KR20200105491A - 백내장의 예방제 및/또는 치료제, 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물, 이들을 제조하기 위한 ppar 활성화제의 용도, 및 점안제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 종래와는 작용기서가 다른 백내장의 예방제 및 치료제, 및 이들을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도를 제공한다. PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 백내장의 예방제 및/또는 치료제를 이용한다.

Description

백내장의 예방제 및/또는 치료제, 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물, 이들을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도, 및 점안제

본 발명은 백내장의 예방제 및/또는 치료제, 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물, 이들을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도, 및 점안제에 관한 것이다.

백내장은 수정체가 혼탁(예컨대, 백탁)됨으로써 시력이 저하하는 질환이다. 백내장에 걸린 환자에게서는 일반적으로 수정체의 핵, 피질 또는 후낭(後囊) 등에 혼탁이 생긴다.

백내장의 종류로서는 가령(加齡) 백내장 및 당뇨병 백내장 등을 들 수 있다. 가령 백내장은 걸린 환자의 수가 가장 많은 백내장이다. 가령 백내장의 경우, 나이가 듦에 따라 걸린 환자의 수가 증가하여, 60대 일본인의 약 66∼85%, 70대 일본인의 약 84∼97%, 80세 이상 일본인의 약 100%가 가령 백내장을 앓고 있다고 하는 보고가 있다. 한편, 당뇨병 백내장의 경우, 60세 이하의 환자가 많으며, 당뇨병 백내장은 젊은층에서도 발증할 수 있는 질환이다.

백내장의 치료 방법으로서는 외과수술 및 예방제 또는 치료제의 투여를 들 수 있다. 상기 예방제 및 치료제의 일례로서는 글루타치온 또는 피레녹신을 포함하는 약제를 들 수 있다(비특허문헌 1 및 2 참조).

비특허문헌 1: Matensson. J et.al. (1989) Glutathione ester prevents buthionine sulfoximine-induced cataracts and lens epithelial cell damage, Proc Natl Acad Sci USA, vol.86, pp.8727-8731. 비특허문헌 2: Ciuffi.M et.al. (1999) Protective Effect of Pirenoxine and U74389F on Induced Lipid Peroxidation in Mammalian Lenses. An in vitro, ex vivo and in vivo study, EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, vol.68, pp.347-359.

그러나, 상술한 것과 같은 종래 기술은, 백내장의 예방 효과 및 치료 효과에 있어서 개선의 여지가 있어, 종래와는 작용기서가 다른 백내장의 예방제 및 치료제의 개발이 요구되고 있다.

본 발명은, 상기 종래의 문제점에 감안하여 이루어진 것으로, 종래와는 작용기서가 다른 백내장의 예방제 및/또는 치료제, 종래와는 작용기서가 다른 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물, 이들을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도, 및 신규의 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, PPAR 활성화제(환원하면, PPAR 아고니스트)에 의해서 백내장을 예방 및 치료할 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명의 일 실시형태는 이하의 구성을 포함하는 것이다.

<1> PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<2> 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 <1>에 기재한 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<3> 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 <2>에 기재한 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<4> 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 <2>에 기재한 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<5> 점안 투여되는 <1>∼<4>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<6> 점안제인 <1>∼<5>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<7> 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 <1>∼<6>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방제 및/또는 치료제.

<8> PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<9> 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 <8>에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<10> 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 <9>에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<11> 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 <9>에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<12> 점안 투여되는 <8>∼<11>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<13> 점안제인 <8>∼<12>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<14> 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 <8>∼<13>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.

<15> 백내장을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도.

<16> 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 <15>에 기재한 PPAR 활성화제의 용도.

<17> 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 <16>에 기재한 PPAR 활성화제의 용도.

<18> 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 <16>에 기재한 PPAR 활성화제의 용도.

<19> 상기 의약은 점안 투여되는 <15>∼<18>의 어느 하나에 기재한 PPAR 활성화제의 용도.

<20> 상기 의약은 점안제인 <15>∼<19>의 어느 하나에 기재한 PPAR 활성화제의 용도.

<21> 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 <15>∼<20>의 어느 하나에 기재한 PPAR 활성화제의 용도.

<22> 시프로피브레이트를 유효 성분으로서 함유하는 점안제.

<23> 상기 시프로피브레이트의 농도가 0.001∼10%(w/v)인 <22>에 기재한 점안제.

<24> 젬피브로질을 유효 성분으로서 함유하는 점안제.

<25> 상기 젬피브로질의 농도가 0.001∼10%(w/v)인 <24>에 기재한 점안제.

<26> 로시글리타존을 유효 성분으로서 함유하는 점안제.

<27> 상기 로시글리타존의 농도가 0.001∼10%(w/v)인 <26>에 기재한 점안제.

<28> 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 <22>∼<27>의 어느 하나에 기재한 점안제.

<29> 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 <28>에 기재한 점안제.

<30> 상기 백내장은 가령 백내장인 <28>에 기재한 점안제.

본 발명의 일 실시형태는 또한 이하의 구성에 관한 것이기도 하다.

<31> 피험체(예컨대, 환자)에게 치료 유효량의 PPAR 활성화제를 투여하는 것을 포함하는 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<32> 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 <31>에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<33> 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 <32>에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<34> 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 <32>에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<35> 상기 PPAR 활성화제는 점안 투여되는 <31>∼<34>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<36> 상기 PPAR 활성화제는 점안제에 포함되어 있는 <31>∼<35>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<37> 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 <31>∼<36>의 어느 하나에 기재한 백내장의 예방 및/또는 치료 방법.

<38> 백내장의 예방 및/또는 치료에 있어서의 용도를 위한 PPAR 활성화제.

<39> 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 <38>에 기재한 PPAR 활성화제.

<40> 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 <39>에 기재한 PPAR 활성화제.

<41> 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 <39>에 기재한 PPAR 활성화제.

<42> 점안 투여되는 <38>∼<41>의 어느 하나에 기재한 PPAR 활성화제.

<43> 점안제에 포함되어 있는 <38>∼<42>의 어느 하나에 기재한 PPAR 활성화제.

<44> 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 <38>∼<43>의 어느 하나에 기재한 PPAR 활성화제.

본 발명의 일 양태에 의하면, 종래와는 작용기서가 다른 백내장의 예방제 및/또는 치료제, 종래와는 작용기서가 다른 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물, 이들을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도, 및 신규의 점안제를 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제의 작용기서의 예를 나타내는 모델도이다.
도 2의 (A) 및 (B)는 본 발명의 실시예에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제의 백내장에 대한 효과를 도시하는 도면이다.

본 발명의 일 실시형태에 관해서 설명하면 다음과 같지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다. 본 발명은 이하에 설명하는 각 구성에 한정되는 것은 아니며, 청구범위에 기재한 범위에서 다양한 변경이 가능하고, 다른 실시형태 및 실시예에 각각 개시된 기술적 수단을 적절하게 조합하여 얻어지는 실시형태 및 실시예에 관해서도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다. 또한, 본 명세서 중에 기재된 문헌 전부가 본 명세서 중에서 참고문헌으로서 원용된다. 본 명세서에서 수치 범위에 관해서 「A∼B」라고 기재한 경우, 상기 기재는 「A 이상 B 이하」를 의도한다.

〔1. 본 발명의 추정 작용기서〕

도 1을 이용하여 본 발명의 추정 작용기서를 설명한다. 한편, 이 항에서 설명하는 것은 어디까지나 본 발명의 이해를 돕기 위한 추정 작용기서이며, 이것은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

본 발명자들은, 종래부터 갈락토오스 첨가 배지를 이용한 ex vivo의 당뇨병 백내장 모델을 이용하여 백내장에 관한 시험을 해 왔다. 그러나, 갈락토오스가 백내장을 발증시키는 메카니즘 및 갈락토오스가 백내장을 중독화(重篤化)시키는 메카니즘에 관해서는 불분명했다.

연구 과정에서, 본 발명자들은, 도 1에 간단히 도시한 메카니즘에 의해서 갈락토오스가 백내장을 발증 및/또는 중독화시키고 있는 것은 아닌가라는 독자적인 가설을 세우기에 이르렀다. 즉, 상기 메카니즘에서는, 우선 갈락토오스에 의해서 아포토시스가 유도되고, 이 아포토시스에 의해 백내장이 발증 및/또는 중독화된다.

또한, 본 발명자들은, PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)가 백내장을 발증 및/또는 중독화시키는 국면에 있어서의 아포토시스에 대하여 큰 역할을 담당하고 있다고 하는 독자작인 가설을 세워, 후술하는 실시예에 나타내는 것과 같이, PPAR 활성화제에 의해서 백내장을 예방 및 치료할 수 있다는 것을 실증하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

〔2. 용어의 정의〕

[2-1. 백내장]

본 명세서에서 「백내장」이란, 수정체에 혼탁(예컨대, 백탁)을 일으키는 질환을 의도한다. 백내장에 의해서 수정체에 생기는 혼탁에는, 예컨대 피질 혼탁; 핵 혼탁; 후낭하 혼탁; 피질 스포크형 혼탁; 전낭하 혼탁; 선유주름, 수극(水隙), 또는 핵 주위의 투과조명(Transillumination)하 점상 혼탁; 수포; 점상 혼탁; 관상 혼탁 등의 유형이 있다. 또한, 본 명세서에서의 「백내장」에는, 가령 백내장(노인성 백내장), 선천 백내장 및 병발 백내장(예컨대, 당뇨병 백내장, 외상성 백내장, 아토피 백내장, 방사선 백내장 및 스테로이드 백내장) 등이 포함된다.

