KR20200065031A - 칸타리딘의 합성 - Google Patents

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매튜 진 데이비슨
브라이언 매튜 에클로브
피터 워츠
브래드 멜빈 로어쳐
스티븐 알. 쇼우
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베리카 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 칸타리딘 및 그의 유사체의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 칸타리딘 및 그의 유사체로의 경로 중에 중요 중간체를 생성하는 개선된 딜즈-알더 시클로부가를 제공한다. 또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 칸타리딘 및 그의 유사체로의 경로 중에 또 다른 중요 중간체를 제공하는 새로운 팔라듐-매개 카르보닐화를 기재한다. 합성 방법에 추가로, 본 발명은 또한, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 화합물 (즉, 중간체)을 제공한다. 본원에서 제공되는 화합물은 생물학적 활성을 가질 수 있고, 따라서 질환 또는 병태 (예를 들어, 감염성 질환 및 피부 병태)의 치료에 사용될 수 있다.

Description

칸타리딘의 합성
관련 출원
본 출원은 2017년 10월 4일 출원된 미국 가출원, U.S.S.N. 62/568,004를 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장하며, 이 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
칸타리딘 (1,2-디메틸-3,6-에폭시퍼히드로프탈산 무수물)은 전형적으로, 주로 패밀리 멜로이다에(Meloidae)의, 블리스터 비틀(blister beetle)로부터 얻어지는 친유성 화합물이다. 칸타리딘은 단백질 포스파타제 2A의 억제제이고, 피부에 적용시 발포제 활성을 갖는다. 칸타리딘은, 그의 생물활성으로 인해, 보통 사마귀 및 연속종의 치료를 포함한 다양한 피부 병태의 치료에 사용된다. 칸타리딘의 화학명은 (3aR,4S,7R,7aS)-3a,7a-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 및 1,2-디메틸-3,6-에폭시퍼히드로프탈산 무수물을 포함한다. 통상적 명칭은 칸타리딘(cantharidin), 칸타론(cantharone), 칸타리딘(cantharidine), 및 칸타리딘(kantaridin)을 포함한다. 칸타리딘의 구조를 하기에 나타내었다:
Figure pct00001
칸타리딘의 화학적 합성은 도전적인 것으로 입증되었다. 조기에 보고된 합성은 장시간의 저수율 방법이고, 잠재적으로 위험한 작업 조건을 포함하고, 상업적으로 비실용적일 수 있다. 일부 칸타리딘 합성은 보다 적은 단계를 갖고, 수율을 개선시켰지만, 극도의 반응 조건 또는 위험한 시약의 사용을 필요로 할 수 있다. 폰 브루흐하우젠(Von Bruchhausen)은 1928년에 칸타리딘의 합성을 시도하였다. 예를 들어, 문헌 [von Bruchhausen, F.; Bersch, II. W. Arch. Pharm. Ber. Disch. Phurm. Ges. 1928, 266, 697-702]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 그의 합성 접근은 하기 역합성 분석에 기초하였다.
Figure pct00002
불행히도, 두 반응물 사이의 딜즈-알더(Diels-Alder) 반응은 요망되는 생성물에 대하여 불리한 평형을 초래한다. 하기 실험에서 입증되는 바와 같이, 천연 칸타리딘이 탈수소화되는 경우, 이는 자발적으로 역 딜즈-알더 반응에 놓인다. 연구는, 딜즈-알더 생성물의 불안정성이 C1 및 C2에서의 메틸 기 사이의 반발, 및 이들 메틸 기와 C3 및 C6에서의 엔도 수소 사이의 반발에 기인함을 나타내었다.
Figure pct00003
스토크(Stork)는 1951년에 칸타리딘의 합성을 공개하였고, 이는 경제적으로 실행가능하지 않다. 예를 들어, 문헌 [Stork, G.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4501]; 및 [Stork, G.; van Tamelen, E. E.; Friedman, L. I.; Burgstahler, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 384]을 참조하며; 이들 둘 다 본원에 참조로 포함된다. 이는 장시간, 선형, 다단계, 및 저-수율 방법이다. 대규모에서, 이 방법은, 고가이며 작업자 부상을 일으킬 가능성 뿐만 아니라 허용불가능한 환경 처분 문제를 갖는 위험한 시약의 사용을 필요로 한다.
1953년에, 솅크(Schenck)는 칸타리딘에 대한 딜즈-알더에 기초한 접근을 공개하였다. 예를 들어, 문헌 [Schenck, G.; Wirtz, R. Naturwissenshaften 1953, 40, 531]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 이는 여전히, 장시간, 저-수율, 선형, 및 다단계 합성이라는 것을 포함한 상기에 언급된 많은 문제를 갖는다. 제조 규모로의 그의 사용은 독성 브로민의 대규모 사용 및 환경적으로 유해한 브로민화된 부산물 폐기물 스트림의 처분을 필요로 할 수 있다.
1976에, 다우벤(Dauben)은 칸타리딘의 합성을 위한 극도의 고압 조건의 탐구를 시작하였다. 예를 들어, 문헌 [Dauben, W. G.; Kessel, C. R.; Takemura, K. H. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6893-6894]; 및 [Dauben, W. G.; Krabbenhoft, II. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993]을 참조하며; 이들 모두 본원에 참조로 포함된다. 이 합성은 우수한 수율로 칸타리딘을 제조하기 위해 보다 적은 단계를 필요로 하지만, 딜즈-알더 단계를 위해 필요한 4-15 킬로바 (kbar)의 극도의 압력은 상업적 규모의 제조에서 위험할 수 있다. 다수의 작은 배치에서 수행되는 경우, 방법은 경제적으로 매력적이지 않을 수 있다. 이 단계는 또한, 외래의 수력학적 고압 생성 장비에서의 현저한 자본 투자 뿐만 아니라 작업자 및 공동체 안전성을 보장하기 위한 보호 격납 하우징을 필요로 할 수 있다. 다우벤의 방법을 하기 반응식에 나타내었다.
Figure pct00004
1990년에, 그리에코(Grieco)는, 디에틸 에테르 중의 5 몰 (M) 리튬 퍼클로레이트의 첨가가, 상기에 기재된 극도의 압력에서가 아니라 주변 온도 및 압력에서 다우벤에 의해 보고된 딜즈-알더 반응을 용이하게 할 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 문헌 [Grieco, P. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4595-4596]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 불행히도, 리튬 퍼클로레이트는, 유기 물질 또는 금속과 조합시, 폭발-민감성 또는 고도 폭발성인 혼합물을 형성할 수 있는 고에너지 산화제이다. 이는 표준 시약 (나트륨), 및 표준 플랜트 물질 (스테인레스강)을 포함한다. 따라서, 이 절차의 사용은 이 방법의 실행을 위해 필요한 장비, 예를 들어, 전적으로 유리-라이닝된 반응기 시스템 (모든 배관 및 밸브 포함)에 현저히 영향을 줄 것이다. 추가로, 디에틸 에테르는 고도 휘발성 및 가연성 용매이다. 쉽게 발화되는 용매와 고에너지 산화제의 이러한 반응 혼합물은 제어된 및 소규모 조건 하에서도 위험할 수 있다. 추가로, 퍼클로레이트 이온은, 특히 지하수 중으로 방출시, 현저한 환경 오염물인 것으로 고려될 수 있다. 퍼클로레이트는, 특히 갑상선에서 아이오딘 대사를 표적화하는 인간 건강에 대한 악영향을 나타낼 수 있다. 이 합성에 대한 심각한 안전성 및 환경적 영향 문제의 이러한 조합은, 칸타리딘의 상업적 제조 방법으로서의 그의 사용이 지지될 수 없게 한다. 그러나, 이러한 짧은 합성 전략을 사용한 상업적 방법을 위한 이 방법의 기본적 개요는 매력적인 것으로 남아있다. 그리에코의 방법을 하기 반응식에 요약하였다.
Figure pct00005
1995년에 핸디(Handy)에 의한 후속 연구에서는, 디에틸 에테르 또는 아세톤 중의 리튬 트리플루오로메탄술폰이미드가 또한 딜즈-알더 부가생성물의 우수한 수율을 제공함이 입증되었다. 예를 들어, 문헌 [Handy, S.T.; Grieco, P.A.; Mineur, C.; Ghosez, L. Synlett 1995, 565-567]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 불행히도, 이 변법은 엑소-엔도 딜즈-알더 생성물 비율에서 상당한 쇠퇴를 나타낸다. 엑소-엔도 생성물은 분리가 어려울 수 있고, 이는 칸타리딘으로의 후속 변환을 위해 필요한 요망되는 생성물의 현저한 손실을 초래한다. 합성에서 매우 늦은 이러한 손실은 생산 비용 및 약물의 궁극적인 수익성에 불리한 영향을 줄 수 있다. 또한, 생성 스트림 중의 증가된 양의 엔도 부산물의 제어는 생성의 조절 및 품질 제어 부담 뿐만 아니라 폐기물 처분 비용을 부가시킬 수 있다.
칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 최근의 일부 개발이, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/100732 (2016년 6월 23일 공개)에 기재되었고, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
칸타리딘 합성에서의 이들 진전에도 불구하고, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 새로운 방법이 필요하다. 바람직하게는 이들 방법은 상업적 규모의 칸타리딘의 생성에 사용될 수 있는 온화한 조건, 수율 및 선택도의 계속적 개선 및 생물학적으로 활성일 수 있는 칸타리딘 유사체 및 유도체를 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로 칸타리딘 및 그의 유사체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 푸란과 화합물 (2)의 딜즈-알더 반응을 증가된 압력의 부재 하에 및/또는 첨가된 산 (예를 들어, 루이스 산)의 부재 하에 수행하여 화합물 (1)을 얻을 수 있음이 발견되었다 (반응식 1 참조).
반응식 1
Figure pct00006
이러한 진보는, 중요 딜즈-알더 단계를 위해 전형적으로 요구되는 고압 및/또는 루이스 산을 포함한, 이전 칸타리딘 합성과 관련된 많은 단점을 제거한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은, 루이스 산의 부재 하에, 대기압에서 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 형성된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은, 극성 용매 (예를 들어, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, NMP) 중에서, 루이스 산의 부재 하에, 대기압에서 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 형성된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은, 실온 초과의 온도 (예를 들어, 40-50℃)에서, 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 루이스 산의 부재 하에, 대기압에서 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 형성된다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 딜즈-알더 반응의 생성물, 화합물 (1)은, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 중요 중간체로서 유용하다.
상기에서 논의된 바와 같이, 푸란의 존재 하에 화합물 (2)를 반응시키는 것을 포함하며:
Figure pct00007
,
여기서, 반응은 산의 부재 하에 (즉, 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 부재 하에), 또한 증가된 압력의 부재 하에 (예를 들어, 대략 대기압에서) 수행되는 것인, 화합물 (1)의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
Figure pct00008
.
특정 실시양태에서, 반응은 루이스 산의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 브뢴스테드 산의 부재 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 딜즈-알더 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 딜즈-알더 반응은 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세톤, 에틸 아세테이트, 푸란, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 술폴란, 디메틸술폰) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 또는 그 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40-50℃)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 증가된 압력의 부재 하에 (예를 들어, 대략 대기압에서) 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 약간의 가열과 함께 (예를 들어, 실온 내지 100℃의 온도에서, 예를 들어, 약 45℃에서), 또한 대기압 (즉, 대략 1 atm)에서 수행된다.
또한, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 중간체로서 유용한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은, 반응식 2에 나타낸 바와 같은, 화학식 (II)의 화합물의 새로운 팔라듐-매개 카르보닐화를 포함한다.
반응식 2
Figure pct00009
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 팔라듐, 일산화탄소, 및 화학식 R2OH의 알콜의 존재 하에, 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는:
Figure pct00010
,
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00011
여기서,
X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 또는 임의로 치환된 포스페이트이고;
R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다.
본원에서 제공되는 방법은, 예를 들어, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 칸타리딘의 합성에 적용될 수 있다. 딜즈-알더 반응 후, 화합물 (1)을 수소화시키고 환원시켜 칸타리딘을 형성할 수 있다 (반응식 3). 특정 실시양태에서, 수소화 및 환원은 동일한 단계에서 수행된다.
반응식 3
Figure pct00012
본 발명은 칸타리딘 및 그의 유사체의 제조에서 유용한 추가의 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 칸타리딘에 대한 대안적 경로는 반응식 5에 요약되어 있다. 이들 경로는 또한, 새로운 딜즈-알더 반응; 특히, 화학식 (IV)의 시클로부가생성물을 생성하는 화학식 (III)의 화합물과 푸란 사이의 딜즈-알더 반응을 포함한다. 특정 실시양태에서, 딜즈-알더 반응은 첨가된 산 (예를 들어, 루이스 산)의 부재 하에, 또한 증가된 압력의 보조 없이 (즉, 대략 대기압에서) 수행된다. 이어서, 화학식 (IV)의 화합물을 수소화시키고, 탈황시키고, 가수분해/탈수시켜 (임의의 순서로), 칸타리딘을 얻을 수 있다.
반응식 5
Figure pct00013
본 발명은 또한, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), 및 (VI)의 화합물)을 제공한다.
본원에서 제공되는 합성 중간체는 또한 유망한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 또한, 대상체에게 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 질환 또는 병태 (예를 들어, 감염성 질환 또는 피부 병태)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 질환 또는 병태 (예를 들어, 감염성 질환 또는 피부 병태)의 치료를 위한 의약 제조에서의 화학식 (IV), (V), 및 (VI)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물의 용도가 본원에서 제공된다. 또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태의 상세사항은, 하기에 기재되는 바와 같은, 특정 실시양태의 상세한 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 정의, 실시예, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
특정 실시양태의 상세한 설명
본 발명은 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 합성 방법 및 중간체를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 화합물 (2)와 푸란 사이의 딜즈-알더 반응을 사용한 화합물 (1)의 합성 방법을 제공한다. 이 반응과 관련하여, 본 발명은 화합물 (1)의 보다 안전한, 스케일링 가능한, 및/또는 보다 경제적인 합성을 제공하는 개선된 조건을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 팔라듐-매개 카르보닐화에 기초한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 칸타리딘 및 그의 유사체의 제조에서 중간체로서 유용하다. 또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 화합물/중간체를 제공한다.
본원에서 제공되는 합성 중간체는 또한, 예를 들어, 항-감염제로서, 또는 다양한 피부 병태의 치료를 위한 작용제로서, 유망한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 따라서, 질환 또는 병태의 치료를 위한 제약 조성물, 방법, 용도, 및 키트가 본원에서 제공된다.
화합물 (1)의 제조 방법
화합물 (2)를 푸란과 반응시키는 것을 포함하며:
Figure pct00014
,
여기서, 반응은 산의 부재 하에 수행되고; 또한
반응은 증가된 압력의 부재 하에 (예를 들어, 대략 1 atm에서) 수행되는 것인,
화합물 (1)의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
Figure pct00015
.
상기에 기재된 딜즈-알더 반응은 산의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 첨가된 산의 부재 하에 수행된다 (즉, 반응 혼합물에 산이 첨가되지 않음). 특정 실시양태에서, 반응은 루이스 산의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 첨가된 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물은 본질적으로 화합물 (2), 푸란, 및 용매로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 반응은 퍼클로레이트의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 마그네슘 퍼클로레이트 (Mg ClO4)의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 리튬 퍼클로레이트 (LiClO4)의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 리튬 트리플루오로메탄술폰이미드의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2016/100732에 기재된 하나 이상의 루이스 산의 부재 하에 수행되며, 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
상기에 제공된 딜즈-알더 반응은 증가된 압력의 부재 하에 (즉, 대략 대기압 (1 atm)에서) 수행된다.
특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 딜즈-알더 반응은 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 술폴란, 디메틸술폰) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 아미드, 락탐, 또는 우레아, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU)이다. 다른 실시양태에서, 용매는 술폰 (예를 들어, 술폴란, 디메틸술폰)이다. 특정 실시양태에서, 용매는 NMP이다. 특정 실시양태에서, 용매는 NMP를 포함하는 공용매이다. 극성 용매의 다른 예는 케톤 및 니트릴, 예컨대 아세톤 및 아세토니트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 극성 용매는 DMF, NMP, DMI, DMPU, 아세톤, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 극성 용매는 NMP, DMPU, 아세톤, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 반응은 용매의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 이온성 액체 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 볼-밀 반응기 내에서 수행된다.
반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화합물 (2)의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 10 M이다. 특정 실시양태에서, 반응은 화합물 (2)에 대하여 용액 중의 1-20 M의 농도로 수행된다. 특정 실시양태에서, 농도는 5-15 M이다. 특정 실시양태에서, 농도는 10-15 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 100℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응은 100℃ 미만의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도 (21℃ 또는 70℉)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 특정 실시양태에서, 반응은 30 내지 60℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 40 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 40℃, 41℃, 42℃, 43℃, 44℃, 45℃, 46℃, 47℃, 48℃, 49℃, 또는 50℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 45℃에서 수행된다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
반응 혼합물은 임의의 비율의 반응물, 구체적으로, 화합물 (2) 및 푸란을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 푸란은 반응 혼합물 중에서 화합물 (2)의 양에 대하여 1 당량 초과로 (즉, 과량으로) 존재한다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율은 1:1 내지 1:20이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율은 1:1 내지 1:10이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율은 대략 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 또는 1:20이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율은 1:4 내지 1:5이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율은 약 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3, 1:4.4, 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 또는 1:4.9이다.
본원에 기재된 바와 같이, 반응은 대략 1 atm에서 첨가된 산 (예를 들어, 루이스 및/또는 브뢴스테드 산)의 부재 하에 수행될 수 있다. 일부 경우에, 반응 용매 및 온도는 하기와 같이 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 또는 그 초과에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 승온 (즉, 실온 초과)에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 100℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 60℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 40℃ 내지 50℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 50℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 45℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 40℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 또는 그 초과에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 승온에서 (즉, 실온 초과에서) NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 100℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 60℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 40℃ 내지 50℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 50℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 45℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 40℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다.
본원에서 제공되는 방법에서, 화합물 (1)은 엑소 또는 엔도 시클로부가생성물로서, 또는 엑소 및 엔도 시클로부가생성물의 혼합물로서 형성될 수 있다. "엑소" 및 "엔도" 부가생성물을 하기에 나타내었다:
Figure pct00016
칸타리딘에 대해서는, 높은 엑소-대-엔도 비율이 요망된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 딜즈-알더 방법은 유리한 엑소-대-엔도 비율을 제공한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법에 의해 생성된 엑소-대-엔도 생성물 비율은 적어도 약 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 90:10, 91:9, 92:8, 93:7, 94:6, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0일 수 있다. 생성물의 총량 당 엑소 생성물의 백분율은 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99%, 99.999%, 또는 100%일 수 있다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30 내지 99:1이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30 내지 90:10이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30 내지 80:20이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30, 71:29, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 또는 80:20이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 75:25이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 80:20 내지 약 90:10이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 80:20이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 81:19이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 82:18이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 83:17이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 84:16이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 85:15이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 86:14이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 87:13이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 88:12이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 89:11이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 90:10이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 95:5이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 98:2이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 99:1이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 99.10:0.10이다.
이들 엑소/엔도 비율 중 임의의 것은, 특정 실시양태에서, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 70:30 내지 약 90:10의 엑소/엔도 비율은, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 약 80:20 내지 약 90:10의 엑소/엔도 비율은, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 대략 75:25의 엑소/엔도 비율은, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 대략 84:16의 엑소/엔도 비율은, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성된다.
화합물 (1)은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 50% 초과의 수율로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50-60% 수율로 단리된다. 화합물은 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 혼합물 또는 엔도 및 엑소 생성물로서 단리될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 99% 초과의 순도로 단리된다.
임의의 화학적 수율은, 특정 실시양태에서, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 적어도 50%의 화합물 (1)에 대한 화학적 수율은, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 50-60%의 화합물 (1)에 대한 화학적 수율은, 실온 초과 (예를 들어, 실온 내지 100℃, 예를 들어, 40 내지 50℃)로의 가열과 함께, 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서, 대략 대기압에서, 첨가된 산의 부재 하에 화합물 (2)를 푸란과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
형성 후, 화합물 (1)은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 연화(trituration), 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다. 특정 실시양태에서, 정제 단계는 생성물 혼합물의 엑소/엔도 비율을 개선시킨다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (1)을 제조하는 반응 후에 화합물 (1)의 재결정화 단계가 이어진다. 화합물 (1)을 임의의 용매 또는 용매의 혼합물로부터 재결정화시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)을 용매 중에 용해시키고, 이어서 제2 용매를 용액에 첨가하여 재결정화된 화합물 (1)의 침전을 용이하게 한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서는, 화합물 (1)을 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 헥산으로부터 재결정화시킨다. 예를 들어, 화합물 (1)을 EtOAc 중에 용해시킬 수 있고, 용액에 헥산을 첨가함에 따라 결정성 화합물 (1)이 침전된다. 재결정화 단계는 용액의 가열 및/또는 냉각을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계는 화합물 혼합물의 엑소/엔도 비율을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 재결정화 후 90:10 초과의 엑소/엔도 비율로 단리된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 재결정화 후 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 또는 99:1의 엑소/엔도 비율로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 재결정화 후 30% 초과의 수율로 단리된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (1)은 재결정화 후 30-40% 수율로 단리된다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 (1)은 산 또는 증가된 압력의 보조 없이 푸란과 화합물 (2)의 딜즈-알더 반응을 통해 형성될 수 있다. 본 발명은 여러 이유로 중요하다. 1980년의 다우벤의 작업 (예를 들어, 문헌 [JACS, 102, 6893(1980)] 및 [JOC, 50, 2576-2578 (1985)] 참조)에 기초하여, 이 딜즈-알더 시클로부가는 극도의 압력과 같은 고도로 까다로운 외래의 반응 조건을 필요로 하는 것으로 예상되었다. 당시, 선례는 데히드로칸타리딘 및 관련 시스템의 역 딜즈-알더 반응이 용이함을 입증하였다. 이를 인식하여, 다우벤은 극도로 높은 압력 (>7 kbar)을 사용하여 화합물 (2)의 화합물 (1)로의 시클로부가를 강제수행하였다. 이후에, 그리에코 (예를 들어, 문헌 [JACS, 112, 4595-459 (1990)] 참조)는 리튬 퍼클로레이트 (루이스 산)의 고도로 농축된 에테르 용액을 사용하여 반응을 촉진시켰다. 리튬 트리플루오로메탄술폰이미드 (루이스 산)를 사용한 두번째 그리에코 방법 또한 요망되는 부가생성물 (1)을 생성하였지만, 유리한 엑소-엔도 비율의 쇠퇴가 있었다. 여기서 인지되는 바와 같이, 다우벤이나 그리에코 조건 어느 것도 상업적 생성물에 대한 실행가능한 대규모 생성 방법이 아니다. 이후에, 대안적 루이스 산이 그리에코 절차에서 리튬 루이스 산을 대체할 수 있음이 발견되었다 (2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2016/100732, 이것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨).
화합물 (1)이 본원에 기재된 반응 조건을 사용하여 형성될 수 있다는 발견은 놀라운 진보이다. 특히, 화합물 (1)이 산 촉진제의 부재 하에 또는 압력의 보조 없이 화합물 (2)로부터 형성될 수 있음은 예상외의 것이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 적당한 가온과 함께 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, NMP, DMPU, 및 아세톤) 중에서의 두 반응의 용액의 혼합은 화합물 (1)을 유리한 엑소-엔도 이성질체의 비율 (예를 들어, 80:20 초과)로 생성한다. 또한, 특정 실시양태에서, 요망되는 생성물 화합물 (1)의 단리는 유리한 수율 및 고순도로 쉽게 달성될 수 있다. 이러한 간단한 반응 조건이 화합물 (2) 및 푸란으로부터 부가생성물 (1)의 성공적인 형성을 위해 요구되는 전부라는 사실은 37년의 선례에 기초하여 놀랍고 예상외의 것이다. 이들 특정 딜즈-알더 조건의 성공은 이들 두 기질에 대하여 예측되지 않았었다. 특히, 이들 새로운 반응 조건은 칸타리딘의 산업적 규모의 생성에 매우 적합하다. 본질적으로 화합물 (2), 푸란, 및 용매로 이루어진 반응 혼합물은 산업적 위험 및 독성 폐기물 처분이 최소화됨에 따라 상업적 생성에 있어 이상적이다.
