KR20200111730A - 암의 약물 반응성을 예측하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 Bcl-2 단백질을 포함하는 이종이량체를 검출하는 항체를 사용하여 치료제에 대한 암 세포의 민감도를 결정하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시는 암 치료에 대한 암 환자의 민감도를 예측하기 위한 방법을 또한 제공한다.
Description
본 개시는 Bcl-2 단백질을 포함하는 이종이량체를 검출하는 항체를 사용하여 치료제에 대한 암 세포의 민감도를 결정하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/772,368호, 2018년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/719,789호, 및 2018년 1월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/618,786호에 대한 우선권과 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
본원과 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 전체가 참조로써 본원에 통합된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능한 포맷 카피(파일명: EUTR-018PC_105444-5018_SequencElisting_ST25; 기록 일자: 2019년 1월 3일; 파일 크기: 13.4 KB).
전 세계적으로 암은 지속적으로 주된 사망 원인이다. 당 분야에서는 효과적인 암 치료에 대한 필요성이 존재한다. 수많은 분자 표적화된 제제가 임상 시험에 들어감에 따라 예측 시험이 매우 바람직하다. 구체적으로, 임상 실험 등록을 위한 적절한 환자의 선택과, 승인 시, 치료는 새로운 암 치료체의 임상 개발을 위한 주요한 동인이다.
세포자멸사의 고유한 경로는 B 세포 림프종 2(BCL-2) 계열 단백질의 15개가 넘는 구성원이 상호작용하는 미토콘드리아 수준에서 조절된다. 많은 화학요법제는 세포자멸사를 유발하며, 메커니즘은 종종 BCL-2 계열 구성원의 수준 및 상호작용의 변화를 수반한다. Bcl-2 계열 구성원은 Bcl-2 상동성(BH) 도메인(BH1, BH2, BH3 및 BH4)으로 명명된 4가지 특징적인 상동성 도메인 중 하나 이상을 공유한다.
BH3 프로파일링은 BH3-단독 단백질의 펩티드-모방 BH3 도메인에 노출시킨 후 미토콘드리아 외막의 투과화(MOMP)를 측정함으로써 종양 세포 미토콘드리아의 프라이밍을 측정하는 기능적 검정이다. MOMP는 미토콘드리아 내부 멤브레인을 가로질러 전위를 측정하는 형광 염료 JC-1에 의해 간접적으로 측정된다. 이러한 전위는 MOMP에 반응하여 빠르게 분해된다. 그러나, 실제로, JC-1에 기초한 이러한 종류의 기능적 측정은 일관된 형광 신호 측정의 어려움으로 인해 제약된다.
또한, 기능적 신호 대신에 개별 BH3-단독 단백질의 단백질 수준을 직접 측정하는 것은, 이러한 수준의 변화가 시험 중인 시험 항암제에 대한 민감도와 일관된 상관 관계가 없다는 사실로 인해 교란된다.
또한, 개별 BH3-단독 단백질의 단백질 수준의 직접 측정과 기능적 BH3 측정을 조합하는 것은 복잡하며 고형 종양 또는 고정된 시편에는 적합하지 않다.
따라서, 암 치료제에 대한 개선된 예측 시험을 제공하는 새로운 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 개시는 각각 Bcl-2 이종이량체(예: Bcl-xl/BIM-BH3 이종이량체)에 특이적으로 결합하는 여러 가지 항체의 발견에 부분적으로 기초한다. 추가로, 본 개시는, 환자의 고형 종양 샘플에서 2개의 B 세포 림프종(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종 이량체를 검출하고, 기준 값에 대한 이종이량체의 비율을 하는 데 유용한 항체를 제공하며, 이 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측된다. 이와 같이, 개시된 항체는 암 치료를 위한 개선된 조성물 및 예측 시험을 가능하게 한다.
일부 양태에서, 암 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은: 2개의 B-세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 인식하는 항체 또는 항체 포맷과 샘플을 접촉시키되, 샘플은 환자의 고형 종양에서 유래된 시편인 단계; 이종이량체의 양을 나타내는 신호를 검출하는 단계; 및 기준 값 대비 샘플에 존재하는 이종이량체의 양을 기준으로 비율을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 기준 값은 샘플 내 이종이량체의 BCL-2 단량체 중 하나의 양을 포함하고, 이 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 2개의 B-세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 인식하는 항체 또는 항체 포맷, 및 이종이량체의 BCL-2 단백질 단량체 중 하나를 인식하는 항체 또는 항체 포맷과 샘플을 접촉시키되, 샘플은 환자의 고형 종양에서 유래된 시편인 단계; 이종이량체의 양을 나타내는 신호 및 단량체의 양을 나타내는 신호를 검출하는 단계; 및 단량체의 양에 대한 이종이량체의 양을 기준으로 비율을 결정하되, 이 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측되는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 환자에게 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 감소된 투여량의 암 치료제 또는 더 적은 빈도 및/또는 단축된 암 치료 요법으로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 증가된 투여량의 암 치료제 또는 더 잦은 빈도 및/또는 연장된 암 치료 요법으로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 환자에게서 암 치료를 유보하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 상이한 암 치료제로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 하나 이상의 임상 인자를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 환자의 하나 이상의 임상 인자를 기준으로, 암 치료제에 대한 임상 반응의 가능성에 대해 환자를 분류하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 환자의 하나 이상의 임상 인자를 기준으로, 암 치료제에 대한 환자의 민감도 예측을 암 치료제에 대한 임상 반응의 가능성과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 임상 인자는 연령, 세포유전학적 상태, 활동, 조직학적 하위 부류, 성별, 및 질병 단계 중 하나 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 돌연변이 상태, 단일 뉴클레오티드 다형성, 정태 단백질 수준, 및 동적 단백질 수준으로부터 선택된 추가 바이오마커를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 면역조직화학(IHC), 유세포 계측법, 또는 면역형광 방법을 사용하여 이종이량체를 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 활성화제 BH3 단백질이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 BID와 BIM으로부터 선택된 활성화제(activator) BH3 단백질을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 증감제(sensitizer) BH3 단백질이다. 일부 구현예에서, 증감제 BH3 단백질은 BAD, BIK, NOXA A, NOXA B, HRK, BMF 및 PUMA로부터 선택된다.
일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 다중 도메인 세포자멸-유도성(pro-apoptotic) 단백질이다. 일부 구현예에서, 다중 도메인 세포자멸-유도성 단백질은 BAX 및 BAK로부터 선택된다.
일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 다중 도메인 항-세포자멸성(anti-apoptotic) 단백질이다. 일부 구현예에서, 다중 도메인 항-세포자멸성 단백질은 BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W, 및 BFL-1로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나와 BCL2를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나와 BCLXL을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 BCLXL, BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나와 BCLW를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 BCLW, BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나와 MCL1을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 MCL1, BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나와 BFL1을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 BFL1, BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 암 치료제는 BH3 모방체이다. BH3 모방체는 BCL-2/BCL-XL 특이적 ABT-737 및 ABT-263(나비토클락스(navitoclax)), Bcl-2 특이 베네토클락스(Venetoclax)(Venclexta, ABT-199), MCL-1 특이적 S63845 및 AMG176 및 ADZ5991, BCL-XL 특이적 A-1155463 및 A1331852, BFL-1/MCL-1 특이적 EU5346 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 암 치료제는 항암제, 화학요법, 항-세포자멸성 단백질의 길항제, 수술, 보조 요법, 및 신보조 요법 중 하나 이상이다. 암 치료제는 SMAC 모방체, BH3 모방체, 프로테아솜 억제제, 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제, 글루코코티코이드, 스테로이드, 단클론 항체, 항체-약물 접합체, 또는 탈리도마이드 유도체(thalidomide derivative) 중 하나 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 암 치료제는 검출된 특정 이종이량체의 형성을 차단한다.
일부 구현예에서, 암 치료제는 검출된 특정 이종이량체의 형성을 교란시킨다.
일부 구현예에서, 암 치료제는 관문 억제제이다.
일부 구현예에서, 관문 억제제는 TIM-3, BTLA, PD-1, CTLA-4, B7-H4, GITR, 갈렉틴-9, HVEM, PD-L1, PD-L2, B7-H3, CD244, CD160, TIGIT, SIRPα, ICOS, CD172a, 및 TMIGD2 중 하나를 표적화하는 제제이다.
일부 구현예에서, PD-1을 표적으로 하는 제제는 PD-1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 임의로 선택된다.
일부 구현예에서, PD-L1을 표적으로 하는 제제는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로부터 임의로 선택된다.
일부 구현예에서, CTLA-4를 표적으로 하는 제제는 CTLA-4에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 임의로 선택된다.
일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검, 조직 생검, 종양 절제, 동결 종양 조직 시편, 림프절, 골수, 순환 종양 세포, 배양된 세포, 포르말린 고정 파라핀 포매 종양 조직 시편, 기관지 폐포 세척, 피부, 모발, 소변 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 종양 생검은 코어 생검, 바늘 생검, 외과적 생검, 및 절제 생검으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 샘플은 환자의 침윤성 림프구이다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암, 유방암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 신장암, 결장암, 및 난소암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 민감도는 (a) 샘플 내 세포자멸사의 존재; (b) 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 형성과 상호작용하는 약물에 대해 환자가 민감성임을 나타내는, 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 샘플 내 존재; (c) 유전적 위험 인자; 가족력; 개인 병력; 인종; 특정 조직의 특징; 다양한 양성 병태(예: 비증식성 병변); 이전 흉부 방사선; 발암 물질 노출 등을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 미토콘드리아 외막의 투과화(MOMP)의 기능적 판독을 수반하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 세포막 전위의 염료 기반 검출을 수반하지 않는다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 단클론 항체, 다클론 항체, 항체 단편, Fab, Fab′, Fab′-SH, F(ab′)2, Fv, 단쇄 Fv, 디아바디, 선형 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 항체의 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BCL2의 이종이량체 및 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BCLXL의 이종이량체 및 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BCLW의 이종이량체 및 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 MCL1의 이종이량체 및 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나를 인식한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BFL1의 이종이량체 및 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나를 인식한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은: (i) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 중쇄 CDR1 서열은 GHTFTEHYIN(서열번호 1)이고, 중쇄 CDR2 서열은 WIFPGSGSTYYNEKFKG(서열번호 2)이며, 중쇄 CDR3 서열은 SYSNFWFAY(서열번호 3)인 중쇄 가변 영역; 및 (ii) 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 경쇄 CDR1 서열은 RASQSIGTSIH(서열번호 4)이고, 경쇄 CDR2 서열은 KYASESIS(서열번호 5)이며, 경쇄 CDR3 서열은 QQSNSWPTT(서열번호 6)인 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 식 (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4)에 따라 CDR들 사이에 병치된 가변 영역 프레임워크(FW) 서열을 추가로 포함하되, 중쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 중쇄 가변 영역 FW 서열이고, 경쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 경쇄 가변 영역 FW 서열이다.
일부 구현예에서, 가변 영역 FW 서열은 인간이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은: (i) 서열번호 7에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환을 갖는 서열번호 7의 아미노산 서열; 및 (ii) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환을 갖는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 서열번호 7 및/또는 서열번호 8과 적어도 90%, 또는 93%, 또는 95%, 또는 97%, 또는 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 임상 반응의 가능성은 다음 식에 의해 정의된다:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
DMSO(디메틸 설폭시드)는 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
CCCP(카르보닐 시안화물 m-클로로페닐 하이드라존)은 산화성 인산화의 화학적 억제제로서, 미토콘드리아의 전자 수송 사슬에서 전자 담체의 정상 활성 동안 확립된 양성자 구배의 결합해제 물질(uncoupling agent)로서 작용함으로써 단백질 합성의 작동자를 포함하고, CCCP는 베이스라인 양성 대조군을 포함하며;
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 DMSO 및 CCCP 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화된다.
일부 구현예에서, 앞의 식과 조합하여, 하나 이상의 임상 인자는 임상 반응과 연관시키기 위한 BH3 프로파일의 특이성 및/또는 민감도를 증가시키도록 선택된다.
일부 구현예에서, 임상 반응의 가능성은, 본원에서 나타낸 바와 같이, 앞의 식의 단순화된 형태에 의해 정의될 수 있다:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
DMSO(디메틸 설폭시드)는 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
CCCP(카르보닐 시안화물 m-클로로페닐 하이드라존)은 산화성 인산화의 화학적 억제제로서, 미토콘드리아의 전자 수송 사슬에서 전자 담체의 정상 활성 동안 확립된 양성자 구배의 결합해제 물질(uncoupling agent)로서 작용함으로써 단백질 합성의 작동자를 포함하고, CCCP는 베이스라인 양성 대조군을 포함하며;
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 DMSO 및 CCCP 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화되는, 방법.
일부 구현예에서, 앞의 식과 조합하여, 하나 이상의 임상 인자는 임상 반응과 연관시키기 위한 BH3 프로파일의 특이성 및/또는 민감도를 증가시키도록 선택된다.
일 양태에서, 본 개시는 샘플 내 관문 억제제에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은: Mcl-1/Bim 또는 BCLXL/Bim 이종이량체의 양을 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 샘플은 고형 종양에서 유래된 침윤성 림프구 모집단을 포함한다.
일부 구현예에서, 관문 억제제는 TIM-3, BTLA, PD-1, CTLA-4, B7-H4, GITR, 갈렉틴-9, HVEM, PD-L1, PD-L2, B7-H3, CD244, CD160, TIGIT, SIRPα, ICOS, CD172a, 및 TMIGD2 중 하나를 표적화하는 제제이다.
일부 구현예에서, PD-1을 표적으로 하는 제제는 PD-1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 임의로 선택된다.
일부 구현예에서, PD-L1을 표적으로 하는 제제는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로부터 임의로 선택된다.
일부 구현예에서, CTLA-4를 표적으로 하는 제제는 CTLA-4에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 임의로 선택된다.
일 양태에서, 본 개시는 다음을 포함하는 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물을 제공한다: (i) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 중쇄 CDR1 서열은 GHTFTEHYIN(서열번호 1)이고, 중쇄 CDR2 서열은 WIFPGSGSTYYNEKFKG(서열번호 2)이며, 중쇄 CDR3 서열은 SYSNFWFAY(서열번호 3)인 중쇄 가변 영역; 및 (ii) 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 경쇄 CDR1 서열은 RASQSIGTSIH(서열번호 4)이고, 경쇄 CDR2 서열은 KYASESIS(서열번호 5)이며, 경쇄 CDR3 서열은 QQSNSWPTT(서열번호 6)인 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 1의 서열을 갖지만, 4개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 3개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 2개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 하나의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 2의 서열을 갖지만, 4개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 3개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 2개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 하나의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 3을 포함하지만, 4개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 3개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 2개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 하나의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 포맷의 서열을 갖는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 4의 서열을 갖지만, 4개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 3개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 2개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 하나의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 5의 서열을 갖지만, 4개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 3개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 2개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 하나의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 6의 서열을 갖지만, 4개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 3개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 2개 이하의 아미노산이 치환되었거나, 하나의 아미노산이 치환된 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 식 (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4)에 따라 CDR들 사이에 병치된 가변 영역 프레임워크(FW) 서열을 추가로 포함하되, 중쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 중쇄 가변 영역 FW 서열이고, 경쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 경쇄 가변 영역 FW 서열이다.
일부 구현예에서, 가변 영역 FW 서열은 인간이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은: (i) 서열번호 7에 명시된 아미노산 서열, 또는 서열번호 7에 명시된 아미노산 서열로서 아미노산 치환, 아미노산 결실, 및 아미노산 추가 중 하나 이상으로부터 선택된 10개 이하의 총 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및 (ii) 서열번호 8에 명시된 아미노산 서열, 또는 서열번호 8에 명시된 아미노산 서열로서 아미노산 치환, 아미노산 결실, 및 아미노산 추가 중 하나 이상으로부터 선택된 10개 이하의 총 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 서열번호 7 및/또는 서열번호 8과 적어도 90%, 또는 93%, 또는 95%, 또는 97%, 또는 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 제공된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공되며; 일부 구현예에서는, 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 항체 중 어느 하나의 항체 또는 항체 포맷 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 이종이량체 항체를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: (a) 이종이량체 유도성 형태 항원으로 대상체(예: 인간, 원숭이, 마우스, 랫트 또는 햄스터)를 면역화하는 단계; (b) 이종이량체 유도 항원을 인식하는 IgG를 생성하는 비장 B 세포를 대상체로부터 분리하는 단계; (c) 음성 선택을 위해 비장 B 세포를 자기 컬럼 상에 통과시키되, 음성 선택을 위한 자기 컬럼은 이종이량체의 하나의 단량체를 함유하는 재조합 융합 단백질로 코팅되는, 단계; (d) 음성 선택을 위한 자기 컬럼으로부터 비장 B 세포의 통과물을 수집하고, 이 통과물을 양성 선택을 위해 자기 컬럼 상에 통과시키되, 양성 선택을 위한 자기 컬럼은 이종이량체 항원으로 코팅하는, 단계; (e) 양성 선택을 위해 자기 컬럼에 결합된 비장 B 세포를 용리시키고 수집하는 단계; (f) 수집된 세포를 B 세포 배지에서 배양하는 단계; 및 (g) 배양된 세포로부터 이종이량체 특이적 항체를 단리하여, 이종이량체 항체를 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이종이량체 항원은 BCL2와 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나이다. 일부 구현예에서, 이종이량체 항원은 BCLXL과 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나이다. 일부 구현예에서, 이종이량체 항원은 BCLW와 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나이다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 MCL1과 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나이다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BFL1과 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나이다. 일부 구현예에서, 이종이량체의 하나의 단량체는 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA, BMF, BCLXL, BCLW 및 MCL1로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체의 하나의 단량체는 MCL1이다. 일부 구현예에서, 이종이량체의 하나의 단량체는 BIM이다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BCL2와 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BCLXL과 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BCLW와 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 MCL1과 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BFL1과 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA, BMF, BCLXL, BCLW 및 MCL1로부터 선택된다.
본 개시의 하나 이상의 예의 세부적인 내용은 이하의 설명에 기재되어 있다. 본 개시의 다른 특징 또는 장점은, 다음의 도면, 여러 가지 예에 대한 상세한 설명, 및 첨부된 청구범위들로부터 명백해질 것이다. 본 개시의 상세한 내용은 아래에 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제부터 설명된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하지 않는 한 복수 형태도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
도 1은 이종이량체 선택적 단클론 항체를 제조하는데 면역원이 어떻게 사용될 수 있는 지를 보여주는 이미지이다. 표적화된 에피토프인 BH3-단독 Bcl-2 단백질과의 이량체화에 의해 유도된 다중도메인 Bcl-2 단백질의 형태 변화가 있다.
도 2는 Bcl-2 이종이량체에 특이적인 항체를 면역 검정을 통해 스크리닝하고 선택하는 과정을 도시한 개략도이다. 단클론 항체(Mab)에 결합하는 Bcl-xL/Bim 이종이량체를 선택하기 위해 하이브리도마 상청액의 ELISA 스크리닝 및 하이브리도마 카운터 스크리닝을 수행하였다. 왼쪽 패널은 양성 선택되는 Bcl-2 이종이량체에 대한 항체 결합을 보여준다. 본 스크리닝에서, 39개의 선택적으로 결합하는 클론을 선택하였다. 중간 패널은 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합된 이종이량체 Bcl-xL/Bim BH3: Bcl-xL-GST에 대한 mAb-HSBXB의 선택적 결합을 보여준다. Bim BH3 펩티드를 첨가하거나 첨가하지 않았고(우측 패널), HSBXB 항체를 사용해 복합체를 검출하였다. 이들 실험에서, 이종다량체의 비-이량체화 구성원에 결합하는 항체는 음성 선택하였다.
도 3은 Bcl-xL-GST/전장 BIM 단백질을 포함하는 비공유 이종이량체를 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합시키고 BCL2/Bcl-xL 표적화 화합물인 ABT-263 (Navitoclax)로 치료하는 것을 보여주는 그래프이다. 펩티드를 첨가한 후 및 단클론 항체를 첨가하기 전에 화합물을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 전장 Bim 단백질을 사용하여 이종이량체를 형성하였다.
도 4a, 도 4b, 도 4c, 및 도 4d는 유세포 계측법 및 면역형광(IF)에 의한 Bcl-XL/Bim 이종이량체의 검출을 나타내고, ELISA HSBXB 신호가 미토콘드리아 BH3 프로파일링 판독과 상관된다는 것을 보여준다. 도 4a에서, 세포를 3시간 동안 얼음 상에서 배양한 다음, 세척하고 10 ug/ml의 HSBXB 항체 또는 Bcl-Xl 항체와 함께 20분 동안 배양하고 세척한 다음, 이차 Alexa488-접합 염소 항-마우스 항체로 염색하였다. 신호는 IgG-2A 이소형 또는 이차 단독 대조군에 대해 보정하였다. 각각의 계열에 대해, 좌측 바는 HSBXB 항체이고, 우측 바는 이소형 대조군이다. 도 4b에서, 3개 세포주의 미토콘드리아 프로파일링에서의 Hrk-BH3 신호는 정규화된 HSBXB FACS 신호에 대해 도표화하였다. 도 4c는 RIPA(Thermo Fisher Scientific)로 용해시킨 세포에서 유래된 Bcl-xL-Bim 복합체의 항-Bcl-xL 포획을 보여준다. 각각의 계열에 대해, 좌측 바는 AHR77 세포주이고, 우측 바는 Molm-13 세포주이다. 그런 다음, 포획된 복합체를 HSBXB 또는 Bcl- xL를 사용해 조사하였다. 도 4d에서, SKBR3 세포를 2% PFA 중에 고정시키고 HSBXB(마젠타) 및 Bcl-xL(Alexa 488)로 염색하였다.
도 5는 단클론 항체 클로닝 단계, HSBXB 항체 생산에 사용된 발현 벡터, 클로닝 전략, 중쇄 가변 영역(서열번호 7) 및 경쇄 가변 영역(서열번호 8)의 아미노산 서열을 비롯하여, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역(CDR)(강조된 회색)을 나타내는 이미지이다.
도 6은 고정된 세포 상에서 본 개시에 기술된 바와 같은 항체를 사용하여 생성된 면역형광 신호를 보여준다. 면역형광 현미경을 사용해, 고정된/고정되었거나 보관된 종양 샘플에 사용할 수 있는 바이오마커로서 HSBXB(예: HSBXB 클론 32)의 유용성을 확인하였다. 흑색종 AUCC903N 세포를 고정하여 투과화시키고, HSBXB 항체와 함께 배양하였다. 그런 다음, Bcl-xl-Bim 이종이량체(녹색으로 도시됨) 및 핵(DAPI; 청색으로 도시됨)을 흑색종 세포에서 염색하였다. 고정은 4% 파라포름알데히드를 사용하여 수행하고, 투과화는 0.2% TritonX100 완충액으로 수행하였다. 이러한 데이터는 Bcl-xl-Bim 이종이량체가 예상대로 미토콘드리아에 존재하였음을 보여준다. 중요하게는, 이종이량체 항체가 접착 샘플에서의 프라이밍을 식별하고, 결과에 기초하여 치료적 개입을 유도하는 데 사용될 수 있음을 데이터에 의해 확립한다.
도 7a, 도 7b, 및 도 7c는 고정된 세포 상에서 본 발명에서 기술된 항체를 사용하여 생성된 인간 종양 생검 신호의 면역조직화학(IHC) 염색을 보여준다. 고정은 4% 파라포름알데히드를 사용하여 수행하고, 투과화는 0.2% TritonX100 완충액으로 수행하였다. 면역형광 현미경을 사용해, 고정된 종양 샘플에 사용할 수 있는 바이오마커로서 HSBXB의 유용성을 확인하였다. 흑색종 AUCC903N 세포를 고정하여 투과화시키고, HSBXB 항체와 함께 배양하였다(도 7a). 도 7a는 HBSXB 클론 32를 사용한 환자 21의 유방 절편 0040-3에 대한 IHC 염색을 보여준다(40X 배율). 도 7b는 대조군 항체를 사용한 환자 21의 유방 절편 0040-3에 대한 IHC 염색을 보여준다(40X 배율). 도 7c는 HBSXB 클론 32를 사용한 환자 14의 유방 절편 0020-3에 대한 IHC 염색을 보여준다(40X 배율). 이들 데이터는, Bcl-xl-Bim 이종이량체 항체가 접착 샘플에서의 프라이밍을 식별하고, 결과에 기초하여 치료적 개입을 유도하는 데 사용될 수 있음을 보여준다.
도 8은 Bcl-xL 선택적 BH3 모방체(A1155463)가 암세포에서 검출된 HSBXB 이종이량체 신호를 어떻게 변화시키는지 보여주는 2개의 그래프로 구성되어 있다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 HSBXB 신호이고 우측 바는 총 Bcl-xL이다. 데이터는 또한, 준-치사 투여량의 A1155463으로 치료한 세포가 16시간 후에 신호를 상실함을 보여준다(하단 그래프). 그래프의 x-축 상의 "I/C"라는 용어는 "이소형 대조군(isotype control)"을 의미하고, 그래프의 x-축 상의 용어 "CC"는 염색되지 않았거나 "깨끗한 대조군(clean control)"을 의미한다. 신호는 유세포 계측법을 사용하여 검출하였다.
도 9a 및 도 9b는 생검한 AML 아세포(blast cell)의 Bcl-xL 특이적 Hrk 펩티드 판독을 사용한 BH3 프로파일링에 대한 HSBXB/총 Bcl-xL 신호의 벤치마킹을 보여준다. 도 9a에서, AML 환자 샘플을 BH3 프로파일링하였다. 아세포 모집단은 Hrk 프라이밍(Bcl-xL에 대해 선택적인 Hrk BH3 펩티드에 대한 반응)을 보였다. 병렬로, AML 환자 샘플을 고정시키고 FITC 표지된 HSBHB 항체 및 Cy5 표지된 Bcl-xL 항체로 염색하였다. 아세포의 게이팅된 신호를 유세포 계측법(FACS)을 이용해 해석하였다. HSBXB/총 Bcl-xL의 비율을 계산하고 BH3 프로파일링한 샘플의 Hrk 판독과 비교하였다. 도 9b에서, HSBXB로 검출한 이종이량체/총 Bcl-xL 신호 비율을 도 9a에 기술된 바와 같이 AML 환자 샘플로부터 Hrk 펩티드로 생성한 신호에 대해 도표화하였다.
도 10a, 도 10b, 및 도 10c는 모든 샘플(도 10a), 골수(도 10b), 및 말초 혈액(도 10c)에 대한 맥락 의존성 판독을 보여준다. 도 10a, 도 10b 및 도 10c에서, NOXA 프라이밍(%)(y-축)은 Mcl-1 의존성을 나타낸다. 골수 NOXA 프라이밍은 임상 반응(CR)과 높은 연관성이 있지만, 말초 혈액에서 유래된 샘플은 CR과 연관성이 없다. 각각의 그래프의 x-축에서, NR은 "비반응자"를 나타낸다.