본 명세서에서 「당뇨병 백내장」이란, 혈액 중 또는 혈장 중의 글루코오스 농도가 지속적으로 상승하고 있는 상태에 의해 특징지워지는 질환(예컨대, 고혈당증 또는 당뇨병(예컨대, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병))에 걸린 환자에게 발증하고 있는 수정체의 혼탁을 의도한다. 당뇨병 백내장에서는, 수정체의 피질 또는 후낭하에 혼탁이 생기는 경우가 많다는 것이 대규모 역학 조사로 알려졌지만, 혼탁이 생기는 부위는 이들에 한정되지 않는다.

[2-2. 예방제]

본 명세서에서 「예방제」란, 예방 효과를 가져오는 약제를 의도한다. 상기 예방 효과란, 이하에 나타내는 효과를 의도하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

(1) 예방제를 투여하지 않은 경우와 비교하여, 예방제를 투여한 경우에는, 질환에 따른 하나 이상의 증상의 발증을 방지하거나 또는 발증의 리스크를 저감한다.

(2) 예방제를 투여하지 않은 경우와 비교하여, 예방제를 투여한 경우에는, 질환에 따른 하나 이상의 증상의 재발을 방지하거나 또는 재발의 리스크를 저감한다.

(3) 예방제를 투여하지 않은 경우와 비교하여, 예방제를 투여한 경우에는, 질환에 따른 하나 이상의 증상의 징후가 생기는 것을 방지하거나 또는 징후가 생기는 리스크를 저감한다.

또한, 질환에 따른 하나 이상의 증상은, 전신적인 것이라도 좋고, 국소적인 것이라도 좋다.

[2-3. 치료제]

본 명세서에서 「치료제」란, 치료 효과를 가져오는 약제를 의도한다. 상기 치료 효과란, 이하에 예시되는 효과를 의도하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

(1) 치료제를 투여하지 않은 경우와 비교하여, 치료제를 투여한 경우에는, 질환에 따른 하나 이상의 증상의 중증도를 저감한다.

(2) 치료제를 투여하지 않은 경우와 비교하여, 치료제를 투여한 경우에는, 질환에 따른 하나 이상의 증상의 중증도의 증가 또는 중증도의 진행을 방지한다.

(3) 치료제를 투여하지 않은 경우와 비교하여, 치료제를 투여한 경우에는, 질환에 따른 하나 이상의 증상의 중증도의 증가 속도 또는 중증도의 진행 속도를 저감한다.

또한, 질환에 따른 하나 이상의 증상은, 전신적인 것이라도 좋고, 국소적인 것이라도 좋다.

여기서, 「예방제 및/또는 치료제」란, 상술한 예방제 및 치료제 중 적어도 한쪽에 해당하는 효과를 가져오는 약제를 의도하며, 「예방제 및/또는 치료제」는 「처치제」라고 바꿔 말할 수 있다. 마찬가지로 「예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물」은 「처치를 위한 의약 조성물」, 「예방 및/또는 치료하기 위한 의약」은 「처치하기 위한 의약」, 「예방 및/또는 치료 방법」은 「처치 방법」, 「예방 및/또는 치료에 있어서의 용도」은 「처치에 있어서의 용도」이라고 바꿔 말할 수 있다.

〔3. PPAR 활성화제〕

PPAR 활성화제(환언하면, PPAR 아고니스트)는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)를 활성화시켜 PPAR의 시그널 전달 경로를 포지티브하게 조절하는 물질이다. 환언하면, PPAR 활성화제란, PPAR와 결합함으로써 아고니스트 작용을 발휘하는 화합물이며, 「PPAR 작동약」이라고도 한다. PPAR에는 복수의 서브타입(구체적으로, PPAR-α, PPAR-β, PPAR-γ 및 PPAR-δ)이 존재하며, 본 실시형태의 PPAR 활성화제가 활성화시키는 PPAR는 어느 서브타입의 PPAR이라도 좋다.

본 실시형태의 PPAR 활성화제는, PPAR-α 활성화제, PPAR-β 활성화제, PPAR-γ 활성화제, PPAR-δ 활성화제라도 좋다. 혹은, 본 실시형태의 PPAR 활성화제는, PPAR 듀얼 아고니스트(PPAR의 복수의 서브타입을 동시에 활성화하는 듀얼 타입의 PPAR 활성화제) 또는 pan-PPAR 활성화제(특이성이 낮고, PPAR의 서브타입을 한결같이 동시에 활성화하는 PPAR 활성화제)라도 좋다. 또한, 상기 아고니스트 작용은 완전 아고니스트(full agonist) 작용 또는 부분 아고니스트(partial agonist) 작용이라도 좋다.

본 실시형태의 PPAR 활성화제는, 피브레이트(fibrate), 티아졸리딘(Thiazolidinedione), 글리타존(Glitazone), 글리타자르(glitazar), 프로피온산, 테르펜(예컨대, 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜, 트리테르펜, 스테로이드 또는 카로테노이드), 폴리케티드(예컨대, 안트라퀴논 또는 프레닐화 폴리케티드), 페닐프로파노이드(예컨대, 쿠마린, 리그난 또는 탄닌), 폴리페놀(예컨대, 칼콘, 스틸벤, 플라보노이드, 이소플라보노이드 또는 비플라보노이드) 또는 알칼로이드라도 좋다. 보다 바람직하게는, 본 실시의 PPAR 활성화제는 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이다. 더욱 바람직하게는, 본 실시의 PPAR 활성화제는 피브레이트 및 티아졸리딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이다.

이하에 본 실시형태의 PPAR 활성화제가 될 수 있는 물질의 예를 열거하지만, 본 발명은 이들 물질에 한정되지 않는다. 또한, 이하에서는 각 물질에 관해서, 「(a) 물질명」,「(b) IUPAC명」, 「(c) 표적이 되는 PPAR의 서브타입」, 「(d) 물질이 분류되는 물질군명 1」 및 「(e) 물질이 분류되는 물질군명 2」에 관해서 기재한다. 또한, 이하에서는 해당하는 데이터가 없거나 또는 분류가 곤란한 경우에는 「-」라고 기재한다.

[1] (a) 베자피브레이트(Benzafibrate); (b) 2-[4-[2-[(4-클로로벤조일)아미노]에틸]페녹시]-2-메틸프로판산; (c) α,δ,γ; (d) -; (e) 피브레이트.

[2] (a) 페노피브레이트(Fenofibrate); (b) 프로판-2-일 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로파노에이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[3] (a) 시프로피브레이트(Ciprofibrate); (b) 2-[4-(2,2-디클로로시클로프로필)페녹시]-2-메틸프로판산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[4] (a) 클로피브레이트(Clofibrate); (b) 에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[5] (a) GW7647; (b) 2-[4-[2-[4-시클로헥실부틸(시클로헥실카르바모일)아미노]에틸]페닐]설파닐-2-메틸프로판산; (c) α; (d) -; (e) -.

[6] (a) 류코트리엔(Leukotriene) B₄; (b) (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z)-5,12-디히드록시아이코사-6,8,10,14-테트라엔산; (c) α; (d) -; (e) -.

[7] (a) 올레일에탄올아미드(Oleylethanolamide); (b) (Z)-N-(2-히드록시에틸)옥타데크-9-엔아미드; (c) α; (d) -; (e) -.

[8] (a) 테트라데실티오아세트산(Tetradecylthioacetic acid); (b) 2-테트라데실설파닐아세트산; (c) α; (d) -; (e) -.

[9] (a) WY-14643; (b) 2-[4-클로로-6-(2,3-디메틸아닐리노)피리미딘-2-일]설파닐아세트산; (c) α; (d) -; (e) -.

[10] (a) GW0742; (b) 2-[4-[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]메틸설파닐]-2-메틸페녹시]아세트산; (c) δ; (d) -; (e) -.

[11] (a) L-165041; (b) 2-[4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]페녹시]아세트산; (c) β,δ,γ; (d) -; (e) -.

[12] (a) 시글리타존(Ciglitazone); (b) 5-[[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) 글리타존; (e) 티아졸리딘디온.

[13] (a) GW1929; (b) (2S)-2-(2-벤조일아닐리노)-3-[4-[2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐]프로판산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[14] (a) nTZDpa; (b) 5-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-페닐설파닐인돌-2-카르복실산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[15] (a) 피오글리타존 히드로클로리드(Pioglitazone Hydrochloride); (b) 5-[[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 히드로클로리드; (c) γ; (d) 글리타존; (e) 티아졸리딘디온.

[16] (a) 로시글리타존(Rociglitazone); (b) 5-[[4-[2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) 글리타존; (e) 티아졸리딘디온.

[17] (a) TIPP-703; (b) (2S)-2-[[3-[[[4-(1-아다만틸)벤조일]아미노]메틸]-4-프로폭시페닐]메틸]부탄산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[18] (a) 트로글리타존(Troglitazone); (b) 5-[[4-[(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로크로멘-2-일)메톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) 글리타존; (e) 티아졸리딘디온.

