KR20200081443A - 전신성 인슐린 저항성 질환의 치료를 위한 셀레노갈락토사이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명의 관점은 전신성 인슐린 저항성 질환의 치료를 위한 갈렉틴 단백질에 대한 결합 친화성을 보유하는 신규한 합성 화합물에 관한 것이다.

Description

전신성 인슐린 저항성 질환의 치료를 위한 셀레노갈락토사이드 화합물 및 이의 용도

발명자

피터 지. 트래버, 엘리제 조머, 데어드레 슬레이트, 죠셉 엠. 존슨, 라이언 죠지, 샤론 쉑터 및 라파엘 니르

관련 출원(들)

본 출원은 2017년 10월 31일자 출원된 미국 가출원 연속 번호 제62/579,343호를 우선권 주장의 기초로 하고, 상기 출원의 이점을 주장하며, 상기 출원은 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된다.

기술분야

본 발명의 관점은 화합물, 약학 조성물, 화합물의 제조 방법 및 갈렉틴으로도 언급되는 하나 이상의 갈락토오스 결합 단백질에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 대사질환의 치료 방법에 관한 것이다.

갈렉틴은 베타-갈락토오스 글리칸 함유 당단백질에 결합하는 S-타입 렉틴의 패밀리이다. 지금까지, 15개의 포유동물 갈렉틴이 분리되었다. 갈렉틴은 당뇨병, 염증, 섬유 형성, 대사 질환, 암 진행, 전이, 아폽토시스, 및 면역 회피와 같은 상이한 생물학적 과정을 조절한다.

발명의 개요

본 발명의 관점은 화합물 및 치료적 제형에 이용하기 위해 비경구 또는 장 투여를 위해 허용 가능한 약학적 담체 내에 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 정맥 내 또는 피하 경로에 의해 비경구적으로 또는 국소적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 관점은 전신성 인슐린 저항성을 치료하는 것을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌, 렉틴 단백질이 발병 기전에서 역할을 수행하는 다양한 질환을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 인슐린 수용체에 대한 갈렉틴-3 결합을 역전시킬 수 있고/있거나 다양한 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감성을 증강시킬 수 있다.

본 발명의 관점은 전신성 인슐린 저항성을 치료하는 것이나, 이로 제한되는 것은 아닌 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 전신성 인슐린 저항성은 상승된 갈렉틴-3이 인슐린 수용체와 상호작용하는 비만과 관련되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 이용하는 치료는 다양한 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감성을 회복시킬 수 있다.

본 발명의 관점은 1형 당뇨병과 관련된 전신성 인슐린 저항성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 2형 진성 당뇨병(T2DM)과 관련된 전신성 인슐린 저항성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 비만, 임신성 당뇨병 및 당뇨병 전증과 관련된 전신성 인슐린 저항성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 인슐린 활성에 대한 세포의 민감성을 회복시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 인슐린 결합 및 세포의 글루코오스 흡수 메커니즘을 방해하는, 인슐린 수용체와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제한다. 본 발명의 관점은 죽상경화성 혈관 질병 및 NAFLD의 발병에 기여하는 골격근 및 간에서의 인슐린 저항성을 야기하는 유리 지방산 및 트리글리세라이드의 상승된 수준에 기인하는 저급 염증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 비만, 인슐린 저항성, 및 보상적 과인슐린혈증과 관련된 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 만성 신장병에서 인테그린 및 TGFβ 수용체 경로를 감쇠시킴으로써 당뇨병성 신장병증 및 사구체경화증을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 당뇨병에서 인슐린 저항성 및 신장 기능에서 약화 원인에 의해 촉발된 TGFβ 수용체 신호 전달 시스템의 과발현을 억제할 수 있고, 당뇨병성 사구체병증의 확립된 병변을 역전시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 활성제 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 항당뇨병 약물과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승 효과를 나타낸다.

본 발명의 관점은 상승된 갈렉틴-3이 인슐린 수용체와 상호작용하는 비만과 관련된 전신성 인슐린 저항성을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 이용하는 치료는 다양한 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감성을 회복시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 인슐린 수용체(또한 IR, INSR, CD220, HHF5로서 확인됨)에 결합한다.

본 발명의 관점은 TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성의 파괴에 의해 유발된 질병을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 전환 성장 인자 베타 신호 전달 경로와 관련된 질병을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 다양한 만성 염증성 질환, 섬유화 질병 및 암의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 면역 인식, 염증, 섬유조직형성, 혈관형성, 암 진행 및 전이를 유발하는 병태생리학적 경로를 조절하는 것으로 알려진 렉틴 또는 갈렉틴 단백질과의 당단백질 상호작용을 모방할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 피라노실 및/또는 푸라노실의 아노머 탄소 상의 셀레늄 원자에 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 방향족 치환체(substitutions)는 셀레늄 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 친화성을 추가로 증강시키기 위해 특정 갈락토오스 코어 또는 헤테로글리코사이드 코어에 부가될 수 있다. 그러한 방향족 치환체는 렉틴의 탄수화물 인식 도메인(CRD)을 구성하는 아미노산 잔기(예를 들어, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등)와 상기 화합물의 상호작용을 증강시킬 수 있고, 따라서 회합 및 결합 특이성을 강화시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈락토오스 또는 헤테로글리코사이드의 아노머 탄소 상의 셀레늄 원자(Se)에 결합된 갈락토오스 또는 헤테로글리코사이드 코어의 모노사카라이드, 다이사카라이드, 올리고사카라이드를 포함할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 다이갈락토사이드인데, 여기서 2개의 갈락토사이드는 하나 이상의 셀레늄 결합에 의해 결합된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 다이갈락토사이드인데, 여기서 2개의 갈락토사이드는 하나 이상의 셀레늄 결합에 의해 결합되고, 셀레늄은 갈락토오스의 아노머 탄소에 결합된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 다이갈락토사이드인데, 여기서 2개의 갈락토사이드는 하나 이상의 셀레늄 결합 및 하나 이상의 황 결합에 의해 결합되고, 셀레늄은 갈락토오스의 아노머 탄소에 결합된다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 비대칭성 다이갈락토사이드일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 갈락토오스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환체를 보유할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈락토오스의 아노머 탄소 상에 하나 이상의 셀레늄을 보유하는 대칭성 갈락토사이드이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토사이드는 갈락토오스의 아노머 탄소에 결합된 하나 이상의 셀레늄 및 셀레늄에 결합된 하나 이상의 황을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈락토오스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환체를 보유할 수 있다.

이론에 구속되는 것은 아니지만, 셀레늄 함유 분자를 함유하는 화합물은, 탄수화물을 인식하는 것으로 공지된 렉틴 또는 갈렉틴과의 특이적인 상호작용을 위한 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특성을 유지하면서, 상기 화합물을 대사적으로 안정하게 하는 것으로 생각된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토오스의 모노갈락토사이드, 다이갈락토사이드 또는 올리고사카라이드는 O-글리코시드 결합 또는 S-글리코시드 결합을 보유하는 화합물보다 대사적으로 더 안정하다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)를 보유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.

화학식 (1)

화학식 (2)

상기 식 중에서,

X는 셀레늄이고,

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, S, SO₂, PO₂, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R₁, R₂, 및 R₃은 CO, O₂, SO₂, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (3) 또는 화학식 (4)를 보유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

화학식 (3)

화학식 (4)

상기 식 중에서,

X는 셀레늄이고,

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, S, P, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, SO₂, PO₂, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,

n≤24이고,

R₁ 및 R₂는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, n=1이다. 다른 실시양태에서, n=3이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (5) 또는 화학식 (6)을 보유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

화학식 (5)

화학식 (6)

상기 식 중에서,

X는 Se, Se-Se, Se-S; S-Se, Se-SO₂, 또는 SO₂-Se이고,

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, 아미노산 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이들의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 플루오로페닐-트리아졸을 보유하는 3-유도체화된 다이셀레노갈락토사이드이다.

본 발명의 관점은 화학식 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

화학식 (7)

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 유리 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 유리 형태는 무수물이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 유리 형태는 용매화물, 예를 들어 수화물이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 결정형이다.

본 발명의 몇몇 관점은 본 발명의 화합물 및 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 아쥬반트, 담체, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 아쥬반트, 담체, 부형제 또는 이의 조합을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 갈렉틴에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈렉틴-3, 갈렉틴-1, 갈렉틴 8, 및/또는 갈렉틴 9에 결합한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갈렉틴-3에 대한 높은 선택성과 친화성을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갈렉틴-3에 대해 약 1 nM 내지 약 50 μM의 친화성을 보유한다.

본 발명의 관점은 질병의 치료에 사용될 수 있는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 갈렉틴이 발병 기전에 적어도 부분적으로 관련되는 질병의 치료에 사용될 수 있는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 관점은 질병 치료가 필요한 개체에서 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 관점은 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 치료가 필요한 개체에게 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 몇몇 관점은 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 치료가 필요한 개체에게 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 활성제와 병용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 활성제는 면역조절성 약물, 항염증성 약물, 비타민, 뉴트라슈티컬 약물(nutraceutical drug), 보충제, 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승 효과를 나타낸다.

본 발명의 몇몇 관점은 조직에서 정상적인 재생성 활성을 회복하기 위한 수용체(TGFβ1(전환 성장 인자 베타 1)-수용체)와의 갈렉틴-3 상호작용의 역전에 의한 TGFβ1의 활성의 파괴에 기인하는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 관점은 세포 성장, 세포 분화, 아폽토시스, 세포 항상성 및 다른 세포 기능을 포함하는 성인 및 배 발생 둘 다에서 다수의 세포성 및 병리학적 과정과 관련된 전환 성장 인자 베타 신호 전달 경로와 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 관점은 인간에서 인슐린 수용체 또는 TGFβ1 수용체에 결합하는 갈렉틴-3과 같은 갈렉틴의 결합에 관련되는 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 상기 치료가 필요한 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 몇몇 관점은 갈렉틴의 결합에 관련되는 질환의 치료가 필요한 개체에서 상기 질환을 치료하기 위한 방법에 이용하기 위한 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 관점은 리간드에 대한 갈렉틴-3의 결합에 관련되는 질환의 치료가 필요한 개체에서 상기 질환을 치료하기 위한 방법에 이용하기 위한 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 개체는 포유동물이다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 개체는 인간이다.

본 발명의 몇몇 관점은 인간에서 리간드에 대한 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-3의 결합에 관련되는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 인간에게 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 치료 방법은 전신성 인슐린 저항성을 위한 것이다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 도시한 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 보유하는 이러한 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 청구 및 필요한 비용의 납부 시 행정청에 의해 제공될 것이다.
본 발명은 첨부된 도면을 참고하여 추가로 설명될 것이며, 유사한 구조는 몇몇 도면을 전체에서 유사한 번호로 언급된다. 도시된 도면은 반드시 일정한 비율은 아니며, 대신에 일반적으로 본 발명의 원리를 설명하는 것에 중점을 두었다.
도 1은 3개의 잠재적인 상호작용 사이트를 보유하는 갈렉틴-3 탄수화물 인식 도메인(CRD)의 고해상도 3D 구조를 나타낸다.
도 2는 결합된 락토오스 유닛과 함께 갈렉틴-3 C-말단 내의 CRD 포켓 위치를 나타낸다.
도 3은 갈렉틴-3 CRD 사이트 부근 - 증강된 결합을 위한 잠재적인 협동 아미노산의 맵을 나타낸다.
도 4는 몇몇 실시양태에 따른 셀레늄 갈락토사이드 화합물의 합성을 나타낸다.
도 5a는 몇몇 실시양태에 따른 CRD에 특이적으로 결합하는 화합물을 검출하는 형광 편광 어세이 포맷을 나타낸다.
도 5b는 몇몇 실시양태에 따른 그의 당단백질-리간드와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제하는 화합물을 스크리닝하기 위한 형광 공명 에너지 전이 분석 어세이(FRET 포맷)(예를 들어, TGFb1-수용체 FRET 포맷)을 나타낸다.
도 6a는 몇몇 실시양태에 따른 특이적인 항-갈렉틴-3 모노클로날 항체 결합 어세이(ELISA 포맷)를 이용하는 갈렉틴 결합 모이어티의 억제를 나타낸다.
도 6b는 몇몇 실시양태에 따른 그의 당단백질-리간드와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제하는 화합물을 스크리닝하기 위한 기능 어세이(예를 들어, 인슐린-수용체 ELISA 포맷)를 나타낸다.
도 7은 몇몇 실시양태에 따른 화합물의 형광 편광-CRD 특이적인 어세이에 의한 화합물 IC50의 예를 제공한다.
도 8은 몇몇 실시양태에 따른 인슐린-수용체-갈렉틴-3 ELISA 포맷 어세이에 의한 화합물 IC50의 예를 제공한다.
도 9는 몇몇 실시양태에 따른 TGFb-1-수용체-갈렉틴-3 ELISA 포맷 어세이에 의한 화합물 IC50의 예를 제공한다.

본 발명의 구체적인 실시양태가 본 출원에 개시된다; 그러나, 개시된 실시양태는 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 단지 예시일 뿐이라는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시양태와 관련하여 제시된 각각의 예는 예시적인 것이지 제한하려는 것은 아니다. 또한, 도면은 반드시 일정한 비율은 아니며, 몇몇 특징은 특정 구성 요소의 세부 사항을 나타내기 위해 과장될 수 있다. 또한, 도면에 나타낸 임의의 측정치, 사양 등은 예시적인 것이지 제한하려는 것은 아니다. 따라서, 본 출원에 개시된 특정 구조 및 기능적 세부 사항은 제한으로서 해석되지 않아야 하고, 단지 통상의 기술자가 본 발명을 다양하게 이용하도록 교시하는 대표적인 기초로서 해석되어야 한다.

본 출원에서 문헌의 인용은 본 출원에서 인용 문헌 중 임의의 것이 선행 기술임을 인정하거나, 또는 인용된 문헌이 본 출원의 청구 범위의 특허성에 중요한 자료로 간주된다는 인정으로서 의도되지 않는다.

