CN111819182B - 斑蝥素的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备斑蝥素及其类似物的合成方法。在一方面，本发明提供改进的狄尔斯‑阿尔德环加成以产生得到斑蝥素及其类似物的路线中的关键中间体。在另一个方面，本发明描述了新的钯‑介导的羰基化，其提供得到斑蝥素及其类似物的路线中的另一关键中间体。除了合成方法，本发明还提供用于合成斑蝥素及其类似物的化合物(即，中间体)。本文提供的化合物可具有生物活性，因此可用于治疗疾病或病症(例如，传染病和皮肤病)。

Description

斑蝥素的合成
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年10月4日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/568,004的优先权，将其整个内容在此引入作为参考。
背景技术
斑蝥素(1,2-二甲基-3,6-环氧全氢邻苯二甲酸酐)是通常获自斑蝥(主要是芫菁科家族)的亲脂性化合物。斑蝥素是蛋白磷酸酶2A的抑制剂，应用于皮肤时具有起疱作用。由于其具有生物活性，斑蝥素可用于治疗各种皮肤状况，包括治疗普通疣和软疣。斑蝥素的化学名称包括(3aR,4S,7R,7aS)-3a,7a-二甲基六氢-4,7-环氧异苯并呋喃-1,3-二酮和1,2-二甲基-3,6-环氧全氢邻苯二甲酸酐。常用名称包括斑蝥素、cantharone、cantharidine和kantaridin。斑蝥素的结构如下所示：
斑蝥素的化学合成已被证明是具有挑战性的。早期报道的合成过程冗长且产率低，涉及潜在的危险操作条件，且可能在商业上不切实际。某些斑蝥素合成步骤较少，产率提高，但可能需要使用极端反应条件或危险试剂。Von Bruchhausen在1928年尝试了合成斑蝥素。参见，例如，von Bruchhausen，F.；Bersch，II.W.Arch.Pharm.Ber.Disch.Phurm.Ges.1928，266，697-702，将其在此引入作为参考。其合成方法基于以下逆合成分析。
不幸的是，两种反应物之间的狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应导致就所需产物而言存在不利的平衡。如以下实验阐述的，当天然斑螯素脱氢时，其自发地经受逆狄尔斯-阿尔德反应。研究显示狄尔斯-阿尔德产物的不稳定性是由于在C1和C2的甲基基团之间的排斥以及那些甲基基团和在C3和C6的内氢之间的排斥。
Stork在1951年公开了斑螯素的合成，其为经济上不可行的。参见，例如，Stork，G.；等人J.Am.Chem.Soc.1951，73，4501；and Stork，G.；van Tamelen，E.E.；Friedman，L.I.；Burgstahler，A.W.J.Am.Chem.Soc.1953，75，384；其都在此引入作为参考。其是冗长的、线性、多步和低产量的方法。在大规模上，这个方法需要使用危险的试剂，这些试剂不仅昂贵还有可能造成工伤和不可接受的环境处理问题。
在1953年，Schenck公开了基于狄尔斯-阿尔德生成斑螯素的方法。参见，例如，Schenck，G.；Wirtz，R.Naturwissenshaften 1953，40，531，将其在此引入作为参考。然而，它仍然受到上述许多问题的困扰，包括长时、低产量、线性和多步合成。在制造规模上，其需要大规模使用有毒溴并需要处理对环境有毒的溴化副产物废物流。
在1976年，Dauben开始探索极端的高压条件来合成斑螯素。参见，例如，Dauben，W.G.；Kessel，C.R.；Takemura，K.H.J.Am.Chem.Soc.1980，102，6893-6894；and Dauben，W.G.；Krabbenhoft，II.O.J.Am.Chem.Soc.1976，98，1992-1993；其都在此引入作为参考。此合成需要较少的步骤以良好的产率制备斑螯素，但是狄尔斯-阿尔德步骤需要4千巴-15千巴(kbar)的极端压力，这在商业规模生产中是危险的。如果以多步小批次完成，该方法可能是经济上缺乏吸引力的。此步骤也需要大量资本投资外来的液压高压生产设备，以及保护性安全罩以确保工人和社区的安全。Dauben的方法示于以下方案。
在1990年，Grieco证明添加在乙醚中的5摩尔浓度(M)高氯酸锂可以在环境温度和压力而不是在以上描述的极端压力下，促进由Dauben报告的狄尔斯-阿尔德反应。参见，例如，Grieco，P.A.等人J.Am.Chem.Soc.1990，112，4595-4596，将其在此引入作为参考。不幸的是，高氯酸锂是高能量氧化剂，当与有机材料或金属结合时，其可以形成爆炸敏感物或高度爆炸性混合物。其包括标准试剂(钠)和标准工厂材料(不锈钢)。因此，使用该方法将显著影响运行该方法所需的设备，例如全部玻璃衬里(包括所有管道和阀门)的反应器系统。此外，乙醚是易挥发并且可燃性溶剂。即使在受控和小规模的条件下，此高能量氧化剂与易燃溶剂的反应混合物也可能是危险的。此外，高氯酸根离子可以被认为是重要的环境污染物，尤其是当释放到地下水中时。高氯酸根可以显示不利的人类健康影响，特别地靶向甲状腺中碘代谢。此合成存在的严重安全和环境影响问题使其不能作为用于商业生产斑螯素的方法。然而，此方法针对商业方法使用简短合成策略的基本框架是有吸引力的。Grieco的方法概述在以下方案中。
Handy在1995年的随后的研究中，证明了在乙醚或丙酮中的三氟甲磺酰亚胺锂也针对狄尔斯-阿尔德加合物给出良好的产率。参见，例如，Handy，S.T.；Grieco，P.A.；Mineur，C.；Ghosez，L.Synlett 1995，565-567，将其在此引入作为参考。不幸的是，此变体在外型-内型狄尔斯-阿尔德产物比上显现出明显的裂化。这些外型-内型产物很难分离，导致期望的、需要随后转化为斑螯素的产物的明显损失。合成中如此晚期的此类损失可能不利地影响生产成本和药物的最终利润。此外，控制生产流中内型副产物量的增加可增加生产的监管和质量控制负担以及废物处理成本。
用于合成斑蝥素及其类似物的一些最新发展描述于，例如，国际公开号WO 2016/100732中(2016年6月23日公开)，将其整个内容在此引入作为参考。
尽管在斑螯素合成中存在这些进展，但仍然需要在斑蝥素及其类似物的合成中有用的新方法。优选地，这些方法涉及可用于商业规模生产斑蝥素的温和条件、持续提高的产量和选择性和可具有生物活性的斑蝥素类似物和衍生物。
发明内容
本发明部分涉及制备斑蝥素及其类似物的改进方法。例如，已发现化合物(2)与呋喃的狄尔斯-阿尔德反应可在不存在增压和/或不存在添加的酸(例如，路易斯酸)的情况下进行以得到化合物(1)(参见方案1)。
方案1
该改进消除了与先前的斑蝥素合成相关的许多缺点，包括关键的狄尔斯-阿尔德步骤通常需要的高压和/或路易斯酸。例如，在某些实施方案中，化合物(1)通过将化合物(2)与呋喃在大气压、在不存在路易斯酸的情况下反应而形成。在某些实施方案中，化合物(1)通过将化合物(2)与呋喃在大气压、在不存在路易斯酸的情况下、在极性溶剂中(例如，极性非质子溶剂，例如，NMP)反应而形成。在某些实施方案中，化合物(1)通过将化合物(2)与呋喃在大气压、在不存在路易斯酸的情况下、在极性溶剂中(例如，NMP)、在高于室温的温度(例如，40-50℃)反应而形成。如本文所讨论，狄尔斯-阿尔德反应的产物，化合物(1)，可用作合成斑蝥素及其类似物的关键中间体。
如上所述，本文提供制备化合物(1)的方法:
该方法包括将化合物(2):
在存在呋喃的情况下反应；其中所述反应在不存在酸(即，在不存在路易斯酸或酸的情况下)和不存在增压(例如，在约大气压)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在路易斯酸的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在酸的情况下进行。
