KR20200072498A - 돌연변이 egfr 패밀리 티로신 키나아제의 억제제 - Google Patents
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Abstract
C797S 돌연변이를 갖는 EGFR의 세린 S797 잔기 또는 C805S 돌연변이를 갖는 HER2의 세린 S805 잔기에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
Description
본 개시는 돌연변이 표피 성장 인자 수용체 억제제 (EGFR) 패밀리 티로신 키나아제의 억제제, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 활성 성분으로서 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제의 과발현 또는 활성화에 의해 유도된 암 세포의 성장을 효과적으로 억제하는 EGFR에서의 C797S 돌연변이 및/또는 HER2에서의 C805S 돌연변이에 대해 선택적인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제에 관한 것이다.
세포의 증식, 성장, 전이 및 세포 사멸을 조절하기 위해 서로 기능적으로 연결된 세포 내의 많은 신호 전달 시스템이 존재한다. 유전적 및 환경적 요인에 의한 세포 내 제어 시스템의 파괴는 종양 세포 생성을 초래하는 신호 전달 시스템의 비정상적 증폭 또는 파괴를 유발한다.
단백질 티로신 키나아제는 세포의 조절에 중요한 역할을 하고 이들의 이상 발현 또는 돌연변이가 암 세포에서 관찰되었다. 단백질 티로신 키나아제는 단백질 기질 상에 위치한 ATP로부터 티로신으로의 인산염 기의 운반을 촉매 작용하는 효소이다. 많은 성장 인자 수용체 단백질은 세포 신호를 운반하기 위한 티로신 키나아제로서 기능을 한다. 성장 인자와 이들의 수용체 사이의 상호 작용은 일반적으로 세포 성장을 제어할 수 있지만, 임의의 수용체의 돌연변이 또는 과발현에 의해 야기되는 비정상적인 신호 전달은 종종 종양 세포 및 암을 유도한다.
단백질 티로신 키나아제는 그들의 성장 인자 유형에 따라 다양한 패밀리로 분류되고, 특히, 구조적으로 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 관련된 티로신 키나아제가 집중적으로 연구되어 왔다. EGFR 티로신 키나아제는 수용체 및 티로신 키나아제로 구성되며, 세포막을 통해 세포 외 신호를 세포핵에 전달한다. EGF 수용체 티로신 키나아제 패밀리는 EGFR (Erb-B1), HER2 (Erb-B2), HER3 (Erb-B3) 및 Erb-B4를 포함하며, 이들 각각은 동종이량체 또는 이종이량체-신호 전달 복합체를 형성할 수 있다. 또한, 하나 이상의 이러한 이종이량체의 과발현은 종종 악성 세포에서 관찰된다. 또한, EGFR 및 HER2 모두 이종이량체-신호 전달 복합체의 형성에 크게 기여하는 것으로 알려져 있다.
EGFR의 키나아제 도메인에서의 돌연변이 활성화는, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)의 약 10 내지 20%에서 관찰된다. EGFR 티로신 키나아제 억제제 (EGFR-TKI)는 돌연변이된 EGFR을 표적으로 하기 위해 개발되었다. EGFR-TKI는 EGFR의 ATP 결합 포켓에 가역적으로 또는 비가역적으로 결합하여 EGFR의 인산화를 억제하여 EGFR 신호 전달 경로의 활성화를 억제한다.
활성화된 돌연변이 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 (예를 들어, d746-750 돌연변이, L8585R 돌연변이, 및 엑손 20 삽입 돌연변이)의 억제를 위한 몇 가지 소분자 약물, 예를 들어, 게피티닙, 플라세보, 라파티닙 등이 개발되어 왔다. 게피티닙 또는 에를로티닙은 EGFR을 선택적으로 가역적으로 억제하고, 라파티닙은 EGFR 및 HER2를 가역적으로 억제함으로써, 종양의 성장을 정지시켜 환자의 수명을 상당히 연장시키거나 치료적 이점을 제공한다.
전술한 EGFR 티로신 키나아제의 소분자 억제제는 퀴나졸린 모이어티의 공통적인 구조적 특징을 가지며, 퀴나졸린 모이어티를 갖는 티로신 키나아제의 저해제는 국제 공개 번호 WO 99/006396, WO 99/006378, WO 97/038983, WO2000/031048, WO 98/050038, WO 99/024037, WO 2000/006555, WO 2001/098277, WO 2003/045939, WO 2003/049740 및 WO 2001/012290; 미국 특허 제 7,019,012호 및 제6,225,318호; 및 유럽 특허 제0787722호, 제 0387063 호 및 제 1292591호에 개시되어 있다.
EGFR 표적에 대한 비가역적 억제제는 종래의 가역적 억제제에 비해, 저항성 발달의 문제를 극복하는데 더욱 유리할 것으로 밝혀졌다. BIBW-2992 (British Journal of Cancer 98, 80, 2008), HKI-272 (Cancer Research 64, 3958, 2004) 및 AV-412 (Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007)와 같은 비가역적 억제제가 개발되었다. 전술한 비가역적 억제제의 공통 특징은 퀴나졸린 또는 시아노퀴나졸린 잔기의 위치 C-6에서 아크릴 아미드 작용기이며, 이는 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 797 (Cys797, 이전에는 Cys773로 지칭됨) 또는 HER2의 시스테인 805(Cys805)와 공유 결합을 형성함으로써, 비가역적으로 EGFR 또는 HER2의 자가 인산화를 차단하고 암 세포의 신호 전달을 효과적으로 억제한다. 이들 비가역적 억제제는 종래의 가역적 억제제와 비교하여 더 높은 시험관 내 및 생체 내 억제 활성을 나타낸다.
국제 특허 공개 WO 2008/032039는 EGFR 티로신 키나아제에 대해 개선된 억제 활성을 나타내는 퀴나졸린의 C-6 위치에 다른 아크릴 치환기를 갖는 신규한 항암 화합물을 개시한다.
이러한 용제는 화학 요법 단독에 비해 목표 응답을 경험하는 환자의 약 70%의 우수한 임상 효과, 개선된 무진행 생존, 및 삶의 질을 입증하였다. 그러나, 초기 치료 반응이 양호한 NSCLC 환자에서 약물 내성이 나타났다. 이러한 획득된 약물 내성은 게이트키퍼 위치 (T790M)에서의 2차 체세포 돌연변이 (예를 들어, L8585R/T790M, d746-750/T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입/T790M 돌연변이)로부터 유래한다. 게피티닙 또는 에를로티닙으로 치료받은 환자의 약 절반은 게피티닙 또는 에를로티닙에 내성을 나타내며, 이러한 약물은 이러한 EGFR T790M 변이체 환자에 대해 실질적인 임상 효과를 제공하지 않는다. T790M 돌연변이는 EGFR 억제제의 EGFR의 ATP-결합 부위에 대한 결합을 방해한다.
아파티닙, 다코미티닙, 포지오티닙 및 네라티닙과 같은 2세대 EGFR 억제제는 획득한 약제 내성을 극복하기 위해 개발된 반면, 야생형 EGFR의 동시 억제로 인하여 다양한 심각한 부작용을 야기한다. 소분자 억제제는 EGFR의, 위치 797 (Cys797) 또는 HER2의 시스테인805에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하여, EGFR 또는 HER2의 자가 인산화를 비가역적으로 차단하고 암 세포의 신호 전달을 효과적으로 억제한다.