본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1)을 사용하여 칸타리딘을 제조할 수 있다. 화합물 (1)을 수소화시키고 환원시켜 칸타리딘을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 수소화 및 환원 단계는 동일한 반응으로 수행된다. 다른 실시양태에서, 수소화 및 환원 단계는 별도의 후속 반응으로 수행된다.
반응식 6
Figure pct00017
따라서, 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 화합물 (1)을 수소화시켜 화합물 (3)을 얻는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00018
Figure pct00019
.
수소화 반응은 팔라듐 또는 백금의 존재 하에 수행될 수 있다. 수소화 반응은, 예를 들어, Pd/C, Pd, PdCl2, PtO2, 또는 Pt/C를 사용하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 H2의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 전달 수소화 조건 하에 (예를 들어, 1,4-시클로헥사디엔의 존재 하에) 수행될 수 있다. 수소화 반응은 2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/100732에 기재된 바와 같이 수행될 수 있으며, 이것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
수소화 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화합물 (1)의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
화합물 (3)은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화합물 (3)은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
특정 실시양태에서, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 방법은 화합물 (3)을 환원시켜 칸타리딘을 얻는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00020
Figure pct00021
.
특정 실시양태에서, 환원 (또한 "탈황"으로서 언급됨)은 환원제의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원제는 라니 니켈, Ni(II)/NaBH4, Co(II)/NaBH4, Li/EtNH2, LAH/TiCl3, LAH/CuCl2, Ni(II)/Zn, Ni(II)/Al, 또는 LAH/Cp2Ni이다. 특정 실시양태에서, 환원제는 라니 Ni이다.
환원은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 본원에서 제공된다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화합물 (3)의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃일 수 있다. 일부 경우에, 이들 반응은 음파처리 또는 마이크로파 가열의 보조 하에 용이해질 수 있다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
칸타리딘은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
형성 후, 칸타리딘은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
특정 실시양태에서, 수소화 및 환원 단계는 별도의 반응으로 수행된다. 특정 실시양태에서, 수소화 및 환원 단계는 동일한 반응으로 수행된다. 수소화 및 환원 단계는 임의의 순서로 수행될 수 있다. 이들 수소화 및 탈황 반응에서 유용한 시약 및 조건의 다른 예는, 예를 들어, 2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/100732에서 찾아볼 수 있으며, 이것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 칸타리딘은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 초과의 순도로 단리된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 생성된 고-순도 칸타리딘 조성물이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 고-순도 칸타리딘 조성물은, 조성물의 칸타리딘 성분에 대하여 고-순도이다 (즉, 조성물 중의 다른 활성제, 부형제, 담체, 용매 등은 고려하지 않음). 예를 들어, 조성물의 고-순도 칸타리딘 성분은 합성 중간체, 반응 부산물, 또는 칸타리딘의 분해 생성물에 대하여 고농도의 칸타리딘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 순도는 칸타리딘 성분에 대하여 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 칸타리딘 성분에 대하여 90% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 칸타리딘 성분에 대하여 95% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 칸타리딘 성분에 대하여 98% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 칸타리딘 성분에 대하여 99% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 초과의 순도이다.
칸타리딘의 합성에서 유용한 다른 방법
반응식 5에 칸타리딘 및 그의 유사체의 제조에서 유용한 본원에서 제공되는 다른 방법을 요약하였다. 구체적으로, 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (III)의 화합물과 푸란 사이의 신규한 딜즈-알더 반응을 통해 형성할 수 있다. 딜즈-알더 반응은 산 (예를 들어, 루이스 산)의 보조 하에 또는 보조 없이, 또한 증가된 압력의 보조 하에 또는 보조 없이 진행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 딜즈-알더 반응은 첨가된 산의 보조 없이, 또한 증가된 압력의 보조 없이 (즉, 대략 대기압에서) 진행된다. 이어서, 화학식 (IV)의 화합물을 수소화시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 (V)의 화합물을, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 두가지 대안적 경로를 통해 칸타리딘으로 변환시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00022
푸란의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는:
Figure pct00023
,
화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00024
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
특정 실시양태에서, 반응은 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 적어도 하나의 루이스 산은 Li(I), Mg(II), B(III), Al(III), Ti(IV), Zr(IV), Zn(II), Cu(I), Cu(II), Sn(II), Sn(IV), Si(IV), La(III), Sc(III), Yb(III), Eu(III), Ga(III), Sb(V), Nb(V), Fe(III), 및 Co(III)로 이루어진 군으로부터 선택된 루이스 금속을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 루이스 산은 리튬 퍼클로레이트, 마그네슘 퍼클로레이트, 염화알루미늄, 리튬 트리플루오로메탄술포네이트, 리튬 트리플루오로메탄술폰아미드, 주석(II) 트리플루오로메탄술포네이트, 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 비스(트리플루오로메탄술포네이트)테트라히드로푸란 착물, 비스(시클로펜타디에닐)티타늄(IV) 비스(트리플루오로메탄술포네이트), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, 및 염화갈륨(III)으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 루이스 산은 구리(II) 테트라플루오로보레이트 수화물, 브로민화알루미늄, 염화니오븀(V), 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐(III) 트리플루오로메탄술포네이트, 마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택될 수 있다. 루이스 산의 농도는 0.01 몰 (몰/리터, M) 이상, 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M일 수 있다.
반응은 임의의 압력에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 1000 기압 (atm) 이하, 980 atm, 975 atm, 950 atm, 925 atm, 900 atm, 875 atm, 850 atm, 825 atm, 800 atm, 775 atm, 750 atm, 725 atm, 700 atm, 675 atm, 650 atm, 625 atm, 600 atm, 575 atm, 550 atm, 525 atm, 500 atm, 475 atm, 450 atm, 425 atm, 400 atm, 375 atm, 350 atm, 325 atm, 300 atm, 275 atm, 250 atm, 225 atm, 200 atm, 175 atm, 150 atm, 125 atm, 100 atm, 75 atm, 50 atm, 45 atm, 40 atm, 35 atm, 30 atm, 25 atm, 20 atm, 15 atm, 10 atm, 9 atm, 8 atm, 7 atm, 6 atm, 5 atm, 4 atm, 3 atm, 2 atm, 또는 1 atm의 압력에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 1000 기압 (atm) 초과의 압력에서 수행된다.
기재된 딜즈-알더 반응은 산의 부재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 첨가된 산의 부재 하에 수행된다 (즉, 반응 혼합물에 산이 첨가되지 않음). 특정 실시양태에서, 반응은 첨가된 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물은 본질적으로 화학식 (III)의 화합물, 푸란, 및 용매로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 반응은 퍼클로레이트의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 마그네슘 퍼클로레이트 (Mg ClO4)의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 리튬 퍼클로레이트 (LiClO4)의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2016/100732에 기재된 하나 이상의 루이스 산의 부재 하에 수행되며, 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
상기에 제공된 딜즈-알더 반응은 증가된 압력의 부재 하에 (즉, 대략 대기압 (1 atm)에서) 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 비극성 또는 극성 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응은 용매로서 아세톤, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 (글라임), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 용매는 아미드, 락탐, 또는 우레아, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU)이다. 특정 실시양태에서, 용매는 술폰 용매, 예컨대 디메틸 술폰, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 또는 술폴란이다. 특정 실시양태에서, 용매는 NMP이다. 특정 실시양태에서, 용매는 NMP를 포함하는 공용매이다. 극성 용매의 다른 예는, 케톤 및 니트릴, 예컨대 아세톤 및 아세토니트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 DMF, NMP, DMI, DMPU, 아세톤, 및 아세토니트릴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 NMP, DMPU, 아세톤, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 반응은 용매의 부재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 이온성 액체 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 볼-밀 반응기 내에서 수행된다.
반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다. 특정 실시양태에서, 반응은 화학식 (III)의 화합물에 대하여 용액 중의 1-20 M의 농도로 수행된다. 특정 실시양태에서, 농도는 5-15 M이다. 특정 실시양태에서, 농도는 10-15 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 100℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응은 100℃ 미만의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과 (21℃ 또는 70℉)의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 특정 실시양태에서, 반응은 30 내지 60℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 40 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 40℃, 41℃, 42℃, 43℃, 44℃, 45℃, 46℃, 47℃, 48℃, 49℃, 또는 50℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 45℃에서 수행된다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
반응 혼합물은 임의의 비율의 반응물, 구체적으로, 화학식 (III)의 화합물 및 푸란을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 푸란은 반응 혼합물 중에서 화학식 (III)의 화합물의 양에 대하여 1 당량 초과로 (즉, 과량으로) 존재한다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물 대 푸란의 비율은 1:1 내지 1:20이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물 및 푸란의 비율은 1:1 내지 1:10이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물 대 푸란의 비율은 대략 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 또는 1:20이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물 대 푸란의 비율은 1:4 내지 1:5이다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물 대 푸란의 비율은 약 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3, 1:4.4, 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 또는 1:4.9이다.
본원에 기재된 바와 같이, 반응은 대략 1 atm에서 첨가된 산의 부재 하에 수행될 수 있다. 일부 경우에, 반응 용매 및 온도는 하기와 같이 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 또는 그 초과에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 승온에서 (즉, 실온 초과에서) 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 100℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 60℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 40℃ 내지 50℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 50℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 45℃의 온도에서 비양성자성 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 40℃의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 또는 그 초과에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 승온에서 (즉, 실온 초과에서) NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 100℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30℃ 내지 60℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 40℃ 내지 50℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 50℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 45℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 40℃의 온도에서 NMP 중에서 수행된다.
본원에서 제공되는 방법에서, 화학식 (IV)의 화합물은 엑소 또는 엔도 시클로부가생성물로서, 또는 엑소 및 엔도 시클로부가생성물의 혼합물로서 형성될 수 있다. "엑소" 및 "엔도" 부가생성물을 하기에 나타내었다:
Figure pct00025
칸타리딘에 대해서는, 높은 엑소-대-엔도 비율이 요망된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 딜즈-알더 방법은 유리한 엑소-대-엔도 비율을 제공한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법에 의해 생성된 엑소-대-엔도 생성물 비율은 적어도 약 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 90:10, 91:9, 92:8, 93:7, 94:6, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0일 수 있다. 생성물의 총량 당 엑소 생성물의 백분율은 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99%, 99.999%, 또는 100%일 수 있다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30 내지 99:1이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30 내지 90:10이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30 내지 80:20이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 70:30, 71:29, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 또는 80:20이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 75:25이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 80:20 내지 약 90:10이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 80:20이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 81:19이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 82:18이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 83:17이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 84:16이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 85:15이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 86:14이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 87:13이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 88:12이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 89:11이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 90:10이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 95:5이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 98:2이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 99:1이다. 특정 실시양태에서, 엑소/엔도 비율은 약 99.10:0.10이다.
화학식 (IV)의 화합물은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 50% 초과의 수율로 단리된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화학식 (IV)의 화합물은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 연화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다. 특정 실시양태에서, 정제 단계는 생성물 혼합물의 엑소/엔도 비율을 개선시킨다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 반응 후에 화학식 (IV)의 화합물의 재결정화 단계가 이어진다. 화학식 (IV)의 화합물을 임의의 용매 또는 용매의 혼합물로부터 재결정화시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물을 용매 중에 용해시키고, 이어서 제2 용매를 용액에 첨가하여 재결정화된 화학식 (IV)의 화합물의 침전을 용이하게 한다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계는 화합물 혼합물의 엑소/엔도 비율을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 재결정화 후 90:10 초과의 엑소/엔도 비율로 단리된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 재결정화 후 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 또는 99:1의 엑소/엔도 비율로 단리된다.
또한, 화학식 (IV)의 화합물을 수소화시키는 것을 포함하는:
Figure pct00026
,
화학식 (V)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00027
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
수소화는 팔라듐 또는 백금의 존재 하에 수행될 수 있다. 수소화 반응은, 예를 들어, Pd/C, Pd, PdCl2, PtO2, 또는 Pt/C를 사용하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 H2의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 전달 수소화 조건 하에 (예를 들어, 1,4-시클로헥사디엔의 존재 하에) 수행될 수 있다. 수소화 반응에서 유용한 다른 시약/조건은, 예를 들어, 2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/100732에 기재되어 있으며, 이것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
수소화 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화학식 (IV)의 화합물의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
화학식 (V)의 화합물은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화학식 (V)의 화합물은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
또한, 화학식 (V)의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는:
Figure pct00028
,
화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00029
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
특정 실시양태에서, 환원 (또한 "탈황"으로서 언급됨)은 환원제의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원제는 라니 니켈, Ni(II)/NaBH4, Co(II)/NaBH4, Li/EtNH2, LAH/TiCl3, LAH/CuCl2, Ni(II)/Zn, Ni(II)/Al, 또는 LAH/Cp2Ni이다. 특정 실시양태에서, 환원제는 라니 Ni이다. 환원 반응에서 유용한 다른 시약/조건은, 예를 들어, 2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/100732에 기재되어 있으며, 이것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
환원은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 본원에서 제공된다. 탈황 반응을 위한 전형적인 용매는 알콜, 에테르, 에스테르계 용매 및 물 또는 이들 용매의 다양한 혼합물일 수 있다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화학식 (V)의 화합물의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃일 수 있다. 일부 경우에, 이들 반응은 음파처리 또는 마이크로파 가열의 보조 하에 용이해질 수 있다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
화학식 (VI)의 화합물은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화학식 (VI)의 화합물은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
또한,
(a) 화학식 (VI)의 화합물을 가수분해시켜:
Figure pct00030
,
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00031
또는 그의 염을 얻는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 적합한 조건 하에 탈수시켜 칸타리딘을 형성하는 단계를 포함하는, 칸타리딘의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00032
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
특정 실시양태에서, 가수분해 단계 (즉, 단계 (a))는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화물 (예를 들어, NaOH, KOH, LiOH)이다. 특정 실시양태에서, 가수분해는 물의 존재 하에 수행된다.
환원은 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화학식 (VI)의 화합물의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃일 수 있다. 일부 경우에, 이들 반응은 음파처리 또는 마이크로파 가열의 보조 하에 용이해질 수 있다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
화학식:
Figure pct00033
의 화합물은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화학식:
Figure pct00034
의 화합물은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
특정 실시양태에서, 탈수 단계 (즉, 단계 (b))는 탈수를 달성할 수 있는 시약의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 산 염화물, 산 무수물, 및 혼합 무수물 (예를 들어, 술폰산 및 포스폰산의 혼합 무수물)이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로필포스폰산 무수물이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아세트산 무수물, 티오닐 클로라이드, 또는 POCl3이 사용될 수 있다.
환원은 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 출발 물질의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃일 수 있다. 일부 경우에, 이들 반응은 음파처리 또는 마이크로파 가열의 보조 하에 용이해질 수 있다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
칸타리딘은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
형성 후, 칸타리딘은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
특정 실시양태에서, 칸타리딘은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 초과의 순도로 단리된다. 또한, 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 생성된 고-순도 칸타리딘 조성물이 본원에서 제공된다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 또한,
(a) 화학식 (V)의 화합물을 가수분해시켜:
Figure pct00035
,
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00036
또는 그의 염을 얻는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 적합한 조건 하에 탈수시켜 화합물 (3)을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 (3)의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00037
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
특정 실시양태에서, 가수분해 단계 (즉, 단계 (a))는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화물 (예를 들어, NaOH, KOH, LiOH)이다. 특정 실시양태에서, 가수분해는 물의 존재 하에 수행된다.
환원은 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 화학식 (V)의 화합물의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃일 수 있다. 일부 경우에, 이들 반응은 음파처리 또는 마이크로파 가열의 보조 하에 용이해질 수 있다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
화학식:
Figure pct00038
의 화합물은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화학식:
Figure pct00039
의 화합물은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
특정 실시양태에서, 탈수 단계 (즉, 단계 (b))는 탈수를 달성할 수 있는 시약의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 산 염화물, 산 무수물, 및 혼합 무수물 (예를 들어, 술폰산 및 포스폰산의 혼합 무수물)이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로필포스폰산 무수물이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아세트산 무수물, 티오닐 클로라이드, 또는 POCl3이 사용될 수 있다.
환원은 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 용매 또는 반응 혼합물 중의 반응물의 임의의 농도로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매 또는 반응 혼합물 중의 출발 물질의 농도는 대략 0.01 몰 (mol/L, M), 0.02 M, 0.03 M, 0.04 M, 0.05 M, 0.06 M, 0.07 M, 0.08 M, 0.09 M, 0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.4 M, 0.5 M, 0.6 M, 0.7 M, 0.8 M, 0.9 M, 1 M, 2 M, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M, 8 M, 9 M, 또는 10 M이다.
반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 -100℃, -90℃, -80℃, -78℃, -70℃, -60℃, -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -10, 0℃, -10℃, 20℃, 실온, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 또는 150℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 150℃ 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)이다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 실온 내지 100℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃일 수 있다. 일부 경우에, 이들 반응은 음파처리 또는 마이크로파 가열의 보조 하에 용이해질 수 있다.
반응은 임의의 길이의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 시간은 30초 이상, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 5시간 초과, 10시간, 10시간 초과, 15시간, 또는 20시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 20시간 초과이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 이상이다. 특정 실시양태에서, 반응 시간은 1일 초과이다.
화합물 (3)은 임의의 화학적 수율로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대략 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 수율로 생성된다.
특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 99% 초과의 순도로 단리된다.
형성 후, 화합물 (3)은 하나 이상의 정제 단계를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 칸타리딘은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 후속 합성 단계로 넘어간다.
특정 실시양태에서, 방법은 화합물 (3)을 환원 (즉, 탈황)시켜 칸타리딘을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 이 단계는 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에서 정의되는 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -N3이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 술포닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 술피닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -ORO이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -N(RN)2이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -SRS이다.
다른 칸타리딘 중간체의 제조 방법
또한, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 중간체로서 유용한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물의 팔라듐-매개 카르보닐화를 포함한다.
반응식 2
Figure pct00040
팔라듐, 일산화탄소, 및 화학식 R2OH의 시약의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는:
Figure pct00041
,
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
Figure pct00042
여기서,
