KR20200105583A - 신규 항산화 펩타이드 및 이를 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 항산화 펩타이드 및 이를 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리하고 정제한 펩타이드가 항산화 효능이 우수하고, 안지오텐신 전환 효소 저해 활성을 갖아, 체내에서 효과적인 혈압 조절 효과 및 고혈압 예방 효과를 나타내므로, 상기 녹용 효소적 가수분해물 중 알킬라제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리하고 정제한 펩타이드는 하는 혈압 개선 또는 예방용 약학 조성물과 심혈관계 질환 개선용 건강기능 식품의 유효 성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 항산화 펩타이드 및 이를 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel antioxidant peptides and pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular disease}
본 발명은 녹용(Velvet Antler) 효소 가수분해물(enzymatic hydrolysates) 중 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 분리 및 정제된 항산화 활성이 우수한 펩타이드의 안지오텐신 전환 효소 저해능 (Angiotensin converting enzyme : ACE) 저해능을 확인하고, 상기 펩타이드를 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
녹용 (Velvet Antler, 라틴명: cervi parvum cornu)은 사슴과 (cervidae)에 속하는 수사슴의 머리에 난 골질화되지않는 조직이 연하고 털이 골고루 덮여있는 어린 뿔을 말한다. 가을이 되면 연하고 들렁거리던 뿔이 단단하게 각질화 되는데, 이는 발정기에 암컷을 차지하기 위한 싸움을 위한 것으로, 이렇게 각질화된 뿔을 녹각이라고 하며, 이듬해 칼슘화된 후 단단하게 저절로 떨어진 것을 낙각이라고 한다. 한방에서는 예로부터 최고의 보혈 강장제로 여겨 왔으며, 동의보감 등의 문헌에 수록된 바와 같이 녹용에는 진통작용, 조혈작용, 생장 발육 초진 작용, 심부전증 치료 작용, 신기능 강화 등 다양한 효능을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 최근에는 여러 연구에서 녹용이 항암, 항염증, 항산화, 항균, 항바이러스 등의 약학적 효과가 있는 것으로 보고되고 있고, 면역 및 혈관 시스템 그리고 글루코즈 및 골 대사 조절작용을 하는 것으로 보고되었다. 또한 녹용에 슈퍼옥사이드 디스뮤테이스 (superoxide dismutase), 스테롤(sterols), 당지질(glycolipids) 및 비타민 등 풍부한 단백질, 녹용에서 분리한 폴리펩타이드가 상피세포 (epidermal cells)와 간 줄기세포 (BRL stem cells, Buffalo rat liver cells) 증식에 대한 효과 등 녹용에 대한 다양한 현대의학적 연구가 많이 이루어지고 있다.
그러나 종래의 추출출물은 대부분 불쾌한 냄새 및 색도를 갖고 있어 식품 및 의약품으로 적용하는데 어려움 있어, 녹용을 다양한 소재로서 녹용의 활용가치를 높이기 위해 추출방법을 다양화 하고 용이하게 섭취 할 수 있는 방법에 대한 개선 및 연구가 필요하다.
심혈관계 질환은 심장 및 혈관계의 이상이 온 것으로서, 심장질환, 대동맥과 같은 중심 혈관 및 하부 기관, 조직의 말초혈관의 질환을 포함한다. 세계보건기구 (WHO)의 통계에 의하면, 전 세계적으로 매년 심혈관계 질환으로 인한 사망자가 가파른 증가 추세에 있으며, 특히 일본, 한국 등 아시아의 증가율이 높다고 보고하고 있다. 이는 고령화 사회로의 접근, 식사 습관 등의 변화로 인한 관상동맥 질환 위험 인자 등의 증가로 인한 것으로 추정된다.
심혈관계 질환 발현의 주요 인자로서는 유전적 요인 생활습관, 당뇨의 합볍증 등 매우 다양하게 알려져 있으나, 현대의학의 관점에서 NADPH 옥시다제의 활성 증가에 따른 활성산소종 (Reactive oxygen species, ROS)과 혈관내 산화 스트레스의 증가 및 내피 세포형 산화질소 합성효소 (endothelial type Nitric oxide synthase, eNOS)의 활성 감소로 인한 산화질소의 감소에 의한다고 알려져 있다.