여러 비가역적 2세대 EGFR 억제제는 본원에 그 전체가 참고로 인용된, 국제 공개 WO 2008/150118에 기재되어 있다. 전술한 비가역적 억제제의 공통 특징은 아닐린-퀴나졸린 스캐폴드의 아크릴 아미드 작용기이며, 여기서 스페이서 그룹은 아크릴 아미드 작용기와 퀴나졸린 고리 사이에 위치한다. 아크릴 아미드 작용기는 각각 EGFR 및 HER2의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 797 (Cys797) 및 시스테인 805 (Cys805)와 공유 결합을 형성한다.
나자르티닙, 오시메르티닙 (미국 특허 제 8,956,235호에 기재되어 있음), 로실레티닙, HM61713 및 WZ4002를 포함하는, 3세대 EGFR 억제제는 약물 내성 돌연변이 T790M에 대해 특징적 특이성을 나타낸다. 상기 언급된 비가역적 억제제의 공통 특징은 피리미딘 스캐폴드 상의 아크릴 아미드 작용기이다.
EGFR 돌연변이 NSCLC 환자의 약 10 내지 12%가 EGFR의 엑손 20 내에서의 프레임내 삽입을 가지며, EGFR-TKI에 일반적으로 내성이다. 또한, NSCLC에서 HER2 돌연변이의 90%는 엑손 20 돌연변이이다. HER2의 이용 가능한 티로신 키나아제 억제제 (아파티닙, 라파티닙, 네라티닙)는 EGFR/HER2 엑손 20 돌연변이 환자에서 활성이 제한되어 있다. 3세대 EGFR TKI (오시메르티닙 및 로실레티닙)는 EGFR 엑손 20 구동 NSCLC의 환자 유래 이종 이식 모델에서 최소 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. EGFR과 유사하게, 활성화된 HER2는 게이트키퍼 위치 (T798M)에서 2차 돌연변이를 나타낼 수 있으며, 이는 활성화된 HER2에 대한 티로신 키나아제 억제제에 대한 내성을 초래한다.
EGFR에서 (C797S) 및 HER2에서 (C805S) 돌연변이의 출현은 이러한 비가역적 억제제가 EGFR의 C797 또는 HER2의 C805의 측쇄와 공유 결합을 형성하는 것을 방지함으로써 모든 알려진 3세대 EGRF-TKI에 대한 새로운 약물 내성을 초래하였다.
본 개시의 하나의 측면은 C797S 돌연변이를 가지는 EGFR의 세린 잔기 S797 또는 C805S 돌연변이를 가지는 HER2의 세린 잔기 S805에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 패밀리 티로신 키나아제 억제제를 제공한다. 비가역적 억제제로 처리된 T790M, T798M 및/또는 엑손 20 삽입 돌연변이 환자는 EGFR에서 C797S 돌연변이 및/또는 HER2에서 C805S 돌연변이를 획득함으로써 내성을 발달시킬 수 있다. 본 개시의 억제제는 T790M 또는 T798M 돌연변이에 의해 방해받지 않고 유리하게 C797S 돌연변이 및/또는 C805S 돌연변이의 세린에 결합하여 EGFR 및/또는 HER2의 자가 인산화를 차단하고 암 세포의 신호 전달을 억제할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 달리 명시되지 않는 한, "EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제" 또는 "EGFR 티로신 키나아제 억제제"는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 돌연변이 (예를 들어, d746-750 돌연변이, L8585R 돌연변이, 및/또는 EGFR 또는 HER2의 엑손 20 삽입 돌연변이), 및 이의 2차 또는 3차 돌연변이 (예를 들어, T790M 돌연변이, T798M 돌연변이 C797S 돌연변이, 및 C805S 돌연변이)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 명시되지 않는 한, EGFR 티로신 키나아제 억제제는 억제제가 야생형 EGFR를 동시에 실질적으로 억제하지 않는 경우, "선택적"이다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 명시되지 않는 한, 억제제는 억제제가 세린 잔기와 배위 또는 공유 결합을 형성하는 경우, 세린 잔기"에 결합"할 수 있다.
본 개시의 또 다른 측면은, 세린 돌연변이 C797S EGFR 및/또는 C805S 돌연변이 HER2에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제를 제공하고, 상기 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
식 중,
A는:
R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
R5는 -NHR6, -C(O)R7, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고 R7은 NHR6, 수소, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나, 함께 (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 1 내지 5개의 X (N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 갖는 5 내지 10 원으로 이루어진 헤테로시클릭 기)로 치환되고 1 내지 5개의 X, 또는 페닐로 치환된 C1-6알킬로 치환된 C6-10 아릴이고;
R2는 수소, 히드록시, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 갖는 5- 또는 6-원으로 이루어진 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-6 알콕시이고;
R3는 수소, -COOH, C1-6 알킬옥시카르보닐, 아미도 N-비치환된 또는 Y로 N-치환된이고;
na 및 nb는 단, na 및 nb가 동시에 0이 아닌, 각각 0 내지 6 범위의 정수이고, na 가 0인 경우, 상기
nb가 0인 경우, 상기
이는:
X는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디- 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6알킬티오, 아크릴아미도, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 디알킬아미노, Z로 치환된 C1-6 알킬, 또는 Z로 치환된 C1-6 알콕시이고;
Y는 히드록시 또는 C1-6알킬 또는 Z로 치환된 C1-6알킬이고; 및
Z는 히드록시, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술포닐, 디-C1-3 알킬아민, C1-6알킬, 아릴 또는 5- 또는 6-원으로 이루어진 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭이고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티 중 1 내지 4개를 함유하고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 모노알킬아미노 및 C1-6 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환됨.
본 개시의 또 다른 측면은 세린 돌연변이 C797S EGFR 또는 C805S HER2에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 티로신 키나아제 억제제를 제공하고, 상기 EGFR 티로신 키나아제 억제제는 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함한다:
식 중,
A는:
J는 -CO2R10; 할로, NHC(O)R10을 포함하고,
R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나, (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
C 및 D는 각각 독립적으로 알킬, -N(R8)2, -OR8, 알킬-W로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 포함할 수 있고;
W는 -N(R8)2 또는 -OR8로부터 선택되고; 및
L은 -CO2NH2, -CO2NHR10, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 시클로알킬로부터 선택됨.
본 개시의 또 다른 측면은 세린 돌연변이 C797S EGFR 및/또는 C805S HER2에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제를 제공하고, 상기 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제는 식 (III)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다:
식 중,
G는:
R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
M은 -CO2NH2, -CO2NHR10, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 탄소 원자 상에 알킬 분지를 포함하고;
R10은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고; 및
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬 -CO2R12로부터 선택되거나 함께 (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨.
본 개시의 또 다른 측면은 EGFR의 세린 돌연변이 (C797S) 및/또는 HER2의 (C805S)에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 티로신 키나아제 억제제, 또는 활성 성분으로서의 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 또 다른 측면은 대상체에 약학적 유효량의 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 화합물 또는 본 개시에 따른 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 EGFR C797S 돌연변이 또는 HER2 C805S 돌연변이를 갖는 대상제를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 대해, 선택적 특성은 본원에 제공된 다양한 측면, 양태, 실시예로부터 선택되어 고려된다.