X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 또는 임의로 치환된 포스페이트이고;
R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다.
카르보닐화 반응은 팔라듐의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 팔라듐은 팔라듐 염이다. 특정 실시양태에서, 팔라듐은 팔라듐(II) 염이다. 팔라듐(II) 염의 예는 염화팔라듐 (PdCl2), 아세트산팔라듐 (Pd(OAc)2), 및 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (Pd(TFA)2)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Pd(OAc)2가 사용된다. 특정 실시양태에서, Pd(PPh3)4가 사용된다. 특정 실시양태에서, Pd2(dba)3이 사용된다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 공급원에 추가로 하나 이상의 리간드가 사용된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, Pd2(dba)3/dppf가 반응에서 사용된다. 다른 실시양태에서, Pd(OAc)2/PPh3이 반응에서 사용된다.
팔라듐 공급원은 화학식 (II)의 화합물에 대하여 촉매량으로 반응에서 존재할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 팔라듐은 화학식 (II)의 화합물에 대하여 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 또는 99 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐은 1-10 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐은 대략 4 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐은 대략 5 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐은 대략 6 mol%로 존재한다.
카르보닐화 반응은 하나 이상의 팔라듐 리간드의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 포스핀 리간드의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 트리아릴포스핀 ((아릴)3P)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 트리페닐포스핀 (Ph3P)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf)의 존재 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 포스핀은 촉매량으로 존재한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 포스핀은 화학식 (II)의 화합물에 대하여 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 또는 99 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 대략 1-10 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 대략 1-20 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 대략 10-20 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 대략 3 mol%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 포스핀은 대략 14 mol%로 존재한다.
카르보닐화 반응은 화학식 R2OH의 알콜의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 알콜은 과량 (즉, 화학식 (II)의 화합물에 대하여 1 당량 초과)으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 R2OH의 알콜은 용매 또는 공용매로서 존재한다. 특정 실시양태에서, 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, 및 tert-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알콜은 메탄올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 에탄올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 n-프로판올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 이소-프로판올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 n-부탄올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 이소-부탄올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 sec-부탄올이다. 특정 실시양태에서, 알콜은 tert-부탄올이다.
카르보닐화 반응은 용매, 또는 용매 (즉, 공용매)의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 용매는 극성 또는 비극성, 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 임의의 용매가 본원에 기재된 반응에서 사용될 수 있고, 반응은 특정 용매 또는 용매의 조합으로 제한되지 않는다. 용매의 예는 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 반응은 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMF 및 알콜 (즉, R2OH)의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 DMF 및 메탄올의 존재 하에 수행된다.
카르보닐화 반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 (rt) 또는 대략 실온 (21℃ 또는 70℉)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 미만 (예를 들어, -100℃ 내지 21℃)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 30, 40, 50, 60, 70, 80, 110, 120, 130, 140, 또는 150℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 150℃ 초과에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 카르보닐화는 팔라듐, CO, R2OH, 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 카르보닐화는 대략 실온에서 극성 용매 중에서 팔라듐, CO, R2OH, 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 Pd(OAc)2, CO, MeOH, 및 Ph3P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 극성 용매 중에서 Pd(OAc)2, CO, MeOH, 및 Ph3P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 DMF 중에서 Pd(OAc)2, CO, MeOH, 및 Ph3P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 촉매적 Pd(OAc)2 (예를 들어, 대략 5 mol%), 과량의 CO, 과량의 MeOH, 및 촉매적 Ph3P (예를 들어, 대략 14 mol%)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 DMF 중에서 촉매적 Pd(OAc)2 (예를 들어, 대략 5 mol%), 과량의 CO, 과량의 MeOH, 및 촉매적 Ph3P (예를 들어, 대략 14 mol%)의 존재 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 반응은 Pd2(dba)3, CO, MeOH, 및 dppf의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 극성 용매 중에서 Pd2(dba)3, CO, MeOH, 및 dppf의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 극성 용매 중에서 Pd2(dba)3, CO, MeOH, 및 dppf의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 DMF 중에서 Pd2(dba)3, CO, MeOH, 및 dppf의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 DMF 중에서 Pd2(dba)3, CO, MeOH, 및 dppf의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 촉매적 Pd2(dba)3 (예를 들어, 대략 1.5 mol%), 과량의 CO, 과량의 MeOH, 및 촉매적 dppf (예를 들어, 대략 3 mol%)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 대략 실온에서 DMF 중에서 촉매적 Pd2(dba)3 (예를 들어, 대략 1.5 mol%), 과량의 CO, 과량의 MeOH, 및 촉매적 dppf (예를 들어, 대략 3 mol%)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온 초과에서 DMF 중에서 촉매적 Pd2(dba)3 (예를 들어, 대략 1.5 mol%), 과량의 CO, 과량의 MeOH, 및 촉매적 dppf (예를 들어, 대략 3 mol%)의 존재 하에 수행된다.
화학식 (II)의 화합물은 임의의 화학적 수율로 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1-10%, 10-20% 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100% 수율로 생성된다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 50% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 60% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 70% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 80% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 90% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 95% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 98% 초과이다. 특정 실시양태에서, 화학적 수율은 99% 초과이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 높은 화학적 순도로 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 90% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 95% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 98% 초과의 순도로 단리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 99% 초과의 순도로 단리된다.
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 생성된 화합물은 크로마토그래피, 추출, 여과, 침전, 결정화, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 정제될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 정제 없이 (즉, 조 화합물로) 다음 합성 단계로 넘어간다.
본원에서 정의되는 바와 같이, X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 임의로 치환된 포스페이트이다. 특정 실시양태에서, X1은 할로겐 (예를 들어, -Br, -I, -Cl, -F)이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 포스페이트이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 술포네이트이다. 특정 실시양태에서, X1은 -OSO2-알킬이다. 특정 실시양태에서, X1은 메실레이트 (-OSO2CH3; "OMs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 -OSO2-아릴이다. 특정 실시양태에서, X1은 -OSO2Ph이다. 특정 실시양태에서, X1은 토실레이트 (-OSO2C6H4 p-CH3; "OTs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트 (-OSO2CF3; "OTf")이다. 특정 실시양태에서, X1은 브로실레이트 (-OSO2C6H4 p-Br; "OBs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 노나플레이트 (-OSO2(CF2)3CF3; "ONf")이다. 특정 실시양태에서, X1은 노실레이트 (-SO2C6H4 p-NO2 또는 -SO2C6H4 o-NO2; "ONs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 단실레이트 ("ODs")이다.
특정 실시양태에서, X1은 이탈 기이다. "이탈 기"는 본원에서 정의된다.
본원에서 정의되는 바와 같이, R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 상이하다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00043
.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00044
.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00045
.
특정 실시양태에서, X1은 술포네이트이고, R1은 임의로 치환된 알킬이고, 카르보닐화는 팔라듐, CO, R2OH (R2는 임의로 치환된 알킬임), 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 술포네이트이고, R1은 임의로 치환된 알킬이고, 카르보닐화는 대략 실온에서 극성 용매 중에서 팔라듐, CO, R2OH (R2는 임의로 치환된 알킬임), 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 임의로 치환된 알킬이고, 카르보닐화는 팔라듐, CO, R2OH (R2는 임의로 치환된 알킬임), 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 임의로 치환된 알킬이고, 카르보닐화는 대략 실온에서 용매 중에서 팔라듐, CO, R2OH (R2는 임의로 치환된 알킬임), 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 카르보닐화는 팔라듐, CO, MeOH, 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 카르보닐화는 대략 실온에서 극성 용매 중에서 팔라듐, CO, MeOH, 및 포스핀의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 반응은 Pd(OAc)2, CO, MeOH, 및 Ph3P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 반응은 대략 실온에서 극성 용매 중에서 Pd(OAc)2, CO, MeOH, 및 Ph3P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 반응은 대략 실온에서 DMF/MeOH 중에서 Pd(OAc)2, CO, 및 Ph3P의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 반응은 촉매적 Pd(OAc)2 (예를 들어, 대략 5 mol%), 과량의 CO, 과량의 MeOH, 및 촉매적 Ph3P (예를 들어, 대략 14 mol%)의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트이고, R1은 메틸이고, 반응은 대략 실온에서 DMF/MeOH 중에서 촉매적 Pd(OAc)2 (예를 들어, 대략 5 mol%), 과량의 CO, 및 촉매적 Ph3P (예를 들어, 대략 14 mol%)의 존재 하에 수행된다.
화합물
또한, 칸타리딘 및 그의 유사체의 합성에서 유용한 화합물 (즉, 중간체)가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 (예를 들어, 감염성 질환의 치료를 위한) 의약으로서 유용하다. 예를 들어, 화학식 (IV), (V), 및 (VI)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료에 유용하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00046
여기서,
X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 또는 임의로 치환된 포스페이트이고;
R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 임의로 치환된 포스포네이트이다. 특정 실시양태에서, X1은 할로겐 (예를 들어, -Br, -I, -Cl,)이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 포스페이트이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 술포네이트이다. 특정 실시양태에서, X1은 -OSO2-알킬이다. 특정 실시양태에서, X1은 메실레이트 (-OSO2CH3; "OMs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 -OSO2-아릴이다. 특정 실시양태에서, X1은 -OSO2Ph이다. 특정 실시양태에서, X1은 토실레이트 (-OSO2C6H4 p-CH3; "OTs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 트리플레이트 (-OSO2CF3; "OTf")이다. 특정 실시양태에서, X1은 브로실레이트 (-OSO2C6H4 p-Br; "OBs")이고, 특정 실시양태에서, R1은 노나플레이트 (-OSO2(CF2)3CF3; "ONf")이다. 특정 실시양태에서, X1은 노실레이트 (-SO2C6H4 p-NO2 또는 -SO2C6H4 o-NO2; "ONs")이다. 특정 실시양태에서, X1은 단실레이트 ("ODs")이다.
특정 실시양태에서, X1은 이탈 기이다. "이탈 기"는 본원에서 정의된다.
본원에서 정의되는 바와 같이, R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 산소 보호 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 상이하다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00047
.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00048
.
또한, 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00049
,
및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에서 제공되며, 여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
또한, 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00050
,
및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에서 제공되며, 여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
또한, 화학식 (III)의 화합물이 본원에서 제공되며:
Figure pct00051
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
또한, 화학식 (VI)의 화합물이 본원에서 제공되며:
Figure pct00052
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -N3이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 술포닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 임의로 치환된 술피닐이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -ORO이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -N(RN)2이다. 특정 실시양태에서, R3의 적어도 하나의 경우는 -SRS이다.
제약 조성물, 키트, 및 투여
본 개시내용은 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 감염성 질환 또는 피부 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 감염성 질환 또는 피부 병태의 치료를 위해 효과적인 양이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은, 본원에 기재된 화합물 (즉, "활성 성분" 또는 "활성 화합물")을 담체 또는 부형제, 및/또는 하나 이상의 다른 부수적 성분과 연합시키고, 이어서, 필요한 및/또는 바람직한 경우, 생성물을 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형, 및/또는 패키징하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제약 조성물은 벌크로, 단일 단위 용량으로서, 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 패키징, 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로, 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 일부, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3이다.
제약 조성물 중의 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적 양은, 치료되는 대상체의 정체, 크기, 및/또는 상태에 따라, 또한 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 조성물은 적어도 약 50% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 10% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 5% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 1% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 0.75% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 0.5% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 0.1% (w/v)의 활성 화합물, 적어도 약 0.01% (w/v)의 활성 화합물, 또는 적어도 약 0.001% (w/v)의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약 0.001 중량% 내지 50 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약 조성물은 하기 활성 화합물 농도 (밀리그램 (mg) 활성 성분 / 밀리리터 (mL) 제제)를 가질 수 있다: 약 0.1 mg/ mL, 0.2 mg/ mL, 0.3 mg/ mL, 0.4 mg/ mL, 0.5 mg/ mL, 0.6 mg/ mL, 0.7 mg/ mL, 0.8 mg/ mL, 0.9 mg/ mL, 1.0 mg/ mL, 1.1 mg/ mL, 1.2 mg/ mL, 1.3 mg/ mL, 1.4 mg/ mL, 1.5 mg/ mL, 1.6 mg/ mL, 1.7 mg/ mL, 1.8 mg/ mL, 1.9 mg/ mL, 2.0 mg/ mL, 2.1 mg/ mL, 2.2 mg/ mL, 2.3 mg/ mL, 2.4 mg/ mL, 2.5 mg/ mL, 2.6 mg/ mL, 2.7 mg/ mL, 2.8 mg/ mL, 2.9 mg/ mL, 3.0 mg/ mL, 3.1 mg/ mL, 3.2 mg/ mL, 3.3 mg/ mL, 3.4 mg/ mL, 3.5 mg/ mL, 3.6 mg/ mL, 3.7 mg/ mL, 3.8 mg/ mL, 3.9 mg/ mL, 4.0 mg/ mL, 4.1 mg/ mL, 4.2 mg/ mL, 4.3 mg/ mL, 4.4 mg/ mL, 4.5 mg/ mL, 4.6 mg/ mL, 4.7 mg/ mL, 4.8 mg/ mL, 4.9 mg/ mL, 5.0 mg/ mL, 5.1 mg/ mL, 5.2 mg/ mL, 5.3 mg/ mL, 5.4 mg/ mL, 5.5 mg/ mL, 5.6 mg/ mL, 5.7 mg/ mL, 5.8 mg/ mL, 5.9 mg/ mL, 6.0 mg/ mL, 6.1 mg/ mL, 6.2 mg/ mL, 6.3 mg/ mL, 6.4 mg/ mL, 6.5 mg/ mL, 6.6 mg/ mL, 6.7 mg/ mL, 6.8 mg/ mL, 6.9 mg/ mL, 7.0 mg/ mL, 7.1 mg/ mL, 7.2 mg/ mL, 7.3 mg/ mL, 7.4 mg/ mL, 7.5 mg/ mL, 7.6 mg/ mL, 7.7 mg/ mL, 7.8 mg/ mL, 7.9 mg/ mL, 8.0 mg/ mL, 8.1 mg/ mL, 8.2 mg/ mL, 8.3 mg/ mL, 8.4 mg/ mL, 8.5 mg/ mL, 8.6 mg/ mL, 8.7 mg/ mL, 8.8 mg/ mL, 8.9 mg/ mL, 9.0 mg/ mL, 9.1 mg/ mL, 9.2 mg/ mL, 9.3 mg/ mL, 9.4 mg/ mL, 9.5 mg/ mL, 9.6 mg/ mL, 9.7 mg/ mL, 9.8 mg/ mL, 9.9 mg/ mL, 10.0 mg/ mL, 10.1 mg/ mL, 10.2 mg/ mL, 10.3 mg/ mL, 10.4 mg/ mL, 10.5 mg/ mL, 10.6 mg/ mL, 10.7 mg/ mL, 10.8 mg/ mL, 10.9 mg/ mL, 11.0 mg/ mL, 11.1 mg/ mL, 11.2 mg/ mL, 11.3 mg/ mL, 11.4 mg/ mL, 11.5 mg/ mL, 11.6 mg/ mL, 11.7 mg/ mL, 11.8 mg/ mL, 11.9 mg/ mL, 12.0 mg/ mL, 12.1 mg/ mL, 12.2 mg/ mL, 12.3 mg/ mL, 12.4 mg/ mL, 12.5 mg/ mL, 12.6 mg/ mL, 12.7 mg/ mL, 12.8 mg/ mL, 12.9 mg/ mL, 13.0 mg/ mL, 13.1 mg/ mL, 13.2 mg/ mL, 13.3 mg/ mL, 13.4 mg/ mL, 13.5 mg/ mL, 13.6 mg/ mL, 13.7 mg/ mL, 13.8 mg/ mL, 13.9 mg/ mL, 14.0 mg/ mL, 14.1 mg/ mL, 14.2 mg/ mL, 14.3 mg/ mL, 14.4 mg/ mL, 14.5 mg/ mL, 14.6 mg/ mL, 14.7 mg/ mL, 14.8 mg/ mL, 14.9 mg/ mL, 15.0 mg/ mL, 15.5 mg/ mL, 16.0 mg/ mL, 16.5 mg/ mL, 17.0 mg/ mL, 17.5 mg/ mL, 18.0 mg/ mL, 18.5 mg/ mL, 19.0 mg/ mL, 19.5 mg/ mL, 또는 20.0 mg/ mL. 일부 예에서, 활성 성분 농도는 0.5 밀리그램 (mg) 내지 20 mg/ 밀리리터 (ml), 또는 1 mg 내지 10 mg/ ml의 양이다.
대안적으로, 제약 조성물은 하기 활성 성분 농도 (mg 활성 성분 / mL 제제)를 가질 수 있다: 적어도 약 0.1 mg/ mL, 0.2 mg/ mL, 0.3 mg/ mL, 0.4 mg/ mL, 0.5 mg/ mL, 0.6 mg/ mL, 0.7 mg/ mL, 0.8 mg/ mL, 0.9 mg/ mL, 1.0 mg/ mL, 1.1 mg/ mL, 1.2 mg/ mL, 1.3 mg/ mL, 1.4 mg/ mL, 1.5 mg/ mL, 1.6 mg/ mL, 1.7 mg/ mL, 1.8 mg/ mL, 1.9 mg/ mL, 2.0 mg/ mL, 2.1 mg/ mL, 2.2 mg/ mL, 2.3 mg/ mL, 2.4 mg/ mL, 2.5 mg/ mL, 2.6 mg/ mL, 2.7 mg/ mL, 2.8 mg/ mL, 2.9 mg/ mL, 3.0 mg/ mL, 3.1 mg/ mL, 3.2 mg/ mL, 3.3 mg/ mL, 3.4 mg/ mL, 3.5 mg/ mL, 3.6 mg/ mL, 3.7 mg/ mL, 3.8 mg/ mL, 3.9 mg/ mL, 4.0 mg/ mL, 4.1 mg/ mL, 4.2 mg/ mL, 4.3 mg/ mL, 4.4 mg/ mL, 4.5 mg/ mL, 4.6 mg/ mL, 4.7 mg/ mL, 4.8 mg/ mL, 4.9 mg/ mL, 5.0 mg/ mL, 5.1 mg/ mL, 5.2 mg/ mL, 5.3 mg/ mL, 5.4 mg/ mL, 5.5 mg/ mL, 5.6 mg/ mL, 5.7 mg/ mL, 5.8 mg/ mL, 5.9 mg/ mL, 6.0 mg/ mL, 6.1 mg/ mL, 6.2 mg/ mL, 6.3 mg/ mL, 6.4 mg/ mL, 6.5 mg/ mL, 6.6 mg/ mL, 6.7 mg/ mL, 6.8 mg/ mL, 6.9 mg/ mL, 7.0 mg/ mL, 7.1 mg/ mL, 7.2 mg/ mL, 7.3 mg/ mL, 7.4 mg/ mL, 7.5 mg/ mL, 7.6 mg/ mL, 7.7 mg/ mL, 7.8 mg/ mL, 7.9 mg/ mL, 8.0 mg/ mL, 8.1 mg/ mL, 8.2 mg/ mL, 8.3 mg/ mL, 8.4 mg/ mL, 8.5 mg/ mL, 8.6 mg/ mL, 8.7 mg/ mL, 8.8 mg/ mL, 8.9 mg/ mL, 9.0 mg/ mL, 9.1 mg/ mL, 9.2 mg/ mL, 9.3 mg/ mL, 9.4 mg/ mL, 9.5 mg/ mL, 9.6 mg/ mL, 9.7 mg/ mL, 9.8 mg/ mL, 9.9 mg/ mL, 10.0 mg/ mL, 10.1 mg/ mL, 10.2 mg/ mL, 10.3 mg/ mL, 10.4 mg/ mL, 10.5 mg/ mL, 10.6 mg/ mL, 10.7 mg/ mL, 10.8 mg/ mL, 10.9 mg/ mL, 11.0 mg/ mL, 11.1 mg/ mL, 11.2 mg/ mL, 11.3 mg/ mL, 11.4 mg/ mL, 11.5 mg/ mL, 11.6 mg/ mL, 11.7 mg/ mL, 11.8 mg/ mL, 11.9 mg/ mL, 12.0 mg/ mL, 12.1 mg/ mL, 12.2 mg/ mL, 12.3 mg/ mL, 12.4 mg/ mL, 12.5 mg/ mL, 12.6 mg/ mL, 12.7 mg/ mL, 12.8 mg/ mL, 12.9 mg/ mL, 13.0 mg/ mL, 13.1 mg/ mL, 13.2 mg/ mL, 13.3 mg/ mL, 13.4 mg/ mL, 13.5 mg/ mL, 13.6 mg/ mL, 13.7 mg/ mL, 13.8 mg/ mL, 13.9 mg/ mL, 14.0 mg/ mL, 14.1 mg/ mL, 14.2 mg/ mL, 14.3 mg/ mL, 14.4 mg/ mL, 14.5 mg/ mL, 14.6 mg/ mL, 14.7 mg/ mL, 14.8 mg/ mL, 14.9 mg/ mL, 15.0 mg/ mL, 15.5 mg/ mL, 16.0 mg/ mL, 16.5 mg/ mL, 17.0 mg/ mL, 17.5 mg/ mL, 18.0 mg/ mL, 18.5 mg/ mL, 19.0 mg/ mL, 19.5 mg/ mL, 또는 20.0 mg/ mL. 일부 경우에, 제제는 약 40 mg/mL, 30 mg/mL, 20 mg/mL, 10 mg/mL, 5 mg/mL, 또는 1 mg/mL 이하인 활성 성분 농도를 가질 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에서 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코어 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 착향제, 및 향수제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수전분, 분말화된 당, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 과립화 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스, 및 목재 생성물, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포피돈), 나트륨 카르복시메틸 전분 (나트륨 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분 (전분 1500), 미세결정 전분, 수 불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검(Veegum)), 나트륨 라우릴 술페이트, 사급 암모늄 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말화된 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방 산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스판(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스판® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스판® 80), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (Myrj® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방 산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방 산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (Brij® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F-68, 폴록사머 P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와 검, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검®), 및 낙엽송 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 보존제는 항산화제, 킬레이팅제, 항균 보존제, 항진균 보존제, 항원충 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제, 및 기타 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이팅제이다.
예시적 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타비술파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 및 나트륨 술파이트를 포함한다.
예시적 킬레이팅제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 나트륨 에데테이트, 이나트륨 에데테이트, 삼나트륨 에데테이트, 칼슘 이나트륨 에데테이트, 이칼륨 에데테이트 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 일수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적 항균 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
예시적 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 및 소르브산을 포함한다.
예시적 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS), 나트륨 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 나트륨 비술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 칼륨 술파이트, 칼륨 메타비술파이트, 글리단트(Glydant)® 플러스, 페노닙(Phenonip)®, 메틸파라벤, 게르말(Germall)® 115, 게르마벤(Germaben)® II, 네올론(Neolone)®, 카톤(Kathon)®, 및 육실(Euxyl)®을 포함한다.
예시적 완충제는 시트레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 포스페이트 완충액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 칼슘 히드록시드 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 칼륨 글루코네이트, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 무발열원 물, 등장 식염수, 링거액, 에틸 알콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 천연 오일은 아몬드, 행인, 아보카도, 바바수, 베르가못, 블랙 커런트 시드, 보리지, 케이드, 캐모마일, 카놀라, 카라웨이, 카르나우바, 피마자, 계피, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 피쉬, 아마인, 게라니올, 조롱박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카다미아 넛, 아욱, 망고씨, 메도우폼 시드, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜 커넬, 피치 커넬, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 백단, 사스구아나, 사보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티 트리, 엉겅퀴, 동백, 베티베르, 월넛, 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴 트리글리세리드, 카프르 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 제공되는 화합물 및 조성물은, 임의의 경로에 의해, 예컨대 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척수강내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림, 및/또는 점적액에 의한 것), 점막, 비강, 협측, 설하로; 기관내 주입, 기관지 주입, 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 구강 스프레이, 코 스프레이, 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 성질상 국소 투여이다.