在一些实施方案中，所述狄尔斯-阿尔德反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为极性溶剂。在一些实施方案中，所述狄尔斯-阿尔德反应在非质子极性溶剂中(例如，丙酮、乙酸乙酯、呋喃、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、环丁砜、二甲基砜)进行。在一些实施方案中，所述反应在室温或更高温度(例如，室温至100℃，例如，在40-50℃)进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在增压(例如，在约大气压)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在非质子极性溶剂中(例如，NMP)中在稍微加热(例如，在室温至100℃的温度，例如，在约45℃)和在大气压(即，在约1个大气压)进行。
本文还提供制备式(I)的化合物的方法，其可用作合成斑蝥素及其类似物的中间体。制备式(I)的化合物的方法涉及式(II)的化合物的新的钯-介导的羰基化，如方案2所示。
方案2
如方案2所示，本文提供制备式(I)的化合物的方法:
该方法包括将式(II)的化合物:
在钯、一氧化碳和式R2OH的醇的存在下反应；其中:
X1为卤素、任选取代的磺酸酯基或任选取代的磷酸酯基；
R1和R2独立地为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。
本文提供的方法可用于合成斑蝥素，例如，如方案3所示。狄尔斯-阿尔德反应后，化合物(1)可被氢化和还原以形成斑蝥素(方案3)。在一些实施方案中，所述氢化和还原在相同步骤中进行。
方案3
本发明提供了用于制备斑蝥素及其类似物的其他方法。例如，在方案5中概述了本文提供的得到斑蝥素的替代路线。这些路线还涉及新的狄尔斯-阿尔德反应；尤其是式(III)的化合物与呋喃之间的狄尔斯-阿尔德反应，以产生式(IV)的环加合物。在一些实施方案中，狄尔斯-阿尔德反应是在不存在添加酸(例如路易斯酸)且不借助增压的情况下(即在大气压附近)进行的。然后可以以任何顺序将式(IV)的化合物氢化、脱硫和水解/脱水以得到斑蝥素。
方案5
本发明还提供用于合成斑蝥素及其类似物的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物)。
本文提供的合成中间体也可具有有希望的生物活性。因此，本文提供药物组合物，其包含式(IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。本文还提供在受试者中治疗疾病或病症(例如，传染病或皮肤病)的方法，包括向受试者给药式(IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。本文还提供式(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备用于治疗疾病或病症(例如，传染病或皮肤病)的药物中的用途。在另一方面，本发明提供包含本文所述化合物或药物组合物的试剂盒。
本发明的一些实施方案的细节在一些实施方案的详细描述中阐述，如下所述。根据定义、实施例和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
一些实施方案的详述
本发明提供了可用于合成斑蝥素及其类似物的合成方法和中间体。一方面，本发明提供了使用化合物(2)与呋喃之间的狄尔斯-阿尔德反应合成化合物(1)的方法。关于该反应，本发明提供了改善的条件，其提供了更安全、可放大规模和/或更经济地合成化合物(1)。在另一方面，本发明提供了基于钯介导的式(II)化合物的羰基化作用来制备式(I)化合物的方法。式(I)的化合物可用作制备斑蝥素及其类似物的中间体。在另一方面，本发明提供了可用于合成斑蝥素及其类似物的化合物/中间体。
本文提供的合成中间体也可具有有希望的生物活性，例如，作为抗感染剂，或作为治疗多种皮肤病的药剂。因此，本文提供用于治疗疾病或病症的药物组合物、方法、用途和试剂盒。
制备化合物(1)的方法
本文提供制备化合物(1)的方法:
该方法包括将化合物(2):
与呋喃反应；
其中所述反应在不存在酸的情况下进行；且
其中所述反应在不存在增压(例如，在约1个大气压)的情况下进行。
上述狄尔斯-阿尔德反应在不存在酸的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在添加酸(即，没有酸添加至反应混合物)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在路易斯酸的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在添加的路易斯酸或酸的情况下进行。在一些实施方案中，反应混合物基本上由化合物(2)、呋喃和溶剂组成。
在一些实施方案中，所述反应在不存在高氯酸盐的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在高氯酸镁(MgClO4)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在高氯酸锂(LiClO4)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在三氟甲磺酰亚胺锂的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在2016年6月23日公开的国际公开号WO 2016/100732中所述的一种或多种路易斯酸的情况下进行，将WO 2016/100732整个内容在此引入作为参考。
以上提供的狄尔斯-阿尔德反应在不存在增压(即，在约大气压(1atm))的情况下进行。
在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为极性溶剂。在一些实施方案中，所述狄尔斯-阿尔德反应在非质子极性溶剂中(例如，丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、环丁砜、二甲基砜)进行。在一些实施方案中，所述溶剂为酰胺、内酰胺、或脲如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在其它实施方案中，所述溶剂为砜(例如，环丁砜、二甲基砜)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。在一些实施方案中，所述溶剂为包含NMP的共溶剂。极性溶剂的其它实例包括，但不限于，酮和腈，如丙酮和乙腈。在一些实施方案中，极性溶剂选自DMF、NMP、DMI、DMPU、丙酮和乙腈。在一些实施方案中，极性溶剂选自NMP、DMPU、丙酮和乙腈。
在一些实施方案中，所述反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在离子液体中进行。在一些实施方案中，所述反应在球磨反应器中进行。
该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度的情况下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中化合物(2)的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M、10M。在一些实施方案中，所述反应在化合物(2)于溶液中的浓度为1-20M的情况下进行。在一些实施方案中，所述浓度为5-15M。在一些实施方案中，所述浓度为10-15M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于100℃。在一些实施方案中，所述反应在低于100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在高于室温(21℃或70°F)的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。在一些实施方案中，所述反应在30至60℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在40至50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在约40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、或50℃进行。在一些实施方案中，所述反应在大约45℃进行。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