도 11a, 도 11b 및 도 11c는, FLAM 민감도와 관련하여 말초 혈액(PB) 또는 골수(BM)에서의 맥락 특이적 Bcl-2, Bcl-xL 의존성을 보여준다. 도 11a에서, FLAM tx 반응은 BM에서 Noxa + Bad 프라이밍에 긍정적인 상관이 있었다(p-값 = 0.049). 도 11b에서, FLAM tx 반응은 PB에서 Noxa + Bad 프라이밍에 부정적인 상관이 있었고 의존성이 있음을 나타냈다 (p-값 = 0.0005). 도 11c에서, BM에서 Noxa/Bad 프라이밍 비율과 더 높은 상관관계가 관찰되었다(6배 차이, p-값 = 0.002).
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 HSBXB 항체가 HRK 및 환자 반응에 어떻게 상관되는지를 보여주는 그래프이다. 도 12a에서, HSBXB/Bcl-xL 신호의 비율은 AML 환자 샘플에서 HRK 프라이밍과 상관이 있었다(p-값 = 0.0105). 도 12b에서, HSBXB/Bcl-xL 신호의 비율은 CLL 환자 샘플에서 HRK 프라이밍과 상관이 있었다(p-값 = 0.0003). 도 12c에서, HRK 신호에 의한 이러한 환자 그룹의 사전 치료는 알보시딥(alvocidib) 반응과 상관이 있었다. 도 12c의 x-축에서, "PR"는 "부분 반응"을 지칭하며, "PD"는 진행성 질환을 지칭한다.
도 13a 및 도 13b는 Bcl-XL/BIM-BH3 이종이량체에 대한 HSBXB 항체의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 도 13a에서, Bcl-xL-단백질은 ELISA 플레이트에 결합하였다. Bim BH3 펩티드를 첨가하거나 첨가하지 않고, HSBXB 항체를 사용하여 복합체를 검출하였다. 도 13b에서, Bcl-xL-GST/BIM BH3 이종이량체를 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합시키고 ABT-263(나비토클락스)으로 치료하고, HSBXB 신호를 검출하였다.
도 14a, 도 14b 및 도 14c는 A-1155463으로 치료할 때 Bcl-xL 선택적 BH3 모방체에 반응하여 HSBXB 신호가 이동함을 나타내는 그래프이다. 도 14a에서, 이소성 Bcl-xL 및 Bim을 과발현하는 인간 정낭 내피 세포 (SEV-Bcl-Xl-Bim[ref])를 반투과화된 세포에서 2시간 동안 표시된 농도의 A-1155463으로 치료하고, 고정한 다음, IgG-2A 이소형에 대해 보정된 HSBXB 또는 Bcl-xL 항체로 고정하였다. 신호의 비율(y-축)은 유세포 계측법으로 수집하였다. 도 14b에서, 온전한 SEV-Bcl-xL/Bim 세포를 A-1155463으로 16시간 동안 치료하고, 도 14a에서와 같이 고정하고 염색하였다. HSBXB와 Bcl-xL 신호의 비율은 아래 나타낸 바와 같이 백분율로 계산하였다:
도 14c에서, SKBR3 세포를 MEK 억제제인 셀루메테닙이 있을 때 또는 없을 때 A-1155463으로 치료하였다.
도 15a, 도 15b 및 도 15c는 AML 환자 샘플에서 HRK (%) 대 HSBXB/BCLXL의 상관관계를 보여주는 그래프이다.
도 16a 및 도 16b는 유방암(BC) 세포에서 A1331852에 대한 약물 반응을 보여주는 그래프이다.
도 17은 치료되지 않은 유방암(BC) 세포에서 HSBXB의 IF 염색 대 BCL-XL의 IF 염색을 보여준다.
도 18은 2개의 패널로 구성되는데, 좌측 패널은 HCC1937 세포 +/- A1331852에서의 HSBXB 및 BCL-XL IF를 보여주고 우측 패널은 HCC1937 세포에서 억제제 및 대조군의 신호 강도를 보여준다. 우측 패널에서, 각 계열에 대해, 좌측 바는 BCL-XL(A468)이고, 우측 바는 HSBXB(A468)이다.
도 19는 HCC1937 세포에서 A1331852에 반응한 Bcl-xL 국소화 변화를 보여주는 그래프이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Zen 2011(Blue edition, Carl Zeiss)을 사용하여 수행하였다. 각 패널의 경우, 맨 좌측의 바는 Mito-BCL-XL이고, 다음 바는 Mito-HSBXB이고, 그 다음 바는 Bcl-XL-HSBXB이고, 그 다음 바는 Bcl-XL-DAPI이며, 맨 우측 바는 HSBXB-DAPI이다.
도 20은 HCC1937 세포에서 siRNA-BCL-XL의 녹 다운을 보여주는 그래프 및 겔 이미지이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Image J를 사용하여 수행하였다.
도 21은 유방암 세포에서 HCC1937의 Bcl-xL 녹 다운을 보여주는 IF 이미지이다.
도 22는 siRNA BCL-XL HCC1937 세포에서의 신호 감소를 보여주는 그래프이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Zen 2011(Blue edition, Carl Zeiss)을 사용하여 수행하였다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 BCL-XL(A568)이고, 우측 바는 A488-HSBXB이다.
도 23은 SVEC 야생형 대 Mito-프라이밍된 SVEC를 보여주는 IF 이미지이다.
도 24a는 야생형 세포 대 BCL-xl-/- MEF 세포에서 BCL-XL 발현의 면역블롯(immunoblot)이다. 도 24b는 MEF 세포에서 BCL-XL(적색) 및 HSBXB(녹색)의 IF 염색이다. 도 24c는 MEF 세포에서 IF 염색의 신호 강도를 보여주는 그래프이다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 BCL-XL(A568)이고, 우측 바는 A488-HSBXB이다.
도 25는 MEF 야생형 세포 및 BCLXl -/- 세포에서 HSBxB의 면역조직화학(IHC)이다.
도 26은 HCC1937 유방암 세포에서 HSBxB의 IHC 검정이다.
도 27은 MEF 야생형 세포 및 BCLXl -/- MEF 세포에서 BcLxL의 IHC 검정이다.
도 28은 HCC1937 유방암 세포에서 BclxL의 IHC 검정이다.
도 29a 및 29b는 Bcl-XL-siRNA 형질감염 HCC1937 세포에서 HSBXB(도 29a) 및 BCL-XL IHC(도 29b)의 신호 강도 감소를 보여주는 그래프이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Aperio 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
도 30은 야생형 MEF 세포 및 BCL-XL -/- 세포에서 HSBxB/BclxL을 보여주는 IHC 검정이다.
도 31은 치료하지 않은(좌측), A-1331852로 치료한(중간), 및 siRNA-Bcl-xL로 치료한(우측) HCC1937 인간 유방암 세포를 사용한 HSBxB/BCLxL을 보여주는 IHC 검정이다. Aperio Scanscope XT로 디지털 이미지를 얻어서, Spectrum Analysis 알고리즘 패키지를 사용해 이미지를 분석하고, ImageScope 분석 소프트웨어(Aperio Technologies, Inc.)를 사용하여 IHC 신호를 정량화하였다(갈색 및 청회색). 이들 알고리즘은 색상 디콘볼루션 방법(color deconvolution method)을 사용하여 염색제를 분리하는데, 각각의 염색제는 단일 색상으로 염색된 절편을 분석하고 색조 값 및 강도 임계 값을 기록함으로써 개별적으로 보정한 것이다. 알고리즘은 약한(1+), 중간(2+), 및 강한(3+) 양성 염색의 백분율을 계산한다. 총 양성도 신호는 각 샘플에서 약한, 중간 및 강한 양성 염색의 총 수를 나타낸다.
도 32는 SVEC BCL-xL:BIM 세포에서 HSBxB/BCLxL 이중체를 보여주는 IHC 검정이다.
도 33a, 도 33b, 및 도 33c는 IHC를 사용하여 FFPE 삼중 음성 유방암 절편에 HSBXB를 적용하는 것을 보여주는 IHC 검정이다. 도 33a에서, 환자 21의 HBSXB를 40x 확대하였다. 도 33b에서, 환자 21의 대조군 항체를 40x 확대하였다. 도 33c에서, 환자 14의 HBSXB를 40x 확대하였다.
도 34는 HSBXB 결합이 여러 조직 유래의 암에 걸쳐 입증됨에 따라, IHC 검정이 광범위한 스펙트럼으로 적용되는 것을 보여주는 표이다.
도 35a, 도 35b 및 도 35c는 16시간 동안 zVAD + A1331852으로 치료하거나 치료하지 않은 조직 마이크로어레이(TMA)에 대한 삼중-음성 유방암 세포주 HCCC 1937에서 HSBxB/BCLxL 이중체 염색의 IHC 결과를 보여준다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 총 양성도의 HSBXB %이고 우측 바는 총 양성도의 BCL-xL %이다.
도 36은 이종이량체 항체를 선택하고, 단리하고 정제하기 위한 방법의 실험 단계를 보여주는 개략도이다.
도 37은 Mcl-1/Bim 이종이량체에 대한 IgG 클론의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 그래프를 가로질러 증가하는 선은 MCL-1-GST BIM이며, 그래프 전체에 걸쳐 바닥에 가까운 선은 MCL-1-GST이다.
도 38은 Mcl-1/Bim 이종이량체의 형성 중에 존재하는, 변형된 BPA4 펩티드에 대한 IgG 클론의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 플레이트는 Mcl-1/Bim 이종이량체, Mcl-1 단량체, 또는 BPA4 펩티드 중 한 가지만으로 코팅하였다. 그래프의 상단에서 시작하여, 2.0 값에 가장 가까운 선은 고정되지 않은 Mcl-1-GST-BPA4 샘플이고, 그 다음 선은 고정된 Mcl-1-GST-BPA4 샘플이고, 그 다음 선은 고정되지 않은 BPA4 단독 샘플이며, 그 다음의 2개의 선은 병합되었는데, 이는 no-BIM 샘플 및 고정된 BPA4 단독 샘플이다.
도 39는 Mcl-1/Bim 이종이량체의 형성 중에 존재하는, 변형된 BPA4 펩티드에 대한 IgG 클론의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 플레이트는 변형된 BPA 펩티드가 포함된 Mcl-1/Bim 이종이량체, 천연 Bim 비오틴, 또는 절단된 Bim 펩티드로 코팅하였다. 그래프의 상단에서 시작하여, 선들은 다음의 순서로 나타난다: bpa4, bio-bim, bpa1, 및 bpa 2; bh3 bim, no-bim 및 bpa3와 관련된 선들은 각각 그래프의 하단에 있다.
도 40은 클론 E905 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1/Bim 이종이량체를 보여주는 IF 이미지이다.
도 41은 클론 E905 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1/Bim 이종이량체를 보여주는 IF 이미지이다.
도 42은 클론 15D02 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1 단량체를 보여주는 IF 이미지이다.
도 43은 Mcl-1/Bim 이종이량체 항체(HSMCB)가 인 시튜(in situ) 결합하기 위한 Bim을 필요로 한다는 것을 보여주는 IF 이미지이다. Bim siRNA를 MCF-7(유방암 세포)에 사용한 다음, 세포를 고정하고 항-Bim 및 HSMCB(Mcl-1/Bim 이종이량체 특이적 mAb)로 염색하였다. Bim을 발현하지 않는 세포는 적색 염색이 결여된 것으로 표시되지만(왼쪽에서 두 번째 이미지), HSMCB로 염색되지 않는 DAPI와 mitoview에 대해서는 양성이다. 이와 달리, 병합된 이미지(가장 우측 이미지)에서 예상되는 바와 같이, Bim 및 Mcl-1/Bim 복합체는 Mcl-1 프라이밍된 세포 내에 공동으로 국소화된다.
도 2는 Bcl-2 이종이량체에 특이적인 항체를 면역 검정을 통해 스크리닝하고 선택하는 과정을 도시한 개략도이다. 단클론 항체(Mab)에 결합하는 Bcl-xL/Bim 이종이량체를 선택하기 위해 하이브리도마 상청액의 ELISA 스크리닝 및 하이브리도마 카운터 스크리닝을 수행하였다. 왼쪽 패널은 양성 선택되는 Bcl-2 이종이량체에 대한 항체 결합을 보여준다. 본 스크리닝에서, 39개의 선택적으로 결합하는 클론을 선택하였다. 중간 패널은 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합된 이종이량체 Bcl-xL/Bim BH3: Bcl-xL-GST에 대한 mAb-HSBXB의 선택적 결합을 보여준다. Bim BH3 펩티드를 첨가하거나 첨가하지 않았고(우측 패널), HSBXB 항체를 사용해 복합체를 검출하였다. 이들 실험에서, 이종다량체의 비-이량체화 구성원에 결합하는 항체는 음성 선택하였다.
도 3은 Bcl-xL-GST/전장 BIM 단백질을 포함하는 비공유 이종이량체를 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합시키고 BCL2/Bcl-xL 표적화 화합물인 ABT-263 (Navitoclax)로 치료하는 것을 보여주는 그래프이다. 펩티드를 첨가한 후 및 단클론 항체를 첨가하기 전에 화합물을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 전장 Bim 단백질을 사용하여 이종이량체를 형성하였다.
도 4a, 도 4b, 도 4c, 및 도 4d는 유세포 계측법 및 면역형광(IF)에 의한 Bcl-XL/Bim 이종이량체의 검출을 나타내고, ELISA HSBXB 신호가 미토콘드리아 BH3 프로파일링 판독과 상관된다는 것을 보여준다. 도 4a에서, 세포를 3시간 동안 얼음 상에서 배양한 다음, 세척하고 10 ug/ml의 HSBXB 항체 또는 Bcl-Xl 항체와 함께 20분 동안 배양하고 세척한 다음, 이차 Alexa488-접합 염소 항-마우스 항체로 염색하였다. 신호는 IgG-2A 이소형 또는 이차 단독 대조군에 대해 보정하였다. 각각의 계열에 대해, 좌측 바는 HSBXB 항체이고, 우측 바는 이소형 대조군이다. 도 4b에서, 3개 세포주의 미토콘드리아 프로파일링에서의 Hrk-BH3 신호는 정규화된 HSBXB FACS 신호에 대해 도표화하였다. 도 4c는 RIPA(Thermo Fisher Scientific)로 용해시킨 세포에서 유래된 Bcl-xL-Bim 복합체의 항-Bcl-xL 포획을 보여준다. 각각의 계열에 대해, 좌측 바는 AHR77 세포주이고, 우측 바는 Molm-13 세포주이다. 그런 다음, 포획된 복합체를 HSBXB 또는 Bcl- xL를 사용해 조사하였다. 도 4d에서, SKBR3 세포를 2% PFA 중에 고정시키고 HSBXB(마젠타) 및 Bcl-xL(Alexa 488)로 염색하였다.
도 5는 단클론 항체 클로닝 단계, HSBXB 항체 생산에 사용된 발현 벡터, 클로닝 전략, 중쇄 가변 영역(서열번호 7) 및 경쇄 가변 영역(서열번호 8)의 아미노산 서열을 비롯하여, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역(CDR)(강조된 회색)을 나타내는 이미지이다.
도 6은 고정된 세포 상에서 본 개시에 기술된 바와 같은 항체를 사용하여 생성된 면역형광 신호를 보여준다. 면역형광 현미경을 사용해, 고정된/고정되었거나 보관된 종양 샘플에 사용할 수 있는 바이오마커로서 HSBXB(예: HSBXB 클론 32)의 유용성을 확인하였다. 흑색종 AUCC903N 세포를 고정하여 투과화시키고, HSBXB 항체와 함께 배양하였다. 그런 다음, Bcl-xl-Bim 이종이량체(녹색으로 도시됨) 및 핵(DAPI; 청색으로 도시됨)을 흑색종 세포에서 염색하였다. 고정은 4% 파라포름알데히드를 사용하여 수행하고, 투과화는 0.2% TritonX100 완충액으로 수행하였다. 이러한 데이터는 Bcl-xl-Bim 이종이량체가 예상대로 미토콘드리아에 존재하였음을 보여준다. 중요하게는, 이종이량체 항체가 접착 샘플에서의 프라이밍을 식별하고, 결과에 기초하여 치료적 개입을 유도하는 데 사용될 수 있음을 데이터에 의해 확립한다.
도 7a, 도 7b, 및 도 7c는 고정된 세포 상에서 본 발명에서 기술된 항체를 사용하여 생성된 인간 종양 생검 신호의 면역조직화학(IHC) 염색을 보여준다. 고정은 4% 파라포름알데히드를 사용하여 수행하고, 투과화는 0.2% TritonX100 완충액으로 수행하였다. 면역형광 현미경을 사용해, 고정된 종양 샘플에 사용할 수 있는 바이오마커로서 HSBXB의 유용성을 확인하였다. 흑색종 AUCC903N 세포를 고정하여 투과화시키고, HSBXB 항체와 함께 배양하였다(도 7a). 도 7a는 HBSXB 클론 32를 사용한 환자 21의 유방 절편 0040-3에 대한 IHC 염색을 보여준다(40X 배율). 도 7b는 대조군 항체를 사용한 환자 21의 유방 절편 0040-3에 대한 IHC 염색을 보여준다(40X 배율). 도 7c는 HBSXB 클론 32를 사용한 환자 14의 유방 절편 0020-3에 대한 IHC 염색을 보여준다(40X 배율). 이들 데이터는, Bcl-xl-Bim 이종이량체 항체가 접착 샘플에서의 프라이밍을 식별하고, 결과에 기초하여 치료적 개입을 유도하는 데 사용될 수 있음을 보여준다.
도 8은 Bcl-xL 선택적 BH3 모방체(A1155463)가 암세포에서 검출된 HSBXB 이종이량체 신호를 어떻게 변화시키는지 보여주는 2개의 그래프로 구성되어 있다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 HSBXB 신호이고 우측 바는 총 Bcl-xL이다. 데이터는 또한, 준-치사 투여량의 A1155463으로 치료한 세포가 16시간 후에 신호를 상실함을 보여준다(하단 그래프). 그래프의 x-축 상의 "I/C"라는 용어는 "이소형 대조군(isotype control)"을 의미하고, 그래프의 x-축 상의 용어 "CC"는 염색되지 않았거나 "깨끗한 대조군(clean control)"을 의미한다. 신호는 유세포 계측법을 사용하여 검출하였다.
도 9a 및 도 9b는 생검한 AML 아세포(blast cell)의 Bcl-xL 특이적 Hrk 펩티드 판독을 사용한 BH3 프로파일링에 대한 HSBXB/총 Bcl-xL 신호의 벤치마킹을 보여준다. 도 9a에서, AML 환자 샘플을 BH3 프로파일링하였다. 아세포 모집단은 Hrk 프라이밍(Bcl-xL에 대해 선택적인 Hrk BH3 펩티드에 대한 반응)을 보였다. 병렬로, AML 환자 샘플을 고정시키고 FITC 표지된 HSBHB 항체 및 Cy5 표지된 Bcl-xL 항체로 염색하였다. 아세포의 게이팅된 신호를 유세포 계측법(FACS)을 이용해 해석하였다. HSBXB/총 Bcl-xL의 비율을 계산하고 BH3 프로파일링한 샘플의 Hrk 판독과 비교하였다. 도 9b에서, HSBXB로 검출한 이종이량체/총 Bcl-xL 신호 비율을 도 9a에 기술된 바와 같이 AML 환자 샘플로부터 Hrk 펩티드로 생성한 신호에 대해 도표화하였다.
도 10a, 도 10b, 및 도 10c는 모든 샘플(도 10a), 골수(도 10b), 및 말초 혈액(도 10c)에 대한 맥락 의존성 판독을 보여준다. 도 10a, 도 10b 및 도 10c에서, NOXA 프라이밍(%)(y-축)은 Mcl-1 의존성을 나타낸다. 골수 NOXA 프라이밍은 임상 반응(CR)과 높은 연관성이 있지만, 말초 혈액에서 유래된 샘플은 CR과 연관성이 없다. 각각의 그래프의 x-축에서, NR은 "비반응자"를 나타낸다.
도 11a, 도 11b 및 도 11c는, FLAM 민감도와 관련하여 말초 혈액(PB) 또는 골수(BM)에서의 맥락 특이적 Bcl-2, Bcl-xL 의존성을 보여준다. 도 11a에서, FLAM tx 반응은 BM에서 Noxa + Bad 프라이밍에 긍정적인 상관이 있었다(p-값 = 0.049). 도 11b에서, FLAM tx 반응은 PB에서 Noxa + Bad 프라이밍에 부정적인 상관이 있었고 의존성이 있음을 나타냈다 (p-값 = 0.0005). 도 11c에서, BM에서 Noxa/Bad 프라이밍 비율과 더 높은 상관관계가 관찰되었다(6배 차이, p-값 = 0.002).
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 HSBXB 항체가 HRK 및 환자 반응에 어떻게 상관되는지를 보여주는 그래프이다. 도 12a에서, HSBXB/Bcl-xL 신호의 비율은 AML 환자 샘플에서 HRK 프라이밍과 상관이 있었다(p-값 = 0.0105). 도 12b에서, HSBXB/Bcl-xL 신호의 비율은 CLL 환자 샘플에서 HRK 프라이밍과 상관이 있었다(p-값 = 0.0003). 도 12c에서, HRK 신호에 의한 이러한 환자 그룹의 사전 치료는 알보시딥(alvocidib) 반응과 상관이 있었다. 도 12c의 x-축에서, "PR"는 "부분 반응"을 지칭하며, "PD"는 진행성 질환을 지칭한다.
도 13a 및 도 13b는 Bcl-XL/BIM-BH3 이종이량체에 대한 HSBXB 항체의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 도 13a에서, Bcl-xL-단백질은 ELISA 플레이트에 결합하였다. Bim BH3 펩티드를 첨가하거나 첨가하지 않고, HSBXB 항체를 사용하여 복합체를 검출하였다. 도 13b에서, Bcl-xL-GST/BIM BH3 이종이량체를 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합시키고 ABT-263(나비토클락스)으로 치료하고, HSBXB 신호를 검출하였다.
도 14a, 도 14b 및 도 14c는 A-1155463으로 치료할 때 Bcl-xL 선택적 BH3 모방체에 반응하여 HSBXB 신호가 이동함을 나타내는 그래프이다. 도 14a에서, 이소성 Bcl-xL 및 Bim을 과발현하는 인간 정낭 내피 세포 (SEV-Bcl-Xl-Bim[ref])를 반투과화된 세포에서 2시간 동안 표시된 농도의 A-1155463으로 치료하고, 고정한 다음, IgG-2A 이소형에 대해 보정된 HSBXB 또는 Bcl-xL 항체로 고정하였다. 신호의 비율(y-축)은 유세포 계측법으로 수집하였다. 도 14b에서, 온전한 SEV-Bcl-xL/Bim 세포를 A-1155463으로 16시간 동안 치료하고, 도 14a에서와 같이 고정하고 염색하였다. HSBXB와 Bcl-xL 신호의 비율은 아래 나타낸 바와 같이 백분율로 계산하였다:
도 14c에서, SKBR3 세포를 MEK 억제제인 셀루메테닙이 있을 때 또는 없을 때 A-1155463으로 치료하였다.
도 15a, 도 15b 및 도 15c는 AML 환자 샘플에서 HRK (%) 대 HSBXB/BCLXL의 상관관계를 보여주는 그래프이다.
도 16a 및 도 16b는 유방암(BC) 세포에서 A1331852에 대한 약물 반응을 보여주는 그래프이다.
도 17은 치료되지 않은 유방암(BC) 세포에서 HSBXB의 IF 염색 대 BCL-XL의 IF 염색을 보여준다.
도 18은 2개의 패널로 구성되는데, 좌측 패널은 HCC1937 세포 +/- A1331852에서의 HSBXB 및 BCL-XL IF를 보여주고 우측 패널은 HCC1937 세포에서 억제제 및 대조군의 신호 강도를 보여준다. 우측 패널에서, 각 계열에 대해, 좌측 바는 BCL-XL(A468)이고, 우측 바는 HSBXB(A468)이다.
도 19는 HCC1937 세포에서 A1331852에 반응한 Bcl-xL 국소화 변화를 보여주는 그래프이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Zen 2011(Blue edition, Carl Zeiss)을 사용하여 수행하였다. 각 패널의 경우, 맨 좌측의 바는 Mito-BCL-XL이고, 다음 바는 Mito-HSBXB이고, 그 다음 바는 Bcl-XL-HSBXB이고, 그 다음 바는 Bcl-XL-DAPI이며, 맨 우측 바는 HSBXB-DAPI이다.
도 20은 HCC1937 세포에서 siRNA-BCL-XL의 녹 다운을 보여주는 그래프 및 겔 이미지이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Image J를 사용하여 수행하였다.
도 21은 유방암 세포에서 HCC1937의 Bcl-xL 녹 다운을 보여주는 IF 이미지이다.
도 22는 siRNA BCL-XL HCC1937 세포에서의 신호 감소를 보여주는 그래프이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Zen 2011(Blue edition, Carl Zeiss)을 사용하여 수행하였다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 BCL-XL(A568)이고, 우측 바는 A488-HSBXB이다.
도 23은 SVEC 야생형 대 Mito-프라이밍된 SVEC를 보여주는 IF 이미지이다.
도 24a는 야생형 세포 대 BCL-xl-/- MEF 세포에서 BCL-XL 발현의 면역블롯(immunoblot)이다. 도 24b는 MEF 세포에서 BCL-XL(적색) 및 HSBXB(녹색)의 IF 염색이다. 도 24c는 MEF 세포에서 IF 염색의 신호 강도를 보여주는 그래프이다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 BCL-XL(A568)이고, 우측 바는 A488-HSBXB이다.
도 25는 MEF 야생형 세포 및 BCLXl -/- 세포에서 HSBxB의 면역조직화학(IHC)이다.
도 26은 HCC1937 유방암 세포에서 HSBxB의 IHC 검정이다.
도 27은 MEF 야생형 세포 및 BCLXl -/- MEF 세포에서 BcLxL의 IHC 검정이다.
도 28은 HCC1937 유방암 세포에서 BclxL의 IHC 검정이다.
도 29a 및 29b는 Bcl-XL-siRNA 형질감염 HCC1937 세포에서 HSBXB(도 29a) 및 BCL-XL IHC(도 29b)의 신호 강도 감소를 보여주는 그래프이다. 정량적 분석은 소프트웨어 Aperio 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
도 30은 야생형 MEF 세포 및 BCL-XL -/- 세포에서 HSBxB/BclxL을 보여주는 IHC 검정이다.
도 31은 치료하지 않은(좌측), A-1331852로 치료한(중간), 및 siRNA-Bcl-xL로 치료한(우측) HCC1937 인간 유방암 세포를 사용한 HSBxB/BCLxL을 보여주는 IHC 검정이다. Aperio Scanscope XT로 디지털 이미지를 얻어서, Spectrum Analysis 알고리즘 패키지를 사용해 이미지를 분석하고, ImageScope 분석 소프트웨어(Aperio Technologies, Inc.)를 사용하여 IHC 신호를 정량화하였다(갈색 및 청회색). 이들 알고리즘은 색상 디콘볼루션 방법(color deconvolution method)을 사용하여 염색제를 분리하는데, 각각의 염색제는 단일 색상으로 염색된 절편을 분석하고 색조 값 및 강도 임계 값을 기록함으로써 개별적으로 보정한 것이다. 알고리즘은 약한(1+), 중간(2+), 및 강한(3+) 양성 염색의 백분율을 계산한다. 총 양성도 신호는 각 샘플에서 약한, 중간 및 강한 양성 염색의 총 수를 나타낸다.