본원에 기재된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및/또는 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 활성 성분을 적절한 매질 중에 용해 및/또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 속도 제어 막을 제공함으로써 및/또는 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 속도가 제어될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반-액체 조제물, 예컨대 도포제, 로션, 수-중-유(oil-in-water) 및/또는 유-중-수(water-in-oil) 에멀젼, 예컨대 크림, 연고, 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소 투여가능한 제제는, 예를 들어, 약 1% 내지 약 10% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있으나, 활성 성분의 농도는 용매 중의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 제약 조성물의 기재는 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합함이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 만들기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 개질하는 것은 널리 이해되는 것이며, 통상의 숙련된 수의 약사는 일상적인 실험으로 이러한 개질을 디자인 및/또는 수행할 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물은 전형적으로 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 1일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 의료진에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 치료 유효 용량은, 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배설 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어, 대상체의 종, 연령, 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라, 대상체마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 용량 또는 다중 용량 내에 포함될 수 있다.
조성물은 매일 1회 내지 매월 1회 또는 그 미만으로 대상체에게 (예를 들어, 사마귀 또는 피부 병변을 갖는 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체의 피부 영역에) 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 매일 1회 내지 매주 1회 대상체에게 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 적어도 매일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 10일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 매월 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회, 매년 1회, 또는 그 미만으로 대상체에게 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 적어도 매일 1회, 또는 매일 2회, 또는 1일 당 3회, 또는 1일 당 4회, 또는 1일 당 5회, 또는 1일 당 6회, 또는 1일 당 7회, 또는 1일 당 8회, 또는 1일 당 9회, 또는 1일 당 10회, 또는 1일 당 11회, 또는 1일 당 12회, 또는 1일 당 13회, 또는 1일 당 14회, 또는 1일 당 15회, 또는 1일 당 16회, 또는 1일 당 17회, 또는 1일 당 18회, 또는 1일 당 19회, 또는 1일 당 20회, 또는 1일 당 21회, 또는 1일 당 22회, 또는 1일 당 23회, 또는 1일 당 24회 대상체에게 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 이전 치료 후 피부가 상피화되기 시작하자마자 대상체에게 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 이전 치료 후 피부가 부분적으로 상피화되자마자 대상체에게 전달될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 이전 치료 후 피부가 완전히 상피화되자마자 대상체에게 전달될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에 대한 제공된 제약 조성물의 투여에 대한 지침을 제공한다. 예를 들어, 아동 또는 청소년에게 투여되는 양은 의사 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 적거나 그와 동일할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은, 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 이들의 활성 (예를 들어, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환의 치료에서, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서의 질환의 예방에서, 질환 발생의 위험 감소를 필요로 하는 대상체에서의 질환 발생의 위험 감소에서의 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능))을 개선시키는, 생체이용률을 개선시키는, 안전성을 개선시키는, 약물 내성을 감소시키는, 대사를 변형시키는, 배설을 억제하는, 및/또는 대상체 또는 세포에서의 분포를 변형시키는 추가의 제약 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대하여 요망되는 효과를 달성할 수 있음, 및/또는 이는 상이한 효과를 달성할 수 있음을 인지할 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 제약 작용제를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 화합물 및 추가의 제약 작용제 둘 다가 아닌 이들 중 하나를 포함하는 제약 조성물에서는 부재하는 상승작용 효과를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은, 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 동시에, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있고, 이는 예를 들어, 조합 요법으로서 유용할 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 작은 유기 분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 수의용으로 승인된 화합물)을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 다른 국소 작용제를 함유할 수 있다. 국소 작용제는 국소 마취제, 국소 진통제, 항균제, 살미생물제, 소독제, 방부제, 항생제, 살균제, 정균제, 세정제, 항-염증제, 항-감염제 (예를 들어, 겐티안 바이올렛), 완화제, 아스트린젠트, 항-여드름제, 항-바이러스제, 항-진균제, 살진균제, 항-건선제, 항기생충제, 스테로이드 호르몬, 예컨대 코르티코스테로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소 작용제의 예는 알타박스(Altabax) (레타파물린), 아메비브(Amevive) (알레파셉트), 아비타(Avita) 겔, 박트로반(Bactroban) 크림, 벤자마이신, 에리트로마이신, 보톡스, 세파졸린, 덱스트로스, 클로라프렙 (클로르헥시딘 글루코네이트), 클린다마이신 포스페이트, 콘딜록스 (포코필록스), 데소네이트 (데소니드), 디페린 (아다팔렌), 다이나박(Dynabac), 엘리델(Elidel), 아리벳지(Erivedge) (비스모데깁), 에스트로스텝(Estrostep), 노레틴드론 아세테이트, 에티닐 에스트라디올, 엑스티나(Extina) (케토코나졸), 피아세아(Fiacea) (아젤라산), 피네빈(Finevin), 피라지르(Firazyr) (이카티반트), 그랄리세(Gralise) (가바펜틴), 호리잔트(Horizant) (가파벤틴 에나카르빌), 염산, 과산화수소, 이아민(Iamin), 인반즈(Invanz), 이온토카인(Iontocaine), 아이비블록(IvyBlock), 클라론(Klaron) (나트륨 술파세트 아미드), 라미실(Lamisil) (테르비나핀 히드로클로라이드), 라비브(LaViv) (아즈피셀-T), 루스트라(Lustra), 룩시크(Luxiq) (베타메타손 발레레이트), 멘탁스(Mentax) (부테나핀 HCl), 메트로로션(MetroLotion), 미녹시딜(Minoxidil), 노리테이트(Noritate), 질산, 옴니세프(Omnicef), 오르토 트리-시클리(Ortho Tri-Cyclee), 노르게스티메이트, 피카토(Picato) (인게놀 메부테이트), 프로페시아(Propecia), 프로토픽(Protopic) (타크롤리무스), 콘딜록스(Condylox) (포도포톡신), 레그라넥스(Regranex) (베카플레르민), 레노바(Renova), 트라티노인, 살라겐, 백단유, 살리실산, 스클리스(Sklice) (이베르멕틴), 스텔라라(Stelara) (우스트키누맙), 술파밀론(Sulfamylon), 실라트론(Sylatron) (peg 인터페론 알파-2b), 타조락(Tazorac), 테플라로(Teflaro) (세프타롤린 포사밀), 탈로미드(Thalomid), 트리클로로아세트산, 티가실(Tygacil) (티게사이클린), 벨틴(Veltin) (클린다마이신 포스페이트), 트레티노인, 베레겐(Veregen) (그린 티 신카테킨), 베르데소(Verdeso) (데소니드), 비바티브(Vibativ) (텔라반신), 비바티브 (텔라반신), 크시잘(Xyzal) (레보크티리진 디히드로클로라이드), 예르보이(Yervoy) (이필리무맙), 젤보라프(Zelboraf) (베무라페닙), 및 지클라라(Zyclara) (이미퀴모드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 키트 (예를 들어, 제약 키트)가 본 개시내용에 포함된다. 제공되는 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰풀, 보틀, 시린지, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공되는 키트는 임의로, 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석액 또는 현탁액에 대한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기 내에서 제공되는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물이 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 하나의 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 (예를 들어, 감염성 질환 또는 피부 병태)의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서의 질환 (예를 들어, 감염성 질환 또는 피부 병태)의 예방에 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 질환의 발생 위험 감소 또는 축소를 필요로 하는 대상체에서의 질환 (예를 들어, 감염성 질환 또는 피부 병태)의 발생 위험 감소 또는 축소에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트의 사용에 대한 지시를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 요구되는 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트 내에 포함된 정보는 처방 정보이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중의 활성 성분은 활성 성분에 대하여 (즉, 다른 활성 성분, 부형제, 담체, 용매 등을 고려하지 않음) 고-순도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 순도는 활성 성분에 대하여 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 활성 성분에 대하여 90% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 활성 성분에 대하여 95% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 활성 성분에 대하여 98% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 활성 성분에 대하여 99% 초과이다. 특정 실시양태에서, 순도는 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 초과의 순도이다.
치료 방법 및 용도
본원에서 제공되는 화합물은 생물학적 활성을 가질 수 있고, 따라서 질환 또는 병태 (예를 들어, 감염성 질환, 피부 병태)의 치료에서 유용할 수 있다.
대상체에게 유효량의 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 본 발명은 또한, 대상체에서의 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (IV), (V), 및 (VI)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에서의, 화학식 (IV), (V), 및 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 질환은 감염성 질환이다. 특정 실시양태에서, 병태는 피부 병태이다.
특정 실시양태에서, 질환은 감염성 질환이다. "감염성 질환"은 병원체 (즉, 병원성 미생물)에 의해 유발되는 임의의 질환을 지칭한다. 감염성 질환은 박테리아, 바이러스, 기생충, 또는 진균에 의해 유발될 수 있다. 감염성 질환은 미생물 감염일 수 있다. "미생물 감염"은 미생물, 예컨대 진균, 박테리아 또는 바이러스로의 감염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 미생물 감염은 진균으로의 감염, 즉, 진균 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물 감염은 바이러스로의 감염, 즉, 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물 감염은 박테리아로의 감염, 즉 박테리아 감염이다. 다양한 미생물 감염은 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨-생식기 감염, 패혈증, 혈액 감염, 및 전신 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 박테리아 감염이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 미생물 감염이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 감염성 질환 또는 피부 병태의 치료에서 유용하다. 감염성 질환 및 피부 병태의 예는, 말단섬유각화증(Acral fibrokeratoma), 창자병증말단피부병(Acrodermatitus enterpathica), 선단각화유탄력섬유증(Acrokeratoelastoidosis), 광선 각화증(Actinic keratosis) (일광 각화증(solar keratoses)), 피지선종(Adenoma sebaceum), 혈관각화증(Angiokeratoma), 아토피 피부염(Atopic Dermatitis), 기저세포 암종(Basal cell carcinoma), 양성 섬유조직구종(Benign fibrous histiocytomas), 방광암(Bladder cancer), 보웬병(Bowen's disease), 유방암(Breast cancer), 부쉬케-올렌도르프 증후군(Buschke-Ollendorff syndrome), 자궁경부암(Cervical cancer), 자궁경부 형성이상(Cervical dysplasia), 버찌혈관종(Cherry angiomas), 만성 결절성 이륜 연골피부염(Chondrodermatitis nodularis chronica helicis), 보통 사마귀(Common wart), 피부 자궁 내막증(Cutaneous endometriosis), 피부 백혈병(Cutaneous Leukemia), 피부 림프종(Cutaneous Lymphoma), 피부 수막종(Cutaneous meningioma), 피부 점액종(Cutaneous myxoma), 다리에병(Darier's disease), 피부 가지 세포 과오종(Dermal dendrocyte hamartoma), 피부섬유종(dermatofibroma), 융기성 피부섬유육종(Dermatofibrosarcoma protuberans), 외분비 혈관종 과오종(Eccrine angiomatous hamartoma), 외배엽형성이상(Ectodermal dysplasia), 표피 봉입 낭종(Epidermal inclusion cysts), 상피 모반(Epidermal Naevi), 상피모양 세포 조직구종(Epithelioid cell histiocytoma), 가족성 믹소혈관 섬유종(Familial myxovascular fibroma), 진균성 피부 질환(Fungal skin disease), 과립 세포 종양(Granular cell tumor), 글루카곤종 증후군(Glucaonoma syndrome), 생식기 사마귀(Genital wart), 어린선(Ichthyosis), 특발성 적상 저멜라닌증(Idiopathic guttate hypomelanosis), 유아 말단 농포증(Infantile acropustulosis), 유아 섬유종증(Infantile fibromatosis), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 켈로이드(Keloid), 각질극 세포종(Keratoacanthoma), 각화낭종(Keratocyst), 지관절배 결절증(Knuckle pads), 검버섯(Lentigo), 흑색종(Melanoma), 미세소정맥 혈관종(Microvenular hemangioma), 물사마귀(Molluscum contagiousum), 모르톤 신경종(Morton's neuroma), 다초점 림프 혈관내피종증(Multifocal lymphangioendotheliomatosis), 다핵세포 혈관조직구종(Multinucleate cell angiohistocytoma), 다발성 피부 평활근종(Multiple cutaneous leiomyomas), 균상식육종(Mycosis fungoides), 피부 신경종(Neuroma cutis), 신경초점액종(Neurothekeoma), 화염상 모반(Nevus flammeus), 표재성 지방종성 모반(Nevus lipomatosus superficialis), 가락피부비후증(Pachydermodactyly), 단애양 피낭성 신경종(Palisaded encapsulated neuroma), 기생충 피부 질환(Parasitic skin disease), 모공성 홍색 비강진(Pityriasis ruba pilaris), 모발평활근종(Piloleiomyomas), 발바닥 사마귀(Plantar wart), 총상의 섬유조직구 종양(Plexiform fibrohistiocytic tumor), 한공각화증성 에크린구멍 및 진피관 모반(Porokeratotic eccrine ostial and Dermal duct nevus), 진행성 결정 조직구종 건선(Progressive nodular histiocytoma Psoriasis), 땀구멍 각화증(Porokeratosis), 지루성 피부염(Seborrhoeic dermatitis), 지루성 각화증(Seborrhoeic keratosis), 딸기코종(Rhinophyma), 단발성 피부 평활근종(Solitary cutaneous leiomyoma), 거미상혈관확장증(Spider angioma), 표적 헤모시데린 혈관종(Targetoid hemosiderotic hemangioma), 편평세포 암종(Squamous cell carcinoma), 터프티드 맥관종(Tufted angioma), 정맥호(Venous lake), 색소성 두드러기(Urticaria pigmentosa), 황색종 비만세포증(Xanthelasmoidal mastocytosis), 대상포진상 전이(Zosteriform metastasis), 양성 상피 낭종(Benign epidermal cyst), 모반(Birthmark), 굳은살(Calluse), 티눈(Corn), 습진(Eczema), 주근깨(Freckle), 기태(Moles), 색소침착 장애(Pigmentation disorder), 약물 유도 과색소침착(Drug induced hyperpigmentation), 유전성 대측성 색소침착 부전(Dyschromatosis symmetrica hereditaria), 유전 범발성 색소이상증(Dyschromatosis universalis hereditaria), 가족성 진행성 과색소침착(Familial progressive hyperpigmentation), 갈리-갈리병(Galli-Galli disease), 헤모시데린 과색소침착(Hemosiderin hyperpigmentation), 특발성 적상 저멜라닌증(Idiopathic guttate hypomelanosis), 철 금속성 변색(Iron metallic discoloration), 백반(leukoderma), 흑피종(Melasma), 무카멜 증후군(Mukamel syndrome), 매독성백반(Necklace of Venus), 빈혈 모반(Nevus anemicus), 탈색 모반(Nevus depigmentosus), 팔리스터-킬리안 증후군(Pallister-Killian syndrome), 엽상 저멜라닌증(Phylloid hypomelanosis), 피부얼룩증(Piebaldism), 안면경부 망상 색소침착(Pigmentatio reticularis faciei et colli), 모낭포(Pilar Cysts), 백색비강진(Pityriasis alba), 시바트의 다형피부증(Poikiloderma of Civatte), 혈관위축 다형피부증(Poikiloderma vasculare atrophicans), 염증후 과대색소침착(Postinflammatory hyperpigmentation), 진행성 황반 멜라닌저하증(Progressive macular hypomelanosis), 가려움증(Pruritus), 굴측부 망상 색소 이상증(Reticular pigmented anomaly of the flexures), 키타무라의 망상 선단색소침착(Reticulate acropigmentation of Kitamura), 릴 흑색증(Riehl melanosis), 사-바르덴부르크 증후군(Shah-Waardenburg syndrome), 표고버섯 피부염(Shiitake mushroom dermatitis), 타르 멜라닌색소증(Tar melanosis), 티타늄 금속성 변색(Titanium metallic discoloration), 일과성 신생아 농포성 흑피증(Transient neonatal pustular melanosis), 배거본드의 백피흑피증(Vagabond's leukomelanoderma), 혈관 경련성 반점(Vasospastic macules), 웬드-바우쿠스 증후군(Wende-Bauckus syndrome), X-연관 망상 색소이상증(X-linked reticulate pigmentary disorder), 예멘 농맹 색소침착저하 증후군(Yemenite deaf-blind hypopigmentation syndrome), 반흔(Scar), 피부연성섬유종(Skin tag), 문신 제거(Tattoo removal) 및 백피(Vitiligo)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
정의
특정 관능기 및 화학적 용어에 대한 정의를 하기에서 보다 상세히 기재한다. 화학 원소는 원소 주기율표 (CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내표지)에 따라 규명되고, 특정 관능기는 그에 기재된 바와 같이 일반적으로 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 특정 관능성 모이어티 및 반응성은 하기 문헌에 기재되어 있다: Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH Publishers, Inc., New York, 1999; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개개의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있거나, 또는, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체 풍부 혼합물을 포함한, 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이성질체는, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체가 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조한다: Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). 본 발명은 추가로, 다른 이성질체를 실질적으로 갖지 않는 개개의 이성질체로서, 또한 대안적으로, 다양한 이성질체의 혼합물로서 화합물을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환된 것, 19F가 18F로 치환된 것, 또는 12C가 13C 또는 14C로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
"술포닐"은 -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, 및 -SO2ORaa (여기서, Raa 및 Rbb는 본원에서 정의되는 바와 같음)로부터 선택된 기를 지칭한다.
"술피닐"은 -S(=O)Raa (여기서, Raa는 본원에서 정의되는 바와 같음) 기를 지칭한다.
용어 "포스포릴"은 -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2 (여기서, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에서 정의되는 바와 같음)로부터 선택된 기를 지칭한다.
"술포네이트"는 -OSO2N(Rbb)2, -OSO2Raa, 및 -OSO2ORaa (여기서, Raa 및 Rbb는 본원에서 정의되는 바와 같음)로부터 선택된 기를 지칭한다. 술포네이트 기의 예는 -OSO2Ph, 토실레이트 (-OSO2C6H4 p-CH3; "OTs"), 트리플레이트 (-OSO2CF3; "OTf"), 브로실레이트 (-OSO2C6H4 p-Br; "OBs"), 노나플레이트 (-OSO2(CF2)3CF3; "ONf"), 노실레이트 (-SO2C6H4 p-NO2 또는 -SO2C6H4 o-NO2; "ONs"), 및 단실레이트 ("ODs")를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"포스페이트"는 -O(P=O)(Raa)2, -O(P=O)(ORcc)Raa, -O(P=O)(ORcc)2, -O(P=O)(NRbb)2 (여기서, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에서 정의되는 바와 같음)로부터 선택된 기를 지칭한다.
용어 "아실"은 일반 화학식 -C(=O)RX1, -C(=O)ORX1, -C(=O)-O-C(=O)RX1, -C(=O)SRX1, -C(=O)N(RX1)2, -C(=S)RX1, -C(=S)N(RX1)2, -C(=S)O(RX1), -C(=S)S(RX1), -C(=NRX1)RX1, -C(=NRX1)ORX1, -C(=NRX1)SRX1, 및 -C(=NRX1)N(RX1)2 (여기서, RX1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Raa, -ORcc, 또는 -ORbb이거나; 또는 2개의 RX1 기는 함께 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성함)를 갖는 기를 지칭한다. 예시적 아실 기는 알데히드 (-CHO), 카르복실산 (-CO2H), 케톤, 아실 할라이드, 에스테르, 아미드, 이민, 카르보네이트, 카르바메이트, 및 우레아를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br), 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
값의 범위가 열거되는 경우, 각각의 값 및 하위-범위가 범위 내에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 삼급 아밀), 및 헥실 (C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알킬 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예컨대 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu or t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu))이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬 (예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CF3, Bn)이다.
용어 "할로알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 독립적으로 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 아이오도로 치환된, 치환된 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 할로알킬"). 할로알킬 기의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 모(parent) 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치한 및/또는 그 안의 (즉, 그의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는, 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C2-6 알킬"). 달리 특정되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐에서)의 것일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알케닐 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 특정되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는
Figure pct00053
)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
용어 "헤테로알케닐"은, 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치한 및/또는 그 안의 (즉, 그의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는, 알케닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 달리 특정되지 않는 한, 헤테로알케닐 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐에서)의 것일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알키닐 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
용어 "헤테로알키닐"은 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치한 및/또는 그 안의 (즉, 그의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는, 알키닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 모 사슬 내의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 달리 특정되지 않는 한, 헤테로알키닐 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리 시스템 내에 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적 C3-6 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적 C3-8 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적 C3-10 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예를 예시함에 따라, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이시클릭 시스템 ("바이시클릭 카르보시클릴") 또는 트리시클릭 시스템 ("트리시클릭 카르보시클릴")을 함유함)이고, 포화될 수 있거나, 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보시클릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 여기서 부착점은 카르보시클릴 고리 상에 있는 것인 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 탄소 수는 계속해서 카르보시클릭 고리 시스템 내의 탄소 수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 카르보시클릴 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-14 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-14 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-14 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 시클로알킬 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-14 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-14 시클로알킬이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 3- 내지 14원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼 ("3-14원 헤테로시클릴")을 지칭한다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용함에 따라 부착점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이시클릭 시스템 ("바이시클릭 헤테로시클릴") 또는 트리시클릭 시스템 ("트리시클릭 헤테로시클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 폴리시클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 기와 융합되고, 여기서 부착점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있는 것인 고리 시스템, 또는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 여기서 부착점은 헤테로시클릴 고리 상에 있는 것인 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로시클릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로시클릴은 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-14원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-14원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-10원 비-방향족 고리 시스템 ("5-10원 헤테로시클릴")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-8원 비-방향족 고리 시스템 ("5-8원 헤테로시클릴")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-6원 비-방향족 고리 시스템 ("5-6원 헤테로시클릴")이다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 3원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지르디닐, 옥시라닐, 및 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 4원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐, 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 7원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 8원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적 바이시클릭 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로이소크로메닐, 데카히드로나프티리디닐, 데카히드로-1,8-나프티리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디히드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리 시스템 내에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되고, 여기서 부착점 또는 라디칼은 아릴 고리 상에 있는 것인 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 계속해서 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 아릴 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인, 5-14원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭, 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-14원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용함에 따라 부착점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되고, 여기서 부착점은 헤테로아릴 고리 상에 있는 것인 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 나타낸다. "헤테로아릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되고, 여기서 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있는 것인 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 융합된 폴리시클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서 부착점은 어느 한쪽 고리, 즉 헤테로원자를 갖는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-10원 방향족 고리 시스템 ("5-10원 헤테로아릴")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-8원 방향족 고리 시스템 ("5-8원 헤테로아릴")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-6원 방향족 고리 시스템 ("5-6원 헤테로아릴")이다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 각 경우에 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐, 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 7원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적 5,6-바이시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 예시적 6,6-바이시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적 트리시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 및 페나지닐을 포함한다.
