1000 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 50 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 500 ㎍ 내지 약 2 g, 예를 들어, 약 500 ㎍ 내지 약 2 g, 약 500 ㎍ 내지 약 1000 mg, 약 500 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 500 ㎍ 내지 약 100 mg, 약 500 ㎍ 내지 약 50 mg, 약 500 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 2 g, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질병을 억제하는 것, 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지함); 및 (2) 질병을 개선시키는 것, 예를 들어, 질병의 중증도를 감소시키거나 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 완화시키는 것과 같은 질병, 질환 또는 장재의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 개선시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
병용 요법
질병을 치료하는 방법에서 사용될 때, 본원에 제공된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제공된 하나 이상의 추가적인 작용제와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는 항염증제, 스테로이드, 면역치료제, 화학치료제, 및 치료 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 치료제의 투여는 세포 또는 조직 샘플 또는 대상체에서 면역 반응을 유도한다. 일부 구체예에서, 치료제는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 치료제는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 방사성 동위원소(예를 들어, 치료 방사성 동위원소)를 포함한다.
일부 구체예에서, 치료제는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이며, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 독성 방사성 동위원소를 포함한다.
독성 방사성 동위원소의 예는 알파 이미터(예를 들어, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th) 및 베타 이미터(예를 들어, 90Y, 131I 및 177Lu)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 독성 방사성 동위원소는 베타 이미터이다.
일부 구체예에서, 독성 방사성 동위원소는 90Y, 131I 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된 베타 이미터이다. 일부 구체예에서, 독성 방사성 동위원소는 알파 이미터이다.
일부 구체예에서, 독성 방사성 동위원소는 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th로 이루어진 군으로부터 선택된 알파 이미터이다.
본 출원은 또한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 비-독성 영상화 작용제(예를 들어, 비-독성 방사성 동위원소)를 포함하는 단계; 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하여 대상체에서 질병을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하느 단계로서, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 비-치료 영상화 작용제(예를 들어, 비-치료 방사성 동위원소)를 포함하는 단계; 및
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하여 대상체에서 질병을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 52Fe, 58Co, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 89Zr, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 201Tl로 이루어진 군으로부터 선택된 비-독성 방사성 동위원소를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 18F를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th, 90Y, 131I 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된 독성 방사성 동위원소를 포함한다.
일부 구체예에서, 대상체는 단계 i) 전에 치료되는 질병을 갖는 것으로 식별되고/거나 진단되었다. 일부 구체예에서, 대상체는 단계 ii) 후에 지료되는 질병을 갖는 것으로 식별되고/거나 진단되었다. 예를 들어, 치료되는 질병은 본원에 기술된 바와 같은 자가면역 질환, 염증성 장애, 피부 장애, 암, 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 대상체는 단계 i) 전에 하나 이상의 면역치료제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 질병은 단계 i) 전에 투여된 하나 이상의 면역치료제에 대해 내성인 것으로 결정되었다.
일부 구체예에서, 본 방법은
iii) 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 하나 이상의 면역치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 i) 내지 단계 iii)은 여러 차례 반복된다.
일부 구체예에서, 치료되는 질병은 본원에 기술된 자가면역 질환, 염증성 장애, 피부 장애, 암, 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질병은 본원에 기술된 암이다.
일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에 치료학적 유효량으로 투여된다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 단계 i) 이전에 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 단계 ii) 후에 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은
iii) 단계 ii) 후에 치료학적 유효량의 치료제를 투여하는 단계; 및
iv) 본원에 제공된 방법의 단계 i) 및 단계 ii)를 반복하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 치료제는 본원에 제공된, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물과는 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 단계 i) 내지 단계 iv)는 여러 차례 반복된다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 소정 기간에 걸쳐 투약 요법에 따라 투여된다. 일부 구체예에서, 세포, 세포 샘플, 조직, 조직 샘플, 또는 대상체는 본원에 제공된 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 적절한 영상화 기술로 영상화된다. 일부 구체예에서, 세포, 세포 샘플, 조직, 조직 샘플, 또는 대상체는 추가적인 치료제의 투여 후에 적절한 영상화 기술로 영상화된다.
일부 구체예에서, 본 출원은 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 비-독성 영상화 작용제(예를 들어, 비-독성 방사성 동위원소)를 포함하는 단계;
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하는 단계;
iii) 대상체에 치료제를 투여하여, 대상체에서 질병을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 출원은 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
i) 대상체에 유효량의 유효량의 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계로서, 여기서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 비-치료 영상화 작용제(예를 들어, 비-치료 방사성 동위원소)를 포함하는 단계;
ii) 대상체를 적합한 영상화 기술로 영상화하는 단계;
iii) 대상체에 치료제를 투여하여 대상체에서 질병을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 단계 iii) 전에 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료되는 대상체의 세포 또는 조직에 결합하는 경우를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 단계 iii)의 투여 전에 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 그랜자임 B에 결합하는 경우를 결정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 대상체는 단계 i) 전에 치료될 질병을 갖는 것으로서 식별되고/거나 진단되었다. 일부 구체예에서, 대상체는 단계 ii) 후에 치료되는 질병을 갖는 것으로서 식별되고/거나 진단된다.
일부 구체예에서, 대상체는 단계 i) 전에 하나 이상의 면역치료제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 질병은 단계 i) 전에 투여되는 하나 이상의 면역치료제에 대해 내성인 것으로 결정되었다.
일부 구체예에서, 본 방법은
iv) 단계 iii)의 치료제의 투여 후에 하나 이상의 면역치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 i) 내지 단계 iv)는 여러 차례 반복된다.
일부 구체예에서, 추가적인 치료제는 대상체에 치료학적 유효량으로 투여된다.
일부 구체예에서, 치료제는 항체이다. 병용 요법으로 사용하기 위한 예시적인 항체는 트라스투주맙(예를 들어, 항-HER2), 라니비주맙(예를 들어, 항-VEGF-A), 베바시주맙(예를 들어, 항-VEGF), 파니투무맙(예를 들어, 항-EGFR), 세툭시맙(예를 들어, 항-EGFR), 리툭산(항-CD20), c-MET에 대해 지향된 항체, 및 그랜자임 B의 항체 억제제(예를 들어, 클론 GB11, 클론 GrB-7, 및 NCL-L-Gran-B), 이필리무맙(항-CTLA-4), 니볼루맙(항-PD-1), 펨브롤리주맙(항-PD-1), 아테졸리주맙(항-PD-1), 엘로투주맙(항-SLAM7), 및 다라투무맙(항-CD38)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 치료제는 스테로이드이다. 예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및 프레드니손을 포함한다. 일부 구체예에서, 추가적인 작용제는 코르티코스테로이드이다.
일부 구체예에서, 치료제는 항염증 화합물이다. 예시적인 항염증 화합물은 아스피린, 콜린 살리실레이트, 셀레콕시브, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 미소프로스톨을 갖는 디클로페낙 소듐, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 메클로페나메이트 소듐, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 피록시칸, 로페코시브, 살살레이트, 소듐 살리실레이트, 술린닥, 톨메틴 소듐, 및 발데콕시브를 포함한다.
일부 구체예에서, 치료제는 화학치료제이다. 예시적인 화학치료제는 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 게피티닙, 에를로티닙 하이드로클로라이드, EGFR에 대한 항체, 이마티닙 메실레이트, 인트론, ara-C, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 폴린산, 펜토사틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 덱소코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포사이드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 비노렐빈, 아나스트라졸, 레트로졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 벡사르, 베클레이드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피메르, 에르비툭스, 리포솜, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스파미드, 리툭시맙, C225, 알렘투주맙, 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜린, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP, MDL-101,731, 벤다무스틴, 오파투무맙, 및 GS-1101(또한 CAL-101로서 공지됨)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 화학치료제는 알킬화제(예를 들어, 부술판, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드(시톡산), 다카르바진, 이포스파미드, 메클로레타민(무스타르겐), 및 멜팔란), 니트로소우레아(예를 들어,카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 및 스트렙토조신), 트리아진(예를 들어, 다카르바진), 항-대사제(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 시타라빈(Ara-C), 플루다라빈, 겜시타빈, 및 메토트렉세이트), 푸린 유사체(예를 들어, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 및 펜토스타틴(2-데옥시코포르마이신)), 유사분열 억제제(예를 들어, 도세탁셀, 에토포사이드(VP16), 테니포사이드, 파클리탁셀, 탁솔, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 항-종양 항생제(예를 들어, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신, 플리카마이신, 및 이다루비신), 백금 화학치료제(예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 독소(예를 들어, 리신 A-사슬(Burbage, Leukemia research, 21.7 (1997): 681-690), 디프테리아 독소 A(Massuda et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 94.26 (1997): 14701-14706; Lidor, American journal of obstetrics and gynecology, 177.3 (1997): 579-585), 백일해 독소 A 서브유닛, E. 콜리엔테로톡신 독소 A 서브유닛, 콜레라 독소 A 서브유닛 및 슈도모나스 독소 c-말단), 및 유전자 요법 벡터(예를 들어, 신호 변환 단백질(예를 들어, Src, Abl, 및 Ras), Jun, Fos, 및 Myc)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 치료제는 면역치료제이다. 면역치료제는 일반적으로 면역 이펙터 세포 및 분자가 세포(예를 들어, 암 세포)를 타겟화하고 파괴하는 것을 촉발시킨다. 면역 이펙터는 예를 들어, 세포(예를 들어, 종양 세포)의 표면 상의 마커에 대해 특이적인 항체일 수 있다. 항체 단독은 치료법의 이펙터로서 역할을 할 수 있거나, 이는 세포 사멸에 영향을 미치게 하기 위해 다른 세포를 동원할 수 있다. 다양한 이펙터 세포는 세포독성 T 세포 및 NK 세포를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
예시적인 면역치료제는 아자티오프린, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 다클리주맙, 인플릭시맙, 메토트렉세이트, 타클로리무스, 면역 자극제(예를 들어, IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF, 종양 괴사 인자; 인터페론 알파, 베타, 및 감마; F42K 및 다른 시토카인 유사체; 케모카인, 예를 들어, MIP-1, MIP-1β, MCP-1, RANTES, IL-8; 또는 성장 인자, 예를 들어, FLT3 리간드), 항원 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질, 또는 자가 또는 동종 종양 세포 조성물(예를 들어, 문헌[Ravindranath & Morton, International reviews of immunology, 7.4 (1991): 303-329] 참조), 호르몬 요법, 아드레노코르티코스테로이드, 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올), 항-에스트로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론), 항-안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 및 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤라이드)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가적인 면역치료제가 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Rosenberg et al, New England Journal of Medicine, 319.25 (1988): 1676-1680; 및 Rosenberg et al, Annals of surgery, 210.4 (1989): 474)]에서 확인될 수 있다.
본원에 제공된 치료제는 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로, 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 치료제의 양이 대개 영상화되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도, 등을 포함하는, 관련 환경에 따라, 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
약제 조성물
약제로서 사용될 때, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 본원에서 제공된 치료제는 약제 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본원 또는 다른 곳에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요망되는 지의 여부에 따라 그리고 치료되는 구역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
투여는 국소(경피, 표피, 안구, 및 비강내 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로를 포함함), 폐(예를 들어, 네불라이저에 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 주입에 의한; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다.
비경구 투여는 정맥내, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내(예를 들어, 척추강내 또는 심실내, 투여)를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비경구 투여를 위해 적합하다. 일부 구체예에서, 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정맥내 투여를 위해 적합하다.
국소 투여를 위한 약제 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적약, 좌제, 분무제, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제, 등이 필요하거나 요망될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약제 조성물은 비경구 투여를 위해 적합하다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 약제 조성물은 정맥내 투여를 위해 적합하다.
또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 함께, 활성 성분으로서, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 약제 조성물이 제공된다.
본원에 제공된 약제 조성물을 제조 시에, 활성 성분은 통상적으로, 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사세(sachet), 페이퍼, 또는 다른 용기 형태의 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 역할을 할 때, 이는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 역할을 한다.
이에 따라, 약제 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카시에(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 비제한적으로, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 약제학적 제형은 추가적으로, 비제한적으로, 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤화제; 에멀젼화 및 현탁화제; 보존제, 예를 들어, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 착향제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
키트
본 출원은 또한 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구체예에서, 키트는 본원에 제공된 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 키트는 본원에 제공된 화합물 중 하나 이상의 성분(예를 들어, 하나 이상의 영상화 작용제, 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 연결기, 또는 그랜자임 B와 결합하는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함한다.
일부 구체예에서, 키트의 각 성분은 키트 내에 별도의 용기(예를 들어, 별개의 바이알)에 저장된다. 일부 구체예에서, 키트의 성분은 수성 매질 또는 동결건조된 형태로 패키징될 수 있다.
일부 구체예에서, 키트는 투여되는 조성물의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 키트의 성분을 혼합하기 위한 지침을 지시하는, 예를 들어, 삽입물(insert)로서 또는 라벨로서 설명서를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 설명서는 본원에 제공된 방법 중 하나 이상을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 키트는 요망되는 경우에, 당업자에게 자명하는 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가적인 용기와 같은 보편적인 약제학적 키트 성분을 추가로 포함할 수 있다.
상술된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물은 하기에 제공되는 인간 그랜자임 B 생화학적 검정을 이용하여 시험될 수 있다.
검정 파라미터:
표 1: 특정 검정 파라미터
Figure pct00019
물질:
1. 그랜자임 B(인간 림프구) 효소: Enzo Lifesciences, Cat # ALX-200-602-C010
2. 기질 (Ac-IETD-AFC): Enzo Lifesciences, Cat# ALX-260-110-M010
3. 표준 억제제(화합물 20-이성질체3): TCG에서 내부적으로 합성됨
4. 디메틸 설폭사이드(DMSO): Sigma-Aldrich, Cat# 41639
5. HEPES: Gibco, Cat# 15630-080
6. 칼슘 클로라이드: Sigma-Aldrich, Cat# C-5080
7. 증류수: Gibco, Cat# 15230-162
8. 소혈청알부민(BSA): Sigma-Aldrich, Cat# A3059
9. 검정색, 투명 바닥 PDL 플레이트(384 웰): Greiner bio-one, Cat# 781946
10. 폴리프로필렌 플레이트(384 웰): Corning, Cat# 3657
검정 완충제 조성물:
표 2. 특정 검정 완충제 조성물
Figure pct00020
화합물 제조:
1. DMSO는 개개 화합물 바이알에 첨가되어 10 mM 화합물 모액을 제조하고, 이는 -20℃에서 저장된다.
2. 10 mM 화합물 모액은 해동되며, 1 mM DMSO 모액은, 45 ㎕의 DMSO를 5 ㎕의 10 mM 화합물 모액에 첨가함으로서 제조된다.
3. 1 mM DMSO 모액은 10 ㎕의 1 mM DMSO 모액을 21.6 ㎕의 DMSO에 첨가함으로써 일렬로 희석되고(3.16배), 잘 혼합된다. 10 ㎕의 얻어진 용액은 이후에 21.6 ㎕의 DMSO에 첨가되고, 잘 혼합된다. 이러한 공정은 계속되어 384 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 검정 표준 억제제에 대해 11개의 희석 포인트 및 시험 화합물에 대해 8개의 희석 포인트를 생성시킨다.
4. 2 ㎕의 각 희석액은 검정 준비 플레이트에 분배된다.
5. 각 웰은 이후에, 검정 준비 플레이트에서 48 ㎕의 검정 완충제를 2 ㎕의 화합물에 첨가함으로써 25배 희석되어 화합물 작업 모액을 제조한다.
효소 제조:
1. 공급된 그랜자임 B(인간 림프구) 효소는 1 mg/ml(약 31.25 μM)로 재구성되며, 1 ㎕ 분취액은 -80℃에서 유지된다.
2. 1 ㎕의 분취액은 0.1% BSA를 함유한 49 ㎕의 검정 완충제를 첨가함으로써 625 nM로 희석되고, 온화하게 혼합된다.
3. 10 nM 효소 작업 모액은 0.1% BSA를 함유한 검정 완충제를 첨가함으로서 제조된다.
기질 제조:
1. 공급된 기질(Ac-IETD-AFC)은 DMSO를 첨가하여 10 mM 모액을 제조함으로써 재구성되고, 분취화되고, -80℃에서 저장된다.
2. 4 mM 기질 중간 모액은 DMSO를 첨가함으로써 제조된다.
3. 기질 작업 모액, 즉, 800 μM은 검정 완충제를 첨가함으로써 제조된다.
검정 프로토콜:
1. 10 ㎕의 일렬로 희석된 화합물 작업 모액(출발 용량 40 μM)은 검정 준비 플레이트로부터 플레이트 맴에 따라 검정 플레이트에 첨가된다.
2. 양성 대조군(40 μM의 표준 억제제) 및 음성 대조군(4% DMSO 완충제)은 개개 웰에 첨가된다.
3. 20 ㎕의 효소 작업 모액은 검정 플레이트에 첨가되고, 온화하게 혼합된다.
4. 플레이트는 22℃에서 30분 동안 인큐베이션되고, 1분 동안 130 g으로 회전된다.