[19] (a) 피오글리타존(Pioglitazone); (b) 5-[[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) 글리타존; (e) 티아졸리딘디온.

[20] (a) 텔미사르탄(Telmisartan); (b) 2-[4-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]페닐]벤조산; (c) δ,γ; (d) -; (e) -.

[21] (a) 젬피브로질(Gemfibrozil); (b) 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[22] (a) 팔미토일에탄올아미드(Palmitoylethanolamide); (b) N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드; (c) α; (d) -; (e) -.

[23] (a) 파르글리타자르(Farglitazar); (b) (2S)-2-(2-벤조일아닐리노)-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐]프로판산; (c) α, γ; (d) 글리타자르; (e) -.

[24] (a) 테사글리타자르(Tesaglitazar); (b) (2S)-2-에톡시-3-[4-[2-(4-메틸술포닐옥시페닐)에톡시]페닐]프로판산; (c) α,γ; (d) 글리타자르; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[25] (a) 무라글리타자르(Muraglitazar)(BMS-298585); (b) 2-[(4-메톡시페녹시)카르보닐-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]아미노]아세트산; (c) α,γ; (d) 글리타자르; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[26] (a) INT-131; (b) 2,4-디클로로-N-(3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시페닐)벤젠술폰아미드; (c) γ; (d) -; (e) -.

[27] (a) MK-0533; (b) (2R)-2-[3-[3-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)인돌-1-일]페녹시]부탄산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[28] (a) 알레글리타자르(Aleglitazar); (b) (2S)-2-메톡시-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1-벤조티오펜-7-일]프로판산; (c) α,γ; (d) 글리타자르; (e) -.

[29] (a) 엘라피브라노르(Elafibranor)(GFT505); (b) 2-[2,6-디메틸-4-[(E)-3-(4-메틸설파닐페닐)-3-옥소프로프-1-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산; (c) α,δ; (d) -; (e) -.

[30] (a) 사로글리타자르(Saroglitazar); (b) (2S)-2-에톡시-3-[4-[2-[2-메틸-5-(4-메틸설파닐페닐)피롤-1-일]에톡시]페닐]프로판산; (c) α,γ; (d) 글리타자르; (e) -.

[31] (a) 치글리타자르(Chiglitazar); (b) (2S)-3-[4-(2-카르바졸-9-일에톡시)페닐]-2-[2-(4-플루오로벤조일)아닐리노]프로판산; (c) α,γ; (d) 글리타자르; (e) -.

[32] (a) GW 9578; (b) 2-[4-[2-[(2,4-디플루오로페닐)카르바모일-헵틸아미노]에틸]페닐]설파닐-2-메틸프로판산; (c) α; (d) -; (e) -.

[33] (a) LY 518674; (b) 2-메틸-2-[4-[3-[2-[(4-메틸페닐)메틸]-3-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]프로필]페녹시]프로판산; (c) α; (d) -; (e) -.

[34] (a) GW 501516; (b) 2-[2-메틸-4-[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일]메틸설파닐]페녹시]아세트산; (c) β,γ; (d) -; (e) -.

[35] (a) 레티노산(Retinoic acid); (b) (2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔산; (c) β,γ; (d) -; (e) -.

[36] (a) 인도메타신(Indomethacin); (b) 2-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌-3-일]아세트산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[37] (a) 페노프로펜(Fenoprofen); (b) 2-(3-페녹시페닐)프로판산; (c) γ; (d) 프로판산; (e) -.

[38] (a) 이부프로펜(Ibuprofen); (b) 2-[4-(2-메틸프로필)페닐]프로판산; (c) γ; (d) 프로피온산; (e) -.

[39] (a) KRP-297; (b) 5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드; (c) γ; (d) -; (e) -.

[40] (a) 라가글리타자르(Ragaglitazar); (b) (2S)-2-에톡시-3-[4-(2-페녹사진-10-일에톡시)페닐]프로판산; (c) α,γ; (d) 글리타자르; (e) -.

[41] (a) LY 929(LY-510929); (b) (2S)-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐]-2-페녹시프로판산; (c) α,γ; (d) -; (e) -.

[42] (a) LSN862; (b) (S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페녹시)펜트-1-이닐]페닐} 프로피온산; (c) α,γ; (d) -; (e) -.

[43] (a) 소델글리타자르(Sodelglitazar)(GW677954); (b) 2-[4-[[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]메틸설파닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로판산; (c) α,γ,δ; (d) 글리타자르; (e) -.

[44] (a) 인데글리타자르(Indeglitazar)(PLX204); (b) 3-[5-메톡시-1-(4-메톡시페닐)설포닐인돌-3-일]프로판산; (c) α,γ,δ; (d) 글리타자르; (e) -.

[45] (a) DRL 11605; (b) -; (c) α,γ,δ; (d) -; (e) -.

[46] (a) 리놀레산(Linoleic acid); (b) (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔산; (c) α; (d) -; (e) -.

[47] (a) 아라키돈산(Arachidonic acid); (b) (5Z,8Z,11Z,14Z)-아이코사-5,8,11,14-테트라엔산; (c) α; (d) -; (e) -.

[48] (a) 8-S-히드록시테트라엔산(8-S-Hydroxytetraenoic acid)(8-S-HETE); (b) (5Z,8S,9E,11Z,14Z)-8-히드록시아이코사-5,9,11,14-테트라엔산; (c) α; (d) -; (e) -.

[49] (a) 카르바프로스타사이클린(Carbaprostacyclin); (b) (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-히드록시-4-[(E,3S)-3-히드록시옥트-1-에닐]-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-펜탈렌-2-일리덴]펜탄산; (c) β,γ; (d) -; (e) -.

[50] (a) 프로스타글란딘(Prostaglandin) J2; (b) (Z)-7-[(1S,5R)-5-[(E,3S)-3-히드록시옥트-1-에닐]-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일]헵트-5-엔산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[51] (a) 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2; (b) 1,3-디히드록시프로판-2-일 (Z)-7-[(1S,5E)-5-[(Z)-옥트-2-에닐리덴]-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일]헵트-5-에노에이트; (c) γ; (d) -; (e) -.

[52] (a) 15-히드록시테트라엔산(15-HETE); (b) (5E,8E,11E,13E)-15-히드록시아이코사-5,8,11,13-테트라엔산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[53] (a) 프로스타사이클린; (b) (5Z)-5-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-히드록시-4-[(E,3S)-3-히드록시옥트-1-에닐]-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로시클로펜타[b]푸란-2-일리덴]펜탄산; (c) β,γ; (d) -; (e) -.

[54] (a) 페마피브레이트(Pemafibrate)(K-877); (b) (2R)-2-[3-[[1,3-벤즈옥사졸-2-일-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노]메틸]페녹시]부탄산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[55] (a) 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione); (b) 1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) -; (e) -.

[56] (a) 호노키올(Honokiol); (b) 2-(4-히드록시-3-프로프-2-에닐페닐)-4-프로프-2-에닐페놀; (c) γ; (d) -; (e) -.

[57] (a) 아모르프루틴(Amorfrutin); (b) 3-[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐]-2-히드록시-4-메톡시-6-(2-페닐에틸)벤조산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[58] (a) 아모르파스틸볼(Amorphastilbol); (b) 2-[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐]-5-[(E)-2-페닐에테닐]벤젠-1,3-디올; (c) γ; (d) -; (e) -.

[59] (a) 리날로올(Linalool); (b) 3,7-디메틸옥타-1,6-디엔-3-올; (c) α; (d) 모노테르펜; (e) 테르펜.

[60] (a) 카르바크롤(Carvacrol); (b) 2-메틸-5-프로판-2-일페놀; (c) α; (d) 모노테르펜; (e) 테르펜.

[61] (a) 티몰(Thymol); (b) 5-메틸-2-프로판-2-일페놀; (c) α; (d) 모노테르펜; (e) 테르펜.

[62] (a) 엑셀시드(Excelside) B; (b) 메틸 (4S,5E)-5-에틸리덴-4-[2-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]-2-옥소에틸]-6-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시메틸]옥산-2-일]옥시-4H-피란-3-카르복실레이트; (c) α; (d) 모노테르펜; (e) 테르펜.

[63] (a) 트랜스-카리오필렌(trans-Caryophyllene); (b) (4E)-4,11,11-트리메틸-8-메틸리텐비시클로[7.2.0]운데크-4-엔; (c) α; (d) 세스퀴테르펜; (e) 테르펜.

[64] (a) 파르네솔(Farnesol); (b) (2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-올; (c) α; (d) 세스퀴테르펜; (e) 테르펜.

[65] (a) 데히드로아비에트산(Dehydroabietic acid); (b) (1R,4aS,10aR)-1,4a-디메틸-7-프로판-2-일-2,3,4,9,10,10a-헥사히드로페난트렌-1-카르복실산; (c) α; (d) 디테르펜; (e) 테르펜.

[66] (a) (E)-피톨(Phytol); (b) (E,7R,11R)-3,7,11,15-테트라메틸헥사데크-2-엔-1-올; (c) α; (d) 디테르펜; (e) 테르펜.

[67] (a) 피탄산(Phytanic acid); (b) 3,7,11,15-테트라메틸헥사데칸산; (c) α; (d) 디테르펜; (e) 테르펜.