도 32는 SVEC BCL-xL:BIM 세포에서 HSBxB/BCLxL 이중체를 보여주는 IHC 검정이다.
도 33a, 도 33b, 및 도 33c는 IHC를 사용하여 FFPE 삼중 음성 유방암 절편에 HSBXB를 적용하는 것을 보여주는 IHC 검정이다. 도 33a에서, 환자 21의 HBSXB를 40x 확대하였다. 도 33b에서, 환자 21의 대조군 항체를 40x 확대하였다. 도 33c에서, 환자 14의 HBSXB를 40x 확대하였다.
도 34는 HSBXB 결합이 여러 조직 유래의 암에 걸쳐 입증됨에 따라, IHC 검정이 광범위한 스펙트럼으로 적용되는 것을 보여주는 표이다.
도 35a, 도 35b 및 도 35c는 16시간 동안 zVAD + A1331852으로 치료하거나 치료하지 않은 조직 마이크로어레이(TMA)에 대한 삼중-음성 유방암 세포주 HCCC 1937에서 HSBxB/BCLxL 이중체 염색의 IHC 결과를 보여준다. 각 계열에 대해, 좌측 바는 총 양성도의 HSBXB %이고 우측 바는 총 양성도의 BCL-xL %이다.
도 36은 이종이량체 항체를 선택하고, 단리하고 정제하기 위한 방법의 실험 단계를 보여주는 개략도이다.
도 37은 Mcl-1/Bim 이종이량체에 대한 IgG 클론의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 그래프를 가로질러 증가하는 선은 MCL-1-GST BIM이며, 그래프 전체에 걸쳐 바닥에 가까운 선은 MCL-1-GST이다.
도 38은 Mcl-1/Bim 이종이량체의 형성 중에 존재하는, 변형된 BPA4 펩티드에 대한 IgG 클론의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 플레이트는 Mcl-1/Bim 이종이량체, Mcl-1 단량체, 또는 BPA4 펩티드 중 한 가지만으로 코팅하였다. 그래프의 상단에서 시작하여, 2.0 값에 가장 가까운 선은 고정되지 않은 Mcl-1-GST-BPA4 샘플이고, 그 다음 선은 고정된 Mcl-1-GST-BPA4 샘플이고, 그 다음 선은 고정되지 않은 BPA4 단독 샘플이며, 그 다음의 2개의 선은 병합되었는데, 이는 no-BIM 샘플 및 고정된 BPA4 단독 샘플이다.
도 39는 Mcl-1/Bim 이종이량체의 형성 중에 존재하는, 변형된 BPA4 펩티드에 대한 IgG 클론의 선택적 결합을 보여주는 그래프이다. 플레이트는 변형된 BPA 펩티드가 포함된 Mcl-1/Bim 이종이량체, 천연 Bim 비오틴, 또는 절단된 Bim 펩티드로 코팅하였다. 그래프의 상단에서 시작하여, 선들은 다음의 순서로 나타난다: bpa4, bio-bim, bpa1, 및 bpa 2; bh3 bim, no-bim 및 bpa3와 관련된 선들은 각각 그래프의 하단에 있다.
도 40은 클론 E905 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1/Bim 이종이량체를 보여주는 IF 이미지이다.
도 41은 클론 E905 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1/Bim 이종이량체를 보여주는 IF 이미지이다.
도 42은 클론 15D02 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1 단량체를 보여주는 IF 이미지이다.
도 43은 Mcl-1/Bim 이종이량체 항체(HSMCB)가 인 시튜(in situ) 결합하기 위한 Bim을 필요로 한다는 것을 보여주는 IF 이미지이다. Bim siRNA를 MCF-7(유방암 세포)에 사용한 다음, 세포를 고정하고 항-Bim 및 HSMCB(Mcl-1/Bim 이종이량체 특이적 mAb)로 염색하였다. Bim을 발현하지 않는 세포는 적색 염색이 결여된 것으로 표시되지만(왼쪽에서 두 번째 이미지), HSMCB로 염색되지 않는 DAPI와 mitoview에 대해서는 양성이다. 이와 달리, 병합된 이미지(가장 우측 이미지)에서 예상되는 바와 같이, Bim 및 Mcl-1/Bim 복합체는 Mcl-1 프라이밍된 세포 내에 공동으로 국소화된다.
본 개시는 환자가 암 치료제에 민감한지 여부를, 예를 들어, Bcl-2 이종이량체(예: Bcl-xl/BIM-BH3 이종이량체)에 각각 특이적으로 결합하는 여러 가지 항체에 의해 검출하기 위한 조성물 및 방법을 발견하는 것에 부분적으로 기초한다. 추가로, 본 개시는 환자의 고형 종양 샘플에서 2개의 B 세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 검출하고, 기준 값에 대한 이종이량체의 비율을 결정하는 데 유용한 조성물 및 방법을 제공하며, 여기서 이 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측된다. 중요하게는, 본 방법은 기능적 신호와 반대로, 직접 신호에 기초하여 암 환자 반응에 관한 정보를 제공한다.
세포자멸사(apoptosis)는 미토콘드리아에서 수렴하는 다수의 신호 경로에 의해 매개되는 예정된 세포 사멸의 과정이다. 일단의 미토콘드리아 단백질 군, 즉, B 세포 백혈병/림프종-2(BCL-2) 단백질 계열이 이 과정을 조절한다. 보다 구체적으로, 세포자멸-유도성 및 항-세포자멸성 BCL-2 단백질은 BCL-2 단백질(즉, BH3-단독 BCL-2 단백질)을 조절하는 이들의 동족체와 이종이량체를 형성하여 세포 사멸 신호 또는 생존 신호에 영향을 미친다.
세포자멸사의 특징 중 하나는 Bcl-2 단백질 계열에 의해 조절되는 과정인 미토콘드리아 외막의 투과화(MOMP)이다. 이러한 단백질 계열의 활성은 림프암 및 여러 고형 종양암의 발병과 연결되며, 많은 암에서, 화학요법에 대한 주된 내성 매개체가 되는 것으로 여겨진다. Bcl-2 단백질은 생존-유도성(항-세포자멸성) 구성원과 세포자멸-유도성 구성원 간의 뚜렷한 단백질-단백질 상호작용에 의해 조절된다. 이러한 상호작용은 주로 BH3(Bcl-2 상동성 도메인-3) 매개 결합을 통해 일어난다. 세포자멸사-개시 신호 전달은 대부분 미토콘드리아 상류에서 발생하며, 짧은 BH3-전용, Bcl-2 계열 구성원들을 미토콘드리아로 전위시켜 MOMP를 활성화하거나 민감화시킨다. 활성화제 BH3 단독 단백질인 Bim 및 Bid는 작동자, 세포자멸-유도성 단백질인 Bax 및 Bak에 결합하여 직접 활성화하며, 항-세포자멸성 Bcl-2 계열 단백질인 Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1, Bcl-w 및 Bcl-xL에도 결합하여 억제한다. 증감제 BH3 단백질인, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf 및 Puma는 항-세포사멸성 Bcl-2 계열 단백질인 Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1, Bcl-w 및 Bcl-xL에만 결합하여 이들의 항-세포자멸성 기능을 차단한다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 각각의 증감제 단백질은 고유한 특이성 프로파일을 갖는다. 예를 들어, Noxa(A 및 B)는 높은 친화도로 Mcl-1에 결합하고, Bad는 Bcl-xL과 Bcl-2에 결합하지만 Mcl-1는 약하게 결합하며, Puma는 3가지 표적 모두에 잘 결합한다. 이들 단백질의 항-세포자멸성 기능은 이종이량체를 형성하기 위해 결합함으로써 활성화제 BH3 단백질인 Bim 및 Bid를 단리하는 것이다. 증감제 펩티드 또는 치료제에 의해 이들 활성화제를 변위시키면 Bax/Bak 매개 세포자멸사가 수행된다. 이러한 상호작용은 항상성, 세포 사멸, 세포자멸사에 대한 감작, 및 세포자멸사의 차단을 포함하되 이들로 한정되지 않는 다양한 결과를 나타낼 수 있다.
가장 효과적인 암 약물은 표적 암세포에서 세포자멸사를 유도한다. 그러나, 현재의 암 치료에 있어서 한 가지 큰 단점은 상이한 암세포가 다양한 방식으로 세포자멸-유도 약물에 반응할 수 있다는 것이다. 이는, 부분적으로, 이들 암세포에서 세포자멸-유도성/항-세포자멸성 BCL-2 단백질과 조절 BH3-단독 BCL-2 단백질 사이에 상이한 이종이량체가 존재하기 때문이다.
일부 양태에서, 본 발명은 암 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은: 2개의 B 세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 인식하는 항체 또는 항체 포맷과 샘플을 접촉시키되, 샘플은 환자의 고형 종양에서 유래된 시편인 단계; 이종이량체의 양을 나타내는 신호를 검출하는 단계; 및 샘플에 존재하는 이종이량체의 양을 기준으로 기준 값에 대한 비율을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 기준 값은 샘플 내 이종이량체의 BCL-2 단백질 단량체 중 하나의 양을 포함하고, 이 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 2개의 B-세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 인식하는 항체 또는 항체 포맷, 및 이종이량체의 BCL-2 단백질 단량체 중 하나를 인식하는 항체 또는 항체 포맷과 샘플을 접촉시키되, 샘플은 환자의 고형 종양에서 유래된 시편인 단계; 이종이량체의 양을 나타내는 신호 및 단량체의 양을 나타내는 신호를 검출하는 단계; 및 단량체의 양에 대한 이종이량체의 양을 기준으로 비율을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서, 이 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측된다.
암, Bcl-2 이종이량체에 결합하는 항체, Bcl-2 단백질, 및 Bcl-2 이종이량체
본 개시는 특정 치료제에 대한 암의 민감도를 설명하기 위해 세포자멸사를 겪는 암 세포의 소인에 대한 결정을 사용할 수 있다. 이를 행할 수 있는 한 가지 방법은 세포자멸사를 조절하는 Bcl-2 이종이량체에 결합하는 개시된 항체를 사용하는 것이다. 이종이량체의 형성은 이종이량체의 두 구성원의 형태 변화를 유도하여, 이량체화 이전에 두 구성원 모두에서 단리된 항원 에피토프를 노출시킨다. 본 개시의 단리된 항체는 이러한 에피토프를 특이적으로 인식하며, Bcl-2 계열의 이종이량체에만 결합하고, 비-이량체화 구성원 중 어느 것에도 결합하지 않는다.
본 개시의 일 양태는 Bcl-2 계열의 이종이량체(Bcl-2 이종이량체)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에 관한 것이다. Bcl-2 계열은 Bcl-2 단백질(단량체) 및 2개의 Bcl-2 단백질 사이에 형성된 자연 발생 이종이량체 둘 다를 포함한다. 이종이량체는 제1 Bcl-2 단백질(예: Bim, Bid, Bad, Puma, Noxa, Bak, Hrk, Bax 또는 Mule) 및 제2 Bcl-2 단백질(예: Mcl-1, Bcl-2, Bcl-XL, Bfl-1 또는 Bcl-w)을 함유한다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 활성화제 BH3 단백질이고, 활성화제 BH3 단백질은 BID 및 BIM으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 증감제 BH3 단백질이다. 증감제 BH3 단백질은 BAD, BIK, NOXA A, NOXA B, HRK, BMF 및 PUMA로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 다중 도메인 세포자멸-유도성 단백질이고, 다중 도메인 세포자멸-유도성 단백질은 BAX 및 BAK로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 다중 도메인 세포자멸-유도성 단백질이고, 다중 도메인 세포자멸-유도성 단백질은 BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W 및 BFL-1로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나와 BCL2를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다. 이종이량체는 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA, 및 BMF 중 하나 및 BCLXL을 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 BCLXL, BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공할 수 있다. 이종이량체는 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나 및 BCLW를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 BCLW, BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다. 이종이량체는 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나 및 MCL1을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 MCL1, BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다. 일부 구현예에서, 이종이량체는 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나와 BFL1을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 BFL1, BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공한다.
본 발명의 방법은 또한 BCL2의 이종이량체 및 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식하는 항체 또는 항체 포맷을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BCLXL의 이종이량체 및 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BCLW의 이종이량체 및 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 MCL1의 이종이량체 및 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나를 인식한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 BFL1의 이종이량체 및 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나를 인식한다.
본 개시의 조성물은 다음을 포함하는 항체 또는 항체 포맷을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 중쇄 CDR1 서열은 GHTFTEHYIN(서열번호 1)이고, 중쇄 CDR2 서열은 WIFPGSGSTYYNEKFKG(서열번호 2)이며; 중쇄 CDR3 서열은 SYSNFWFAY(서열번호 3)인 중쇄 가변 영역; 및 (ii) 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 경쇄 CDR1 서열은 RASQSIGTSIH(서열번호 4)이고, 경쇄 CDR2 서열은 KYASESIS(서열번호 5)이며, 경쇄 CDR3 서열은 QQSNSWPTT(서열번호 6)인 경쇄 가변 영역. 항체 또는 항체 포맷은 다음을 포함할 수 있다: (i) 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열, 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환이 포함된 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (ii) 서열번호 8의 아미노산 서열, 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환이 포함된 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열. 항체 또는 항체 포맷은 서열번호 7 및/또는 서열번호 8과 적어도 90%, 또는 93%, 또는 95%, 또는 97%, 또는 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
미토콘드리아에 존재하는 Bcl-2 단백질은 예정 세포 사멸을 보장하는 주된 조절체이며 사멸/생존 신호의 실행체이다. (예를 들어, Reed, Natural Clinical Practice Oncology, 3:388-398 (2006), Green 등, Cancer Cell 1:19-30 (2002), 및 Adams 등, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 70:469-477 (2005) 참조) Bcl-2 단백질의 4개의 하위 군이 있다: (i) 다중-도메인 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질, (ii) 다중-도메인 세포자멸-유도성 Bcl-2 단백질, (iii) 활성화제 BH3-단독 Bcl-2 단백질, 및 (iv) 증감제 BH3-단독 Bcl-2 단백질. 아래 표 1은 주요 인간 Bcl-2 단백질 및 이들의 GenBank 수탁번호를 열거한다:
다른 Bcl-2 단백질은(존재하는 경우), 알려진 Bcl-2 단백질의 아미노산 서열을 쿼리(query)사용하는 상동성 검색에 의해 식별될 수 있다.
폴리펩티드는 BH3 도메인에 대한 상동성에 기초하여 식별될 수 있고, 폴리펩티드는 표 1에 개시된 폴리펩티드의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 서열 상동성을 가질 수 있다. 바람직한 변이체는 하나 이상의 예측된 비-필수 아미노산 잔기에서 이루어진 보존적 아미노산 치환을 갖는 것이다. 예를 들어, "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 추가의 구현예에서, BH3 도메인 펩티드는 세포자멸사의 활성화제 또는 증감제이다. 바람직한 구현예에서, BH3 도메인 펩티드는 증감제이다.
일 구현예에서, 이종이량체는 Bcl-2 계열의 상이한 구성원을 포함한다. 또 다른 구현예에서, Bcl-2 계열의 이종이량체는 Bim, Bid, Bad, Puma, Noxa, Bak, Hrk, Bax, Bmf 및 Mule로 이루어진 군으로부터 선택된 Bcl-2 계열의 제1 구성원, 및 Mcl-1, Bcl-2, Bcl-XL, Bfl-1 및 Bcl-w로 이루어진 군으로부터 선택된 Bcl-2 계열의 제2 구성원을 함유한다. 또 다른 구현예에서, Bcl-2 계열의 제1 구성원은 Bim이고 Bcl-2 계열의 제2 구성원은 Mcl-1, Bcl-XL, 또는 Bcl-2이다. 일 구현예에서, 이종이량체는 Bcl-XL 및 Bim을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이종이량체는 Bim 및 Mcl-1을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이종이량체는 Bim 및 Bcl-2를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이종이량체는 Bid 및 Bcl-2를 포함한다.
세포가 약물 유도성 세포자멸사를 겪도록 미리 설정되는 경우(예를 들어, 세포가 생존을 위해 Bcl-2 폴리펩티드 활성에 의존하는 경우), 본 개시의 항체는 세포자멸사 차단을 담당하는 특정 Bcl-2 단백질을 식별하는 데 사용될 수 있다.
Bcl-2 단백질의 하나의 하위군의 구성원들은 상이한 하위군의 구성원들과 이종이량체를 형성하여 세포자멸사를 조절하는 것으로 알려져 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 이종이량체의 형성은 이종이량체의 두 구성원의 형태 변화를 유도하여, 이량체화 이전에 두 구성원 모두에서 단리된 항원 에피토프를 노출시킨다. 본 개시의 단리된 항체는 이러한 에피토프(예: 도 1에 화살표로 표시된 에피토프)를 특이적으로 인식한다. 즉, 본원에 개시된 항체는 Bcl-2 계열의 이종이량체에 특이적으로 결합할 수 있다.
간략하게, 이론에 구속되고자 함이 없이, 비정상적인 표현형의 결과로서, 암 세포는 세포자멸사 경로에서 블록을 발생시킨다. 이들 블록은 암 세포가 일부 요법에 대해 내성을 가지도록 만들며, 놀랍게도, 암 세포가 다른 요법에 대해서 민감해지도록 만든다. "종양유전자 중독(oncogene addiction)"의 개념은 암 세포가 생존을 위해 특정 단백질에 후천적으로 의존하거나 중독되는 현상을 설명한다. 항상 그런 것은 아니지만, 암 세포는 세포자멸사를 겪도록 미리 설정될 수 있는데, 이는 달리 의도되지 않은 생존을 위해 항-세포자멸성 Bcl-2 계열 단백질 중 일부 또는 전부의 의존하는 이들 세포의 기능이다. 이는 암 세포가 치료에 반응할 가능성에 대한 통찰력을 제공한다.
이론에 구속되고자 함이 없이, 암 세포는 DNA 손상, 유전적 불안정성, 비정상적인 성장 인자 신호 전달, 비정상적이거나 누락된 매트릭스 상호작용과 같은 비정상성을 나타내는데, 이들 중 어느 하나가 일반적으로 고유한 (미토콘드리아의) 세포자멸사 경로를 통해 세포자멸사를 유도하는 것이 분명하다. 그러나, 암 세포는 이들 세포자멸사 신호에 반응하기보다는 생존한다. 종종, 이렇게 함으로써, 이들 세포는 만성 세포자멸사 신호에 대해 선택된 블록에 고도로 의존하게 된다. 이러한 적응은 암세포에 대한 생존 메커니즘을 제공하지만; 이러한 적응은 암 세포를 특정한 세포자멸사 유도 요법에 취약하게 만들 수도 있다. 고유한 세포자멸사에 의해 세포를 살해하는 중요한 사건은 미토콘드리아 외막의 투과화(MOMP) 및 작동자 카스파제를 활성화시키는 분자의 방출이다. 많은 경우에, MOMP는 고유한 세포자멸사 경로에 있어서 돌이킬 수 없는 지점이다. Bcl-2 계열 단백질은 MPMP의 주된 조절제이며, 이들의 활성은 림프암 및 여러 고형 종양암의 발병과 연결되며, 많은 암에서, 화학요법에 대한 주된 내성 매개체가 되는 것으로 여겨진다.
Bcl-2 단백질은 생존-유도성(항-세포자멸성) 구성원과 세포자멸-유도성 구성원 간의 뚜렷한 단백질-단백질 상호작용에 의해 조절된다. 이러한 상호작용은 주로 BH3(Bcl-2 상동성 도메인-3) 매개 결합을 통해 일어난다. 세포자멸사-개시 신호 전달은 대부분 미토콘드리아 상류에서 발생하며, 짧은 BH3-전용, Bcl-2 계열 구성원들을 미토콘드리아로 전위시켜 MOMP를 활성화하거나 민감화시킨다. 활성화제 BH3 단독 단백질인 Bim 및 Bid는 작동자, 세포자멸-유도성 단백질인 Bax 및 Bak에 결합하여 직접 활성화하며, 항-세포자멸성 Bcl-2 계열 단백질인 Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1, Bcl-w 및 Bcl-xL에도 결합하여 억제한다. 증감제 BH3 단백질인, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf 및 Puma는 항-세포사멸성 Bcl-2 계열 단백질인 Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1, Bcl-w 및 Bcl-xL에만 결합하여 이들의 항-세포자멸성 기능을 차단한다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 각각의 증감제 단백질은 고유한 특이성 프로파일을 갖는다. 예를 들어, Noxa(A 및 B)는 높은 친화도로 Mcl-1에 결합하고, Bad는 Bcl-xL과 Bcl-2에 결합하지만 Mcl-1는 약하게 결합하며, Puma는 3가지 표적 모두에 잘 결합한다. 이들 단백질의 항-세포자멸성 기능은 활성화제 BH3 단백질인 Bim 및 Bid를 단리하는 것이다. 증감제 펩티드에 의해 이들 활성화제를 변위시키면 Bax/Bak 매개 세포자멸사가 수행된다. 이러한 상호작용은 항상성, 세포 사멸, 세포자멸사에 대한 감작, 및 세포자멸사의 차단을 포함하되 이들로 한정되지 않는 다양한 결과를 나타낼 수 있다.
세포자멸사의 신호 전달이 차단되는 암세포의 한정적인 특징은, 미토콘드리아 표면에 BH3 단독 활성화제 단백질이 누적되는 것인데, 이는 항-세포자멸성 단백질에 의해 이러한 단백질이 격리된 결과이다. 작동자 표적 단백질에 대한 이러한 축적과 근접성은 "BH3 프라이밍된" 상태에 있는 Bcl-2 계열 단백질의 길항작용에 대한 민감도 증가를 설명해 준다.
일부 구현예에서, Noxa에 대한 높은 세포자멸 반응을 생성하는 세포는 Mcl-1 프라이밍되는 반면, 펩티드 Bad에 대한 높은 반응은 Bcl-xL 또는 Bcl-2가 세포자멸성 블록을 제공한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, Puma는 pan-Bcl-2 계열 프라이밍을 반영한다. 이러한 방식으로, Mcl-1 또는 Bcl-xL에 의존하거나, 두 단백질 모두에 의존하거나, 여러 Bcl-2 계열 구성원에 의존하는 세포는 쉽게 구별되므로, 적절한 치료가 그에 따라 조정될 수 있다. 이러한 펩티드에 대해 구별되는 미토콘드리아 반응은 Mcl-1 또는 Bcl-xL에 의해 영향을 받는 고유한 신호 전달에 집중하는 경로를 통해 작용하는 것으로 알려진 치료법의 사용을 안내한다. 이러한 경우에 Bcl-2 억제 화합물 또는 Mcl-1 억제 화합물의 사용이 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 Mcl-1 또는 Bcl-Xl의 상류에 있는 엔티티를 표적으로 하는 요법을 나타내거나 금지하기도 한다.
항체의 생성 및 생산
본 개시의 항체는 항원 결합 활성을 보유하는 전체 면역글로불린 또는 이의 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 항체는 scFv 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체를 포함하는 유전적으로 변형된 면역글로불린일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 단클론 항체, 다클론 항체, 항체 단편, Fab, Fab′, Fab′-SH, F(ab′)2, Fv, 단쇄 Fv, 디아바디, 선형 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 항체의 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 포맷은 식 (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4)에 따라 CDR들 사이에 병치된 가변 영역 프레임워크(FW) 서열을 추가로 포함하되, 중쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 중쇄 가변 영역 FW 서열이고, 경쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 경쇄 가변 영역 FW 서열이다. 일부 구현예에서, 가변 영역 FW 서열은 인간이다. 항체 또는 항체 포맷은 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용된 용어 "단리된 항체"는 자연적으로 연관된 분자가 실질적으로 없는 항체, 즉 항체가 포함된 제제의 건조 중량을 기준으로 자연적으로 연관된 분자가 20% 이하로 포함된 항체를 지칭한다.
본 개시의 항체는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. (예를 들어, Harlow 및 Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York 참조) 예를 들어, Bcl-2 계열의 합성 이종이량체는 주 결합 모티프의 절편을 별도로 사용해 이종이량체 단백질의 2개의 구성원을 생산하고, 이어서 주 에피토프를 합성하고, 이종이량체 중 일 구성원의 일부인 리간드, 및 이종이량체의 타 구성원의 전장 단백질인 수용체를 유도함으로써 제조될 수 있다. 합성 이종 이량체의 기능성은 시험관 내 결합 검정을 사용해 확인할 수 있다. 일단 결정되면, 결합 정확도(binding fidelity)는 합성 이종이량체에서 유지되고, 그런 다음 리간드 부분은 여러 잠재적 방향족 아미노산 중 하나의 자리에 벤조일 페닐알라닌(Anaspec, Fremont, CA, USA)을 함유하도록 변형될 수 있다. (도 1, 도 2) 각각의 단백질 단편은 위에서 상술한 바와 같이 결합 정확도에 대해 추가로 시험될 수 있다. 일단 선택되면, 결합 리간드는 450 nM에서 UV 광에 대한 활성화 노출에 최대 8시간 동안 노출됨으로써 공유 부착될 수 있다. 이어서, 합성 이종이량체는 FPLC에 의해 정제되고 마우스 숙주에 주입하기 위한 면역원으로서 사용될 수 있다.
이종이량체에 결합하는 항체를 생산하기 위해, 이종이량체를 담체 단백질(예: KLH)에 임의 결합시키고 보조제와 혼합한 다음, 숙주 동물에게 주입할 수 있다. 그런 다음, 동물에서 생산된 항체를 이종이량체 친화도 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 일반적으로 사용되는 숙주 동물은 토끼, 마우스, 기니 피그 및 랫트를 포함한다. 다양한 보조제는 숙주 종에 의존적인 면역학적 반응을 증가시키는 데 사용될 수 있으며, 프로인트 보조제(Freund's adjuvant)(완전 및 불완전), 수산화알루미늄과 같은 미네랄 겔, CpG, 리소레시틴(lysolecithin)과 같은 표면-활성 물질, 플루로닉 폴리올(pluronic polyol), 다가음이온, 펩티드, 유유제(oil emulsion), 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin), 및 디니트로페놀(dinitrophenol)을 포함할 수 있다. 유용한 인간 보조제는 BCG(칼메트-게랑 간균(bacille Calmette-Guerin)) 및 코리네박테리아 파르붐(Corynebacterium parvum)을 포함한다. 다클론 항체, 즉 항체 분자의 이종 모집단은 면역화된 동물의 혈청에 존재한다.