5. 인큐베이션 후에, 10 ㎕의 기질 작업 모액은 개개 웰에 첨가되고, 혼합된다(검정 플레이트는 기질 첨가 후 어두운 곳에서 유지된다).
6. 플레이트는 22℃에서 60분 동안 인큐베이션되고, 1분 동안 130 g으로 회전된다.
7. 형광 판독(RFU)(Ex:400nm/Em:505nm)은 60분 후에 EnVision 다중모드 플레이트 판독기에서 수행된다.
최종 검정 농도:
표 3. 특정 최종 검정 농도
Figure pct00021
데이터 분석:
1. RFU 판독은 마이크로소프트 엑셀에서 각각 100% 및 0% 효과로서 얻어진 양성 대조군 및 음성 대조군으로 정규화함으로써 억제율을 계산하기 위해 분석된다.
2. 그래프는 각 화합물에 대한 IC50 값을 얻기 위해 GraphPad prism 5.0 소프트웨어에서 분석된 데이터를 입력함으로써 생성된다.
또한, 상술된 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물은 또한 하기에 제공되는 바와 같이, 간 마이크로솜을 사용한 대사 안정성 검정에서 시험된다.
실험 요약
표 4. 실험 프로토콜의 요약
Figure pct00022
프로토콜
완충제 pH 7.4: 1(M) KH2PO4 및 1(M) K2HPO4를 제조하였다. 1(M) K2HPO4를 1(M) KH2PO4로 적정하여 pH 7.40을 획득하였다. 이러한 완충제를 물(30 ml 완충제 + 270 ml의 물) 중에서 10배 희석시켜 100 mM 포스페이트 완충제를 수득하였다. 5(N) HCl 또는 5(N) NaOH를 사용하여 pH를 7.40±0.02으로 조정하였다.
NADPH 재생 시스템(NRS): 완충제 중에 13 mM NADP, 33 mM 글루코오스-6-포스페이트, 33 mM MgCl2 및 4U/ml 글루코오스-6-포스페이트 데하이드로게나아제를 함유한 용액을 제조하였다.
간 마이크로솜(LM) 현탁액: 얼음 상에서 LM 바이알을 해동시키고, 이후에 1.0 ml LM(20 mg/ml)을 19 ml 완충제와 혼합하였다[최종 LM 농도: 1 mg/ml]
LM+NRS 현탁액: 5.0 ml NRS를 20 ml LM 현탁액과 혼합하였다[최종 LM 농도: 0.8mg/ml]
시스템 적합성 표준물: Mol wt 686.2를 갖는 합성화된 화합물은 시스템 적합성 표준물로서 사용하였다. 이러한 혼합물을 얼음-냉각 아세토니를 중에 용해시켜 0.1 ㎍/ml의 농도를 수득하고, 4℃에서 저장하였다.
화합물 희석:
화합물 모액: DMSO 중 10 mM
서브 모액(100 μM): 4 ㎕의 10 mM 화합물 모액 + 398 ㎕ 아세토니트릴
작업 플레이트(2 μM): 10 ㎕의 100 μM 서브 모액 + 490 ㎕ 완충제
검정 절차
37℃에서 밤새 첨단(tip)을 포함하는 모든 플라스틱 재료를 인큐베이션하였다.
37℃에서 사용 전 15분 동안 LM 현탁액 및 NRS를 인큐베이션하였다.
40 ㎕ 완충제를 검정색 플레이트의 웰에 첨가하였다.
40 ㎕ 화합물(작업 플레이트로부터)을 0, 5, 10, 20, 30 및 60분 플레이트에 첨가하였다.
각 플레이트에서 40 ㎕의 LM+NRS 현탁액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
명시된 시점에 시스템 적합성 표준물을 함유한 240 ㎕ 얼음-냉각 아세토니트릴을 첨가함으로써 반응을 종료하였다. T=0에 대하여, LM+NRS 첨가하기 전 시스템 적합성 표준물을 함유한 240 ㎕ 얼음-냉각 아세토니트릴을 첨가하였다.
플레이트를 원심분리하였다(3500 rpm, 20분 및 15℃).
110 ㎕ 상청액을 110 ㎕ 물과 혼합하고, LC-MS/MS를 이용하여 용액 중의 화합물의 양을 정량화하였다.
계산
t= x분에 잔류하는 % = 100×([분석물의 LC-MS/MS 피크 면적]t=x분)/([분석물의 LC-MS/MS 피크 면적]t= 0분)
T1/2 = ln 2 / - (In(잔류%) 대 시간 플롯의 기울기) = 분
Figure pct00023
Scaled CLint & Predicted CL에 대해, 적용 가능한 바와 같이 관련된 생리학적 파라미터를 사용한다.
이러한 검정에서 하기를 주지한다:
(1) LM의 소스:
인간 LM: Corning, Cat# 25117
랫트 LM: Corning, Cat# 452501
마우스 LM: Xenotech, Cat# M1000
(2) 프로토콜에서 모니터링된 부피는 대표적인 값이고, 시험 화합물의 수에 따라 변경할 수 있다.
(3) 화합물이 검정 시스템/완충제에서 화학적으로 적합하다고 가정된다. 이러한 연구는 화학적 안정성 또는 불안정성에 대한 어떠한 정보를 제공하지 못한다.
상술된 대사 안정성 검정은 상이한 시험 농도, LM 농도, 또는 시점을 이용하여 수행될 수 있다.
추가 설명없이, 당업자가 상기 설명을 기초로 하여, 본 개시를 이의 최대 범위로 사용할 수 있다고 여겨진다. 이에 따라, 하기 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 식으로든 본 개시의 나머지 부분을 제한하지 않는다. 본원에 인용된 모든 간행물은 전문이 참고로 포함된다.
하기 표에는 특정 예시적인 화합물의 구조 및 명칭이 나타난다. 이러한 화합물은 하기 표 5에 포함된 이의 IC50 값에 의해 명시된 바와 같이 다양한 정도로 그랜자임 B를 억제하는 것으로 확인되었다. 표의 기호 중에서, "++++"는 0.001 내지 0.300 μM의 IC50 값을 지시하며, "+++"는 0.301 내지 1.000 μM의 IC50 값을 지시하며, "++"는 1.001 내지 5 μM의 IC50 값을 지시하며, "+"는 5 μM 초과의 IC50 값을 지시하며, "nd"는 결정되지 않은 것으로 지시된다.
표 5. 화합물 및 IC50 값
Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
하기에는 상술된 예시적인 화합물을 합성하기 위해 사용되는 절차가 기술된다.
모든 시약 및 용매는 상업처로부터 구매되었고, 달리 지시하지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 대기 하에서 수행되었고, Merck 실리카 겔 60 F254 유리-백킹 플레이트를 이용하여 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되었다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60(0.040 내지 0.063 mm, 230 내지 400 메시)에 의해 수행되었다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 Varian Mercury-300 및 Varian Mercury-400 분광기에 의해 측정되었으며, 화학적 이동(δ)은 용매 피크의 공명과 관련하여 백만분율(ppm)로 보고되었다. 다중도는 하기 약어로 보고된다: s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), quin(퀸테트), m(멀티플렛), 또는 br(브로드). 저해상도 질량 스펙트럼은 HP Hewlett Packard 1100 series에 의해 측정되었다.
실시예 1: 카르보사이클릭 코어를 갖는 화합물의 합성
카르보사이클릭 코어를 함유한 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 하기 반응식이 이루어졌다.
반응식-1 [중심 골격의 합성, 참고문헌-WO/9501353A1]:
Figure pct00047
총설: 프리델 크라프트 환형화[단계-4]는 수분에 민감하고, 산 클로라이드 제조 이후 AlCl3의 첨가는 아르곤 대기 하에서 조심스럽게 수행해야 한다. SOR 값은 초기 중간체에 대해 보고되고, 교차-체크된다. 화합물 7의 분리 동안, pH의 조정은 산성 조건 하에서 N-boc 탈-보호화의 가능성을 피하기 위해 냉각 조건 하에서 수행되어야 한다.
실험부:
(S)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식 1, 단계-1]: MeOH(300 mL) 중 1(30.0 g, 184 mmol)의 현탁액에 황산(22.5 mL)을 실온에서 적가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔부를 15% NaOH 수용액으로 중화시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물 부분을 1N 수성 NaOH, 염수(100 mL)로 추가로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 화합물 2(29 g, 89%)를 밝은 갈색의 고무질 액체로서 수득하였다. 1H NMR을 따른다.
(S)-1-[(S)-3-카복시-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-프로피오닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식 1, 단계-2]: 에틸 아세테이트[1.2 L] 중 2(25.00 g, 130.9 mmol)의 투명한 용액에 0 내지 5℃에서 11(30.38 g, 144.0 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 10 내지 25% EtOAc/헥산의 구배 용리 하에서 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다. 용리액을 농축하고, 톨루엔과 공비혼합하여 화합물 3(50.0 g, 98.4%)을 오프 화이트의 단단하지 않은 고체로서 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 388.3 [M++1].
(2S,5S)-4,7-디옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식 1, 단계-3]: DCE[120 mL, 새로이 증류됨] 중 3[10.0 g, 25.8mmol]의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드[8.85 mL, 103 mmol]를 적가하고, 이후에, 촉매량의 DMF를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC에 의해 모니터링됨, MeOH로 켄칭함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 수득된 미정제 산 클로라이드를 DCE[250 mL]로 희석하고, 이후에 0 내지 5℃에서 외부 온도를 유지하면서 AlCl3[16.40 g, 116.2 mmol]을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC로 모니터링함, 40% EtOAc/헥산, Rf 0.5], 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 소듐 바이카르보네이트 포화용액 및 염수 용액으로 추가로 세척하였다. 이후에, 유기물 부분을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(20 내지 50% EtOAc/헥산, SiO2)에 의해 정제하여, 요망되는 화합물 4a[1.70 g, 18.6%, 비극성 화합물]를 백색 고체로서 및 2.5 g의 요망되는 이성질체 4b[극성 화합물]를 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 370.28 [M++1].
(2S,5S)-4-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식 1, 단계-4]: AcOH[300 mL] 중 4a[5.20 g, 14.1 mmol]의 용액에 Pd-C[5g, 50% 습윤]를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 파르 쉐이커(parr shaker)에서 50 psi H2 압력 하에서 16시간 동안 수소화하였다. 완료 후[30% EtOAc/헥산, Rf 0.5], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 소듐 바이카르보네이트 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하여 화합물 5(5.0 g, 99.8%)를 오프 화이트 고체로서 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 356.3 [M+-1].
(2S,5S)-5-3차-부톡시카보닐아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산의 합성[반응식 1, 단계-5 및 6]: 화합물 5[5.00 g, 14.0 mmol]를 THF[140 mL] 중에 용해시키고, 물[70 mL] 중 LiOH[3.54 g, 84.3 mmol]의 용액을 여기에 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 1N 수성 HCl로 pH 약 5까지 산성화하였다. 이후에, 소듐 카르보네이트[4.46 g, 42.1 mmol]를 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이후에 디옥산[100 mL] 중 Boc-무수물[3.87 mL, 42.1 mmol]의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 물로 희석하고, 반응 혼합물의 pH를 얼음 냉각 조건[외부 온도는 5 내지 7℃를 초과하지 않아야 함] 하에서 1N HCl 수용액을 사용하여 약 3으로 조심스럽게 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 즉시 추출하고, 유기물 부분을 물, 염수로 추가로 세척하고, 유기물 부분을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하여 요망되는 화합물 7(4.8 g, 98.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 346.38 [M++1].
[(2S,5S)-4-옥소-2-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식 1, 단계-7]: DMF(20 mL) 중 화합물 7(4.65 g, 13.4 mmol)의 교반된 용액에 화합물 14(3.60 g, 26.90 mmol), 휴니그 염기(12.04 mL, 67.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 마지막으로, EDC.HCl(3.94 g, 20.6 mmol) 및 HOBT(2.36 g, 17.5 mmol)를 얼음 냉각 조건 하에서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 과량의 물로 세척하였다. 이후에, 유기층을 Na2CO3의 포화수용액(50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기물 부분을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(30 내지 60% EtOAc/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 8(3.21 g, 55.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 426.46 [M++1].
(2S,5S)-5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식 1, 단계-8]: DCM(4 mL) 중 화합물 8(3.21 g,3.28 mmol)의 교반된 용액에 DCM 중 50% TFA(10 mL)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 증발 건조시켜 미정제 중심 골격(1.6 g)을 황색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 326.35 [M++1].
N-((S)-2,5-디옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 합성[반응식 1, 단계-9]: TFA(30 mL) 중 9(10.0 g, 75.1 mmol)의 현탁액에 외부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 TFAA[10][29.45 mL, 210.4 mmol"]를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 저온 조건 하에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 아세톤으로 희석하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 고형물을 헥산으로 분쇄하여 화합물 11(15 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR을 따른다.
(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-1, 단계-10]: DMF:MeOH[90:10 mL] 중 12[5.00 g, 32.3 mmol]의 교반된 용액에 트리메틸실릴 아지드[5.56 mL, 48.4 mmol]를 첨가하고, 이후에 CuI[0.31 g, 1.61 mmol]를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 시일링된 튜브에서 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이로 분별하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제 잔부를 DCM으로 희석하고, 불용성 부분을 소결된 유리를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 화합물 13(5.4 g, 84%)을 황색의 점착성 액체로서 수득하였다. 1H NMR을 따른다.
C-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-메틸아민의 합성[반응식-1, 단계-11]: 디옥산[120 mL] 중 4(M) HCl 중 13[8.00g, 40.4 mmol]의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 헥산으로 분쇄하여 미정제 화합물 14(5.35 g)를 오프 화이트 고체[HCl 염]로서 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 98.11 [M++1].
반응식-2:
Figure pct00048
총설: 모든 최종 화합물은 RP 분취용 HPLC에 의해 정제되었지만, 최종 단계의 수율은 낮은 용해도로 인해 매우 낮으며, 이성질체의 분리는 또한 RP에서 어려웠다.
(2S,3S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르의 합성[반응식 2, 단계-12]: DCM(5 mL) 중 화합물 16(0.50 g, 2.60 mmol)의 교반된 용액에 화합물 15(0.52 g, 2.86 mmol), EDC.HCl(0.65 g, 3.38 mmol), HOBT(0.53 g, 3.90 mmol), DIPEA(2.4 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC(30% EtOAc-헥산, Rf-0.3)에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 DCM(50 mL)과 물(30 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제물을 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 17(490 mg, 수율: 55.8%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.64 [M++1].
(2S,3S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산의 합성[반응식 2, 단계-13]: THF(5 mL):물(1 mL) 중 화합물 3(490 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 조건 하에서 LiOH.H2O(90.0 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 미정제물을 물[50 mL]로 희석하고, EtOAc[50 mL]로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화하고, EtOAc[50 mLX2]로 추출하였다. 합한 유기층을 염수[30 mL]로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 산 C006(390 mg, 수율: 정량)을 수득하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.64 [M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식 2, 단계-14]: DMF(5 mL) 중 산 A(224 mg, 0.73 mmol) 및 중심 골격(200 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.5 mL, 3.06 mmol)를 첨가하고, 이후에 TBTU(295 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에(LCMS에 의해 확인됨), 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 2가지의 이성질체[더 빠르게 이동하는 이성질체 28 mg 및 더 느리게 이동하는 이성질체 5 mg]를 수득하고, 더 빠르게 이동하는 이성질체는 생물학적으로 강력하였고, 즉, 요망되는 C006(29 mg)이 오프 화이트 고체로서 제공되었다. 질량 [ESI]: m/z 613.74 [M++1]
아미드화 최종 아미드화를 위한 일반적인 조건: 하기에 언급되는 화합물은 C006과 동일한 조건에 따라 합성되었다.
(2S,5S)-5-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C001]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 완료 후, 반응 혼합물은 냉수[50 mL]로 희석되었으며, 얻어진 밝은 갈색 침전물은 소결된 유리를 통해 여과되었다. 고형물은 펜탄으로 추가로 분쇄되었고, 진공 하에서 건조되어 C001[15 mg, 11.85%]을 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.64 [M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C002]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 16 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C002를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 571.66 [M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C003]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 5 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C003을 백색 고체로서 제공하였으며, 0.08 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 599.72[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-페닐-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C004]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 12 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C004를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 647.76[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C005]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 12 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C005를 백색 고체로서 및 2.5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C005를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 613.74[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-하이드록시-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C007]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 1 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C007을 백색 고체로서 및 19 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C007을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 587.66[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-페닐-아세틸아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C009]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 14 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C009를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 633.73[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C010]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 33.4 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C010을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 663.76[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C011]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 15 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C011을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 665.75[M++1].
(2S,5S)-4-옥소-5-(2-페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C012]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 C012를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 501.55[M++1].
(2S,5S)-4-옥소-5-((S)-2-페닐아세틸아미노-프로피오닐아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C013]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 21 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C013을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 515.58[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-3-메틸-2-페닐아세틸아미노-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C014]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 7.7 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C014를 백색 고체로서 및 5.7 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C014를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-4-옥소-5-((S)-3-페닐-2-페닐아세틸아미노-프로피오닐아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3] 트리아졸-4-일메틸)-아미드[C015]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 30 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C015를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 591.68[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-4-메틸-2-페닐아세틸아미노-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C016]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 10.9 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C016을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.66[M++1].