[68] (a) 게라닐게라니올(Geranylgeraniol); (b) (2E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸헥사데카-2,6,10,14-테트라엔-1-올; (c) α,γ; (d) 디테르펜; (e) 테르펜.

[69] (a) 슈도라르산(Pseudolaric acid) B; (b) (2E,4E)-5-[(1R,7S,8R,9R)-4,7-비스(메톡시카르보닐)-9-메틸-11-옥소-10-옥사트리시클로[6.3.2.0^1.7]트리데크-3-엔-9-일]-2-메틸-2,4-펜타디엔산; (c) α,β,γ; (d) 디테르펜; (e) 테르펜.

[70] (a) 올렌산(Oleanic acid); (b) (4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-히드록시-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-테트라데카히드로피센-4a-카르복실산; (c) α; (d) 트리테르펜; (e) 테르펜.

[71] (a) 진세노사이드(Ginsenoside) Rf; (b) (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-2-[[(3S,5R,6S,8R,9R,10R,12R,13R,14R,17S)-3,12-디히드록시-17-[(2S)-2-히드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일]-4,4,8,10,14-펜타메틸-2,3,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-6-일]옥시]-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시-6-(히드록시메틸)옥산-3,4,5-트리올; (c) α; (d) 스테로이드; (e) 테르펜.

[72] (a) 푸코크산틴(Fucoxantin); (b) [(1S,3R)-3-히드록시-4-[(3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E)-18-[(1R,3S,6S)-3-히드록시-1,5,5-트리메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-6-일]-3,7,12,16-테트라메틸-17-옥소옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15-옥타에닐리덴]-3,5,5-트리메틸시클로헥실]아세테이트; (c) α; (d) 카로테노이드; (e) 테르펜.

[73] (a) 사르가퀸산(Sargaquinoic acid); (b) (2E,6E,10E)-6,10-디메틸-12-(5-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1-일)-2-(4-메틸펜트-3-에닐)도데카-2,6,10-트리엔산; (c) α; (d) 카로테노이드; (e) 테르펜.

[74] (a) 사르가히드로퀸산(Sargahydroquinoic acid); (b) (2Z,6E,10E)-12-(2,5-디히드록시-3-메틸페닐)-6,10-디메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)도데카-2,6,10-트리엔산; (c) α; (d) 카로테노이드; (e) 테르펜.

[75] (a) 빅신(Bixin); (b) (2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E)-20-메톡시-4,8,13,17-테트라메틸-20-옥소아이코사-2,4,6,8,10,12,14,16,18-노나엔산; (c) α; (d) 카로테노이드; (e) 테르펜.

[76] (a) 모노트리아자포니드(Monotriajaponide) A; (b) (2E,4E,9E)-4,6,8-트리에틸도데카-2,4,9-트리엔산; (c) α,γ; (d) 폴리케티드; (e) 폴리케티드.

[77] (a) 망기페린(Magiferin); (b) 1,3,6,7-테트라히드록시-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]크산텐-9-온; (c) α,γ; (d) 안트라퀴논; (e) 폴리케티드.

[78] (a) 노라티리올(Norathyriol); (b) 1,3,6,7-테트라히드록시크산텐-9-온; (c) α; (d) 안트라퀴논; (e) 폴리케티드.

[79] (a) 이소후물론(Isohumulone); (b) 3,4-디히드록시-2-(3-메틸부타노일)-5-(3-메틸부트-2-에닐)-4-(4-메틸펜트-3-에노일)시클로펜트-2-엔-1-온; (c) α,γ; (d) 프레닐화 폴리케티드; (e) 폴리케티드.

[80] (a) 이소코후물론(Isocohumulone); (b) (4R,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-메틸부트-2-에닐)-4-(4-메틸펜트-3-에노일)-2-(2-메틸프로파노일)시클로펜트-2-엔-1-온; (c) α,γ; (d) 프레닐화 폴리케티드; (e) 폴리케티드.

[81] (a) 로즈마린산(Rosmarinic acid); (b) (2R)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-[(E)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-에노일]옥시프로판산; (c) α; (d) 페닐프로파노이드; (e) 페닐프로파노이드.

[82] (a) 악테오시드(Acteoside); (b) [(2R,3R,4R,5R,6R)-6-[2-(3,4-디히드록시페닐)에톡시]-5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시옥산-3-일] (E)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-에노에이트; (c) α; (d) 페닐프로파노이드; (e) 페닐프로파노이드.

[83] (a) 움벨리페론(Umbelliferone); (b) 7-히드록시크로멘-2-온; (c) α; (d) 쿠마린; (e) 페닐프로파노이드.

[84] (a) 오스톨(Osthole); (b) 7-메톡시-8-(3-메틸부트-2-에닐)크로멘-2-온; (c) α,γ; (d) 쿠마린; (e) 페닐프로파노이드.

[85] (a) 아우랍텐(Auraptene); (b) 7-[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔옥시]크로멘-2-온; (c) α,γ; (d) 쿠마린; (e) 페닐프로파노이드.

[86] (a) 세사민(Sesamin); (b) 5-[(3S,3aR,6S,6aR)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로푸로[3,4-c]푸란-6-일]-1,3-벤조디옥솔; (c) α; (d) 리그난; (e) 페닐프로파노이드.

[87] (a) 세사몰(Sesamol); (b) 1,3-벤조디옥솔-5-올; (c) α; (d) 리그난; (e) 페닐프로파노이드.

[88] (a) 코릴라긴(Corilagin); (b) [3,5-디히드록시-2-(3,4,5-트리히드록시벤조일)옥시-6-[(3,4,5-트리히드록시벤조일)옥시메틸]옥산-4-일] 3,4,5-트리히드록시벤조에이트; (c) α,γ; (d) 탄닌; (e) 페닐프로파노이드.

[89] (a) 1,2,3,4,6-펜타-O-갈로일-β-d-글루코스; (b) [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-테트라키스[(3,4,5-트리히드록시벤조일)옥시]옥산-2-일]메틸 3,4,5-트리히드록시벤조에이트; (c) α,γ; (d) 탄닌; (e) 페닐프로파노이드.

[90] (a) 판두라틴(Panduratin) A; (b) (2,6-디히드록시-4-메톡시페닐)-[(1R,2S,6R)-3-메틸-2-(3-메틸부트-2-에닐)-6-페닐시클로헥스-3-엔-1-일]메타논; (c) α,δ; (d) 칼콘; (e) 폴리페놀.

[91] (a) 레스베라트롤(Resveratrol); (b) 5-[(E)-2-(4-히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올; (c) α,γ; (d) 스틸벤; (e) 폴리페놀.

[92] (a) 프테로스틸벤(Pterostilbene); (b) 4-[(E)-2-(3,5-디메톡시페닐)에테닐]페놀; (c) α; (d) 스틸벤; (e) 폴리페놀.

[93] (a) 바티카놀(Vaticanol) C; (b) (1R,2R,3R,4R,10S,11R)-4-(3,5-디히드록시페닐)-3,11-비스(4-히드록시페닐)헥사시클로[8.7.6.1^2,5.0^9,24.0^12,17.0^18,23]테트라코사-5(24),6,8,12,14,16,18,20,22-노나엔-6,8,14,19,21-펜톨; (c) α,β,δ; (d) 스틸벤; (e) 폴리페놀.

[94] (a) 헤스페레틴(Hesperetin); (b) (2S)-5,7-디히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로크로멘-4-온; (c) γ; (d) 플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[95] (a) 나린게닌(Naringenin); (b) 5,7-디히드록시-2-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로크로멘-4-온; (c) α,γ; (d) 플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[96] (a) 히스피둘린(Hispidulin); (b) 5,7-디히드록시-2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시크로멘-4-온; (c) α; (d) 플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[97] (a) 5,7-디메톡시플라본; (b) 5,7-디메톡시-2-페닐크로멘-4-온; (c) α,γ; (d) 플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[98] (a) 이카리인(Icariin); (b) 5-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-8-(3-메틸부트-2-에닐)-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시크로멘-4-온; (c) α,γ; (d) 플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[99] (a) 에피갈로카테킨-3-갈레이트(Epigallocartechin-3-gallate); (b) [(2R,3R)-5,7-디히드록시-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일] 3,4,5-트리히드록시벤조에이트; (c) α; (d) 플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[100] (a) 제니스테인(Genistein); (b) 5,7-디히드록시-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[101] (a) 3'-히드록시제니스테인; (b) 3-(3,4-디히드록시페닐)-5,7-디히드록시크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[102] (a) 다이드제인(Daidzein); (b) 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[103] (a) 6-히드록시다이드제인; (b) 6,7-디히드록시-3-(4-히드록시페닐) 크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[104] (a) 비오카닌(Biochanin) A; (b) 5,7-디히드록시-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[105] (a) 포르모노네틴(Formononetin); (b) 7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[106] (a) 텍토리딘(Tectoridin); (b) 5-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-6-메톡시-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시크로멘-4-온; (c) α; (d) 이소플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[107] (a) 빌로베틴(Bilobetin); (b) 8-[5-(5,7-디히드록시-4-옥소크로멘-2-일)-2-메톡시페닐]-5,7-디히드록시-2-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; (c) α; (d) 비플라보노이드; (e) 폴리페놀.

[108] (a) 피크라시딘(Picrasidine) C; (b) 4-(4,8-디메톡시-9H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-메톡시-1-(9H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)부탄-1-온; (c) α; (d) 알칼로이드; (e) 알칼로이드.