단클론 항체, 즉 항체 분자의 동종 집단은 표준 하이브리도마 기술을 사용하여 제조된다. (예를 들어, Kohler 등 (1975) Nature 256, 495; Kohler 등 (1976) Eur. J. Immunol. 6, 511; Kohler 등 (1976) Eur J Immunol 6, 292; 및 Hammerling 등 (1981) Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas, Elsevier, N.Y. 참조) 특히, 단클론 항체는 배양물 중에서 연속적인 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 가능하게 하는 임의의 기술에 의해 수득될 수 있다. (Kohler 등 (1975) Nature 256, 495; Kosbor 등 (1983) Immunol Today 4, 72; Cole 등 (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2026, 및 the EBV-hybridoma technique 참조(Cole 등 (1983); 또한, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96 참조)) 이러한 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA, IgD 및 이들의 임의의 하위 부류를 포함하는 면역글로불린 부류일 수 있다. 본 발명의 단클론 항체를 생산하는 하이브리도마는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 배양될 수 있다. 생체 내에서 높은 역사의 단클론 항체를 생산하는 능력은 이를 특히 유용한 생산 방법으로 만든다.
또한, "키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술이 사용될 수 있다. (예를 들어, Morrison 등 (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851; Neuberger 등 (1984) Nature 312, 604; 및 Takeda 등 (1984) Nature 314:452 참조) 키메라 항체는 상이한 부분들이 상이한 동물 종으로부터 유래된 분자, 예컨대 쥣과 단클론 항체로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것들이다. 대안적으로, 단쇄 항체의 생산에 대해 기술된 기술(미국 특허 제4,946,778호 및 제4,704,692호)이 scFv 항체의 파지 또는 효모 라이브러리를 생산하는 데 맞게 구성될 수 있다. scFv 항체는 아미노산 브릿지를 통해 Fv 영역의 중쇄 및 경쇄 단편을 연결시킴으로써 형성된다.
또한, 항체 단편은 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 이러한 단편은, 항체 분자의 펩신 분해에 의해 생성될 수 있는 F(ab') 서브.2 단편, 및 F(ab') 서브.2 단편의 이황화 브릿지를 환원시킴으로써 생성될 수 있는 Fab 단편을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 항체는 당업계에 공지된 방법에 의해 인간화될 수도 있다. 예를 들어, 원하는 결합 특이성을 갖는 단클론 항체는 상업적으로 인간화될 수 있다(Scotgene, Scotland; 및 Oxford Molecular, Palo Alto, Calif.). 유전자 이식 동물에서 발현되는 것과 같은 완전한 인간 항체도 본 개시에 포함된다(예를 들어, Green 등 (1994) Nature Genetics 7, 13; 및 미국 특허 제5,545,806호 및 제5,569,825호 참조).
전술한 방법 중 어느 하나에 의해 제조된 항체를 Bcl-2 이종이량체에 대한 이들의 결합에 대해 확인하였다(도 3, 도 13a, 도 13b 참조). 추가로, 이들을 대상으로, 이종이량체의 비-이량체화 구성원에도 결합된 것들을 배제하기 위한 음성 선택을 수행하였다. (도 2) 예를 들어, 2개의 구성원, 즉 단량체 A 및 단량체 B의 각각은 구별되는 형광 염료인, 염료 x 및 염료 y로 각각 표지될 수 있다. 염료 x와 y는 상이한 최적의 발광 파장을 갖는다. 표지된 단량체 A, 표지된 단량체 B, 또는 A/B 이종이량체(이중 표지됨)로 먼저 항체를 인큐베이션한 다음, GamaBind Sepharose 비드로 포획하였다. 항체가 단량체 또는 이종이량체에 결합할 수 있는지 여부는 포획된 항체로부터 방출된 형광 신호를 기준으로 결정하였다. 이종이량체에 결합하고 비-이량체화 구성원에는 결합하지 않는 항체를 선택하였다. (도 2)
본원에 개시된 항체는, 종래 방법(예: 면역조직화학(IHC) 염색)에 의해 대상체로부터 수득한 시료, 특히 고정된 조직 샘플 또는 미토콘드리아 분획에서 Bcl-2 이종이량체의 존재 또는 부재를 검출하는 방법에 사용될 수 있다(도 6). 예를 들어, 환자에서 유래된 다수의 조직 샘플 내 미토콘드리아 외막 상에 특정 Bcl-2 이종이량체의 존재를 프로파일링하기 위해 다양한 Bcl-2 이종이량체에 특이적인 복수의 항체가 사용될 수 있다. 동일한 환자로부터 다양한 질환 단계(예: 악성 종양 단계)의 조직을 채취할 수 있다. 미토콘드리아 분획을 이들 조직으로부터 제조할 수 있고, 본 발명의 복수의 항체를 사용하여 이 분획을 Bcl-2 이종이량체의 존재/부재에 대해 프로파일링할 수 있다.
또한, 환자에서 Bcl-2 이종이량체의 존재에 기초하여 직접 또는 간접적으로 특정 Bcl-2 이종이량체의 형성을 방해하는 약물에 대한 인간 환자의 반응성을 예측하는 방법이 본원에 개시된다.
Bcl-2 단백질이 상이한 Bcl-2 하위 그룹의 구성원들 사이에서 이종이량체를 형성함으로써 세포자멸사를 조절하는 데 필수적인 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있다. 위의 표 1을 참조한다. 활성화제 BH3-단독 Bcl-2 단백질(즉, BID 또는 BIM)은 다중-도메인 세포자멸-유도성 Bcl-2 단백질(BAX 또는 BAK)에 결합하여, 미토콘드리아 외막의 투과화(MOMP)를 유발하는데, 이는 세포 사멸로 이어진다. 다중-도메인 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질(예: Bcl-2 또는 Mcl-1)은 BAX 및 BAK에 결합할 수 있고, 활성화제 BH3-단독 단백질을 BAX 또는 BAK에 결합하지 않도록 격리시킬 수도 있다. 결과적으로, 이는 MOMP 과정을 차단하여 세포를 생존시킨다. 다중-도메인 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질의 활성은 증감제 BH3-단독 단백질에 의해 조절된다. Bcl-2 단백질의 하위군은 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질에 결합하고, 활성화제 BH3-전용 Bcl-2 단백질들이 방출되어 세포자멸-유도성 Bcl-2 단백질에 결합하도록 이들을 변위시켜 MOMP 과정을 유발함으로써 세포자멸사를 촉진한다. 간략하게는, 2가지 유형의 Bcl-2 이종이량체가 있다: (1) 활성화제 BH3-단독 Bcl-2 단백질과 다중-도메인 세포자멸-유도성 Bcl-2 단백질 사이에 형성되거나, 증감제 BH3-단독 Bcl-2 단백질과 다중-도메인 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질 사이에 형성된 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체; 및 (2) 다중-도메인 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질과 활성화제 BH3-단독 Bcl-2 단백질 사이에 형성되거나, 다중-도메인 항-세포자멸성 Bcl-2 단백질과 다중-도메인 세포자멸-유도성 Bcl-2 단백질 사이에 형성된 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체. 세포자멸-유도성 Bcl-2 이종이량체의 형성은 세포자멸사를 촉진하지만, 항-세포자멸성 이종이량체의 형성은 세포 생존을 촉진한다.
대상체(예: 환자) 내 특정 세포자멸-유도성 또는 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 존재는, 특정 이종이량체의 형성을 차단하고 이의 기능을 억제하는 약물에 대한 환자의 반응성을 나타내는 것으로 알려져있다. (예를 들어, Delbridge 및 Strasser A. Cell Death Differ. 2015 Jul;22(7):1071-80. doi: 10.1038/cdd.2015.50 참조)
본 개시의 일부 구현예에서, 약물은 BH3-단독 단백질의 동족 파트너에 결합하기 위해 BH3-단독 단백질과 경쟁하는 BH3-단독 단백질의 모방체이다. 다른 구현예에서, 약물은 상류 세포자멸사 인자를 표적화하고, Bcl-2 이종이량체의 형성을 궁극적으로 차단한다.
많은 암 약물은 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 형성을 차단함으로써 암 세포에서 세포자멸사를 유도한다. 암 환자 내 특정 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 존재는 이 환자가 이러한 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 형성을 방해하는 약물에 민감함을 나타낸다. (Robert 등, Clinical Pharmacology and Therapeutics 101;1, January 2017 참조). 한 편, 세포자멸사 억제제는 신경퇴행성 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 두 가지 치료 모두는 세포자멸사를 수반한다. 이러한 맥락에서, 신경퇴행성 질환자 또는 심혈관 질환자 내 특정 세포자멸-유도성 Bcl-2 이종이량체의 존재는, 예를 들어, 이러한 환자가 특정 세포자멸-유도성 Bcl-2 이종이량체의 형성을 차단하는 세포자멸사 억제제에 민감함을 나타낸다.
일부 구현예에서, 민감도는 (a) 샘플 내 세포자멸사의 존재; (b) 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 형성과 상호작용하는 약물에 대해 환자가 민감성임을 나타내는, 항-세포자멸성 Bcl-2 이종이량체의 샘플 내 존재; (c) 유전적 위험 인자; 가족력; 개인 병력; 인종; 특정 조직의 특징; 다양한 양성 병태(예: 비증식성 병변); 이전 흉부 방사선; 발암 물질 노출 등을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 미토콘드리아 외막의 투과화(MOMP)의 기능적 판독을 수반하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 세포막 전위의 염료 기반 검출을 수반하지 않는다.
예시적인 임상 결정
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은, 예를 들어, 진단, 예후 및 치료에 대한 반응을 평가하기 위해, 환자의 고형 종양 샘플을 평가하는 데 유용하다. 다양한 양태에서, 본 개시는 고형 종양을 평가하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 평가는 진단, 예후 및 치료에 대한 반응으로부터 선택될 수 있다.
다양한 양태에서, 본 개시의 방법은 암 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 환자에게 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 감소된 투여량의 암 치료제 또는 더 적은 빈도 및/또는 단축된 암 치료 요법으로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 증가된 투여량의 암 치료제 또는 더 잦은 빈도 및/또는 연장된 암 치료 요법으로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 환자에게서 암 치료를 유보하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 상이한 암 치료제로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 다양한 구현예에서, 샘플은 단량체보다 더 많은 비율의 이량체를 나타낸다. 예를 들어, 이량체 대 단량체의 비율은 약 20:1 또는 약 15:1, 또는 약 10:1, 또는 약 9:1, 또는 약 8:1, 또는 약 7:1, 또는 약 6:1, 또는 약 5:1, 또는 약 4:1, 또는 약 3:1, 또는 약 2:1일 수 있다. 다양한 구현예에서, 샘플은 이량체보다 더 많은 비율의 단량체를 나타낸다. 예를 들어, 단량체 대 이량체의 비율은 약 20:1 또는 약 15:1, 또는 약 10:1, 또는 약 9:1, 또는 약 8:1, 또는 약 7:1, 또는 약 6:1, 또는 약 5:1, 또는 약 4:1, 또는 약 3:1, 또는 약 2:1일 수 있다. 다양한 구현예에서, 이량체 대 단량체의 비율은 동등하다(즉, 약 1:1이다).
진단은, 예를 들어 암과 같은 가능한 질환 또는 장애를 결정하거나 식별하고자 시도하는 과정을 지칭한다. 예후는 예를 들어 암과 같은 질환 또는 장애의 발생 가능한 결과를 예측하는 것을 지칭한다. 완전한 예후는 종종 질환의 예상 지속 기간, 기능, 및 질환의 과정에 대한 설명, 예컨대 진행성 감소(progressive decline), 간헐적 고비(intermittent crisis), 또는 갑작스럽고 예측불가한 고비(sudden, unpredictable crisis)를 포함한다. 치료에 대한 반응은 치료를 받을 때 환자의 의료 결과를 예측하는 것이다. 치료에 대한 반응은, 비제한적인 예로서, 병리적 완전 반응, 생존, 무진행 생존, 진행까지의 시간, 및 재발 확률일 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 방법은 환자가 특정 치료를 받을 대상인지 여부와 관련된 임상적 결정을 유도한다. 일 구현예에서, 본 방법은 신보조 화학요법 및/또는 보조 화학요법에 대한 양성 반응 또는 신보조 화학요법 및/또는 보조 화학요법에 대한 비-반응성을 예측하는 것이다. 일 구현예에서, 본 방법은 세포자멸-유도제 또는 세포자멸사를 통해 작용하는 제제 및/또는 세포자멸사를 통해 작용하지 않는 제제에 대한 양성 반응 또는 세포자멸사 작동제 및/또는 세포자멸사를 통해 작용하지 않는 제제에 대한 비-반응성을 예측하는 것이다. 다양한 구현예에서, 본 발명은 예를 들어, 투여하거나 보류해야 할 유형의 치료제를 포함하여, 암 환자의 치료를 유도한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 항암제, 화학요법, 항-세포자멸성 단백질의 길항제, 수술, 보조 요법, 및 신보조 요법 중 하나 이상과 관련된 암 치료를 유도한다.
일 구현예에서, 본 방법은, 1회의 단독 보조 요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 일차 주 치료 또는 초기 치료 후에 환자가 보조 요법을 받을 대상인지 여부와 관련된 임상적 결정을 유도한다. 보조 치료로도 불리는 보조 요법은 일차 주 치료 또는 초기 치료에 추가로 투여되는 치료이다. 비제한적인 예로서, 보조 요법은 모든 검출 가능한 질병이 제거되었지만 잠재성 질환으로 인해 통계적으로 재발의 위험이 남아 있는 수술 후에 일반적으로 주어지는 추가적인 치료일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 보조 요법을 포함하는 환자의 치료를 유도한다. 예를 들어, 특정 치료제에 반응하는 것으로 점수가 매겨진 환자는 보조 요법으로서 이러한 치료제를 투여받을 수 있다. 또한, 본 방법은 비-제한적 예로서, 세포자멸-유도 방식으로 유도되고/되거나 작용하는 치료 또는 그렇지 않는 치료로서, 보조 요법의 식별을 유도할 수 있다. 일 구현예에서, 본 방법은 환자가 특정 치료제에 반응하지 않거나 덜 반응하게 되고, 따라서 이러한 환자가 보조 요법으로서 이러한 치료를 받지 않을 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은 환자의 예상 반응에 따라 보조 요법을 제공하거나 보류하는 것이 가능하다. 이러한 방식으로, 환자의 삶의 질, 및 치료비용이 개선될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 방법은 환자가 신보조 요법, 예를 들어, 수술에 앞서 종양을 축소하고/하거나 하향 조정하는 요법을 받을 대상인지 여부와 관련된 임상적 결정을 유도한다. 일부 구현예에서, 신보조 요법은 수술 이전에 암 환자에게 투여되는 화학요법을 의미한다. 일부 구현예에서, 신보조 요법은 본원에 기술된 것을 포함하여, 수술 이전에 암 환자에게 투여되는 제제를 의미한다. 신보조 화학요법을 일반적으로 고려하는 암의 유형은, 예를 들어, 유방암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 및 폐암을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 신보조 요법을 포함하는 환자의 치료를 유도한다. 예를 들어, 특정 치료제에 반응하는 것으로 점수가 매겨진 환자는 신보조 요법으로서 이러한 치료제를 투여받을 수 있다. 또한, 본 방법은 비-제한적 예로서, 세포자멸-유도 방식으로 유도되고/되거나 작용하는 치료 또는 그렇지 않는 치료로서, 신보조 요법의 식별을 유도할 수 있다. 일 구현예에서, 본 방법은 환자가 특정 치료제에 반응하지 않거나 덜 반응하게 되고, 따라서 이러한 환자가 신보조 요법으로서 이러한 치료를 받지 않을 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은 환자의 예상 반응에 따라 신보조 요법을 제공하거나 보류하는 것이 가능하다. 이러한 방식으로, 환자의 삶의 질, 및 사례의 비용이 개선될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 환자가 특정 유형의 치료(예: 항암제, 화학요법, 항-세포자멸성 단백질의 길항제, 수술, 보조 요법, 및 신보조 요법)를 받을 대상인지 여부와 관련된 임상적 결정을 유도한다. 일부 구현예에서, 암 치료제는 SMAC 모방체, BH3 모방체, 프로테아솜 억제제, 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제, 글루코코티코이드, 스테로이드, 단클론 항체, 항체-약물 접합체, 또는 탈리도마이드 유도체 중 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 환자 치료를 위한 안내 시험이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 암 치료제를 포함하고 암 치료제는 관문 억제제이다. 관문 억제제는 TIM-3, BTLA, PD-1, CTLA-4, B7-H4, GITR, 갈렉틴-9, HVEM, PD-L1, PD-L2, B7-H3, CD244, CD160, TIGIT, SIRPα, ICOS, CD172a, 및 TMIGD2 중 하나를 표적으로 하는 제제일 수 있다. PD-1을 표적으로 하는 제제는 PD-1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷일 수 있고, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 임의로 선택될 수 있다. PD-L1을 표적으로 하는 제제는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷일 수 있고, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로부터 임의로 선택될 수 있다. CTLA-4를 표적으로 하는 제제는 CTLA-4에 특이적인 항체 또는 항체 포맷일 수 있고, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 임의로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 환자가 특정 치료제에 대해 가지게 될 예상 반응에 관한 정보를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 높은 반응 가능성을 제공하며, 적극적 치료를 포함하는 치료에 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 낮은 반응 가능성을 제공하며, 보다 나은 삶의 질을 위해 효과적이지 않은 화학요법으로 인한 불필요한 독성을 피하도록 적극적 치료 및 고통 완화 처치를 포함하는 치료의 중단을 유도할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 본 방법은 특정 치료제에 대한 반응 가능성을 나타낼 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 방법은 세포자멸-유도제 및/또는 세포자멸사를 통해 작용하는 제제 및/또는 직접 단백질 조절에 의해 유도되는 세포자멸사를 통해 작용하는 제제에 대한 높거나 낮은 반응 가능성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 예시적인 세포자멸-유도제 및/또는 세포자멸사를 통해 작용하는 제제 및/또는 직접 단백질 조절에 의해 유도되는 세포자멸사를 통해 작용하는 제제는 ABT-263 (Navitoclax), 및 오바토클락스(obatoclax), WEP, 보르테조밉(bortezomib) 및 카르필조밉(carfilzomib)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 세포자멸사를 통해 작용하지 않는 제제 및/또는 직접 단백질 조절에 의해 유도되는 세포자멸사를 통해 작용하지 않는 제제에 대한 높거나 낮은 반응 가능성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 세포자멸사를 통해 작용하지 않는 예시적인 제제는 키네신 스핀들 단백질 억제제(kinesin spindle protein inhibitor), 시클린-의존성 키나아제 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitor), 삼산화비소(Arsenic Trioxide)(TRISENOX), MEK 억제제, 포몰리도미드(pomolidomide), 아자시티딘(azacytidine), 데시티빈(decitibine), 보리노스타트(vorinostat), 엔티노스타트(entinostat), 디나시클립(dinaciclib), 젬투주맙(gemtuzumab), BTK 억제제, PI3 키나아제 델타 억제제, 레날리드마이드(lenolidimide), 안트라시클린(anthracycline), 시타라빈(cytarabine), 멜팔람(melphalam), Aky 억제제, mTOR 억제제를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 본 방법은 환자가 세포자멸-유도제 또는 세포자멸사를 통해 작용하는 암 치료제을 투여 받을 대상인지 여부를 나타낼 것이다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 본 방법은 환자가 세포자멸사를 통해 작용하는 제제를 투여 받을 대상인지 여부를 나타낼 것이다.
특정 구현예에서, 본 방법은 본원에 기술된 임의의 치료(제제 포함)에 대한 암 환자의 반응을 예측하는데 유용하다.
다양한 구현예에서, 암 치료제는 본원에 기술된 방법을 기준으로 투여되거나 보류된다. 예시적인 치료는 외과적 절제, 방사선 요법(방사선 감응제로서 또는 이와 조합으로 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용하는 것을 포함함), 화학요법, 약력학 요법, 표적 요법, 면역 요법 및 보조 요법(예: 진통제, 이뇨제, 항이뇨제, 항바이러스제, 항생제, 영양 보충제, 빈혈 치료제, 혈액 응고 치료제, 뼈 치료제, 정신 및 심리 치료제 등)을 포함한다.
예시적인 치료
예시적인 구현예에서, 본 발명은 치료제를 선택한다. 이러한 제제의 예는 항암제, 화학요법, 수술, 보조 요법 및 신보조 요법 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일 구현예에서, 암 치료제는 BH3 모방체, 후성유전학적 개질제, 국소이성화요소 억제제, 시클린 의존성 키나아제 억제제, 및 키네신 스핀들 단백질 안정화제 중 하나 이상이다. 일부 구현예에서, BH3 모방체는 ABT-737 및 ABT-263(나비토클락스(navitoclax)), Bcl-2 특이 베네토클락스(Venetoclax)(Venclexta, ABT-199), MCL-1 특이적 S63845 및 AMG176 및 ADZ5991, BCL-XL 특이적 A-1155463 및 A1331852, BFL-1/MCL-1 특이적 EU5346 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암 치료제는 프로테아좀 억제제; 및/또는 세포 주기 조절제(비제한적인 예로서, 시클린 의존성 키나아제 억제제); 및/또는 세포 후성유전의 기계적 조절제(비제한적인 예로서, 히스톤 탈아세틸효소(HDAC)(예: 보리노스타트 또는 엔티노스타트 중 하나 이상), 아자시티딘, 데시타빈 중 하나 이상); 및/또는 안트라시클린 또는 안트라세네디온(비제한적인 예로서, 에피루비신, 독소루비신, 미톡산트론, 다우노루비신, 이다루비신 중 하나 이상); 및/또는 백금계 치료제(비제한적인 예로서, 카보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴 중 하나 이상); 시타라빈 또는 시타라빈계 화학요법; BH3 모방체(비제한적인 예로서, BCL2, BCLXL, 또는 MCL1 중 하나 이상); 및 MCL1 억제제이다. 일부 구현예에서, 암 치료제는 검출된 특정 이종이량체의 형성을 차단한다. 일부 구현예에서, 암 치료제는 검출된 특정 이종이량체의 형성을 교란시킨다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 암 치료제에 관한 것으로서, 상기 치료제는: 티오테파(thiotepa) 및 CYTOXAN 시클로포스파미드(cyclosphosphamide)와 같은 알킬화제; alkyl sulfonates such as 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan)과 같은 알킬 설포네이트(alkyl sulfonate); 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa) 및 우레도파(uredopa)와 같은 아지리딘(aziridine); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포라미드(trietylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포라미드(triethiylenethiophosphoramide) 및 트리메틸롤로멜라민(trimethylolomelamine)을 포함하는 에틸아민(ethylenimine) 및 메틸라멜라민(methylamelamines); 아세토게닌(acetogenin)(예: 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄포테신(camptothecin)(합성 유사체 토포테칸(topotecan) 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 캘리 스타틴(cally statin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토포신(cryptophycin)(예: 크립토피신 1 및 크립토피신 8 포함); 돌라스타틴(dolastatin); 듀오카르마이신(duocarmycin)(합성 유사체, KW-2189 및 CB 1-TM1 포함); 엘류테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin); 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 콜로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라머스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로르에타민(mechlorethamine), 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니머스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드(uracil mustard)와 같은 질소 머스타드(nitrogen mustard); carmustine(카르머스틴), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테머스틴(fotemustine), 로머스틴(lomustine), 니머스틴(nimustine), 및 라니머스틴(ranimnustine)과 같은 니트로우레아(nitrosurea); 항생제(antibiotics), 예컨대, 엔다이인 항생제(enediyne antibiotics)(예: 칼리키마이신(calicheamicin), 특히 칼리키마이신 감마 및 칼리키마이신 오메갈(예를 들어, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참조); 다이네마이신(dynemicin) A를 포함하는 다이네마이신; 클로로네이트(clodronate)와 같은 바이포스포네이트(bisphosphonate); 에스페라마이신(esperamicin)을 비롯하여; 네오카르지노스타틴 발색단(neocarzinostatin chromophore) 및 관련된 색소단백질(chromoprotein) 엔다이인 항생물질 발색단, 아클라시노마이신(aclacinomysin), 악티노마이신(actinomycin), 오스라마이신 아자세린(authramycin, azaserine), 블레오마이신(bleomycin), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라바이신(carabicin), 카미노마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이시니스(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN 독소루비신(모폴리노-독소루비신, 시나오모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시 독소루비신 포함), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신 C와 같은 미토마이신(mitomycin), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 푸로마이신(puromycin), ?quot;라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물질(anti-metabolite); 엽산 유사체(folic acid analogue), 예컨대 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate); 푸린 유사체(purine analog), 예컨대 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토푸린(mercaptopurine), 티아미프린(thiamiprine), 티오구안틴(thioguanine); 피리미딘 유사체(pyrimidine analog), 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(azauridine), 카르모푸르(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록시우리딘(floxuridine); 안드로겐(androgen), 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스톨락톤(testolactone); 항-아드레날(anti-adrenal), 예컨대 미노글루테티미드(minoglutethimide), 미토테인(mitotane), 트릴로스테인(trilostane); 엽산 보충제(folic acid replenisher), 예컨대 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐우라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 바이산트렌(bisantrene); 에다트렉세이트(edatraxate); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨(gallium nitrate); 하이드록시우레아(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다이닌(lonidainine); 메이탄시노이드(maytansinoid), 예컨대 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토사틴(pentostatin); 페나멧(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드(ethylhydrazide); 프로카르바진(procarbazine); PSK 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조푸란(sizofuran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트라이지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(trichlorotriethylamine); 트리코테센(trichothecene)(예를 들어, T-2 톡신, 베라쿠린(verracurin) A, 로리딘(roridin) A 및 안귀딘(anguidine)); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노머스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라미노시드(arabinoside, "Ara-C"); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 탁소이드(taxoid), 예를 들어, TAXOL 파클리탁셀(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 파클리탁셀의 알부민 조작 나노입자 제형인 ABRAXANE 크레모포르-유리 파클리탁셀(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), 및 TAXOTERE 독세탁셀(doxetaxel)(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실(chloranbucil); GEMZAR 젬시타빈(gemcitabine); 6-티오구아닌(thioguanine); 메르캅토푸린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin); 빈블라스틴(vinblastine); 백금(platinum); 에노포시드(etoposide)(VP-16); 이포스파미드(ifosfamide); 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); NAVELBINE. 비노렐빈(vinorelbine); 노반트론(novantrone; 테니포시드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); 이리노테칸(irinotecan)(Camptosar, CPT-11) (5-FU 및 류코보린과 이리노테칸의 치료 요법 포함); 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO: difluoromethylornithine); 레티노산(retinoic acid)과 같은 레티노이드(retinoid); 카페시타빈(capecitabine); 콤브레타스타틴(combretastatin); 류코보린(LV: leucovorin); 옥살리플라틴 치료 요법(FOLFOX)을 포함하는 옥살리플라틴(oxaliplatin); 라파티닙(lapatinib)(Tykerb); 세포 증식을 억제하는 PKC-α, Raf, H-Ras, EGFR (예: 에를로티닙(erlotinib)(Tarceva)) 및 VEGF-A의 억제제, 다코젠(dacogen), 벨케이드(velcade), 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산, 도는 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
예시적인 검출 방법
다양한 구현예에서, 본 방법은 암 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이종이량체의 검출은 면역조직화학(IHC), 유세포 계측법, 또는 면역형광 방법을 사용한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 단백질 및/또는 핵산의 존재, 부재 또는 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 BH3 이종이량체의 특이성 및/또는 민감도를 향상시킬 수 있는 단백질 및/또는 핵산의 존재, 부재, 또는 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 평가는 환자 반응에 대한 마커이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 면역조직화학 염색(IHC), 웨스턴 블롯팅, 세포 내 웨스턴 검정, 면역형광 염색, ELISA, 형광 활성화 세포 분류(FACS), 또는 본원에 기술되었거나 당업계에 알려진 임의의 다른 방법 중 하나 이상을 사용해 측정하는 것을 포함한다. 본 방법은 종양 시편(예: 생검 또는 조직 또는 체액의 시편)과 항체를 접촉시켜, 암의 상태를 나타내는 조직 또는 체액에 특이적인 에피토프를 식별하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 체액 또는 조직 내 상원 상에서 에피토프를 검출하는 데 사용되는 2가지 전략, 즉 직접 방법 및 간접 방법이 있다. 직접 방법은 원스텝 염색(one-step staining) 단계를 포함하며, 체액 또는 조직 샘플 내 항원과 표지된 항체(예: FITC 접합된 항혈청)를 직접 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 간접 방법은 체액이나 조직 항원과 반응하는 비표지된 일차 항체, 및 일차 항체와 반응하는 표지된 이차 항체를 포함한다. 표지는 방사성 표지, 형광 표지, 비오틴과 같은 합텐 표지(hapten label), 또는 서양고추냉이 과산화효소나 알칼리 인산화효소와 같은 효소를 포함할 수 있다. 이러한 검정을 수행하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Harlow 등의 (Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1988), Harlow 등의 (Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1999), Virella (Medical Immunology, 6th edition, Informa HealthCare, New York, 2007), 및 Diamandis 등의 (Immunoassays, Academic Press, Inc., New York, 1996)을 참조한다. 이러한 검정을 수행하기 위한 키트는, 예를 들어, Clontech Laboratories, LLC. (Mountain View, CA)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
다양한 구현예에서, 항체는 전체 항체 및/또는 임의의 항원 결합 단편(예: 항원 결합 부분) 및/또는 이들의 단쇄(예: 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 경쇄(L), Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; F(ab)2 단편, 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 등을 포함하는 항체)를 포함한다. 다양한 구현예에서, 단리된 인간 또는 인간화 항체, 또는 이의 기능적 단편과 같이 다클론 항체 및 단클론 항체가 유용하다.