(2S,5S)-5-((2S,3S)-3-메틸-2-페닐아세틸아미노-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C017]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 5.3 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체1]의 C017을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.66[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-3-하이드록시-2-페닐아세틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C018]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 14 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체 2]의 C018을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 531.58[M++1].
(2S,5S)-4-옥소-5-((S)-2-페닐-2-페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C020]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 14 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C020을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 577.65[M++1].
(2S,5S)-4-옥소-5-((S)-2-페닐-2-페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C021]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 20 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C021을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 607.67[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-2-페닐아세틸아미노-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C022]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 36 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C022를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 609.67[M++1].
(2S,5S)-5-(2-아세틸아미노-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C023]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 35 mg의 C023을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 425.45[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C024]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 14.2 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C024를 백색 고체로서 및 1.2 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C024를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 439.48 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C025]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 21 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C025를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 467.53 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C026]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 21 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C026을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 515.58[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C027]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 7.4 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C027을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 481.56[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C028]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 18.5 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C028을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 481.56[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C029]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 14 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체 2]의 C029를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 455.48[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-2-페닐-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C031]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 1.3 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C031을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 501.55[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-아세틸아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C032]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 3.2 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C032를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 531.58[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-아세틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C033]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 10 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C033을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 533.57[M++1].
(2S,5S)-5-(2-벤조일아미노-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C034]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 10 mg의 C034를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 487.52[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C035]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 9.6 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C035를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 501.55[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C036]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 15 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C036을 백색 고체로서 및 8 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C036을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 529.60 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C037]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 22.1 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C037을 백색 고체로서 및 1.1 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C037을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 577.65 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C038]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 10 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C038을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C039]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 15 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C039를 백색 고체로서 및 13 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C039를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 577.65 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C040]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 13 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체의 C040을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 517.55 [M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-벤조일아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C042]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C042를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 593.65[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-벤조일아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C043]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 15 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C043을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 595.64[M++1].
(2S,5S)-5-(2-메틸-2-페닐아세틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C044]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 30 mg의 C044를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 529.60[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C045]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 11 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C045를 백색 고체로서 및 4 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C045를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 515.58[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C046]: DMF(2 mL) 중 산 C046(80.1 mg, 0.341 mmol) 및 중심 골격(150 mg, 0.341 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.237 mL, 1.36 mmol)를 첨가하고, 이후에 PyBOP(266 mg, 0.511 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에(LCMS에 의해 확인됨), 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 10 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C046을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C047]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 3.1 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C047을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 547.59[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(3-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C048]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 16.5 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C048을 백색 고체로서 및 5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C048을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 547.59[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C049]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 6.1 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C049를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 547.59[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-3-메틸-2-(2-메틸-벤조일아미노)-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C050]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 4.3 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C050을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-3-메틸-2-(3-메틸-벤조일아미노)-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C051]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 4.8 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C051을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-3-메틸-2-(4-메틸-벤조일아미노)-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C052]: 이러한 화합물은 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 3.5 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C052를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-5-((2S,3R)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C053]: DMF(2 mL) 중 산 C053(107 mg, 0.455 mmol) 및 중심 골격(200 mg, 0.455 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.396 mL, 2.27 mmol)를 첨가하고, 이후에, BOP(301 mg, 0.682 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시(LCMS에 의해 확인됨), 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 10 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체[이성질체1]의 C053을 백색 고체로서 및 3.7 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C053을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.63[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3R)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C054]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 7 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C054를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 613.74[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C055]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 5 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C055를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 583.58[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C056]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 15.2 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C056을 백색 고체로서 제공하였으며, 0.4 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 529.58[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C057]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 50 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C057을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 485.52[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C058]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 9.2 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C058을 백색 고체로서 제공하였으며, 3.8 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 543.60[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C059]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 21 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C059를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 499.55[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(2-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C060]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 6.5 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C060을 백색 고체로서 제공하였으며, 2.1 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 573.66[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C061]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 15 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C061을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 573.66[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C062]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 21 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C062를 백색 고체로서 및 7 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C062를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 573.66[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C063]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 7 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C063을 백색 고체로서 제공하였으며, 0.4 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 573.66[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C064]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 9 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C064를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.63[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C065]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 18 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C065를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.63[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-3-메틸-2-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C066]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C066을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 544.62[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-3-메틸-2-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C067]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 13 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C067을 오프 화이트 고체로서 및 5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C067을 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 544.62[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-3-메틸-2-[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C068]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 9 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C068을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 544.62[M++1].
(2S,5S)-5-{(S)-3-메틸-2-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-부티릴아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C069]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C069를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 530.59[M++1].
(2S,5S)-5-{(S)-3-메틸-2-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-부티릴아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C070]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 30 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C070을 백색 고체로서 및 15 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체-2]의 C070을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 530.59[M++1].
(2S,5S)-5-{(S)-3-메틸-2-[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-부티릴아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C071]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 9 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C071을 백색 고체로서 및 5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체-2]의 C071을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 530.59[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-에틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C072]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 26 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C072를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 627.77[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-3-에틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C073]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 17 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C073을 백색 고체로서 및 6 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체-2]의 C073을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.66[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-에틸-펜타노일아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C074]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 30 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C074를 백색 고체로서 및 10 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체-2]의 C074를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 495.59[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-사이클로펜틸-아세틸아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C075]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 26 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C075를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 625.76[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-2-사이클로펜틸-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C076]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 8 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C076을 백색 고체로서 및 15 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체-2]의 C076을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 555.64[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-2-사이클로펜틸-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C077]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 32 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C077을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 493.56[M++1].
(2S,5S)-5-[(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-사이클로헥실-아세틸아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C078]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 16 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C078을 백색 고체로서 및 6 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C078을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 639.78[M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C079]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는5 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C079를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 569.67 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C080]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C080을 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 507.6 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-2-사이클로프로필-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C081]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 18 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C081을 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 465.52 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-2-사이클로프로필-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C082]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 11 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C082를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 527.59 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-2-사이클로부틸-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C083]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C083을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 479.54 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-벤조일아미노-2-사이클로부틸-아세틸아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C084]: 이러한 화합물은 C053과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 36 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C084를 백색 고체로서 및 5.6 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체의 C084를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 541.61 [M++1].
산 대응물 합성을 위한 일반적인 조건:
반응식-2에 따른 산 대응물의 합성:
(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세트산(산 C001)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C001(0.32 g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.29[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-프로피온산(산 C002)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C002(0.28 g, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 263.32[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-부티르산(산 C003)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C003(0.20 g, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 291.37[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산(산 C004)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C004(0.17 g, 82%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 339.4[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산(산 C005)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C005(0.31 g, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 305.4[M++1].
(S)-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-페닐-아세트산(산 C009)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C009(0.31 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 325.39[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산(산 C010)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C010(0.40 g, 87%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 355.4[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C011)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C011(0.40 g, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 357.41[M++1].
페닐아세틸아미노-아세트산(산 C012)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C012(0.52 g, 85%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 193.20[M++1].
(S)-2-페닐아세틸아미노-프로피온산(산 C013)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C013(0.66 g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 207.23[M++1].
(S)-3-메틸-2-페닐아세틸아미노-부티르산(산 C014)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C014(0.60 g, 91%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-3-페닐-2-페닐아세틸아미노-프로피온산(산 C015)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C015(0.16 g, 88%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 283.33[M++1].
(S)-4-메틸-2-페닐아세틸아미노-펜탄산(산 C016)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C016(0.22 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.31[M++1].
(2S,3S)-3-메틸-2-페닐아세틸아미노-펜탄산(산 C017)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C017(0.56 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.31[M++1].
(S)-3-하이드록시-2-페닐아세틸아미노-프로피온산(산 C018)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C018(0.12 g, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 223.23[M++1].
(S)-페닐-페닐아세틸아미노-아세트산(산 C020)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C020(0.54 g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 269.30[M++1].
(S)-페닐-페닐아세틸아미노-아세트산(산 C021)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C021(0.68 g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 299.33[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C022)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C022(0.80 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 287.33[M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-페닐-프로피온산(산 C026)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C026(0.40 g, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 207.23[M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산(산 C032)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C032(0.50 g, 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 223.23[M++1].
벤조일아미노-아세트산(산 C034)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C034(0.35 g, 75%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 179.18[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-프로피온산(산 C035)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C035(0.38 g, 77%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 193.20[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-메틸-부티르산(산 C036): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C036(0.40 g, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 221.26[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-페닐-프로피온산(산 C037): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C037(0.38 g, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 269.30[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-4-메틸-펜탄산(산 C038)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C038(0.56 g, 59%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜탄산(산 C039)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C039(0.80 g, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-하이드록시-프로피온산(산 C040)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C040(0.13 g, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 209.20[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산(산 C042)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C042(0.80 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 285.30[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C043)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C043(0.60 g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 287.29[M++1].
2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온산(산 C044)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C044(0.45 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 277.34[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-부티르산(산 C045)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C045(0.38 g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 207.23[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3,3-디메틸-부티르산(산 C046)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C046(0.28 g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C047)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C047(0.28 g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 239.25[M++1].
(S)-2-(3-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C048)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C048(0.63 g, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 239.25[M++1].
(S)-2-(2-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C049)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C049(0.39 g, 82%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 239.25[M++1].
(S)-3-메틸-2-(2-메틸-벤조일아미노)-부티르산(산 C050)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C050(0.50 g, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.25[M++1].
반응식-3[C030의 합성]:
Figure pct00049
(S)-2-3차-부톡시카보닐아미노-펜탄디오산 1-벤질 에스테르 5-에틸 에스테르의 합성[반응식-3, 단계-15]: DMF(10mL) 중 화합물 18(2.50 g, 7.41 mmol)의 교반된 용액에 화합물 K2CO3(2.04 g, 14.8 mmol)을 첨가하고, 이후에 EtI(1.19 mL, 14.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC(40% EtOAc-헥산, Rf-0.6)에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)와 냉수(100 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 화합물 19(2.3 g, 수율: 89%)를 갈색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 365.43 [M++1].
(S)-2-아미노-펜탄디오산 1-벤질 에스테르 5-에틸 에스테르의 합성[반응식 3, 단계-16]: 디옥산[10 mL] 중 19[2.3 g, 6.29 mmol]의 용액에 불활성 대기 하 0℃에서 디옥산 중 4(M) HCl[5 mL]을 첨가하였다. 이후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 다음 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링됨], 반응 혼합물을 Na2CO3 포화용액에 의해 중화시키고, EtOAc(50 mL)와 물(75 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 화합물 20(1.5 g, 수율: 90%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 265.31 [M++1]. 미정제 에스테르는 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다.
(S)-2-아세틸아미노-펜탄디오산 1-벤질 에스테르 5-에틸 에스테르의 합성[반응식 3, 단계-17]: DCM(20 mL) 중 화합물 20(1.50 g, 5.65 mmol)의 교반된 용액에 AcOH(0.286 g, 4.99 mmol), 휴니그 염기(4.35 mL, 25.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 마지막으로, EDC.HCl(1.24 g, 6.49 mmol) 및 HOBT(1.01 g, 7.49 mmol)를 얼음 냉각 조건에서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC에 의해 모니터링됨], 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 과량의 물로 세척하였다. 이후에, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기물 부분을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(25 내지 35% EtOAc/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 21(0.60 g, 39%)을 무색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 307.35 [M++1].
(S)-2-아세틸아미노-펜탄디오산 5-에틸 에스테르의 합성[반응식 3, 단계-18]: EtOH(10 mL) 중 화합물 21(0.600 g, 1.37 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C 분말(180 mg, 50% 숩윤)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 화합물 22(0.29 g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR를 따른다].
(S)-4-아세틸아미노-4-{(2S,5S)-4-옥소-2-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일카바모일}-부티르산 에틸 에스테르의 합성[반응식 3, 단계-19]: DMF(1 mL) 중 화합물 22(74 mg, 0.34 mmol) 및 중심 골격(150 mg, 0.341 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.36 mL, 2.0 mmol)를 첨가하고, 이후에 TBTU(164 mg, 0.511 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에(LC-MS 및 TLC에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 과량의 물로 세척하였다. 이후에, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(1 내지 5% MeOH-DCM, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 23(80 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 525.57 [M++1].
(S)-4-아세틸아미노-4-{(2S,5S)-4-옥소-2-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일카바모일}-부티르산(C030)의 합성[반응식 3, 단계-20]: THF(3 mL):물(1 mL):MeOH(1 mL) 중 화합물 23(80 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(25.5 mg, 0.609 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC(5% MeOH-DCM, Rf-0.1)로 확인됨], 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 미정제물을 물로 희석하고, EtOAc[15 mL]로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc[10 mLX2]로 추출하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체 2]의 C030을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 497.51 [M++1].
(S)-4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-4-{(2S,5S)-4-옥소-2-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일카바모일}-부티르산(C008)의 합성: 이러한 화합물은 C030과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 1.2 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C008을 백색 고체로서 및 5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체의 C008[이성질체 2]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 629.70 [M++1].
(S)-4-{(2S,5S)-4-옥소-2-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일카바모일}-4-페닐아세틸아미노-부티르산(C019)의 합성: 이러한 화합물은 C030과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 2 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체 2]의 C019를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 573.61 [M++1].
(S)-4-벤조일아미노-4-{(2S,5S)-4-옥소-2-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일카바모일}-부티르산(C041)의 합성: 이러한 화합물은 C030과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 3 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체 2]의 C0041을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.59 [M++1].
산 대응물 합성에 대한 일반적인 조건:
하기에 언급되는 산 대응물은 반응식-2 단계 12 및 단계 13에서 언급된 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다.
(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세트산(산 C001)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C001(0.32 g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.29[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-프로피온산(산 C002)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C002(0.28 g, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 263.32[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-부티르산(산 C003)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C003(0.20 g, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 291.37[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산(산 C004)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C004(0.17 g, 82%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 339.4[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산(산 C005): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C005(0.31 g, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 305.4[M++1].
(S)-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-페닐-아세트산(산 C009)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C009(0.31 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 325.39[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산(산 C010)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C010(0.40 g, 87%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 355.4[M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C011)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C011(0.40 g, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 357.41[M++1].
페닐아세틸아미노-아세트산(산 C012)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C012(0.52 g, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 193.20[M++1].
(S)-2-페닐아세틸아미노-프로피온산(산 C013)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C013(0.66 g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 207.23[M++1].
(S)-3-메틸-2-페닐아세틸아미노-부티르산(산 C014)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C014(0.60 g, 91%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-3-페닐-2-페닐아세틸아미노-프로피온산(산 C015)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C015(0.16 g, 88%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 283.33[M++1].
(S)-4-메틸-2-페닐아세틸아미노-펜탄산(산 C016)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C016(0.22 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.31[M++1].
(2S,3S)-3-메틸-2-페닐아세틸아미노-펜탄산(산 C017)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C017(0.56 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.31[M++1].
(S)-페닐-페닐아세틸아미노-아세트산(산 C020)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C020(0.54 g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 269.30[M++1].
(S)-페닐-페닐아세틸아미노-아세트산(산 C021): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C021(0.68 g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 299.33[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C022): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C022(0.80 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 287.33[M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-페닐-프로피온산(산 C026)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C026(0.40 g, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 207.23[M++1].
(S)-아세틸아미노-페닐-아세트산(산 C031)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C031(0.50 g, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 193.2[M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산(산 C032)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C032(0.50 g, 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 223.23[M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C033): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C033(0.6 g, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. 질량 [ESI]: m/z 225.21[M++1].
벤조일아미노-아세트산(산 C034)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C034(0.35 g, 75%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 179.18[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-프로피온산(산 C035)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C035(0.38 g, 77%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 193.20[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-메틸-부티르산(산 C036)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C036(0.40 g, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 221.26[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-페닐-프로피온산(산 C037)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C037(0.38 g, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 269.30[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-4-메틸-펜탄산(산 C038)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C038(0.56 g, 59%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜탄산(산 C039)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C039(0.80 g, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산(산 C042)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C042(0.80 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 285.30[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(산 C043)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C043(0.60 g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 287.29[M++1].
2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-메틸-프로피온산(산 C044)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C044(0.45 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 277.34[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-부티르산(산 C045)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C045(0.38 g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 207.23[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3,3-디메틸-부티르산(산 C046)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C046(0.28 g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C047)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C047(0.28 g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 239.25[M++1].
(S)-2-(3-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C048)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C048(0.63 g, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 239.25[M++1].
(S)-2-(2-플루오로-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C049): 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C049(0.39 g, 82%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 239.25[M++1].
(S)-3-메틸-2-(2-메틸-벤조일아미노)-부티르산(산 C050)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C050(0.50 g, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.25[M++1].
(S)-3-메틸-2-(3-메틸-벤조일아미노)-부티르산(산 C051)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C051(0.65g, 86%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(S)-3-메틸-2-(4-메틸-벤조일아미노)-부티르산(산 C052)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C052(0.60g, 95%)를 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(2S,3R)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜탄산(산 C053)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C053(0.63g, 95%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29[M++1].
(2S,3R)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산(산 C054)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C054(0.43g, 90%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 305.40[M++1].