기는 달리 명백히 제공되지 않는 한 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환되는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. "임의로 치환된"은 치환되거나 비치환될 수 있는 기 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 기 상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용가능한 치환체, 예를 들어 치환시 안정적 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응과 같은 변환에 자발적으로 놓이지 않는 화합물을 형성하는 치환체로 치환됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능 위치에 치환체를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체로의 치환을 포함하는 것으로 고려되고, 안정적 화합물의 형성을 제공하는 본원에 기재된 치환체 중 임의의 것을 포함한다. 본 발명은 안정적 화합물에 도달하기 위한 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정적 모이어티의 형성을 제공하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로든 본원에 기재된 예시적 치환체에 의해 제한되지 않도록 의도된다.
예시적 탄소 원자 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)3, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; X-는 반대이온이거나;
탄소 원자 상의 2개의 같은 자리 수소는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc 기로 치환되고;
Raa는 각 경우에, 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rbb는 각 경우에, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서, X-는 반대이온이고;
Rcc는 각 경우에, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rdd는 각 경우에, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은 자리 Rdd 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이고;
Ree는 각 경우에, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rff는 각 경우에, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-10원 헤테로시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rgg는 각 경우에, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(=NH)NH(C1-6 알킬), -OC(=NH)NH2, -NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2O(C1-6 알킬), -OSO2(C1-6 알킬), -SO(C1-6 알킬), -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은 자리 Rgg 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(=NH)NH(C1-6 알킬), -OC(=NH)NH2, -NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2O(C1-6 알킬), -OSO2(C1-6 알킬), -SO(C1-6 알킬), -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴을 포함하거나; 또는 2개의 같은 자리 Rgg 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은, 전자적 중성을 유지하기 위해 양으로 대전된 기와 회합되는 음으로 (본 발명자들은 Na, K, NR4 염과 같은 본 발명자들의 모노 및 디 카르복실산의 양이온성 염을 형성할 가능성이 훨씬 더 높음) 대전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가 (즉, 하나의 공식적 음전하를 포함함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 다가 (즉, 하나 초과의 공식적 음전하를 포함함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HCO3 - , HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4 -, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적 반대이온은 CO3 2-, HPO4 2-, PO4 3- , B4O7 2-, SO4 2-, S2O3 2-, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "적어도 하나의 경우"의 사용은 1, 2, 3, 4, 또는 그 초과의 경우를 지칭하지만, 또한, 예를 들어 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 4, 2 내지 3, 또는 3 내지 4개의 경우 (포함적)와 같은 범위를 포함한다.
본원에서 제공되는 또는 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 임의의 화합물은, 그의 염으로서 제공되고/거나 사용될 수 있다. 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고, 제약상 허용되는 염을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합한, 또한 타당한 이익/위험 비율에 맞는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]은 제약상 허용되는 염을 기재하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과, 또는 이온 교환 등의 관련 기술분야에 공지된 다른 방법의 사용에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트, 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 사급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "이탈 기"는 합성 유기 화학 분야에서 그의 통상적 의미로 주어지며, 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적합한 이탈 기의 예는 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br, 또는 I (아이오딘)), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 및 할로포르메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 이탈 기는 술폰 산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트 (토실레이트, -OTs), 메탄술포네이트 (메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠술포닐옥시 (브로실레이트, -OBs), -OS(=O)2(CF2)3CF3 (노나플레이트, -ONf), 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트, -OTf)이다. 일부 경우에, 이탈 기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠술포닐옥시이다. 일부 경우에, 이탈 기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐옥시이다. 이탈 기는 또한 포스핀옥시드 (예를 들어, 미츠노부(Mitsunobu) 반응 동안 형성됨) 또는 내부 이탈 기, 예컨대 에폭시드 또는 시클릭 술페이트일 수 있다. 이탈 기의 다른 비-제한적 예는 물, 암모니아, 알콜, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할라이드, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염, 및 구리 모이어티이다. 추가의 예시적 이탈 기는 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도) 및 활성화된 치환된 히드록실 기 (예를 들어, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, 및 -OP(=O)(NRbb)2 (여기서, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에서 정의되는 바와 같음)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환체는 산소 보호 기 (또한 본원에서 "히드록실 보호 기"로서 언급됨)이다. 산소 보호 기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb) 2)2 (여기서, X-, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에서 정의되는 바와 같음)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산소 보호 기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014]에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
용어 "용매"는 용액을 형성하는, 하나 이상의 용질을 용해시키는 물질을 지칭한다. 용매는 본원에 기재된 임의의 반응 또는 변환에 대한 매질로서 제공될 수 있다. 용매는 반응 혼합물 중의 하나 이상의 반응물 또는 시약을 용해시킬 수 있다. 용매는 반응 혼합물 중의 하나 이상의 시약 또는 반응물의 혼합을 용이하게 할 수 있다. 용매는 또한 상이한 용매 중에서의 반응에 대하여 반응의 속도를 증가시키거나 감소시키기 위해 제공될 수 있다. 용매는 극성 또는 비극성, 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 반응은 이온성 액체 중에서 수행된다. 본원에 기재된 방법에서 유용한 통상적 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 벤조니트릴, 1-부탄올, 2-부탄온, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 탄소 디술피드 탄소 테트라클로라이드, 클로로벤젠, 1-클로로부탄, 클로로포름, 시클로헥산, 시클로펜탄, 1,2-디클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸아세트아미드 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디논 (DMPU), 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디에틸에테르, 2-에톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 헵탄, n-헥산, 헥산, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 2-메톡시에탄올, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 알콜, 2-메틸부탄, 4-메틸-2-펜탄온, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸 술폰, 술폴란, 니트로메탄, 1-옥탄올, 펜탄, 3-펜탄온, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, 테트라클로로에틸렌, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 트리클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 물, o-크실렌, 및 p-크실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "촉매작용", "촉매작용하다", 또는 "촉매적"은 "촉매"라 불리는 물질의 참여로 인해 화학 반응의 속도가 증가함을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 촉매의 양 및 성질은 반응 동안 본질적으로 변화되지 않고 남아있다. 특정 실시양태에서, 촉매는 재생되거나, 촉매의 성질은 반응 후에 본질적으로 회복된다. 촉매는 다수의 화학적 변환에 참여할 수 있다. 촉매의 효과는 억제제 또는 독 (촉매 활성을 감소시킴) 또는 촉진제 (활성을 증가시킴)로서 공지된 다른 물질의 존재로 인해 달라질 수 있다. 촉매화된 반응은 상응하는 비촉매화된 반응에 비해 낮은 활성화 에너지 (활성화의 속도-제한 자유 에너지)를 갖고, 그에 따라 동일한 온도에서 반응 속도가 더 높다. 촉매는 반응 환경에 유리하게 영향을 주거나, 결합을 분극시키는 시약에 결합하거나, 비촉매화된 반응에 의해서는 전형적으로 생성되지 않는 특정 중간체를 형성하거나, 또는 시약을 반응성 형태로 해리시킬 수 있다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인, 또는 노인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유류 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 붉은 털 원숭이), 상업적으로 적절한 포유류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 또는 개), 또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 적절한 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위, 또는 칠면조)이다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 어류, 파충류, 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계의 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. 용어 "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다.
용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식하거나, 흡수시키거나, 섭취시키거나, 주사하거나, 흡입시키거나, 또는 다른 방식으로 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 이전에 (예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 병원체에 대한 노출에 비추어) 가능성 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어, 재발을 지연시키거나 예방하기 위해, 증상이 해결된 후에 계속될 수 있다.
용어 "병태", "질환", 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 요망되는 생물학적 반응을 끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 유효량은 요망되는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 병태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적 치료이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량 내의 본원에 기재된 화합물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량 내의 본원에 기재된 화합물의 합쳐진 양이다.
본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 병태의 치료에서 치료적 이익을 제공하기에 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은, 병태의 치료에서 치료적 이익을 제공하는, 다른 요법과 조합된 또는 단독의 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키는, 병태의 증상, 징후, 또는 원인을 감소시키거나 피하는, 및/또는 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 충분히 이해될 수 있기 위해, 하기 실시예가 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적의 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어선 안됨을 이해하여야 한다.
본원에서 제공되는 방법은, 예를 들어 반응식 4에 나타낸 바와 같은, 칸타리딘의 합성에 적용될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00054
본원에 기재된 바와 같이, 칸타리딘의 산업적 규모 제조에 대한 연구는, 중요 합성 테트라시클릭 중간체, 화합물 (1)을 얻기 위해 푸란 및 화합물 (2)를 반응시키기 위한 놀랍고 선례없는 딜즈-알더 반응 조건의 발견을 제공하였다.
Figure pct00055
1980년 다우벤에 의해 보고된 작업 (예를 들어, 문헌 [JACS, 102, 6893(1980)] 및 [JOC, 50, 2576-2578 (1985)] 참조)에서 출발하여, 이 딜즈-알더 시클로부가는 고도로 까다로운 외래의 반응 조건을 필요로 하는 것으로 예상되었다. 이러한 가정은 화합물 (1)의 형성에서 생성되는 예상되는 입체적 혼잡으로부터 유래되었다. 동일한 분자는 아니지만, 1928년에 브루흐하우젠의 작업은, 데히드로칸타리딘이 이러한 혼잡을 완화시키는 역 딜즈-알더 반응에 자발적으로 놓임을 입증하였다. 추가로, 딜즈 및 알더는, 데히드로칸타리딘을 형성하는 푸란 및 디메틸 말레산 무수물의 순방향 반응은 가능하지 않았음을 보고하였다 (예를 들어, 문헌 [BER. 62, 554-562 (1929)] 참조). 이러한 손쉬운 역 딜즈-알더 경향성을 인식하여, 다우벤은 극도로 높은 압력 (>7 kbar)을 사용하여 부피 수축-구동 방법에서 화합물 (2)의 화합물 (1)로의 시클로부가를 강제수행하였다. 이후 그리에코 (예를 들어, 문헌 [JACS, 112, 4595-459 (1990)] 참조)는, 부가생성물 (1)을 강제 형성하도록 반응을 촉매할 뿐만 아니라 높은 염 함량-구동 효과 ("높은" 내부 용매 압력)를 생성하기 위해, 루이스 산, 리튬 퍼클로레이트 (5 M)의 고도로 농축된 에테르 용액을 사용하였다.
불행히도, 다우벤이나 그리에코 조건 어느 것도 상업적 생성물에 대한 실행가능한 대규모 생성 방법이 아니다. 다우벤 프로토콜에서 사용된 초고압 또는 그리에코 방법의 에테르 퍼클로레이트 용액의 사용은 둘 다 제조업자에게 허용불가능한 현저한 폭발 위험에 놓인다. 디에틸 에테르 또는 아세톤 중의 리튬 트리플루오로메탄술폰이미드를 사용하는 두번째 그리에코 방법 또한 요망되는 부가생성물 (1)을 제공하였지만, 높은 시약 비용이 들었다. 보다 중요하게, 화합물 (1)의 훨씬 더 불량한 수율을 초래하는 유리한 엑소-엔도 비율의 심각한 쇠퇴가 있었다.
다른 루이스 산이 그리에코 절차에서 리튬 루이스 산을 대체할 수 있음이 발견되었다 (2016년 6월 23일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2016/100732, 이것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨). 이들 연구는, 엑소/엔도 비율이 현저히 개선되었으며, 생성물 수율이 실행가능하였음을 입증하였다.
그러나, 아세토니트릴, NMP, DMPU, 및 아세톤 용매와 같은 극성 용매 중의 두 반응의 용액을 적당한 가온과 함께 혼합함으로써 엑소-엔도 이성질체의 매우 유리한 84:16 비율로 화합물 (1)로의 64% 전환이 얻어짐 (NMP 사용)이 최근에 발견되었다. 요망되는 생성물 화합물 (1)의 단리는, 재사용을 위해 출발 물질을 제거하는 간단한 기본적 후처리 및 소량의 원치않는 엔도 이성질체를 제거하는 간단한 재결정화 절차에 의해 달성될 수 있었다. 이 반응에 대한 단리 수율은 99% 순도에서 58%였다. 이러한 간단한 반응 조건이 화합물 (2) 및 푸란으로부터 부가생성물 (1)의 성공적인 형성을 위해 요구되는 전부라는 사실은 37년의 선례에 기초하여 완전히 예상외의 것이다. 이들 특정 딜즈-알더 조건의 성공은 이들 두 기질에 대하여 예측되지 않았고, 칸타리딘의 산업적 규모 생성에 매우 적합하다.
Figure pct00056
화합물 (5)은 칸타리딘의 합성에서 중요 중간체이다. 그의 합성에 대한 많은 보고가 문헌에 나타나 있지만, 이는 화합물 (5)의 산업적 생성에 대하여 실행불가능하고/거나 (시아니드 또는 니트로메탄의 사용) 지나치게 고비용이 든다. 이전에 보고된 바 없는 방법으로, 중간체 (4) (X1이 술포네이트인 화학식 (II)의 화합물)를 일산화탄소의 팔라듐-촉매화된 부가로 카르복실화시켜 중요 합성 중간체 (5)를 얻을 수 있다. 이 단일 단계 방법은, 출발 물질 및 생성물 둘 다에서, 전형적인 팔라듐 촉매 독인 황의 존재에도 불구하고 화합물 (5)의 85% 수율을 제공한다. 아마도 촉매 독인 황의 존재가, 이 전환이 지금까지 보고되지 않았던 이유일 가능성이 높다.
실험 절차
[3-(메톡시카르보닐)-4-옥소테트라히드로-3-티에닐]리튬의 제조
Figure pct00057
메틸 아크릴레이트 (9.16 mL, 102 mmol)를 실온에서 30 min에 걸쳐 메틸 메르캅토아세테이트 (8.42 mL, 94.2 mmol) 및 피페리딘 (0.186 mL, 1.88 mmol)의 혼합물에 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한다. 별도의 플라스크 내에서, 리튬 (0.654 g, 94.2 mmol)을 N2 하에 40 ml의 MeOH 중에 용해시킨다. 메틸 아크릴레이트 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 hr에 걸쳐 리튬 메톡시드 용액에 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 6 hr 동안 환류로 가온시킨다. MeOH를 증발시키고, 생성된 농후 오일을 30 ml의 빙냉수 중에서 수거한다. 생성된 혼합물을 1 hr 동안 빙조 냉각 하에 교반한다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, N2 가압과 함께 2 hr 동안 건조시킨다. 고체를 MTBE (20 ml, 2 vol) 중에 현탁시키고, 실온에서 2 hr 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, N2 가압과 함께 실온에서 2 hr 동안 건조시켜 [3-(메톡시카르보닐)-4-옥소테트라히드로-3-티에닐]리튬 (11.0 g; 수율 = 70.3%)을 밝은 황색 고체로서 수득한다.
메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00058
[3-(메톡시카르보닐)-4-옥소테트라히드로-3-티에닐]리튬 (17.7 g, 106 mmol)을 100 mL의 물 중에 현탁시키고, 현탁액을 1.0N HCl의 첨가에 의해 pH ~ 5로 산성화시킨다. 생성된 혼합물을 3 x 50 ml의 CH2Cl2로 추출한다. 합한 CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트 (14 g; 수율 = 82%)를 밝은 황색 오일로서 수득한다.
메틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2,5-디히드로티오펜-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00059
메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트 (62.0 g, 387 mmol), 메틸렌 클로라이드 (310 mL, 4800 mmol) (5 부피), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (74.2 mL, 426 mmol)의 용액을 N2 하에 -30℃로 냉각시킨다. 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (68.4 mL, 406 mmol)을, 반응 혼합물을 -20℃에서 또는 그 미만에서 유지하는 속도로 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 ½시간 동안 -30℃에서 교반하고, 이 때 CH2Cl2 중에서의 TLC가 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 300 ml의 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 층을 분리하였다. CH2Cl2 층을 200 ml의 물로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발로부터 172 g의 어두운 오일을 얻었다. 오일을 200 ml의 1:1 CH2Cl2 / 헥산 중에서 수거하고, 실리카 겔 패드 (258 g, 1.5 중량) 상에 흡착시켰다. 패드를 3 L의 1:1 CH2Cl2 / 헥산으로 용리하였다. 여액을 증발시키고 실온에서 밤새 고 진공 하에 건조시켜 101 g의 메틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2,5-디히드로티오펜-3-카르복실레이트 (101 g; 수율 = 89%)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
디메틸 2,5-디히드로티오펜-3,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00060
오일조를 50℃로 예열하였다. 메틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2,5-디히드로티오펜-3-카르복실레이트 (15.58 g, 53.31 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (742 mg, 0.810 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (888 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 압력 게이지가 장착된 100 mL 압력 튜브 내에서 메탄올 (10.2 mL, 252 mmol) 및 DMF (5.1 mL, 66 mmol) 중에 현탁시켰다. 튜브를 40 psi의 CO로 가압시키고, CO를 배기시켰다. 퍼징 과정을 1회 더 반복하고, 이어서 반응을 40 psi의 CO로 다시 가압시켰다. 튜브를 예열된 오일조 내에 배치하고, 24 h 동안 교반하였다. 24 h 후, HPLC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 농후 잔류 혼합물을 마그네솔의 패드 (60 g)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 TBME (400 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 생성물 (13.05 g; 수율 = 84.73%; 순도 = 70%; 오렌지색 오일)을 수득하였다. 반응 속도가 느리면, 추가의 Pd2(dba)3 및 dppf를 첨가할 수 있다. 1H NMR을 내부 표준물로서 CDCl3 w/ p-크실렌 중에서 얻었다. 3.0 g 스케일에서, 이 절차는 72% 순도로 85% 수율을 제공하였다. 19.4 g 스케일에서, 농축된 반응 혼합물을 마그네솔의 층 (상단 층, 40 g) 및 실리카 겔 (저부 층, 30 g)을 갖는 유리 프릿을 통해 여과하고, 필터 케이크를 20% EtOAc/헥산 (500 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 9.3 g의 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다 (69% 수율, 103% 순도, 상기에 기재된 바와 같은 정량적 NMR에 의한 것).
2,5-디히드로티오펜-3,4-디카르복실산의 제조
Figure pct00061
THF (60 mL) 중의 디메틸 2,5-디히드로티오펜-3,4-디카르복실레이트 (13.05 g, 45.17 mmol; 순도 = 70%)의 용액에 물 (40 mL, 250.0 mmol) 중의 6 M 수산화나트륨을 첨가하였다. 유도 기간 (~10 min) 후, 명백한 발열이 나타났다 (측정되지 않음). 2.5 h 후, HPLC 분석은 이산으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 TBME (100 mL)로 희석하고, 층을 분리 깔때기 내에서 분배하고, 유기 층을 따로 두었다. 수성 층을 반응 플라스크로 복귀시키고 2 M HCl (45 mL)로 pH 1로 산성화시켰다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하였다 (0.9 g). 침전물의 1H NMR 분석은 이가산과 일치하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물 (7.36 g; 수율 = 76.7%; 순도 = 82%)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR을 내부 표준물로서 DMSO-d6 w/ p-크실렌 중에서 얻었다. 반응을 보다 작은 규모로 진행시킨 경우 (2.31 g; 72% 순도), 이로부터 1.2 g의 표제 화합물을 92% 순도 (76% 수율)로 황갈색 고체로서 수득하였다. 반응을 NaOH 용액에 대한 디에스테르 첨가에 의해 진행시키는 경우, 발열이 보다 용이하게 제어되지만, 이는 보다 낮은 단리 수율 (~50%)을 제공하였고, 단리된 생성물은 보다 덜 순수하였다 (60-75%).
4,6-디히드로-1H,3H-티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온의 제조
Figure pct00062
톨루엔 (4.9 mL, 46 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.20 mL, 16.8 mmol) 중의 2,5-디히드로티오펜-3,4-디카르복실산 (1.22 g, 7.00 mmol)의 현탁액을 4 h 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (10 mL) 중에 현탁시키고, 마그네솔의 패드 (5 wts)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤 (200 mL)으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물 (0.801 g; 수율 = 70.3%; 순도 = 96%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
등가물 및 범위
청구범위에서, "단수형태"는 달리 지시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않다면 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 발명의 설명은, 달리 지시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않다면, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에서 존재하거나 사용되거나 다른 방식으로 그와 관련되는 경우 만족된 것으로 고려된다. 본 발명은, 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에서 존재하거나 사용되거나 다른 방식으로 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은, 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에서 존재하거나 사용되거나 다른 방식으로 그와 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은, 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 및 설명적 용어가 또 다른 청구항으로 도입되는 모든 변형, 조합, 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속되는 임의의 청구항이, 동일한 기본 청구항에 종속되는 임의의 다른 청구항에서 나타나는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이, 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 그룹 형태로, 목록으로서 제시되는 경우, 요소들의 각각의 하위그룹 또한 개시되는 것이며, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 본질적으로 이들로 이루어짐을 이해하여야 한다. 간략성을 위해, 이들 실시양태는 본원에서 이와 같이 구체적으로 기재되지 않았다.
또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되며 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용함을 인지한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 지시되거나 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않다면, 범위로 표현된 값은, 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를, 그 범위의 하한의 단위의 1/10로 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 등록 특허, 공개 특허 출원, 저널 논문, 및 다른 공개문헌을 언급하며, 이들 모두 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참조문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선시될 것이다. 추가로, 선행 기술에 포함되는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은, 배제가 본원에서 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는, 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 발명의 설명으로 제한되도록 의도되지 않으며, 그보다는 첨부된 청구범위에 기재된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 하기 청구범위에서 정의되는 바와 같은, 본 발명의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 이 발명의 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (155)