예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함하여, 다양한 종의 표적에 대한 항체의 결합 능력을 평가하기 위한 표준 검정이 당업계에 알려져 있다. 항체의 결합 동역학(예:항체의 결합 친화도) 또한 당업계에 알려진 표준 검정에 의해, 예컨대 Biacore 분석에 의해 평가될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 측정은 핵산의 존재, 부재 또는 수준을 평가하는 것을 포함한다. 당업자는 많은 방법이 적절한 마커의 DNA/RNA를 검출하거나 그 수준을 정량화하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
유전자 발현은, 예를 들어, 리포터 유전자 분석, 노던 블롯, 형광 인 시튜 혼성화(FISH), 및 역전사 PCR(RT-PCR)을 포함하되 이들로 한정되지 않은 저-중-플렉스 기술(low-to-mid-plex technique)을 사용해 측정될 수 있다. 유전자 발현은, 예를 들어, 유전자 발현의 연속 분석(SAGE), DNA 마이크로어레이, 타일링 어레이(tiling array), RNA-Seq/전체 전사체 숏건 시퀀싱(WTSS), 고 처리량 시퀀싱, 멀티플렉스 PCR, 멀티플렉스 연결-의존성 프로브 증폭(MLPA), 연결에 의한 DNA 시퀀싱, 및 Luminex/XMAP를 포함하되 이들로 한정되지 않는 고도-플렉스 기술(higher-plex technique)을 사용해 측정될 수도 있다. 당업자는, 마이크로어레이와 같은 어레이, RT-PCR(정량적 PCR 포함), 뉴클레아제 보호 검정 및 노던 블롯 분석을 포함하는 많은 방법이 샘플 내 바이오마커의 RNA 산물을 검출하고 그 수준을 정량화하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예시적인 암 및 환자
일부 구현예에서, 본 개시는 암 치료제를 결정하기 위한 방법을 제공하고/하거나 환자의 종양 또는 암 세포 표본을 포함한다. 암 또는 종양은 신체 기관과 시스템의 정상적인 기능을 방해하는 조절되지 않은 세포 성장 및/또는 비정상적인 세포 생존의 증가 및/또는 세포자멸사의 억제를 지칭한다. 암 또는 종양을 가진 대상체는 대상체의 신체 내에 객관적으로 측정 가능한 암세포를 가진 대상체이다. 본 개시에는 양성 및 악성 암뿐만 아니라 잠복 종양(dormant tumor) 또는 미소전이(micrometastas)도 포함된다. 원래의 위치에서 이동하고 신체의 중요 장기에 뿌리를 내리는 암은 전이된 장기의 기능 저하를 통해 결국 대상체를 사망에 이르게 할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 전이 전단계(pre-metastatic)의 암, 또는 전이성(metastatic) 암에 적용 가능하다. 전이는 암이 원발 부위로부터 신체의 다른 곳으로 확산되는 것을 지칭한다. 암 세포는 원발 종양으로부터 떨어져 나와, 림프와 혈관 내로 침투하고, 혈류를 통해 순환하고, 신체의 다른 곳에 있는 정상 조직 내 원위 부위에서 성장(전이)할 수 있다. 전이는 국소적이거나 원위에서 이루어질 수 있다. 전이는, 종양 세포가 원발 종양으로부터 떨어져 나와, 혈류를 통해 이동하며, 원위 부위에서 멈추는 것에 의해 이루어지는 순차적 과정이다. 새로운 부위에서, 세포는 혈액 공급원을 확립하고 성장하여 생명을 위협하는 덩어리를 형성할 수 있다. 종양 세포 내의 자극 및 억제 분자 경로 둘 다는 이러한 거동을 조절하는데, 종양 세포와 원위 부위의 숙주 세포 사이의 상호 작용도 중요하다. 전이는 특정 증상을 모니터링하는 것 이외에 자기 공명 영상(MRI) 스캔, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 혈액 및 혈소판 계수, 간 기능 검사, 흉부 X-선 및 뼈 스캔 중 하나만을 사용하거나 이들을 조합하여 사용함으로써 흔히 검출된다.
본원에 기술된 방법은 암의 예후, 암의 진단, 암의 치료; 및/또는 악성 종양의 성장, 진행 및/또는 전이의 진단, 예후, 치료, 예방 또는 완화; 및 세포 생존 또는 세포자멸사의 억제와 관련된 증식성 장애에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 비소 세포 폐 암종, 난소암, 및 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는 고형 종양이다.
일부 구현예에서, 샘플은 환자의 침윤성 림프구이다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암, 유방암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 신장암, 결장암, 및 난소암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 다음 암 중 하나 이상에 관한 것이다: 부신피질의 암종(adrenocortical carcinoma), AIDS 관련 암, 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytoma)(예: 소아 소뇌 또는 대뇌), 기저세포 암종(basal-cell carcinoma), 담관 암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골 종양(bone tumor)(예: 골육종(osteosarcoma), 악성 섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma)), 뇌간 신경교종(brainstem glioma), 뇌암(brain cancer), 뇌 종양(brain tumor)(예: 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 뇌실막종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 속질모 세포종(supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 시각경로 및 시상하부 신경교종(visual pathway and hypothalamic glioma)), 유방암(breast cancer), 기관지 선종/유암종(bronchial adenomas/carcinoid), 유암종(carcinoid tumor), 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 자궁경부암(cervical cancer), 만성 골수증식성 장애(chronic myeloproliferative disorder), 결장암(colon cancer), 결합조직성 소원형세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), 자궁내막암(endometrial cancer), 뇌실막종, 식도암(esophageal cancer), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 간 외 담도암(extrahepatic bile duct cancer), 안암(eye cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 위장(위)암(gastric (stomach) cancer), 위장관 간질성 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor), 생식 세포 종양(예: 두개 외, 고환 외, 난소성), 임신 융모 상피성 종양(gestational trophoblastic tumor), 신경교종(예: 뇌 간, 뇌 성상세포종, 시각 경로 및 시상하부), 위암종(gastric carcinoid), 두경부암(head and neck cancer), 심장 암(heart cancer), 간세포(간)암(hepatocellular (liver) cancer), 식도암(hypopharyngeal cancer), 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 안구 내 흑색종(intraocular melanoma), 섬세포 암종(islet cell carcinoma)(내분비 췌장), 신장암(kidney cancer)(신세포암), 후다암(laryngeal cancer), 구순암 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 안구 흑색종(신장 세포 암), 지방육종(liposarcoma), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer)(예: 비소세포, 소세포), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 전이 편평상피 경부암(metastatic squamous neck cancer), 구암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군(multiple endocrine neoplasia syndrome), 균상 식육종(mycosis fungoides), 골수 형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수 형성이상/골수 증식성 질환(myelodysplastic/myeloproliferative disease), 골수 증식성 장애(myeloproliferative disorder), 만성 비강 및 부비동암(chronic, nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암종(nasopharyngeal carcinoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 구강 암(oral cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 부비동 및 비강암(paranasal sinus and nasal cavity cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 크롬친화성 세포종(pheochromocytoma), 송과체 성상세포종(pineal astrocytoma) 및/또는 배세포종(germinoma), 송과체 모세포종(pineoblastoma) 및 천막상부 원시신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 뇌하수체샘종(pituitary adenoma), 흉막 폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신세포 암종(renal cell carcinoma(신장암)), 신우 및 요관(renal pelvis and ureter), 망막아종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), (예를 들어, 유잉 계열, 카포시, 연조직, 자궁의) 육종(sarcoma), 피부암(skin cancer)(예: 비흑색종, 흑색종, 메르켈 세포), 소세포 폐암, 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종, 편평세포 육종(squamous cell carcinoma), 편평 경부암(squamous neck cancer), 위암(stomach cancer), 천막상부 원시신경외배엽 종양, 고환암(testicular cancer), 인후두암(throat cancerm), 흉샘 및 흉선 암종(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 융모성 종양(trophoblastic tumor), 요관 및 신우암(ureter and renal pelvis cancer), 요도암(urethral cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma), 질암(vaginal cancer), 시각 경로 및 시상하부 신경교종(visual pathway and hypothalamic glioma), 외음부암(vulvar cancer), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrφm macroglobulinemia), 및 빌름스 종양(Wilms tumor).
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 포유동물이, 예를 들어, 인간, 마우스, 랫트, 햄스터, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 양, 돼지 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 또는 개코원숭이이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환적으로 사용된다.
예시적인 시편
일부 구현예에서, 본 개시는 생검 또는 수술 시편 샘플을 포함하는, 종양 시편을 측정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 시편은 냉동 종양 조직 시편, 배양된 세포, 순환하는 종양 세포, 및 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 시편으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 생검은 인간 생검이다. 다양한 구현예에서, 생검은 냉동 종양 조직 시편, 배양된 세포, 순환하는 종양 세포, 및 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 시편 중 어느 하나이다.
일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검, 조직 생검, 종양 절제, 동결 종양 조직 시편, 림프절, 골수, 순환 종양 세포, 배양된 세포, 포르말린 고정 파라핀 포매 종양 조직 시편, 기관지 폐포 세척, 피부, 모발, 소변 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양 생검은 코어 생검, 바늘 생검, 외과적 생검, 및 절제 생검으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 종양 시편은 냉동 종양 조직(동결) 시편과 같은 생검 샘플일 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 동결에는 냉동기 내부에 마이크로톰(microtome)이 구비된 냉각기(cryostat)가 사용될 수 있다. 수술 시편은 금속 조직 디스크 상에 놓인 다음, 척(chuck)에 고정되고 약 -20℃내지 약 -30℃까지 급속 냉동된다. 시편은, 예를 들어, 폴리 에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 겔 형태의 배지에 포매된다. 냉동 조직은 냉동기의 마이크로톰 부분에 의해 냉동 상태로 절단되고, 절편은 임의로 유리 슬라이드 상에 집어 올려지고 염색된다.
일부 구현예에서, 종양 시편은 배양된 세포와 같은 생검 샘플일 수 있다. 이들 세포는 당업계에 공지된 통상적인 세포 배양 기술을 사용하여 가공될 수 있다. 이들 세포는 순환하는 종양 세포일 수 있다.
일부 구현예에서, 종양 시편은 생검 샘플, 예컨대 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 종양 조직 시편일 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 생검 시편은 보존을 위해 프로말린(물과 포름알데히드의 혼합물) 또는 일부 다른 유체가 담긴 용기 내에 놓일 수 있다. 조직 샘플은 뜨거운 파라핀 왁스가 담긴 몰드 내에 놓일 수 있다. 왁스가 냉각되면 조직을 보호하는 고형 블록이 형성된다. 포매된 조직이 포함된 파라핀 왁스 블록은 마이크로톰 상에 놓여 매우 얇은 조각으로 절단된다.
특정 구현예에서, 종양 시편(또는 생검)은 100 mg 미만의 조직을 함유하거나, 특정 구현예에서, 약 50 mg 이하의 조직을 함유한다. 종양 시편(또는 생검)은 약 20 mg 내지 약 50 mg의 조직, 예컨대 약 35 mg의 조직을 함유할 수 있다.
조직은, 예를 들어, 1회 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5회)의 천자 생검(예를 들어, 14게이지 또는 다른 적당한 크기의 천자침을 사용함)에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 생검은 미세 바늘 흡인(fine-needle aspiration)으로서, 길고 가는 바늘을 의심 부위에 삽입하고, 주사기를 사용해 분석용 체액과 세포를 흡인하는 것이다. 일부 구현예에서, 생검은 중심부 바늘 생검(core needle biopsy)으로서, 중심부 바늘 생검 동안에 절단 팁이 구비된 큰 바늘을 사용해 의심 부위에서 기둥 모양으로 조직을 흡인하는 것이다. 일부 구현예에서, 생검은 진공 보조 생검(vacuum-assisted biopsy)으로서, 흡입 장치(suction device)가 바늘을 통해 추출되는 체액과 세포의 양을 증가시키는 것이다. 일부 구현예에서, 생검은 화상 안내 생검(image-guided biopsy)으로서, 예를 들어, X 선, 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 촬영(MRI) 또는 초음파와 같은 화상 절차와 바늘 생검이 조합된 것이다. 다른 구현예에서, 샘플은 유방 생검을 위한 레이저 유도식 진공 보조 생검 시스템인 MAMMOTOME® 생검 시스템과 같은 장치를 통해 얻을 수 있다.
특정 구현예에서, 시편은 인간 종양에서 유래된 세포주이다. 특정 구현예에서, 시편은 암 줄기 세포이다. 다른 구현예에서, 시편은 예를 들어, 결장, 유방, 전립선, 폐, 췌장, 신장 또는 난소의 원발 종양의 생검과 같은 고형 종양의 생검으로부터 유래된다.
특정 구현예에서, 시편은 상피 조직에서 유래된다. 일부 구현예에서, 상피 시편은 항-상피 세포 접착 분자(EpCAM) 또는 고형 매트릭스나 비드에 결합된 다른 상피 세포 결합 항체를 갖는 생검 샘플을 선택함으로써 농축된다.
특정 구현예에서, 시편은 간엽 조직에서 유래된다. 일부 구현예에서, 간엽 조직 시편은 신경 세포 접착 분자(N-CAM) 또는 고형 매트릭스나 비드에 결합된 신경망 또는 다른 간엽 세포 결합 항체를 갖는 생검 샘플을 선택함으로써 농축된다.
일부 구현예에서, 시편은 순환하는 종양 세포로부터 유래된다.
예시적인 임상 인자 및 추가 바이오마커
일부 구현예에서, 본 개시는 환자의 하나 이상의 임상 인자를 결정하는 단계를 포함한다. 본 개시는 환자에서 유래된 고형 종양에서 2개의 B-세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 검출하는 단계, 및 이종이량체의 비율을 결정하고/하거나 암 치료에 대한 환자 반응을 평가하거나 환자의 민감도를 예측하기 위한 임상 인자를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 임상 인자는 환자의 하나 이상의 임상 인자를 기준으로 암 치료에 대한 임상 반응 가능성에 대해 환자를 추가로 분류하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 임상 인자는 암 치료에 대한 환자의 예측 민감도를 하나 이상의 임상 인자를 기준으로 암 치료에 대한 임상 반응 가능성과 비교하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자 반응 정보를 비율 연구와 조합하여 제공하는 임상 인자는 세포자멸사와 관련이 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 임상 인자는 세포자멸사에 영향을 미치지 않는다.
일부 구현예에서, 임상 인자는 연령, 세포유전학적 상태, 활동, 조직학적 하위 부류, 성별, 및 질환 단계 중 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 임상 인자는 돌연변이 상태, 단일 뉴클레오티드 다형성, 정태 단백질 수준, 및 동적 단백질 수준으로부터 선택된 추가 바이오마커를 측정하는 것을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 임상 인자는 연령이다. 일 구현예에서, 환자 연령 프로파일은 약 10세 초과, 또는 약 20세 초과, 또는 약 30세 초과, 또는 약 40세 초과, 또는 약 50세 초과, 또는 약 60세 초과, 또는 약 70세 초과, 또는 약 80세 초과로 분류된다.
일 구현예에서, 임상 인자는 세포유전학적 상태이다. 빌름스 종영 및 망막아종과 같은 일부 암에서는 종양 억제 인자와 관련된 염색체 영역이 일반적으로 결실되거나 돌연변이되기 때문에, 예를 들어, 유전자 결실 또는 불활성화가 암 진행을 개시하는 원인이 된다. 예를 들어, 결실, 역위 및 전좌는 교종, 비소세포 폐암, 백혈병 및 흑색종의 염색체 영역 9p21에서 흔히 검출된다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 이들 염색체 변화는 종양 억제 인자인 시클린-의존성 키나아제 억제제 2A를 불활성화시킬 수 있다. 특정 유전자의 이러한 결실과 함께, 염색체의 큰 부분도 상실될 수 있다. 예를 들어, 염색체 1p 및 16q는 고형 종양 세포에서 흔히 상실된다. 유전자 복제 및 유전자 카피 수의 증가도 암에 기여할 수 있으며 전사 분석 또는 카피 수 변이 어레이로 검출될 수 있다. 예를 들어, 염색체 영역 12q13-q14는 많은 육종에서 증폭된다. 이러한 염색체 영역은 p53이라 불리는 종양 억제 인자에 결합하는 것으로 알려진 MDM2라 불리는 결합 단백질을 암호화한다. MDM2가 증폭되면, p53이 세포 성장을 조절할 수 없게 되며, 이로 인해 종양이 형성될 수 있다. 또한, 특정 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2를 코딩하는 ERBB2 유전자의 과발현과 카피 수 증가와 관련이 있다. 또한, 염색체 1q 및 3q와 같은 염색체 수의 증가도 암 위험의 증가와 관련이 있다.
세포유전학적 상태는 당업계에 공지된 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들어, FISH, 전통적인 핵형 분석 및 가상 핵형 분석(예: 비교 게놈 혼성화 어레이, CGH 및 단일 뉴클레오티드 다형성 어레이)가 사용될 수 있다. 예를 들어, FISH는 특정 유전자좌에서 염색체 재배열을 평가하는데 사용될 수 있는데, 이러한 현상은 질환 위험 상태와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 세포유전학적 상태는 유리하거나, 중간이거나, 불리하다.
일 구현예에서, 임상 인자는 활동(performance)이다. 활동도(performance status)는 임의의 시스템을 사용하여 정량화될 수 있으며, 환자의 활동도 점수 평가법은 당업계에 알려져 있다. 이 측정은 종종 환자가 화학요법, 조절된 투여량을 투여 받을 수 있는지 여부를 결정하고, 고통 완화 치료의 강도를 결정하는 데 사용된다. 카르노프스키 점수(Karnofsky score) 및 주브로드 점수(Zubrod score)를 포함하여 다양한 점수 평가 방법이 있다. 병렬 점수 평가법은 정신질환 진단 및 통계 편람(DSM: Diagnostic and Statistical Manual)의 제5 축으로 통합된 총괄 기능 평가(GAF: Global Assessment of Functioning) 점수를 포함한다. 더 높은 활동도(예: 카르노프스키 점수 평가법을 사용했을 때 적어도 80%, 또는 적어도 70%)는 질환 상태의 진행을 예방하는 치료를 나타낼 수 있으며, 화학요법 및/또는 방사선 치료를 수용할 수 있는 환자의 능력을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 이들 구현예에서, 환자는 보행이 가능하고 자가 치료가 가능하다. 다른 구현예에서, 평가는 종래의 방사선요법 및/또는 화학요법이 용인될 수 있도록 활동도가 낮은 환자(예:카르노프스키 점수 평가법을 사용했을 때 50% 미만, 30% 미만, 또는 20% 미만)를 나타낸다. 이들 구현예에서, 환자는 대부분 침대 또는 의자에 국한되어 있고, 스스로를 돌볼 수도 없다.
카르노프스키 점수는 100에서 0의 범위이며, 100은 "완벽한" 건강함이고 0은 사망이다. 점수는 10의 간격으로 사용될 수 있는데, 여기서: 100%는 정상이고, 불편함이 없고, 질환의 징후가 없으며; 90%는 정상적인 활동이 가능하고, 질환의 증상이나 징후가 거의 없으며; 80%는 약간의 어려움, 약간의 증상이나 징후가 있지만 정상적인 활동이 가능하며; 70%는 자기를 돌볼 수 있지만, 정상적인 활동이나 일을 할 수는 없으며; 60%는 약간의 도움이 필요하지만, 대부분의 개인 요구 사항은 처리할 수 있으며; 50%는 자주 도움이 필요하고, 빈번한 치료가 필요하며; 40%는 장애 상태이고, 특별한 주의와 도움이 필요하며; 30%는 중증 장애 상태이고, 입원이 필요하지만 사망의 위험은 없으며; 20%는 매우 아프고, 긴급히 입원해야 하고, 지원책이나 치료가 필요하며; 10%는 빈사 상태이고, 치명적인 진행성 질환이 급속히 진행된다.
활동도에 대한 Zubrod 점수 평가법은 다음을 포함한다: 0은 완전히 활동적이고 질환 이전의 모든 활동을 제약없이 수행할 수 있음; 1은 신체적으로 격렬한 활동은 제한되지만 보행이 가능하고, 가벼운 일이나 앉아서 하는 일(예: 가벼운 집안 일, 회사 일)은 수행할 수 있음; 2는 보행이 가능하고, 스스로를 돌볼 수 있지만, 어떠한 업무적 활동도 수행할 수 없으며, 깨어있는 시간의 약 50% 이상을 기립할 수 있음; 3은 제한된 범위에서 스스로를 돌볼 수 있으며, 깨어있는 시간의 50%가 넘게 침대나 의자에 의지함; 4는 완전한 장애 상태이고, 스스로를 전혀 돌볼 수 없으며, 침대나 의자에 완전히 의지함; 5는 사망임.
일 구현예에서, 임상 인자는 조직학적 하위 부류이다. 일부 구현예에서, 종양의 조직학적 샘플은 Elston & Ellis, Histopathology, 1991, 19:403-10(이의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 따라 등급이 나눠진다.
일 구현예에서, 임상 인자는 성별이다. 일 구현예에서, 성별은 남성이다. 또 다른 구현예에서 성별은 여성이다.
일 구현예에서, 임상 인자는 질환 단계이다. 비제한적인 예로서, 전체 단계를 그룹화하면, I기 암은 신체의 일부분에 국소화되고; II기 암은 III기 암과 같이 국부적으로 진행된다. 암이 II기 또는 III기로 지정되는지의 여부는 특정 유형의 암에 따라 달라질 수 있다. 비제한적인 일례에서, 호지킨 병 II기는 횡격막 일측에 있는 림프절만 영향을 받았음을 나타내는 반면, III기는 횡격막 위 및 아래있는 림프절들이 영향을 받았음을 나타낸다. 따라서, II기와 III기에 대한 구체적인 기준은 진단에 따라 다르다. IV기 암은 종종 전이되거나, 다른 기관이나 몸 전체로 퍼진다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 돌연변이 상태, 단일 뉴클레오티드 다형성, 정태 단백질 수준, 및 동적 단백질 수준으로부터 선택된 추가 바이오마커를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 환자에서 임상 반응을 예측하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 임상 반응은 약 1년, 약 2년, 약 3년 또는 약 5년 진행/무진행 생존율이다.
연령 프로파일 및 활동도와 같은 다양한 임상 인자를 식별하였다. MLL, AML/ETO, Flt3-ITD, NPM1 (NPMc+), CEBPα, IDH1, IDH2, RUNX1, ras 및 WT1 유전자의 돌연변이 및 후성적 변형 유전자인 TET2 및 ASXL의 돌연변이뿐만 아니라 세포 신호전달 단백질 프로파일의 변화도 제한없이 포함하는 세포유전학 이벤트 및 분자 이벤트와 같은 다수의 정적 진단 측정도 사용되었다.
일부 구현예에서, 예방적 방법은 암에 걸릴 가능성이 있는 환자에게 본원에 기술된 방법에 의해 안내된 바와 같이 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체가 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 경우, 대상체는 암에 걸릴 가능성이 있다: 암에 대한 높은 위험성; 암에 대한 유전적 소인(예: 유전적 위험 인자); 이전의 암 에피소드(예: 새로운 암 및/또는 재발암); 암의 가족력; 암 유도성 제제(예: 환경 작용제)에 대한 노출; 및 약리유전학적 정보(예: 치료제의 약력학, 약동학 또는 효능 프로파일에 대한 유전자형의 영향).
일부 구현예에서, 대상체가 암에 대한 높은 위험성을 특징으로 하는 경우, 대상체는 암에 걸릴 가능성이 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 암에 대한 유전적 소인을 특징으로 하는 경우, 대상체는 암에 걸릴 가능성이 있다. 일부 구현예에서, 암에 대한 유전적 소인은 당업계에 공지된 바와 같은 유전적 임상 인자이다. 이러한 임상 인자는, 예를 들어, 적어도 결장암, 자궁암, 소장암, 위암, 요로암에 대한 MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 이전의 암 에피소드를 특징으로 하는 경우, 대상체는 암에 걸릴 가능성이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1회, 또는 2회, 또는 3회, 또는 4회, 또는 5회, 또는 6회의 이전의 암 에피소드에 걸린 적이 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 암에 가족력을 특징으로 하는 경우, 대상체는 암에 걸릴 가능성이 있다. 일부 구현예에서, 부모 및/또는 조부모 및/또는 형제자매 및/또는 고모/삼촌 및/또는 증조모/증조부 및/또는 사촌은 암에 걸린 적이 있거나 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 암 유도성 제제(예: 환경 작용제)에 대한 노출을 특징으로 하는 경우, 대상체는 암에 걸릴 가능성이 있다. 예를 들어, 강한 햇볕에 피부를 노출시키는 것은 피부암에 대한 임상 인자이다. 예로서, 흡연은 폐암, 구강암, 후두암, 방광암, 신장암 및 몇몇 다른 기관의 암에 대한 임상 인자이다.