(S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-부티르산(산 C057)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C057(0.76g, 99%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 177.18[M++1].
(2S,3S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산(산 C059)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C059(0.80g, 98%)를 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 191.20[M++1].
(2S,3S)-2-(2-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜탄산(산 C060)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C060(0.63g, 88%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 265.31[M++1].
(2S,3S)-2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜탄산(산 C061)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C061(0.63g, 83%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 265.31[M++1].
(2S,3S)-2-(3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜탄산(산 C062)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C062(0.70g, 93%)를 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 265.31[M++1].
(S)-2-(2-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C063)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C063(0.46g, 81%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 251.28[M++1].
(S)-2-(3-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C064)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C064(0.43g, 61%)를 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 251.28[M++1].
(S)-2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-부티르산(산 C065)의 합성: 이러한 화합물은 산 C006과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C065(0.58g, 96%)를 오프-화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 251.28[M++1].
반응식-4[산 C025의 합성]:
Figure pct00050
(S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산 벤질 에스테르의 합성[반응식-4, 단계-21]: DCM(15 ml) 중 화합물 24(3.79 g, 9.99 mmol) 및 AcOH(0.50 g, 8.33 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl(2.075 g,10.82 mmol), HOBT(1.69 g, 12.5 mmol), DIPEA(7.25 ml, 41.6 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 EtAOc[200 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬를 및 용리 용매로서 50 내지 60% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 25를 오프 화이트 고체(1.50 g, 72.3%)로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 250.3 [M++1]
(S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산(산 C025)의 합성[반응식-4, 단계-22]: EtOH(25 ml) 중 화합물 25(1.50 g, 6.04 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C 분말(400 mg, 50% 습윤)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 산 C025(0.50 g, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
아세틸아미노-아세트산(산 C023)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C023(0.25g, 62%)을 오프-화이트 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(S)-2-아세틸아미노-프로피온산(산 C024)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C024 (0.21 g, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(S)-2-아세틸아미노-4-메틸-펜탄산(산 C027)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C027(0.65 g, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(2S,3S)-2-아세틸아미노-3-메틸-펜탄산(산 C028)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C028(0.45g, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(S)-2-아세틸아미노-3-하이드록시-프로피온산(산 C029)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C029(0.45g, 85%)를 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(2S,3S)-3-메틸-2-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-펜탄산(산 C066)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C066(0.57g, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(2S,3S)-3-메틸-2-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-펜탄산(산 C067)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C067(0.14g, 97%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(2S,3S)-3-메틸-2-[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-펜탄산(산 C068)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C068(0.65g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(S)-3-메틸-2-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산(산 C069)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C069(0.70g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(S)-3-메틸-2-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-부티르산(산 C070)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C070(0.16g, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(S)-3-메틸-2-[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-부티르산(산 C071)의 합성: 이러한 화합물은 산 C025와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C071(0.71g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
반응식-5: [산 C007의 합성]
Figure pct00051
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-하이드록시-프로피온산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-5, 단계-23]: DCM(15 ml) 중 상업적 아미노 에스테르(26)(432 mg, 2.19 mmol) 및 벤조티오펜2-아세트산(300 mg, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl(389 mg, 2.03 mmol), HOBT(316 mg, 2.34 mmol), DIPEA(1.36 ml, 7.80 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc[200 mL]와 물[100 mL]로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬 및 용리 용매로서 50 내지 60% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 27을 오프 화이트 고체(400 mg, 76.4%)로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 335.41 [M++1]
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-하이드록시-프로피온산(산 C007)의 합성[반응식-5, 단계-24]: DCM(6 ml) 중 중간체(27)(150 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 불활성 대기 하, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, n-펜탄으로 세척하여 산 C007(130 mg, TFA 염)을 점착성 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
반응식-6[산 C040의 합성]:
Figure pct00052
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-하이드록시-프로피온산 벤질 에스테르의 합성[반응식-6, 단계-25]: DCM(15 ml) 중 L-세린 벤질 에스테르(28)(1.33 g, 5.73 mmol) 및 벤조산(2a)(0.50 g, 4.09 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl(1.02 g, 5.32 mmol), HOBT(0.830 g, 6.14 mmol), DIPEA(3.57 ml, 20.46 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 EtAOc[200 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬 및 용리 용매로서 50 내지 60% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (29)(1.00 g, 81.6%)를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 369.44 [M++1]
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-하이드록시-프로피온산의 합성[반응식-6, 단계-26]: THF(6 mL):메탄올(2 mL):물(2 mL) 중 화합물 29(300 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 조건 하에서 LiOH.H2O(96.1 mg, 4.01 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 미정제물을 물[50 mL]로 희석하고, EtOAc[50 mL]로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc[50 mLX2]로 추출하였다. 합한 유기층을 염수[30 mL]로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 산 C040(125 mg, 59.6%]을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 279.32 [M++1].
(S)-3-하이드록시-2-페닐아세틸아미노-프로피온산(C018)의 합성: 이러한 화합물은 산 C040과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C018(0.12 g, 56.1%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 223.23[M++1].
반응식-7[산 C082의 합성]:
Figure pct00053
(S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산 벤질 에스테르의 합성[반응식 7, 단계-27]: MeOH[10 mL] 중 화합물 30(400 mg, 3.47 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드[3.72 mL, 52.1 mmol]를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 이후에, 온도를 50℃까지 상승시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC로 모니터링함], 반응 혼합물을 포화된 소듐 카보네이트[100 mL]로 분별 염기화하고, EtOAc[3x100 mL]로 추출하였다. 합한 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 180 mg 화합물 31을 황색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-벤조일아미노-사이클로프로필-아세트산 메틸 에스테르의 합성[반응식 7, 단계-28]: DCM(10 ml) 중 상업적 아미노 에스테르(31)(180 mg, 1.39 mmol) 및 벤조산(170 mg, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl(347 mg, 1.81 mmol), HOBT(282 mg, 2.09 mmol), DIPEA(1.21 ml, 6.97 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 DCM[200 mL]과 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬 및 용리 용매로서 10 내지 20% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 32(80 mg, 24%)를 오프 화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 233.26 [M++1]
(S)-벤조일아미노-사이클로프로필-아세트산의 합성[반응식 7, 단계 29]: THF:물:MeOH[10 mL, 3:1:1] 중 화합물 32(80 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 조건 하에서 LiOH.H2O(40 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc[50 mLX2]로 추출하였다. 합한 유기층을 염수[30 mL]로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 산 C082(65 mg, 86%)를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 219.23 [M++1].
(S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-에틸-펜탄산(산 C072)의 합성: 이러한 화합물은 산 C082와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C072(0.20g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 319.43[M++1].
(S)-2-벤조일아미노-3-에틸-펜탄산(산 C073)의 합성: 이러한 화합물은 산 C082와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C073(0.13g, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.31[M++1].
(S)-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-사이클로펜틸-아세트산(산 C075)의 합성: 이러한 화합물은 산 C082와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C075(0.35g, 91%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 317.41[M++1].
(S)-벤조일아미노-사이클로펜틸-아세트산(산 C076)의 합성: 이러한 화합물은 산 C082와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C076(0.50g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 247.30[M++1].
(S)-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-사이클로헥실-아세트산(산 C078)의 합성: 이러한 화합물은 산 C082와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C078 (0.76g, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 331.44[M++1].
(S)-벤조일아미노-사이클로프로필-아세트산(산 C084)의 합성: 이러한 화합물은 산 C080과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C084(0.07g, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 219.24[M++1].
반응식-8[산 C081의 합성]:
Figure pct00054
(S)-아미노-사이클로프로필-아세트산의 합성[반응식 8, 단계-30]: 2(M) 수성 NaOH[8 mL] 중 화합물 33(300 mg, 2.60 mmol)의 교반된 용액에 0 내지 5℃ 하에서 boc 무수물(0.72 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 1(N) 수성 HCl을 사용하여 3 내지 4까지 조정하고, 반응 혼합물을 EtOAc[3x50 mL]로 바로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 농축하여 화합물 34[280 mg, 49.9%]를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-3차-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 8, 단계-31]: 아세톤(10 mL) 중 화합물 34(280 mg, 1.30 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(435 mg, 3.15 mmol)을 첨가하고, 이후에, 아르곤 대기 하, 실온에서 BnBr(389 mg, 2.28 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이후에, 얻어진 반응 혼합물을 환류 온도까지 점진적으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완류 시에(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물[50 mL]과 EtOAc(3x50 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬를 및 용리제로서 0 내지 10% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 35[270 mg, 67.9%]를 오프 화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 305.36 [M++1].
(S)-아미노-사이클로프로필-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 8, 단계-32]: 3 mL 디옥산 중 화합물 35(280 mg, 0.917 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하, 실온에서 6 mL의 디옥산 중 4(M) HCl을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 Na2CO3 포화수용액[50 mL]으로 염기화하고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물[50 mL], 염수[50 mL]로 세척하고, 이후에 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 36[180 mg, 95.6%]을 황색 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 205.25 [M++1].
(S)-아미노-사이클로프로필-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 8, 단계-33]: 10 mL DCM 중 화합물 36(130 mg, 0.633 mmol)의 교반된 용액에, Et3N(0.15 mL, 1.07 mmol)을 질소 대기 하, 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Ac2O(0.15 mL,1.6 mmol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 물[100 mL]과 DCM[3 x 75 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 증발시켰다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 30 내지 60% EtOAc-헥산, 흡착제 실리카 겔-100 내지 200 메쉬)에 의해 정제하여 화합물 37[80 mg, 51%]을 오프-화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 247.29 [M++1].
(S)-아미노-사이클로프로필-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 8, 단계-34]: 8 mL EtOH 중 화합물 37(90 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에, 50 mg의 10 중량% Pd/C(습윤) 분말을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 EtOAc[50 mL] 및 EtOH[50 mL]로 추가로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 산 C081[60 mg, 미정제 화합물]을 오프 화이트 검으로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-벤조일아미노-사이클로프로필-아세트산(산 C083)의 합성: 이러한 화합물은 산 C081과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C083(0.07g, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 219.24[M++1].
반응식-9[산 C077의 합성]:
Figure pct00055
(S)-아미노-사이클로펜틸-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 9, 단계-35]: 10 mL 벤젠 중 화합물 38(500 mg, 3.49 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기 하, 실온에서 p-TsOH(721 mg, 4.19 mmol) 및 벤질 알코올(1.08 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 얻어진 반응 혼합물을 환류 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 계속하였다. 완료 후(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 물[10 mL]과 EtOAc(3 x 75 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 미정제 화합물 39[750 mg]를 담황색 액체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-아미노-사이클로펜틸-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 9, 단계-36]: 15 mL DCM 중 화합물 39(450 mg, 1.93 mmol), AcOH(0.11 mL, 1.93 mmol) 및 HOBT(391 mg, 2.89 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.68 mL, 9.64 mmol)를 적가하고, 불활성 대기 하, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 EDC-HCl(480.667 mg, 2.507 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 물[100 mL]과 DCM[3 x 70 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 20 내지 30% EA-헥산, 흡착제 SiO2)에 의해 정제하여 화합물 40[350 mg, 65.9%]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 275.34 [M++1].
(S)-아세틸아미노-사이클로펜틸-아세트산의 합성[반응식 9, 단계-37]: 5 mL EtOH 중 화합물 40(350 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 80 mg의 10 중량% Pd/C(습윤) 분말을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 EtOAc[50 mL] 및 EtOH[50 mL]로 추가로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 산 C077[200 mg, 미정제 화합물]을 백색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-아세틸아미노-사이클로헥실-아세트산(산 C080)의 합성: 이러한 화합물은 산 C077과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C080(151 mg, 99.5%)을 백색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
반응식 10[산 C074의 합성]:
Figure pct00056
(S)-2-3차-부톡시카보닐아미노-3-에틸-펜탄산의 합성[반응식 10, 단계-38]: 2(M) 수성 NaOH[4 mL] 중 화합물 41(200 mg, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 0 내지 5℃ 하에서 boc 무수물(0.38mL, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 1(N) 수성 HCl을 사용하여 3 내지 4로 조정하고, 반응 혼합물을 EtOAc[3x50 mL]로 바로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 농축하여 화합물 42[250 mg, 74%]를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
((S)-2-3차-부톡시카보닐아미노-3-에틸-펜탄산 벤질 에스테르의 합성[반응식 10, 단계-39]: 아세톤(5 mL) 중 화합물 42(250 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(341 mg, 2.47 mmol)을 첨가하고, 이후에 아르곤 대기 하, 실온에서 BnBr(0.21 mL, 1.78 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이후에, 얻어진 반응 혼합물을 환류까지 점진적으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 시에(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물[50 mL]과 EtOAc(3x50 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬 및 용리제로서 0 내지 10% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 43[200 mg, 51.5%]을 오프 화이트 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 335.45 [M++1].
(S)-2-아미노-3-에틸-펜탄산 벤질 에스테르의 합성[반응식 10, 단계-40]: 3 mL 디옥산 중 화합물 43(0.20 g 0.60mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하, 실온에서 6 mL의 디옥산 중 4(M) HCl을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 Na2CO3 포화수용액[50 mL]으로 염기화하고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물[50 mL], 염수[50 mL]로 세척하고, 이후에 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 44[200 mg]를 HCl 염으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.33 [M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-에틸-펜탄산 벤질 에스테르의 합성[반응식 10, 단계-41]: DCM(5 mL) 중 화합물 44(200 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AcOH(0.05 mL, 0.85 mmol), EDC.HCl(212 mg, 1.11 mmol), HOBT(172 mg, 1.28 mmol), DIPEA(0.74 mL, 1.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC(30% EtOAc-헥산, Rf-0.3)에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 DCM(50 mL)과 물(30 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제물을 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 45(100 mg, 수율: 42.4%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 277.37 [M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-에틸-펜탄산의 합성[반응식 10, 단계-42]: 5 mL EtOH 중 화합물 45(100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 30 mg의 10 중량% Pd/C(습윤) 분말을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 EtOAc[50 mL] 및 EtOH[50 mL]로 추가로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 산 C074[30 mg, 67.5%]를 오프 화이트 검으로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
반응식-11[산 C055의 합성]
Figure pct00057
(Z)-4,4,4-트리플루오로-2-포르밀아미노-3-메틸-부트-2-엔산 메틸 에스테르의 합성[반응식-11, 단계-43]: 불활성 대기 하, -60℃에서 THF(20 ml) 중 건조 NaOtBu(2.13 gm, 22.2 mmol)의 교반된 용액에 5 ml THF 중 메틸-2-이소시아노아세테이트(1.83 ml, 20.2 mmol)를 동일한 온도에서 5분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에 5 ml THF 중 화합물 46(2.33 ml, 25.6 mmol)을 -60℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 교반하고, 이후에, 온도를 실온까지 점진적으로 증가시켰다. 완료 후[TLC(40% EtOAc-헥산, Rf-0.4) 및 LC-MS로 확인됨], 반응 혼합물을 1(N) HCl 수용액으로 4 내지 5의 pH까지 산성화시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc[5 x 50 mL]와 물[75 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬를 및 용리 용매로서 20 내지 30% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 47(1.4 g, 33%)을 무색 오일로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 211.14 [M++1].
4,4,4-트리플루오로-2-포르밀아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 합성[반응식 11, 단계-44]: MeOH(20 mL) 중 화합물 47(1.40 g, 6.63 mmol)의 현탁화된 용액에 10% Pd/C 분말(750 mg, 습윤)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55 Psi H2 압력에서 16시간 동안 파르 쉐이커로 처리하였다. 완료 후[TLC(70% EtOAc-헥산, Rf-0.1) 및 LC-MS], 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 화합물 48(1.2 g, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 213.16 [M++1].
4,4,4-트리플루오로-2-포르밀아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(HCl 염)의 합성[반응식-11, 단계-45]: MeOH(10 mL) 중 화합물 48(1.00 g, 4.68 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl(0.187 ml, 6.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 대기 하, 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 고체 물질을 수득하고, 이를 에테르에 의해 세척하여 미정제 화합물 49(1.1 g)를 HCl 염으로서 제공하였다.
2-벤조일아미노-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 합성[반응식 11, 단계-46]: DCM(4 mL) 중 벤조산(0.10 g, 0.82 mmol) 및 화합물 49(0.17 g, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.71 mL, 4.1 mmol)를 첨가하고, 이후에, HOBT(0.15 g, 1.1 mmol) 및 EDC.HCl(0.24 g, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC(30% EtOAc-헥산, Rf-0.4)에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 DCM(25 mL)과 물(15 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 51(0.15 mg, 수율: 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 289.26 [M++1].
2-벤조일아미노-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부티르산의 합성[반응식 11, 단계-47]: THF(3 mL):MeOH (1 mL):H2O(1 mL) 중 화합물 50(0.15 g 0.51 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(64.1 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 메탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 미정제물을 물[25 mL]로 희석하고, EtOAc[25 mL]로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산상화시키고, EtOAc[25 mLX2]로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 산 C055(13 mg, 수율:92%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 275.23 [M++1].