다른 측면 및 이점은 하기의 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 명백할 것이다. 화합물 및 조성물은 다양한 형태의 양태를 수용할 수 있지만, 이하의 설명은 본 개시이 예시적이고 본 발명을 본원에 기술된 양태로 제한하려는 것이 아님을 이해하는 특정 양태를 포함한다.
본 개시는 C797S 돌연변이를 갖는 EGFR의 세린 잔기 S797 및/또는 C805S 돌연변이를 갖는 HER2의 S805 세린 잔기에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 패밀리 티로신 키나아제 억제제를 제공한다. 유리하게는, EGFR의 C797S 돌연변이 및/또는 HER2의 C805S 돌연변이에서 세린에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 티로신 키나아제 억제제는 또한 C797S 및/또는 C805S 돌연변이는 각각 T790M 돌연변이 또는 T798M 돌연변이와 공존하는 경우, 돌연변이 T790M/C797S EGFR 및/또는 돌연변이 T798M/C805 HER2를 선택적으로 억제한다. 이론에 구속됨이 없이, EGFR의 돌연변이는 시스테인 797의 세린으로의 교체를 수반하고, HER2의 돌연변이는 시스테인 805의 세린으로의 교체를 수반하고, 세린의 친핵성 히드록실기는 붕소산 또는 전자 결핍 카르보닐과 같은 EGFR 티로신 키나아제 억제제 상의 전자 결핍 작용기와 결합할 수 있는 것으로 여겨진다. 전자 결핍 카르보닐은 단백질의 증식 신호가 결합 형성을 통해 파괴되도록 세린 트랩으로서 사용될 수 있다.
본 개시의 EGFR의 C797S 돌연변이 및/또는 HER2의 C805S 돌연변이에서 세린에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다:
식 중,
A는:
R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
R5는 -NHR6, -C(O)R7, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고 R7은 NHR6, 수소, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나, 함께 (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R1은 1 내지 5개의 X (N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 갖는 5 내지 10 원으로 이루어진 헤테로시클릭 기)로 치환되고 1 내지 5개의 X, 또는 페닐로 치환된 C1-6 알킬로 치환된 C6-10 아릴이고;
R2는 수소, 히드록시, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 갖는 5- 또는 6-원으로 이루어진 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-6 알콕시이고;
R3는 수소, -COOH, C1-6 알킬옥시카르보닐, 아미도 N-비치환된 또는 Y로 N-치환된이고;
na 및 nb는 단, na 및 nb가 동시에 0이 아닌, 각각 0 내지 6 범위의 정수이고, na 가 0인 경우, 상기
nb가 0인 경우, 상기
이는:
X는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디- 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6 알킬티오, 아크릴아미도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 디알킬아미노, Z로 치환된 C1-6 알킬, 또는 Z로 치환된 C1-6 알콕시이고;
Y는 히드록시 또는 C1-6 알킬 또는 Z로 치환된 C1-6 알킬이고; 그리고
Z는 히드록시, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술포닐, 디-C1-3 알킬아민, C1-6 알킬, 아릴 또는 5- 또는 6-원으로 이루어진 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭이고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티 중 1 내지 4개를 함유하고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 모노알킬아미노 및 C1-6 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환됨.
용어 "할로겐"은 달리 지시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 지칭한다. 양태에서, 각각의 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 양태에서, 하나 이상의 할로겐은 플루오로를 포함한다. 양태에서, 모든 할로겐은 플루오로를 포함한다. 양태에서, 하나 이상의 할로겐은 클로로를 포함한다.
용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 직쇄, 환형 또는 분지 모이어티 (즉, 비치환 또는 치환될 수 있는)를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 양태에서, 각각의 알킬은 비치환된 알킬 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다.
X가 아릴옥시인 양태에서, X는 페닐옥시일 수 있다. Y가 C1-6 알킬 또는 Z로 치환된 C1-6 알킬인 양태에서, C1-6 알킬은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 모이어티를 포함할 수 있다. Z가 아릴인 양태에서, Z는 페닐일 수 있다. Z가 아릴인 양태에서, 상기 아릴 기는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 모이어티를 함유하는 C5-12 단환 또는 이환족 또는 비방향족 기일 수 있다.
실시예에서, R6는 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이다. 양태에서, R7은 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이다. 양태에서, R1은 3 X로 치환된 C6 아릴이다. 양태에서, na 및 nb는 둘 다 2이다. 양태에서, R2는 메톡시이다. 양태에서, R3는 수소이다.
양태에서, A는 
이다. 양태에서, A는 
이고 R4는 모두 할로겐이다. 양태에서, A는 
이고 R4는 모두 플루오로이다.
양태에서, A는 
이고, R5는 -C(O)R7 , R7은 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬이고, R1은 3 X로 치환된 C6 아릴이고, na 및 nb는 모두 2이고, R2는 메톡시이고, R3는 수소이고, R4는 각각 개별적으로 할로겐이다.
양태에서, A는 
이고, R5는 C(O)R7 을 포함하고, R7 은 NHR6을 포함한다. 양태에서, A는 
이고, R5 는 C(O)R7을 포함하고, R7은 NHR6을 포함하고, R4는 각각 플루오로, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성한다. 양태에서, A는 
이고, R5는 C(O)R7을 포함하고, R7은 NHR6을 포함하고, R6는 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
양태에서, A는 
이고, R5는 C(O)R7을 포함하고, R7은 NHR6, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 포함하고, R6은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R4는 각각 플루오로, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 시클로알킬을 함께 형성하고, R1은 3 X로 치환된 C6 아릴이고, na 및 nb 는 모두 2이고, R2은 메톡시이고, 및 R3는 수소이다.
양태에서, A는 
이다. 양태에서, A는 
이고, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 C3-7 시클로알킬을 함께 형성한다. 양태에서, A는 
이고, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 함께 형성하고, R1은 3X로 치환된 C6 아릴이고, na 및 nb는 모두 2이고, R2는 메톡시이고 R3는 수소이다.
양태에서, A는 
이다. 양태에서,
A는 
이고, 여기서 2개의 R11은 함께 (=O)를 포함하고 2개의 R11은 각각 메틸 -CO2R12를 포함하고, 여기서 R12는 수소이고, A는 
이다. 양태에서, A는 
, 예를 들어, 
이고 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성한다.
양태에서, A는 
, 예를 들어, 
이고, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하고, R1은 3 X로 치환된 C6 아릴이고, na 및 nb 는 모두 2이고, R2는 메톡시이고, R3은 수소이다.
본 개시에 따른 식 (I)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
1) 4-(4-((4-(3,4-디클로로-2플로오르페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N,3,3-트라이메틸-2,4-디옥소부탄아미드;
2) (2-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)보론산; 및
3) 1-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2,2-디플로오르부탄-1,3-디온.
본 개시의 또 다른 측면은 EGFR의 C797S의 세린 및/또는 HER2의 C805S의 세린으로 결합할 수 있는 관능기를 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제를 제공하고, EGFR 패밀리의 억제제는 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
식 중,
A는 
또는
이고;
E는
, 또는 
이고;
J는 -CO2R10, 할로, -NHC(O)R10을 포함하고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나, (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고 ;
C 및 D는 각각 독립적으로 알킬, -N(R8)2, -OR8, 알킬-W로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 포함할 수 있고;
W는 -N(R8)2 또는 -OR8 중에서 선택되고; 그리고
L은 -CO2NH2, -CO2NHR10, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 시클로알킬로부터 선택됨.