  1. 화합물 (2)를 푸란과 반응시키는 것을 포함하며:
    Figure pct00063
    ,
    여기서, 반응을 산의 부재 하에 수행하고; 또한
    반응을 대략 대기압에서 수행하는 것인,
    화합물 (1)의 제조 방법:
    Figure pct00064
    .
  2. 제1항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응을 루이스 산의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 퍼클로레이트의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 반응을 리튬 퍼클로레이트 및 마그네슘 퍼클로레이트의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 리튬 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 브뢴스테드 산의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 대략 1 atm의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에, 또한 증가된 압력의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 이온성 액체인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 용매가 이온성 액체가 아닌 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 용매가 비양성자성 극성 용매인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매가 NMP, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 또는 DMPU인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 NMP인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 볼-밀 반응기 내에서 수행하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 볼-밀 반응기 내에서 용매의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 화합물 (2)에 대하여 용액 중 1-20 mol/L의 농도로 수행하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 농도가 5-15 mol/L인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 농도가 10-15 mol/L인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 농도가 약 12 mol/L인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 100℃ 미만의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 반응을 실온 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 반응을 30 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 반응을 40 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 반응을 약 45℃에서 수행하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에, 대략 대기압에서, 극성 용매 중에서, 또한 실온 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에, 대략 대기압에서, NMP 중에서, 40 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에, 대략 대기압에서, NMP 중에서, 대략 45℃에서 수행하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 푸란이 반응 혼합물 중의 화합물 (2)의 양에 대하여 1 당량 초과로 존재하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율이 1:4 내지 1:5인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 반응 혼합물 중의 화합물 (2) 대 푸란의 비율이 약 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3, 1:4.4, 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 또는 1:4.9인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)이 약 70:30 내지 99:1의 엑소/엔도 비율로 형성되는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 엔도/엔도 비율이 약 75:25인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 엑소/엔도 비율이 약 80:20 내지 90:10인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 엑소/엔도 비율이 약 84:16인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 엑소/엔도 비율이 약 98:2인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)이 50% 초과의 수율로 단리되는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 화합물 (1)이 약 50-60% 수율로 단리되는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)을 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 화합물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시키는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 화합물 (1)이 재결정화 후 90:10 초과의 엑소/엔도 비율로 단리되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 화합물 (1)이 재결정화 후 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 또는 99:1의 엑소/엔도 비율로 단리되는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 화합물 (1)이 재결정화 후 약 98:2의 엑소/엔도 비율로 단리되는 것인 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)이 재결정화 후 30% 초과의 수율로 단리되는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 화합물 (1)이 재결정화 후 30-40% 수율로 단리되는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)을 수소화시켜 화합물 (3)을 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00065
    .
  48. 제47항에 있어서, 수소화 단계를 H2 및/또는 1,4-시클로헥사디엔의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 수소화 단계를 Pd/C, Pd, PdCl2, PtO2, Pt/C, 또는 라니 니켈의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (3)을 환원시켜 칸타리딘을 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00066