명세서 및 청구 범위 전체에서, 하기의 용어는 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한, 본 출원에서 명백히 관련된 의미를 내포한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이 문구 "한 실시양태에서" 및 "몇몇 실시양태에서"는 동일할 수는 있지만 반드시 동일한 실시양태(들)를 의미할 필요는 없다. 또한, 본 출원에서 사용된 바와 같이 문구 "다른 실시양태에서" 및 "몇몇 다른 실시양태에서"는 상이할 수는 있지만 반드시 상이한 실시양태를 의미할 필요는 없다. 따라서, 이하에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시양태는 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 용이하게 조합될 수 있다.

또한, 본 출원에 사용된 바와 같이 용어 "또는"은 포괄적인 "또는" 연산자이고, 문맥에 명백하게 달리 명시되지 않는 한, 용어 "및/또는"과 동등한 것이다. 용어 "기초하는(based on)"은 배타적인 의미는 아니며 문맥에 명백하게 달리 명시되지 않는 한 설명되지 않은 부가적인 요소를 허용한다. 또한, 명세서 전반에 걸쳐, "a", "an", 및 "the"의 의미는 복수 참조를 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 출원에서 표시된 모든 백분율은 중량/중량이다.

본 발명의 관점은 갈락토오스(또는 헤테로글리코사이드)의 아노머 탄소 상에서 셀레늄 원자에 결합된 갈락토오스(또는 헤테로글리코사이드) 코어의 모노, 다이사카라이드 및 올리고사카라이드의 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, Se 함유 분자는 탄수화물을 인식하는 것으로 알려진 렉틴과의 특이적인 상호작용을 위해 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특성을 유지하면서 이들을 대사적으로 안정하게 만든다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토오스 코어에 첨가된 특이적인 방향족 치환체는 렉틴의 탄수화물-인식-도메인(CRD)을 구성하는 아미노산 잔기(예를 들어, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등)와의 상호작용을 증강시키고 따라서 회합 및 결합 특이성을 강화시킴으로써 셀레늄 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 친화성을 더욱 증강시킨다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 간 섬유증, 염증성 및 자가면역 질환, 신생물성 병태 또는 암을 동반하거나 동반하지 않는 비알코올성 지방간염의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물은 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 심장 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 간, 신장, 폐, 및 심장을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 장기에서 항섬유증 활성을 증강시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 죽상경화증 및 폐 고혈압을 포함하는 맥관의 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 심장 장애, 부정맥, 및 요독성 심장근육병증을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 사구체병증 및 간질성 신염을 포함하는 신장 질병의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 건선 및 피부경화증을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 염증성, 증식성 및 섬유증성 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 관점은 습진, 아토피성 피부염, 또는 천식을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 알레르기성 또는 아토피성 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 간, 신장, 폐, 및 심장을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 장기에서 항섬유증 활성을 증강시킴으로써 갈렉틴이 발병 기전과 적어도 부분적으로 관련된 염증성 및 섬유증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 치료 활성을 보유하는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 다른 관점에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)과 관련 병리학 및 질병 활성을 감소시는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 천식, 및 염증성 장 질환을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 갈렉틴이 발병 기전과 적어도 부분적으로 관련된 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 사용되는 조성물 또는 화합물 또는 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 갈렉틴의 증가에 의해 촉진된 과정을 억제시킴으로써 갈렉틴이 발병 기전과 적어도 부분적으로 관련된 신생물성 병태(예를 들어, 양성 또는 약성 신생물성 질병)를 치료하기 위한 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 갈렉틴의 증가에 의해 촉진된 과정을 억제시킴으로써 갈렉틴이 발병 기전과 적어도 부분적으로 관련된 신생물성 병태(예를 들어, 양성 또는 약성 신생물성 질병)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 종양 세포 성장, 침투, 전이, 및 신생혈관형성을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 원발성 암 및 이차성 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 관점은 체크포인트 억제제(항-CTLA2, 항-PD1, 항-PDL1)를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 항신생물성 약물, 항-OX40을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 다른 면역 개질제, 및 다중 메커니즘의 다수의 다른 항신생물성 제제와 병용하여 신생물성 병태를 치료하기 위한 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 치료 유효량은 다양한 항염증성 약물, 비타민, 다른 약품 및 뉴트라슈티컬 약물 또는 보충제, 또는 제한 없는 이의 조합의 치료 유효량과 양립할 수 있고, 효과적일 수 있다.

갈렉틴

갈렉틴(갈랍틴 또는 S-렉틴으로도 공지되어 있음)은 베타-갈락토사이드에 결합하는 렉틴의 패밀리이다. 일반명으로서 갈렉틴은 동물 렉틴의 패밀리에 대하여 1994년에 제안되었다(Barondes, S. H., et al.: Galectins: a family of animal beta-galactoside-binding lectins Cell 76, 597-598, 1994). 이 패밀리는 베타-갈락토사이드에 대한 친화성을 보유하는 적어도 1개의 특징적인 탄수화물 인식 도메인(CRD)을 보유하고 특정 서열 요소를 공유하는 것으로 정의된다. 추가의 구조적 특성화는 갈렉틴을 (1) 단일 CRD를 보유하는 갈렉틴, (2) 링커 펩타이드에 의해 결합된 2개의 CRD를 보유하는 갈렉틴, 및 (3) 상이한 유형의 N-말단 도메인에 결합된 하나의 CRD를 보유하는 하나의 구성원(갈렉틴-3)을 보유하는 그룹을 포함하는 3개의 서브그룹으로 분할한다. 갈렉틴 탄수화물 인식 도메인은 약 135개 아미노산의 베타-샌드위치이다. 두 개의 시트는 오목면을 형성하는 6개의 스트랜드, S-면이라고도 칭함, 및 볼록면을 형성하는 5개의 스트랜드, F-면을 보유하는 약간 구부러진 것이다. 오목면은 탄수화물이 결합되어 있는 그루브를 형성한다(Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to galectins" Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).

발달, 분화, 형태형성, 종양 전이, 아폽토시스, RNA 스플라이싱, 및 많은 다른 것들을 포함하는, 광범위한 생물학적 현상은 갈렉틴과 관련된 것으로 나타났다.

일반적으로, 탄수화물 도메인은 당단백질과 관련된 갈락토오스 잔기에 결합한다. 갈렉틴은 락토오스[(β-갈락토시도)-D-글루코오스], N-아세틸-락토오스아민, 폴리-N-아세틸락토오스아민, 갈락토만난, 또는 펙틴의 단편과 같은 다른 유기 화합물에 부착된 갈락토오스 잔기에 대한 친화성을 나타낸다. 그러나 갈락토오스 자체는 갈렉틴에 결합하지 않는다는 것을 유의하여야 한다.

펙틴 및 변형된 펙틴과 같은 식물 폴리사카라이드는 아마도 거대 분자, 이 경우에는 동물 세포의 경우 당단백질이라기 보다는 복합 탄수화물의 맥락에서 제시되는 갈락토오스 잔기를 함유하는 것을 기본으로 하여 갈렉틴 단백질에 결합하는 것으로 나타났다.

탠덤으로 1개 또는 2개의 탄수화물 도메인을 보유하는 적어도 15개의 포유동물 갈렉틴 단백질이 확인되었다.

갈렉틴 단백질은 그들이 다수의 기능을 수행하는 세포 내 공간에서 발견되며, 그들은 상이한 기능을 보유하는 세포 외 공간으로 분비된다. 세포 외 공간에서, 갈렉틴 단백질은 기능, 또는 내재성 막 당단백질 수용체의 경우 세포성 신호 전달의 변형을 조절할 수 있는 당단백질 사이의 상호작용을 촉진하는 것을 포함하는 갈락토오스 함유 당단백질과의 그들의 상호작용에 의해 매개되는 다수의 기능을 보유할 수 있다(Sato et al "Galectins as danger signals in host-pathogen and host-tumor interactions: new members of the growing group of "Alarmins." In "Galectins,"(Klyosov, et al eds), John Wiley and Sons, 115-145, 2008, Liu et al "Galectins in acute and chronic inflammation," Ann N.Y. Acad. Sci. 1253: 80-91, 2012). 세포 외 공간 내의 갈렉틴 단백질은 세포-세포 및 세포 기질 상호작용을 추가적으로 촉진할 수 있다(Wang et al., "Nuclear and cytoplasmic localization of galectin-1 and galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing." In "Galectins"(Klyosov et al eds.), John Wiley and Sons, 87-95, 2008). 세포 내 공간과 관련하여, 갈렉틴 기능은 단백질-단백질 상호작용과 더 관련이 있는 것처럼 보이지만, 세포 내 소포 트래픽킹(vesicle trafficking)은 당단백질과의 상호작용과 관련이 있는 것처럼 보인다.

갈렉틴은 동종이량체화를 촉진하는 도메인을 보유하는 것으로 확인되었다. 따라서, 갈렉틴은 당단백질 사이의 "분자 접착제(molecular glue)"로서 작용할 수 있다. 갈렉틴은 핵과 세포질을 포함하는 다수의 세포 구획 내에서 발견되며, 세포 표면 및 세포 외 기질 당단백질과 상호작용하는 세포 외 공간으로 분비된다. 분자 상호작용의 메커니즘은 국부화에 따라 달라질 수 있다. 갈렉틴은 세포 외 공간에서 당단백질과 상호작용할 수 있지만, 세포 내 공간에서 다른 단백질과 갈렉틴의 상호작용은 일반적으로 단백질 도메인을 통해 일어난다. 세포 외 공간에서 세포 표면 수용체의 회합은 수용체 신호 전달 또는 리간드와 상호작용할 수 있는 능력을 증가 또는 감소시킬 수 있다.

갈렉틴 단백질은 염증, 섬유증, 자가 면역 및 신생물과 관련된 질병을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 다수의 동물 및 인간 질병 상태에서 현저하게 증가된다. 갈렉틴은 후술되는 바와 같이 질병의 발병 기전과 직접적으로 연관되어 있었다. 예를 들어, 갈렉틴에 의존적일 수 있는 질병 상태는 전신성 인슐린 저항성, 급성 및 만성 염증, 알레르기성 질환, 천식, 피부염, 자가면역 질환, 염증성 및 퇴행성 관절염, 면역 매개 신경 질환, 다수의 장기(간, 폐, 신장, 췌장 및 심장을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아님)의 섬유증, 염증성 장 질환, 죽상 경화증, 심부전, 안구 염증성 질환, 다양한 종류의 암을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

질병 상태와 아울러, 갈렉틴은 백신 접종, 외인성 병원균 및 암세포에 대한 면역 세포의 반응을 조절하는 데 있어서 중요한 조절 분자이다.

당해 기술분야의 통상의 기술자는 갈렉틴에 결합할 수 있고/있거나 당단백질에 대한 갈렉틴의 친화성을 변경시키거나, 갈렉틴 사이의 헤테로형 또는 호모형 상호작용을 감소시키거나, 또는 그렇지 않으면 갈렉틴 단백질의 기능, 합성 또는 대사를 변경시킬 수 있는 화합물은 갈렉틴 의존성 질병에서 중요한 치료 효과를 보유할 수 있음을 인식할 것이다.

갈렉틴 단백질, 예를 들어 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 염증, 섬유증성 질환 및 신생물에서 현저히 증가되는 것으로 확인되었다(Ito et al. "Galectin-1 as a potent target for cancer therapy: role in the tumor microenvironment", Cancer Metastasis Rev. PMID: 22706847 (2012), Nangia-Makker et al. Galectin-3 binding and metastasis," Methods Mol. Biol. 878: 251-266, 2012, Canesin et al. Galectin-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome," Tumour Biol. 31: 277-285, 2010, Wanninger et al. "Systemic and hepatic vein galectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function," Cytokine 55: 435-40, 2011). 더욱이, 실험은 갈렉틴, 특히 갈렉틴-1(gal-1) 및 갈렉틴-3(gal-3)이 이러한 부류의 질병의 발병 기전에 직접적으로 관여하는 것임을 확인하였다(Toussaint et al., "Galectin-1, a gene preferentially expressed at the tumor margin, promotes glioblastoma cell invasion", Mol. Cancer 11:32, 2012, Liu et al 2012, Newlaczyl et al., "Galectin-3―a jack-of-all-trades in cancer," Cancer Lett. 313: 123-128, 2011, Banh et al., "Tumor galectin-1 mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis," Cancer Res. 71: 4423-31, 2011, Lefranc et al., "Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior," World J. Biol. Chem. 2: 193-201, 2011, Forsman et al, "Galectin 3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis," Arthritis Reum. 63: 445-454, 2011, de Boer et al., "Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure," Curr. Heart Fail. Rep. 7, 1-8, 2010, Ueland et al, "Galectin-3 in heart failure: high levels are associated with all-cause mortality," Int J. Cardiol. 150: 361-364, 2011, Ohshima et al., "Galectin 3 and its binding protein in rheumatoid arthritis," Arthritis Rheum. 48: 2788-2795, 2003).

혈청 갈렉틴-3의 높은 레벨은 갈렉틴-3 테스팅을 이용하는 고위험 환자의 식별을 환자 케어의 중요한 부분으로 만드는 몇몇 인간 질병, 예를 들어 더 진행성인 형태의 심부전과 관련되는 것으로 확인되었다. 갈렉틴-3 테스팅은 어떤 환자가 입원 또는 사망 위험이 많은 지를 결정하는 의사에게 도움을 주는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, BGM 갈렉틴-3® 테스트는 혈청 또는 혈장에서 갈렉틴-3을 정량적으로 측정하는 시험관 내 진단 장치이며 만성 심부전으로 진단된 환자의 예후를 평가하는 데 있어서의 보조 장치로서의 임상 평가와 함께 사용할 수 있다. 내인성 단백질 갈렉틴-3의 농도 측정은 심장 재동기화 요법(cardiac resynchronization therapy)을 이용하여 치료된 환자의 질병 진행 또는 치료 효능을 예측 또는 모니터링하기 위해 사용될 수 있다(참조: US 8,672,857).