양태에서, J는 할로를 포함한다. 양태에서, J는 클로로를 포함한다. 양태에서, J는 -NHC(O)R10을 포함하고, R10은 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 포함한다. 양태에서, J는 -CO2R10을 포함하고 R10은 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 포함한다. 양태에서, J는 -CO2R10을 포함하고, R10 은 tert-부틸 또는 시클로헥실을 포함하거나, J - NHC(O)R10 및 R10은 이소프로필을 포함한다.
양태에서, C 및 D 중 하나 또는 둘 모두 하나 이상의 탄소 원자에서 C1-3 알킬로 치환된다. 양태에서, L은 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 하나 이상의 탄소 원자에서 C1-3 알킬로 치환 또는 비치환된다. 양태에서, R8은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성한다. 양태에서, 하나 또는 둘 모두의 R8은 하나 이상의 탄소 원자에서 C1-3 알킬로 치환된다.
양태에서, E는 
이다. 양태에서, E는 
이고, C 및 D 중 하나 또는 둘 모두가 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환되고, R8은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성한다.
양태에서, E는 
이다. 양태에서, E는 
이고, C 및 D 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환되고, L은 C1-8 알킬, C1-8 퍼플루오로알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환 또는 C1-3 알킬로 치환되고, R8은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성한다.
양태에서, E는 
이다. 양태에서, E는 
이고 여기서 두 R11은 함께 (=O)를 포함하고 두 개의 R11은 메틸-CO2R12를 포함하고, 여기서 R12는 수소이어서 E가 
이 되도록 한다. 양태에서, E는 
, 예를 들어, 
이고, C 및 D 중 하나 또는 둘 모두 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환되고, R8은 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 함께 C3-7 시클로알킬을 형성한다.
본 개시에 따른 식 (II)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
1) 2-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-2-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)보론산; 및
2) N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디플루오로-3-옥소부탄아미드.
본 개시의 다른 측면은 EGFR의 C797S 돌연변이 및/또는 HER2의 C805S 돌연변이의 세린 잔기에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제를 제공하고, EGFR의 티로신 키나아제 억제제는 식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
식 중
G는:
R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
M은 -CO2NH2, -CO2NHR10, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 탄소 원자 상에 알킬 분지를 포함하고;
R10은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고;
그리고
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나 함께 (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
양태에서, R9은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나 C3-7 시클로알킬을 함께 형성한다. 양태에서, 하나 또는 둘 모두의 R9은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환된다. 양태에서, M은 C1-8 알킬, C1-8 퍼플루오로알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이고, M은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 비치환 또는 치환된다.
양태에서, R9은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하고 각각의 R9은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환 또는 C1-3 알킬로 치환되고, M은 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, M은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환 또는 C1-3 알킬로 치환된다.
양태에서, G는 
이다. 양태에서, G는 
이고, R9은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하고, 각각의 R9은 치환되지 않거나 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환되거나 C1-3알킬로 치환된다.
양태에서, G는 
이다. 양태에서, G는 
이고, 여기서 두 R11은 함께 (=O)을 형성하고 두 개의 R11은 메틸-CO2R12을 포함하고, G가 
이 되도록 R12는 수소이다. 양태에서, G는 
, 예를 들어, 
이고, R9은 각각은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하고, 각각의 R9은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된다.
양태에서, G는 
이다. 양태에서, G는 
이고, R9은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하고 각각의 R9은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환되거나 또는 C1-3 알킬로 치환되고, M은 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, M은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환 또는 비치환된다.
본 개시의 식 (I)의 화합물은 예를 들어 반응식 (I)에 나타낸 절차에 의해 제조될 수 있다 ([Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001; 11: 1911] 및 국제 특허 공개 WO 2003/082831 참조):
< 반응식 (I)>
식 중,
A, R1, R2, R3, na 및 nb는 식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 (I)에서, 식 (X)의 화합물은 중간체 식 (IX)의 화합물을 형성하기 위해, 고온 (예를 들어 210℃)에서 포름아미딘 히드로클로라이드와 축합 반응을 시키고, 이어서 유기 산 (예를 들어, 메탄술폰산)에서 L-메티오닌과의 반응으로 중간체 식 (IX)의 화합물의 위치 C-6에서 메틸의 제거를 유도하여 중간체 식 (VIII)의 화합물을 형성한다.
후속적으로, 중간체 식 (VIII)의 화합물은 무기와의 반응, 이어서 중간체 식 (VII)의 화합물을 형성하기 위해 염기 (예를 들어, 피리딘) 및 무수 아세트산에서 보호 반응을 시키고, 이어서 환류 조건 하에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 하에 산 (예를 들어, 티오닐클로라이드 또는 아인산 옥시클로라이드)을 사용하여, 히드로클로라이드 형태의 중간체 식 (VI)의 화합물을 형성한다.
중간체 식 (VI)의 화합물을 암모니아-함유 알코올 용액 (예를 들어, 7N 암모니아-함유 메탄올 용액)을 첨가하고, 이를 교반하여 그로부터의 아세틸 제거를 유도하여, 중간체 식 (IV)의 화합물을 형성한다. 중간체 식 (IV)의 화합물을 순차적으로 식 (V)의 화합물과의 미츠노부 반응 및 유기 용매 (예를 들어, 2-프로판올 또는 아세토니트릴)에서 R1NH2와의 치환 반응을 시켜 R1을 도입한다. 생성된 화합물을 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌클로라이드) 중에서 유기 또는 무기 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 중염산)과 반응시켜 t-부톡시카르보닐의 제거를 유도하여 중간체 식 (II)의 화합물을 형성한다. 미츠노부 반응에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 또는 트리페닐포스핀이 사용될 수 있다.
후속적으로, 본 개시의 중간체 식 (I)의 화합물은 중간체 식 (II)의 화합물을 유기 용매 (예를 들어, 무기 또는 유기 염기 (예를 들어, 중탄산 나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 테트라히드로푸란 및 물 또는 염화 메틸렌)의 혼합물 중에서 중간체 식 (III)의 화합물, A-Cl과 축합 반응시켜서; 또는 중간체 식 (II)의 화합물을 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로퓸 헥사플루오로포스페이트 메타나미늄 (HATU))의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 염화 메틸렌) 중 중간체 식 (III)의 화합물, A-OH와 축합 반응시켜 제조한다.
본 개시의 식 (II)의 화합물은 예를 들어 반응식 (IIA 및 IIB)에 나타낸 절차에 의해 제조될 수 있다 (J. Med. Chem., 2014, 57 (20), pp 8249-8267 참조).