[109] (a) 베르베린(Berberine); (b) 9,10-디메톡시-5,6-디히드로[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀리노[3,2-a]이소퀴놀린-7-이움; (c) α; (d) 알칼로이드; (e) 알칼로이드.

[110] (a) 옥시마트린(Oxymatrine); (b) (7aS,13aR,13bR,13cS)도데카히드로-1H,5H,10H-디피리도[2,1-f:3', 2', 1'-ij][1,6]나프티리딘-10-온 4-옥사이드; (c) α; (d) 알칼로이드; (e) 알칼로이드.

[111] (a) 캅사이신(Capsaicin); (b) (E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드; (c) α; (d) 알칼로이드; (e) 알칼로이드.

[112] (a) S26948; (b) 디메틸 2-[[4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3-일)에톡시]페닐]메틸]프로판디오에이트; (c) γ; (d) -; (e) -.

[113] (a) 에파투타존 히드로클로라이드(Efatutazone Hydrochloride)(RS5444); (b) 5-[[4-[[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]메톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 디히드로클로라이드; (c) γ; (d) -; (e) -.

[114] (a) 에다글리타존(Edaglitazone); (b) 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1-벤조티오펜-7-일]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) 글리타존; (e) -.

[115] (a) GW 1929 히드로클로라이드; (b) (2S)-2-(2-벤조일아닐리노)-3-[4-[2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐]프로판산; 히드로클로라이드; (c) γ; (d) -; (e) -.

[116] (a) LG 100754; (b) (2E,4E,6Z)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로폭시-6,7-디히드로나프탈렌-2-일)옥타-2,4,6-트리엔산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[117] (a) CP 775146; (b) 2-메틸-2-[3-[(3S)-1-[2-(4-프로판-2-일페닐)아세틸]피페리딘-3-일]페녹시]프로판산; (c) α; (d) -; (e) -.

[118] (a) IVA337; (b) 4-[1-(1,3-벤조티아졸-6-일설포닐)-5-클로로인돌-2-일]부탄산; (c) pan-PPAR; (d) -; (e) -.

[119] (a) 에토필린 클로피브레이트(Etofylline Clofibrate)(테오피브레이트); (b) 2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소푸린-7-일)에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[120] (a) 심피브레이트(Simfibrate); (b) 3-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]옥시프로필 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[121] (a) 로니피브레이트(Ronifibrate); (b) 3-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]옥시프로필 피리딘-3-카르복실레이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[122] (a) 에토피브레이트(Etofibrate); (b) 2-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]옥시에틸 피리딘-3-카르복실레이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[123] (a) 클로피브리드(Clofibride); (b) [4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸] 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[124] (a) 클리노피브레이트(Clinofibrate); (b) 2-[4-[1-[4-(2-카르복시부탄-2-일옥시)페닐]시클로헥실]페녹시]-2-메틸부탄산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[125] (a) 할로페네이트(Halofenate); (b) 2-아세트아미도에틸 2-(4-클로로페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[126] (a) 리피브레이트(Lifibrate); (b) (1-메틸피페리딘-4-일) 2,2-비스(4-클로로페녹시)아세테이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[127] (a) 리피브롤(Lifibrol); (b) 4-[4-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시부톡시]벤조산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[128] (a) 나페노핀(Nafenopin); (b) 2-메틸-2-[4-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페녹시]프로판산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[129] (a) 티브르산(Tibric acid); (b) 2-클로로-5-[(3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]설포닐벤조산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[130] (a) 트렐록시네이트(Treloxinate); (b) 메틸 3,7-디클로로-5H-벤조[d][1,3]벤조디옥소신-11-카르복실레이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[131] (a) 비니피브레이트(Binifibrate); (b) [2-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]옥시-3-(피리딘-3-카르보닐옥시)프로필]피리딘-3-카르복실레이트; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[132] (a) 클로피브르산(Clofibric acid); (b) 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산; (c) α; (d) -; (e) 피브레이트.

[133] (a) 다르글리타존 나트륨(Darglitazone sodium); (b) 나트륨; 5-[[4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로파노일]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-3-이드-2,4-디온; (c) α; (d) -; (e) 티아졸리딘디온.

[134] (a) 에다글리타존 나트륨(Edaglitazone sodium); (b) 나트륨; 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1-벤조티오펜-7-일]메틸]-1,3-티아졸리딘-3-ide-2,4-디온; (c) α; (d) -; (e) 티아졸리딘디온.

[135] (a) 엔글리타존 나트륨(Englitazone sodium); (b) 나트륨; 5-[[(2R)-2-벤질-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일]메틸]-1,3-티아졸리딘-3-이드-2,4-디온; (c) α; (d) -; (e) 티아졸리딘디온.

[136] (a) 네토글리타존(Netoglitazone); (b) 5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]나프탈렌-2-일]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) α; (d) -; (e) 티아졸리딘디온.

[137] (a) 리보글리타존(Rivoglitazone); (b) 5-[[4-[(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) α; (d) -; (e) 티아졸리딘디온.

[138] (a) 레글리타자르(Reglitazar); (b) 4-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]-1,2-옥사졸리딘-3,5-디온; (c) α; (d) -; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[139] (a) 펠리글리타자르(Peliglitazar); (b) 2-[(4-메톡시페녹시)카르보닐-[(1S)-1-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐]에틸]아미노]아세트산; (c) α; (d) -; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[140] (a) 소델글리타자르(Sodelglitazar); (b) 2-[4-[[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]메틸설파닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로판산; (c) α; (d) -; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[141] (a) 나베글리타자르(Naveglitazar); (b) (2S)-2-메톡시-3-[4-[3-(4-페녹시페녹시)프로폭시]페닐]프로판산; (c) α; (d) -; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[142] (a) 인데글리타자르(Indelglitazar); (b) 3-[5-메톡시-1-(4-메톡시페닐)설포닐인돌-3-일]프로판산; (c) α; (d) -; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[143] (a) 아르할로페네이트(Arhalofenate); (b) 2-아세트아미도에틸 (2R)-2-(4-클로로페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트; (c) α; (d) -; (e) 비-티아졸리딘디온 타입 PPAR 아고니스트.

[144] (a) 10-니트로올레이트; (b) (9E)-10-니트로-9-옥타데센산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[145] (a) 13(S)-HODE; (b) (9Z,11E)-13-히드록시-9,11-옥타데카디엔산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[146] (a) 20-카르복시 아라키돈산; (b) (5E,8E,11E,14E)-5,8,11,14-아이코사테트라엔디산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[147] (a) 9-니트로올레이트; (b) (9E)-9-니트로-9-옥타데센산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[148] (a) 아젤라오일(Azelaoyl)-PAF; (b) (2-{[(2R)-2-[(8-카르복시옥타노일)옥시]-3-(헥사데실옥시)프로필 포스포나토]옥시}에틸)트리메틸아자늄; (c) γ; (d) -; (e) -.

[149] (a) 카르노스산(Carnosic acid); (b) (4aR,10aS)-5,6-디히드록시-1,1-디메틸-7-프로판-2-일-2,3,4,9,10,10a-헥사히드로페난트렌-4a-카르복실산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[150] (a) CAY10506; (b) N-[2-[4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페녹시]에틸]-5-(디티올란-3-일)펜탄아미드; (c) γ; (d) -; (e) -.

[151] (a) CAY10599; (b) 2-[(1-{3-[4-(4-비페닐일카르보닐)-2-프로필페녹시]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로-5-퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로판산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[152] (a) CAY15073; (b) 2-[6-[3-(6-벤조일-1-프로필나프탈렌-2-일)옥시프로폭시]인돌-1-일]아세트산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[153] (a) 콘쥬게이트화 리놀레산; (b) (9Z,11E)-옥타데카-9,11-디엔산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[154] (a) DRF2519; (b) 5-[[4-[2-(4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3-일)에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) -; (e) -.

[155] (a) ETYA; (b) 아이코사-5,8,11,14-테트라엔산; (c) γ; (d) -; (e) -.

[156] (a) 글리타존 히드로클로라이드(Glitazone Hydrochloride); (b) 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드; (c) γ; (d) -; (e) -.

[157] (a) GQ-16; (b) (5Z)-5-(5-브로모-2-메톡시벤질리덴)-3-(4-메틸벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (c) γ; (d) -; (e) -.

[158] (a) GW6471; (b) N-[(2S)-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐]-2-[[(Z)-4-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔-2-일]아미노]프로필]프로판아미드; (c) α; (d) -; (e) -.

[159] (a) LY171883; (b) 1-{2-히드록시-3-프로필-4-[4-(1H-테트라졸-5-일)부톡시]페닐}에타논; (c) γ; (d) -; (e) -.

[160] (a) 메틸-8-히드록시-8-(2-펜틸-옥시페닐)-옥트-5-이노에이트; (b) 메틸 8-히드록시-8-[2-(펜틸옥시)페닐]-5-옥티노에이트; (c) γ; (d) -; (e) -.

[161] (a) PAz-PC; (b) [(2R)-2-(8-카르복시옥타노일옥시)-3-헥사데카노일옥시프로필] 2-(트리메틸아자늄일)에틸 포스페이트; (c) γ; (d) -; (e) -.