갈렉틴-3은 대사질환을 보유하는 환자에서 및 전신성 인슐린 저항성과 관련된 당뇨병을 보유하는 비만 집단에서 상승되는 것으로 확인되었다. 혈청 갈렉틴-3의 높은 레벨은 비만 및 당뇨병과 관련되는 것으로 확인되었다. 당뇨병은 해결될 수 있는 지속성 질병이지만, 주의를 기울이면 예방될 수 있다. 이는 전 세계 어디에서나 통상적으로 확인되는 대사 증후군의 하나이다. 진성 당뇨병은 중추신경계 및 만성 합병증인 말초신경계와 주로 관련되어 있다. 진성 당뇨병은 통상 신체가 글루코오스를 사용할 수 없고 혈액 내에 저장하여 신장, 신경, 심장, 눈에 손상을 입힐 수 있고, 다른 합병증을 유발할 수 있는 당뇨병의 대사 증후군으로 확인된다.

인슐린 저항성

인슐린 저항성은 진성 당뇨병(T2DM)에 기인하는 합병증을 보유하는 환자의 특유의 특징이고, 대사 증후군(MetS)에서 결정적인 임상적 특징 중 하나인데, MetS는 미국 내 성인(>20세)의 20% 또는 대략 5천만명의 미국인에게 영향을 미치는 것으로 추산되는 다수의 생화학적 및 대사성 질병이다. 비만의 만연은 반전 징후를 나타내지 않기 때문에, 이러한 수치는 향후 급격히 상승할 것으로 생각된다.

2형 당뇨병의 중요한 특징인 인슐린 저항성은 1형 당뇨병을 보유하는 개체에서 발병할 수 있고, 이는 임상적으로 이중 당뇨병으로 지정된다. 이중 당뇨병을 보유하는 개체는 항상 1형 당뇨병을 보유할 것이지만, 인슐린 저항성의 합병증을 보유한다. 인슐린 저항성이 발병하는 가장 통상적인 이유는 비만이지만, 1형 당뇨병 그 자체는 비만에 의해 유발되지 않는다.

1형 당뇨병을 보유하는 사람들은 비만이 될 수 있고, 다른 사람들만큼 인슐린 저항성을 앓을 수 있다.

인슐린은 세포 내로 영양소 수송의 자극, 여러 가지 효소 활성의 조절, 및 에너지 항상성의 조절을 포함하는 다양한 기능을 보유하는 호르몬이다. 이들 기능은 간, 지방 조직 및 근육에서 세포 내 신호 전달 경로를 통한 글루코오스 대사와 관련되어 있다. 간에서, 인슐린 저항성은 상승된 간 글루코오스 생성을 유도한다. 지방 조직에서, 인슐린 저항성은 지방세포로부터의 항지방분해성 유리 지방산의 유출을 초래하여 순환하는 유리 지방산을 증가시키는 리파아제 활성에 영향을 미친다.

최근 연구는 인간 및 동물 비만 모델에서 갈렉틴-3 혈장 레벨이 상당히 상승되는 것을 보여준다.

비만에서, 대식세포 및 다른 면역 세포는 인슐린 타겟 조직으로 동원되어 만성 염증 상태 및 인슐린 저항성을 촉진시키는 것으로 보고되었다. 대식세포에 의해 주로 분비되는 것으로 공지된 갈렉틴-3은 이러한 염증 과정에서 결정적인 역할을 수행할 수 있고, 이는 염증과 인슐린 민감성의 감소를 관련시킨다.

인슐린 수용체는 결합된 인슐린, IGF-I, IGF-II에 의해 활성화되는 경막 단백질이고, 타이로신 키나아제 수용체의 부류에 속한다. 인슐린 수용체는 글루코오스 항상성의 조절에서 중요한 역할을 수행하며, 기능장애 또는 대사 장애는 당뇨병을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 일정 범위의 임상 소견을 초래할 수 있다. 인슐린 수용체는 단일 유전자 INSR에 의해 코딩되고, 이는 전사 중에 IR-A 또는 IR-B 아이소폼을 초래할 수 있다. 번역 후 이들 아이소폼은 단백질분해적으로 절단된 α 및 β 서브유닛의 형성을 초래하며, 이들은 조합하여 최종적인

320 kDa 경막 인슐린 수용체를 형성한다.

인슐린 수용체 및 인슐린 상호작용은 제2 경로, 유전자 발현을 매개하는 Ras-미토젠-활성화된 단백질 키나아제(MAPK)에 대한 체크포인트이고, 또한 세포 성장 및 분화를 제어하는 PI3K-AKT 경로에 영향을 미친다. 인슐린 수용체 기질(IRS)은 통상적인 중간체이며, 이는 4개의 구별되는 패밀리 구성원 IRS1-4를 포함한다. 인슐린 신호 전달에서의 결함은 전형적으로 인슐린 수용체 기질-1(IRS1)과 관련되어 있다. 인슐린 수용체의 활성화는 신호 전달을 개시하는 IRS1의 타이로신 인산화를 증가시킨다. 그러나, 세린 307이 인산화되는 경우, 신호 전달은 감소된다. 사이토카인 신호 전달(Socs)의 억제자를 포함하는 IR 또는 IRS1의 추가적인 염증 관련 음성 조절자는 유비퀴틴화를 촉진할 수 있는데, 여기서 소형 단백질인 유비퀴틴은 그들의 기능성 및 후속 분해, 예를 들어 IRS 불활성화를 변경시키는 다른 타겟팅된 단백질에 부착된다.

본 발명의 몇몇 관점은 인슐린 저항성을 치료하기 위해 갈렉틴-3을 억제하는 화합물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

갈렉틴 억제제

갈렉틴-1 및/또는 갈렉틴-3에 결합할 수 있는 천연 올리고사카라이드 리간드, 예를 들어 펙틴의 변형된 형태 및 구아 검으로부터 유도된 갈락토만난이 기재되었다(참조: WO 2013040316, US　20110294755, WO　2015138438). 락토오스, N-아세틸락토오스아민(LacNAc) 및 티오락토오스와 같은 합성 다이갈락토사이드는 폐 섬유증 및 기타 섬유성 질환에 대해 효과적이다(WO 2014067986 A1, 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용됨).

단백질 결정학의 진보 및 많은 갈렉틴의 탄수화물 인식 도메인(CRD)의 고해상도 3D 구조의 이용 가능성은 갈락토오스 또는 락토오스보다 더 큰 친화성을 보유하는 CRD에 대하여 증강된 친화성을 갖는 많은 유도체를 생성하였다(WO 2014067986, 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용됨). 이들 화합물은 인간 특발성 폐 섬유증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis)을 모방하는 것으로 생각되는 폐 섬유증의 동물 모델의 치료를 위해 효과적인 것으로 확인되었다. 예를 들어, 3-플루오로페닐-2,3-트리아졸 기로 치환된 티오-다이갈락토피라노실(TD-139)은 갈렉틴-3에 결합하고 폐 섬유증의 마우스 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다. 상기 화합물은 기관 내 점적 주입 또는 네뷸라이저를 이용하는 폐 투여가 요구된다(참조: US8703720, US7700763, US7638623 및 US7230096, 그 전체 내용이 본 출원에서 참고로 인용됨).

본 발명의 관점은 갈렉틴 단백질의 천연 리간드를 모방하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈렉틴-3의 천연 리간드를 모방한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈렉틴-1의 천연 리간드를 모방한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈렉틴-8의 천연 리간드를 모방한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈렉틴-9의 천연 리간드를 모방한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈락토오스 상의 아노머 탄소에 결합된 갈락토오스-Se 코어로 구성된 모노, 다이 또는 올리고머 구조를 보유하고, 분자의 나머지에 대한 링커로서 작용한다. 몇몇 실시양태에서 갈락토오스-Se 코어는 갈렉틴 CRD(갈렉틴-3의 고해상도 3D 구조로 도 1에서 나타낸 바와 같이)에 결합하고 함께 CRD에 대한 상기 화합물의 친화성을 증강시킬 수 있는 다른 사카라이드/아미노산/산/기에 결합될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토오스-Se 코어는 갈렉틴 CRD의 "사이트 B"에서 결합하고 함께 CRD(갈렉틴-3의 고화질 3D 구조로 1에 나타낸 바와 같이)에 대한 화합물의 친화성을 증강시킬 수 있는 다른 사카라이드/아미노산/산/기에 결합될 수 있다.

몇몇 관점에 따라, 화합물은 사이트 A 및/또는 사이트 C와 상호작용하여 CRD와의 회합을 더욱 개선시키고 갈렉틴 의존성 병리학을 타겟팅하는 치료제로서의 잠재력을 증강시키는 치환체를 보유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치환체는 본 출원에 기재된 바와 같이 인-실리코(in-silico) 분석(컴퓨터 지원 분자 모델링)을 통해 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치환체는 관심 있는 갈렉틴 단백질과의 결합 어세이를 이용하여 추가로 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 활성화된 배양 대식세포의 갈렉틴-3 결합 어세이 및/또는 시험관 내 염증성 및 섬유증성 모델을 이용하여 스크리닝될 수 있다(참조: Ch

vez-Gal

n, L. et al., Immunol. 2015; 6: 263 참조).

몇몇 관점에 따라, 상기 화합물은 코어 갈락토오스-Se의 하나 이상의 특이적인 치환체를 포함한다. 예를 들어, 코어 갈락토오스-Se는 CRD 내에 위치된 잔기와 상호작용하는 특이적인 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 화합물의 회합 및 잠재적 효능뿐만 아니라 '약물성(drugability)' 특성을 극적으로 증가시킬 수 있다.

셀레늄

셀레늄은 5가지 가능한 산화 상태(-2, 0, + 2, + 4 및 +6)를 보유하고, 따라서 다양한 화학적 성질을 보유하는 다양한 화합물에서 잘 나타난다. 또한, 셀레늄은 사실상 모든 황 화합물, 무기 및 유기물에서 황 대신 존재할 수 있다.

대부분의 셀레늄 화합물은 유기 및 무기 화합물로서 식이로 용이하게 흡수되고 셀레늄 대사를 위한 주요 장기인 간으로 운반된다. 셀레늄 화합물의 일반적인 대사는 화학적 성질, 즉 산화-환원 활성 셀레늄 화합물, 셀레노 아미노산 및 메틸셀레놀의 전구체에 의존하는 세 가지 주요 경로를 따른다.

셀레늄은 일반적으로 셀레노시스테인으로서 셀레노단백질에 존재하기 때문에 항산화제로서 공지되어 있지만, 또한 독성이 있을 수 있다. 그러나, 셀레늄의 독성 영향은 엄격하게 농도 및 화학 종에 의존한다. 셀레늄 화합물의 한 부류는 현저한 종양 특이성을 보유하는 세포 성장의 강력한 억제제이다(Misra, 2015). 나트륨 셀레나이트는 진행된 암종(Advanced Carcinoma)에서 세포독성제로 연구되었다(SECAR, Brodin, 참조: Ola et al., 2015).

갈락토사이드 -셀레늄 화합물

본 발명의 관점은 피라노실 및/또는 푸라노실의 아노머 탄소 상의 셀레늄 원자에 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조를 포함하는 화합물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 셀레늄 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 친화성을 추가로 증강시키기 위해 특이적인 방향족 치환체가 갈락토오스 코어 또는 헤테로글리코사이드 코어에 부가될 수 있다. 그러한 방향족 치환체는 렉틴의 탄수화물 인식 도메인(CRD)을 구성하는 아미노산 잔기(예를 들어, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등)와 상기 화합물의 상호작용을 증강시킬 수 있고, 따라서 회합 및 결합 특이성을 강화시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈락토오스 또는 헤테로글리코사이드의 아노머 탄소 상의 셀레늄(Se)에 결합된 갈락토오스 또는 헤테로글리코사이드 코어의 모노사카라이드, 다이사카라이드, 올리고사카라이드를 포함할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 다이갈락토사이드인데, 여기서 2개의 갈락토사이드는 하나 이상의 셀레늄 결합에 의해 결합된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 다이갈락토사이드인데, 여기서 2개의 갈락토사이드는 하나 이상의 셀레늄 결합에 의해 결합되고, 셀레늄은 갈락토오스의 아노머 탄소에 결합된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 다이갈락토사이드인데, 여기서 2개의 갈락토사이드는 하나 이상의 셀레늄 결합 및 하나 이상의 황 결합에 의해 결합되고, 셀레늄은 갈락토오스의 아노머 탄소에 결합된다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 비대칭성 다이갈락토사이드일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 갈락토오스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환체를 보유할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 대칭성 갈락토사이드인데, 여기서 단일 갈락토사이드는 갈락토오스의 아노머 탄소 상에 하나 이상의 셀레늄을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토사이드는 갈락토오스의 아노머 탄소에 결합된 하나 이상의 셀레늄 및 셀레늄에 결합된 하나 이상의 황을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 갈락토오스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환체를 보유할 수 있다.

이론에 구속되는 것은 아니지만, Se 함유 분자를 함유하는 화합물은, 탄수화물을 인식하는 것으로 공지된 갈렉틴 또는 렉틴과의 특이적인 상호작용을 위한 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특성을 유지하면서, 상기 화합물을 대사적으로 안정하게 하는 것으로 생각된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토오스의 다이갈락토사이드 또는 올리고사카라이드는 O-글리코시드 결합을 보유하는 화합물보다 대사적으로 더 안정하다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토오스의 다이갈락토사이드 또는 올리고사카라이드는 S-글리코시드 결합을 보유하는 화합물보다 대사적으로 더 안정하다.