또한, 일부 구현예에서, 다음 임상 인자들 중 어느 하나는 본원에 기술된 방법에 유용할 수 있다: 성별; 유전적 위험 인자; 가족력; 개인적 이력; 인종 및 민족성; 특정 조직의 특징; 다양한 양성 조건(예: 비-증식성 병변); 이전 흉부 방사선; 발암 물질 노출 등.
또한, 일부 구현예에서, 다음 임상 인자들 중 어느 하나는 본원에 기술된 방법에 유용할 수 있다: 세포 표면 마커 CD33, 세포 표면 마커 CD34, FLT3 돌연변이 상태, p53 돌연변이 상태, MEK-1 키나아제의 인산화 상태, 및 Bcl-2의 위치 70에서 세린의 인산화 중 하나 이상.
일부 구현예에서, 임상 인자는 인터루킨-6을 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이토카인의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 인터루킨-6 수준은 불량한 환자 예후나 양호한 환자 예후를 포함하여, MM 환자에서의 반응 가능성과 상관될 것이다.
일부 구현예에서, 반응의 가능성은 프라이밍 백분율을 평가함으로써 결정된다. 특정 구현예에서, 프라이밍은 하기 식에 의해 정의된다:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
음성 대조군은 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
양성 대조군은 곡선 아래 면적 또는 신호 강도(예를 들어, 임의의 결합해제 물질) 중 어느 하나에 대한 베이스라인 양성 대조군을 포함하며; 및
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 음성 및 양성 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화된다.
일부 구현예에서, 앞의 식과 조합하여, 하나 이상의 임상 인자는 임상 반응과 연관시키기 위한 BH3 프로파일의 특이성 및/또는 민감도를 증가시키도록 선택된다.
일부 구현예에서, 반응의 가능성은 프라이밍 백분율을 평가함으로써 결정된다. 특정 구현예에서, 프라이밍은 하기 식에 의해 정의된다:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
DMSO(디메틸 설폭시드)는 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
CCCP(카르보닐 시안화물 m-클로로페닐 하이드라존)은 산화성 인산화의 화학적 억제제로서, 미토콘드리아의 전자 수송 사슬에서 전자 담체의 정상 활성 동안 확립된 양성자 구배의 결합해제 물질(uncoupling agent)로서 작용함으로써 단백질 합성의 작동자를 포함하고, CCCP는 베이스라인 양성 대조군을 포함하며;
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 DMSO 및 CCCP 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화되는, 방법.
일부 구현예에서, 앞의 식과 조합하여, 하나 이상의 임상 인자는 임상 반응과 연관시키기 위한 BH3 프로파일의 특이성 및/또는 민감도를 증가시키도록 선택된다.
일부 구현예에서, 임상 반응의 가능성은, 본원에서 나타낸 바와 같이, 앞의 식의 단순화된 형태에 의해 정의될 수 있다:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
DMSO(디메틸 설폭시드)는 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
CCCP(카르보닐 시안화물 m-클로로페닐 하이드라존)은 산화성 인산화의 화학적 억제제로서, 미토콘드리아의 전자 수송 사슬에서 전자 담체의 정상 활성 동안 확립된 양성자 구배의 결합해제 물질(uncoupling agent)로서 작용함으로써 단백질 합성의 작동자를 포함하고, CCCP는 베이스라인 양성 대조군을 포함하며;
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 DMSO 및 CCCP 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화되는, 방법.
일부 구현예에서, 앞의 식과 조합하여, 하나 이상의 임상 인자는 임상 반응과 연관시키기 위한 BH3 프로파일의 특이성 및/또는 민감도를 증가시키도록 선택된다.
일부 구현예에서, 곡선 아래 면적은 균일 시간-분해 형광 측정법(HTRF)에 의해 확립된다. 일부 구현예에서, 시간은 약 0 내지 약 300분 내지 약 0 내지 약 30분의 윈도우에 걸쳐서 일어난다. 일부 구현예에서, 곡선 아래 면적은 형광 활성 세포 분류(FACS)에 의해 확립된다. 일부 구현예에서, 신호 강도는 약 5분 내지 약 300분 사이에서 발생하는 단일 시점 측정값이다.
일부 구현예에서, 본 개시는, 샘플에서 관문 억제제에 대한 환자의 반응성을 예측하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 Mcl-1/Bim 또는 BCLXL/Bim 이종이량체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 샘플은 고형 종양에서 유래된 침윤 림프구 모집단을 포함한다. 관문 억제제는 TIM-3, BTLA, PD-1, CTLA-4, B7-H4, GITR, galectin-9, HVEM, PD-L1, PD-L2, B7-H3, CD244, CD160, TIGIT, SIRPα, ICOS, CD172a, 및 TMIGD2 중 하나를 표적으로 하는 제제일 수 있다. PD-1을 표적으로 하는 제제는 PD-1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷일 수 있고, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 임의로 선택될 수 있다. PD-L1을 표적으로 하는 제제는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷일 수 있고, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로부터 임의로 선택될 수 있다. CTLA-4를 표적으로 하는 제제는 CTLA-4에 특이적인 항체 또는 항체 포맷일 수 있고, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 임의로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 제공된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공되며; 일부 구현예에서는, 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 항체 중 어느 하나의 항체 또는 항체 포맷 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 종양 또는 암 세포 시편의 평가를 단순화할 수 있는 키트를 또한 제공한다. 본 개시의 전형적인 키트는, 예를 들어, 이종이량체를 검출하는 데 유용한 하나 이상의 제제(예: 본원에 개시된 항체)를 포함하는, 다양한 시약들을 포함한다. 키트는 웰이 부착된 플레이트, 주사기 등을 포함하여, 평가에 필요한 재료를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 설명된 시약의 용도를 지시하는 라벨 또는 인쇄된 지침을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 시험 대상 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
편의상 본 출원 전반에 걸쳐 단수 형태가 사용되었지만, 문맥이나 명시적 진술이 달리 나타내는 경우를 제외하고는, 단수 형태는 복수를 포함하도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 언급된 모든 학술지, 특허, 특허 출원, 공개 등은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다는 것을 이해해야 한다. 모든 수치 범위는 수치 범위 내에 각가의 모든 수치를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 각각의 모든 수치를 개별적으로 인용하는 것으로 해석되어야 한다. 동일한 구성요소 또는 특성에 관한 모든 범위의 종점은 포괄적이고, 독립적으로 결합될 수 있도록 의도된다.
"약(about)"은 기준 값과 실질적으로 동일한 효과를 갖거나 실질적으로 동일한 결과를 제공하는 모든 값을 포함한다. 따라서, 용어 "약"에 의해 포함된 범위는 용어가 사용되는 문맥에 따라, 예를 들어 기준 값이 연관된 파라미터에 따라 가변될 것이다. 따라서, 문맥에 따라, "약"은 예를 들어 ±15%, ±10%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, 또는 ±1% 미만을 의미할 수 있다. 중요하게는, 용어 "약"이 선행하는 기준 값에 대한 모든 언급은 기준 값 하나에 대한 언급이기도 하다. 전술한 바에도 불구하고, 본 출원에서의 용어 "약"은 곡선 아래 면적(AUC, AUCt, 및 AUCΔ 포함), C최대, T최대등에 대해서는 특별한 의미를 갖는다. 약동학적 파라미터에 대한 값과 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 기준 파라미터의 85% 내지 115%를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단어 "포함하다" 및 그 변형된 표현은, 목록에서의 품목에 대한 언급이 본 기술의 물질, 조성물, 장치, 및 방법에서 유용할 수도 있는 다른 유사한 품목들을 배제하지 않도록, 비한정적인 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "할 수 있는(can 및 may)" 및 그 변형된 표현은, 하나의 구현예가 특정 요소 또는 특징부를 포함할 수 있다는(can 또는 may) 것이 이들 요소 또는 특징부를 포함하지 않는 본 기술의 다른 구현예를 배재하지 않도록, 비한정적인 것으로 의도된다. 포함하는(including, containing) 또는 갖는(having)과 같은 용어들의 동의어로서, 개방-단부형 용어인 "포함하는(comprising)"이 본 개시를 기술하고 청구하도록 본원에서 사용되었지만, 본 기술 또는 이의 구현예들은, 인용된 성분으로 "이루어지는(consisting of)" 또는 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)"과 같은 보다 한정적인 용어를 사용해 대안적으로 기술될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원의 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시를 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기술되어 있다. 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 공개문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
본 개시는 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: Bcl-2 이종이량체에 특이적인 단클론 항체의 제조
인간 Bcl-xL, Bcl-2, 및 Mcl-2를 암호화하는 유전자를 클로닝하고 돌연변이시켜 이들의 막관통 도메인을 결실시켰다. 그런 다음, 돌연변이된 유전자를 글루타티온-S-트랜스퍼라아제(GST)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 연결시키고, pGEX 4T-1로 클로닝하여 Bcl-xL(Δ)-GST, Bcl-2(Δ)-GST, 및 Mcl-2(Δ)-GST 융합 단백질을 발현하기 위한 DNA 작제물을 수득하였다. 전장 인간 Bax, Bak, Bak, Bim, Bid, Bad, Puma 및 Noxa(모두 GST와 융합됨)를 발현하기 위한 DNA 작제물을 재조합 기술에 의해 제조하였다.
DNA 작제물 모두를 화학적으로 유능한 대장균(E. coli) 세포인 BL21 (D3) 내에 도입하였다. 양성 형질전환체를 적절한 배지에서 배양하고, 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토피라노시드를 사용해 융합 단백질의 발현을 유도하였다. 발현된 융합 단백질을 ACTA-FPLC(Amersham) 상에서 Amersham Hitrap Glutathion e 컬럼을 사용해 정제하고, 분광광도계(spectrophotometry)를 사용해 정확하게 정량화하였다.
그런 다음, PBS 중에서 Bcl-xL(Δ)-GST, Bcl-2(Δ)-GST 또는 Mcl-2(Δ)-GST를 등몰 량의 Bax-GST, Bak-GST, Bak-GST, Bim-GST, Bid-GST, Bad-GST, Puma-GST 또는 Noxa-GST와 혼합하였다.
Bim BH3 펩티드 내의 방향족 아미노산을 표 2에 기재된 바와 같이 BPA로 유도체화하였다. 이들 펩티드 각각은 형광 편광(fluorescence polarization)을 사용해 결합 친화도에 대해 시험하였다(Richard, D. J. 등의 문헌 [Bioorg. Med. Chem. (2013) 참조).
그런 다음 실온에서 8시간 동안 UV 광(450 nM)을 노출시킴으로써, 선택된 펩티드를 정제된 GST-항-세포자멸성 Bcl-2 계열 융합 단백질에 결합시켰다. Zue 등의 문헌에 기술된 방법에 따라, ACTA-FPLC (Amersham) 상에서 세파로오스 12 컬럼(Pharmacia)을 사용해 이종이량체를 정제하였다(Zue 등의 문헌[Protein Science 6: 781-788 (2007)] 참조).
그런 다음, 이종이량체의 각각(2 mg)을 모노포스포릴 지질 A + 트레할로스 디코리노미컬레이트 보조제(Ribi Immunochem. Research Inc., Hamilton, Mont.)에 현탁하였다. 그런 다음, 형성된 혼합물을 Balb/c 마우스의 뒷발 패드에 3~4일마다 1회씩 총 14회 주입하였다. 최종 주입으로부터 3일 후, 비장 세포를 마우스로부터 제거하고, 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 배지(Gibco/BRL Corp.)에서 단세포 현탁액을 제조하였다. 35% 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 비장 세포를 쥣과 골수종 세포 P3X63AgU.1(ATCC CRL 1597)과 융합하고, 96-웰 배양 플레이트에서 배양하였다.
하이브리도마를 슈퍼 DMEM 중에서 선택하였다(100 ?M 히포크산틴, 0.4 ?M 아미노프테린, 및 16 ?M 티미딘(HAT)(Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)을 함유하는 DMEM을 10% 소태아 혈정 FCS, 100 mM 피루브산염, 100 U/ml 인슐린, 100 mM 옥살로아세트산, 2 mM 글루타민, 1% 비필수 아미노산(GIBCO/BRL), 100 U/ml 페니실린, 및 100 ?g/ml 스트렙토마이신으로 보충함).
하이브리도마 세포에 10% FCS를 함유하는 200 ?l의 수퍼 DMEM과 항생제를 공급하였다. 융합으로부터 10일 후, 하이브리도마 배양물의 상청액을 수집하고, 동족 이종이량체 단백질 및/또는 이종이량체의 구성원 중 하나(음성 대조군으로서)에 결합된 항체의 존재에 대해 Certo 등의 문헌[Cancer Cell., 9(5):351-365 (2006)]에 기술된 바와 같이, 포획 ELISA에서 스크리닝하였다.
간략하게, 96-웰 마이크로역가 플레이트(Maxisorb; Nunc, Kamstrup, Denmark)를 50 μl (1 μg/ml)의 이종이량체 또는 이종이량체의 구성원 중 하나로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 그런 다음, 플레이트를 0.05% TWEEN 20.TM이 포함된 PBS (PBST)로 3회 세척하고 2.0% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 50 μl PBS를 사용해 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 그런 다음, 플레이트를 PBST로 3회 다시 세척하였다. 이후, 100 μl의 하이브리도마 상청액을 지정된 웰에 첨가하였다. 교반 장치를 이용해 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 이어서, 검정 완충액(PBS 중 0.5% 소 혈청 알부민, 0.05% TWEEN 20.TM, 0.01% 티메로살)에서 1:1000으로 희석된 50 μl의 HRP-접합 염소 항-마우스 IgG Fc(Cappel Laboratories)를 각 웰에 첨가하였다. 그런 다음, 플레이트를 교반 장치를 이용해 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 세척 완충액으로 3회 세척하고, 이어서 50 μl의 기질 DACO를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 50 μl의 디에틸 글리콜을 각 웰에 첨가하여 반응을 중단시키고, 각 웰의 450 nm에서의 흡광도를 마이크로리터 플레이트 판독기로 판독하였다.
그런 다음, 이종이량체에 결합하지만 이종이량체의 구성원에는 결합하지 않는 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 선택하였다. 이들 양성 하이브리도마 세포를 2회 클로닝하고 생성된 항체의 특이성을 재시험하였다. 원하는 특이성을 갖는 항체의 이소형을 종래의 방법에 의해, 예를 들어, 이소형의 특이적 염소 항-마우스 IgG(Fisher Biotech, Pittsburgh, Pa.)를 사용해 결정하였다. 각 항혈청에서의 항체의 특이성을 종래의 방법, 예를 들어, 아래의 실시예 4 및 5에 기술된 면역침강 및 FACS 검정에 의해 검사하였다.
실시예 2: 효모 scFv 라이브러리를 사용해 Bcl-2 이종이량체에 특이적인 scFv 항체 스크리닝하기
Pacific Northwest National Laboratories로부터 비면역 인간 scFv 효모 라이브러리(발현 벡터 pYD1을 사용함)를 입수하였다. 이 라이브러리에서, 중쇄 및 경쇄가 연성 폴리펩티드 링커에 의해 연결된 scFv 항체를 효모 아글루티닌 단백질 Aga2p 및 HA-태그 단백질의 접착 서브유닛에 융합시켰다. 발현 시, 세포 표면 단백질인 Aga1P에 대한 Aga2P의 결합을 통해 scFv는 효모 숙주 세포의 표면 상에 위치시켰다(도 4a 내지 도 4d). 각각의 효소 세포는 일반적으로 1 x 105 내지 1x 106개의 scFv 카피 및 scFv의 표면 발현을 디스플레이했다. 표면 발현의 변화는 scFv 영역의 측부에 위치하는 HA-태그의 면역형광 표지화를 통해 측정할 수 있다(도 4 a 내지 도 4d).
전술한 scFv 라이브러리를 효모 균주 EBY100(Invitrogen) 내로 도입하고, 원하는 특이성을 갖는 scFv 항체들을 다음과 같이 식별하였다. EBY 효모 세포를 먼저 1 L의 SDCAA 배지(20 g 덱스트로스, 6.7 g Difco 효모 질소 염기, 5 g Bacto 카사미노산, 5.4 g Na2HPO4 및 8.56 g NaH2PO4H2O 함유)에서 밤새 성장시켰다. 밤새 배양한 1 x 1010개의 효모 세포를 2,500 g로 5분 동안 원심분리하여 침전시키고, 600 nm에서 흡광도가 약 0.5~1이 될 때까지 SGCAA 배지(덱스트로스 대신 갈락토오스가 함유된 것을 제외하고는 SDACC와 동일한 배지)에 재현탁시켰다. 그런 다음, 이어서 효모 세포를 20℃에서 36시간 동안 배양하여 scFv 항체를 발현시켰다. 이후, 2,500 g로 5분 동안 원심분리하여 세포를 수집하였다. 세포 펠릿을 25 ml PBS로 세척하였다.
scFv 항체를 발현하는 효모 세포를 유세포 계측법으로 정렬하였다. 간략하게, 전술한 바와 같이 약 1 x 106 내지 1x 107개의 효모 세포를 제조하고 14,000 g로 30초 동안 원심분리하여 수집하고, 1 ml PBS 완충액으로 세척하고, 2 μl의 10 μg/ml 항-HA 피코에리트린 단클론 항체(SIGMA-ALDRICH) 및 Bcl-2/Bid 이종이량체와 혼합하였으며, 여기서 Bcl-2는 FITC로 표지하고 Bid는 텍사스 레드(Texas red)로 표지하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 혼합물을 12,000 g로 30초 동안 원심분리하여 효모 세포를 침전시켰다. 그런 다음, 세포 펠릿을 500 μl의 10 mM 트리스(최종 세포 밀도 약 106/ml)에 재현탁시키고, 다음과 같이 유세포 계측법으로 정렬하였다.
항-HA 피코에리트린 항체와 혼합된 EBY100 효모 세포를 양성 대조군으로서 사용하여 유세포 계측 프로토콜을 미리 결정하였고, EBY100 효모 세포를 음성 대조군으로서의 이중 표지된 이종이량체와 혼합하였다. 형광 검출기의 FITC, 텍사스 레드 및 피코에리스트린 채널 사이의 크로스토크(crosstalk)를 거부하기 위해 보상을 수행하였다. 표지된 효모 세포를 FACS Aria Cell-Sorter(Becton Dickinson, Mountain View, Calif.)에 로딩하고 전방 및 측면 산란 채널을 이용해 게이팅하였다. FITC/텍사스 레드/피코에리트린 양의 사분면 내 적절한 정렬 게이트를 흡인하고 상위 5% 삼중 양성 효모 세포를 1 ml SDCAA 배지에 수집하였다. 필요한 경우, Bcl-2/Bid 이종이량체에 대해 높은 친화도를 갖는 세포만 정렬되도록 상위 0.1% 삼중-양성 효모 세포를 수집하였다.
식별된 삼중-양성 세포를 10 ml SDCAA에 현탁시키고, 30℃에서 밤새 성장시켰다. 그런 다음, 이들 세포를 대상으로 2회의 음성 선택을 수행하여 Bcl-2 또는 Bid 단량체에도 결합하는 scFv 항체를 발현하는 세포를 배제하였다. 보다 구체적으로, FITC로 표지된 Bcl-2 및 텍사스 레드로 표지된 Bid와 함께 세포를 인큐베이션하고, 전술한 동일한 절차에 따라 FITC 및 텍사스 레드 이중 음성 세포를 정렬하였다. 수집된 세포를 이중 표지된 Bcl-2/Bid 이종이량체로 표지하여 이종이량체에 대한 이들의 결합을 확인하였다.
그런 다음, 식별된 효모 세포를 희석하고 도말하여 개별 클론을 형성시켰다. Weaver-Feldhaus 등의 문헌[Protein Engineering, Design & Selection vol. 18, no. 11, pp 527-536 (2005)]에 기술된 바와 같이 Zymoprep 키트(Zymo Research, Orange, Calif.)를 사용하여 이들 클론으로부터 플라스미드 DNA를 분리하였다. 각각의 플라스미드 DNA에 포함된 scFv 서열을 Chao 등의 문헌[Nature Protocols 1:755-768 (2006)]에 기술된 방법에 따라 결정하였다.
식별된 scFv 항체를 ELISA 및 FACS에 의해 분석하여 Bcl-2/Bid 이종이량체에 대한 이들의 특이성을 확인하였다. 그런 다음, 항체들을 대상으로 돌연변이 유발을 수행하여 Bcl-2/Bid 이종이량체에 대해 더 높은 친화도와 특이성을 갖는 scFv 항체를 선택하였다.
실시예 3: 면역침강에 의한 Bcl-2 이종이량체에 특이적인 항체의 선택
면역검정(즉, ELISA, 면역침강 검정)을 수행하여 실시예 1의 항체가 Bcl-2 이종이량체에 특이적이었음을 확인하였다. (도 2, 도 13a, 도 13b) Bcl-2 이종이량체의 2개의 구성원을 구별되는 발광 스펙트럼을 갖는 2개의 형광 프로브(하나는 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC; 488 nm에서 발광함)로 표지되고, 다른 하나는 텍사스 레드(590 nm에서 발광함)로 표지됨)와 접합시켰다. (도 4 a 내지 도 4d) 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 표지된 구성원들을 함께 인큐베이션하여 Bcl-2 이종이량체를 형성하였다. 본 실시예의 실험에서, 0.05% tween-20 및 50 uL의 상청액을 함유하는 0.5 mL PBS와 함께 인큐베이션했을 때, 관심 항체를 생산한 하이브리도마 클론으로부터 0.1 μg의 이종이량체가 형성되었다. 이종이량체의 비-이량체화 표지된 구성원을 음성 대조군으로서 사용하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음 상에서 1시간 동안 인큐베이션하여 항체-항원 복합체의 형성시킨 다음, 10 ?l의 GammaBind-G 세포로오스 비드(GE Healthcare, Piscataway, N.Y.)를 혼합물에 첨가하였다. 회전하는 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 혼합물을 10,000 x g로 30초 동안 원심분리하였다. 그런 다음, 항체-항원 복합체가 부착된 펠릿화 비드는 여러 번 세척하고, 488 nm의 OD 및 590 nm의 OD에서 광학 밀도를 측정하였다. 그런 다음, 488 nm의 OD와 590 nm의 OD의 값에 기초하여 항체의 특이성을 결정하였다.
실시예 4: BIM-BH3 유도된 에피토프의 선택적 결합 및 억제
그런 다음, 단클론 항체를 제조하였는데, 이는 이종이량체 특이적, Bcl-xL Bim (HSBXB)으로서 본원에 개시된다. HSBXB는 Bcl-xL 및 Bim-BH3 도메인 펩티드의 이종 이량체에 특이적으로 결합하였다. HSBXB 특성을 추가로 분석하기 위해, Bim의 BH3 도메인에 의해 매개되는 Bcl-xL/Bim 결합이 억제되는 조건 하에서 항체를 평가하였다. ABT-263은 BH3 도메인 매개 결합을 경쟁적으로 억제하는 BH3 도메인 모방체이다. ABT-263은 사멸-유도 단백질(예: Bim)과 Bcl-xL의 상호작용을 방해하여, 이종이량체로부터의 Bim을 방출시키고, 세포자멸사 개시를 초래한다. ABT-263을 첨가했을 때, Bim의 BH3 도메인을 포함하는 펩티드를 사용해 형성된 이종이량체에서 이종이량체 항체 신호의 용량 의존적 억제가 관찰되었다. Bid-BH3 도메인 펩티드를 음성 대조군으로 사용하거나, 펩티드 없이 단클론 항체의 이종이량체 특이성을 확인하였다. 도 3c, 도 13a 및 도 13b는 이종이량체 Bcl-xL/Bim-BH3에 대한 Mab HSBXB의 선택적 결합에 대한 결과를 보여준다. 도 13a에 도시된 실험에서, Bcl-xL-GST를 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합시켰다. 그런 다음, Bim-BH3 펩티드를 대조군으로서 첨가하거나 첨가하지 않고, HSBXB 항체를 사용해 복합체 형성을 검출하였다. 도 13b는 ABT-263에 의한 결합의 억제를 보여준다. 비공유 Bcl-xL-GST/Bim BH3 이종이량체를 글루타티온-코팅된 ELISA 플레이트에 결합시키고 ABT-263으로 처리하였다. 그런 다음, 펩티드를 첨가한 후 및 단클론 항체를 첨가하기 전에 ABT-263을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 도 13b는 ABT263이 Bcl-xL 결합된 Bim BH3 펩티드의 변위를 매개하였음을 보여주는데, 이는 HSBXB 결합 상실에 반영되었다. 본 실험의 결과는 이종이량체에 대한 BH3 펩티드의 고도로 선택적 결합을 나타내는데, 이는 BH3 펩티드 결합의 정도와 상관이 있으며, 동적 결합 범위를 나타낸다. 이종이량체 항체 신호의 용량 의존적 억제는 Bim 펩티드, BID 펩티드 또는 전장 Bim 단백질로 형성된 이종이량체에서 관찰되었다. ABT263은 Bcl-Xl 결합 Bim 및 HSBXB 결합을 변위시켰다. Bcl-2/Bim에 특이적인 항체의 선택은 도 3c.
실시예 5: 세포 및 조직에서 Bcl-xL/Bim 이종이량체의 검출
HSBCB 항체를 사용하는 세포 내 염색 방법뿐만 아니라, 암 세포의 프라이밍 상태를 결정하는 데 있어서 항체의 기능성을 조사하기 위한 HSBXB 항체의 사용 방법을 수립하는것이 본원에 개시된다. Hrk BH3 도메인 펩티드(Bcl-xL 의존성에 대한 바이오마커)를 사용하여 세포를 탐색하여 결정된 바와 같이, Bcl-xL, Bim 프라이밍의 정도를 변화시키면서 (도 4b, y축) 3개의 세포주를 선택하였다. 세포주인 Molm-13, AHR77 및 DHL-6을 각각 17%, 50%, 및 60% Bcl-xL(Hrk) 프라이밍되었고, Hrk 프라이밍 및 HSBXB 항체 염색 간의 상관관계(R = 0.982)가 관찰되었다(도 4a 및 도 4b). 또한, HSBXB 염색의 유세포 검출을 확인하기 위해, 샌드위치 ELISA 기반 접근법을 이용하여 Bcl-xL 항체로 코팅된 플레이트에 결합된 Bcl-xL 이종이량체를 포획한 다음, HSBXB 항체를 사용하여 검출하였다(도 4c). 이러한 접근법은, 유세포 계측으로 알 수 있는 바와 같이, 그리고 Pierceal, W.E. 등의 문헌[Mol Cancer Ther. 2013 Dec;12(12):2940-9]에 기술된 것과 같이, 동일한 HSBXB 염색의 추세를 나타냈다. 또한, IF에 의한 Bcl-xL/Bim 이종이량체의 검출을 입증하기 위해, SKBR3 세포를 2% PFA에 고정하여 HSBXB(마젠타) 및 Bcl-xL(알렉사 488)로 염색하였는데, 이는 HSBXB가 이종이량체를 검출할 수 있음을 보여준다. (도 4d)
4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 세포 항체 혼합물을 FACS 완충액으로 세척하고 0.3X g로 5분 동안 원심분리하여 세포를 침전시켰다. 세포주로부터 수득한 세포를 150 μl의 FACS 완충액에 재현탁시키고, 유세포 계측 파라미터를 미리 결정된 상태로 둔 채, 대조군 세포 샘플을 음성 대조군으로서 사용하고 항-Bcl-xL-로다민 표지된 미토콘드리아를 양성 대조군으로 사용하여 FACScan(Becton Dickinson, Mountain View, Calif.)으로 분석하였다. FACS 튜브를 사용하여 미토콘드리아 현탁액을 유세포 계측기 내로 로딩하고 HSBXB FITC 및 로다민으로부터 방출된 신호를 검출하였다. 미토콘드리아 현탁액이 FITC와 로다민 둘 다에 대해 이중 양성인 경우, 시험 항체가 Bcl-xL:Bim 이종이량체에 결합할 수 있음을 나타냈다. 도 13a를 참조한다.