반응식-12[산 C058의 합성]
Figure pct00058
(2-플루오로-에톡시)-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식 12, 단계-48]: 5 mL THF 중 화합물 51(0.26 mL, 4.37 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하, 0℃에서 NaH(60%, 262 mg, 6.55 mmol)를 조금씩 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 52(0.69 mL, 4.36 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10 내지 15℃에서 10분 동안 교반하였다. TLC 분석[10% EtOAc/헥산, Rf 0.5, 총 반응 시간: 최대 15 내지 20분] 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 EtOAc[150 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 이에 따라 수득된 미정제 잔부를 2 내지 8% EtOAc/헥의 구배 용리 하에서 컬럼 정제에 의해 정제하여 요망되는 화합물, 즉, 화합물 53(350 mg, 35.3%)을 무색 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 212.22 [M++1]
(2-플루오로-에톡시)-아세트산의 합성[반응식 12, 단계-49]: 10 mL EtOH 중 화합물 53(1.6 g, 7.539 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(480mg, 습윤) 분말을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 화합물 54(830 mg, 90%)를 연한 갈색의 점착성 액체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜탄산 벤질 에스테르의 합성[반응식 12, 단계-50]: DCM(10 mL) 중 화합물 54(415 mg, 3.40 mmol), 화합물 55(1.34 g, 3..40 mmol) 및 HOBT(689 mg, 5.10 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.96 mL, 16.99 mmol)를 첨가하고, 불활성 대기 하, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 EDC.HCl(847mg, 4.42 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완료 시에(TLC 및 LCMS에 의해 확인됨), 혼합물을 DCM(2x10 mL)에 의해 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 이를 이후에 컬럼 크로마토그래피(10 내지 35% EtOAc/헥산, SiO2)에 의해 정제하여 화합물 56(670 mg, 63.2%)을 무색 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 325.38 [M++1]
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜탄산의 합성[반응식 12, 단계-51]: EtOH(8 mL) 중 화합물 56(400 mg, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(습윤)(120mg) 분말을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 산 C058(270 mg, 93.3%)을 오프 화이트의 점착성 액체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르산(산 C056)의 합성: 이러한 화합물은 산 C058과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C056(0.45g, 97%)을 오프-화이트 검으로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
반응식-13[C086의 합성]
Figure pct00059
(2S,5S)-5-3차-부톡시카보닐아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식 13, 단계-52]: DMF(30.0 mL) 중 화합물 7(10.0 g, 28.9 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(11.98 g, 86.71 mmol)을 첨가하고, 이후에 MeI(3.60 mL, 57.8 mmol)를 서서히 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC(20% EtOAc-헥산, Rf-0.7)에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 물(75 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 크로마토그래피(용리제 0 내지 10% EtOAc-헥산, 흡착제-SiO2)를 통해 정제하여 화합물 57(8.0 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(2S,5S)-5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(TFA 염)의 합성[반응식 13, 단계-53]: 5 mL DCM 중 화합물 57(5.00 g, 13.9 mmol)의 교반된 용액에 15 mL TFA:DCM(1:1)을 질소 대기 하, 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시에[LC-MS 및 TLC(20% EtOAc-헥산, Rf-0.1)에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비혼합하여(3 내지 4회) 화합물 58(5.50 g, 미정제 화합물)을 갈색 검으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 260.28 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식 13, 단계-54]: 2 mL DMF 중 화합물 58(200 mg, 0.77 mmol) 및 산 C086(134 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.80 mL, 4.62 mmol)를 적가하고, 이후에 BOP 시약(680 mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC로 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 59(0.18 g, 수율: 58.3%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 401.47 [M++1].
(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산의 합성[반응식 13, 단계-55]: THF:MeOH:물(6:2:2 ml) 중 화합물 59(180 mg, 0.45 mmol)의 용액에 얼음 냉각 조건에서 LiOH.H2O(75 mg, 1.80 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 미정제물을 물[20 mL]로 희석하고, EtOAc[20 mL]로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc[50 mLX2]로 추출하였다. 합한 유기층을 염수[30 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 60[140 mg, 수율-80.5%]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 387.44 [M++1].
{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르의 합성[반응식 13, 단계-56]: 1.5 mL DMF 중 화합물 60(140mg, 0.36 mmol) 및 아미노-아세트산 메틸 에스테르(49.7 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.38 mL, 2.17 mmol)를 적가하고, BOP 시약(319 mg, 0.72 mmol)을 아르곤 대기 하, 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(LCMS에 의해 확인됨), 미정제 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 주요 이성질체로서 더 빠르게 이동하는 C086[25 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 458.52 [M++1].
(R)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르[C088]의 합성: 이러한 화합물은 C086과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 12 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C088[12 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 472.55[M++1].
(S)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르[C090]의 합성: 이러한 화합물은 C086과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 12 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C090[12 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 472.55[M++1].
2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르[C091]의 합성: 이러한 화합물은 C086과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C091[4 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 488.55[M++1].
(S)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-숙신산 디메틸 에스테르[C093]의 합성: 이러한 화합물은 C086과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C093[20 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 530.58[M++1].
(S)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-펜탄디오산 디메틸 에스테르[C095]의 합성: 이러한 화합물은 C086과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 4.5 mg의 더 빠르게 용리하는 C095[4.5 mg]를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 544.61[M++1].
반응식-14[C085의 합성]
Figure pct00060
{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-아세트산[C085]의 합성: THF:메탄올:H2O=3:1:1(5 ml) 중 C086(100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 LiOH.H2O(16.3 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라, SM을 소비하였으며, 요망되는 생성물을 형성하였다. 반응의 완료 시(LCMS에 의해 확인됨), 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 주요 이성질체로서 더 빠르게 이동하는 C085[7 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 444.49 [M++1].
(R)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-프로피온산[C087]의 합성: 이러한 화합물은 C085와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C087[7.7 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 458.52[M++1].
(S)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-프로피온산[C089]의 합성: 이러한 화합물은 C085와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C089[3.8 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 458.52[M++1].
(S)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-숙신산[C092]의 합성: 이러한 화합물은 C085와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C092[10 mg]를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 502.53[M++1].
(S)-2-{[(2S,5S)-5-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐]-아미노}-펜탄디오산[C094]의 합성: 이러한 화합물은 C085와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C094 [10 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 502.53[M++1].
반응식-15[C104의 합성]:
Figure pct00061
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성[반응식-15, 단계-58]: 10 mL DMF 중 화합물 58(4.00 g, 10.7 mmol), 산 C104(2.52 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(9.28 mL, 53.5 mmol)를 적가하고, 불활성 대기 하, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, BOP(9.46 g, 21.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완류 후[TLC(70% EtOAc-헥산, Rf-0.3) 및 LC-MS에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 물(75 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 염수[50 mL]로 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 크로마토그래피(50 내지 75% EtOAc-헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화합물 61(3.25 g, 77.1%)을 오프-화이트 고체로서 제공하였다.
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산의 합성[반응식-15, 단계-59]: THF(24 mL):MeOH(8 mL):물(8 mL) 중 화합물 61(3.90 g, 8.18 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 조건 하에서 LiOH.H2O(343 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS 및 TLC 10% MeOH-DCM, Rf-0.2에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 미정제물을 물[50 mL]로 희석하고, EtOAc[50 mL]로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc[50 mLX2]로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 62(3.2 g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다.
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-피롤-2-일메틸)-아미드(C104)의 합성[반응식-15, 단계-60]: DMF(2 mL) 중 화합물 62(100 mg, 0.216 mmol) 및 아민 C104(26.6 mg, 0.238 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.23 mL, 1.3 mmol)를 첨가하고, 이후에 BOP(191 mg, 0.432 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(LC-MS에 의해 확인됨), 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 20 mg의 주요 이성질체[이성질체 1]로서 더 빠르게 용리하는 C104를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 541.63[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(푸란-2-일메틸)-아미드[C105""]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 25 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C105를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 542.61 [M++1]
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(티오펜-2-일메틸)-아미드[C106""]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C106을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 558.68 [M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-피롤-3-일메틸)-아미드[C107""]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C107을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 541.63 [M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(푸란-3-일메틸)-아미드[C108""]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. 분취용 HPLC 정제는 40 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체 1]의 C108을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 542.61 [M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(티오펜-3-일메틸)-아미드[C109]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C109를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 558.68[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미드[C110]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 25 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C110을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 542.62[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(옥사졸-5-일메틸)-아미드[C111]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C111을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.60[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(티아졸-5-일메틸)-아미드[C112]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 30 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C112를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.66[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(옥사졸-4-일메틸)-아미드[C114]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 45 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C114를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.60[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(티아졸-4-일메틸)-아미드[C115]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 35 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C115를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.66[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-피라졸-4-일메틸)-아미드[C116]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 20 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C116을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 542.62[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(이속사졸-4-일메틸)-아미드[C117]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C117을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.60[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(이소티아졸-4-일메틸)-아미드[C118]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C118을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.66[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C119]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 40 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C119를 백색 고체로서, 및 5 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체 2]의 C119를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 573.66[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산[2-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-아미드[C120]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 30 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C120을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 557.63[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드[C121]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 25 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C121을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 553.64[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드[C122]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 20 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C122를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 553.64[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드[C123]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 25 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C123을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 553.64[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 2-메틸-벤질아미드[C127]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 111 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C127을 백색 고체로서 제공하였으며, 20 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 566.68[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 3-메틸-벤질아미드[C128]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 130 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C128을 백색 고체로서, 및 10 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C128을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 566.68[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 4-메틸-벤질아미드[C129]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 36 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C129를 백색 고체로서, 및 10 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체2]의 C129를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 566.68[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 2-클로로-벤질아미드[C130]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 25 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C130을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 587.10[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 3-클로로-벤질아미드[C131]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 45 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C131을 백색 고체로서 제공하였으며, 3 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 587.10[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드[C132]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 90 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C132를 백색 고체로서 제공하였으며, 2 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 587.10[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드[C133]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 32 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C133을 백색 고체로서 제공하였으며, 8 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 621.53[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(2H-피라졸-3-일메틸)-아미드[C149]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 32 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C149를백색 고체로서 제공하였으며, 8 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체가 또한 분리되었다. 질량 [ESI]: m/z 542.62[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미드[C163]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 30 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C163을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 543.60[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(5-하이드록시-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미드[C164]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 8.5 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C164를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.60[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(3-플루오로-프로폭시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C145]의 합성: 이러한 화합물은 C104와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 39 mg의 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C145를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 559.60[M++1].
반응식-16: [C162의 합성]
Figure pct00062
(2S,3S)-2-(2-1H-벤조이미다졸-2-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산 벤질 에스테르의 합성[반응식-16, 단계-77]: 5 mL DCM 중 화합물 80(토실레이트)(536 mg, 1.36 mmol), 화합물 79(200 mg, 1.13 mmol) 및 HOBT(230 mg, 1.70 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.99 mL, 5.7 mmol)를 적가하고, 불활성 대기 하, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, EDC-HCl(283 mg, 1.48 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(70% EtOAc-헥산, Rf-0.4) 및 LC-MS에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 물(70 mL)과 DCM(3x60 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 30 내지 65% EtOAc-헥산, SiO2)에 의해 정제하여 화합물 81(210 mg, 48.8%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 379.45 [M++1].
(2S,3S)-2-(2-1H-벤조이미다졸-2-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산의 합성[반응식-16, 단계-78]: 4 mL EtOH 중 화합물 81(210 mg, 0.553 mmol)의 교반된 용액에 65 mg의 10 중량% Pd/C(습윤) 분말을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 일반적인 수소 압력(벌룬)하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(70% EtOAc-헥산, Rf-0.1 및 LC-MS에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 화합물 82(0.15 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 379.45 [M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(2-1H-벤조이미다졸-2-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식-16, 단계-79]: DMF(2 mL) 중 82 (72 mg, 0.325 mmol) 및 중심 골격(100 mg, 0.227 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.198 mL, 1.14 mmol)를 첨가하고, 이후에 BOP 시약(201 mg, 0.454 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS로 모니터링함], 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 주요 이성질체[이성질체1]로서 20 mg의 더 빠르게 용리하는 C162를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 597.68 [M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(2-1H-인돌-2-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[(C161)]의 합성: 이러한 화합물은 C162와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체[이성질체1]로서 20 mg의 더 빠르게 용리하는 C161을 옅은 오렌지색의 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 596.69[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(2-벤조[b]티오펜-2-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[(C158)]의 합성: 이러한 화합물은 C162와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체[이성질체1]로서 7 mg의 더 빠르게 용리하는 C158을 옅은 오렌지색의 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 613.74[M++1].
(2S,5S)-5-[(2S,3S)-2-(2-벤조[b]티오펜-2-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[(C160)]의 합성: 이러한 화합물은 C162와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체[이성질체1]로서 8 mg의 더 빠르게 용리하는 C160을 옅은 오렌지색의 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 598.65[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[(6-플루오로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[(C140)]의 합성: 이러한 화합물은 C162와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체[이성질체1]로서 5.1 mg의 더 빠르게 용리하는 C140을 담황색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 562.59[M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[(6-플루오로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[(C141)]의 합성: 이러한 화합물은 C162와 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체[이성질체1]로서 5 mg의 더 빠르게 용리하는 C141을 담황색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 562.59[M++1].
반응식-17: [C171의 합성]
Figure pct00063
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산의 합성[반응식-17, 단계-80]: DCM(3 ml) 중 62(100 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 N-하이드록시 숙신이미드(24.8 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 이후에 EDC.HCl(124.2 mg, 0.648 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 물(50 mL)과 DCM(2x 50 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하여 화합물 83(70 mg, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 560.58 [M++1]
{[((2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐)-아미노]-메틸}-포스폰산(C171)의 합성[반응식-17, 단계-81]: 1 mL DMF 중 화합물 83(50.0 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 아미노메틸-포스폰산(9.91 mg, 0.09 mmol) 및 KHCO3(22.0 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(LCMS에 의해 확인됨), 미정제 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 주요 이성질체로서 더 빠르게 이동하는 C171[12 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 556.53 [M++1].
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(5-하이드록시-2H-피라졸-3-일메틸)-아미드[C166]의 합성: 이러한 화합물은 C171과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었지만, 최종 단계에서, DIPEA(5 eq)는 KHCO3 대신에 사용되었으며, 용매로서 단지 DMF가 사용되었다. Prep HPLC 정제는 주요 이성질체로서 더 빠르게 용리하는 C166[12 mg]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 558.62[M++1].
반응식-18[C170의 합성]:
Figure pct00064
(2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-아미드의 합성[반응식-18, 단계-82]: DMF(2 mL) 중 62(100 mg, 0.216 mmol) 및 84(46 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.23 mL, 1.3 mmol)를 첨가하고, 이후에 BOP 시약(191 mg, 0.432 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc[200 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 85[100 mg, 미정제물]를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 1H NMR을 따른다.
{[((2S,5S)-5-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐)-아미노]-메틸}-보론산(C170)의 합성[반응식-18, 단계-83]: THF[2 mL] 중 85(100 mg, 0.166 mmol)의 교반된 용액에 물[1 mL], NaIO4(106 mg, 0.498 mmol)를 서서히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, (1M) 수성 HCl[0.34 mL]을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc[150 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 농축하였다. 얻어진 미정제물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 5 mg의 C170을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 520.35 [M+-1].
반응식-19[C147 및 C148의 합성]:
Figure pct00065
(2S,5S)-5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드(C147)의 합성[반응식-1, 단계-8]: C147는 실제 반응식 1[단계-8]로부터의 중심 골격이다. 100 mg의 미정제 화합물을 RP 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 15 mg의 C147을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 326.35 [M+-1].
(2S,5S)-5-아세틸아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드(C148)의 합성[반응식-19, 단계-84]: DCM[5 mL] 중 84(100 mg, 0.227 mmol)의 교반된 용액에, TEA(0.08 mL, 0.6 mmol)를 서서히 첨가하고, 이후에 아세트산 무수물(0.02 mL, 0.22 mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 RP 분취용 HPLC 정제로 직접적으로 처리하여 20 mg의 C148을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 368.38 [M++1].
실시예 2: 산소-함유 코어를 갖는 화합물의 합성
옥사-아제피논 중심 골격의 합성
반응식-20: 산소-함유 화합물의 합성
Figure pct00066
총설: 본 발명자는 인돌을 인돌린으로 환원 반응[반응식-20, 단계-8] 후에 두 이성질체 모두를 분리하였지만 분리된 이성질체에 대한 절대 입체화학은 알려져 있지 않다. 본 발명자는 최종 아미드화까지 두 이성질체 모두[극성 및 비극성]를 별도로 제공하였다. 검정에서 비극성 이성질체로부터 합성된 최종 화합물은 항상 강력하였다. 본 발명자는 실험부에서 상부 이성질체[비극성]의 전환을 위한 프로토콜을 포착하였으며, 하부 이성질체[극성]의 전환을 위해 유사한 프로토콜이 수행되었다.
실험부:
1-플루오로-3-요오도-2-니트로-벤젠의 합성[반응식-20, 단계-1]: 60℃에서 MeCN(300 mL) 중 요오드[244.23 g, 1923.1 mmol] 및 3차-부틸 니트리트[114.2 ml, 961.5 mmol]의 예열된 용액에 MeCN(300 mL) 중 화합물 1[30.00 g, 192.3 mmol]의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 실온에서 다른 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC [10% EtOAc-헥산, Rf=0.5]에 의해 모니터링함], 혼합물을 얼음 냉각 조건 하에서 Na2S2O3 포화수용액[300 mL]으로 켄칭시키고, EtOAc[3x500 mL]로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 용리 용매로서 0 내지 3% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 2[39 g, 76%]를 황색 고체로서 제공하였다. [1H NMR은 일치한다].