反应混合物可包含任何比例的反应物，具体地，包含化合物(2)和呋喃。在一些实施方案中，相对于化合物(2)的量，呋喃在反应混合物中存在的量大于1当量(即，过量)。在一些实施方案中，反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:1至1:20。在一些实施方案中，反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:1至1:10。在一些实施方案中，反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。在一些实施方案中，反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:4至1:5。在一些实施方案中，反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为约1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、或1:4.9。
如本文所述，反应可在不存在添加酸(例如，路易斯酸和/或酸)在约1个大气压的情况下进行。在一些情况下，反应溶剂和温度可如下改变。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在室温或更高温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在室温至100℃进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在升高的温度(即，高于室温)进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在室温至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在30℃至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在30℃至60℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在40℃至50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在约50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在约45℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在约40℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在室温或更高温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在室温至100℃进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在升高的温度(即，高于室温)进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在室温至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在30℃至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在30℃至60℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在40℃至50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在约50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在约45℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在约40℃的温度进行。
在本文提供的方法中，化合物(1)可作为外型或内型环加合物形成，或作为外型和内型环加合物的混合物形成。”外型”和“内型”加合物如下所示:
对于斑蝥素，需要高外型与内型的比例。在一些实施方案中，本文提供的狄尔斯-阿尔德方法产生有利的外型与内型的比例。例如，本文公开的方法产生的外型与内型产物比例可为至少约80:20、81:19、82:18、83:17、84:16、85:15、86:14、87:13、88:12、89:11、90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、或100:0。按产物总量计，外型产物的百分比可为至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、99.999％、或100％。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30至99:1。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30至90:10。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30至80:20。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、或80:20。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约75:25。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约80:20至约90:10。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约80:20。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约81:19。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约82:18。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约83:17。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约84:16。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约85:15。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约86:14。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约87:13。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约88:12。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约89:11。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约90:10。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约95:5。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约98:2。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约99:1。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约99.10:0.10。
在一些实施方案中，这些外型/内型比例的任一个可通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下、在约大气压、在非质子极性溶剂中(例如，NMP)、在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。在一些实施方案中，约70:30至约90:10的外型/内型比例通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。在一些实施方案中，约80:20至约90:10的外型/内型比例通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。在一些实施方案中，约75:25的外型/内型比例通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。在一些实施方案中，约84:16的外型/内型比例通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。