<반응식 (IIA)>
식 중, J, D, 및 C는 식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
<반응식 (IIB)>
식 중, J, D, 및 C는 식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 (IIA) 및 반응식 (IIB)의 차이는 단계 (i)에서 인돌 (IIA) 또는 피라졸로[1,5-a]피리딘 (IIB)의 첨가이다. 반응식 (II)에서, 그룹 J로 치환된 2,4-디클로로피리미딘을 0℃에서 THF 중에서 MeMgBr(1 당량, 3.2 M 2-메틸 THF)과 1 당량의 인돌 또는 피라졸로[1,5-a]피리딘을 반응시키고 60℃로 가온하였다 (i). 1.05 당량의 수산화 나트륨 및 1.05 당량의 요오드화 메틸을 반응식 (IIA)에서 0℃에서 첨가하여 인돌 질소 상의 수소를 메틸 기로 대체한다 (ii). 4-플루오로-5-니트로아닐린 (1.05 당량), 토산 (1.1 당량) 및 2-펜탄올을 125℃에서 혼합물에 첨가하였다 (iii). 이어서, DMA 중 2.2 당량의 N(D)(C) 모이어티를 140℃에서 첨가한 후 (iv), 100℃에서 3 당량의 철, 0.7 당량의 염화 암모늄, 에탄올 및 물을 첨가하였다 (v). 이어서, DIPEA 및 THF 중 0℃에서 E-Cl 또는 E-OH (1M, THF, 1 당량)를 첨가하여 세린에 결합할 수 있는 작용기를 도입하여 식 (II)의 화합물을 형성하였다.
본 개시의 식 (III)의 화합물은 예를 들어, 반응식 (III)에 나타낸 절차에 의해 제조될 수 있다 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 2011/162515A2 참조).
<반응식 (III)>
식 중 G는 식(III)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
반응식 (III)에서, 식 1의 화합물을 환류 온도 내지 200℃ 범위의 온도에서 유기 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸 피롤리돈)에서 우레아; 또는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 6% 내지 50%의 수성 아세트산과 같은 산성 조건 하에서 시안화 칼륨과 함께 축합 반응시켜 식 2의 축합 화합물을 수득한다.
따라서 수득된 식 3의 화합물을 염소화제 (예를 들어, 아인산 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드)의 존재 하에 염소화된 식 4의 화합물을 수득하기 위해 환류 교반하고, 이어서 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 무기 염기 (예를 들어, 탄산 세슘, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산염)의 존재 하에서 유기 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠) 중에서 반응시켜, 식 6의 화합물을 수득하기 위해 식 4의 화합물의 C-4 위치에서 식 5의 화합물로 치환을 유도하였다.
식 6의 화합물을 70℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 유기산의 존재 하에서 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 (TFA)) 알코올 용액 (예를 들어, 2-프로판올, 2-부탄올) 중의 식 7의 화합물과 반응시켜 식 8의 화합물을 수득하였다.
식 8의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매, 또는 철과 매개 환원 반응을 이용하여 수소 첨가를 실시하여, 식 9의 아닐린 화합물을 수득하였다. 후속적으로, 식 9의 아닐린 화합물을 -10℃ 내지 10℃ 범위의 저온에서 무기 염기 (예를 들어, 중탄산 나트륨) 또는 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 반응을 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란) 또는 50% 수성 테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매 중의 그룹 G의 클로라이드와 함께; 또는 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI) 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트 메탄아미늄 (HATU))을 사용하여 피리딘 중 그룹 G의 산과 함께 식 (III)의 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 화합물에 상응하는 식 10의 화합물을 수득하였다.
본 개시의 식 (I) 내지 (III)의 화합물은 또한 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과 같은 무기 또는 유기산으로 형성된 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 선택적으로 및 효율적으로는 시스테인-세린 돌연변이를 갖는 활성화된 상피 성장 인자 패밀리 티로신 키나아제에 의해 유발된 암 세포의 성장을 억제하고, 다른 항암자와 조합될 때 향상된 항암 효과를 제공한다. 즉, 본 개시의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 세포 신호 전달 억제제, 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항호르몬제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제의 효과를 향상시키는 데 유용하다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 식 (I), 식 (II), 식 (III)의 화합물, 전술한 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 암 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물, 또는 활성 성분으로서 전술한 것들의 조합 및 본 개시에 따른 약제학적 유효량의 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 EGFR C797S 돌연변이를 갖는 대상체 및/또는 HER2 C805S 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 단일 용량 또는 분할 용량으로 인간을 포함하는 포유동물의 경우 하루 당 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.2 내지 50 mg/kg 체중 범위의 유효량으로 활성 성분으로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 활성 성분의 투여량은 치료될 대상의 병태, 질병의 유형 및 심각성, 투여 속도 및 의사의 의견과 같은 다양한 관련 요인에 비추어 조정될 수 있다. 특정 경우에, 상기 용량 미만의 양이 적합할 수 있다. 유해한 부작용을 일으키지 않고 이러한 양은 하루에 나누어 투여될 수 있는 한, 상기 복용량보다 많은 양이 사용될 수 있다.
약학 조성물은 경구 투여, 또는 근육 내, 정맥 내 및 피하 경로를 포함하는, 비경구 투여를 위해 정제, 과립제, 산제, 캡슐, 시럽, 유제 또는 마이크로에멀젼의 형태로 임의의 통상의 방법에 따라 제제화될 수 있다.
경구 투여용 약학 조성물은 셀룰로오스, 규산 칼슘, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산 칼슘, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 탈크, 계면 활성제, 현탁제, 유화제 및 희석제와 같은 담체와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물에 사용되는 담체의 예는 물, 식염수 용액, 포도당 용액, 포도당-유사 용액, 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세라이드, 계면 활성제, 현탁제 및 유화제이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하기 위해 의도된다.
실시예
실시예 1 : 중간체 식 III의 화합물의 제조
(1-1) 6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
36.9 g의 4,5-디메톡시안트라닐산을 25.0 g의 포름아미딘 히드로클로라이드와 혼합하고, 혼합물을 30분 동안 210℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이렇게 수득한 고체를 실온으로 냉각시키고, 200 ml (0.33 M)의 수성 수산화 나트륨과 함께 교반하고 감압 하에서 여과하였다. 이렇게 수득한 고체를 물로 세척하고 공기 건조하여 표제 화합물 (24.6 g, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
(1-2) 6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
(1-1)에서 수득한 화합물 3.06 g을 메탄술폰산 20 ml로 희석하였다. L-메티오닌 2.66 g을 생성된 용액에 첨가하고 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고 40% 수성 수산화 나트륨으로 중화시켜 생성물의 결정화를 유도하였다. 고체를 감압 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (2.67 g, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ11.94 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
(1-3) 7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일 아세테이트
(1-2)에서 얻은 화합물 6.08 g을 550 ml의 아세트산 및 7 ml의 피리딘 용액의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 얼음을 첨가하여 생성물의 결정화를 유도했다. 고체를 감압 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (4.87 g, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
(1-4) 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 히드로클로라이드 염
(1-3)에서 얻은 화합물 4.87 g을 33 ml의 티오닐클로라이드 및 6 ml의 옥시 염화인 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액에 2 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하고 120℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압 제거하여 잔류물을 얻었다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이 과정을 2회 더 반복하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 (5.16 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
(1-5) 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올
(1-4)에서 얻어진 화합물 2 g을 7 N 암모니아 메탄올 용액 25 ml에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에서 형성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.43 g, 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 8.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
(1-6) N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온
(1-5)에서 얻은 화합물 1.43 g, 1.91 g의 (R)-(-)-N-Boc-(4)-히드록시피페리딘 및 1.96 g의 트리페닐포스핀을 메틸렌 클로라이드 20 ml에 첨가하고, 2.01 ml의 디이소프로필아조디카르복실레이트를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 증류시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 20 : 20 : 1)로 간단히 정제하였다. 부분적으로 정제된 잔류물을 60 ml의 2-프로판올에 용해시키고, 1.17 g의 3,4-디클로로-4-플루오로아닐린을 그에 넣어, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 60 ml의 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 60 ml를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 염기성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 증류하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1 : 2)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 1-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로부탄-1,3-디온)의 제조
(1-6)에서 수득한 화합물의 부분(1 mmol)을 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (1.5 당량), 트리에틸아민 (3.0 당량), 디클로로메탄 (30 ml), 및 2,2-디플루오로-3-옥소부탄산 (1.3 당량)으로 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다.