(S)-2-3차-부톡시카보닐아미노-3-(3-요오도-2-니트로-페녹시)-프로피온산의 합성[반응식-20, 단계-2]: 외부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 DMF[60 mL] 중 NaH(50%)[3.60 g, 74.9 mmol]의 교반된 현탁액에 DMF[30 mL] 중 화합물 3[15.3 g, 74.9 mmol]의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 냉각 조건 하에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. DMF[30 mL] 중 화합물 2[20.0 g, 74.9 mmol]의 용액을 얼음 냉각 조건 하에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물[500 mL]로 켄칭시키고, 수성 부분을 EtOAc[2x100 mL]로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하였고, 수성 부분의 pH를 얼음 냉각 조건 하에서 1N 수성 HCl을 사용하여 2 내지 3으로 서서히 조정하고, EtOAc[2x300 mL]로 바로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하여 7.2 g의 화합물 4를 제공하였다. 15 g의 미반응된 출발 물질을 또한 회수하였으며, 이러한 물질을 동일한 조건 하에서 추가로 처리하여 8.5 g 화합물 4[총 16.1 g, 47.6 %]를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 452.21 [M+-1]
(S)-3-(2-아미노-3-요오도-페녹시)-2-3차-부톡시카보닐아미노-프로피온산의 합성[반응식-20, 단계-3]: AcOH[105 mL] 중 4[16.1 g, 35.6 mmol]의 교반된 용액에 Fe 분말[19.89 g, 356.2 mmol]을 첨가하고, 얻어진 불균질 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 환류시켰다. 완료 후에, 반응 혼합물을 EtOAc[2x500 mL]와 물[500 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 톨루엔과 추가로 공비혼합하여 5[13.2 g, 87.8%]를 갈색의 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 422.22 [M++1].
((S)-1-요오도-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-7-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-20, 단계-4]: DMSO[130 mL] 중 화합물 5[13.2 g, 31.3 mmol]의 교반된 용액에 불활성 대기 하, 실온에서 DIPEA[8.42 mL, 46.9 mmol]를 첨가하고, 이후에 HATU[13.0 g, 34.4 mmol]를 얼음-냉각 조건에서 2부분으로 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(30% EtOAc-헥산, Rf=0.5) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc[3x100 mL]로 추출하고, 과량의 물[150 mL] 및 염수[100 ml]로 세척하였다. 합한 유기물 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 반응 혼합물을 제공하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[5 내지 10% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카겔 100 내지 200 메쉬를 사용]로 처리하여 화합물 6[8.30 g, 65.6%]을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 404.21 [M++1].
{(S)-1-[3-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헥텐-7-일}-카밤산 3차-부틸에스테르의 합성[반응식-20, 단계-5]: DMF[35 mL] 중 화합물 6[8.30 g, 20.5 mmol]의 교반된 용액에 10분 동안 아르곤을 퍼징하였다. 얻어진 혼합물에 화합물 B[17.46 g, 102.7 mmol], TEA[10.1 mL, 71.9 mmol], CuI[0.39 g, 2.10 mmol] 및 Pd(PPh3)2Cl2[1.4 g, 2.1 mmol]를 아르곤 대기 하에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(20% EtOAc-헥산, Rf=0.4) 및 LC-MS에 의해 확인됨], 반응 혼합물을 물[300 mL]로 희석하고, EtOAc[3x100 mL]로 추출하였다. 합한 유기물 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 반응 혼합물을 제공하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 6% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카겔 100 내지 200 메쉬를 사용함]에 의해 정제하여 화합물 7[7.40 g, 80.6%]을 진한 적색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 446.62 [M++1].
[(S)-1-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-9-옥소-8,9-디하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일]-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-20, 단계-6]: DCM[660 mL] 중 화합물 7[6.60 g, 16.6 mmol]의 교반된 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 얻어진 혼합물에 금 촉매(Cas no: 866641-66-9)[1.14 g, 1.50 mmol]를 얼음-냉각 조건에서 조금씩 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉동기에서 다음 16시간 동안 유지시켰다. 완료 후[TLC(10% EtOAc-헥산, Rf=0.3) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 5% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 이용함]에 의해 정제하여 화합물 8[2.00 g, 30.3%]을 끈적이는 액체로서 제공하였으며, 2.5 g의 미반응된 출발 물질[화합물 7]을 또한 회수하였다. 질량 [ESI]: m/z 446.62 [M++1].
[(S)-1-하이드록시메틸-9-옥소-8,9-디하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일)]-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-20, 단계-7]: EtOH[45 mL] 중 화합물 8[3.7 g, 8.3 mmol]의 교반된 용액에 0℃에서 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트[0.62 g, 2.50 mmol]를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC 분석[20% EtOAc-헥산, Rf=0.2] 후, 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트[0.62 g, 2.50 mmol]를 다시 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 30시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(20% EtOAc-헥산, Rf-0.7) 및 LC-MS], 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 미정제 잔부를 물[50 mL]과 EtOAc[3x75 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 반응 혼합물을 제공하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[20 내지 30% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 이용함]에 의해 정제하여 화합물 9[2.20 g, 79.8%]를 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 332.36 [M++1].
((1S,8S)-1-하이드록시메틸-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-20, 단계-8]: EtOH[40 mL] 중 화합물 9[2.20 g, 6.60 mmol]의 교반된 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 이후에, 880 mg의 Pd/C 분말[10 중량%, 습윤]을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(30% EtOAc-헥산, Rf=0.4 및 0.3) 및 LC-MS에 의해 확인됨], 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOH[40 mL]로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[20 내지 35% EtOAc-DCM의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 이용함]를 통해 화합물 10[1.07 g, 48.3%, 비극성 스폿; 절대 입체화학은 알려지지 않음]을 백색의 딱딱하지 않은 고체로서 및 화합물 11[[500 mg, 극성 스폿; 절대 입체화학은 알려지지 않음]을 제공하였다. 본 발명자는 상부 이성질체 및 하부 이성질체를 둘 모두를 분리하였지만, 상부 이성질체로부터 수득된 최종 화합물이 생물학적으로 활성이었다. 질량 [ESI]: m/z 334.38 [M++1].
(1S,8S)-8-3차-부톡시카보닐아미노-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산의 합성[반응식-20, 단계-9]: ACN[12 mL] 및 DMF[4 mL] 중 화합물 10(및 11)[1.00 g, 2.99 mmol]의 교반된 용액에 NMO[1.4 g, 12 mmol] 및 TPAP[105 mg, 0.29 mmol]를 실온에서 조금씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 용매를 증발 건조시켰다. 얻어진 미정제 반응 혼합물을 EtOAc[50 mL]로 희석하고, 1(N) 수성 HCl로 산성화시켰다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하여 화합물 12[1.00 g, 수율: 95.9%]를 딱딱하지 않은 오프 화이트 고체로서 제공하였다. [절대 입체화학은 알려지지 않았다]. 질량 [ESI]: m/z 348.36 [M++1].
{(1S,8S)-9-옥소-1-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-20, 단계-10]: DMF[10 mL] 중 화합물 12 [1.00 g, 2.99 mmol] 및 아민 A의 HCl 염[442 mg, 3.28 mmol]의 교반된 용액에 아르곤 대기 하 0℃에서 DIPEA[3.21 mL, 17.9 mmol]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 0℃에서 BOP 시약[2.64 g, 5.97 mmol]을 한번에 첨가하고, 마지막으로, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(100% EtOAc- Rf-0.5) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[500 mL]로 희석하고, EtOAc[3x75 mL]로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 반응 혼합물을 제공하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[50 내지 70% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 이용함]에 의해 정제하여 화합물 14 [0.54 g, 42.2%]을 백색 고체로서 제공하였다. [절대 입체화학은 알려지지 않았다]. 질량 [ESI]: m/z 428.45 [M++1].
(1S,8S)-8-아미노-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식-20, 단계-11]: DCM[3 mL] 중 화합물 14[0.54 g, 1.26 mmol]의 교반된 용액에 0℃에서 DCM 중 TFA의 용액(1:1)[8 mL]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔부를 톨루엔과 공비혼합하여 미정제 화합물 16[TFA 염(550 mg), 미정제 화합물]을 갈색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 328.33 [M++1].
(2S,3S)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르의 합성[반응식-20, 단계-13]: DCM[20 mL] 중 화합물 18[0.50 g, 4.09 mmol] 및 L-이소류신 메틸 에스테르. HCl[1.04 g, 5.73 mmol]의 교반된 용액에 외부 온도를 5 내지 10℃ 아래로 유지시키면서 DIPEA[3.56 mL, 129 mmol], HOBT[829.84 mg, 6.14 mmol] 및 EDC.HCl[1.02 g, 5.32 mmol]을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LCMS 및 TLC(30 % EtOAc-헥산, Rf-0.4)로 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc[100 mL]와 물[50 mL] 사이로 분별하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬 및 용리 용매로서 25 내지 35 % EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18[0.95 g, 94%]을 무색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 249.31 [M++1].
(2S,3S)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜탄산의 합성[반응식-20, 단계-14]: THF:물:MeOH[10 mL, 3:1:1 비] 중 화합물 19[955 mg, 3.83 mmol]의 교반된 용액에 LiOH.H2O[367 mg, 15.3 mmol]를 첨가하고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LCMS 및 TLC(5% MeOH-DCM, Rf=0.2)로 모니터링함], 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 미정제물을 1(N) 수성 HCl로 pH 2 내지 3까지 산상화시키고, EtOAc[2x50 mL]로 추출하였다. 합한 유기물 부분을 염수[30 mL]로 추가로 세척하고, 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 산 A[802 mg, 90.0%]를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.29 [M++1].
(1S,8S)-8-((2S,3S)-2-벤조일아미노-3-메틸-펜타노일아미노)-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식-20, 단계-12]: DMF[3 mL] 중 화합물 16[350 mg, 0.79 mmol] 및 산 A[205 mg, 0.870 mmol]의 교반된 용액에 아르곤 대기 하, 0℃에서 DIPEA[0.4 mL, 3.16 mmol]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 TBTU[381 mg, 1.19 mmol]를 첨가하고, 실온 하에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 RP 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30 mg 이성질체 1[더 빠르게 이동하는 화합물] 및 10 mg 이성질체 2[더 느리게 이동하는 화합물]를 제공하였다. 더 빠르게 이동하는 주요 이성질체는 생물학적으로 강력하였다. 질량 [ESI]: m/z 545.60 [M++1].
표 6. 산소-함유 트리-사이클릭 고리를 갖는 화합물의 리스트:
Figure pct00067
Figure pct00068
최종 아미드화를 아미드화하기 위한 일반적인 조건: 상기 언급된 화합물은 C096의 합성에 대해 언급된 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었으며, 모든 화합물은 RP 분취용 HPLC에 의해 정제되었다.
(1S,8S)-8-((2S,3S)-2-아세틸아미노-3-메틸-펜타노일아미노)-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C097]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 12 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C097을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 484.3 [M++1].
(1S,8S)-8-[(2S,3S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C098]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 12.4 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C098을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 501.52 [M++1].
(1S,8S)-8-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C099]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 13 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C099 백색 고체로서 및 0.3 mg의 더 느리게 용리하는 이성질체를 이성질체2로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 545.56 [M++1].
(1S,8S)-8-((S)-2-벤조일아미노-3-메틸-부티릴아미노)-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C100]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 5.1 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C100을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 531.56 [M++1].
(1S,8S)-8-((S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C101]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 18 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C101을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 469.49 [M++1].
(1S,8S)-8-[(S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C102]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 16 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C102를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 487.48 [M++1].
(1S,8S)-8-[(S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C103]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 20 mg의 더 빠르게 용리할 뿐만 아니라 주요 이성질체의 C103-이성질체 1 및 10 mg 더 느리게 용리하는 이성질체 C103-이성질체 2를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 531.54 [M++1].
(1S,8S)-8-[(2S,3S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜타노일아미노]-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-옥사-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C146]의 합성: 이러한 화합물은 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다. Prep HPLC 정제는 3 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체[이성질체-1]의 C146을 백색 고체로서 및 5 mg 더 느리게 용리하는 이성질체[이성질체-2] C103을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 531.54 [M++1].
산 대응물 합성을 위한 일반적인 조건:
(i) C100 및 C146의 산 대응물은 반응식-20의 단계-13 및 단계-14에서 언급된 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성되었다.
(ii) C099의 산 대응물의 합성을 위한 프로토콜은 하기에 도시된다. C103의 산 대응물의 합성을 위해 동일한 프로토콜을 따랐다.
(iii) C101의 산 대응물의 합성을 위한 프로토콜은 하기에 도시된다. C097, C098 및 C102의 산 대응물의 합성을 위해 동일한 프로토콜을 따랐다.
(S)-2-벤조일아미노-3-메틸-부티르산[산 C100]의 합성: 이러한 화합물은 산 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C100[400 mg, 85.0%]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 221.26 [M++1].
(2S,3S)-2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산[산 C146, "LNB no-12169, 페이지 번호-7"]의 합성: 이러한 화합물은 산 C096과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C146[390 mg, 정량적]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 305.39 [M++1].
반응식-21: [산 C099의 합성]
Figure pct00069
(2-플루오로-에톡시)-아세트산 벤질 에스테르의 합성[반응식-21, 단계-15]: 5 mL THF 중 화합물 20(0.26 mL, 4.37 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하, 0℃에서 NaH(60%, 262 mg, 6.55 mmol)를 조금씩 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 21(0.69 mL, 4.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10 내지 15℃에서 10분 동안 교반하였다. TLC 분석[10% EtOAc/헥산, Rf 0.5, 총 반응 시간: 최대 15 내지 20분] 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제물을 EtOAc[150 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 이에 따라 수득된 미정제 잔부를 2 내지 8% EtOAc/헥산의 구배 용리 하에서 컬럼 정제에 의해 정제하여 요망되는 화합물, 즉 화합물 22(350 mg, 35.3%)를 무색 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 212.22 [M++1]
(2-플루오로-에톡시)-아세트산의 합성[반응식-21, 단계-16]: 10 mL EtOH 중 화합물 22(1.6 g, 7.539 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(480 mg, 10%) 분말을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 화합물 23(830 mg, 90%)을 옅은 갈색 점착성 액체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다]
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜탄산 벤질 에스테르의 합성[반응식-21, 단계-17]: DCM(10 mL) 중 화합물 23(415 mg, 3.40 mmol), 화합물 24(1.34 g, 3..40 mmol) 및 HOBT(689 mg, 5.10 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.96 mL, 16.99 mmol)를 첨가하고, 불활성 대기 하, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 EDC.HCl(847mg, 4.42 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응의 완료 시에(TLC 및 LCMS에 의해 완료됨), 혼합물을 DCM(2x10 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 이후에, 이를 컬럼 크로마토그래피(10 내지 35% EtOAc/헥산, SiO2)에 의해 정제하여 화합물 25(670 mg, 63.2%)를 무색의 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 325.38 [M++1]
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜탄산의 합성[반응식-21, 단계-18]: EtOH(8 mL) 중 화합물 25(400 mg, 1.23 mmol)의 교반된 용액에, 10% Pd/C(습윤)(120 mg) 분말을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 산 C099(270 mg, 93.3%)를 오프 화이트 점착성 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 235.25 [M++1]
(S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르산[산 C103]의 합성: 이러한 화합물은 산 C099와 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C103[450 mg, 97.4%]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 221.23 [M++1].
반응식-22:[산 C101의 합성]
Figure pct00070
(S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산 벤질 에스테르의 합성[반응식-22, 단계-19]: DCM(15 ml) 중 상업적 아미노 에스테르(1a)(3.79 g, 9.99 mmol) 및 AcOH(0.50 g, 8.33 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl(2.075 g,10.82 mmol), HOBT(1.69 g, 12.5 mmol), DIPEA(7.25 ml, 41.6 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS로 모니터링함], 반응 혼합물을 EtAOc[200 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 흡착제로서 실리카겔 100 내지 200 메쉬 및 용리 용매로서 50 내지 60% EtOAc-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 27을 오프 화이트 고체(1.50 g, 72.3%)로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 250.3 [M++1].
(S)-2-아세틸아미노-3-메틸-부티르산의 합성[반응식-22, 단계-20]: EtOH(25 ml) 중 중간체(3a)(1.50 g, 6.04 mmol)의 교반된 용액에, Pd-C 분말(400 mg, 50% 습윤)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 H2 벌룬 압력 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여액 부분을 감압 하에서 농축하여 산 C101(0.50 g, 52%)을 제공하였다. 미정제 산은 추가 정제 없이 그 자체로 사용되었다. [1H NMR을 따른다].