化合物(1)可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物(1)以大于50％产率分离。在一些实施方案中，化合物(1)以约50-60％产率分离。该化合物可作为上述或本文所述的混合物或内型和外型产物分离。
在一些实施方案中，化合物(1)可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，化合物(1)以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(1)以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(1)以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(1)以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(1)以大于99％的纯度分离。
任何化学产率可通过以下实现，在一些实施方案中，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。例如，在一些实施方案中，至少50％的化合物(1)的化学产率可通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。在一些实施方案中，50-60％的化合物(1)的化学产率可通过以下实现，将化合物(2)与呋喃在不存在添加的酸的情况下，在约大气压，在非质子极性溶剂中(例如，NMP)，在高于室温加热(例如，室温至100℃，例如，40至50℃)反应。
形成后，化合物(1)可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，化合物(1)通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶、研磨或本领域已知的任何其它方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。在一些实施方案中，所述纯化步骤改善产物混合物的外型/内型比例。
在一些实施方案中，本文所述的制备化合物(1)的反应随后是重结晶化合物(1)的步骤。化合物(1)可从任何溶剂或溶剂混合物重结晶。在一些实施方案中，化合物(1)溶于溶剂，然后将第二溶剂添加至溶液以促进重结晶化合物(1)的沉淀。例如，在一些实施方案中，化合物(1)从乙酸乙酯(EtOAc)和己烷重结晶。例如，可将化合物(1)溶于EtOAc，一旦将己烷添加至溶液后晶体化合物(1)就沉淀。重结晶的步骤可包括加热和/或冷却溶液。
在一些实施方案中，所述重结晶步骤改善化合物混合物的外型/内型比例。在一些实施方案中，化合物(1)在重结晶后以外型/内型比例大于90:10分离。例如，在一些实施方案中，化合物(1)在重结晶后以外型/内型比例为95:5、96:4、97:3、98:2、或99:1分离。在一些实施方案中，化合物(1)在重结晶后以大于30％产率分离。例如，在一些实施方案中，化合物(1)在重结晶后以30-40％产率分离。
如本文所述，化合物(1)可以通过化合物(2)与呋喃的狄尔斯-阿尔德反应而形成，无需酸或升高的压力帮助。由于这几个原因，本发明很重要。基于Dauben在二十世纪八十年代的工作(参见，例如，JACS，102，6893(1980)和JOC，50，2576-2578(1985))，预期这种狄尔斯-阿尔德环加成反应需要特殊的、高要求的反应条件，例如极端压力。当时，有先例证明脱氢斑蝥素的逆狄尔斯-阿尔德反应和相关体系是很容易进行的。认识到这一点，Dauben使用了极高的压力(>7kbar)迫使化合物(2)与化合物(1)环加成。后来，Grieco(参见，例如，JACS，112，4595-459(1990))使用高浓度的高氯酸锂(路易斯酸)的醚溶液来促进反应。使用三氟甲磺酰亚胺锂(路易斯酸)的第二种Grieco方法也产生了所需的加合物(1)，但损害了有利的外-内比率。如本文所述，Dauben和Grieco条件都不是用于商业产品的可行的大规模生产方法。后来发现，替代的路易斯酸可以在Grieco方法中代替路易斯酸锂(国际公开号WO2016/100732，2016年6月23日公开，其全部内容通过引用并入本文)。
发现使用本文所述的反应条件可以形成化合物(1)是意料不到的进展。特别地，出乎意料的是，化合物(1)可以在不存在酸促进剂的情况下或在无压力的帮助下由化合物(2)形成。例如，在一些实施方案中，将两个反应的溶液在非质子极性溶剂(例如乙腈、NMP、DMPU和丙酮)中混合并适度升温，得到具有有利的外-内异构体比例(例如，大于80:20)的化合物(1)。此外，在一些实施方案中，可以以有利的产率和高纯度容易地完成所需产物化合物(1)的分离。基于37年的先例，如此简单的反应条件是成功地由化合物(2)和呋喃形成加合物(1)所需的全部条件，这是令人惊讶和出乎意料的。对于这两种底物，未预测到这些具体狄尔斯-阿尔德条件的成功。值得注意的是，这些新的反应条件非常适合工业规模生产斑蝥素。基本上由化合物(2)、呋喃和溶剂组成的反应混合物对于工业生产是理想的，因为可将工业危害和有毒废物的处理减至最少。
如本文所述，化合物(1)可用于制备斑蝥素，例如，如方案6所示。化合物(1)可被氢化和还原以形成斑蝥素。在一些实施方案中，所述氢化和还原步骤在相同的反应中进行。在其它实施方案中，所述氢化和还原步骤在分开、相继的反应中进行。
方案6
因此，在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括氢化化合物(1)的步骤:
/>
以得到化合物(3):
氢化反应可在钯或铂的存在下进行。氢化反应可使用例如，Pd/C、Pd、PdCl2、PtO2、或Pt/C进行。在一些实施方案中，所述反应可在H2的存在下进行。该反应可在转移氢化条件下进行(例如，在1,4-环己二烯的存在下)。氢化反应可如2016年6月23公开的国际公开号WO2016/100732中所述的进行，将其整个内容在此引入作为参考。
氢化反应可在溶剂中进行。在本文提供溶剂的实例。在一些实施方案中，所述溶剂为乙酸乙酯。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，化合物(1)在溶剂或反应混合物中的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
化合物(3)可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％的产率制备。
在一些实施方案中，化合物(3)可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于99％的纯度分离。
形成后，化合物(3)可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，化合物(3)通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
在一些实施方案中，如方案6所示，该方法进一步包括还原化合物(3)的步骤:
以得到斑蝥素:
在一个具体实施方案中，所述还原(也称为“脱硫”)在还原剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述还原剂为阮内镍、Ni(II)/NaBH4、Co(II)/NaBH4、Li/EtNH2、LAH/TiCl3、LAH/CuCl2、Ni(II)/Zn、Ni(II)/Al、或LAH/Cp2Ni。在一些实施方案中，所述还原剂为阮内镍。