실시예 6: 고정된 세포에서 Bcl-xL/Bim 이종이량체의 검출
본 연구에서, 세포는 우세한 Mcl-1/Bim 또는 Bcl-xL/Bim 이종이량체를 갖는 것을 특징으로 하였다. 세포를 커버 슬립 위에 놓은 다음, PBS 중 2~4% 포름알데히드(Formaldehyde, 16%, 무 메탄올, Polysciences, Inc.)로 15분 동안 실온에서 고정시켰다. 그런 다음, 세포가 담긴 커버 슬립을 PBS로 각각 5분씩 3회 헹구었다. 그런 다음, 슬립을 차단 완충액(TBST/5% 정상 염소 혈청: 5 ml 1x TBST에 250 μl의 정상 염소 혈청을 첨가함)에 60분 동안 침지하였다. 차단 완충액을 흡입한 후, Mcl-1/Bim 또는 Bcl-xL/Bim 이종이량체에 특이적인 항체(즉, HSBXB, 도 5 참조)를 슬립에 첨가하였다. 또한, 항-인간 VDAC-1 항체를 첨가하여 미토콘드리아를 국소화시켰다. 샘플을 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 슬립을 PBS로 5분씩 3회 헹구었다. 그런 다음, 희석 완충액에서 희석시킨 형광색소-접합 이차 항체를 첨가하였다. 실온의 암소에서 1~2시간 동안 인큐베이션한 후, 슬리비을 PBS로 2분씩 3회 헹구고, 이어서 Prolong Gold Antifade 시약(Invitrogen, San Diego, Calif.)로 처리하였다. 그런 다음, 슬립 가장자리 주위에 매니큐어를 칠해 슬립을 밀봉한 다음, 반전 형광 현미경으로 슬립을 관찰하였다. 미토콘드리아 상에서 항체의 국소화는 항체가 Mcl-1/Bim 이종이량체 또는 Bcl-xL/Bim 이종이량체를 인식함을 나타내는 것이다.
실시예 7: HSBXB를 이용한 Bcl-xL/Bim 이종이량체 신호와 환자 샘플 상의 미토콘드리아 프로파일링 판독 값의 비교 및 임상 반응과의 비교
이전의 연구는 미토콘드리아 프라이밍 검정에서 Hrk 펩티드 판독 값에 의해 결정된 Bcl-xL의 의존성이 CDK-9 억제제인 알보시딥(Alvocidib)에 대한 CLL 환자 반응과 상관이 있음을 입증하였다. (예를 들어, 참조로서 본원에 통합된 PCT 공개 제WO/2016/115105호 Context dependent diagnostics test for guiding cancer treatment 참조) 해당 연구에서, 환자 반응과의 프라이밍의 연관성은 매유 유의했으며, 곡선 아래 면적(AUC)=0.83이었다. 미토콘드리아 프로파일링에 있어서, Hrk 프라이밍 신호는 양성 신호의 함수로서 측정되고, 미토콘드리아의 완전한 탈분극(depolarization)은 화학적 억제제인 시안화카르보닐 m-클로로페닐하이드라존(CCCP)에 의해 유도되는 반면, 음성 신호는 "프라이밍 지수"를 구하기 위한 다음 식에서 요약된 바와 같이 DMSO 처리에서 유래된다:
HSBXB ELISA 신호는, 이전에 수득되어 기록된 Hrk 프라이밍 신호에 대한 동일한 샘플을 벤치마킹할 수 있다. 그런 다음, 총 Bcl-xL 신호(결합 및 미결합)를 결정할 수 있다. Bcl-xL 포획 분자와 제2 비간섭 Bcl-xL 검출 항체를 이 목적에 사용할 수 있다. HSBXB ELISA 신호는 최대(100%)로서의 총 Bcl-xL ELISA에 대해 관련될 수 있고, 0으로서의 배경 신호에 대해 관련될 수 있다. 아래의 식을 사용해 Bcl-xL/Bim 프라이밍 지수, 즉, Bcl-xL/Bim의 점유율(%)을 계산할 수 있다:
바이오마커 상태(Bcl-xL/Bim 프라이밍 (%))와 환자 반응자 또는 비반응자 분류 간의 연관성을 탐색할 수 있다. 시스템은 ABT-263에 대한 반응자 및 비반응자를 포함하는 세포주를 사용하여 최적화될 수 있다. 그 후, 신선한 냉동된 바늘 생검된 유방암 종양 조직(보관됨)을 I-Specimen(Lexington, MA.)으로부터 얻을 수 있다. 조직 공여자의 임상 반응 및 결과 데이터는 제공자를 통해 이용 가능하다. 최대 40개의 이러한 시편을 획득하여 ELISA를 거칠 수 있다.
분석의 경우: 일변량 비교는 로그 순위(만-휘트니(Mann-Whitney)) 및 t-검정을 사용해 수행할 수 있고; 모든 p 값은 양측 대립 가설(two-sided alternative hypotheses)을 사용해 계산할 수 있다. 벤자미니 호크버그 방법(Benjamini Hochberg method)을 사용해 오류 발견율(false discovery rate)를 설명함으로써 다중 비교(2개 바이오마커의 비율)를 설명하도록 p-값을 조정할 수 있다. 마커의 예측 능력은 이상적인 임계치를 식별하기 위한 수용자 조작 특성(ROC: receiver operating characteristic) 곡선 아래 면적(AUC) 통계를 사용해 평가할 수 있다. 다변량 분석은 로지스틱 회귀를 사용해 수행될 수 있으며, 유의미한 조정 변수에는 질환 단계, 연령, 호르몬 수용체(PR/ER) 상태, 및 세포유전학적 위험 상태가 포함될 수 있다. 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(EFS)은, 추세 분석을 위한 로그-순위 검정(Mantel-Haenszel)에 의한 프라이밍(%)과의 유의미한 상관관계에 대해 시험될 수 있다.
면역조직화학(IHC) 방법은 유방암 고형 종양 생검에서 HSBXB 최적화하는 데 사용될 수 있을 뿐 아니라 임상 결과에 대한 바이오마커를 확립하는 데에도 사용될 수 있다. IHC 작업의 일부는 알고리즘 기반 IHC 신호 정량화와 함께 디지털 병리학을 사용해 수행될 수 있다. 본 개시의 프로토콜은 에피토프 검출 신호를 향상시킬 수 있는 효소 조건, 화학적 조건, 온도 조건, 및 압력 처리 조건의 다양한 응용을 포함한다.
IHC 검정 전개는 도 24a, 도 24b, 도 24c, 도 25, 도 26, 도 27, 도 28, 도 30, 도 31, 및 도 32에 도시되어 있다. MEF Bcl-xL-/-세포에서 Bcl-xL 발현의 면역블롯(immunoblot)은 도 24a에 도시되어 있고, IF 이미지 및 Bcl-xL 및 HSBXB의 신호 강도는 도 24b 및 도 24c에 도시되어 있다. 도 25에서, MEF 야생형 및 MEF Bcl-xL-/- 세포에서 HSBXB 항체의 IHC 검정이 도시되어 있다. 도 26에서, HCC1937 인간 유방암 세포를 사용한 HSBXB 항체의 IHC 검정이 미치료 세포(좌측), A-1331852로 치료한 세포(중간), 및 siRNA-Bcl-xL로 치료한 세포(우측)에 대해 도시되어 있다. 도 27에서, Bcl-xL 억제제의 IHC 검정이 MEF 야생형(좌측) 및 MEF Bcl-xL-/- 세포(우측)에 대해 도시되어 있다. 도 28에서, Bcl-xL 억제제의 IHC 검정이 미치료 HCC1937 인간 유방암 세포(좌측) 및 siRNA-Bcl-xL로 치료한 HCC1937 인간 유방암 세포(우측)에 대해 도시되어 있다. 도 30은 MEF 야생형(좌측) 및 MEF Bcl-xL-/- 세포(우측)에 대한 HSBxB/BCLxL 의 IHC 검정을 보여준다. 도 31은 미치료(좌측), A-1331852로 치료한(중간), 및 siRNA-Bcl-xL로 치료한(우측) HCC1937 인간 유방암 세포를 사용하는 HSBxB/BCLxL의 IHC 검정을 보여준다. 도 32는 BCLxL+/+인 SVEC 세포에서 BCL-xL:BIM에 대한 HSBxB/BCLxL의 IHC 검정을 보여준다.
초기 데이터는 HSBXB 항체가 포름알데히드 고정 및 파라핀(FFPE) IHC 실험(예: 도 6) 및 IHC를 사용하는 FFPE 삼중 음성 유방암 절편(도 33a, 도 33b, 도 33c, 도 35a, 도 35b, 및 도 35c)에서 잘 활동하였음을 나타낸다. 도 35a, 도 35b 및 도 35c는 FFPE 유방암 세포에 대한 2-색 IHC의 결과를 보여준다. 결과는 Bcl-xL 특이적 BH3 모방체 치료 세포에서 HSBXB/항-Bcl-xL 신호의 변화를 보여준다. HSBXB 항체의 신호 대 잡음 지수는 인간 유방암 이종이식 FFPE 샘플을 추가로 고정한 후의 제조를 시도함으로써 개선될 수 있고, I-Specimen(Lexington, MA, USA)에서 얻은 일치하는 신선한 동결 조직뿐만 아니라 일치하는 FFPE, 및 미리 고정된 인간/마우스 이종이식 생검에서의 ELISA 및 유세포 판독 값에 대한 결과를 벤치마킹할 수 있다.
이러한 실시예의 실험은 특히, HSBXB가 여러 조직에서 유래된 암 세포에 결합하는 것으로 관찰됨에 따라, IHC에 대한 광범위한 응용예가 존재함을 입증한다(도 34).
IHC 염색 조건은 최적화될 수 있고, 이종이량체와 단량체를 검출하기 위한 민감도 및 특이성은 FFPE 조직의 절편에서 수행될 수 있다. 컷오프 값은 정량 최저 수준(LLOQ: Lowest Levels of Quantification) 및 정량 최고 수준(HLOQ:Highest Levels of Quantification)을 확립함으로써 결정될 수 있다. 이미지 분석 및 시각적 점수 평가를 통한 정량화는, IHC 해석을 단일 값의 신호 밀도로 줄이고 신호 분포를 정의된 경계 이내로 줄일 수 있게 한다.
실시예 8: 보관된 환자 샘플에서 임상 반응에 대한 HSBXB /Bcl-xL 신호의 상관관계
보관된 환자 샘플에서 HSBXB/Bcl-xl 신호와 임상 반응 간의 상관관계를 입증하기 위해, 약 50~75개의 보관된 Her2+ 유방암 종양 조직을 미처리 사전 치료 환자와 불응성 사전 치료 환자로부터 수집할 수 있다(즉, I-specimen, Lexington, MA에서 얻음). 그런 다음, 바늘 생검을 얇게 절편화하여 96 웰 플레이트에서 8개의 복제물로 분산시킬 수 있다. 그런 다음, 개별 웰을 관련 농도(즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)의 HSBXB 항체에 노출시키고, Bcl-xL 항체에도 노출시킬 수 있다. 그런 다음, HSBXB/Bcl-xL 신호를 결정할 수 있다. 데이터를 임상 반응 데이터(PI3키나아제 델타 치료제의 유무와 상관 없는 허셉티닙, 라파티닙)와 상관시킬 수 있다.
다음으로, 본 실시예의 실험은 특히, 면역 형광(IF) 현미경에 의해 HSBXB 및 Bcl-xLl 신호를 측정하기 위한 조건을 설정하는 방법을 보여준다. 이는 표준 촬영 시스템과 현미경을 사용하여 수행될 수 있다. 고정된 조직의 경우, Bcl-xL/BIM 이종이량체 형성 또는 프라이밍을 유발하거나 고갈시킬 이유가 없다. 대신, 얻을 수 있는 내부 최고 신호로서, Bcl-xL 항체에 의해 생성된 신호에 의존할 수 있다. 고정된 유방암 세포의 경우, 이는 항-Bcl-xL IgG 세포 내 결합을 위한 중간 신호 강도를 사용하여 계산할 수 있다. HSBXB 결정 프라이밍의 계산을 위해, 다음의 식을 사용할 수 있다:
영상 촬영 방법을 확립할 때, 슬라이드 상에서 파라핀 포매된 얇은 절편인 최대 50~75개의 보관된 Her2+환자 종양 생검 샘플을 형광 현미경을 사용하여 검사할 수 있다. 신호 시편은 각각 HER2+이며, 임상 반응, 임상 결과뿐만 아니라 예후적 마커 주석을 갖는다. 이러한 분석은 정량적 IF 현미경을 사용하여 수행할 수 있으며, HSBXB뿐만 아니라 항-Bcl-xL의 염색 강도를 세포 단위로 측정하고, 미토콘드리아, 세포질 또는 미세관에서 측정하는 데 사용할 수 있다. 이러한 측정 값들을 인접한 비-종양 조직의 신호와 비교할 수 있다. 그런 다음, 신호를 전체 세포 단위로 또는 특정 아세포 영역 단위로 보고하고 각 시편에 대한 신호와 비교할 수 있다. 숙련된 병리학자는 종양 내에서 조직학적 변이를 사용할 수 있고, 복제 슬라이드에서 Bcl-2 및 Mcl-1의 발현 수준을 측정할 수 있다. 이러한 추가 측정을 상관관계 분석에 포함하는 것을 고려할 수 있다.
그런 다음, 바이오마커 상태(Bcl-xL 프라이밍 백분율)와 환자 반응자 또는 비반응자 분류 간의 연관성을 조사함으로써, 통계 분석에 의해 바이오마커를 분석할 수 있다. 일변량 비교는 만-휘트니 검정을 사용해 이루어질 수 있고; 보고된 모든 P 값은 양측 값일 수 있다. 그런 다음, 다중 비교(2개 바이오마커의 비율)를 설명하는 일차 분석을 위한 유의성 임계값을 결정할 수 있다. 마커의 예측 능력은 곡선 아래 면적(AUC)을 사용해 평가할 수 있다. 다변량 분석은 로지스틱 회귀를 사용해 수행될 수 있으며, 유의미한 조정 변수에는 질환 단계, 연령, 호르몬 수용체(예: PR, ER) 상태, 및 세포유전학적 위험 상태가 포함될 수 있다. 그런 다음, 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(EFS)을 로그-순위 검정에 의한 프라이밍(%)과의 유의미한 상관관계에 대해 시험할 수 있다.
Mcl-1/Bim (HSMCB) 및 Bcl-2/Bim (HSBLB) 특이적 단클론 Ab를 제조하고, 미토콘드리아 프라이밍 검출자로서 검증하깅 위해, Bcl-2 계열 이종이량체 특이적 항체(HSA)의 범위를 Mcl-1 및 Bcl-2로 확장시킬 수 있다. 이를 위해, 정제된 Mcl-1-GST 및 Bcl2-GST 융합 단백질을 Bim-변형-BH3 펩티드와 공유 접합시킬 수 있다. 단클론 항체는 Abpro(Lexington, MA)에 의해 제조되고 스크리닝될 수 있다. 미토콘드리아 프라이밍의 검출에 있어서 바이오마커의 판독 정확도와 기능의 유용성은 세포주에서 확립할 수 있다. 하이브리도마 생성을 위해, 5마리의 스위스 웹스터(Swiss Webster) 마우스를 각 표적 항원에 대한 완전한 프로인트 보조제와 함께 50 μg의 항원으로 면역화할 수 있다. 항체는 전술한 바와 같이 제조할 수 있다.
그런 다음, 염색된 칩을 95% 에탄올 중에서 각각 10초씩 2회, 100% 에탄올 중에서 각각 10초씩 2회, 및 마지막으로 크실렌에서 각각 10초씩 2회 순차적으로 인큐베이션하여 탈수할 수 있다. 그런 다음, 칩을 커버 슬립에 장착하고, 형광 및 UV 현미경을 사용해 염색 패턴에 대해 검사할 수 있다. 그런 다음, 암 조직 샘플로부터 수득한 염색 패턴을 인접한 정상 조직으로부터 수득한 것들과 비교할 수 있다. (예를 들어, 도 6 참조)
실시예 9: AML 환자 샘플에서 게이팅된 아세포 모집단 상에서 Bcl-xL/Bim 이종이량체 신호는 Hrk 프라이밍에 상관된다. 판독 가이드는 바이오마커 발달을 안내한다
AML 환자 샘플을 본 실시예의 실험에서 BH3 프로파일링하였다. 아세포 모집단은 Hrk 프라이밍을 나타냈을 뿐만 아니라 Bcl-xL에 대해 선택적인 Hrk BH3 펩티드에 대한 반응도 나타냈다. 병렬로, AML 환자 샘플을 고정시키고 FITC 표지된 HSBXB 항체 및 로다민 표지된 Bcl-xL 항체 표지된 Bcl-xL 항체로 염색하였다. 아세포의 게이팅된 신호를 FACS를 이용해 해석하였다. 총 Bcl-xL 신호에 대한 HSBXB 생성된 Bcl-xL/Bim 이종 이량체 판독의 비율을 AML 환자 샘플로부터 생성된 Hrk 펩티드에 대해 도표화하였다. 도 9a, 도 9b를 참조한다. 또한, HSBXB 신호가 AML 환자 샘플(도 12a) 및 CLL 환자 샘플(도 12b) 모두에서 HRK 및 환자 반응과 상관이 있음을 나타내는 도 12a, 도 12b 및 도 12c를 참조한다. 이러한 환자군의 사전 치료 HRK 신호는 알보시딥(alvocidib) 치료와 연관되는 것으로 나타났다(도 12c). 또한, AML 환자 샘플에서 HSBXB/BCLXL에 대한 HRK 백분율의 상관관계를 보여주는 도 15a, 도 15b 및 도 15c를 참조한다.
실시예 10: Bcl-xL 표적화 BH3 모방체 화합물을 사용하는 치료 이후 종양 세포주에서 Bcl-2 이종이량체의 프로파일링
본 실시예의 실험은, Bcl-Xl 선택적 BH3 모방체 A1155463으로 치료한 결과, HSBXB 항체가 약력학 마커로서 기능하여, Bcl-xL/Bim 이종이량체에서의 이동을 검출하는 것으로 나타났다는 점에서 놀라운 결과를 입증하였다. 이들 실험에서, ATH66 세포를 발현하는 Bcl-Xl을 16시간 동안 화합물로 처리한 다음, 파라포름알데히드로 고정하고, 비이온성 세제로 투과화시키고, HSBXB-FITC 및 항-Bcl-xL-로다민으로 염색하였다. 신호는 유세포 분석법을 사용해 해석하였다. 신호의 비율은 Bcl-xL 프라이밍 지수를 제공하였다. 이는 세포자멸사의 발생과 일치하는 시간 경과 과정에서 감소하는 것으로 관찰되었는데, 이는 DAPI 염색 및 아넥신(Annexin) 5 표면 염색에 의해 결정되었다. 예를 들어, A-1155463으로 치료할 때 Bcl-xL 선택적 BH3 모방체에 반응하여 HSBXB 신호가 이동함을 나타내는 도 8, 및 도 14a, 도 14b 및 도 14c를 참조한다.
실시예 11:
인간 유방암 세포에서 HSBXB 항체의 면역형광(IF) 염색, HSBXB 항체의 국소화 변화, 및 Bcl-xL의 si-RNA 녹다운
도 16a 및 도 16b에 도시된 바와 같이, Bcl-xL 억제제인 A-1331852 또는 MEK 억제제인 셀루메티닙에 대한 약물 반응을 2가지 유형의 인간 유방암 세포인 HCC1937 및 BT-474에서 비교하였다. 두 세포 유형 모두에서, A-1331852 억제제의 첨가는 세포 생존력을 감소시킨 반면, MEK 억제제는 모든 유방암 세포 유형에서 세포 생존력을 감소시키지 않았다. 치료하지 않은 인간 유방암 세포인 HCC1937 및 BT-474에서의, HSBXB 항체 및 Bcl-XL 억제제인 A-1331852의 면역형광(IF) 염색은 도 17에 도시되어 있다. 도 18에 도시된 바와 같이, IF 염색 및 상대 신호 강도를 A-1331852 억제제로 치료하거나 치료하지 않은 인간 유방암 세포 HCC1937에서 수득하거나, HSBXB 항체로 처리하거나 치료하지 않은 인간 유방암 세포 HCC1937에서 수득하였다. HSBXB 항체는 억제제로 치료한 샘플 및 대조군 샘플에서 신호 강도가 더 낮았다. A-1331852 억제제에 반응한 Bcl-xL 및 HSBXB의 국소화의 변화는 HCC1937 세포에서 관찰되었다(도 19). 도 23에는, Bcl-xL 및 HSBXB 모두가 SVEC 야생형 세포 및 미토콘드리아-프라이밍된 SVEC 세포에서 관찰됨을 보여주는 IF 이미지가 도시되어 있다.
siRNA를 사용하여, Bcl-xL-siRNA를 HCC1937 세포 내로 형질감염시키고 Bcl-xL을 녹다운한 결과, Bcl-xL 및 HSBXB 모두의 신호 강도가 낮아졌고(도 20, 도 22), HSBXB(도 29a) 및 BCLxL(도 29b) 모두에 대한 총 양성도 백분율이 감소하였다. siRNA로 치료한 세포에서 HSBXB가 관찰되지 않았으므로, IF 염색에 의해 HCC1937 세포에서 Bcl-xL의 녹다운이 확인되었다(도 21).
실시예 12: 인 시튜 IHC에 의해 미결합 Bcl-2 계열 단백질에 대한 Bcl-2 계열 이종이량체를 측정함으로써, 고형 종양에서 침윤성 림프구의 세포자멸사 가능성을 평가하여 면역-종양 요법에 대한 암환자 반응을 예측하는 방법.
세포자멸사는 T 세포의 면역력에 있어서 중요한 역할을 하는데, T 세포가 침투하여 종면역 반응을 발휘하게 되는 대상인 종양 세포를 포함하여, 세포들을 조절된 방식으로 선택 도중에 제거하는 역할을 한다. 예를 들어, PD-1/L1 차단 항체의 효능은, 종양 내 PD-L1 발현 세포에 의해 음성 조절되는 종양-특이적 PD-1+ T 세포의 존재를 비롯하여 이들 세포의 수명에 따라서도 달라진다. (Kuhnger, M. 등. A., ASCO Journal June 12, 2017 from 162.234.150.177) 참조) 이러한 치료제의 목표는 단클론 항체를 사용해 기능적으로 온전한 PD-1/PD-L1 복합체를 차단시킴으로써 종양 면역성에 영향을 미치는 것이다. 이는 T 세포가 암 세포 사멸을 매개할 수 있게 한다. PD-L1 발현 수준, 종양 내 위치, 및 수명은 각가 이러한 치료 전략의 효능에 영향을 미친다. PDL-1 조절 요법 또는 기타 면역-종양학 요법에 반응하는 침윤성 림프구의 소인에 관한 정확한 정보는 이들 약물의 사용을 안내하는 데 있어서 중요하다.
본 실시예의 실험은 치료 반응을 위해 면역 종양학에 영향을 미치는 적응 면역 시스템의 메커니즘에 대한 이해를 바탕으로 진행된다. 종양 항원에 대한 T 세포 반응은 주변 림프구, 예를 들어 골수 유래 억제 세포 및 조절 T 세포로부터의 신호전달 개시(cue)에 의해 발생하는 것으로 관찰되었다(Wensveen,1 Klaas P.J.M. van Gisbergen,1 등 Immunity 32, 754-765, June 25, 2010; Carrington, EN 등 PNAS | March 31, 2015 | vol. 112 |no. 13 참조). Bcl-2 계열의 이종이량체 상태는 이러한 신호전달에 영향을 미치며, 종양 세포에 대해 유도된 면역 반응의 성공적인 향상을 예측하기 위한 기준을 제공한다.
일 구현예에서, T 세포 수명 및 활성화에 대한 경향은 길항제 Mcl-1에 결합된 세포자멸-유도성 분자인 Noxa를 검사함으로써 평가할 수 있다. 또한, T 세포 수명 및 활성화에 대한 경향은 비소세포 폐암 환자의 생검 조직 FFPE 상에서 IHC를 인 시튜 사용하여 Bim/ Mcl-1을 측정함으로써 평가할 수 있다. 결과는, 선천 면역력에서 T 세포 모집단을 조절하는 이러한 메커니즘이 기술된 문헌에서 제시된 상관관계와 일치할 수 있다(Wensveen, Klaas P.J.M. van Gisbergen, 등 Immunity 32, 754-765, June 25, 2010 참조). 침윤성 T 세포 모집단에서 Mcl-1 /Bim 이종이량체를 측정하는 것은 PDL-1 표적화 약물뿐만 아니라 다른 면역 종양학 조절 요법의 반응성을 예측하기 위한 기준을 제공할 수 있다.
실시예 13: 이종이량체 항체를 생성하기 위한 방법
면역화된 마우스로부터 이종이량체 항체(예: Mcl-1/Bim-BH3 이종이량체 항체)를 단리하고, 선택하고, 정제하는 방법이 본원에 개시된다. 이종이량체 항체의 단리, 선택 및 정제는 암 세포의 프라이밍 상태를 결정하는 것, 및 면역 조절 약물을 포함하는 암 치료제에 대해 환자가 민감한지 여부를 검출하는 것과 같은 이종이량체의 기능성 조사를 가능하게 한다. 본원에 개시된 방법에 의해 생산된 정제된 이종이량체 항체는 환자의 고형 종양 또는 환자의 액상 종양 샘플에서, 2개의 B 세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 검출하는데 사용될 수 있다.