(2S,3S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-펜탄산의 합성[산 C098]: 이러한 화합물은 산 C101과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C098[800 mg, 98.1%]를 백색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(2S,3S)-2-아세틸아미노-3-메틸-펜탄산의 합성[산 C097]: 이러한 화합물은 산 C101과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C097[450 mg, 40.1%]을 백색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
(S)-2-(2-플루오로-아세틸아미노)-3-메틸-부티르산의 합성[산 C102]: 이러한 화합물은 산 C101과 동일한 프로토콜에 따라 합성되어 산 C102[758 mg, 99.3%]를 백색 고체로서 제공하였다. [1H NMR을 따른다].
실시예 3: 황-함유 코어를 갖는 화합물의 합성
반응식-23[C172의 합성]:
Figure pct00071
총설: 본 발명자는 인돌의 인돌린 환원 반응[단계-8] 후 부분입체이성질체를 분리할 수 없었으며, 본 발명자는 최종 단계까지 화합물 10과 화합물 11의 부분입체이성질체 혼합물을 제공하였고, 역상 prep HPLC로부터 본 발명자는 C172의 2개의 이성질체를 분리시킬 수 있었다. "S" 기반 트리사이클에서 원자 순위 변경으로 인해, 트리사이클릭 코어의 입체화학은 S,S 대신에 S,R이다.
1-플루오로-3-요오도-2-니트로-벤젠의 합성[반응식-23, 단계-1]: MeCN[300 mL] 중 화합물 1[30.0 g, 192 mmol]의 용액을 60℃에서 MeCN[300 mL] 중 요오드[244.2 g, 1923 mmol] 및 3차 부틸 니트라이트[114 mL, 961 mmol]의 예열된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 다른 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 외부 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 Na2S2O3[300 mL] 포화수용액으로 켄칭시키고, EtOAc[3x500 mL]로 추출하였다. 유기층을 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔부를 용리 용매로서 0 내지 3% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 2[39 g, 수율: 76%]를 황색 고체로서 제공하였다. (1H NMR을 따른다).
(R)-2-3차-부톡시카보닐아미노-3-(3-요오도-2-니트로-페닐설파닐)-프로피온산의 합성[반응식-23, 단계-2]: NaHCO3[5.70 g, 67.8 mmol]을 아르곤 대기 하, 실온에서 물(30 mL) 중 화합물 3[5.00 g, 22.6 mmol]의 교반된 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 마지막으로, EtOH(40 mL) 중 화합물 2[4.22 g, 15.8 mmol]의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 미정제물을 물[200 mL]로 희석하고, Et2O[200 mL]로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 수성 부분의 pH를 얼음 냉각 조건 하에서 1(N) 수성 HCl로 바로 추출하고, 건조시키고[Na2SO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 4[4.5 g, 43%]를 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 468.27 [M++1].
(R)-3-(2-아미노-3-요오도-페닐설파닐)-2-3차-부톡시카보닐아미노-프로피온산의 합성[반응식-23, 단계-3]: AcOH[40 mL] 중 4[4.50 g, 9.61 mmol]의 교반된 용액에 Fe 분말[5.36 g, 96.1 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 환류하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc[2x200 mL]와 물[150 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 톨루엔과 추가로 공비혼합하여 화합물 5[4.0 g, 95%]를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 438.29 [M++1].
((R)-6-요오도-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-23, 단계-4]: DMSO[30 mL] 중 화합물 5[8.00 g, 18.3 mmol]의 교반된 용액에 불활성 대기 하, 실온에서 DIPEA[4.77 mL, 27.4 mmol]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 HATU[7.64 g, 20.1 mmol]를 2부분으로 첨가하고, 마지막으로, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(40% EtOAc-헥산, Rf =0.4) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[500 mL]과 EtOAc[3x100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 20% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 흡착제로서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 이용함]에 의해 정제하여 화합물 6[3.6 g, 46%]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 420.27 [M++1].
{(R)-6-[3-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]티아제핀-3-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-23, 단계-5]: DMF[15 mL] 중 화합물 6[3.56 g, 8.47 mmol]의 교반된 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 얻어진 혼합물에 아르곤 대기 하에서 TBDMS 보호된 프로파르길 알코올[7.20 g, 42.4 mmol], TEA[4.13 mL, 29.7 mmol], CuI[161 mg, 0.847 mmol] 및 Pd(PPh3)2Cl2[595 mg, 0.847 mmol]를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(30% EtOAc-헥산, Rf=0.6) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 과량의 물[300 mL]로 희석하고, EtOAc[3x100 mL]로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 9 % EtOAc-헥산의 구배 용리, 흡착제 SiO2]에 의해 정제하여 화합물 7[3.1 g, 79%]을 진한 적색의 점착성 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 462.69 [M++1].
[(R)-1-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-9-옥소-8,9-디하이드로-7H-6-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일]-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-23, 단계-6]: DCM[13 mL] 중 화합물 7[160 mg, 0.346 mmol]의 용액을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 얻어진 혼합물에 얼음-냉각 조건 하에서 금 촉매[26.7 mg, 0.035 mmol]를 조금씩 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉동기에서 다음 72시간 동안 유지시켰다. 완료 후[TLC(20% EtOAc-헥산, Rf=0.6) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 여과하고, 이후에, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[5% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 이용함]에 의해 정제하여 화합물 8[110 mg, 68.7%]을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 462.69 [M++1].
((R)-1-하이드록시메틸-9-옥소-8,9-디하이드로-7H-6-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-23, 단계-7]: EtOH[3 mL] 중 화합물 8[100 mg, 0.216 mmol]의 교반된 용액에 0℃에서 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트[21.8 mg, 0.087 mmol]를 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(50% EtOAc-헥산, Rf=0.2 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 건조 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 50% EtOAc-헥산의 구배 용리 하, SiO2]에 의해 정제하여 화합물 9[50 mg, 66%]를 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 348.42 [M++1].
((1S,8R)-1-하이드록시메틸-9-옥소-1,2,8,9-테트라하이드로-7H-6-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-23, 단계-8]: EtOH[100 mL] 중 화합물 9[1.20 g, 3.44 mmol]의 용액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이후에, 232 mg의 Pd/C 분말[10 중량%, 습윤]을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 파르 쉐이커에서 40 psi 수소 압력 하에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(50% EtOAc-헥산, Rf=0.2) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, EtOH[3x10 mL]로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[30 내지 60% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서, 흡착제로서 실리카 겔을 이용함]에 의해 정제하여 화합물 10과 화합물 11의 부분입체이성질체 혼합물[840 mg, 부분입체이성질체 혼합물]을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 350.44 [M++1].
(1S,8R)-8-3차-부톡시카보닐아미노-6,6,9-트리옥소-1,2,6,7,8,9-헥사하이드로-6람다*6*-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산의 합성[반응식-23, 단계-9]: ACN[0.5 mL] 중 화합물 10 및 화합물 11)[50 mg, 0.14 mmol]의 교반된 용액에 실온에서 NMO[67.5 mg, 0.576 mmol] 및 TPAP[5.06 mg, 0.014 mmol]를 조금씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(20% EtOAc-헥산, Rf=0.1) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 용매를 건조 증발시켰다. 얻어진 미정제물을 EtOAc[30 mL]로 희석하고, (1N) 수성 HCl로 pH=2가지 산성화시켰다. 유기물 부분을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 화합물 12와 화합물 13의 부분입체이성질체 혼합물[50 mg, 88%, 절대 입체화학은 알려지지 않음]을 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 396.42 [M++1].
{(1S,8R)-6,6,9-트리옥소-1-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,6,7,8,9-헥사하이드로-6람다*6*-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-8-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-23, 단계-10]: DMF[6 mL] 중 화합물 12 및 화합물 13[0.590 g, 1.49 mmol]의 교반된 용액에 0℃에서 아민 A의 HCl 염[220 mg, 1.64 mmol], DIPEA[1.60 mL, 8.94 mmol] 및 BOP 시약[1.32 g, 2.98 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[50 mL]과 EtOAc[3x25 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[90 내지 92% EtOAc-헥산의 구배 용리 하]에 의해 정제하여 화합물 14 및 화합물 15[140 mg, 19.7%, 절대 입체화학은 알려지지 않음]를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 476.51 [M++1].
(1S, 8R)-8-아미노-6,6,9-트리옥소-1,2,6,7,8,9-헥사하이드로-6람다*6*-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식-23, 단계-11]: DCM[0.5 mL] 중 화합물 14 및 화합물 15[140 mg, 0.327 mmol]의 교반된 용액에 아르곤 대기 하 0℃에서 DCM 중 TFA(1:1)[1.5 mL]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(EtOAc, Rf=0.1) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔부를 톨루엔과 공비혼합하여 화합물 16 및 화합물 17[123 mg, 미정제 TFA 염]을 점착성 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 376.39 [M++1].
(1S,8R)-8-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-6,6,9-트리옥소-1,2,6,7,8,9-헥사하이드로-6람다*6*-티아-9a-아자-벤조[cd]아줄렌-1-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드[C172]의 합성[반응식-23, 단계-12]: 1.5 mL DMF 중 화합물 16 및 화합물 17[TFA 염][144 mg, 0.294 mmol] 및 산 A(69.1 mg, 0.294 mmol]의 교반된 용액에 DIPEA[0.263 mL, 1.47 mmol]를 첨가하고, 이후에 BOP 시약[260 mg, 0.588 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 9 mg의 C172-이성질체1[더 빠르게 이동하는 이성질체]을 백색 고체로서 및 5 mg의 C172-이성질체2[더 느리게 이동하는 이성질체]를 백색 고체로서 제공하였다. 본 발명자가 여기에서 (S, S) 구성으로 도시하였지만 절대 입체화학은 알려지지 않았다. 질량 [ESI]: m/z 593.63 [M++1].
실시예 4: 질소-함유 코어를 갖는 화합물의 합성
반응식-24[C143의 합성]:
Figure pct00072
총설: 본 발명자는 인인돌의 인돌린로의 환원 반응 후 두 이성질체 모두를 분리하였지만, 분리된 이성질체에 대한 절대 입체화학은 알려지지 않는다. 본 발명자는 최종 단계까지 두 이성질체 모두를 제공하였다. 본 발명자는 실험부에서 상부 이성질체[비극성]의 전환을 위한 프로토콜을 포착하였으며, 하부 이성질체[극성]의 전환을 위해 유사한 프로토콜이 수행되었다.
실험부:
1-플루오로-3-요오도-2-니트로-벤젠의 합성[반응식-24, 단계-1]: MeCN[300 mL] 중 화합물 1[30.0 g, 192 mmol]의 용액을 60℃에서 MeCN[300 mL] 중 요오드[244.2 g, 1923 mmol] 및 3차 부틸 니트라이트[114 mL, 961 mmol]의 예열된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이후에 실온에서 다른 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 외부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 Na2S2O3[300 mL] 포화수용액으로 켄칭시키고, EtOAc[3x500 mL]로 추출하였다. 유기층을 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔부를 용리 용매로서 0 내지 3% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 2[39 g, 수율: 76%]를 황색 고체로서 제공하였다. (1H NMR을 따른다)
(S)-2-3차-부톡시카보닐아미노-3-(3-요오도-2-니트로-페닐아미노)-프로피온산의 합성[반응식-24, 단계-2]: K2CO3[5.20 g, 37.7 mmol]을 얼음 냉각 조건 하에서 EtOH(230 mL) 중 화합물 3[7.0 g, 34 mmol]의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 냉각 조건 하에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 마지막으로, 화합물 2[9.16 g, 34.3 mmol]를 0℃에서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 80℃에서 40시간 동안 가열하였다. 완료 후, EtOH를 증발시키고, 미정제물을 물[200 mL]로 희석하고, Et2O[200 mL]로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 수성 부분의 pH를 얼음 냉각 조건 하에서 1(N) 수성 HCl을 사용하여 2 내지 3까지 서서히 조정하고, EtOAc[2x200 mL]로 바로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 4[10.6 g, 68.4%]를 어두운 적색의 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 451.21 [M+-1].
(S)-3-(2-아미노-3-요오도-페닐아미노)-2-3차-부톡시카보닐아미노-프로피온산[반응식-24, 단계-3]: AcOH[70 mL] 중 4[10.6 g, 23.5 mmol]의 교반된 용액에 Fe 분말[13.1 g, 235 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 환류하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함] 반응 혼합물을 EtOAc[2x300 mL]와 물[300 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 톨루엔과 추가로 공비혼합하여 화합물 5[8.96 g, 90.5%]를 갈색의 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 421.23 [M++1].
((S)-9-요오도-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 합성[반응식-24, 단계-4]: DMSO[87 mL] 중 화합물 5[8.76 g, 20.8 mmol]의 교반된 용액에 불활성 대기 하, 실온에서 DIPEA[5.59 mL, 31.2 mmol]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 얼음-냉각 조건 하에서 HATU[8.70 g, 22.9 mmol]를 2부분으로 첨가하고, 마지막으로, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(30 % EtOAc-헥산, Rf =0.5) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[500 mL]과 EtOAc[3x100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[10 내지 20% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 흡착제로서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 사용함]에 의해 정제하여 화합물 6[4.9 g, 59%]을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 403.21 [M++1].
{(S)-9-[3-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-24, 단계-5]: DMF[18 mL] 중 화합물 6[4.41 g, 10.9 mmol]의 교반된 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 얻어진 혼합물에 아르곤 대기 하에서 TBDMS 보호된 프로파르길 알코올[9.28 g, 54.6 mmol], TEA[5.37 mL, 38.21 mmol], CuI[208 mg, 1.09 mmol] 및 Pd(PPh3)2Cl2[766 mg, 1.09 mmol]를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(20% EtOAc-헥산, Rf=0.4) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[300 mL]로 희석하고, EtOAc[3x100 mL]로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[10 내지 14 % EtOAc-헥산의 구배 용리, 흡착제 SiO2]에 의해 정제하여 화합물 7[4.0 g, 82.21%]에 의해 정제하여 진한 적색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 445.62 [M++1].
[(S)-6-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일]-카밤산 3차-부틸 에스테르 i)[반응식-24, 단계-6]: DCM[400 mL] 중 화합물 7[4.0 g, 8.9 mmol]의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 얻어진 혼합물에 얼음-냉각 조건 하에서 금 촉매[0.69 g, 0.89 mmol]를 조금씩 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉동고에서 다음 16시간 동안 유지시켰다. 완료 후[TLC(10% EtOAc-헥산, Rf=0.2) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 9% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 사용함]에 의해 정제하여 환형화된 중간체(1.50 g, 37.4%)를 점착성 액체로서 제공하였고, 800 mg의 미반응된 출발 물질을 또한 회수하였다.
((S)-6-하이드록시메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르 i)[반응식-24, 단계-7]: 에탄올(5 mL) 중 화합물 8(1.20 g, 2.61 mmol)의 투명한 용액에 0℃에서 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(197 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 상승시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타났다. 또한, 다른 부분의 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(197mg, 0.78 mmol)를 여기에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 제거하고, 잔부를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 용액을 염수 용액, 물로 세척하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제물을 제공하였다. 미정제물을 용리 용매로서 헥산 중 42% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 요망되는 생성물을 딱딱하지 않은 고체(750 mg, 86.6%)로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 331.37 [M++1]
((3S,6S)-6-하이드록시메틸-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-24, 단계-8]: 화합물 9(750 mg, 2.17 mmol)를 15 ml의 에탄올에 용해하고, 232 mg의 탄소 상 팔라듐(습윤 10%)과 혼합하고, 혼합물을 수소(벌룬 압력) 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올(5 mL)로 3회 세척하였다. 여액을 농축하여 미정제물을 제공하였다. 미정제물을 용리 용매로서 DCM 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 요망되는 생성물을 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 다음 단계는 상부 이성질체로 진행하였다. 정확한 입체화학은 알려지지 않았다. 상부 이성질체는 주요 화합물(260 mg, 35.9%)로서 수득되었으며, 하부 이성질체는 소량 화합물로서 언급되었다. 질량 [ESI]: m/z 333.39 [M++1]
(3S,6S)-3-3차-부톡시카보닐아미노-6-하이드록시메틸-4-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카복실산 벤질 에스테르[반응식-24, 단계-9]: THF(1.6 ml) 중 화합물 10(160 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(66.3 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 이후에 H2O(1 ml)를 첨가하였다. 마지막으로, Cbz 클로라이드(0.08 ml, 0.58 mmol)를 얼음 냉각 조건에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 하룻 밤 후에, 반응 혼합물의 LCMS 분석에서는 출발 물질이 완전히 소비되지 않을 것으로 나타났다. 이에 따라, 다시 66.3 mg의 K2CO3 및 0.08 ml의 Cbz 클로라이드를 첨가하고, 반응을 밤새 동안 지속하였다. 완료 후(LCMS에 의해 확인함), 얻어진 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고[Na2SO4], 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[흡착제로서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬 및 용리 용매로서 30 내지 53% EtOAc-헥산을 사용함]에 의해 정제하여 화합물 12를 딱딱하지 않은 고체(140 mg, 62.3%)로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 467.53 [M++1]
(3S,6S)-3-3차-부톡시카보닐아미노-4-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-1,6-디카복실산 1-벤질 에스테르: [반응식-24, 단계-10] ACN(3.5 ml) 중 화합물 12(140 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에, NMO(141 mg, 1.20 mmol) 및 TPAP(10.5 mg, 0.03 mmol)를 얼음 냉각 조건에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후(LCMS 모니터링에 의해 모니터링함), 용매를 증발시키고, 물로 희석하고, 얼음 냉각 조건에서 1N HCl로 pH=3 내지 4까지 산성화시켰다. 합한 유기층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 14(144 mg, 99.9%)를 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 481.51 [M++1]
(3S,6S)-3-3차-부톡시카보닐아미노-4-옥소-6-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카복실산 벤질 에스테르: [반응식-24, 단계-11] DMF(2.0 ml) 중 화합물 14(160 mg, 0.33 mmol) 및 트리아졸로 아민의 HCl 염(49.0 mg,0.37 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 휴니그 염기(0.35 ml, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로, Bop 시약(294 mg, 0.67 mmol)을 얼음 냉각 조건에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 과량의 물(4x30mL)로 세척하고, 유기물 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 물질을 제공하였다. 미정제물을 용리 용매로서 0 내지 1% MeOH-DCM을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 16(100 mg, 53.6%)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 561.60 [M++1]
(3S,6S)-3-아미노-4-옥소-6-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카복실산 벤질 에스테르(TFA 염): [반응식-24, 단계-12] 1.5 ml DCM 중 화합물 16(100 mg 0.18 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 조건에서 2.15 ml의 TFA 중 DCM(1:1)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 모니터링함), TFA를 감압 하에서 제거하였다. 잔부를 톨루엔과 공비혼합하여 화합물 18을 TFA 염(82.2 mg, 100%)으로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 461.48 [M++1]
(3S,6S)-3-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드: i) [반응식-24, 단계-13] DMF(0.8 ml) 중 화합물 18(82.2 mg, 0.18 mmol) 및 산 A( 41.9 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 휴니그 염기(0.19 ml, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로, Bop 시약(157.5 mg, 0.357 mmol)을 얼음 냉각 조건에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후에, 출발 물질이 완전히 소비되지 않았기 때문에, 22 mg의 산 A, 80 mg BOP 및 0.1 ml DIPEA를 추가로 첨가하고, 반응을 다른 16시간 동안 지속하였다. 완료 후(LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음 냉각 조건에서 에틸 아세테이트(40 ml)로 용해하고, 과량의 물(3x20ml)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 130 mg의 미정제 아미드화 생성물을 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 678.73 [M++1]
ii) 아미드화 생성물(121 mg, 0.18 mmol)을 10 ml의 에탄올에 용해하고, 50 mg의 10% 탄소상 팔라듐(습윤)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 수소 벌룬 압력 하에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 세척하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 미정제물을 분취용 HPLC로 처리하여 3 mg의 더 빠르게 용리하는 이성질체의 C143를 오프 화이트 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 544.59 [M++1].