실시예 3: 4-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N,3,3-트리메일-2,4-디옥소부탄아미드의 제조
(1-6)에서 수득한 화합물 (1 mmol)의 부분을 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (1.5 당량), 트리에틸아민 (3.0 당량), 디클로로메탄 (30 ml) 및 2,2-디메틸-4-(메틸아미노)-3,4-디옥소부탄산 (1.3 당량)과 혼합하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
실시예 4: (2-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)보론산의 제조
(1-6)에서 수득한 화합물의 부분 (1 mmol)은 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (1.5 당량), 트리에틸아민 (3.0 당량), 디클로로메탄 (30 ml), 및 2-(디-tert-부톡시보라닐)아세트산 (1.3 당량)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진한 HCl과 반응시킨다.
실시예 5: N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-N1-메틸-N4-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민의 제조
2,4-디클로로피리미딘을 MeMgBr (1 당량, 2-메틸 THF 중 3.2 M) 및 0℃에서 THF 중 1 당량의 인돌과 반응시키고, 60℃로 가온하였다. 인돌 질소 상의 수소를 메틸기로 대체하기 위해 1.05 당량의 수산화 나트륨 및 1.05 당량의 요오드화 메틸을 0℃에서 첨가한다. 4-플루오로-5-니트로아닐린 (1.05 당량), 토산 (1.1 당량) 및 2-펜탄올을 125℃에서 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2.2 당량의 DMA 중 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 140℃에서, 이어서 3 당량의 철, 0.7 당량의 염화 암모늄, 에탄올 및 물을 100℃에서 첨가하여 실시예 5의 화합물을 제공한다.
실시예 6: (2-((2-((2-디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)보론산의 제조
실시예 5에서 수득한 화합물의 부분 (1mmol)을 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (1.5 당량), 트리에틸아민 (3.0 당량) 및 2-(디-tert-부톡시보라닐)아세트산 (1.3 당량)과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 진한 HCl과 반응시킨다.
실시예 7: N-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디플루오로-3-옥소부탄아미드의 제조
실시예 5에서 수득된 화합물의 부분 (1 mmol)을 벤조트리아졸-1-일-옥시 트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (1.5 당량), 트리에틸아민 (3.0 eq) 및 2,2-디플루오로-3-옥소부탄산 (1.3 당량)과 혼합하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
시험 실시예 1 : EGFR 효소의 억제
10 μL의 EGFR (EGFR 키나아제 1형, UPSTATE, 10 ng/ μl)을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가한다. EGFR 억제제로서, 실시예 2 내지 7에서 수득된 각각의 화합물의 연속 희석액 10 μl, 이레사 (Astrazeneca) 및 라파티닙 (GlaxoSmithKline)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양한다. 여기에 10 μl의 폴리 (Glu, Tyr) 4 : 1 (Sigma, 10ng/ml) 및 10 μl의 ATP (50 μM)를 첨가하여 키나아제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양한다. 10 μl의 100 μM EDTA를 각 웰에 첨가하고 5분 동안 교반하여 키나아제 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 10 μl의 10 X 항-포스포티로신 항체 (Pan Vera), 10 μl의 10 X PTK (단백질 티로신 키나아제) 그린 트레이서 (Pan Vera) 및 30 μl의 FP (형광 분극화) 희석 완충제를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 어두운 곳에서 배양한다. 각 웰의 FP 값은 488 nm (여기 필터) 및 535 nm (배출 필터)에서 VICTORIII 형광 측정기 (Perkin Elmer)를 사용하여 측정하고 50% 억제가 관찰되는 농도인, IC50를 측정하고, 여기서 최대 (0% 억제) 값은 EGFR 억제제로 처리되지 않은 웰에 대해 측정된 편광 값에서 설정되고 최소 값은 100% 억제에 상응한다. IC50의 계산 및 분석은 Microsoft Excel을 사용하여 수행한다.
시험 실시예 2 : EGFR 돌연변이 효소 (C797S)의 억제
10 μL의 EGFR 대신에 10 μl의 C797S 효소 (EGFR C797S 키나아제, UPSTATE)를 사용하는 점을 제외하고 시험 실시예 1의 과정을 반복한다.
시험 실시예 3 : 암 세포 성장 억제 시험
배양 배지, 글루코스 4.5 g/l를 갖고 중탄산 나트륨 1.5 g/1가 첨가되고, 10% FBS (소 태아 혈청)으로 보충된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)를 사용하여 암세포의 성장을 억제하는 본 발명의 화합물의 효능을 시험하기 위해 EGFR C797S 돌연변이 또는 HER2 C805S 돌연변이를 갖는 폐암 세포주 및 유방암 세포주를 사용한다.
액체 질소 탱크에 저장된 암 세포주를 각각 빠르게 37℃에서 해동하고, 배지를 제거하기 위해 원심 분리한다. 생성된 세포 펠렛을 배양 배지와 혼합하고, 37℃에서 5% CO2 하에 2 내지 3일 동안 배양 플라스크에서 배양하고, 배지를 제거한다. 나머지 세포를 DPBS (둘베코 인산염 완충 식염수)로 세척하고 트립신-EDTA를 사용하여 플라스크에서 분리한다. 분리된 세포를 배양 배지로 100,000 세포/ml의 농도로 희석한다. 100 μl의 희석된 세포 현탁액을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 1 일 동안 5% CO2 하에 37℃에서 배양한다.
실시예 2 내지 7에서 얻은 화합물뿐만 아니라 종래의 EGFR 억제제, 양성 대조군으로서 이레사 및 라파티닙, 및 음성 대조군으로서 아파티닙, 포지오티닙 및 오시메르티닙을 각각 99.5% DMSO에 25 mM의 농도로 용해시킨다. 시험 화합물이 DMSO에 용해되지 않는 경우, 소량의 1% HCl을 그에 첨가하고 완전한 용해가 달성될 때까지 30분 동안 40℃ 수조에서 처리한다. 시험 화합물 용액을 배양 배지로 100 μM의 최종 농도로 희석한 다음, 10-6 μM까지 10 회 연속 희석한다 (DMSO의 최종 농도는 1% 미만). 배지를 96-웰 플레이트의 각 웰로부터 제거한다.
100 μL의 시험 화합물 용액을 배양 세포를 보유하는 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에서 72시간 동안 배양한다. 플레이트에서 배지를 제거한 후, 10% 트리클로로아세트산 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 유지하여 플레이트의 바닥에 세포를 고정한다. 첨가된 트리클로로아세트산을 각 웰로부터 제거하고, 플레이트를 건조시키고, SRB (술포르다민-B) 염료 용액 100 μl를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 반응시킨다. SRB 염료 용액은 SRB를 1% 아세트산에 0.4%의 농도로 용해시켜 제조한다. 염료 용액을 제거한 후, 플레이트를 물로 세척하고 건조시킨다. 염료 용액이 물에 의해 효과적으로 제거되지 않으면, 1% 아세트산을 사용한다. 150 μl의 10 mM 트리스마 염기를 각 웰에 첨가하고, 540 nm 에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정한다.