심혈관계 질환은 고혈압, 동맥경화증, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 수 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및 뇌졸증을 포함하고, 심장, 혈관의 이상의 그룹에 대한 명칭이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
대표적인 심혈관계 질환인 고혈압은 성인병 비율의 15내지 20%를 차지할 만큼 세계적인 무제로 대두되고 있으며, 비교적 증상은 없는 편이지만 고혈압 환자에게서 동맥 경화, 뇌졸증, 심근 경색 및 말기 신장병과 같은 다른 심혈관계 질환의 합병증의 위험도가 증가하는 것으로 알려져 있어 보다 적극적인 관리와 치료가 요구된다.
고혈압의 원인은 대부분 밝혀진 바가 없으나, 가족력, 인종 염분의 섭취량, 인슐린 저항성 및 비만과 같은 유전적 인자 또는 과도한 음주 및 노화와 같은 환경적 인자의 복합적인 산물로서 발생하는 것으로 알려져 있으며, 혈압 상응의 다양한 오인 가운데, 레닌-안지오텐신-알도스테론 (renin-angiotensin-aldosterone) 고리가 생체 내에서 혈압 및 체액량을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. (Weiss,D et al, 2001, Circulation 103:448-454)
본태성 고혈압이 전체 고혈압의 약 90%를 차지하며, 혈액 내의 안지오텐신 (Angiotensin) Ⅰ이 안지오텐신 Ⅰ전환효소 (ACE, Angiotensin converting enzyme)에 의하여 안지오텐신 Ⅱ로 전환되어, 혈관을 수축하고, 신장에서 알도스테론의 분비를 증가시켜 체액량을 증사시킴으로써, 혈압상승을 일으켜 본태성 혈압을 고혈압이 발생하는 것으로 알려져있다. 따라서 ACE 활성을 억제시킴으로써, 혈압상승의 원인이 되는 안지오텐신 Ⅰ전환효소 (ACE)를 저해시키는 것이 고혈압을 조절하는 중요한 치료적 접근이며, ACE를 저해하는 물질 또는 안지오텐신 전화효소 저해제 (ACE inhibitor)는 고혈압을 치료 및 예방 할 것으로 기대되어, 이에 대한 많은 연구가 진행되고 있고, 라미프릴 (Ramipril), 캐토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enarapril) 등과 같은 화학적으로 합성된 안지오텐신 전환효소 저해제가 상업적인 고혈압 치료제로 사용되고 있으나, 구토, 기침, 식욕부진, 두통 등 부작용이 있는 것으로 보고 되어, 인체에 부작용을 나타내지 않는 안전한 ACE 저해제 개발이 요구되고 있다.
현재까지 대한민국 공개특허 10-2012-0092735, 10-2014-0049628 등에서 천연물질 유래의 ACE 저해제에 및 천연물질 효소 가수분해물로부터 ACE 저해 활성을 나태는 펩타이드에 대해 개시하고 있지만, 여전히 천연 물질 유래의 기능성 펩타이드 개발에 대하여 요구가 증가되고 있다.
따라서 본 발명의 발명자들은 녹용의 효소 가수분해물 중 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 항산화 활성이 있다는 것을 확인하였고, 상기 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 항산화 활성이 활성을 특징으로 갖는 신규한 펩타이드를 분리 및 정제하였고 상기 펩타이드가 ACE 활성 저해 활성 및 혈압 강하 효과를 나타내므로, 본 발명의 녹용의 효소 가수분해물 중 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 분리한 항산화 활성을 갖는 펩타이드가 심혈관계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효 성분으로 유용하게 사용 될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 서열번호 1 또는 2로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 서열번호 1 또는 2로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 펩타이드를 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 예방 또는 개선용 식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1 또는 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 제공한다.
상기 펩타이드는 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 펩타이드는 녹용 효소 가수분해물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 펩타이드이며, 상기 가수분해물 중 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물 중 5kDa 미만의 분획물에서 분리한 것을 특징으로 한다.
상기 펩타이드는 안지오텐신 전환 효소 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 펩타이드는 혈압강하 효과를 갖는다.