반응식-25[C144의 합성]:
Figure pct00073
총설: 본 발명자는 인돌의 인돌린으로의 환원 반응 후 두 이성질체 모두를 분리하였지만, 분리된 이성질체에 대해 절대 입체화학은 알려지지 않는다. 본 발명자는 최종 단계까지 두 이성질체 모두를 진행하였다. 본 발명자는 실험부에서 상부 이성질체[비극성]의 전환을 위한 프로토콜을 포착하였으며, 유사한 프로토콜은 하부 이성질체[극성]의 전환에 대해 수행되었다.
실험부:
1-플루오로-3-요오도-2-니트로-벤젠의 합성[반응식-25, 단계-1]: MeCN[300 mL] 중 화합물 1[30.0 g, 192 mmol]의 용액을 60℃에서 MeCN[300 mL] 중 요오드[244.2 g, 1923 mmol] 및 3차 부틸 니트라이트[114 mL, 961 mmol]의 예열된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 다른 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 외부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 Na2S2O3 포화수용액[300 mL]으로 켄칭시키고, EtOAc[3x500 mL]로 추출하였다. 유기층을 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔부를 용리 용매로서 0 내지 3% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 2[39 g, 수율: 76%]를 황색 고체로서 제공하였다. (1H NMR을 따른다)
(S)-2-3차-부톡시카보닐아미노-3-(3-요오도-2-니트로-페닐아미노)-프로피온산의 합성[반응식-25, 단계-2]: K2CO3[5.20 g, 37.7mmol]을 얼음 냉각 조건에서 EtOH(230 mL) 중 화합물 3[7.0 g, 34 mmol]의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 저온 조건 하에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 마지막으로, 화합물 2[9.16 g, 34.3 mmol]를 0℃에서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 80℃에서 40시간 동안 가열하였다. 완료 후, EtOH를 증발시키고, 미정제물을 물[200 mL]로 희석하고, Et2O[200 mL]로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 수성 부분의 pH를 얼음 냉각 조건 하에서 1(N) 수성 HCl을 사용하여 2 내지 3으로 서서히 조정하고, EtOAc[2x200 mL]로 바로 추출하였다. 유기물 부분을 분리하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하여 화합물 4[10.6 g, 68.4%]를 진한 적색의 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 451.21 [M+-1].
(S)-3-(2-아미노-3-요오도-페닐아미노)-2-3차-부톡시카보닐아미노-프로피온산의 합성[반응식-25, 단계-3]: AcOH[70 mL] 중 4[10.6 g, 23.5 mmol]의 교반된 용액에 Fe 분말[13.1 g, 235 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 환류하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 EtOAc[2x300 mL]와 물[300 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 톨루엔과 추가로 공비혼합하여 화합물 5[8.96 g, 90.5%]를 갈색의 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 421.23 [M++1].
((S)-9-요오도-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-25, 단계-4]: DMSO[87 mL] 중 화합물 5[8.76 g, 20.8 mmol]의 교반된 용액에 불활성 대기 하, 실온에서 DIPEA[5.59 mL, 31.2 mmol]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 얼음-냉각 조건 하에서 HATU[8.70 g, 22.9 mmol]를 2 부분으로 첨가하고, 마지막으로, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(30% EtOAc-헥산, Rf=0.5) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[500 mL]과 EtOAc[3x100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[10 내지 20% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 흡착제로서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 사용함]에 의해 정제하여 화합물 6[4.9 g, 59%]을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 403.21 [M++1].
{(S)-9-[3-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-25, 단계-5]: DMF[18 mL] 중 화합물 6[4.41 g, 10.9 mmol]의 교반된 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 얻어진 혼합물에 TBDMS 보호된 프로파르길 알코올[9.28 g, 54.6 mmol], TEA[5.37 mL, 38.21 mmol], CuI[208 mg, 1.09 mmol] 및 Pd(PPh3)2Cl2[766 mg, 1.09 mmol]를 아르곤 대기 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC(20% EtOAc-헥산, Rf=0.4) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[300 mL]로 희석하고, EtOAc[3x100 mL]로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[10 내지 14% EtOAc-헥산의 구배 용리, 흡착제 SiO2]에 의해 정제하여 화합물 7[4.0 g, 82.21%]을 진한 적색의 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 445.62 [M++1].
[(S)-6-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일]-카밤산 3차-부틸 에스테르 i)[반응식-25, 단계-6]: DCM[400 mL] 중 화합물 7[4.0 g, 8.9 mmol]의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 얻어진 혼합물에 얼음-냉각 조건 하에서 금 촉매[0.69 g, 0.89 mmol]를 조금씩 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉동고에서 다음 16시간 동안 유지시켰다. 완료 후[TLC(10% EtOAc-헥산, Rf=0.2) 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[0 내지 9% EtOAc-헥산의 구배 용리 하에서 실리카 겔 100 내지 200 메쉬를 사용함]에 의해 정제하여 환형화된 중간체(1.5 g, 37.4%)를 점착성 액체로서 제공하였고, 800 mg의 미반응된 출발 물질을 또한 회수하였다.
ii) MeCN[25 mL] 및 DMF[10 mL] 중 환형화된 중간체[1.5 g, 3.4 mmol]의 투명한 용액에 칼륨 카르보네이트[0.69 g, 5.05 mmol]를 첨가하고, 시일링된 튜브에서 얼음 냉각 조건 하에서 메틸 요오다이드[0.63 mL, 10.1 mmol]를 조금씩 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석 후, 다시 메틸 요오다이드[1.26 mL, 10.1 mmol]를 반응 혼합물에 첨가하고, 주변 온도에서 다른 48시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc[200 mL]로 희석하고, 물[150 mL]로 세척하고, 이후에 염수 용액[100 mL]으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 미정제 잔부를 용리 용매로서 0 내지 4% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 8[0.9g, 58%]을 점착성 액체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 459.65 [M++1].
((S)-6-하이드록시메틸-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-25, 단계-7]: EtOH[10 mL] 중 화합물 8[0.9 g, 1.9 mmol]의 교반된 용액에 0℃에서 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트[0.15 g, 0.59 mmol]를 첨가하고, 이후에 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC 분석[20% EtOAc-헥산, Rf=0.2] 후, 다른 부분의 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트[0.15 g, 0.59 mmol]를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 30시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 이후에, 미정제물을 EtOAc[3x75 mL]와 물[100 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[30 내지 42% EtOAc-헥산의 구배 용리 하, SiO2]에 의해 정제하여 화합물 9[0.58 g, 85.6%]를 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 345.39 [M++1].
((3S,6S)-6-하이드록시메틸-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-25, 단계-8]: EtOH[20 mL] 중 화합물 9[0.58 g, 1.68 mmol]의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이후에, 232 mg의 Pd/C 분말[10 중량%, 습윤]을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 H2 벌룬 압력 하에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOH[3x10 mL]로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[10 내지 18% EtOAc-DCM의 구배 용리 하에서, 흡착제로서 실리카 겔을 사용함]에 의해 정제하여 화합물 10[0.24 g, 비극성 스폿; 절대 입체화학은 알려지지 않음]을 백색의 딱딱하지 않은 고체로서 및 화합물 11[0.15 g, 극성 스폿; 절대 입체화학은 알려지지 않음]을 제공하였다. 본 발명자는 상부 이성질체 및 하부 이성질체 둘 모두를 별도로 진행시켰지만, 절대 입체화학은 알려지지 않았다. 질량 [ESI]: m/z 347.4 [M++1].
(3S,6S)-3-3차-부톡시카보닐아미노-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-카복실산[반응식-25, 단계-9]: MeCN [2.7 mL] 및 DMF[1 mL] 중 화합물 10[0.24 g, 0.69 mmol]의 교반된 용액에 NMO[324 mg, 2.76 mmol] 및 TPAP[24.3 mg, 0.07 mmol]를 실온에서 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 용매를 건조 증발시켰다. 얻어진 미정제물을 EtOAc[50 mL]로 희석하고, (1N) 수성 HCl로 산성화시켰다. 유기물 부분을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 화합물 12[0.249 g, 미정제 화합물, 절대 입체화학은 알려지지 않음]를 밝은 갈색의 딱딱하지 않은 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 361.39 [M++1].
{(3S,6S)-1-메틸-4-옥소-6-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-카바모일]-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일}-카밤산 3차-부틸 에스테르[반응식-25, 단계-10]: DMF[2.5 mL] 중 화합물 12 [0.25 g, 0.69 mmol]의 교반된 용액에 0℃에서 아민 A의 HCl 염[102 mg, 0.76 mmol], DIPEA[0.74 mL, 4.15 mmol] 및 BOP 시약[0.61 g, 1.38 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 물[250 mL]과 EtOAc[3x75 mL] 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수[50 mL]로 세척하고, 건조시키고[MgSO4], 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피[50 내지 70% EtOAc-헥산의 구배 용리 하]에 의해 정제하여 화합물 14[100 mg, 32.5%, 절대 입체화학은 알려지지 않음]를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 441.48 [M++1].
(3S,6S)-3-아미노-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식-25, 단계-11]: DCM[0.2 mL] 중 화합물 14[100 mg, 0.227 mmol]의 교반된 용액에 아르곤 대기 하, 0℃에서 DCM 중 TFA(1:1)[1 mL]를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔부를 톨루엔과 공비혼합하여 화합물 16[100 mg, 미정제 TFA 염]을 갈색 반고체로서 제공하였다. 질량 [ESI]: m/z 341.36 [M++1].
(3S,6S)-3-{(2S,3S)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-아세틸아미노]-3-메틸-펜타노일아미노}-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]다이아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-카복실산(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미드의 합성[반응식-25, 단계-12]: 1 mL DMF 중 화합물 16[TFA 염][100 mg, 0.22 mmol] 및 산 A(51.64 mg, 0.22 mmol]의 교반된 용액에 DIPEA[0.197 mL, 1.09 mmol]를 첨가하고, 이후에 BOP 시약[194 mg, 0.44 mmol]을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후[LC-MS에 의해 모니터링함], 반응 혼합물을 역상 prep HPLC 정제로 처리하여 9 mg의 C144-이성질체1[더 빠르게 이동하는 이성질체]을 백색 고체로서 및 5.5 mg의 C144-이성질체2[더 느리게 이동하는 이성질체]를 백색 고체로서 제공하였다. 본 발명자가 여기에 (S,S) 구성으로 도시하였지만 절대 입체화학은 알려지지 않았다. 질량 [ESI]: m/z 558.60 [M++1].
단계-8 후에 분리된 극성 이성질체는 또한, 하기 프로토콜에 따라 진행되었으며, RP 분취용 HPLC 정제는 C144의 2개 이상의 이성질체[5.9 mg(더 빠르게 이동하는 이성질체, 즉 이성질체 3) 및 1.2 mg(더 느리게 이동하는 이성질체, 즉 이성질체 4)]를 제공하였다.
실시예 5: 마이크로솜 안정성 검정에서 화합물의 검정
본 개시의 특정 화합물은 상기에 제공된 마이크로솜 안정성 검정에서 시험되었다. 결과는 하기 표 7에 나타난다.
표 7. 인간 마이크로솜에서 화합물 안정성
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
a 기호 "++++"는 0.001 내지 0.300 μM의 IC50 값을 나타낸다.
b HLM은 인간 간 마이크로솜를 나타내며, 기호 "***"는 71 내지 100%의 잔류 백분율을 나타내며, "**"는 31 내지 70%의 잔류 백분율을 나타내며, "*"는 0 내지 30%의 잔류 백분율을 나타낸다.
다른 구체예
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일한, 균등한, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 이에 따라, 달리 명확하게 기술하지 않는 한, 개시된 각 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일 뿐이다.
또한, 상기 설명으로부터, 당업자는 본 개시의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 맞게 조정하기 위해 본 개시의 다양한 변경 및 변화를 수행할 수 있다. 이에 따라, 다른 구체예는 또한 청구범위 내에 있다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1, 2, 또는 3이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, X가 CH2일 때, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -NR10R12이며, R10 및 R12 중 적어도 하나는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제(imaging agent)를 임의적으로 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -NR10R12인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 C1-6 알킬인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R3, R6, R7, R8, 및 R8' 각각이 H인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R9가 HET인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 -NR10R12이며; R2가 C1-6 알킬이며; R3, R6, R7, R8, 및 R8' 각각이 H이며; R9가 HET인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 -NR10R12이며, 여기서, R10은 H이며, R12는 -C(O)C1-4 알킬인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1이 -NR10R12이며, 여기서, R10은 H이며, R12는 -C(O)C6-10 아릴 또는 -C(O)HET인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R2가 부틸인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R9가 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R1이 -NR10R12이며, 여기서, R10은 H이며, R12는 -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, 또는 -C(O)HET이며; R2가 부틸이며; R9가 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가
    Figure pct00078
    이며, R9가
    Figure pct00079
    인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00080
  15. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 -NR10R12이며; R2가 C1-6 알킬이며; R3, R6, R7, R8, 및 R8' 각각이 H이며; R9가 HET인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 -NR10R12이며, 여기서, R10은 H이며, R12는 -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, 또는 -C(O)HET이며; R2가 부틸이며; R9가 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가
    Figure pct00081
    이며, R9가
    Figure pct00082
    인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00083
  20. 제1항에 있어서, X가 NR4이며, 여기서, R4는 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 -NR10R12이며; R2가 C1-6 알킬이며; R3, R6, R7, R8, 및 R8' 각각이 H이며; R9가 HET인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 -NR10R12이며, 여기서, R10은 H이며, R12는 -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, 또는 -C(O)HET이며; R2가 부틸이며; R9가 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R2가
    Figure pct00084
    이며, R9가
    Figure pct00085
    인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00086
  25. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1, 2, 또는 3이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, X가 CH2일 때, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -NR10R12이며, R10 및 R12 중 적어도 하나는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  26. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00088

    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  27. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00089

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 치환된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  28. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00090

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  29. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  30. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00092

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  31. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;
    각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;
    R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -OC1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제를 임의적으로 포함한다.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나가 영상화 작용제를 포함하는 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 영상화 작용제가 PET 영상화 작용제, SPECT 영상화 작용제, 및 컴퓨터 단층촬영 영상화 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  34. 제32항에 있어서, 상기 영상화 작용제가 상자성 이온, x-선 영상화 작용제, 형광체 및 방사성 동위원소로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나가 방사성 동위원소를 함유하는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 18F인 화합물.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나가 PET 영상화 작용제를 함유하는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 PET 영상화 작용제가 18F를 포함하는 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  40. 면역조절 이상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역조절 이상을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 면역조절 이상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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