50%의 억제가 일어나는 농도, IC50는 시험 세포의 최종 농도와 100%로 간주되는 시험 화합물로 처리되지 않은 웰에서 배양된 세포의 초기 농도 사이의 차이에 기초하여 평가한다. IC50의 계산은 Microsoft Excel을 사용하여 수행한다.
시험 실시예 4 : 연장 연구
EGFR C797S 돌연변이를 갖는 폐암 세포주를 EGFR의 인산화를 억제하는 본 개시의 화합물의 효능 및 이를 억제하는 능력의 연장을 시험하기 위해 사용한다.
세포주를 DMEM, 10% FBS 및 1% PS를 함유하는 배지를 사용하여 95% 공기 및 5% CO2 하에 37℃에서 배양 플라스크에서 배양한다. 배양 플라스크의 총 부피의 90% 초과가 세포로 채워지면, 배양된 세포 현탁액을 이차 배양하고 500,000 세포/웰의 범위까지 6-웰 플레이트의 각 웰에 부어 넣는다. 24 시간 후, 세포를 용액으로부터 분리하고, PBS로 세척하고, 16시간 동안 DMEM, 0.1% FBS 및 1% PS를 함유하는 배양 배지에서 배양하였다. 실시예 2 내지 7에서 수득된 화합물, EGFR 인산화 억제제로서 타세바를 각각 1 μM의 농도로 세포 함유 웰에 첨가하였다. 4 시간 후, 세포를 용액으로부터 분리하고, 0, 2, 4 및 8시간 마다 PBS로 4 회 세척하고, DMEM, 0.1% FBS 및 1% PS를 함유하는 배양 배지에서 배양하였다. 세척 후 각각 0, 8, 24 및 48시간이 지나면, 배지를 제거하여 반응을 종결시킨다. 반응 완료 직전에, 배양된 세포 용액을 100 ng/ml 농도의 EGF (Sigma, Cat No. E99644)로 5분 동안 처리하여 EGFR의 활성화를 유도한다. 반응 완료 후, 배양된 세포를 보유하는 웰 플레이트를 -70℃에서 저장한다. 대조군에서, EGFR 인산화 억제제의 첨가 대신에 배지의 교체를 수행하였으며, 여기서 EGF를 사용한 EGFR 활성화의 유도는 양성 대조군에서만 이루어지고 음성 대조군에서는 이루어지지 않았다.
웨스턴 블롯 및 효소 면역 측정 (ELISA) 방법을 위해, -70℃에서 저장된 웰 플레이트를 실온으로 녹도록 하고, 그런 다음 단백질을 단백질 추출 완충액을 사용하여 웰 플레이트에 있는 세포로부터 추출한다. 단백질의 추출은 다음과 같이 수행된다: 프로테아제 억제제 칵테일을 포함하는 250 μl의 단백질 추출 완충제 (포스포세이프 추출 시약, Calbiochem, Cat No. 71296-3)를 각각의 세포 함유 웰에 첨가하고, 이를 실온에서 5분 동안 교반한다. 세포 스크레이퍼를 사용하여 세포를 수집하고 1.5 ml 튜브에 넣고 5분 동안 16,000 x g의 속도로 원심 분리한다. 이렇게 얻어진 상층을 분리하고, 단백질 함량은 단백질 분석 키트 (Bio-rad, Cat No. 500-0116)에 의해 측정하였다. 추출된 단백질을 PBS로 0.8 mg/ml의 농도로 희석하였다.
인간 EGFR (py1173) 면역 분석 키트 (Biosource, Cat No. KHR9071)를 효소 면역 측정법에 사용한다. 키트에 표준 희석 완충액으로 4 배로 희석된 샘플 100 μl를 스트립 웰에 첨가하고, 이를 4℃ 냉장고에서 밤새 배양한다. 배양된 세포를 분리하고 200 μl의 세척 완충액으로 4 회 세척하였다. 1차 항체 (토끼 항-인간 EGFR [pY1173]) 100 μl를 각 스트립 웰에 넣고 37℃에서 1시간 동안 배양하고, 200 μl의 세척 완충액으로 4 회 세척하였다. 이차 항체 (항 토끼 IgG-HRP)를 키트에서 HRP 희석 완충액으로 100 배 희석한다. 100 μl의 희석액을 각 스트립에 잘 넣고 37℃에서 30분 동안 배양한 후 200 μl의 세척 완충액으로 4 회 세척한다. 키트에 100 μl의 HRP 기질을 각 스트립 웰에 넣고 암실에서 10 내지 30분 동안 배양한다. 100 μl의 반응 정지 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 450 nm에서의 흡광도를 관찰하였다.
전기영동 및 웨스턴 블롯 방법을 하기 종래의 방법에 기초하여 수행한다: LDS 완충액을 각 샘플에 첨가하고, 10분 동안 70℃에서 비등시킨다. 생성된 용액 10 μl를 12-웰 겔 (Nupage 4-12% 비스-트리스 겔, Invitrogen)에 로딩한 후, 완충액 (MOPS 전기영동 완충액, Invitrogen, Cat No. NP0006-1)에서 2시간 동안 120 볼트 전기영동시킨다. 전기영동 후, 생성된 단백질 밴드를 2시간 동안 30 볼트의 트랜스퍼 버퍼 (Invitrogen, Cat No. NP0001)에서 니트로셀룰로오스 막 (Bio-rad, Cat No. 162-0251)으로 옮긴다. 옮겨진 니트로셀룰로오스 막을 실온에서 1 내지 2시간 동안 3% BSA 차단 용액과 반응시켜 비특이적 항원-항체 반응을 억제한다. 차단 용액 (항-EGFR (Stressgen, Cat No. CSA330, 1:100 희석), 항-pEGFR (Santacruz, Cat No. SC12351-R, 1:500 희석) 및 항-β 액틴 (Sigma, Cat No. A1978, 4 ㎍/ml 희석)으로 희석된 1차 항체를 4℃에서 밤새 서로 반응시키고, 이를 10분마다 세척 완충제 (TBS-T)로 4 회 세척한다. 차단 용액 (항-마우스 IgG (Chemicon, Cat No. AP124 P, 1:5000 희석) 및 항-토끼 IgG (Chemicon, Cat. No. AP132P, 1:5000 희석)으로 희석된 2차 항체를 실온에서 1시간 동안 서로 반응시키고, 이를 10분마다 세척 완충제로 5회 세척한 후, ECL 웨스턴 블롯 검출 시약 (Amersham, Cat No. RPN2209)을 사용하여 착색시키고 암실에서 하이퍼필름 (Amersham, Cat No. RPN2103K)에 노출시킨다. 단백질 밴드는 필름의 전개에 의해 관찰된다.