还原可在溶剂中进行。在本文提供溶剂的实例。该反应可在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中化合物(3)的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L、M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。反应温度可为-20℃至100℃，在其它实施方案中。在一些情况下，这些反应可借助超声处理或微波加热得以促进。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
斑蝥素可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
形成后，斑蝥素可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，斑蝥素通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
在一些实施方案中，所述氢化和还原步骤在单独的反应中进行。在一些实施方案中，所述氢化和还原步骤在相同的反应中进行。氢化和还原步骤可以任何顺序进行。用于这些氢化和脱硫反应的试剂和条件的其他实例可参见，例如，国际公开号WO 2016/100732，2016年6月23日公开，将其整个内容在此引入作为参考。
在一些实施方案中，斑蝥素可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于99％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％的纯度分离。
本文还提供通过本文所述的任何方法制备的高纯度斑蝥素组合物。本文所述的高纯度斑蝥素组合物，针对组合物的斑蝥素组分是高纯度的(即，不考虑组合物中存在的其它活性剂、赋形剂、载体、溶剂等)。例如，相对于合成中间体、反应副产物、或斑蝥素的降解产物，组合物的高纯度斑蝥素组分包含高浓度的斑蝥素。在一些实施方案中，关于所述斑蝥素组分，所述纯度大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％。在一些实施方案中，关于所述斑蝥素组分，所述纯度大于90％。在一些实施方案中，关于所述斑蝥素组分，所述纯度大于95％。在一些实施方案中，关于所述斑蝥素组分，所述纯度大于98％。在一些实施方案中，关于所述斑蝥素组分，所述纯度大于99％。在一些实施方案中，所述纯度为大于99.1％。99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％纯度。
用于合成斑蝥素的其它方法
方案5概述了本文提供的其他方法，其可用于制备斑蝥素及其类似物。具体地，式(IV)的中间体可以通过式(III)的化合物与呋喃之间的新型狄尔斯-阿尔德反应形成。狄尔斯-阿尔德反应可以在有或没有酸(例如路易斯酸)的辅助下或在有或没有增压的辅助下进行。在一些实施方案中，狄尔斯-阿尔德反应在没有添加酸的帮助下，并且在没有增压帮助的情况下(即，在大气压附近)进行。然后可以将式(IV)的化合物氢化以提供式(V)的化合物。然后可以通过两种替代途径将式(V)的化合物转化为斑蝥素，如方案5所示。
方案5
/>
本文提供制备式(IV)的化合物的方法:
该方法包括将式(III)的化合物:
在呋喃的存在下反应，其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
在一些实施方案中，所述反应在路易斯酸的存在下进行。至少一种路易斯酸可包含选自以下的路易斯金属：Li(I)、Mg(II)、B(III)、Al(III)、Ti(IV)、Zr(IV)、Zn(II)、Cu(I)、Cu(II)、Sn(II)、Sn(IV)、Si(IV)、La(III)、Sc(III)、Yb(III)、Eu(III)、Ga(III)、Sb(V)、Nb(V)、Fe(III)和Co(III)。至少一种路易斯酸可选自高氯酸锂、高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酰胺锂、三氟甲磺酸锡(II)、二(环戊二烯基)锆(IV)二(三氟甲磺酸盐)四氢呋喃复合物、二(环戊二烯基)钛(IV)二(三氟甲磺酸盐)、三氟化硼乙醚和氯化镓(III)。至少一种路易斯酸可选自四氟硼酸铜(II)水合物、溴化铝、氯化铌(V)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、和三氟甲磺酸铜(II)。路易斯酸的浓度可大于或等于0.01摩尔浓度(摩尔/升，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M或10M。
反应可在任何压力进行。在一些实施方案中，所述反应在小于或等于约1000大气压(atm)、980atm、975atm、950atm、925atm、900atm、875atm、850atm、825atm、800atm、775atm、750atm、725atm、700atm、675atm、650atm、625atm、600atm、575atm、550atm、525atm、500atm、475atm、450atm、425atm、400atm、375atm、350atm、325atm、300atm、275atm、250atm、225atm、200atm、175atm、150atm、125atm、100atm、75atm、50atm、45atm、40atm、35atm、30atm、25atm、20atm、15atm、10atm、9atm、8atm、7atm、6atm、5atm、4atm、3atm、2atm、或1atm的压力进行。在一些实施方案中，所述反应在大于1000大气压(atm)的压力进行。
所述狄尔斯-阿尔德反应可在不存在酸的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在添加酸(即，没有酸添加至反应混合物)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在添加的路易斯酸或酸的情况下进行。在一些实施方案中，反应混合物基本上由式(III)的化合物、呋喃和溶剂组成。
在一些实施方案中，所述反应在不存在高氯酸盐的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在高氯酸镁(MgClO4)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在高氯酸锂(LiClO4)的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在二(三氟甲磺酰基)酰亚胺的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在不存在国际公开号WO 2016/100732(2016年6月23日公开)中所述的一种或多种路易斯酸的情况下进行，将其整个内容在此引入作为参考。
以上提供的狄尔斯-阿尔德反应可在不存在增压(即，在约大气压(1atm))的情况下进行。
在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为非极性或极性溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为极性溶剂。例如，在一些实施方案中，反应可在作为溶剂的丙酮、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷(聚乙烯醚(glyme))、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水、或它们的混合物中进行。
在一些实施方案中，所述溶剂为酰胺、内酰胺或脲如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在一些实施方案中，所述溶剂为砜溶剂如二甲基砜、二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。在一些实施方案中，所述溶剂为包含NMP的共溶剂。其它极性溶剂的实例包括，但不限于，酮和，如丙酮和乙腈。在一些实施方案中，非质子极性溶剂选自DMF、NMP、DMI、DMPU、丙酮和乙腈。在一些实施方案中，非质子极性溶剂选自NMP、DMPU、丙酮和乙腈。