[162] (a) PGPC; (b) [(2R)-2-(4-카르복시부타노일옥시)-3-헥사데카노일옥시프로필] 2-(트리메틸아자늄일)에틸 포스페이트; (c) γ; (d) -; (e) -.

[163] (a) 설파살라진(Sulfasalazine); (b) 2-히드록시-5-[(E)-2-{4-[(피리딘-2-일)설파모일]페닐}디아젠-1-일]벤조산; (c) γ; (d) -; (e) -.

본 실시형태에 있어서, PPAR 활성화제로서는, 베자피브레이트(Bezafibrate), 페노피브레이트(Fenofibrate), 시프로피브레이트(Ciprofibrate), 클로피브레이트(Clofibrate), 로시글리타존(Rosiglitazone), 피오글리타존(Pioglitazone), 젬피브로질(Gemfibrozil), 에토피브레이트(Etofibrate)가 보다 바람직하고, 로시글리타존, 시프로피브레이트, 젬피브로질이 더욱 바람직하다.

또, 상술한 PPAR 활성화제는, 1종류만을 이용하여도 좋고, 2종류 이상을 병용하여도 좋다.

본 실시형태의 PPAR 활성화제에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 실시형태의 PPAR 활성화제에 포함된다.

본 실시형태의 PPAR 활성화제에 프로톤 호변이성이 존재하는 경우는, 이들의 호변이성체(케토체, 에놀체)도 본 실시형태의 PPAR 활성화제에 포함된다.

본 실시형태의 PPAR 활성화제에 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우는, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 실시형태의 PPAR 활성화제에 포함된다.

본 실시형태의 PPAR 활성화제에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 실시형태의 PPAR 활성화제에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조 공정, 정출 공정, 보존 공정 등의 조건 및/또는 상태(또한, 이 「상태」에는 제제화한 상태도 포함한다)에 의해 결정형이 여러 가지로 변화되는 경우의, 각 공정에 출현하는 결정형 및/또는 전체 공정에 출현하는 결정형 모두를 의미한다.

일 실시형태에서는, PPAR 활성화제로서, 상술한 물질의 유도체 또는 염을 이용하여도 좋다. 상술한 물질의 유도체 또는 염을 이용함으로써, (1) 백내장의 예방효과 및/또는 치료 효과를 증대시킬 수 있다, (2) 물질의 인체에 대한 안전성을 증대시킬 수 있다, (3) 취급하기 쉬운 물질을 이용하여 제제할 수 있다 등의 효과를 얻을 수 있다.

본 명세서에서 「유도체」란, 특정 화합물에 대하여, 그 화합물의 분자 내의 일부가 다른 작용기 또는 다른 원자와 치환됨으로써 생기는 화합물군을 의도한다.

상기 다른 작용기의 예로서는, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 아릴알킬기, 아릴알콕시기, 아릴알킬티오기, 아릴알케닐기, 아릴알키닐기, 알릴기, 아미노기, 치환 아미노기, 실릴기, 치환 실릴기, 실릴옥시기, 치환 실릴옥시기, 아릴술포닐옥시기, 알킬술포닐옥시기, 니트로기 등을 들 수 있다. 상기 다른 원자의 예로서는, 탄소 원자, 수소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 인 원자, 할로겐 원자 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 「염」이란, 피험체에 투여하는 것이 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 의도한다. 염의 예로서는, 알칼리 금속염(리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 금속염(철, 아연 등과의 사이에 형성되는 염), 암모니아와의 사이에 형성되는 염, 사급암모늄염(브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 사이에 형성되는 염), 할로겐 이온과의 염(브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등과의 염), 유기 염기염(트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 트리에틸렌디아민염, 2-아미노에탄올염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산염(아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아디프산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 테레프탈산염, 젖산염, 마뇨산염, 올레인산염, 파모산염, 스테아린산염, 탄닌산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 개미산염, 톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 등), 무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등)을 들 수 있다.

상술한 PPAR 활성화제는 공지된 수법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 상술한 PPAR 활성화제로서는 시판되는 것을 이용할 수도 있다.

〔4. 백내장의 예방제 및/또는 치료제〕

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는 상술한 PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 것이다. 이하에 본 실시형태의 백내장의 예방제 및/또는 치료제에 관해서 설명한다.

[4-1. 투여 형태 및 제형]

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는 피험체에 대하여 투여된다. 일 실시형태에 있어서 상기 피험체는 인간이다. 다른 실시형태에 있어서 상기 피험체는 인간 이외의 동물이다. 상기 인간 이외의 동물의 예로서는, 인간 이외의 포유류(소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스, 래트 등)를 들 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는, 의약품으로서 허용되는 임의의 투여 경로에 의해서 피험체에 투여될 수 있다. 상기 투여 경로의 예로서는, 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 경정맥 투여를 들 수 있다. 따라서, 상기 백내장의 예방제 및/또는 치료제의 제형은 내복약, 외용약, 주사제, 좌제, 흡입제, 점안제 등일 수 있다.

상술한 투여 경로 중에서도 비경구 투여 또는 경피 투여가 바람직하고, 점안 투여, 결막낭내 투여, 전방내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 경피 투여 및 테논낭하 투여가 보다 바람직하고, 점안 투여가 더욱 바람직하다. 따라서, 상술한 제형 중에서도, 점안제, 연고제, 크림제, 겔제, 경피흡수형 제제, 첨부제 또는 주사제가 바람직하고, 점안제가 보다 바람직하다. 점안제의 형태는, 물에 용해한 수성 점안액이라도 좋고, 현탁제나 에멀젼 등의 형태라도 좋다.

점안제가 바람직한 이유로서는, 유효 성분을 수정체에 송달하기까지의 경로가 짧다는 것, 다른 기관을 자극하기 어렵다는 것, 침습이 거의 없다는 것, 전신에 미치는 영향이 작다는 것(점안 후의 눈물점 압박에 의해 더욱 전신에 미치는 영향을 억제할 수 있다), 투여가 간편하다는 것, 반복 투여가 가능하다는 것, 환자가 자기 관리할 수 있다는 것 등을 들 수 있다. 상기한 구성이라면, 백내장의 예방 효과 또는 치료 효과를 보다 신속하게 할 수 있고, 보다 증대시킬 수 있다.

[4-2. 함유 성분]

(유효 성분)

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는 유효 성분으로서 PPAR 활성화제를 포함하고 있다. 본 명세서에서 「유효 성분」이란, 하나 이상의 증상에 대하여 예방 효과 또는 치료 효과를 가져올 수 있는 물질을 의도한다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제에 포함되는 PPAR 활성화제의 농도는, PPAR 활성화제의 종류, 예방제 및/또는 치료제의 투여 경로, 및 예방제 및/또는 치료제의 제형 등에 따라 다를 수 있다.

일례에 있어서, 예방제 및/또는 치료제에 있어서의 PPAR 활성화제의 농도는, 예컨대 0.001 μM 이상, 0.002 μM 이상, 0.005 μM 이상, 0.01 μM 이상, 0.02 μM 이상, 0.05 μM 이상, 0.1 μM 이상, 0.2 μM 이상, 0.5 μM 이상, 1 μM 이상, 2 μM 이상, 3 μM 이상, 4 μM 이상, 5 μM 이상, 6 μM 이상, 7 μM 이상, 8 μM 이상, 9 μM 이상, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상, 90 μM 이상, 100 μM 이상, 200 μM 이상, 300 μM 이상, 400 μM 이상, 500 μM 이상, 600 μM 이상, 700 μM 이상, 800 μM 이상, 900 μM 이상 또는 1000 μM 이상이다.

일례에 있어서, 예방제 및/또는 치료제에 있어서의 PPAR 활성화제의 농도는, 예컨대 0.01 μM 이하, 0.02 μM 이하, 0.05 μM 이하, 0.1 μM 이하, 0.2 μM 이하, 0.5 μM 이하, 1 μM 이하, 2 μM 이하, 3 μM 이하, 4 μM 이하, 5 μM 이하, 6 μM 이하, 7 μM 이하, 8 μM 이하, 9 μM 이하, 10 μM 이하, 20 μM 이하, 30 μM 이하, 40 μM 이하, 50 μM 이하, 60 μM 이하, 70 μM 이하, 80 μM 이하, 90 μM 이하, 100 μM 이하, 200 μM 이하, 300 μM 이하, 400 μM 이하, 500 μM 이하, 600 μM 이하, 700 μM 이하, 800 μM 이하, 900 μM 이하, 1000 μM 이하, 2000 μM 이하, 3000 μM 이하, 4000 μM 이하, 5000 μM 이하, 10 mM 이하, 50 mM 이하, 100 mM 이하 또는 200 mM 이하이다.

일례에 있어서, 예방제 및/또는 치료제에 있어서의 PPAR 활성화제의 농도는, 예컨대 0.001 μM∼5000 μM, 0.001∼0.01 μM, 0.002∼0.02 μM, 0.005∼0.05 μM, 0.01∼0.1 μM, 0.02∼0.2 μM, 0.05∼0.5 μM, 0.1∼1 μM, 0.2∼2 μM, 0.3∼3 μM, 0.4∼4 μM, 0.5∼5 μM, 0.6∼6 μM, 0.7∼7 μM, 0.8∼8 μM, 0.9∼9 μM, 1∼10 μM, 2∼20 μM, 3∼30 μM, 4∼40 μM, 5∼50 μM, 6∼60 μM, 7∼70 μM, 8∼80 μM, 9∼90 μM, 10∼100 μM, 20∼200 μM, 30∼300 μM, 40∼400 μM, 50∼500 μM, 60∼600 μM, 70∼700 μM, 80∼800 μM, 90∼900 μM, 100∼1000 μM, 200∼2000 μM, 500∼5000 μM, 1∼100 mM 또는 1∼200 mM 이다.