본 발명의 관점은 다른 갈락토오스, 하이드록실 시클로헥산, 방향족 모이어티, 알킬, 아릴, 아민, 또는 아미드에 대한 셀레늄 브리지 [X]를 보유하는 갈락토사이드 구조에 기초한 화합물에 관한 것이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 또한 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 고리(cycle)를 형성할 수 있다. 따라서, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 1-메틸시클로프로필 중 임의의 것을 포괄한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐기"는 2 내지 12개, 예를 들어 2 내지 7개의 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 알케닐기는 적어도 하나의 이중결합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐기는 비닐, 알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 2,2-디메틸에테닐, 2,2-디메틸프로프-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 2,3-디메틸부트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 프로프-1,2-디에닐, 4-메틸헥스-1-에닐, 시클로프로프-1-에닐 기 및 기타 중 임의의 것을 포괄한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시기"는 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 1-12개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시기는 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 용어 "알콕시기"는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 3-메틸부톡시기, 2,2-디메틸프로폭시기, n-헥속시기, 2-메틸펜톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, n-헵톡시기, 2-메틸헥속시기, 2,2-디메틸펜톡시기, 2,3-디메틸펜톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 및 1-메틸시클로프로필옥시기를 포괄한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴기"는 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 상기 아릴기는 페닐기 또는 나프틸기일 수 있다. 상기 언급된 기는 자연적으로 유기화학 분야의 임의의 다른 공지된 치환체로 치환될 수 있다. 또한, 상기 기는 2개 이상의 상기 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 예는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 니트로, 설포, 아미노, 하이드록시, 및 카르보닐 기이다. 할로겐 치환체는 브로모, 플루오로, 요오도, 및 클로로일 수 있다. 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같다. 알케닐은 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같다. 알콕시는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 불포화 탄소 원자를 함유할 수 있는 상기 정의된 것과 같다. 치환체의 조합, 예를 들어 트리플루오로메틸이 존재할 수 있다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴기"는 4 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 아릴기를 포함하는 것을 의미하는데, 여기서 고리의 적어도 하나의 원자는 이종원자이고, 즉 탄소가 아니다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 피리딘 또는 인돌기일 수 있다.

상기 언급된 기는 유기화학 분야의 임의의 다른 공지된 치환체로 치환될 수 있다. 또한, 상기 기는 2개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 예는 할로겐, 알콕시, 니트로, 설포, 아미노, 하이드록시, 및 카르보닐 기이다. 할로겐 치환체는 브로모, 플루오로, 요오도, 및 클로로일 수 있다. 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같다. 알케닐은 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같다. 알콕시는 1 내지 7개, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 불포화 탄소 원자를 함유할 수 있는 상기 정의된 것과 같다.

단량체성 셀레늄 폴리하이드록실화 시클로알칸

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)를 보유하는 단량체성 셀레늄 폴리하이드록실화 시클로알칸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

화학식 (1)

화학식 (2)

상기 식 중에서,

X는 셀레늄이고,

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Y는 O, S, NH, CH₂, Se, S, SO₂, PO₂, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R₁, R₂, 및 R₃은 CO, O₂, SO₂, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드; 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

올리고머성 셀레늄 폴리하이드록실화 및 이량체성 셀레늄 폴리하이드록실화 시클로알칸 화합물

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 이량체성 폴리하이드록실화 시클로알칸 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 3개 이상의 유닛을 보유하는 올리고머성 셀레늄 폴리하이드록실화 시클로알칸 화합물이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3) 및 화학식 (4)를 보유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

화학식 (3)

화학식 (4)

상기 식 중에서,

X는 셀레늄이고,

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, S, P, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, SO₂, PO₂, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,

n≤24이고,

R₁ 및 R₂는 CO, O_2, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, n=1이다. 몇몇 실시양태에서, n=2이다. 몇몇 실시양태에서, n=3이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬기"는 1-7개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알킬기에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고, 이는 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬기 내의 탄소 원자는 직쇄 또는 분지쇄를 형성할 수 있다. 또한, 상기 알킬기 내의 탄소 원자는 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 본 출원에서 사용된 용어 "알킬기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 1-메틸시클로프로필을 포괄한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 플루오로페닐-트리아졸을 보유하는 3-유도체화된 다이셀레노갈락토사이드이다.

본 발명의 관점은 하기 화학식 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

화학식 (7)

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (5) 및 화학식 (6)을 보유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

화학식 (5)

화학식 (6)

상기 식 중에서,

X는 Se, Se-Se, Se-S; S-Se, Se-SO₂, 또는 SO₂-Se이고,

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, P, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 후술하는 화학식을 보유하고, 갈렉틴-3의 억제제이다.

표 1은 단량체성 Se 갈락토사이드의 비제한적인 예를 나타낸다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이 후술하는 화학식을 보유하고, 갈렉틴-3의 억제제이다.

표 2는 Di-Se 사카라이드의 비제한적인 예를 나타낸다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 표 3에 나타낸 바와 같이 후술하는 화학식을 보유하고, 갈렉틴-3의 억제제이다.

표 3은 올리고-Se 사카라이드의 비제한적인 예를 나타낸다.

사량체성 Se-갈락토사이드는 CRD 부근에서 하이드록시기와 아미노산의 추가의 잠재적인 상호작용에 기인하여 삼량체 구조에 대해 CDR에 대한 더 높은 친화성을 보유할 것으로 예상된다(참조: 실시예 14).

이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 본 출원에 기재된 갈락토오스-셀레늄 화합물은 증강된 안정성을 보유하는데, 그 이유는 그의 구조, 예를 들어 치환되지 않은 방향족 고리, 탄소-산소 시스템, 탄소-질소 시스템 등이 가수분해(대사) 및 산화되는 경향이 덜하기 때문이다.

리간드-단백질 친화성의 컴퓨터 스코어링

예를 들어 ELISA, 웨스턴 블랏 및 RIA를 포함하는, 표적 분자에 대한 리간드의 결합능을 평가하기 위한 표준 어세이는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 어세이는 본 출원에 상세히 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서 결합 동력학(예를 들어, 결합 친화성)은 Biacore 분석과 같은 당해 기술분야에 공지된 표준 어세이에 의해 평가될 수 있다. 갈렉틴의 기능적 특성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위한 어세이는 본 출원에서 더욱 상세하게 기재된다.

단백질-리간드 결합 친화성을 결정하는 한 가지 방법은 리간드가 단백질에 결합하는 경우 발생하는 단백질-리간드 복합체의 상호작용을 예측할 수 있는 구조-기반 모델을 사용한다. 이러한 구조는 x-선 결정학에 의해 연구될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 관심 화합물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 스코어링 시스템을 이용하여 렉틴 또는 갈렉틴 단백질에 대한 리간드의 친화성을 예측하기 위해 "인 실리코"로 스크리닝될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 모델링은 구조-기반 약물 설계를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 인-실리코 모델은 단백질-화합물 상호작용, 형태 변형(conformational strain) 및 가능한 입체 충돌을 육안으로 검사하고 이들을 회피할 수 있게 한다. 몇몇 실시양태에서, 단백질-리간드 친화성은 글라이드(Schr

dinger, Portland OR)를 이용하여 스코어링될 수 있다. 가요성 도킹에 따라 단백질에 대한 리간드의 위치 및 배향의 조합은 리간드 포즈로 언급되며, 글라이드에 대한 리간드 포즈의 스코어링은 글라이드스코어(GlideScore)로 수행된다. 글라이드스코어는 리간드 결합 자유 에너지에 대한 추정치를 제공하는 정량적 측정치이다. 이는 힘의 장(정전기, 반 데르 바알스 등) 기여 및 리간드 결합에 영향을 미치는 것으로 알려진 상호작용을 보상 또는 불리하게 하는 항목을 포함하는 많은 항목을 보유한다. 이는 두 에너지 요소를 포함한다: 생물학적 반응의 엔탈피 및 엔트로피 기여. 엔탈피-엔트로피 보상에 대한 열역학적 이론적 근거는 결합이 강해짐에 따라 단단한 복합체의 형성으로 인해 엔탈피가 보다 음으로 되고 동시에 엔트로피가 감소하는 경향이 있다는 사실을 근거로 한다. 이와 같이 가장 낮은 글라이드스코어를 보유하는 리간드가 선택될 수 있다.

상기 방법 및 화합물은 갈렉틴-3 및/또는 갈렉틴-1의 억제를 위해 제공되지만, 본 출원에 기재된 인-실리코 모델, 어세이 및 화합물은 다른 갈렉틴 단백질 및 렉틴에 적용될 수 있다.

인간 갈렉틴-3 CRD의 1 KJR 결정 구조에 기초하고(Sorme, P et al (2005) JAmChemSoc 127: 1737-1743), 훈련 및 테스트 세트로서 갈렉틴-3의 공지된 "활성제" 및 "비활성" 화합물을 이용하여 개선된 갈렉틴-3 CRD의 인-실리코 모델이 사용되었다. 1KJR 결정 구조는 갈락토오스의 C3 위치에 더 큰 치환체(예를 들어, 인돌 또는 나프탈렌)를 허용하는 그의 독특한 연장된 캐비티로 인해 선택되었다(Vargas-Berebgurl 2013, Barondes 1998, Sorme 2003). 표 4는 상이한 다이갈락토사이드에 대한 글라이드스코어를 나타낸다: (1) 동일한 치환체를 보유하는 티오갈락토사이드, 갈락토사이드, 셀레노갈락토사이드, 다이셀레노갈락토사이드.

글라이드스코어 데이터는 갈락토오스 상의 아노머 탄소로의 Se의 도입(G-625)이 티오갈락토사이드(TD-139, 또한 G-240으로도 언급됨)와 동일한 스코어임을 나타냈다. 또한, 그 결과는 티오갈락토사이드(TD-139) 및 셀레노갈락토사이드 화합물(G-625)이 자유 에너지의 필적할 수 있는 전체 추정 예측 인자를 보유할 수 있음을 나타냈다. 이와 같이, 티오갈락토사이드(TD-139) 및 셀레노갈락토사이드 화합물(G-625)은 필적할 수 있는 갈렉틴-3에 대한 친화성 및 억제제 효과를 보유할 것으로 기대된다.

이들 화합물은 인테그린 및 갈렉틴-3과의 이들의 친화성에 대하여 테스트되었다. 놀랍게도, 셀레노갈락토사이드 화합물(G-625)은 갈렉틴-3 및 인테그린에 대하여 적어도 약 2배 내지 적어도 약 3배의 더 우수한 친화성을 나타냈다.

Se 원자는 분자의 잔여 부분(예를 들어, G-625)이 TD-139에서 확인된 상호작용을 수행하도록 하지만, ELISA 기반 어세이 및 형광 편광 어세이에서 확인된 바와 같이 TD-139에 비해 갈렉틴-3에 대하여 더 우수한 친화성을 보유할 수 있도록 한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식(1)의 셀레노갈락토사이드는 TD-139보다 적어도 2배 또는 적어도 3배 더 강한 갈렉틴-3에 대한 친화성을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 셀레노갈락토사이드는 상응하는 티오갈락토사이드보다 적어도 2배 또는 적어도 3배 더 강한 갈렉틴-3에 대한 친화성을 보유한다.

컴퓨터 구조 분석에 의해 정의된 바와 같은 '약물성' 특성은 화합물의 (1) 입체이성질체화, (2) 당에서의 하이드록시기의 위치(예를 들어, 축 방향 또는 수평 방향) 및 (3) 치환체의 위치 및 성질을 고려한다.

1) 입체이성질체화: 동일한 2D 명명법을 보유하는 화합물은 매우 상이한 결합 포즈뿐만 아니라 상이한 예측 결합 자유 에너지 예측 인자인 글라이드스코어를 초래할 수 있는 상이한 3D 구조를 보유할 수 있음을 유의하여야 한다.

2) 하이드록시기: 당에서의 하이드록시기의 위치(예를 들어, 축 방향 또는 수평 방향)는 화합물 결합에서 중요한 역할을 수행한다. 구체적으로, 본 발명은 분자의 잔여 부분에 대한 링커로서 역할을 수행하는, 아노머 탄소에 결합된 셀레늄 원자에 결합된 갈락토오스 기반 화합물에 관한 것이다.

3) 치환체: 몇몇 관점에 따라, 상기 화합물은 리간드의 결합에서 역할을 수행하는 것으로 공지된 및 미지의 결합 사이트의 일부인 아미노산에 도달할 수 있거나 또는 도달하도록 디자인된 치환체를 보유할 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 갈렉틴이 밀리몰 범위의 해리 상수로 모노사카라이드 갈락토오스와 결합한다는 것을 인식할 것이다. 갈락토오스에 N-아세틸글루코사민의 첨가는 이웃하는 사이트와의 추가적인 상호작용을 제공할 수 있어 갈렉틴-3에 대한 화합물 친화성이 10배 이상 증가시킨다는 것이 확인되었다(Bachhawat-Sikder et al., FEBS Lett. 2001 Jun 29;500(1-2):75-9).

사카라이드의 3 위치에 나프톨과 같은 비천연 유도체의 추가 첨가는 낮은 마이크로몰 범위, 예를 들어 0.003 mM로 친화성을 증강시킬 수 있다. 이러한 치환은 표면 잔기 Arg 144와 양이온-π 상호작용을 활용한다.

인간 갈렉틴-3 캐비티는 높은 용매 접근성으로 얕다. 이것은 매우 친수성이지만 Arg144 및 가능하게는 Trp181과의 양이온-π 상호작용을 형성할 수 있다(Magnani 2009, Logan 2011). 리간드 결합시 Arg144가 단백질 표면으로부터 위쪽으로 3.5A 이동하여 아렌-아르기닌 상호작용을 위한 포켓을 만든다는 것이 확인되었다. Arg144는 다른 갈렉틴, 예를 들어 Gal-1, Gal-9에 존재하지 않으며, 이는 인-실리코 모델에 활용되고 있음에 유의하여야 한다. 유사하게, 효능은 Arg186의 표면 잔기와 양이온-π 상호작용을 활용함으로써 개선될 수 있다. 예를 들어, 갈락토오스의 C3에서 트리아졸 치환은 갈렉틴-3 친화성을 증가시키는 것으로 보고되었다(Salameh BA et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005 Jul 15; 15(14):3344-6).