在一些实施方案中，所述反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施方案中，所述反应在离子液体中进行。在一些实施方案中，所述反应在球磨反应器中进行。
该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度进行。在一些实施方案中，式(III)的化合物在溶剂或反应混合物中的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M、或10M。在一些实施方案中，所述反应在式(III)的化合物在溶液中的浓度为1-20M的情况下进行。在一些实施方案中，所述浓度为5-15M。在一些实施方案中，所述浓度为10-15M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于100℃。在一些实施方案中，所述反应在低于100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在高于室温(21℃或70°F)的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。在一些实施方案中，所述反应在30至60℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在40至50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在约40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、或50℃进行。在一些实施方案中，所述反应在大约45℃进行。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
反应混合物可包含任何比例的反应物，具体地，包含式(III)的化合物和呋喃。在一些实施方案中，相对于式(III)的化合物的量，呋喃以大于1当量存在于反应混合物中(即，过量)。在一些实施方案中，反应混合物中式(III)的化合物与呋喃的比例为1:1至1:20。在一些实施方案中，反应混合物中式(III)的化合物和呋喃的比例为1:1至1:10。在一些实施方案中，反应混合物中式(III)的化合物与呋喃的比例为约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、或1:20。在一些实施方案中，反应混合物中式(III)的化合物与呋喃的比例为1:4至1:5。在一些实施方案中，反应混合物中式(III)的化合物与呋喃的比例为约1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、或1:4.9。
如本文所述，反应可在不存在添加酸在约1个大气压的情况下进行。在一些情况下，反应溶剂和温度可如下改变。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在室温或更高温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在室温至100℃进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在升高的温度(即，高于室温)进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在室温至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在30℃至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在30℃至60℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在40℃至50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在约50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在非质子极性溶剂中在约45℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂中在约40℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在室温或更高温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在室温至100℃进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在升高的温度(即，高于室温)进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在室温至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在30℃至100℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在30℃至60℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在40℃至50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在约50℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在约45℃的温度进行。在一些实施方案中，所述反应在NMP中在约40℃的温度进行。
在本文提供的方法中，式(IV)的化合物可作为外型或内型环加合物，或作为外型和内型环加合物的混合物形成。“外型”和“内型”加合物如下所示:
对于斑蝥素，需要高的外型：内型的比例。在一些实施方案中，本文提供的狄尔斯-阿尔德方法产生有利的外型：内型的比例。例如，本文公开的方法产生的外型：内型产物的比例可为至少约80:20、81:19、82:18、83:17、84:16、85:15、86:14、87:13、88:12、89:11、90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、或100:0。按产物总量计的外型产物的百分比可为至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、99.999％或100％。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30至99:1。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30至90:10。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30至80:20。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、或80:20。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约75:25。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约80:20至约90:10。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约80:20。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约81:19。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约82:18。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约83:17。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约84:16。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约85:15。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约86:14。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约87:13。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约88:12。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约89:11。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约90:10。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约95:5。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约98:2。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约99:1。在一些实施方案中，所述外型/内型比例为约99.10:0.10。