도 36에 개략적으로 도시된 바와 같이, 마우스를 공유 이종이량체 항원(예: Mcl-1/Bim-BH3)으로 먼저 면역화시킨다. 전체 세포 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용해, 면역화된 마우스 혈청에서 항원-특이적 항체의 존재를 시험할 수 있을 뿐 아니라, 항체 역가도 분석할 수 있다. 반복된 추가 접종을 수행하여 항체 역가를 증가시킬 수 있다. 역가 증가는 일반적으로 추가 접종이 이루어질 때마다 관찰된다. 일단 충분한 역가가 달성되었으면(예를 들어, 최대 1:150,000의 혈청 희석물), 마우스의 비장을 수확한 다음, 다음과 같은 2가지 친화도-기반 선택 단계를 사용해 이종이량체가 포함된 비장 B 세포를 선택한다: 먼저, 음성 선택을 위해 비장 B 세포를 자기 컬럼을 통과시키는 단계; 이어서, 비장 B 세포를 양으로 하전된 자기 컬럼을 통과시키는 단계. 자기 칼럼 기반 음성 선택을 수행하기 위해, 글루타티온-유도체화 자기-비드 및 GST에 융합된 이종이량체(예를 들어, Mcl-1GST)의 하나의 단량체를 함유하는 재조합 융합 단백질 둘 다로 코팅되고 음으로 하전된 컬럼 상에 비장 B 세포를 둔다. 그런 다음, 음성 선택을 위한 자기 칼럼으로부터 통과물을 수집하는데, 통과물은 단량체 재조합 융합 단백질에 결합하지 않았고, 따라서 이종이량체를 함유하지 않은 비장 B 세포를 나타낸다. 음성 선택을 위한 자기 컬럼으로부터 수집한 B 세포를 함유하는 이 통과물(flow-through)을, 양성 친화도 선택을 위해 공유 이종이량체 항원(예를 들어, Mcl-1/Bim-BH3)으로 코팅된 두 번째 자기 컬럼에 옮긴다. 이종이량체-특이적 항체를 함유하는 세포는 양성 선택용 자기 컬럼에 결합한 다음, 용리되어 양성 선택 칼럼으로부터 수집된다. 그런 다음, 이종이량체 항체를 함유하는 선택된 세포를 B 세포 성장을 위한 보충제(예를 들어, IL-4, LPS, 및 CD40-리간드)가 포함된 배지에서 성장시킬 수 있다. 그런 다음, 세포를 단리하고, 표준적이고 일상적인 분자 생물학적 방법에 의해 서브-클로닝하고, 이종이량체 특이적 결합능 및 생성력이 뛰어난 항체에 대해 (예를 들어, ELISA에 의해) 상청액을 스크리닝할 수 있다.
상기 방법의 본 단계에서, 상청액으로부터 (예를 들어, ELISA를 기준으로) 최적의 스크리닝 신호를 나타내는 항체의 완전한 서열(예를 들어, 중쇄 및 경쇄)을 식별할 수 있다. 예를 들어, 항체의 전장은 cDNA 말단의 신속한 증폭을 위해 5' 또는 3' Race 시스템(즉, RACE PCR)을 사용해 결정될 수 있다. 상기 방법의 이러한 실험들에서, 마우스 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로부터의 표준 내부 프라이머를 사용하여 전장 서열을 생성할 수 있다.
일단 최적의 이종이량체 항체가 단리되고 선택되었으면, 정제 및 대규모 항체 생산을 위해 표준적이고 일상적인 분자 생물학적 방법을 사용해 단리된 이종이량체 항체를 발현 벡터 및 발현 시스템(예: 293T 세포)으로 클로닝할 수 있다. 그런 다음, 항체의 특이적 결합을 대조군 검정에서 시험할 수 있다. 예를 들어, 대조군 검정은 이종이량체 항원(예: Mcl-1/ Bim, 양성) 및 단량체 항원(예: Mcl-1, 음성) 둘 다로 플레이트가 코팅된 ELISA일 수 있다. 일부 구현예에서, 대조군 검정은 이종이량체의 두 가지 단백질(예: Mcl-1 및 Bim) 모두를 발현하는 세포주를 사용하는 면역형광(IF) 염색이다. 예를 들어, Mcl-1/ Bim 이종이량체의 두 가지 단백질 모두를 발현하는 세포에서 Mcl-1/ Bim 이종이량체를 IF 염색하는 것은 Mcl-1/ Bim 이종이량체의 두 가지 단백질 모두를 발현하지 않는 (즉, 단백질이 대조군으로서 녹다운될 수 있는) 상이한 세포에서 Mcl-1/ Bim 이종이량체의 IF 염색하는 것과 비교될 수 있다. 일부 구현예에서, 대조군 검정은, 이종이량체의 두 가지 단백질 모두를 발현하지 않는 세포주의 면역조직화학(IHC) 염색과 비교하여, 이종이량체의 두 가지 단백질(예: Mcl-1 및 Bim) 모두를 발현하는 세포주의 IHC 염색을 포함한다. 일부 구현예에서, 대조군 검정은 세포주, 대조군 세포주, 이종이식 조직, 및 환자 조직으로부터 유래될 수 있는 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 블록에 대한 IHC 염색을 포함한다. 일부 구현예에서, 대조군 검정은 유세포 계측을 포함한다.
이종이량체 항체를 단리하고, 선택하고, 정제하는 것과 관련된 이러한 방법들의 일례가 도 37, 도 38 및 도 39에 도시되어 있다. 도 37의 데이터는 Mcl-1/Bim 이종이량체에 대한 IgG 클론 9E05의 선택적 결합을 보여준다. 이 클론은 본원에 개시된 방법을 사용하여 생성하였다. 도 37에 도시된 바와 같이, 클론 9E05로부터 정제한 상청액을 전술한 친화도 선택(글루타티온-유도체화 자기 비드(음성 선택)), GST에 융합된 이종이량체의 하나의 단량체를 함유하는 재조합 융합 단백질(예를 들어, Mcl-1GST), 및 Mcl-1-GST/Bim BH3으로 코팅된 비드(양성 선택)를 사용해 적정한 다음; ELISA 스크리닝 및 일상적인 클로닝을 사용해 클론을 추가로 분해하여 고순도의 이종이량체 항체를 수득하였다. 도 38의 데이터는 Mcl-1/Bim 이종이량체의 형성 중에 존재하는, 변형된 BPA4 펩티드에 대한 9E05 클론의 선택적 결합을 보여준다. 플레이트는 Mcl-1/Bim 이종이량체, Mcl-1 단량체, 또는 BPA4 펩티드 중 한 가지만으로 코팅하였다. 도 39의 데이터는 Mcl-1/Bim 이종이량체의 형성 중에 존재하는, 변형된 BPA4 펩티드에 대한 9E05 클론의 선택적 결합을 보여준다. 플레이트는 변형된 BPA 펩티드가 포함된 Mcl-1/Bim 이종이량체, 천연 Bim 비오틴, 또는 절단된 Bim 펩티드로 코팅하였다. 도 40은 클론 E905 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1/Bim 이종이량체를 보여주는 IF 이미지이다. 도 41은 클론 E905 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1/Bim 이종이량체를 보여주는 IF 이미지이다. 도 42은 클론 15D02 및 Mcl-1 다클론 토끼 항체에 특이적인 Mcl-1 단량체를 보여주는 IF 이미지이다. 도 43은 Mcl-1/Bim 이종이량체 항체(HSMCB)가 인 시튜(in situ) 결합하기 위한 Bim을 필요로 한다는 것을 보여주는 IF 이미지이다.
일부 구현예에서, 면역화된 마우스로부터 이종이량체 항체(예: Mcl-1/Bim-BH3 이종이량체 항체)를 단리하고, 선택하고 정제하는 것에 관한 본 개시의 방법은 변경될 수 있다. 예를 들어, 전술한 바와 같이 이종이량체-특이적 항체를 함유하는 세포가 용리되고 양성 선택 칼럼으로부터 수집될 때, 이종이량체-특이적 항체를 함유하는 용리된 세포를 (예를 들어, 형광 염료, 태그, 프로브로) 형광 표지할 수 있고, 이어서 세포를 배양할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 공유 Mcl-1-GST/Bim BH3- FITC로 표지된다. 그런 다음, 표지된 세포를 예를 들어 유세포 계측법에 의해 분류할 수 있고, 최적의 신호를 나타내는 세포를 유세포 계측기를 이용해 게이팅하여 단리할 수 있다. 그런 다음, 이 단계를 반복할 수 있고 (즉, 유세포 계측기에서 단리된 세포를 배양하고, 이어서 유세포 계측을 다시 수행할 수 있고), 최적의 결합 특성을 나타내는 세포를 전술한 바와 같이 추가로 클로닝할 수 있다.
본원에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징부는 동일하거나, 동등하거나, 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징부로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징부는 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특징부의 예시에 불과하다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 개시의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 본 개시의 사상 및 범주를 벗어나지 않고도 다양한 용도 및 조건에 본 개시를 맞추기 위한 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 다른 구현예들도 청구범위 내에 포함된다.
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<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 718
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 1
tctagaatga agttgcctgt taggctgttg gtgctgatgt tctggattcc tgcttccttg 60
agcgacatct tgctgactca gtctccagcc atcctgtctg tgagtccagg agaaagagtc 120
agtttctcct gcagggccag tcagagcatt ggcacaagca tacactggta tcagcaaaga 180
acaaatggtt ctccaaggct tctcataaag tatgcttctg agtctatctc tggcatccct 240
tccaggttta gtggcagtgg atcagggaca gattttactc ttagcatcaa cagtgtggag 300
tctgaggata ttgcagatta ttactgtcaa caaagtaata gctggccaac cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaaacgggct gatgctgcac caactgtatc catcttccca 420
ccatccagtg agcagttaac atctggaggt gcctcagtcg tgtgcttctt gaacaacttc 480
taccccaaag acatcaatgt caagtggaag attgatggca gtgaacgaca aaatggcgtc 540
ctgaacagtt ggaccgatca ggacagcaaa gacagcacct acagcatgag cagcaccctc 600
acgttgacta aggacgagta tgaacgacat aacagctata cctgtgaggc cactcacaag 660
acatcaactt cacccattgt caagagcttc aacaggggag agtgttagca gcggccgc 718
<210> 2
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 2
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Leu Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser
85 90 95
Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser
100 105 110
Trp Pro Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala
115 120 125
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
165 170 175
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
195 200 205
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
210 215 220
Val Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 3
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic DNA sequence
<400> 3
cttaagtcag gtccagctac agcagtctgg acctgagctg gtgaagcctg gggcttcagt 60
gaagatatcc tgcaaggctt ctggccacac cttcactgaa cactatataa attgggtgaa 120
gcagaggcct ggacagggac ttgagtggat tggatggatt tttcctggaa gtggtagtac 180
ttactacaat gagaagttca agggcaaggc cacacttact gtagacaaat cctccagcac 240
agcctacatg ttgctcagca gcctgacctc tgaggactct gcggtctatt tctgtgcaag 300
aagctatagt aacttctggt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc 360
caaaacaaca gccccatcgg tctatccact ggcccctgtg tgtggagata caactggctc 420
ctcggtgact ctaggatgcc tggtcaaggg ttatttccct gagccagtga ccttgacctg 480
gaactctggc tccctgtcca gtggtgtgca caccttccca gcagtcctcc agtctgacct 540
ctacaccctc agcagctcag tgactgtaac ctccagcacc tggcccagcc agtccatcac 600
ctgcaatgtg gcccacccgg caagcagcac caaggtggac aagaaaattg agcccagagg 660
gcccacaatc aagccctgtc ctccatgcaa atgcccagca cctaacctct tgggtggacc 720
atccgtcttc atcttccctc caaagatcaa ggatgtactc atgatctccc tgagccccat 780
agtcacatgt gtggtggtgg ctgtgagcga ggatgaccca gatgtccaga tcagttggtt 840
tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc catagagagg attacaacag 900
tactctccgg gtggtcagtg ccctccccat ccagcaccag gactggatga gtggcaagga 960
gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccagcgccc atcgagagaa ccatctcaaa 1020
acccaaaggg tcagtaagag ttccacaggt atatgtcttg cctccaccag aagaagagat 1080
gactaagaaa caggtcactc tgacctgcat ggtcacagac ttcatgcctg aagacattta 1140
cgtggagtgg accaacaacg ggaaaacaga gctaaactac aagaacactg aaccagtcct 1200
ggactctgat ggttcttact tcatgtacag caagctgaga gtggaaaaga agaactgggt 1260
ggaaagaaat agctactcct gttcagtggt ccacgagggt ctgcacaatc accacacgac 1320
taagagcttc tcccggaccc cggg 1344
<210> 4
<211> 365
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 4
Met Leu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
1 5 10 15
Ala Arg Ser Tyr Ser Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
20 25 30
Leu Val Thr Val Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
35 40 45
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
50 55 60
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
65 70 75 80
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
85 90 95
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
100 105 110
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
115 120 125
Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
165 170 175
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
180 185 190
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
195 200 205
Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser
210 215 220
Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys
225 230 235 240
Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile
245 250 255
Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Val Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
260 265 270
Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met
275 280 285
Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn
290 295 300
Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser
305 310 315 320
Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn
325 330 335
Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu
340 345 350
His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro
355 360 365
<210> 5
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 5
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 6
<211> 211
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 6
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Thr Glu His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Leu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ser Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp
210
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 7
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His
1 5 10
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 8
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 9
Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Thr Thr
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 10
Gly His Thr Phe Thr Glu His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 11
Trp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protein sequence
<400> 12
Ser Tyr Ser Asn Phe Trp Phe Ala Tyr
1 5
Claims (100)
- 암 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 2개의 B-세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 인식하는 항체 또는 항체 포맷과 샘플을 접촉시키되, 상기 샘플은 환자의 고형 종양으로부터의 시편인, 단계;
(b) 상기 이종이량체의 양을 나타내는 신호를 검출하는 단계; 및
(c) 기준 값에 대한 단계 (b)의 샘플에 존재하는 이종이량체의 양의 비율을 결정하되,
상기 기준 값은 상기 샘플 내 이종이량체의 BCL-2 단백질 단량체 중 하나의 양을 포함하고,
상기 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측되는 단계를 포함하는, 방법. - 암 치료제에 대한 환자의 민감도를 예측하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 2개의 B-세포 림프종 2(BCL-2) 단백질을 포함하는 이종이량체를 인식하는 항체 또는 항체 포맷 및 이종이량체의 BCL-2 단백질 단량체 중 하나를 인식하는 항체 또는 항체 접촉시키되, 상기 샘플은 환자의 고형 종양에서 유래된 시편인, 단계;
(b) 상기 이종이량체의 양을 나타내는 신호 및 상기 단량체의 양을 나타내는 신호를 검출하는 단계; 및
(c) 상기 단량체의 양에 대한 이종이량체의 양에 기초하여 비율을 결정하되, 상기 비율로 암 치료제에 대한 환자의 민감도가 예측되는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 환자에게 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도가 예측되는 경우, 감소된 투여량의 암 치료제 또는 더 적은 빈도 및/또는 단축된 암 치료 요법으로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 증가된 투여량의 암 치료제 또는 더 잦은 빈도 및/또는 연장된 암 치료 요법으로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 환자에게서 암 치료제를 유보하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 환자에게서 암 치료제를 유보하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비율로 암 치료제에 대한 민감도 결여가 예측되는 경우, 상이한 암 치료제로 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 하나 이상의 임상 인자를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 환자의 하나 이상의 임상 인자를 기준으로, 암 치료제에 대한 임상 반응의 가능성에 대해 환자를 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 환자의 하나 이상의 임상 인자를 기준으로, 암 치료제에 대한 환자의 민감도 예측을 암 치료제에 대한 임상 반응의 가능성과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 인자는 연령, 세포유전학적 상태, 활동, 조직학적 하위 부류, 성별, 및 질환 단계 중 하나 이상인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이 상태, 단일 뉴클레오티드 다형성, 정태 단백질 수준, 및 동적 단백질 수준으로부터 선택된 추가 바이오마커를 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이종 이량체의 검출에는 면역조직화학(IHC), 유세포 계측법, 또는 면역형광 방법이 사용되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, BCL-2 단백질은 활성화제 BH3 단백질인, 방법.
- 제14항에 있어서, 활성화제 BH3 단백질은 BID 및 BIM으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, BCL-2 단백질은 증감제 BH3 단백질인, 방법.
- 제16항에 있어서, 증감제 BH3 단백질은 BAD, BIK, NOXA A, NOXA B, HRK, BMF 및 PUMA로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, BCL-2 단백질은 다중도메인 세포자멸-유도성 단백질인, 방법.
- 제18항에 있어서, 다중도메인 세포자멸-유도성 단백질은 BAX 및 BAK로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, BCL-2 단백질은 다중도메인 항-세포자멸성 단백질인, 방법.
- 제20항에 있어서, 다중도메인 항-세포자멸성 단백질은 BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W, 및 BFL-1로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체는 BCL2와 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체는 BCLXL과 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 BCLXL, BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체는 BCLW와 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 BCLW, BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체는 MCL1과 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 MCL1, BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA 및 BMF 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체는 BFL1과 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 BFL1, BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 단량체 중 하나에 대한 이종이량체의 비율을 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제는 BH3 모방체를 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 BH3 모방체는 ABT-737 및 ABT-263 (나비토클랙스), 벤토클랙스 (Venclexta, ABT-199), S63845, AMG176, ADZ5991, A-1155463, A1331852, EU5346 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제는 하나 이상의 화합요법제를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 하나에 있어서, 상기 암 치료제는 SMAC 모방체, 프로테아솜 억제제, 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제, 글루코코티코이드, 스테로이드, 단클론 항체, 항체-약물 접합체, 또는 탈리도마이드 유도체 중 하나 이상인, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제는 검출된 특정 이종이량체의 형성을 차단하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제는 검출된 특정 이종이량체의 형성을 교란시키는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제는 관문 억제제를 포함하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 관문 억제제는 TIM-3, BTLA, PD-1, CTLA-4, B7-H4, GITR, 갈렉틴-9, HVEM, PD-L1, PD-L2, B7-H3, CD244, CD160, TIGIT, SIRPα, ICOS, CD172a, 및 TMIGD2 중 하나를 표적화하는 제제인, 방법.
- 제39항에 있어서, PD-1을 표적으로 하는 제제는 PD-1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 임의로 선택되는, 방법.
- 제39항에 있어서, PD-L1을 표적으로 하는 제제는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로부터 임의로 선택되는, 방법.
- 제39항에 있어서, CTLA-4를 표적으로 하는 제제는 CTLA-4에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 임의로 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 종양 생검, 조직 생검, 종양 절제, 동결 종양 조직 시편, 림프절, 골수, 순환 종양 세포, 배양된 세포, 포르말린 고정 파라핀 포매 종양 조직 시편, 기관지 폐포 세척, 피부, 모발, 소변 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제43항에 있어서, 종양 생검은 코어 생검, 바늘 생검, 외과적 생검, 및 절제 생검으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 환자의 침윤성 림프구인, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양은 폐암, 유방암, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 신장암, 결장암, 및 난소암으로부터 선택되는, 방법.
- 제46항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)으로부터 선택되는, 방법.
- 제46항에 있어서, 유방암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
- 제46항에 있어서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암인, 방법.
- 제1항에 있어서, 민감도는 암 치료제에 대한 더 높은 반응 가능성을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 미토콘드리아 외막 투과성(MOMP)의 기능적 판독을 수반하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 세포막 전위의 염료-기반 검출을 수반하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 단클론 항체, 다클론 항체, 항체 단편, Fab, Fab′, Fab′-SH, F(ab′)2, Fv, 단쇄 Fv, 디아바디, 선형 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 항체의 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 BCL2의 이종이량체와 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식하는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 BCLXL의 이종이량체와 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식하는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 BCLW의 이종이량체와 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나를 인식하는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 MCL1의 이종이량체와 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나를 인식하는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 BFL1의 이종이량체와 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나를 인식하는, 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은: (i) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 중쇄 CDR1 서열은 GHTFTEHYIN(서열번호 1)이고, 중쇄 CDR2 서열은 WIFPGSGSTYYNEKFKG(서열번호 2)이며, 중쇄 CDR3 서열은 SYSNFWFAY(서열번호 3)인 중쇄 가변 영역; 및 (ii) 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 경쇄 CDR1 서열은 RASQSIGTSIH(서열번호 4)이고, 경쇄 CDR2 서열은 KYASESIS(서열번호 5)이며, 경쇄 CDR3 서열은 QQSNSWPTT(서열번호 6)인 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 식 (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4)에 따라 CDR들 사이에 병치된 가변 영역 프레임워크(FW) 서열을 추가로 포함하되, 중쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 중쇄 가변 영역 FW 서열이고, 경쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 경쇄 가변 영역 FW 서열인, 방법.
- 제60항에 있어서, 가변 영역 FW 서열은 인간인, 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는, 방법.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은: (i) 서열번호 7에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환을 갖는 서열번호 7의 아미노산 서열; 및 (ii) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환을 갖는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제64항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 서열번호 7 및/또는 서열번호 8과 적어도 90%, 또는 93%, 또는 95%, 또는 97%, 또는 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제9항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 반응의 가능성은 다음 식에 의해 정의되며:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
DMSO(디메틸 설폭시드)는 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
CCCP(카르보닐 시안화물 m-클로로페닐 하이드라존)은 산화성 인산화의 화학적 억제제로서, 미토콘드리아의 전자 수송 사슬에서 전자 담체의 정상 활성 동안 확립된 양성자 구배의 결합해제 물질(uncoupling agent)로서 작용함으로써 단백질 합성의 작동자를 포함하고, CCCP는 베이스라인 양성 대조군을 포함하며;
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 DMSO 및 CCCP 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화되는, 방법. - 제9항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 반응의 가능성은 다음 식에 의해 정의되며:
여기서:
AUC(곡선 아래 면적)는 균일 시간-분해 형광(HTRF)에 의해 확립된 형광 측정치의 합 또는 형광 활성 세포 분류(FACS)로부터의 평균 신호 강도의 합이며, 여기서 신호 강도는 프라이밍 시작 후 약 5분 내지 약 300분 사이에 발생하는 단일 시점 측정치이고;
DMSO(디메틸 설폭시드)는 곡선 아래 면적 또는 신호 강도 중 어느 하나에 대한 베이스라인 음성 대조군을 포함하고;
CCCP(카르보닐 시안화물 m-클로로페닐 하이드라존)은 산화성 인산화의 화학적 억제제로서, 미토콘드리아의 전자 수송 사슬에서 전자 담체의 정상 활성 동안 확립된 양성자 구배의 결합해제 물질(uncoupling agent)로서 작용함으로써 단백질 합성의 작동자를 포함하고, CCCP는 베이스라인 양성 대조군을 포함하며;
펩티드는 하나 이상의 BH3 도메인 펩티드이고, (n)은 DMSO 및 CCCP 대조군의 복제물의 평균 수로 정규화되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서, 하나 이상의 임상 인자는 임상 반응과 연관시키기 위한 BH3 프로파일의 특이성 및/또는 민감도를 증가시키도록 선택되는, 방법.
- 샘플 내 관문 억제제에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 방법으로서, 상기 방법은: Mcl-1/Bim 또는 BCLXL/Bim 이종이량체를 포함하는 항체의 양을 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 샘플은 고형 종양에서 유래된 침윤성 림프구 모집단을 포함하는, 방법.
- 제69항에 있어서, 관문 억제제는 TIM-3, BTLA, PD-1, CTLA-4, B7-H4, GITR, 갈렉틴-9, HVEM, PD-L1, PD-L2, B7-H3, CD244, CD160, TIGIT, SIRPα, ICOS, CD172a, 및 TMIGD2 중 하나를 표적화하는 제제인, 방법.
- 제70항에 있어서, PD-1을 표적으로 하는 제제는 PD-1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 임의로 선택되는, 방법.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, PD-L1을 표적으로 하는 제제는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로부터 임의로 선택되는, 방법.
- 제70항에 있어서, CTLA-4를 표적으로 하는 제제는 CTLA-4에 특이적인 항체 또는 항체 포맷이며, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 임의로 선택되는, 방법.
- 다음을 포함하는 항체 또는 항체 포맷을 포함하는 조성물: (i) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 중쇄 CDR1 서열은 GHTFTEHYIN(서열번호 1)이고, 중쇄 CDR2 서열은 WIFPGSGSTYYNEKFKG(서열번호 2)이며, 중쇄 CDR3 서열은 SYSNFWFAY(서열번호 3)인 중쇄 가변 영역; 및 (ii) 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하되, 경쇄 CDR1 서열은 RASQSIGTSIH(서열번호 4)이고, 경쇄 CDR2 서열은 KYASESIS(서열번호 5)이며, 경쇄 CDR3 서열은 QQSNSWPTT(서열번호 6)인 경쇄 가변 영역.
- 제74항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 식 (FW1)-(CDR1)-(FW2)-(CDR2)-(FW3)-(CDR3)-(FW4)에 따라 CDR들 사이에 병치된 가변 영역 프레임워크(FW) 서열을 추가로 포함하되, 중쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 중쇄 가변 영역 FW 서열이고, 경쇄 가변 영역 내의 가변 영역 FW 서열은 경쇄 가변 영역 FW 서열인, 조성물.
- 제75항에 있어서, 가변 영역 FW 서열은 인간인, 조성물.
- 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함하는, 조성물.
- 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은: (i) 서열번호 7에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환을 갖는 서열번호 7의 아미노산 서열; 및 (ii) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열 또는 10개 이하의 총 아미노산 치환을 갖는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
- 제79항에 있어서, 항체 또는 항체 포맷은 서열번호 7 및/또는 서열번호 8과 적어도 90%, 또는 93%, 또는 95%, 또는 97%, 또는 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
- 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
- 제81항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제82항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 포맷, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 이종이량체 항체를 생성하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 이종이량체 유도성 형태 항원으로 대상체를 면역화하는 단계;
(b) 이종 이량체 유도성 항원을 인식하는 IgG를 생성하는 비장 B 세포를 대상체로부터 단리하는 단계;
(c) 음성 선택을 위해 비장 B 세포를 자기 컬럼 상에 통과시키되, 음성 선택을 위한 자기 컬럼은 이종이량체의 하나의 단량체를 함유하는 재조합 융합 단백질로 코팅되는, 단계;
(d) 음성 선택을 위한 자기 컬럼으로부터 비장 B 세포의 통과물을 수집하고, 양성 선택을 위해 상기 통과물을 자기 컬럼 상에 통과시키되; 양성 선택을 위한 자기 컬럼은 이종이량체 항원으로 코팅되는, 단계;
(e) 양성 선택을 위해 자기 칼럼에 결합된 비장 B 세포를 용리시키고 수집하는 단계;
(f) 수집된 세포를 B 세포 배지에서 배양하는 단계; 및
(g) 배양된 세포로부터 이종이량체 특이적 항체를 단리하여, 이종이량체 항체를 생성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제85항에 있어서, 이종이량체 항원은 BCL2와 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체 항원은 BCLXL와 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체 항원은 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체 항원은 MCL1과 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체 항원은 BFL1과 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체의 하나의 단량체는 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA, BMF, BCLXL, HRK, BCLW 및 MCL1로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체의 하나의 단량체는 MCL1인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체의 하나의 단량체는 BIM인, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체는 BCL2와 BID, BIM, BAD, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체는 BCLXL과 BID, BIM, BAD, BIK, HRK, PUMA 및 BMF 중 하나로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체는 BCLW와 BID, BIM, BIK, PUMA 및 BMF 중 하나로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체는 MCL1과 BID, BIM, BIK, NOXA A, NOXA B, PUMA, BAK 및 BMF 중 하나로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체는 BFL1과 BID, BIM, NOXA A, NOXA B 및 PUMA 중 하나로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 이종이량체는 BCL2, BID, BIM, BAD, BIK, PUMA, BMF, BCLXL, BCLW 및 MCL1 중 2개로부터 선택되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 대상체는 인간, 원숭이, 마우스, 랫트 또는 햄스터인, 방법.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |