KR20200102435A - FP 작동약과 β 차단약을 함유하는 녹내장 치료제 - Google Patents

FP 작동약과 β 차단약을 함유하는 녹내장 치료제 Download PDF

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신사쿠 야마네
사토시 나카야마
가즈후미 나가이
가즈미 모리유키
도모히로 가라카와
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 유효한 녹내장 치료법을 발견하여, 의약품으로서 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 조합, 특히 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트와 β 차단약의 조합은, 각 약제의 단제 투여시와 비교하여, 안압 하강 작용을 증강시키고, 또한 안압 하강 작용을 지속시키는 효과를 갖기 때문에, 녹내장 치료제로서 유용하다.

Description

FP 작동약과 β 차단약을 함유하는 녹내장 치료제
본 발명은, 일 양태에 있어서, β 차단약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 FP 작동약을 유효 성분으로서 포함하는 녹내장 치료제로서, 상기 FP 작동약이 하기 식으로 표시되는 화합물인 녹내장 치료제에 관한 것이다.
Figure pct00001
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
녹내장이란, 일시적 또는 영구적인 시야 결손, 시력 저하를 일으키는 시기능 장애를 특징으로 하는 안질환이다. 안방수(眼房水)의 순환 장애에 의해 안방수가 축적되어, 지속적으로 안압이 상승하기 때문에, 시신경이 압박되는 것에 기인한다. 녹내장의 치료는, 안압을 낮추는 것이 유효하며, 안압을 낮추기 위해, 예컨대 약물 치료(점안약, 내복약, 점적 치료), 레이저 치료, 수술 치료가 행해진다.
본 발명의 유효 성분으로서 이용되는 FP 작동약은, 안질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 의약품으로서 알려져 있다(특허문헌 1 참조). 그 중에서도, 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트는, 세페타프로스트(Sepetaprost; 국제 일반명)(이하, 화합물 A라 약기하는 경우가 있음)로서 공지되어 있고, 녹내장 치료약으로서의 개발이 진행되고 있다.
녹내장의 치료 현장에서는, 안압 하강 기서(機序)가 상이한 약제를 병용하는 것은 일반적으로 행해지고 있고, 예컨대, 잘라콤(등록상표) 배합 점안액(라타노프로스트·티몰롤말레산염 배합), 타프콤(등록상표) 배합 점안액(타플루프로스트·티몰롤말레산염 배합) 등이 출시되고 있다.
한편, 특허문헌 1에는 화합물 A가 실시예 16(25)으로서 기재되고, 화합물 A 등의 녹내장에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물의 일례로서 β 차단약이 기재되어 있다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2011/013651호
본 발명의 과제는, 유효한 녹내장 치료법을 발견하여, 의약품으로서 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, FP 작동약과 β 차단약의 조합(이하, 본 발명의 조합이라 약기하는 경우가 있음)에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은, 예컨대, 하기의 실시양태를 제공한다.
[1] β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 FP 작동약을 유효 성분으로서 포함하는, 녹내장 또는 고안압증의 치료제로서, 상기 FP 작동약이 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트인 녹내장 또는 고안압증의 치료제,
[2] β 차단약이 티몰롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 베탁솔롤, 니프라딜롤, 또는 베푸놀롤인 상기 [1]에 기재된 제,
[3] β 차단약이 티몰롤인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제,
[4] β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트가 따로따로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제,
[5] 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트와 β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증의 치료를 위한 의약 조성물,
[6] β 차단약이 티몰롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 베탁솔롤, 니프라딜롤, 또는 베푸놀롤인 상기 [5]에 기재된 의약 조성물,
[7] β 차단약이 티몰롤인 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 의약 조성물,
[8] 점안제 또는 안연고인 상기 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물,
[9] 배합제인 상기 [5] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물,
[10] 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트의 유효량을 β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여, 녹내장 또는 고안압증의 치료를 필요로 하는 환자에게, 따로따로 또는 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법,
[11] 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트의 유효량을, 녹내장 또는 고안압증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법으로서, 상기 방법은 β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법,
[12] β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 녹내장 또는 고안압증의 치료에 사용되는, 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트,
[13] β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증 치료제의 제조를 위한, 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트의 용도 등의 실시양태를 들 수 있다.
본 발명의 조합은, 각 약제의 단제(單劑) 투여시와 비교하여, 안압 하강 작용을 증강시키고, 또한 안압 하강 작용을 지속시키는 효과를 갖기 때문에, 녹내장 치료제로서 유용하다.
(1) FP 작동약
본 발명의 조합에 이용되는 FP 작동약은, 일 양태에 있어서, 국제 공개 제2011/013651호에 기재된 하기 식으로 표시되는 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트를 들 수 있다.
Figure pct00002
또한, FP 작동약의 다른 양태로서, 국제 공개 제2011/013651호에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물, 또는 그의 프로드러그를 들 수 있다.
Figure pct00003
(식 중, 모든 기호는 국제 공개 제2011/013651호에 기재된 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 기하 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소 원자의 존재 등에 의한 광학 이성체(R, S체, α, β 배치, 에난티오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변 이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서의 광학 이성체는, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.
화합물 A는 국제 공개 제2011/013651호에 기재된 실시예 1→실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 6→실시예 7→실시예 8→실시예 9→실시예 10(1)→실시예 11→실시예 12→실시예 13→실시예 14→실시예 15→실시예 16(25)에 따라 제조할 수 있다.
본 발명이 조합에 이용되는 화합물 A의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 예컨대, 점안제라면 성인 1인당, 1회에 대해, 바람직하게는 0.000001∼5%(w/v), 보다 바람직하게는 0.00001∼0.05%(w/v) 농도의 것을 1회량 1∼수방울을 1일 1∼수회(예컨대, 1∼8회) 점안하면 좋다. 또한, 안연고라면 바람직하게는 0.000001∼5%(w/w), 보다 바람직하게는 0.00001∼0.05%(w/w) 농도의 것을 1일 1∼수회(예컨대, 1∼4회) 도포하면 좋다.
(2) β 차단약
본 발명에 있어서, β 차단약은, 교감신경의 아드레날린 수용체 중, β-아드레날린 수용체, β1, β2 및 β3의 각 수용체 중 어느 하나를 차단하는 약제로서, 녹내장 치료에 이용되는 약제라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 티몰롤(timolol), 카르테올롤(certeolol), 레보부놀롤(levobunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 니프라딜롤(nipradilol), 베푸놀롤(befunolol), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 그 중에서도, 티몰롤말레산염이 바람직하다.
본 발명의 조합에 이용되는 β 차단약의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 의약품으로서의 제조 승인을 받은 용량 또는 상기 용량보다 저용량으로 적용할 수 있다. 구체적인 투여량으로는, 티몰롤이라면, 0.1∼0.5%(w/v), 바람직하게는 0.25∼0.5%(w/v)를 들 수 있다. 카르테올롤이라면, 0.1∼2%(w/v), 바람직하게는 1∼2%(w/v)를 들 수 있다. 레보부놀롤이라면, 0.1∼0.5%(w/v), 바람직하게는 0.25∼0.5%(w/v)를 들 수 있다. 베탁솔롤이라면, 0.1∼0.5%(w/v), 바람직하게는 0.25∼0.5%(w/v)를 들 수 있다. 니프라딜롤이라면, 0.1∼0.25%(w/v), 바람직하게는 0.25%(w/v)를 들 수 있다. 베푸놀롤이라면, 0.1∼0.25%(w/v), 바람직하게는 0.25%(w/v)를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 염은, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 또한 수용성인 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 염으로는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산 부가물 염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다.
상기한 β 차단약은 모두 출시된 화합물이기 때문에, 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조합은, 녹내장 또는 고안압증의 치료에 이용하기 위해, FP 작동약 및 β 차단약 모두 상기 질환의 치료에 알맞은 제형, 예컨대, 점안제, 안연고 등이 바람직하고, 각각 별개의 제형이어도 상관없다. 또한, 본 발명의 조합은, 별개의 제제여도 상관없고, 투약 컴플라이언스를 고려하여, 양 제를 적절한 분량으로 함유하는 배합제, 예컨대, 배합 점안제, 배합 안연고도 바람직하다.
본 발명의 조합에 있어서, FP 작동약 및 β 차단약을 별개의 제제로 이용하는 경우, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, FP 작동약 및 β 차단약을 일정한 시간을 두고 따로따로 투여하는 것을 의미하고, 그 투여 순서로서, FP 작동약을 먼저 투여하고, β 차단약을 나중에 투여하여도 좋으며, β 차단약을 먼저 투여하고, FP 작동약을 나중에 투여하여도 좋다.
본 발명의 조합에 이용되는 점안제, 안연고는, 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다. 예컨대, 점안제라면, 첨가물로서, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 보존제 등을 적절하게 배합할 수 있다. 또한, pH 조절제, 증점제, 분산제 등을 첨가하여, 약물을 현탁화시킴으로써, 안정된 점안제를 얻을 수도 있다.
[독성]
본 발명의 조합의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명의 조합에 의해 치료되는 질환의 일 양태로서, 녹내장, 고안압증을 들 수 있다. 녹내장으로는, 예컨대, 급성 폐색우각녹내장, 만성 폐색우각녹내장, 속발 폐색우각 녹내장, 원발 폐색우각녹내장, 속발 개방우각녹내장, 선천성 녹내장, 정상안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 조합은, (1) 치료 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는 (3) 부작용의 경감을 위해, 다른 녹내장 치료제와 더 조합하여, 투여하여도 좋다.
본 발명에 있어서, 다른 녹내장 치료제로는, 공지된 것이면 좋고, 예컨대, 교감신경 작동약(α2 아고니스트: 예컨대, 염산아프라클로니딘 등, β2 아고니스트: 예컨대, 염산디피베프린 등), 부교감신경 작동약(예컨대, 염산필로카르핀, 카르바콜, 데메카리움, 에코티오페이트 또는 브롬화디스티그민 등), 교감신경 억제약(α1 블로커: 예컨대, 염산부나조신 등), 프로스타글란딘계 약물(예컨대, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, EP2 아고니스트, EP4 아고니스트 또는 DP 아고니스트 등), 탄산탈수효소 저해약(예컨대, 아세타졸라미드, 디클로페나미드, 메타졸라미드, 염산도르졸라미드, 또는 브린졸라미드 등), 고장(高張) 침투압약(예컨대, 글리세린, 글리세린 및 과당의 배합 제제, 또는 이소소르비드 등), ROCK(Rho 키나아제) 저해약(예컨대, Y-27632 등), NMDA 길항약을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하였으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트(화합물 A)를 사용하였다. 화합물 A는, 공지된 방법, 예컨대, 국제 공개 제2011/013651호에 기재된 실시예 1→실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 6→실시예 7→실시예 8→실시예 9→실시예 10(1)→실시예 11→실시예 12→실시예 13→실시예 14→실시예 15→실시예 16(25)에 따라 제조할 수 있다.
생물학적 실시예 1: 안압 하강 작용
피험물질로서, 화합물 A 및 β 차단약을 이용하였다. 화합물 A는, 매체(0.3 w/v% 시트르산나트륨, 0.5 w/v% 폴리소르베이트 80, 및 0.8 w/v% 염화나트륨을 포함하는 수용액)을 이용하여 3 μg/㎖의 용액을 조제하였다. β 차단약으로서, 티몰롤(상품명: 티몹톨(등록상표) 0.5% 점안액, 산텐세이야쿠 가부시키가이샤)을 사용하였다.
미리 충분히 순화를 행한 수캐(TOYO 비글, 사용 개시시 16∼42월령)에, 매체 및 피험물질 투여 약 1시간 전에 양 눈의 안압을 측정하고, 점안 전의 안압값으로 하였다. 그 후, 처치 눈에 피험물질 혹은 매체를 각 30 ㎕ 점안 투여하고, 투여 약 2, 4, 6, 8, 24시간 후에 양 눈의 안압을 측정하였다. 안압은, 국소 마취제인 0.4% 염산옥시부프로카인(베녹실(등록상표) 점안액 0.4%, 산텐세이야쿠 가부시키가이샤)을 점안하고, 국소 마취 하에 공압 압평식 안압계(모델 30 클래식, 라이카트사)로 측정하였다. 측정은, 3회 연속하여 안정된 값(연속해서 얻어진 측정치의 차가 0.5 mmHg 이내)이 얻어질 때까지 행하였다. 얻어진 3회의 측정값의 평균을 안압값(mmHg)로 하여, 소수점 이하 1자릿수까지 표시하였다.
피험물질 및 매체 투여 전의 안압값으로부터 각 측정 시간의 안압값을 감산한 값을 안압 하강폭으로 하고, 각 측정 시간에 있어서 각 개체의 안압 하강폭을 평균한 값을 평균 안압 하강폭으로 하였다. 각 측정 시간에 있어서의 평균 안압 하강폭 중, 최대값을 최대 안압 하강폭으로 하였다. 또한, 투여 24시간 후의 평균 안압 하강폭을 투여 24시간 후의 안압 하강폭으로 하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 군명에 있어서 약제명이 2개 있는 경우에는, 투여 순서를 의미하고, 예컨대, 화합물 A-티몰롤 군은 같은 눈에 화합물 A를 먼저 투여하고, 티몰롤을 그 후에 투여하는 것을 의미한다.
Figure pct00004
그 결과, 화합물 A 및 티몰롤의 병용은, 투여 순서에 관계없이, 각 단제와 비교하여 강한 안압 하강 작용을 나타내는 것을 알 수 있었다. 또한, 화합물 A 및 티몰롤의 병용은, 투여 24시간 후까지 지속되는 안압 하강 작용을 볼 수 있고, 또한 최대 안압 하강 작용을 발휘하는 시간도 각 단제에 비해 길어지는 효과가 있는 것도 알 수 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 조합은, 현저한 안압 하강 작용을 발휘하기 때문에, 녹내장 또는 고안압증의 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 FP 작동약을 유효 성분으로서 포함하는, 녹내장 또는 고안압증의 치료제로서, 상기 FP 작동약이 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트인 녹내장 또는 고안압증의 치료제.
  2. 제1항에 있어서, β 차단약이 티몰롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 베탁솔롤, 니프라딜롤, 또는 베푸놀롤인 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, β 차단약이 티몰롤인 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트가 따로따로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료제.
  5. 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트와 β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증의 치료를 위한 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, β 차단약이 티몰롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 베탁솔롤, 니프라딜롤, 또는 베푸놀롤인 의약 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, β 차단약이 티몰롤인 의약 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제 또는 안연고인 의약 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 배합제인 의약 조성물.
  10. 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트의 유효량을 β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여, 녹내장 또는 고안압증의 치료를 필요로 하는 환자에게, 따로따로 또는 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법.
  11. 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트의 유효량을, 녹내장 또는 고안압증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법으로서, 상기 방법은 β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법.
  12. β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 녹내장 또는 고안압증의 치료에 사용되는, 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트.
  13. β 차단약 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고안압증 치료제의 제조를 위한, 2-프로파닐 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-디플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐-1-일]-7-히드록시옥타히드로-2H-시클로펜타[b]옥세핀-3-일}부타노에이트의 용도.
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