또한 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라아제 (Alcalase) 가수 분해물의 분획물로부터 분리된 펩타이드는 안지오텐신 전환 효소 저해 활성 및, 혈압강하 효과를 나타내므로, 상기 녹용 효소적 가수분해물 중 알킬라에제 (Alcalase) 가수 분해물의 분획물로부터 분리된 펩타이드는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효 성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 5 kDa 이하 분획물의 겔여과 크로마토그래피를 통해 분리된 분획물의 라디컬 (peroxyl radical) 소거활성을 나타낸 결과이다.
도 2는 F3 분획물의 역상-고성능액체크로마토그래피를 통해 분리된 분획물의 라디컬 (peroxyl radical) 소거활성을 나타낸 결과이다.
도3은 분리 및 정제를 통해 획득한 펩타이드의 아미노산 구조 및 분자량을 나타낸 결과이다.
도4는 제브라피쉬 모델에서 펩타이드 1과 2의 ROS 소거 활성을 나타낸 결과이다.
도5는 펩타이드 1과 2의 안지오텐신Ⅰ-전환효소 (ACE) 저해 효과를 나타낸 결과이다.
도6은 선천성고혈압쥐 (SHR)를 통해 펩타이드 1과 2의 혈압강하 효과를 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명은 서열번호 1(펩타이드1) 또는 2(펩타이드2)로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드 이루어진 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 펩타이드를 제공하다.
상기 펩타이드는 녹용 효소 가수분해물 중 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 분리된 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 다른 물질로부터 유래한 것 또는 합성한 것 모두 사용 될 수 있다.
상기 분리를 위한 방법으로 한외여과(Ultrafiltration), 크로마토그래피(chromatography)와 같은 당업계의 통상적인 분리 방법을 사용하는 것이 바람직하며, 구체적으로, 크로마토 그래피 방법을 사용하는 것이 바림직하고, 음이온교환 크로마토그래피(anion exchange chromatography), 크기배제 크로마토그래피 (size exclusion chromatography), 역상 크마그래피(reaverse-phase chromatography) 또 고성은 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC) 방법을 사용하는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 펩타이드는 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는데,“항산화”는 산화를 억제하는 작용을 의미하는 것으로, 인체는 산화촉진물질 (pro-oxidant)과 산화억제물질(antioxidant)이 균형을 이루고 있으나, 여러 가지 요인들에 의하여, 이런 균형 상태가 불균형을 이루게 되고, 산화촉진 쪽으로 기울게 되면, 산화적 스트레스 (oxidative stress)가 유발되어, 잠재적인 세포 손상 및 병리적 질환을 일으키게 된다. 이러한 산화적 스트레스의 직접적 원인이 되는 활성산소 산소종 (Reactive oxiygen, species, ROS)은 불안정하고, 반응성이 높아, 여러 생체 물질과 쉽게 반응하고, 체내 고분자들을 공격하여 세포와 조직에 비가역적인 손상을 일으키거나, 돌연변이, 세포독성 및 발암 등을 초래하게 된다. NO, HNO2, ONOO-와 같은 활성 질소종(reactive nitrogen species, RNS), ROS와 같은 활성산소는 체내에서 세포를 산화시켜 파괴시키며, 그에 따라 각종 질환에 노출되게 된다. 또한 상기 항산화는 세포 내 대사 또는 자외선의 영향으로 인산 산화적 스트레스에 따라 반응성이 높은 자류 라디칼 (Free radical) 또는 활성 산소종(ROS)에 의한 세포의 산화를 억제하는 기능을 의미하며, 자류 라디칼 또는 활성 산소종을 제거하여, 이로 인한 세포의 손상이 감소되는 것을 포함한다.
또한 본 발명의 서열번호 1 또는 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드는 녹용 알킬라아제 (Alcalase) 가수 분해물 중 5kDa 미만의 분획물을 유효성분으로 함유하는 펩타이드며, 상기 분획물은 5KD 이하인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명은 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리 및 정제한 펩타이드로, 안지오텐신 전환 효소 저해 활성 효능 및 혈압 조절 효과를 나타내므로, 상기 녹용 효소가수분해물 중 알킬라제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리 및 정제한 펩타이드는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용 될 수 있다.