서브사이트 C에서 트립토판 181은 갈렉틴 패밀리 전체에 걸쳐 보존된다. 서브사이트 C 내에 수용된 Trp181(W181) 측쇄와 탄수화물 잔기(천연 탄수화물 점유체인 갈락토오스) 사이의 π-π 적층(stacking) 상호작용은 모든 보고된 갈렉틴-사카라이드 복합체에서 나타난다.

갈렉틴-3 억제제와 같은 강력한 갈렉틴 억제제의 구조 기반 다자인을 위한 효과적인 접근법을 개발하기 위해, 보존된 결합 모티프의 3차원 구조 및 물리화학적 특성에 기초한 탄수화물 인식에 대한 상세한 분자적 기초를 이해하는 것이 중요하다. 고해상도 구조 정보는 이러한 관점에서 큰 도움이 된다(참조: Ultra-High-Resolution Structures and Water Dynamics, Saraboji, K. et al., Biochemistry 2012 Jan 10; 51(1): 296-306). 갈렉틴-3 CRD 사이트가 산소의 골격과 같은 탄수화물을 인식하기 위해 사전 조직화되어 있음이 분명하지만(참조: 도 2), 2배 내지 3배 증가된 활성을 보유하는 Se 함유 화합물을 인식할 것으로 기대되지는 않았다.

갈렉틴-3(참조: 도 3에서 결합 포켓 부근의 CRD 아미노산)에서, Arg144의 측쇄는 방향족 모이어티와의 아르기닌-아렌 상호작용(양이온-π 또는 π-π 적층 상호작용)을 통해 더 큰 친화성에 기여할 수 있는 그의 내재적인 가요성으로 인해 상이한 형태를 채택할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 리간드 친화성에 영향을 미치는 갈렉틴의 중요한 잔기는 컴퓨터 알라닌 스캐닝 돌연변이유발(ASM: alanine scanning mutagenesis) 또는 "인-실리코-알라닌-스캔"을 이용하여 확인되었다. ASM은 단백질 기능, 안정성 및 형상과 관련된 잔기를 확인하기 위해 알라닌에 의한 개별 잔기의 순차적인 대체에 의해 수행될 수 있다. 각각의 알라닌 치환은 단백질의 기능성에 대한 개별 아미노산의 기여를 조사한다.

CRD 결합 포켓(도 3) 내의 잔기의 중요성을 더 잘 이해하기 위해, 글라이드에 화학식 1의 화합물 및 갈렉틴-3 억제제, 3,3'-디데옥시-3,3'-디-[4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1,1'-설판디일-디-D-갈락토피라노사이드(TD139, 그 전체 내용이 참고로 인용된 WO2016005311A1 참조)를 도킹함으로써 "인-실리코-알라닌-스캔"을 실행하였다. 결합에 관련될 것으로 예측되는 잔기는 돌연변이되었으며, 알라닌으로의 돌연변이는 글라이드스코어 결과에 대한 영향을 보유할 것으로 예상된다. 알라닌 스캔은 리간드의 결합에 대한 잔기의 중요성을 예측하기 위해 사용되었다.

예를 들어, 갈렉틴-3 R186S는 탄수화물 상호작용을 없앤다고 보고되었다. R186S는 당단백질 글리칸에서 통상적으로 발견되는 다이사카라이드 모이어티인 LacNAc에 대해 선택적으로 상실된 친화성을 가지며, 호중성 백혈구 및 소포 내로의 세포 내 타겟팅을 활성화시키는 능력을 상실한 것으로 확인되었다(참조: Salomonsson E et al., J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):35079-91).

표 5는 TD-139 화합물을 이용하는 인-실리코 알라닌 스캔 비교 결과를 나타낸다.

표 6은 화학식 1을 보유하는 G-625 화합물을 이용하는 인-실리코 알라닌 스캔 비교 결과를 나타낸다.

이들 결과는 TD-139의 '분자 상호작용 프로파일'이 G-625의 분자 상호작용 프로파일과 상이하다는 것을 시사한다. 표 5 및 6은 인-실리코 모델에 의해 예측된 바와 같은 상호작용 프로파일을 나타낸다. TD139는 R186A 돌연변이의 도입에 의해 크게 영향을 받는다(자유 결합 에너지의 예측 인자인 글라이드스코어로 "∼15% 감소"가 존재함). 한편, R186A는 G-625에 대한 더 적은 영향을 보유하고, G-625는 H158A 돌연변이에 더 민감하다.

놀랍게도, 알라닌 스캔은 잔기 N174가 TD-139 및 G-625 화합물 둘 다의 결합에 중요한 역할을 수행하는 것으로 나타냈다. 이론에 구속됨이 없이, 잔기 N174는 CRD 사이트가 산소의 골격과 같이 탄수화물을 인식할 수 있게 하는 '최적 배향(optimal orientation)'으로 갈락토오스 코어의 위치 결정을 도울 수 있다는 것은 가능하다.

인-실리코 알라닌 스캔은 G-625가 Arg 162, Arg 186 및 Arg 144와 같이 공지 된 CRD 잔기와의 상호작용을 유지하면서 독특한 결합 프로파일을 보유한다는 것을 시사하였다. 이들 결과에 기초하여 사이트 A: S237; 사이트 B: D148; 사이트 C-D: A146, K176, G182 및 E165; 및 사이트 C-루프의 N166(도 2 및 3)에 위치한 잔기와의 상호작용은 CRD와의 상호작용을 개선하기 위해 탐구되었다.

합성 경로

본 발명의 화합물은 후술하는 일반적인 방법 및 절차에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(예를 들어, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력, pH 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음을 인식하여야 한다. 최적 반응 조건은 특정 반응물, 사용된 용매 및 pH 등에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 도 4에 나타낸 합성 경로를 이용하여 합성되었다.

예를 들어, 화합물 G-625는 실시예 10에서 상세히 기재된 바와 같이 제조되었다.

약학 조성물

본 발명의 관점은 의약의 제조를 위한 본 출원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)을 보유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이들의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 표 1-4의 화합물 또는 이들의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 본 출원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서 약학 조성물은 하기 중에서 하나 이상을 포함한다: 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 희석제, 부형제, 및 담체.

용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 개체(예를 들어, 환자)에게 투여될 수 있으며, 상기 화합물의 치료량 또는 유효량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 비독성인 담체 또는 아쥬반트를 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질을 의미한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 그러한 매질 및 화합물의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 담체는 경구, 정맥 내, 근육 내, 피하, 비경구, 척수 또는 경막 외 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의한)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 산의 작용 및 상기 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 자연적인 조건으로부터 상기 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.

본 발명의 몇몇 관점은 본 발명의 화합물 및 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 담체 또는 부형제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 표 1-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 담체 또는 부형제를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서 본 출원에 기재된 화합물을 포함한다. 약학 조성물은 1 내지 99 중량%의 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 희석제, 부형제 또는 담체 및 1 내지 99 중량%의 본 출원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 아쥬반트, 희석제, 부형제 및/또는 담체는 약학적으로 허용 가능한데, 즉 상기 화합물 및 약학 조성물의 다른 성분과 양립 가능하며, 이의 수용자에게 위해를 가하지 않는다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 아쥬반트, 희석제, 부형제 및 담체는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.

실험동물 또는 인간에 대한 본 발명의 화합물의 유효 경구 용량은 위 및 소장을 통한 상기 화합물의 흡수를 증강시키는 다양한 부형제 및 첨가제와 함께 제형화 될 수있다.

본 발명의 약학 조성물은 2 이상의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 관련된 질환의 치료를 위해 당해 기술분야의 다른 의약과 함께 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구, 정맥 내, 국소, 복강 내, 비강, 협측, 설하, 또는 피하 투여를 위해, 또는 예를 들어 에어로졸 또는 공기 현탁된 미세 분말의 형태로 기도를 통한 투여를 위해, 또는 눈, 안구 내, 유리체 내 또는 각막을 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사용 용액, 스프레이용 용액, 연고, 경피 패치 또는 좌약의 형태 일 수 있다.

본 발명의 몇몇 관점은 본 출원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

유효 경구 용량은 유효 비경구 용량의 10배 내지 최대 100배의 양일 수 있다.

유효 경구 용량은 매일, 1회 또는 분할된 용량으로, 또는 매주, 또는 매월 2회, 3회 제공될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 공동 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가적인 제제는 본 발명의 화합물로부터 다중 용량 레지먼의 일부로서 개별적으로(예를 들어, 순차적으로, 예를 들어 본 발명의 화합물의 투여와 상이한 중첩 스케줄에 따라) 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이들 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 이들 제제는 본 발명의 화합물과 거의 동일한 시간에 투여되는 별도의 용량으로 제공될 수 있다. 상기 조성물이 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가적인 제제 둘 다는 단일요법 레지먼으로 일반적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 95%의 투여량 레벨로 존재할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물의 치료 유효량은 제한 없이 치료 유효량의 다양한 항염증 약물, 비타민, 다른 약학 및 뉴트라슈티컬 약물 또는 보충제, 또는 이의 조합과 함께 양립할 수 있고, 효과적일 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물, 또는 표 1-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물, 또는 표 1-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 활성제 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)의 화합물, 또는 표 1-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 항당뇨병 약물과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승적 효과를 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 활성제는 항당뇨병 약물이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상승적 효과"는 본 발명의 2개 이상의 제제의 상호관련된 작용에 관한 것으로, 조합된 작용이 각각의 별개의 작용을 합한 것보다 더 크도록 하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 관점은 체크포인트 억제제(항-CTLA2, 항-PD1, 항-PDL1)를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 다른 항신생물 약물, 항-OX40을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 다른 면역 개질제, 및 다중 메커니즘의 다수의 다른 항신생물성 제제와 병용하여 신생물 병태를 치료하는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 체크포인트 억제제(항-CTLA2, 항-PD1, 항-PDL1)를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 다른 항신생물 약물, 항-OX40을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 다른 면역 개질제, 및 다중 메커니즘의 다수의 다른 항신생물성 제제와의 병용하여 신생물 병태를 치료하는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다.

치료 방법

본 발명의 몇몇 관점은 리간드에 대한 갈렉틴의 결합에 관련된 질환의 치료에 이용하기 위한, 본 출원에 기재된 화합물 또는 본 출원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서 갈렉틴은 갈렉틴-3이다.

본 발명의 몇몇 관점은 리간드에 대한 갈렉틴의 결합에 관련된 다양한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서 상기 방법은 치료 유효량의 적어도 하나의 본 출원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 이를 필요로 하는 개체는 높은 레벨의 갈렉틴-3을 보유하는 인간이다. 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-3의 레벨은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 정량될 수 있다.

본 발명의 몇몇 관점은 조직에서 정상적인 재생성 활성을 회복하기 위한, 그의 수용체(TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)-수용체)와의 갈렉틴-3 상호작용의 역전에 의한 TGFb1의 활성의 파괴에 기인하는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 관점은 세포 성장, 세포 분화, 아폽토시스, 세포 항상성 및 다른 세포 기능을 포함하는 성인 및 배 발생 둘 다에서 다수의 세포성 및 병리학적 과정과 관련된 전환 성장 인자 베타 신호 전달 경로와 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 관점은 인간에서 인슐린-수용체 또는 TGFb1-수용체에 결합하는 갈렉틴-3과 같은 갈렉틴의 결합에 관련되는 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7) 또는 표 1-4의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이의 치료가 필요한 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 관점은 전신성 인슐린 저항성을 치료하는 것을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌, 렉틴 단백질이 발병 기전에서 역할을 수행하는 다양한 질환을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 인슐린 수용체에 대한 갈렉틴-3 결합을 역전시킬 수 있고/있거나, 다양한 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감성을 증강시킬 수 있다.

본 발명의 관점은 전신성 인슐린 저항성을 치료하기 위한 것이나 이로 제한되는 것은 아닌 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 전신성 인슐린 저항성은 상승된 갈렉틴-3이 인슐린 수용체와 상호작용하는 비만과 관련되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 이용하는 치료는 다양한 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감성을 회복시킬 수 있다.

본 발명의 관점은 1형 당뇨병과 관련된 전신성 인슐린 저항성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 2형 진성 당뇨병(T2DM)과 관련된 전신성 인슐린 저항성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 비만, 임신성 당뇨병 및 당뇨병 전증과 관련된 전신성 인슐린 저항성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 인슐린 활성에 대한 세포의 민감성을 회복시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 인슐린 결합 및 세포의 글루코오스 흡수 메커니즘을 방해하는, 인슐린 수용체와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제한다. 본 발명의 관점은 죽상경화성 혈관 질병 및 NAFLD의 발병 기전에 기여하는 골격근 및 간에서의 인슐린 저항성을 야기하는 유리 지방산 및 트리글리세라이드의 상승된 레벨에 기인하는 저급 염증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 비만, 인슐린 저항성, 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 보유하는 여성의 일부 65-70%에 영향을 미치는 보상적 과인슐린혈증과 관련된 POCS의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 관점은 만성 신장병에서 인테그린 및 TGFβ 수용체 경로를 감쇠시킴으로써 당뇨병성 신장병증 및 사구체경화증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 당뇨병에서 인슐린 저항성에 의해 촉발된 TGFβ 수용체 신호 전달 시스템의 과발현을 억제할 수 있고, 당뇨병성 사구체병증의 확립된 병변을 역전시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 활성제 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 항당뇨병 약물과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승 효과를 생성한다.

본 발명의 관점은 상승된 갈렉틴-3이 인슐린 수용체와 상호작용하는 비만과 관련된 인슐린 저항성을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 이용하는 치료는 다양한 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감성을 회복시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 인슐린 수용체(또한 IR, INSR, CD220, HHF5로서 확인됨)에 결합한다.

본 발명의 관점은 TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성의 파괴에 의해 야기된 질병을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 또는 궤양성 대장염이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 섬유증, 예를 들어 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 또는 장기의 정상적인 기능을 손상시키는 임의의 장기의 섬유증이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 암이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 류머티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 심장병 또는 심부전이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 대사 질환, 예를 들어 당뇨병이다.