본 개시의 화합물은 통상적인 비가역 EGFR 억제제, 즉 포지오티닙, 오시메르티닙, 및 아파티닙과 비교하여, EGFR C797S 돌연변이 키나아제의 활성 및 돌연변이 세포주의 성장을 효과적으로 억제하여 우수한 항암 활성을 나타낸다. 본 개시의 화합물은 EGFR C797S 돌연변이 또는 HER2 C805S 돌연변이를 갖는 세포주에 대해 고도로 개선된 억제 활성을 나타내는 반면, 본 개시의 화합물 중 어느 것도 C797S 또는 C805S 돌연변이 없는 세포주의 효소의 성장을 저해하지 않는다. 이러한 결과는 세린과 반응하지 않는 통상적인 비가역적 EGFR 억제제에 비해, 본 개시의 화합물의 세린 잔기와의 반응의 효과이다. 통상적인 가역적 억제제는 돌연변이를 갖는 효소 및 세포주를 억제하지만 본 개시의 화합물에 비해 훨씬 덜 효과적이다.
시험 실시예 5 : HER2 효소의 억제
10 μL의 HER2 (HER2 키나아제, ACRO Biosystems, 10 ng/ μl)을 웰 96-웰 플레이트 각각에 첨가한다. HER2 억제제로서, 실시예 2 내지 7에서 수득된 각각의 화합물의 연속 희석된 용액 10 μl, 이레사 (Astrazeneca) 및 라파티닙 (GlaxoSmithKline)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양한다. 여기에 10 μl의 폴리 (Glu, Tyr) 4 : 1 (Sigma, 10 ng/ml) 및 10 μl의 ATP (50 μM)를 첨가하여 키나아제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양한다. 10 μl의 100 μM EDTA를 각 웰에 첨가하고 5분 동안 교반하여 키나아제 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 10 μl의 10 X 항-포스포티로신 항체 (Pan Vera), 10 μl의 10 X PTK (단백질 티로신 키나아제) 그린 트레이서 (Pan Vera) 및 30 μl의 FP (형광 분극화) 희석된 완충제를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 어두운 곳에서 배양한다. 각 웰의 FP 값은 488 nm (여기 필터) 및 535 nm (배출 필터)에서 VICTORIII 형광 측정기 (Perkin Elmer)를 사용하여 측정하고, 50% 억제가 관찰되는 농도인, IC50를 측정하고, 여기서 최대 (0% 억제) 값은 HER2 억제제로 처리되지 않은 웰에 대해 측정된 편광 값에서 설정되고 최소 값은 100% 억제에 해당한다. IC50의 계산 및 분석은 Microsoft Excel을 사용하여 수행한다.
시험 실시예 6 : HER2 돌연변이 효소 억제 (C805S)
10 μL의 C805S 효소 (HER2 C805S 키나아제)가 10 μL의 HER2 대신 사용된다는 것을 제외하고 시험 실시예 5의 과정을 반복한다.
전술한 설명은 이해의 명확성을 위해서만 제공되며, 본 발명의 범위 내에서 수정이 당업자에게 명백할 수 있으므로 불필요한 제한이 그로부터 이해되어서는 안 된다.
본원에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 본 개시 내용과, 포함된 특허, 간행물 및 참고 문헌 사이에 상충하는 경우, 본 개시 내용이 우선해야 한다.
Claims (38)
- C797S 돌연변이를 갖는 EGFR의 세린 S797 잔기 또는 C805S 돌연변이를 갖는 HER2의 세린 S805 잔기에 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제:
식 중,
A는:
, 또는
이고;
R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
R5는 -NHR6, -C(O)R7, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6는 수소, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
그리고 R7은 NHR6, 수소, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나, 함께 (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R1은 1 내지 5개의 X (N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 갖는 5 내지 10 원으로 이루어진 헤테로시클릭 기)로 치환되고 1 내지 5개의 X, 또는 페닐로 치환된 C1-6 알킬로 치환된 C6-10 아릴이고;
R2는 수소, 히드록시, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 갖는 5- 또는 6-원으로 이루어진 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-6 알콕시이고;
R3는 수소, -COOH, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미도 N-비치환된 또는 Y로 N-치환된이고;
na 및 nb는 단, na 및 nb가 동시에 0이 아닌, 각각 0 내지 6 범위의 정수이고, na 가 0인 경우, 상기
는
이고,
nb가 0인 경우, 상기
는
이고
식 중:
X는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디- 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6 알킬티오, 아크릴아미도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 디알킬아미노, Z로 치환된 C1-6 알킬, 또는 Z로 치환된 C1-6 알콕시이고;
Y는 히드록시 또는 C1-6 알킬 또는 Z로 치환된 C1-6 알킬이고; 그리고
Z는 히드록시, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술포닐, 디-C1-3 알킬아민, C1-6 알킬, 아릴 또는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭이고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티 중 1 내지 4개를 함유하고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 모노알킬아미노 및 C1-6 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환됨. - 제 2 항에 있어서, 상기 R6는 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 R7은 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 3 X로 치환된 C6-아릴인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, na 및 nb는 모두 2인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메톡시인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A는
이고, R4는 각각 개별적으로 할로겐인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 9 항에 있어서, 각각의 R4는 플루오로인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A는
이고, R5는 -C(O)R7이고 R7은 NHR6인, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A는
이고, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, A는
이고, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제:
1) 4-(4-((4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N,3,3-트리메틸-2,4-디옥소부탄아미드;
2) (2-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)보론산; 및
3) 1-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2,2-디플로오르부탄-1,3-디온. - 제 1 항에 있어서, 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제:
식 중,
A는:
또는
이고;
E는:
, 또는
이고;
J는 -CO2R10, 할로, NHC(O)R10을 포함하고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나, (=O)를 함께 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
C 및 D는 각각 독립적으로 알킬, -N(R8)2, -OR8, 알킬-W로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 포함할 수 있고;
W는 -N(R8)2 또는 -OR8로부터 선택되고; 그리고
L은 -CO2NH2, -CO2NHR10, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 시클로알킬로부터 선택됨. - 제 15 항에 있어서, C 및 D 중 하나 또는 둘 모두 C1-6 알킬이거나 C3-7 시클로알킬을 함께 포함하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, C 및 D 중 하나 또는 둘 모두 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 중 하나 또는 둘 모두 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 C1-8 알킬, C1-8 퍼플루오로알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고 또는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, E는인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, E는인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, E는인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, J는 -CO2R10을 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, J는 -NHC(O)R10을 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, R10은 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, J는 클로로인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 15 항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제:
1) (2-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노))페닐)아미노)-2-옥소에틸)보론산; 및
2) N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디플루오로-3-옥소부탄 아미드. - 제 1 항에 있어서, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제:
식 중,
G는:
, 또는
이고;
R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 시클로알킬을 형성하고;
M은 -CO2NH2, -CO2NHR10, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 탄소 원자 상에 알킬 분지를 포함하고;
R10은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고; 및
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-CO2R12로부터 선택되거나 함께 (=O)를 형성할 수 있고, R12는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택됨. - 제 29 항에 있어서, R9은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나 또는 함께 C3-7 시클로알킬을 형성하는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, R9 중 하나 또는 둘 모두 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C1-3 알킬로 치환되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, M은 C1-8 알킬, C1-8 퍼플루오로알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 또는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환되는, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, G는인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, G는인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 제 29 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, G는인 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제.
- 활성 성분으로서 제 2 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물,
- 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 유효량의 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 EGFR C797S 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 유효량의 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 HER2 C805S 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
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