상기 심혈관계 질환은 고혈압, 동맥경화증, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 수 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및 뇌졸증을 포함하고, 심장, 혈관의 이상의 그룹에 대한 명칭이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 바람직하게 제형화 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물이 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 도는 동시에 투여 될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정 될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 등 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용 할 수 있다.
또한 본 발명은 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리 및 정제한 펩타이드로, 안지오텐신 전환 효소 저해 활성 효능 및 체내에서의 혈압 조절 효과를 나타내므로, 상기 펩타이드는 심혈관계 질환 예방 또는 개선용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용 될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림를 포함한, 낙농제품, 조제유류, 또는 영유아식과 같은 특수영양식품, 식품가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 건강보조식품, 간장, 된장, 고추장 또는 혼합장과 같은 조미식품, 소스류, 기타 가공식품, 김치 또는 장아찌와 같은 절임식품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
볼 발명에서 “건강식품”이란 식품의 물리적, 생화학적 또는 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당식품의 기능을 특정 목적에 작용 및 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체 방어 리듬 조절 또는 질병방지 및 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여, 충분히 발현하도록 설계하여, 가공한 식품을 의미하며, 바람직하게는 본 발명의 건강 식품은 고혈압 예방 또는 개선에 관한 체조절기능을 생체에 대하여, 충분히 발현할 수 있는 식품을 의미한다. 상기 건강 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함 할 수 있으며, 건강 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라제(Alcalase) 가수 분해물로부터 분리한 펩타이드는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정 될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라아제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리한 펩타이드는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 뭉미제, 착색제 및 증진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 녹용 효소 가수분해물 중 Alcalase 가수 분해물로부터 분리한 펩타이드는 천연 과일 주스 및 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
실험재료
녹용은 대성산 사슴농장 (한국)에서 공급받았다. 사슴에서 얻은 75일동안 양식된 사슴에서 신선한 녹용을 뼈 슬라이서 (bone slicer)를 사용하여, -20℃에 냉동시켰다. 그런 다음, 얼려진 조각을 얼림건조 (Freeze dryer; Ilshin Lab Co., Ltd, Gyeonggi, Korea)로 건조한 후, 그라인더 (grinder, HMF-3100S; Hanil Co., Gyeongbukgong, Korea)를 사용하여, 분쇄하여 사용하였다.
녹용 효소적 가수분해물 제조
건조된 녹용을 사용하여, 열수처리를 위하여, 1g의 녹용 가루 (Powder)를 100ml의 정제수에 넣고, 70℃에서 24동안 진탕(shaking)배양 한다. 그런 다음, 4℃에서 20분동안 3000rpm으로 원심분리하고 필터한다. 1g의 건조된 녹용가루를 정제수 100ml에 넣고, 하기 표1과 같이 PH와 온도조건으로 각각의 효소 (Trypsin, Neutrase, Pepsin, a-chymotrypsin, Alcalase)의 최적온도를 조정한 다음, 각각의 효소를 100:1 (중량비)로 넣어주고 가수분해하였다. 반응이 끝난 후에는 효소를 불활성화 시키기 위해서, 100℃ 에서 10분동안 끓이고, 가수분해되지 않는 잔류물을 제거하기 위하여, 3000rpm에서 20분동안 원심분리하고, 그런 다음, PH를 7로 맞춰주었다.
녹용 효소 가수분해물의 추출 수율과 라디컬 (peroxyl radical) 소거활성
가수분해물 추출수율 (%) Peroxyl radical 소거활성 (%, 1mg/ml)
열수추출물 22.00 79.92±2.56
Trypsin 34.09 90.00±1.69
Neutrase 23.81 89.97±1.05
Pepsin 12.89 78.58±1.08
α-Chymotrypsin 38.96 89.54±0.42
Alcalase 29.75 93.78±0.45
녹용 효소 가수분해물 중 알킬라아제 (Alcalase) 가수분해물의 분자량별 분획물의 항산화 활성 측정
상기 표1과 같이 강력한 항산화 활성을 보인 Alcalase 가수분해물을 최종적으로 선택하였고, 초미세여과, 젤 여과법, HPLC 법을 이용하여 강력한 항산화 활성을 갖는 펩타이드를 함유하는 분획물을 분리하고자 하였다. 한외여과막 (ultrafiltration membranes, Millipore's Lab scale TFF system, Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts, USA)를 이용하여, 가수분해물을 >10kDa (10kDa) 초과, 5 내지 10 kDa, < 5kDa (5kDa 미만) 분자량 별로 분리하였다.
본 발명에서 라디칼 소거 활성 측정은 전자스핀공명기기 (Electron spin resonance spectrometer, ESR, JEOL, Tokyo, Japan)를 사용하여 측정하였고, 결과는 라디칼 활성이 50% 소거 되었을때의 농도 IC50 value (the inhibitory concentration of 50% scavenging activity)로 나타냈었다.
상기 라디칼 소거 활성 측정 (peroxyl radical 소거활성) 은 Hiramoto (1993) 방법으로 측정하였다. 40 mM 2,2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH) 용액 20ul와 40 mM 4-POBN 20ul를 phosphate buffered-saline (PBS) 20ul, 샘플용약 20ul와 같이 혼합한 후 혼합된 용액을 30분동안 37℃에서 항온수조에서 처리하고 전자스핀공명기기 (ESR)로 측정하였다.
하기 표2는 녹용 효소 가수분해물 중 Alcalase 가수분해물의 분자량별 분획물 (Fraction)에 따른 항산화 활성을 측정한 결과이다. 그 결과 < 5kDa (5 kDa 미만)의 분획물 (Fraction)에서 항산화 활성이 우수한 것을 확인하였다.
녹용 Alcalase 가수분해물의 분자량별 분획물의 추출 수율과 peroxyl radical 소거활성
분획물 수율 (%) Peroxyl radical 소거활성 IC50값 (mg/ml)
10 kDa 이상 분획물 24.49 0.30±0.01
5~10 kDa 분획물 29.35 0.35±0.01
5 kDa 이하 분획물 40.52 0.26±0.02
항산화 활성을 갖는 펩타이드 분리 및 정제
실시예 3에서 항산화 활성이 가장 좋았던 알킬라아제 (Alcalase) 가수분해물 분획물 중 < 5kDa (5 kDa 미만) 의 분획물 (Fraction)의 펩타이드를 정제하기 위하여, SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 통하여 크기 (size)를 확인하였고, 그런 다음 MW (Molecular weight) 1000-5000 Da (dalton)와 항산화 활성을 갖는 기능성 펩타이드를 분리하기 위하여, Sephadex G-25가 포함된 size exclusion column를 사용하여, 크기배크로마토그래피 (Size exclusion chromatography)를 사용하여, 도1과 같이 F1, F2, F3, F4 4개의 분획물을 얻었고, 상기 4개의 분획물의 항산화 활성 측정 실험방법 중 알킬 라디칼 소거 활성 (alkyl radical scavenging activity) 측정에서 결과에서 (IC50 value, F1: 1.25 mg/ml. F2: 0.28 mg/ml F3: 0.12 mg/ml, F4: 0. 29 mg/ml). 에서 항산화 활성 효과를 보이는 IC50 값이 0.12mg으로 가장 우수한 F3 분획물을 역상 고성능 액체그로마토그래피를 (HPLC, reverse-phase-high performance liquid chromatography)로 분획하였다. 사용조건은 YMC-Pack ODS-A column 칼럼 (5μm, 4.6×250mm, YMC Co., Kyoto, Japan)을 사용하였고, 아세토니트릴 (acetonitrile, 0-100%)를 1.0ml/min 속도로 흘려주면서 220nm 에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과 도2와 같이 F3-1, F3-2, F3-3, F3-4 F3-5 총 5개의 분획물이 용출되었고, 총 5개의 분획물 중 라디칼 소거 활성 측정을 통해서 항산화 활성이 우수한 F3-2와 F3-3을 선택하여, 질량분석기 (quantitative time of flight ESI mass spectroscopy : 전기분무 이온화, ESI 방법을 이용, charge 당 질량의 비율에 따라 이온들이 분리 가능 및 10만 이상인 폴리펩타이드, 단백질, 올리고뉴클리오티드 분석 가능)를 수행하여, 아미노산 서열을 확인하였다.