몇몇 실시양태에서, 관련 질환은 병리학적 혈관신생, 예를 들어 눈의 혈관신생과 관련된 눈의 혈관신생, 질병 또는 병태 및 암이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 간 섬유증, 염증성 및 자가면역 질환, 신생물 병태 또는 암을 동반하거나 동반하지 않는 비알코올성 지방간염의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 심장 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 간, 신장, 폐, 및 심장을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 장기에서 항섬유증 활성을 향상시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 죽상경화증 및 폐 고혈압을 포함하는 혈관계의 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 심부전, 부정맥, 및 요독성 심근병증을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 사구체병증 및 간질 신장염을 포함하는 신장 질병의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 건선 및 피부경화증을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 염증성, 증식성 및 섬유증성 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 관점은 습진, 아토피 피부염, 또는 천식을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 알레르기 또는 아토피 병태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 간, 신장, 폐, 및 심장을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 장기에서 항섬유증 활성을 향상시킴으로써, 갈렉틴이 발병 기전에 적어도 부분적으로 관여하는 염증성 및 섬유증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 치료 활성을 보유하는 조성물 또는 화합물 또는 NASH를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 관점에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)과 관련된 병리학 및 질병 활성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 류머티스 관절염, 천식, 및 염증성 장 질환을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 갈렉틴이 발병 기전에 적어도 부분적으로 관여하는 염증성 및 자가면역 질환의 치료 방법 또는 치료에 사용되는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 관점은 갈렉틴의 증가에 의해 촉진된 과정을 억제함으로써 갈렉틴이 발병 기전에 적어도 부분적으로 관여하는 신생물 병태(예를 들어, 양성 또는 악성 신생물 질병)를 치료하기 위한 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 갈렉틴의 증가에 의해 촉진된 과정을 억제함으로써 갈렉틴이 발병 기전에 적어도 부분적으로 관여하는 신생물 병태(예를 들어, 양성 또는 악성 신생물 질병)의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서 상기 조성물 또는 화합물은 종양 세포 성장, 침입, 전이, 및 신생혈관화를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물 또는 화합물은 원발성 및 속발성 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 단량체성 셀레늄 폴리하이드록실화 시클로알칸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

X는 셀레늄이고;

Z는 탄수화물 또는 R₂ 및 R₃에 대한 O, S, C, NH, CH₂, Se, 아미노산으로 구성되는 연결이고;

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, 아미노산 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R₁, R₂, 및 R₃는 CO, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로시클릭 치환체를 포함하는 소수성 선형 및 환형 탄화수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 소수성 선형 및 환형 탄화수소는 a) 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기 중 하나를 포함할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 이량체성 폴리하이드록실화 시클로알칸 화합물이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 보유하거나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

X는 Se, Se-Se 또는 Se-S이고;

Z는 탄수화물 또는 R₃ 및 R₄에 대한 O, S, C, NH, CH₂, Se, 및 아미노산으로 구성되는 연결로부터 독립적으로 선택되고;

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, 및 아미노산으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 CO, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로시클릭 치환체를 포함하는 소수성 선형 및 환형 탄화수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 소수성 선형 및 환형 탄화수소는 a) 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기 중 하나를 포함할 수 있다.

본 발명의 관점은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

n≤24이고;

X는 Se, Se-Se 또는 Se-S이고;

W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Y 및 Z는 O, S, C, NH, CH₂, Se, 및 아미노산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁ 및 R₂는 CO, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, a) 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드; 치환된 사카라이드; D-갈락토오스; 치환된 D-갈락토오스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스; 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 분자량이 약 50-200 D인 헤테로시클릭 치환체를 포함하는 소수성 선형 및 환형 탄화수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

실시예

실시예 1: 표지된 프로브에 대한 갈렉틴 결합의 화합물 억제

갈렉틴-3 및 다른 갈렉틴 단백질에 결합하는 플루오레세인 표지된 프로브가 개발되었으며, 이들 프로브는 형광 편광을 이용하여 갈렉틴 단백질에 대한 리간드의 결합 친화성을 측정하는 어세이를 확립하기 위해 사용되어 왔다(S

rme P, et al Anal Biochem 2004 Nov 1;334(1):36-47).

본 출원에 기재된 화합물은 이러한 어세이를 이용하여 갈렉틴-3뿐만 아니라 다른 갈렉틴 단백질에도 강력하게 결합하고, 약 5 nM 내지 약 40 μM의 IC₅₀(50% 억제에서의 농도)을 보유하는 높은 친화성의 프로브를 대체한다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 5 nM 내지 약 20 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 5 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 10 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 50 nM 내지 약 5 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 0.5 μM 내지 약 10 μM이다. 몇몇 실시양태에서 IC50은 약 5 μM 내지 약 40 μM이다.

본 발명 하에 청구된 화합물은 합성되었고(참조: 표 1, 2, 3 및 도 4), 형광 편광 어세이에서 CRD에 대한 결합에 대해 테스트되었고(도 5A), 억제 활성을 나타냈다(도 7).

G-625 - 베타-D-갈락토피라노사이드, 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-베타-D-갈락토피라노실 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-셀레노-. G-625는 2개의 아릴-트리아졸-갈락토사이드 사이에 단일 셀레나이드 브리지를 보유하고(참조: 표 2), 형광 편광 어세이에서 Gal-3 결합을 억제하는 것으로 확인되었다(도 7).

G-626 - 베타-D-갈락토피라노사이드, 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-베타-D-갈락토피라노실 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-셀레노-. G-626은 2개의 아릴-트리아졸-갈락토사이드 사이에 이중 셀레나이드 브리지를 보유하고(참조: 표 2), 형광 편광 어세이에서 Gal-3 결합을 억제하는 것으로 확인되었다(도 7).

G-662 셀레노-모노사카라이드가 합성되었고(참조: 표 1), 형광 편광 어세이에서 Gal-3 결합을 억제하는 것으로 확인되었다(도 7).

실시예 2: FRET 어세이를 이용하는 갈렉틴 결합의 화합물 억제

FRET 어세이(형광 공명 에너지 전이 어세이)는 모델 형광 표지된 프로브와 갈렉틴-3을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌 갈렉틴 단백질의 상호작용을 평가하기 위해 개발되었다(참조: 도 5B). 이러한 어세이를 이용하여, 본 출원에 기재된 화합물은 갈렉틴-3뿐만 아니라 다른 갈렉틴 단백질에도 강력하게 결합하고, 약 5 nM 내지 약 40 μM의 IC₅₀(50% 억제에서의 농도)으로 높은 친화성의 프로브를 대체한다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 5 nM 내지 약 20 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 5 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 10 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 50 nM 내지 약 5 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC50은 약 0.5 μM 내지 약 10 μM이다. 몇몇 실시양태에서 IC50은 약 5 μM 내지 약 40 μM이다.

실시예 3: 생리적 리간드에 대한 갈렉틴 결합의 화합물 억제

높은 레벨의 혈청 갈렉틴-3은 비만 및 당뇨병과 관련되는 것으로 확인되어 왔다. 당뇨병은 해결될 수 있는 지속성 질병이지만, 주의를 기울이면 예방될 수 있다. 이는 전 세계 어디에서나 통상적으로 확인되는 대사 증후군의 하나이다. 진성 당뇨병은 중추신경계 및 만성 합병증인 말초신경계와 주로 관련되어 있다. 진성 당뇨병은 통상 신체가 글루코오스를 사용할 수 없고 혈액 내에 저장하여 신장, 신경, 심장, 눈에 손상을 입힐 수 있고, 다른 합병증을 유발할 수 있는 당뇨병의 대사 증후군으로 확인된다.

인슐린 저항성은 진성 당뇨병(T2DM)에 기인하는 합병증을 보유하는 환자의 특유의 특징이고, 대사 증후군(MetS)에서 결정적인 임상적 특징 중 하나인데, MetS는 미국 내 성인(>20세)의 20% 또는 대략 5천만명의 미국인에게 영향을 미치는 것으로 추산되는 일련의 생화학적 및 대사성 질병이다. 비만의 만연은 반전 징후를 나타내지 않기 때문에, 이러한 수치는 향후 급격히 상승할 것으로 생각된다.

인슐린은 세포 내로 영양소 수송의 자극, 여러 가지 효소 활성의 조절, 및 에너지 항상성의 조절을 포함하는 다양한 기능을 보유하는 호르몬이다. 이들 기능은 간, 지방 조직 및 근육에서 세포 내 신호 전달 경로를 통한 글루코오스 대사와 관련되어 있다. 간에서, 인슐린 저항성은 상승된 간 글루코오스 생성을 초래한다. 지방 세포에서, 인슐린 저항성은 지방세포로부터 항지방분해성 유리 지방산 유출을 초래하여 순환하는 유리 지방산을 증가시키는 리파아제 활성에 영향을 미친다.

또한, 최근 연구에 따르면, 인간 및 동물 비만 모델에서 갈렉틴-3 혈장 레벨은 상당히 증가하는 것으로 나타났다.

비만에서, 대식세포 및 다른 면역 세포는 인슐린 타겟 조직으로 동원되어 만성 염증 상태 및 인슐린 저항성을 촉진시키는 것으로 보고되어 왔다. 대식세포에 의해 주로 분비되는 것으로 공지된 갈렉틴-3은 이러한 염증 과정에서 결정적인 역할을 수행할 수 있고, 따라서 이는 염증과 인슐린 민감성의 감소를 관련시킨다. 갈렉틴-3의 억제는 인슐린 저항성을 치료하기 위한 새로운 약물 타겟일 수 있다.

인슐린 수용체와 인슐린 상호작용은 제2 경로, 유전자 발현을 매개하는 Ras-미토젠-활성화된 단백질 키나아제(MAPK)에 대한 체크포인트이고, 또한 세포 성장 및 분화를 제어하는 PI3K-AKT 경로에 영향을 미친다. 인슐린 수용체 기질(IRS)은 통상적인 중간체이며, 이는 4개의 구별되는 패밀리 구성원 IRS1-4를 포함한다. 인슐린 신호 전달에서의 결함은 전형적으로 인슐린 수용체 기질-1(IRS1)과 관련된다. 인슐린 수용체의 활성화는 신호 전달을 개시하는 IRS1의 타이로신 인산화를 증가시킨다. 그러나, 세린 307이 인산화되는 경우, 신호 전달은 감소된다. 사이토카인 신호 전달(Socs)의 억제자를 포함하는 IR 또는 IRS1의 추가적인 염증 관련 음성 조절자는 유비퀴틴화를 촉진할 수 있는데, 여기서 소형 단백질인 유비퀴틴은 그들의 기능성 및 후속 분해, 예를 들어 IRS 불활성화를 변경시키는 다른 타겟팅된 단백질에 부착된다.

본 발명 하에 청구된 화합물은 합성되었고(참조: 표 1, 2, 3 및 4), 인슐린 수용체 - 갈렉틴-3 상호작용에서의 억제 활성에 대해 테스트되었다(도 6B).

예를 들어, G-625 - 베타-D-갈락토피라노사이드, 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-베타-D-갈락토피라노실 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-셀레노-. G-625는 2개의 아릴-트리아졸-갈락토사이드 사이에 단일 셀레나이드 브리지를 보유하고(참조: 표 2), 인슐린 수용체 - 갈렉틴-3 상호작용에서 Gal-3 결합을 억제하는 것으로 확인되었다(도 8).

G-662 셀레노-모노사카라이드가 합성되었고(참조: 표 1), 인슐린 수용체 - 갈렉틴-3 상호작용에서 Gal-3 결합을 억제하는 것으로 확인되었다(도 8).

본 발명 하에 청구된 화합물은 합성되었고(참조: 표 1, 2, 3 및 4), TGF-β-1 수용체 - 갈렉틴-3 상호작용에 대한 억제 활성에 대해 테스트되었다. TGF-β 수용체와 갈렉틴-3의 이러한 상호작용은 많은 염증 및 섬유증 경로에서 중요한 병리학적 단계이다. 본 발명자들은 본 출원에 기재된 화합물들이 이러한 상호작용의 억제제였음을 확인하였다(도 9).

예를 들어, G-625 - 베타-D-갈락토피라노사이드, 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-베타-D-갈락토피라노실 3-데옥시-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-셀레노-. G-625는 2개의 아릴-트리아졸-갈락토사이드 사이에 단일 셀레나이드 브리지를 보유하고(참조: 표 2), TGF-β 수용체 - 갈렉틴-3에서 억제 활성을 나타났다(도 9).

G-662 셀레노-모노사카라이드가 합성되었고(참조: 표 1), TGF-β 수용체 - 갈렉틴-3 상호작용에서 Gal-3 결합을 억제하는 것으로 나타났다(도 9).

실시예 4: 갈렉틴 단백질 내 아미노산 잔기에 대한 화합물 결합

이핵(Heteronuclear) NMR 분광법은 갈렉틴-3 분자 상의 상호작용 잔기를 평가하기 위해, 갈렉틴-3을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 갈렉틴 분자와 본 출원에 기재된 화합물의 상호작용을 평가하기 위해 사용된다.

균일하게 ¹⁵N-표지된 Gal-3은, Gal-1의 생성에 대해 이미 기재된 바와 같이, BL21(DE3) 컴피턴트 세포(Novagen)에서 발현되고, 최소 배지에서 성장되며, 락토오스 친화성 컬럼 상에서 정제되고, 겔 여과 컬럼 상에서 분획화된다(Nesmelova IV, Pang M, Baum LG, Mayo KH. 1H, 13C, and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29 kDa human galectin-1 protein dimer Biomol NMR Assign 2008 Dec;2(2):203-205).

균일하게 ¹⁵N-표지된 Gal-3은 95% H₂O/ 5% D₂O 혼합물을 이용하여 제조된 pH 7.0의 20 mM 칼륨 포스페이트 완충액에 2 mg/ml의 농도로 용해된다. ¹H-¹⁵N HSQC NMR 실험은 본 출원에 기재된 일련의 화합물의 결합을 조사하기 위해 사용된다. 재조합 인간 Gal-3에 대한 ¹H 및 ¹⁵N 공명 할당이 이미 보고되었다(Ippel H, et al. (1)H, (13)C, and (15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 proline-containing, full length 29 kDa human chimera-type galectin-3. Biomol NMR Assign 2015 Apr;9(1):59-63.).