    Figure pct00067
    .
  51. 제50항에 있어서, 환원 단계를 환원제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 환원제가 라니 니켈, Ni(II)/NaBH4, Co(II)/NaBH4, Li/EtNH2, LAH/TiCl3, LAH/CuCl2, Ni(II)/Zn, Ni(II)/Al, 및 LAH/Cp2Ni로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 및 환원 단계를 동일한 반응으로 수행하는 것인 방법.
  54. 푸란의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는:
    Figure pct00068
    ,
    화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00069

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  55. 제54항에 있어서, 반응을 루이스 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 반응을 증가된 압력 하에 수행하는 것인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에, 또한 증가된 압력의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 반응을 퍼클로레이트의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 반응을 리튬 퍼클로레이트 및 마그네슘 퍼클로레이트의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 리튬 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  61. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 대략 1 atm의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  62. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 용매가 이온성 액체인 방법.
  64. 제62항에 있어서, 용매가 이온성 액체가 아닌 것인 방법.
  65. 제62항에 있어서, 용매가 비양성자성 극성 용매인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 용매가 NMP, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 또는 DMPU인 방법.
  67. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 볼-밀 반응기 내에서 수행하는 것인 방법.
  68. 제54항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 화학식 (III)의 화합물에 대하여 용액 중 1-20 mol/L의 농도에서 수행하는 것인 방법.
  69. 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 실온 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 반응을 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  71. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 첨가된 산의 부재 하에, 대략 대기압에서, 극성 용매 중에서, 또한 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  72. 제54항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 푸란이 반응 혼합물 중의 화학식 (III)의 화합물의 양에 대하여 1 당량 초과로 존재하는 것인 방법.
  73. 제54항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 약 70:30 내지 99:1의 엑소/엔도 비율로 형성되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 엑소/엔도 비율이 약 80:20 내지 90:10인 방법.
  75. 제54항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 50% 초과의 수율로 단리되는 것인 방법.
  76. 제54항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 재결정화 후 90:10 초과의 엑소/엔도 비율로 단리되는 것인 방법.
  78. 화학식 (IV)의 화합물을 수소화시키는 것을 포함하는:
    Figure pct00070
    ,
    화학식 (V)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00071