또, 본 명세서에서 단위 「M」은, 액체 1 L당 대상 성분의 물질량(mol)이며, 「mol/L」로 나타낼 수도 있다. 예컨대, 점안제의 경우, 단위 「M」은, 상기 점안제 1 L당 대상 성분의 물질량(mol)을 의미한다. 또한 본 명세서에 있어서, PPAR 활성화제인 물질이 염인 경우, 단위 「M」으로 표시되는 값은 액체 1 L당 그 염의 물질량이다. 마찬가지로, PPAR 활성화제인 물질이 수화물 또는 용매화물의 형태인 경우, 단위 「M」으로 표시되는 값은 액체 1 L당 그 수화물 또는 용매화물의 물질량이다. 다른 물질의 형태에 관해서도, 본 명세서에서 달리 구분하지 않는 한은 같은 의미로 한다.

일례에 있어서, 예방제 및/또는 치료제에 있어서의 PPAR 활성화제의 농도는, 예컨대 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.005∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼1%(w/v)가 보다 더욱 바람직하다. 예컨대, 시프로피브레이트를 함유하는 점안제의 경우, 그 점안제에 있어서의 시프로피브레이트의 농도는, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.005∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼1%(w/v)가 보다 더욱 바람직하다. 젬피브로질을 함유하는 점안제의 경우, 그 점안제에 있어서의 젬피브로질의 농도는, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.005∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼1%(w/v)가 보다 더욱 바람직하다. 로시글리타존을 함유하는 점안제의 경우, 상기 점안제에 있어서의 로시글리타존의 농도는, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.005∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼1%(w/v)가 보다 더욱 바람직하다.

또한, 본 명세서에서 단위「%(w/v)」는, 액체 100 mL 중에 포함되는 대상 성분의 질량(g)을 의미한다. 예컨대, 점안제의 경우, 단위 「%(w/v)」는 그 점안제 100 mL 중에 포함되는 대상 성분의 질량(g)을 의미한다. 또한, 본 명세서에서 PPAR 활성화제인 물질이 염인 경우, 단위 「%(w/v)」로 표시되는 값은, 액체 100 mL 중에 있어서의 상기 염의 함유량이다. 마찬가지로, PPAR 활성화제인 물질이 수화물 또는 용매화물의 형태인 경우, 단위 「%(w/v)」로 표시되는 값은, 액체 100 mL 중에 있어서의 상기 물질의 수화물 또는 용매화물의 함유량이다. 다른 물질의 형태에 관해서도, 본 명세서에 있어서 달리 구분하지 않는 한은 같은 의미로 한다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는, PPAR 활성화제 이외의 유효 성분을 함유하고 있어도 좋고, PPAR 활성화제를 유일한 유효 성분으로서 함유하고 있어도 좋다.

(첨가제)

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는, 의약품 제제로서의 요건을 만족하기 위해서, 필요에 따라서 의약품의 첨가제를 추가로 이용할 수 있다. 의약품의 첨가제로서는, 예컨대 완충제, pH 조정제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 고분자량 중합체, 부형제, 담체, 희석제, 용매, 가용화제, 안정제, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 안정화제 등을 들 수 있다. 이들은, 각각 단독으로 이용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용하여도 좋으며, 적량을 배합할 수 있다.

상기 완충제의 예로서는, 인산, 인산염, 붕산, 붕산염, 시트르산, 시트르산염, 아세트산, 아세트산염, 탄산, 탄산염, 타르타르산, 타르타르산염, ε-아미노카프론산 및 트로메타몰 등을 들 수 있다. 상기 인산염으로서는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수 있다. 상기 붕산염으로서는, 붕사, 붕산나트륨 및 붕산칼륨 등을 들 수 있다. 상기 시트르산염으로서는, 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨 및 시트르산삼나트륨 등을 들 수 있다. 상기 아세트산염으로서는, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 상기 탄산염으로서는, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 상기 타르타르산염으로서는, 타르타르산나트륨 및 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다.

상기 pH 조정제의 예로서는, 염산, 인산, 시트르산, 아세트산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 들 수 있다.

상기 등장화제의 예로서는, 이온성 등장화제(염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘 등) 및 비이온성 등장화제(글리세린, 프로필렌글리콜, 트로메타몰, 소르비톨 및 만니톨 등)을 들 수 있다.

상기 방부제의 예로서는, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 브롬화물, 벤제토늄 염화물, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로르헥시딘글루콘산염 및 클로로부탄올 등을 들 수 있다.

상기 항산화제의 예로서는, 아스코르브산, 토코페놀, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에리소르브산나트륨, 몰식자산프로필 및 아황산나트륨 등을 들 수 있다.

상기 고분자량 중합체의 예로서는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 및 아텔로콜라겐 등을 들 수 있다.

특히, 본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제는 아텔로콜라겐을 함유하고 있는 것이 바람직하다. 상기 구성이라면, 백내장의 예방 효과 또는 치료 효과를 보다 신속하게 할 수 있고, 보다 증대시킬 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제에 포함되는 첨가제의 농도는, 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 예방제 및/또는 치료제에 있어서의 첨가제의 농도는, 0 μM, 0.001 μM∼5000 μM, 0.001∼0.01 μM, 0.002∼0.02 μM, 0.005∼0.05 μM, 0.01∼0.1 μM, 0.02∼0.2 μM, 0.05∼0.5 μM, 0.1∼1 μM, 0.2∼2 μM, 0.3∼3 μM, 0.4∼4 μM, 0.5∼5 μM, 0.6∼6 μM, 0.7∼7 μM, 0.8∼8 μM, 0.9∼9 μM, 1∼10 μM, 2∼20 μM, 3∼30 μM, 4∼40 μM, 5∼50 μM, 6∼60 μM, 7∼70 μM, 8∼80 μM, 9∼90 μM, 10∼100 μM, 20∼200 μM, 30∼300 μM, 40∼400 μM, 50∼500 μM, 60∼600 μM, 70∼700 μM, 80∼800 μM, 90∼900 μM, 100∼1000 μM, 200∼2000 μM 또는 500∼5000 μM이라도 좋다.

[4-3. 제제 및 처방]

상술한 PPAR 활성화제 및 상술한 첨가제를 원료로 하여 공지된 수법에 의해 본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제를 제조할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제가, 예컨대 점안제인 경우, 상기 점안제의 함유 성분은, 전부 용해되어 있어도 좋고, 일부가 현탁되어 있어도 좋다. 바람직하게는 점안제의 함유 성분은 전부 용해되어 있으며, 상기 점안제는 액상이다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제를 투여하는 경우(예컨대, 점안제로서 투여하는 경우), 원하는 효과를 얻을 수 있다면 투여 간격에 제한은 없다. 상기 투여 간격은, 예컨대 1시간∼6개월에 1회이며, 바람직하게는 1시간에 1회, 2시간에 1회, 3시간에 1회, 6시간에 1회, 12시간에 1회, 1일간에 1회, 1일간에 2회, 1일간에 3회, 1일간에 4회, 1일간에 5회, 1일간에 6회, 2일간에 1회, 3일간에 1회, 4일간에 1회, 5일간에 1회, 6일간에 1회, 1주간에 1회, 2주간에 1회, 3주간에 1회, 1개월간에 1회, 2개월간에 1회, 3개월간에 1회, 4개월간에 1회, 5개월간에 1회, 6개월간에 1회이며, 보다 바람직하게는 적어도 1일간에 1회, 적어도 2일간에 1회, 적어도 3일간에 1회, 적어도 4일간에 1회, 적어도 5일간에 1회, 적어도 6일간에 1회, 적어도 1주간에 1회이다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 백내장의 예방제 및/또는 치료제를, 백내장 및/또는 다른 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제와 병용하여 처방하여도 좋다.

본 발명은 일 양태에 있어서, PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는, 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물이다.

본 발명은 다른 양태에 있어서, 백내장을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약(백내장의 예방제 및/또는 치료제)을 제조하기 위한, PPAR 활성화제의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는, PPAR 활성화제를 이용하는 백내장의 예방 방법 및/또는 치료 방법이다.

본 발명의 더욱 또 다른 양태는, PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 백내장의 예방제 및/또는 치료제를 피험체에 투여하는 공정을 갖는, 백내장의 예방 방법 및/또는 치료 방법이다.

본 발명의 더욱 또 다른 양태는, 백내장의 예방 및/또는 치료에 있어서의 용도를 위한 PPAR 활성화제이다.

본 발명의 더욱 또 다른 양태에는, (i) 시프로피브레이트를 유효 성분으로서 함유(예컨대, 시프로피브레이트의 농도가 0.001∼10%(w/v)이다)하는 점안제, (ii) 젬피브로질을 유효 성분으로서 함유(예컨대, 젬피브로질의 농도가 0.001∼10%(w/v)이다)하는 점안제 및 (iii) 로시글리타존을 유효 성분으로서 함유하는 점안제(예컨대, 로시글리타존의 농도가 0.001∼10%(w/v)이다)도 포함된다. 이들 점안제는, 백내장의 예방 및/또는 치료에 이용되어도 좋고, 다른 용도에 이용되어도 좋다.

이들 양태에 있어서, PPAR 활성화제의 종류, PPAR 활성화제의 투여 방법, PPAR 활성화제의 투여 형태, PPAR 활성화제의 투여 대상 및 PPAR 활성화제의 투여량 등을 포함하는 여러 가지 조건은 「백내장의 예방제 및/또는 치료제」에 관한 조건과 동일할 수 있다.

실시예

〔실시예 1: ex vivo 시험〕

실시예 1에서는, 갈락토오스 첨가 배지를 이용한, ex vivo의 당뇨병 백내장모델을 이용하여, 각 약제의 효과를 시험했다.

6주령의 SD 래트(산쿄라보서비스사 제조)의 좌우의 안구에서 수정체를 적출했다.

적출한 수정체를, M199 배지(SIGMA사 제조)에 30 mM의 갈락토오스를 첨가한 배지를 이용하여 배양했다. 그 후, 상기 수정체를, M199 배지에, 30 mM의 갈락토오스 및 800 μM의 PPAR 활성화제(구체적으로는 베자피브레이트 또는 페노피브레이트)를 첨가한 배지를 이용하여 배양했다.

구체적인 관찰 타이밍은 다음과 같다. 또한, 각 수정체의 배양에는 인큐베이터를 사용하여, 이 인큐베이터 내의 온도를 37℃로 유지했다.

우선, M199 배지(SIGMA사 제조)에 30 mM의 갈락토오스를 첨가한 배지를 이용한 수정체의 배양 개시에서부터 3일 후에 배지로부터 수정체를 취출하고, SZX12(Olympas사 제조)를 이용하여 현미경 관찰을 했다.

상기 현미경 관찰 후, PPAR 활성화제를 배지에 첨가하여, 다시 수정체의 배양을 개시했다. 재배양 개시에서로부터 3일 후에, 배지로부터 수정체를 취출하고, SZX12(Olympas사 제조)를 이용하여 현미경 관찰을 했다.

도 2에 현미경 관찰의 시험 결과를 도시한다. 또한, 도 2(A)는 베자피브레이트의 시험 결과이고, 도 2(B)는 페노피브레이트의 시험 결과이다. 또한, 도 2의 (A) 및 (B)에 있어서, 「Day3」은 M199 배지(SIGMA사 제조)에 30 mM의 갈락토오스를 첨가한 배지를 이용하여 배양한 수정체의, 배양 개시에서부터 3일 후의 상이며, 「Day6」은 재배양 개시에서부터 3일 후의 수정체의 상이다.

도 2의 (A) 및 (B)로부터 분명한 것과 같이, 적출된 수정체에서는, 배양 개시에서부터 배양 3일 후에 걸쳐, 피질부의 백탁화가 진행되고 있었다. 한편, PPAR 활성화제가 첨가되어 있는 배지로 바꿔 재배양된 수정체에서는, 재배양 개시에서부터 3일 후에는 피질부의 백탁화가 감소하고 있었다.

이 시험 결과에 의하면, PPAR 활성화제인 베자피브레이트 및 페노피브레이트에는 발증 후의 백내장을 치료하는 효과가 있다는 것이 시사된다.

〔실시예 2: 정량적 ex vivo 시험〕

실시예 2에서는, 실시예 1과 마찬가지로 갈락토오스 첨가 배지를 이용한, ex vivo의 당뇨병 백내장 모델을 이용하여, 각 약제의 효과를 시험했다.

6주령의 SD 래트(산쿄라보서비스사 제조)의 좌우의 안구에서 수정체를 적출했다.

적출한 수정체를 M199 배지(SIGMA사 제조)에 30 mM의 갈락토오스를 첨가한 배지를 이용하여 배양했다. 그 후, 상기 수정체를, M199 배지에, 30 mM의 갈락토오스 및 각 PPAR 활성화제를 첨가한 배지를 이용하여 배양했다.

구체적인 관찰 타이밍은 다음과 같다. 또한, 각 수정체의 배양에는 인큐베이터를 사용하여, 이 인큐베이터 내의 온도를 37℃로 유지했다.

우선, M199 배지(SIGMA사 제조)에 30 mM의 갈락토오스를 첨가한 배지를 이용한 수정체의 배양 개시에서부터 3일 후에 배지로부터 수정체를 취출하고, SZX12(Olympas사 제조)를 이용하여 현미경 관찰을 했다.

상기 관찰 후, 각 PPAR 활성화제를 배지에 첨가하여, 다시 수정체의 배양을 개시했다. 재배양 개시에서부터 3일 후에 배지로부터 수정체를 취출하고, 다시 SZX12(Olympas사 제조)를 이용하여 현미경 관찰을 했다. 또한, PPAR 활성화제에 의한 효과를 명확하게 하기 위해서, 대조군으로서 PPAR 활성화제를 첨가하지 않은 배지에서의 재배양도 실시했다.

상기 관찰에 있어서 얻어진 화상을 화상 처리 소프트웨어(Image J)에 취입하여 픽셀수를 해석함으로써, 수정체 전체의 면적 및 백탁부의 면적을 각각 산출했다. 또한, 수정체의 백탁 비율을 하기의 식에 의해서 산출했다.

수정체의 백탁 비율(%)=100×{(수정체의 백탁부 면적)/(수정체 전체의 면적)}.

시험 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에는, (i) PPAR 활성화제 및 그 농도를 변화시켰을 때의, 수정체의 백탁 비율의 변화와, (ii) 대조군으로서 PPAR 활성화제를 첨가하지 않은 배지로 재배양한 수정체의 백탁 비율의 변화를 나타냈다.

표 1의 결과로부터, PPAR 활성화제 중, 특히 시프로피브레이트, 젬피브로질및 로시글리타존은, 저농도에서도 수정체의 백탁 비율을 감소시키는 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.

〔실시예 3: in vivo 시험〕

실시예 3에서는, 갈락토오스 먹이를 이용한, in vivo의 당뇨병 백내장 모델을 이용하여, 각 약제의 효과를 시험했다.

백내장을 유발하기 위해서, 3주령의 SD 래트(산쿄라보서비스사 제조)를, 25% 갈락토오스를 포함한 사료를 주면서 일주간 사육했다. 이와 함께, 사육 기간 동안 래트의 양눈에 점안제의 점안 투여를 매일 행했다(1일 4회). 점안제의 성분은, 우안: 디메틸설폭시드(DMSO; 컨트롤로서 투여), 좌안: 각 PPAR 활성화제를 함유하는 DMSO였다. 최종일에는, 래트의 좌우의 안구에서 수정체를 적출하여 현미경 관찰을 했다.

실시예 3에서, 좌안에 투여한 각 PPAR 활성화제의 종류 및 농도는 하기와 같다.

시프로피브레이트 200 mM

에토피브레이트 140 mM

젬피브로질 200 mM

피오글리타존 200 mM

로시글리타존 200 mM.

실시예 2와 같은 방법에 의해서, 수정체 전체의 면적 및 백탁부의 면적, 그리고 수정체의 백탁 비율을 산출했다. 표 2에 시험 결과를 나타낸다.

표 2의 결과로부터, PPAR 활성화제 중, 특히 시프로피브레이트, 젬피브로질 및 로시글리타존에, in vivo에 있어서 수정체의 백탁부 면적을 감소시키는 효과가 있다는 것을 알 수 있었다. 한편, 피오글리타존에는, in vivo에 있어서 수정체의 백탁부 면적을 감소시키는 효과는 인정되지 않았다.

본 발명은 백내장의 예방제 및/또는 치료제에 이용할 수 있다.

Claims (27)

1. PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
2. 제1항에 있어서, 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
3. 제2항에 있어서, 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
4. 제2항에 있어서, 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 점안 투여되는 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 백내장의 예방제 및/또는 치료제.
8. PPAR 활성화제를 유효 성분으로서 함유하고 있는 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
11. 제9항에 있어서, 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 점안 투여되는 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
15. 백내장을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 PPAR 활성화제의 용도.
16. 제15항에 있어서, 상기 PPAR 활성화제가 피브레이트, 티아졸리딘, 글리타존 및 글리타자르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 PPAR 활성화제의 용도.
17. 제16항에 있어서, 상기 피브레이트가 시프로피브레이트 또는 젬피브로질인 PPAR 활성화제의 용도.
18. 제16항에 있어서, 상기 티아졸리딘이 로시글리타존인 PPAR 활성화제의 용도.
19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 점안 투여되는 PPAR 활성화제의 용도.
20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 점안제인 PPAR 활성화제의 용도.
21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 PPAR 활성화제의 용도.
22. 시프로피브레이트를 유효 성분으로서 함유하는 점안제.
23. 젬피브로질을 유효 성분으로서 함유하는 점안제.
24. 로시글리타존을 유효 성분으로서 함유하는 점안제.
25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 백내장의 예방 및/또는 치료를 위한 점안제.
26. 제25항에 있어서, 상기 백내장은 당뇨병 백내장인 점안제.
27. 제25항에 있어서, 상기 백내장은 가령 백내장인 점안제.

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