NMR 실험은 H/C/N 3중-공명 프로브 및 x/y/z 3축 펄스 필드 구배 유닛이 장착된 Bruker 600MHz, 700MHz 또는 850MHz 분광기에서 30℃에서 수행된다. 2차원 ¹H-¹⁵N HSQC의 구배 민감성 증강 버전은 각각 질소 및 양성자 크기로 256(t1) x 2048(t2) 복소수 데이터 포인트로 적용된다. 원 데이터는 NMRPipe를 이용하여 변환 및 처리되고 NMRview를 이용하여 분석되었다.

이들 실험은 갈렉틴-3의 탄수화물 결합 도메인 내 결합 잔기에서 본 출원에 기재된 화합물 사이의 차이를 나타낸다.

실시예 5: 갈렉틴 결합 억제와 관련된 사이토카인 활성의 세포 활성

실시예 1은 갈렉틴 분자에 대한 생리학적 리간드의 결합을 억제하는 본 출원 화합물의 능력을 기재한다. 이 실시예의 실험에서, 이들 결합 상호작용의 기능적 함의가 평가되었다.

본 출원에 기재된 화합물에 의해 억제되는 갈렉틴-3과의 상호작용 중 하나는 TGF-β 수용체였다. 따라서, 실험은 세포주에서의 TGF-β 수용체 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. LX-2 및 THP-1 세포를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 TGF-β 반응성 세포주는 TGF-β로 처리되었고, 상기 세포의 반응은 다양한 세포 내 SMAD 단백질의 인산화를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 제2 메신저 시스템의 활성화를 조사함으로써 측정되었다. TGF-β가 다양한 세포주에서 제2 메신저 시스템을 활성화시킨다는 것을 확립한 후에, 세포는 본 출원에 기재된 화합물로 처리되었다. 이들 실험을 통해 이들 화합물은 TGF-β 신호 전달 경로를 억제한다는 것이 확인되었는데, 이는 실시예 1에 기재된 결합 상호작용 억제가 세포 모델에서 생리학적 역할을 보유하고 있음을 의미한다.

또한, 세포 어세이는 다양한 인테그린 분자와 갈렉틴-3의 상호작용을 억제하는 생리학적 유의성을 평가하기 위해 수행되었다. 세포-세포 상호작용 연구는 혈관 내피 세포뿐만 아니라 다른 세포주에 결합하는 단핵구를 이용하여 수행되었다. 본 출원에 기재된 화합물을 이용하는 세포의 처리는 이들 인테그린 의존성 상호작용을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 실시예 1에 기재된 결합 상호작용 억제가 세포 모델에서 생리학적 역할을 보유한다는 것을 의미한다.

바이오어세이 절차:

MCF-7 세포(결장암)에 대한 절차는 다음과 같았다:

1. MCF-7 세포는 4X Pen/Strep 및 0.25% 소 태아 혈청(Gibco 로트# 1202161)을 함유하는 배양 배지에서 재현탁되었다.

2. 100 ㎕의 배지에는 대략 4,000-10,000 세포/웰 (패시지 #5 내지 최대 30)이 첨가되었고, 세포는 37℃에서 적어도 24 hr 동안 인큐베이션되었다.

3. 테스트된 화합물은 상기와 같은 어세이 배지에서 일반적으로 100 μg/ml 내지 20 ng/mL의 범위에서 연속적으로 희석되었다.

4. 100 ml의 연속 희석된 화합물은 어세이 플레이트 내의 세포에 이중으로 첨가되었다. 각 웰의 최종 부피는 200 ml(2x Pen/Strep, 0.25% FBS 및 지시된 바의 화합물 함유)이었다.

5. 세포는 37℃에서 60-80 시간 인큐베이션되었다.

6. 20 ml의 프로메가 기질(Promega Substrate)[CellTiter 96 Aqueous One Solution] 시약이 각각의 웰에 첨가되었다.

7. 세포는 37℃에서 4-8 hr 동안 인큐베이션되었고, 490 nm에서 OD가 판독되었다.

HTB-38 세포(유방암)에 대한 절차는 다음과 같았다:

1. HTB-38 세포는 8 ng/ml h-IFN-감마, 4X Pen/Strep 및 10% 소 태아 혈청 (Gibco 로트# 1260930)을 함유하는 배양 배지에서 재현탁되었다.

2. 세포는 어세이 플레이트(4,000-10,000 세포/웰, 패시지 # 4-30) 내의 100μl/웰에 이전되었다.

3. 테스트된 화합물은 상기와 같은 어세이 배지에서 일반적으로 100 μg/ml 내지 20 ng/mL의 범위로 연속적으로 희석되었다.

4. 100 μl/웰의 연속 희석된 화합물은 세포에 이중으로 첨가되었다. 각 웰의 최종 부피는 4 ng/ml h-IFN-감마, 2xPen/Strep을 함유하는 200 μl였다.

5. 세포는 37℃에서 60-90 시간 인큐베이션되었다.

6. 20 μl의 프로메가 기질[CellTiter 96 Aqueous One Solution] 시약은 각각의 웰에 첨가되었다.

7. 세포는 37℃에서 4-8 hr 동안 인큐베이션되었고, 490 nm에서 OD가 판독되었다.

세포 운동성 어세이는 실시예 1에서 정의된 다양한 인테그린 및 다른 세포 표면 분자와의 갈렉틴 -3의 상호작용을 억제하는 생리학적 유의성을 평가하기 위해 수행된다. 세포 연구는 반투막으로 분리된 웰 장치에서 다중 세포주를 이용하여 수행된다. 본 출원에 기재된 화합물을 이용하는 세포의 처리는 세포 운동성을 억제하는 것으로 확인되는데, 이는 실시예 1에 기재된 결합 상호작용 억제가 세포 모델에서 생리학적 역할을 보유한다는 것을 의미한다.

실시예 6: 시험관 내 염증 모델(단핵구 기반 어세이 )

대식세포 분극화(macrophage polarization)의 모델은 PMA(Phorbol 12-myristate 13-acetate: 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)를 2-4일 동안 이용하여 염증성 대식세포로 분화되는 THP-1 단핵구 배양으로부터 시작하도록 설정되었다. 일단 분화된(M0 대식세포) 경우, 대식세포는 대식세포 활성화(M1)를 위해 LPS 또는 LPS 및 IFN-감마를 이용하여 1-3일 동안 염증 단계로 유도되었다. 사이토카인 및 케모카인의 어레이는 염증 단계로의 THP-1 유래 대식세포의 분극화를 확인하기 위해 분석되었다. 대식세포 분극화에 대한 항-갈렉틴-3 화합물의 영향은 증식 또는 세포 독성 어세이(프로메가, 신규 테트라졸륨 화합물[3-(4,5-디메틸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염; MTS] 및 전자 커플링 시약(페나진 에토설페이트, PES)을 함유하는 The CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay)에서 생세포의 수 및 염증의 세포 과정에서 단핵구/대식세포의 이동과 침윤을 조절하는 핵심 단백질인 케모카인 단핵구 화학유인성 단백질-1(MCP-1/CCL2)의 정량적 측정에 의해 평가된 염증 단계를 결정하기 위해 비색법(테트라졸륨 시약 이용)을 이용하여 세포 생존능을 우선적으로 모니터링함으로써 평가되었다. 다른 사이토카인 및 케모카인의 발현 및 분비에 대한 후속 테스트는 주요 활성 화합물에 대하여 수행되었다.

THP-1 세포는 단핵구 화학유인성 단백질-1(MCP-1)과 같은 염증성 사이토카인을 분비하는 염증성 대식세포(M1)로 상기 세포를 변형시키는 미생물 내독소에 의해 자극되었다.

이 실시예에서 방법 단계는 다음과 같았다:

1) THP-1 세포는 젠타마이신을 함유하는 배지에서 배양되었다.

2) THP-1 세포는 10 ng/ml PMA를 함유하는 어세이 배지에서 2일 동안의 인큐베이션을 위해 96웰 플레이트 2,000 세포/웰 내의 웰로 이전된다.

3) 테스트 화합물의 연속 희석은 LPS(10 ng/ml) 함유 배지 내에서 수행된다.

4) 각각의 웰에, 100 ml의 화합물/LPS 용액은 젠타마이신 및 5 ng/ml PMA도 함유하는 200 ml의 각각의 웰의 최종 어세이 부피에 첨가된다.

5) 세포는 최대 8일 인큐베이션된다.

6) 격일로 60 ㎕의 샘플은 바이오어세이를 위해 제거된다.

7) 종료 시 15 ml의 프로메가 기질 CellTiter 96 Aqueous One Solution은 세포 독성을(490 nm에서) 모니터링하기 위해 각각의 웰에 첨가된다.

8) 세포 바이오마커 평가를 위해, 세포는 1XPBS로 세척되고 200 ㎕의 용해 완충액으로 1 시간 동안 추출된다. 추출물은 10분 동안 스핀 다운되고, 120 ㎕ 샘플은 상부로부터 제거된다. 모든 샘플은 테스트까지 -70℃에서 유지된다.

실시예 7: 화합물 흡수, 분포 , 대사, 및 제거의 평가

본 출원에 기재된 화합물은 용해도(열역학 및 키네틱 방법), 다양한 pH 변화, 생물학적 관련 배지(FaSSIF, FaSSGF, FeSSIF)에서의 용해도, LogD(옥탄올/물 및 시클로헥산/물), 혈장 내에서의 화학적 안정성 및 혈액 분배를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 물리화학적 특성에 대하여 평가된다.

본 출원에 기재된 화합물은 PAMPA(parallel artificial membrane permeability assay: 평행 인공 막 투과성 어세이), Caco-2 및 MDCK(야생형)를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 시험관 내 투과성 특성에 대하여 평가된다.

본 출원에 기재된 화합물은 마우스(스위스 알비노, C57, Balb/C), 래트(위스타, 스프라그 돌리), 토끼(뉴질랜드 화이트), 개(비글), 시노몰구스 원숭이 등에서 다양한 경로 즉, 경구, 정맥 내, 복강 내, 피하에 의한 약물동태학, 조직 분포, 뇌 대 혈장 비율, 담즙 배출, 및 물질 균형을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 동물 약물동태학적 특성에 대하여 평가된다.

본 출원에 기재된 화합물은 혈장 단백질 결합(한외여과 및 평형 투석) 및 마이크로솜 단백질 결합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 단백질 결합에 대하여 평가된다.

본 출원에 기재된 화합물은 사이토크롬 P450 억제, 사이토크롬 P450 시간 의존성 억제, 대사 안정성, 간 마이크로솜 대사, S-9 분획 대사, 저온 보존된 간세포에 대한 효과, 혈장 안정성, 및 GSH 트래핑을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 시험관 내 대사에 대하여 평가된다.

본 출원에 기재된 화합물은 시험관 내(마이크로솜, S9 및 간세포) 및 생체 내 샘플의 확인을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 대사산물의 확인에 대하여 평가된다.

실시예 8: 올리고머성 Se- 갈락토사이드의 친화성

표 3의 사량체성 Se-갈락토사이드 및 삼량체성 Se-갈락토사이드의 친화성은 형광 편광 어세이를 이용하여 어세이되었다. 사량체성 Se-갈락토사이드는 CRD 부근의 아미노산과 하이드록시기와의 추가의 잠재적인 상호작용에 기인하여 삼량체성 구조보다 CRD에 대해 더 높은 친화성을 보유하는 것으로 예상된다.

실시예 9: 세포 배양 지방세포 모델

세포 배양 및 인슐린 저항성 모델은 이전에 보고된 바와 같이 10% FCS 및 GlutaMAX를 함유하는 DMEM에서 배양되고 지방세포로 분화된 3T3-L1 섬유아세포를 이용하였다(Shewan, A. M., van Dam, E. M., Martin, S., Luen, T. B., Hong, W., Bryant, N. J., and James, D. E. (2003) "GLUT4 recycles via a trans-Golgi network (TGN) subdomain enriched in Syntaxins 6 and 16 but not TGN38: involvement of an acidic targeting motif". Mol. Biol. Cell 14, 973-986). 다양한 인슐린 저항성 모델이 사용되었다. 3T3-L1 지방세포는 만성 인슐린 노출을 야기하기 위해 다양한 용량의 인슐린(10 nM 내지 100 nM) 또는 0.1 M 내지 1 M 덱사메타손(DEX)과 함께 37℃에서 8 내지 24 h 동안 또는 1 내지 20 ng/ml TNF와 함께 37℃에서 48 h 동안 완전 DMEM 배지 내에서 배양되었다. 배지는 하루에 두번 TNF를 함유하는 새로운 배지로 교체되었다. 인슐린 저항성 처치 후, 세포는 세척되었고, 이어서 인슐린 자극 및 인슐린 조절된 키나아제 및 과정의 평가 이전에 1-2 h 동안 혈청 기아 처리되었다(serum starved). 이전에 확인된 바와 같이, 이러한 프로토콜은 세포를 그들의 기준 레벨의 GLUT4 전위로 복귀시키는데 적합하다(Hoehn, K. L., Hohnen-Behrens, C., Cederberg, A., Wu, L. E., Turner, N., Yuasa, T., Ebina, Y., and James, D. E. (2008) IRS1-independent defects define major nodes of insulin resistance. Cell Metab. 7, 421-433).

실험은 프로메가 프로토콜을 따라 지방세포 배양물로 분화된 3T3-L1 섬유아세포를 이용하여 수행되었다:

1. 1일째에, 1 mL 바이알의 낮은 계대수 3T3-L1 세포는 해동되었고, 9 ml의 유지 배지(MM)와 배합되었다. 세포는 200 x g에서 10분 동안 원심분리되었고, 액체 배지는 흡입되었다.