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  79. 제78항에 있어서, 수소화 단계를 H2 및/또는 1,4-시클로헥사디엔의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 수소화 단계를 Pd/C, Pd, PdCl2, PtO2, Pt/C, 또는 라니 Ni의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  81. 화학식 (V)의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는:
    Figure pct00072
    ,
    화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00073

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  82. 제81항에 있어서, 환원 단계를 환원제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 환원제가 라니 Ni, Ni(II)/NaBH4, Co(II)/NaBH4, Li/EtNH2, LAH/TiCl3, LAH/CuCl2, Ni(II)/Zn, Ni(II)/Al, 또는 LAH/Cp2Ni인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 환원제가 라니 Ni인 방법.
  85. (a) 화학식 (VI)의 화합물을 가수분해시켜:
    Figure pct00074
    ,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00075

    또는 그의 염을 얻는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 적합한 조건 하에 탈수시켜 칸타리딘을 형성하는 단계를 포함하는, 칸타리딘의 제조 방법:
    Figure pct00076

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  86. 제85항에 있어서, 가수분해 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 염기가 수산화물인 방법.
  88. 제85항에 있어서, 탈수 단계를, 탈수를 달성할 수 있는 시약의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  89. 제85항에 있어서, 시약이 프로필포스폰산 무수물, 아세트산 무수물, 티오닐 클로라이드, 또는 POCl3인 방법.
  90. (a) 화학식 (V)의 화합물을 가수분해시켜:
    Figure pct00077
    ,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00078

    또는 그의 염을 얻는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 적합한 조건 하에 탈수시켜 화합물 (3)을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 (3)의 제조 방법:
    Figure pct00079

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  91. 제90항에 있어서, 가수분해 단계를 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 염기가 수산화물인 방법.
  93. 제90항에 있어서, 탈수 단계를, 탈수를 달성할 수 있는 시약의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 시약이 프로필포스폰산 무수물, 아세트산 무수물, 티오닐 클로라이드, 또는 POCl3인 방법.
  95. 제90항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (3)을 적합한 조건 하에 환원시켜 칸타리딘을 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 환원 단계를 환원제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 환원제가 라니 Ni, Ni(II)/NaBH4, Co(II)/NaBH4, Li/EtNH2, LAH/TiCl3, LAH/CuCl2, Ni(II)/Zn, Ni(II)/Al, 또는 LAH/Cp2Ni의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 환원제가 라니 Ni인 방법.
  99. 팔라듐, 일산화탄소, 및 화학식 R2OH의 시약의 존재 하에, 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는:
    Figure pct00080
    ,
    화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00081

    여기서,
    X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 또는 임의로 치환된 포스포네이트이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다.
  100. 제99항에 있어서, 팔라듐이 팔라듐 염인 방법.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 팔라듐이 팔라듐(II)인 방법.
  102. 제99항 또는 제100항에 있어서, 팔라듐이 팔라듐(0)인 방법.
  103. 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐이 염화팔라듐 (PdCl2), 아세트산팔라듐 (Pd(OAc)2), 또는 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (Pd(TFA)2)인 방법.
  104. 제102항에 있어서, 팔라듐이 아세트산팔라듐 (Pd(OAc)2)인 방법.
  105. 제102항에 있어서, 팔라듐이 Pd2(dba)3인 방법.
  106. 제99항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐이 화학식 (II)의 화합물에 대하여 촉매량으로 존재하는 것인 방법.
  107. 제106항에 있어서, 팔라듐이 1-10 mol%로 존재하는 것인 방법.
  108. 제107항에 있어서, 팔라듐이 대략 5 mol%로 존재하는 것인 방법.
  109. 제107항에 있어서, 팔라듐이 대략 1.5 mol%로 존재하는 것인 방법.
  110. 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 포스핀의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  111. 제110항에 있어서, 포스핀이 트리페닐포스핀 (Ph3P)인 방법.
  112. 제110항에 있어서, 포스핀이 dppf인 방법.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 포스핀이 촉매량으로 존재하는 것인 방법.
  114. 제113항에 있어서, 포스핀이 10-20 mol%로 존재하는 것인 방법.
  115. 제113항에 있어서, 포스핀이 1-10 mol%로 존재하는 것인 방법.
  116. 제113항에 있어서, 포스핀이 대략 14 mol%로 존재하는 것인 방법.
  117. 제113항에 있어서, 포스핀이 대략 3 mol%로 존재하는 것인 방법.
  118. 제99항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  119. 제118항에 있어서, 용매가 극성 용매인 방법.
  120. 제118항에 있어서, 용매가 DMF인 방법.
  121. 제99항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 대략 실온에서 수행하는 것인 방법.
  122. 제99항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 실온 초과에서 수행하는 것인 방법.
  123. 제99항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 50% 이상의 수율로 단리되는 것인 방법.
  124. 제99항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 임의로 치환된 술포네이트인 방법.
  125. 제124항에 있어서, X1이 메실레이트 (-OSO2CH3), 토실레이트 (-OSO2C6H4 p-CH3), 또는 트리플레이트 (-OSO2CF3)인 방법.
  126. 제125항에 있어서, X1이 트리플레이트 (-OSO2CF3)인 방법.
  127. 제99항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 것인 방법.
  128. 제99항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1-6 알킬인 방법.
  129. 제128항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸인 방법.
  130. 제129항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  131. 제99항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-6 알킬인 방법.
  132. 제131항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸인 방법.
  133. 제132항에 있어서, R2가 메틸인 방법.
  134. 제99항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 메틸인 방법.
  135. 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00082

    여기서,
    X1은 할로겐, 임의로 치환된 술포네이트, 또는 임의로 치환된 포스포네이트이고;
    R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 산소 보호 기이다.
  136. 제135항에 있어서, X1이 임의로 치환된 술포네이트인 화합물.
  137. 제136항에 있어서, X1이 메실레이트 (-OSO2CH3), 토실레이트 (-OSO2C6H4 p-CH3), 또는 트리플레이트 (-OSO2CF3)인 화합물.
  138. 제137항에 있어서, X1이 트리플레이트 (-OSO2CF3)인 화합물.
  139. 제135항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  140. 제139항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸인 화합물.
  141. 제140항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  142. 제135항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00083
    .
  143. 제142항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct00084
    .
  144. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00085

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  145. 화학식 (V)의 화합물:
    Figure pct00086

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  146. 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pct00087

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  147. 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00088

    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 술피닐, -ORO, -N(RN)2, 또는 -SRS이고;
    RO는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 산소 보호 기이고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 질소 보호 기이거나; 또는 임의로 동일한 질소 상의 2개의 RN은 개재 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    RS는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, 또는 황 보호 기이다.
  148. 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  149. 대상체에게 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법.
  150. 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  151. 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에서의 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  152. 제148항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 병태가 감염성 질환 또는 피부 병태인 방법, 화합물, 또는 용도.
  153. 제148항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 병태가 말단섬유각화증, 창자병증말단피부병, 선단각화유탄력섬유증, 광선 각화증 (일광 각화증), 피지선종, 혈관각화증, 아토피 피부염, 기저세포 암종, 양성 섬유조직구종, 방광암, 보웬병, 유방암, 부쉬케-올렌도르프 증후군, 자궁경부암, 자궁경부 형성이상, 버찌혈관종, 만성 결절성 이륜 연골피부염, 보통 사마귀, 피부 자궁 내막증, 피부 백혈병, 피부 림프종, 피부 수막종, 피부 점액종, 다리에병, 피부 가지 세포 과오종, 피부섬유종, 융기성 피부섬유육종, 외분비 혈관종 과오종, 외배엽형성이상, 표피 봉입 낭종, 상피 모반, 상피모양 세포 조직구종, 가족성 믹소혈관 섬유종, 진균성 피부 질환, 과립 세포 종양, 글루카곤종 증후군, 생식기 사마귀, 어린선, 특발성 적상 저멜라닌증, 유아 말단 농포증, 유아 섬유종증, 카포시 육종, 켈로이드, 각질극 세포종, 각화낭종, 지관절배 결절증, 검버섯, 흑색종, 미세소정맥 혈관종, 물사마귀, 모르톤 신경종, 다초점 림프 혈관내피종증, 다핵세포 혈관조직구종, 다발성 피부 평활근종, 균상식육종, 피부 신경종, 신경초점액종, 화염상 모반, 표재성 지방종성 모반, 가락피부비후증, 단애양 피낭성 신경종, 기생충 피부 질환, 모공성 홍색 비강진, 모발평활근종, 발바닥 사마귀, 총상의 섬유조직구 종양, 한공각화증성 에크린구멍 및 진피관 모반, 진행성 결정 조직구종 건선, 땀구멍 각화증, 지루성 피부염, 지루성 각화증, 딸기코종, 단발성 피부 평활근종, 거미상혈관확장증, 표적 헤모시데린 혈관종, 편평세포 암종, 터프티드 맥관종, 정맥호, 색소성 두드러기, 황색종 비만세포증, 대상포진상 전이, 양성 상피 낭종, 모반, 굳은살, 티눈, 습진, 주근깨, 기태, 색소침착 장애, 약물 유도 과색소침착, 유전성 대측성 색소침착 부전, 유전 범발성 색소이상증, 가족성 진행성 과색소침착, 갈리-갈리병, 헤모시데린 과색소침착, 특발성 적상 저멜라닌증, 철 금속성 변색, 백반, 흑피종, 무카멜 증후군, 매독성백반, 빈혈 모반, 탈색 모반, 팔리스터-킬리안 증후군, 엽상 저멜라닌증, 피부얼룩증, 안면경부 망상 색소침착, 모낭포, 백색비강진, 시바트의 다형피부증, 혈관위축 다형피부증, 염증후 과대색소침착, 진행성 황반 멜라닌저하증, 가려움증, 굴측부 망상 색소 이상증, 키타무라의 망상 선단색소침착, 릴 흑색증, 사-바르덴부르크 증후군, 표고버섯 피부염, 타르 멜라닌색소증, 티타늄 금속성 변색, 일과성 신생아 농포성 흑피증, 배거본드의 백피흑피증, 혈관 경련성 반점, 웬드-바우쿠스 증후군, X-연관 망상 색소이상증, 예멘 농맹 색소침착저하 증후군, 반흔, 피부연성섬유종, 문신 제거 및 백피인 방법, 화합물, 또는 용도.
  154. 조성물의 칸타리딘 성분에 대하여 90% 초과의 순도를 갖는, 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 고-순도 칸타리딘 조성물.
  155. 순도가 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과인 고-순도 칸타리딘 조성물.
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