그 결과 도3과 같이 2개의 서열번호 1 (Asp-Asn-Arg-Tyr-Tyr, DNRYY, 729.32 Da, F3-2, 펩타이드1) 또는 2 (Trp-Asp-Val-Lys, WDVK 547.29 Da, F3-3, 펩타이드2)로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 확인하였다.
분리 및 정제된 펩타이드의 창 (Chang) 세포를 이용한 세포 독성
실시예4에서 분리하고 정제된 펩타이드에 대한 세포독성 여부를 확인하였고, 세포 독성이 없다는 결과를 확인한 후 세포 내 항산화 효과에 대한 추가 확인을 하였다.
상기 펩타이드의 세포독성을 확인하기 위하여, 간세포 중 하나인 chang liver cell을 열처리 하여 불활성된 (heat-inactivated) 태아 혈청 (FBS, Fetal bovine serum)과 1% (v/v) 의 항생제 (antibiotic. Culture)가 첨가된 DMEM 배지에 접종하여, 37 ℃ 에서 5% CO2 가 유지되도록 세포배양기에서 배양하였다. 세포가 80% 세포배양디쉬 (Cell culture Dish)를 덮으면 생리식염수로 2번 세척 후 트립신 (Trypsin) 처리하여, 계대 배양하였으며, 96웰 플레이트 (96 well plate)에 1×105 cells/ml 농도로 분주하여 세포를 준비하였다. 그런 다음 16 시간 후에 실시예 4에서 분리하고 정제한 펩타이드를 12.5, 25, 50, 100, 200 , 400 μg/ml 농도 처리 후 37℃에서 4시간 동안 배양하였고, DMSO로 보라색 불용성 포르마잔 (formazan crystal) 녹여, 540nm에서 흡광도를 확인하였다. 상기 펩타이드의 Cell viability (세포 생존능)가 대조군 대비 100% 이상으로 세포독성이 나타나지 않았다.
분리 및 정제된 펩타이드의 제브라피쉬 모델에서 항산화 효능 확인
제브라피쉬는 실험동모델인 마우스를 대체할 수 있는 실험동물로 각광받는 모델이며, 빠른 생활사를 갖고 있고, 인간의 유전자상동성도 높아 인간의 질병 및 연구에 많이 사용되고 있는 모델이다. 제브라피쉬는 Seoul aquarium (Seoul, korea)에서 구입하였으며 28.5±1℃, 3.5 L acrylic tank에서 하루 14/10h의 빛/ 어둠 사이클에서 유지되었다. 제브라피쉬는 Tetra GmgH D-4304 (Melle Made in Germangy)로 하루에 두 번 먹였다. 제브라피쉬에서도 AAPH를 산화적 스트레스를 유도시키는 자극 물질로 사용하였다. 하기와 같이 분리 및 정제된 펩타이드의 제브라피쉬 모델에서 항산화 효능 확인한 결과 활성산소 (ROS) 생성이 유의하게 감소하는 결과를 보여, 상기 펩타이드는 항산화 활성이 있는 것으로 확인되었다.
제브라피쉬 모델에서 활성산소 (ROS) 측정
제브라피쉬에서 활성산소 (ROS)를 측정하기 위하여, 12well plate에서 샘플용액과 AAPH (자극물질)이 처리된 제브라피쉬를 96웰 플레이트(well plate)에 옮기고 DCFH-DA 용액 (20ug/ml)을 1시간동안 28.5±1℃의 암실에서 반응시켜, ROS 생성량을 측정하였다. 반응이 끝난 후 새로운 embryo media로 세척 후 페녹실에탄올 (2-phenoxy ethanol (1:500 중량으로 희석, sigma)로 마취 시킨 후 형광현미경을 이용하여 관찰하였고, image J 프로그램을 이용하여 수치화시켰다. (도4)
분리 및 정제된 펩타이드의 안지오텐신 전환 효소 (ACE, Angiotensin-converting enzyme) 활성 저해능 확인
실시예4에서 분리하고 정제한 녹용의 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 분리한 펩타이드에 대한 안지오텐신 전환 효소 (ACE, Angiotensin-converting enzyme) 활성 저해 활성 확인 ACE kit (WST® assay kit)를 사용하여, 측정하였다. ACE kit assay는 안전하고 고민감성을 가진다. 샘플용액과 탈이온수 (deionized water, 대조군)를 혼합하여, 96 well plate (웰플레이트)에 넣고, 기질용액 (substrate buffer)과 효소 혼합액 (Enzyme mixture)를 각 웰 (well)에 넣은 후, 37℃ 에서 60 분동안 배양 한 후, 반응된 용액 (working solution)을 450nm에서 흡광도를 측정하였다. IC50 값은 ACE 활성을 50% 억제하는데 필요한 펩타이드 농도 (μg/ml)로 정의하였다. 도5와 같이 ACE 활성 저해능을 나타내는 것을 확인하였다.
분리 및 정제된 펩타이드의 생체 내 (In vivo) 혈압 조절 효과 확인
녹용의 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 분리한 펩타이드가 생체 내에서 나타내는 혈압 조절 효과를 확인하기 위하여, 고혈압 쥐에 상기 펩타이드를 경구투여하고 혈압 조절 효과를 확인하였다.
구체적으로 10주령의 (Spontaneously hypertensive rats, SHR; SLC Inc. Shizuoka, Japan, systolic blood pressure, 수축기 혈압 : 180mmHg) 250~ 300g 무게 (body weight).를 가지는 고혈압 랫트 (Rat)를 구입하여, 온도 24±1℃, 습도 55±5%, 명암주기 12시간의 사육환경에서, 사료 및 식수를 자유롭게 섭취할 수 있도록 충분하게 공급하며, 1주간 안정화 하였다.
상기 실시예4에서 제조한 펩타이드는 생리식염수 (saline water)에 넣어 금속경구투여 존을 사용하여 50mg/kg으로, 본태성 고혈압 랫트에 경구투여 하였다. 수축기 혈압 대조군은 같은 용량 (Volume)로 생리식염수에 넣어 경구투여하였다. 경구투여 후 37℃에서 30분 준비시킨 다음 CODATM blood pressure monitor (Kent Scientific Corp., Torrington, USA)를 사용하여 랫트의 꼬리 혈압 (tail cuff)의 수축기 혈압을 측정하였다. 상기의 방법으로 경구투여 후 0, 3, 6 그리고 9 시간 후에 수축기 혈압 (systolic blood pressure)을 측정한 결과, 도6과 같이 경구투여 후 6 시간 이후 수축기 혈압이 감소하는 것을 확인하였고, 경구투여 후 9 시간 이후에는 상기 실시예4에서 분리 및 정제한 펩타이드 중 서열번호 1로 구성된 펩타이드에서 대조군과 비교하여, 수축기 혈압이 증가하지 않은 것을 확인하였다. 따라서 녹용 효소 가수분해물 중 알킬라아제 (Alcalase) 가수 분해물로부터 분리 및 정제한 펩타이드는 고혈압 억제 활성이 좋은 것으로 확인되었다.

Claims (11)

  1. 서열번호 1(Asp-Asn-Arg-Tyr-Tyr) 또는 서열번호 2(Trp-Asp-Val-Lys)로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드
  2. 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드는 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 펩타이드
  3. 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드는 녹용 효소 가수분해물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 펩타이드
  4. 제 3항에 있어서, 상기 가수분해물는 알칼라아제 (Alcalase) 가수 분해물에서 분리된 것을 특징으로 하는 펩타이드
  5. 제 4항에 있어서, 상기 알킬라아제 (Alcalase) 가수 분해물 중 5kDa 미만의 분획물에서 분리한 것을 특징으로 하는 펩타이드
  6. 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드는 안지오텐신 전환 효소 저해 활성을 갖는 펩타이드
  7. 제 6항에 있어서, 상기 펩타이드는 혈압강하 효과를 가지는 펩타이드
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
  9. 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 개선용 건강식품 조성물
  10. 제 8항 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 동맥경화증, 심장병, 혈전증, 협심증, 심부전, 심근경색증, 죽상경화증 및 동맥경화증, 뇌혈관질환 및 뇌졸증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  11. 제 9항에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 동맥경화증, 심장병, 혈전증, 협심증, 심부전, 심근경색증, 죽상경화증 및 동맥경화증, 뇌혈관질환 및 뇌졸증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물

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