2. 세포 펠렛은 11 ml의 MM 내에 재현탁되었다. 세포는 96웰 플레이트 내에 20,000 세포/100 ㎕로 플레이팅되었다.

3. 세포는 2일마다 배지를 교체하면서 5% CO₂ 중의 37℃에서 컨플루언시(confluency)까지 성장되었다. 분화 중 이들 세포의 약한 접착때문에, 세포는 콜라겐 코팅된 플레이트(Corning, Cat.# 356650) 상에 플레이팅되었다. 배지 제거 및 첨가는 가능한 최저 피펫팅 속도로 수행되었다.

4. 5일째에, 배지는 100 ㎕의 분화 배지 I(DM-I)로 교체되었고, 교체는 2일마다 계속되었다.

5. 12일째에, 배지는 100 ㎕의 분화 배지 II(DM-II)로 교체되었다.

6. 14일째에, 배지는 100 ㎕의 MM으로 교체되었다. 배지는 2일마다 계속 교체되었다.

7. 인슐린 반응은 8-11일 사이에 측정되었다.

3T3-L1 지방세포는 다음과 같이 어세이되었다.

1. 어세이 하루 전에 배지는 혈청을 함유하지 않는 100 ㎕의 MM으로 교체되었다.

2. 어세이 당일, 배지는 혈청 또는 글루코오스(Life Technologies, Cat. # 11966)를 함유하지 않고 일정 범위 농도의 인슐린을 함유하는 100 ㎕의 DMEM으로 교체되었다. 세포는 5% CO₂ 중의 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션되었다.

3. 배지는 제거되었고, 50 ㎕의 PBS 내 2DG(1 mM)가 첨가되었고, 세포는 25℃에서 10분 동안 인큐베이션되었다.

4. 25 ㎕의 정지 완충액(Stop Buffer)이 첨가되었고, 샘플은 가볍게 진탕되었다.

5. 25 ㎕의 중화 완충액(Neutralization Buffer)이 첨가되었고, 샘플은 가볍게 진탕되었다.

6. 100 ㎕의 2DG6P 검출 시약이 첨가되었고, 샘플은 가볍게 진탕되었고, 25℃에서 1 시간 동안 인큐베이션되었다.

발광은 글루코오스 흡수에 대한 갈렉틴-3의 세포 효과를 평가하기 위해 광도계 상에서 0.3-1초 적산으로 기록되었다.

지방세포의 분화는 인슐린 수용체(IR)의 발현 및 인슐린에 의한 그의 활성화, 인슐린에 대한 노출 수분 이내의 IR 키나아제 활성(이로 제한되는 것은 아님)을 포함하는, 다양한 잘 규정된 인슐린 관련 활성화 마커에 의해 모니터링되었다. 이러한 인슐린 활성화의 억제는 갈렉틴-3을 이용하는 처치에 의해 결과로 이루어졌다. 또한, IR에 대한 갈렉틴-3의 효과는 글루코오스 흡수의 속도에 의해 모니터링되었다.

본 출원에 기재된 화합물은 갈렉틴-3의 효과를 억제하고 및 인슐린 저항성의 역전 및 글루코오스 흡수의 회복에 대한 효과를 나타내는 것으로 확인되었는데, 이는 비만과 관련된 당뇨병의 전신성 인슐린 저항성에서 상기 화합물의 생리적인 및 잠재적인 치료적 역할을 확인시켜 주는 것이다.

실시예 10: G-625 합성 절차

G-625 화합물은 하기 반응식을 이용하여 합성되었다(참조: 도 4).

단계-1:

( 2R,3R,4S,5R,6S )-2-( 아세톡시메틸 )-4- 아지도 -6-((4- 메틸벤조일 ) 셀라닐 ) 테 트라하이드로-2H-피란-3,5-디일 다이아세테이트(3): EtOAc(30 mL) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-브로모테트라하이드로-2H-피란-3,5-디일 다이아세테이트(1, 1.6 g, 4.06 mmol) 및 칼륨 4-메틸벤조셀레노에이트(2, 2.41 g, 10.14 mmol)의 용액에, 테트라-n-부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(2.75 g, 8.12 mmol) 및 aq. Na₂CO₃(16 mL, 16 mmol)는 실온(rt)에서 순차적으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 3 h 동안 교반되었다. 완료 후, 반응 혼합물은 물(30 mL)을 이용하여 켄칭되었고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출되었다. 합한 유기층은 건조되었고(Na₂SO₄), 여과되었으며, 진공 하에 농축되었고, 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피[정상(normal phase), 실리카 겔(100-200 메쉬), 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 구배]로 정제되어 표제의 화합물(3)을 백색 고체(1.38 g, 66%)로서 수득하였다.

단계-2:

(2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)- 셀레노비스(6- ( 아세톡시메틸 )-4- 아지도 테트라하이드로 -2H-피란-2,3,5-트리일) 테트라아세테이트 (5): DMF(4 mL) 중의 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-((4-메틸벤조일)셀라닐)테트라하이드로-2H-피란-3,5-디일 다이아세테이트(3, 100 mg, 0.19 mmol)의 용액은 아르곤을 이용하여 20분 동안 탈기되었다. 혼합물은 -15℃로 냉각되었고, Cs₂CO₃(127 mg, 0.79 mmol), 디메틸아민(THF 중 2M)(0.39 mL, 0.78 mmol) 및 DMF(2 mL) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-브로모테트라하이드로-2H-피란-3,5-디일다이아세테이트(307 mg, 078 mmol)의 용액이 첨가되었고, 다시 아르곤을 이용하여 20분 동안 탈기되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 동일한 온도에서 교반되었다. TLC를 확인한 후, 반응 혼합물은 물(10 mL)을 이용하여 켄칭되었고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출되었다. 합한 유기층은 염수로 세척되었고, 건조되었으며(Na₂SO₄), 여과되었고 진공 하에 농축되었다. 미정제 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피[정상, 실리카 겔 (100-200 메쉬), 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배]로 정제되어 표제의 화합물(5)을 무색 점성 고체(66 mg, 48%)로서 수득하였다.

단계-3:

(2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)- 셀레노비스 (6-( 아세톡시메틸 )-4-(4-(3-플루오로 페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2,3,5- 트리틸 ) 테트라아세테이트(7): 톨루엔(4 mL) 중의 (2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)-셀레노비스(6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-2,3,5-트리일)테트라아세테이트(5, 130 mg 0.183 mmol) 및 1-에티닐-3-플루오로벤젠(6, 115 mg, 0.918 mmol)의 용액에 DIPEA(0.07 mL, 0.366 mmol) 및 CuI(34 mg, 0.183 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 실온에서 교반되었다. 완료 후, 반응 혼합물은 물(20 mL)을 이용하여 켄칭되었고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출되었다. 합한 유기층은 규조토 층의 패드를 통해 여과되었고, EtOAc로 세척되었으며, 건조되었고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축되었고, 잔류물은 Et₂O(10 mL)로 세척되어 표제의 화합물(7)을 백색 고체(164 mg, 94%)로서 수득하였다.

단계-4:

(2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'- 셀레노비스 (4-(4-(3- 플루오로 페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,5-디올) (GTJC-010-01): MeOH(10 mL) 내의 (2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)-셀레노비스 (6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2,3,5-트리일)테트라아세테이트(7, 200 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaOMe(0.4 mL, 0.42 mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 반응 혼합물은 앰버리스트(Amberlyst) 15H(pH ~6)로 산성화되었고, 여과되었고, MeOH로 세척되었으며, 진공 하에 농축되었다. 미정제 잔류물은 분취 HPLC(역상, X BRIDGE Shield RP, C-18, 19 x 250 mm, 5μ, 5 mM 암모늄 바이카르보네이트를 함유하는 물 중에서 50% 내지 82% ACN 구배, 214 nm, RT: 7.8분)로 정제되어 표제 화합물을 백색 고체(GTJC -010-01, 18 mg)로서 수득하였다.

LCMS (방법 A): 기기: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA 검출기, SQD; 컬럼: Acquity BEH C-18, 1.7 마이크론, 2.1 x 100 mm; 구배[시간(분)/A 내의 용매 B(%)]: 0.00/2, 2.00/2, 7.00/50, 8.50/80, 9.50/2, 10.0/2; 용매: 용매 A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴; 주입 부피 1 μL; 검출 파장 214 nm; 컬럼 온도 30℃; 유속 0.3 mL/분.

본 출원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참고로 인용된 것으로 나타낸 바와 같이 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된 것이다. 그 전체 내용이 참고로 인용된 2017년 3월 3일 출원인 국제출원 번호 PCT/US17/20658가 참고된다.

Claims (28)

1. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
   

   

   화학식 (1)
   상기 식 중에서,
   X는 셀레늄이고,
   W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Y는 O, S, NH, CH₂, Se, S, SO₂, PO₂, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   R₁, R₂, 및 R₃은 CO, O₂, SO₂, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드; 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
2. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
   

   

   화학식 (2)
   상기 식 중에서,
   X는 셀레늄이고,
   W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, S, SO₃, PO₂, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   R₁, R₂, 및 R₃은 CO, O₂, SO₂, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드; 치환된 사카라이드; D-갈락토오스; 치환된 D-갈락토오스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스; 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
3. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
   

   

   화학식 (3)
   상기 식 중에서,
   X는 셀레늄이고,
   W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, S, P, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   Z는 O, S, N, CH, Se, S, SO₂, PO₂, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   n≤24이고,
   R₁ 및 R₂는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
4. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
   

   

   화학식 (4)
   상기 식 중에서,
   X는 셀레늄이고,
   W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, S, P, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Z는 O, S, N, CH, Se, S, SO₂, PO₂, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   n≤24이고,
   R₁ 및 R₂는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
5. 제3항에 있어서, n=1인 방법.
6. 제3항에 있어서, n=3인 방법.
7. 제4항에 있어서, n=1인 방법.
8. 제4항에 있어서, n=3인 방법.
9. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (5)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
   

   

   화학식 (5)
   상기 식 중에서,
   X는 Se, Se-Se, Se-S; S-Se, Se-SO₂, 또는 SO₂-Se이고,
   W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, P, 아미노산, 분자량이 약 50-200 D인 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 환형 탄화수소 유도체 및 소수성 선형 탄화수소 유도체 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,
   R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드, 치환된 사카라이드, D-갈락토오스, 치환된 D-갈락토오스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스, 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
10. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (6)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
    

    

    화학식 (6)
    상기 식 중에서,
    X는 Se, Se-Se, Se-S; S-Se, Se-SO₂, 또는 SO₂-Se이고,
    W는 O, N, S, CH₂, NH, 및 Se로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    Y는 O, S, C, NH, CH₂, Se, 아미노산 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    Z는 O, S, N, CH, Se, S, P, 및 3개 이상의 원자의 헤테로사이클릭 치환체를 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O₂, SO₂, SO, PO₂, PO, CH, 수소, 또는 이의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 카르복시기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬기, 아미노 및 카르복시기 둘 다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐기, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기, b) 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 페닐기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 페닐기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 페닐기, c) 나프틸기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된 나프틸기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 나프틸기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 나프틸기, d) 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르복시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알콕시기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 니트로기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 설포기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 디알킬아미노기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 하이드하이드기로 치환된 헤테로아릴기, 적어도 1개의 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기 및 적어도 1개의 치환된 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기, 및 e) 사카라이드; 치환된 사카라이드; D-갈락토오스; 치환된 D-갈락토오스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토오스; 수소, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노기, 치환된 아미노기, 이미노기, 및 치환된 이미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기인 방법.
12. 전신성 인슐린 저항성의 치료가 필요한 개체에게 하기 화학식 (7)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 인슐린 저항성의 치료 방법:
    

    

    화학식 (7).
    [청구항 12]
    제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 갈렉틴에 대한 결합 친화성을 갖는 방법.
13. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 갈렉틴-3에 대한 결합 친화성을 갖는 방법.
14. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형(formualtion) 담체 또는 이의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법.
15. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계에서, 화합물은 활성제와 함께 투여되는 방법.
16. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 화합물, 상승적 활성제 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 부형제, 제형 담체 또는 이의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 투여 단계에서, 활성제는 면역조절성 약물, 항염증성 약물, 비타민, 뉴트라슈티컬 약물(nutraceutical drug), 보충제, 또는 이의 조합인 방법.
18. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1형 당뇨병과 관련된 전신성 인슐린 저항성을 치료하기 위한 방법.
19. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 당뇨병(T2DM)과 관련된 전신성 인슐린 저항성을 치료하기 위한 방법.
20. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 임신성 당뇨병 또는 당뇨병 전증과 관련된 전신성 인슐린 저항성을 치료하기 위한 방법.
21. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 이용하는 치료는 인슐린 활성에 대한 세포의 민감성을 회복시키는 방법.
22. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 인슐린 수용체와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제함으로써 인슐린 결합 및 세포성 글루코오스 흡수 메커니즘을 방해하는 방법.
23. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 죽상경화성 혈관 질병 및 NAFLD의 발병에 기여하는 골격근 및 간에서의 인슐린 저항성을 유발하는 유리 지방산 및 트리글리세라이드의 상승된 레벨에 기인하는 저급 염증을 치료하기 위한 방법.
24. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 인슐린 저항성과 관련된 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 치료하기 위한 방법.
25. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 신장 질병에서 인테그린 및 TGFb 수용체 경로를 감쇠시킴으로써 당뇨병성 신경병증 및 사구체경화증을 치료하기 위한 방법.
26. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 당뇨병에서 인슐린 저항성 및 신장 기능에서 약화 원인에 의해 야기되는 TGF-β 수용체 신호 전달 시스템의 과발현을 억제하고/하거나, 화합물은 당뇨병성 사구체병증의 확립된 병변을 역전시키는 방법.
27. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 저항성 비만 및 당뇨병과 관련된 폐쇄 수면 무호흡(OSA)을 치료하기 위한 방법.
28. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 화합물 및 상승적 활성 항당뇨병 약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.

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