式(IV)的化合物可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中、化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。在一些实施方案中，式(IV)的化合物以大于50％的产率分离。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，式(IV)的化合物以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，式(IV)的化合物以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，式(IV)的化合物以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，式(IV)的化合物以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，式(IV)的化合物以大于99％的纯度分离。
形成后，式(IV)的化合物可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，式(IV)的化合物通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶、研磨或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。在一些实施方案中，所述纯化步骤改善产物混合物的外型/内型比例。
在一些实施方案中，本文所述的制备式(IV)的化合物的反应跟随着重结晶式(IV)的化合物的步骤。式(IV)的化合物可从任何溶剂或溶剂混合物重结晶。在一些实施方案中，式(IV)的化合物溶于溶剂，然后将第二溶剂添加至溶液以促进重结晶的式(IV)的化合物的沉淀。
在一些实施方案中，所述重结晶步骤改善化合物混合物的外型/内型比例。在一些实施方案中，式(IV)的化合物在重结晶后以外型/内型比例大于90:10分离。例如，在一些实施方案中，式(IV)的化合物在重结晶后以外型/内型比例为95:5、96:4、97:3、98:2或99:1分离。
本文还提供制备式(V)的化合物的方法:
该方法包括氢化式(IV)的化合物:
其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
氢化可在钯或铂的存在下进行。氢化反应可使用，例如，Pd/C、Pd、PdCl2、PtO2、或Pt/C进行。在一些实施方案中，所述反应可在H2的存在下进行。该反应可在转移氢化条件下进行(例如，在1,4-环己二烯的存在下)。用于氢化反应的其它试剂/条件描述于，例如，国际公开号WO 2016/100732，2016年6月23日公开，将其整个内容在此引入作为参考。
氢化反应可在溶剂中进行。在本文提供溶剂的实例。在一些实施方案中，所述溶剂为乙酸乙酯。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，式(IV)的化合物在溶剂或反应混合物中的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M、或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
式(V)的化合物可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
在一些实施方案中，式(V)的化合物可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，化合物以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，式(V)的化合物以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，式(V)的化合物以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，式(V)的化合物以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，式(V)的化合物以大于99％的纯度分离。
形成后，式(V)的化合物可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，式(V)的化合物通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
本文还提供制备式(VI)的化合物的方法:
该方法包括还原式(V)的化合物:
其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
在某实施方案中，还原(也称为“脱硫”)在还原剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述还原剂为阮内镍、Ni(II)/NaBH4、Co(II)/NaBH4、Li/EtNH2、LAH/TiCl3、LAH/CuCl2、Ni(II)/Zn、Ni(II)/Al或LAH/Cp2Ni。在一些实施方案中，所述还原剂为阮内镍。用于还原反应的其它试剂/条件描述于，例如，国际公开号WO 2016/100732，2016年6月23日公开，将其整个内容在此引入作为参考。
还原可在溶剂中进行。在本文提供溶剂的实例。脱硫反应的典型溶剂可为基于醇、醚、酯的溶剂和水或这些溶剂的各种混合物。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中式(V)的化合物的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。反应温度可为-20℃至100℃，在其它实施方案中。在一些情况下，这些反应可借助超声处理或微波加热得以促进。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
式(VI)的化合物可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
在一些实施方案中，式(VI)的化合物可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，式(VI)的化合物以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的纯度分离。在一些实施方案中，式(VI)的化合物以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，式(VI)的化合物以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，式(VI)的化合物以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，式(VI)的化合物以大于99％的纯度分离。
形成后，式(VI)的化合物可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，式(VI)的化合物通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
本文还提供制备斑蝥素的方法:
该方法包括:
(a)水解式(VI)的化合物:
以得到下式的化合物:
或其盐；和
(b)在形成斑蝥素的合适条件下将步骤(a)中形成的化合物脱水；其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或硫保护基。
在一些实施方案中，所述水解步骤(即，步骤(a))在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氢氧化物(例如，NaOH，KOH，LiOH)。在一些实施方案中，所述水解在水的存在下进行。
还原可在溶剂中进行。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中式(VI)的化合物的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。反应温度可为-20℃至100℃，在其它实施方案中。在一些情况下，这些反应可借助超声处理或微波加热得以促进。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
式：的化合物可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
在一些实施方案中，化合物可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，化合物以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于99％的纯度分离。
形成后，式：的化合物可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，化合物通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
在一些实施方案中，所述脱水步骤(即，步骤(b))在能影响脱水的试剂的存在下进行。例如，在一些实施方案中，可使用酰基氯、酸酐和混合酸酐(例如，磺酸和膦酸的混合酸酐)。在一些实施方案中，可使用丙基膦酸酐。在一些实施方案中，可使用乙酸酐、亚硫酰氯或POCl3。
还原可在溶剂中进行。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中起始材料的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M、或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。反应温度可为-20℃至100℃，在其它实施方案中。在一些情况下，这些反应可借助超声处理或微波加热得以促进。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
斑蝥素可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
形成后，斑蝥素可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，斑蝥素通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
在一些实施方案中，斑蝥素可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于99％的纯度分离。在一些实施方案中，斑蝥素以大于99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％的纯度分离。本文还提供通过本文所述的任何方法制备的高纯度斑蝥素组合物。
如方案5所示，本文还提供制备化合物(3)的方法:
该方法包括以下步骤：
(a)水解式(V)的化合物:
以得到下式的化合物:
或其盐；和
(b)在合适条件下将步骤(a)中形成的化合物脱水以形成化合物(3)；其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
在一些实施方案中，所述水解步骤(即，步骤(a))在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氢氧化物(例如，NaOH，KOH，LiOH)。在一些实施方案中，所述水解在水的存在下进行。
还原可在溶剂中进行。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中式(V)的化合物的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。反应温度可为-20℃至100℃，在其它实施方案中。在一些情况下，这些反应可借助超声处理或微波加热得以促进。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
式：的化合物可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％的产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
在一些实施方案中，化合物可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中、化合物以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物以大于99％的纯度分离。
形成后，下式：的化合物可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，化合物通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
在一些实施方案中，所述脱水步骤(即，步骤(b))在能影响脱水的试剂的存在下进行。例如，在一些实施方案中，可使用酰基氯、酸酐和混合酸酐(例如，磺酸和膦酸的混合酸酐)。在一些实施方案中，可使用丙基膦酸酐。在一些实施方案中，可使用乙酸酐、亚硫酰氯或POCl3。
还原可在溶剂中进行。该反应可以在反应物于溶剂或反应混合物中的任何浓度下进行。在一些实施方案中，溶剂或反应混合物中起始材料的浓度为约0.01摩尔浓度(mol/L，M)、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09M、0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、2M、3M、4M、5M、6M、7M、8M、9M、或10M。
反应可在任何温度进行。反应温度可为约-100℃、-90℃、-80℃、-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10、0℃、-10℃、20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、或150℃。在一些实施方案中，所述反应温度大于150℃。在一些实施方案中，所述反应温度为约室温(21℃或70°F)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温的温度进行。在一些实施方案中，所述温度为室温至100℃。反应温度可为-20℃至100℃，在其它实施方案中。在一些情况下，这些反应可借助超声处理或微波加热得以促进。
反应可进行任何时间长度。反应时间可为大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时、或20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于20小时。在一些实施方案中，所述反应时间大于或等于1天。在一些实施方案中，所述反应时间大于1天。
化合物(3)可以任何化学产率形成。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％产率制备。在一些实施方案中，化合物以约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、或100％的产率制备。
在一些实施方案中，化合物(3)可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，化合物(3)以大于99％的纯度分离。
形成后，化合物(3)可通过一个或多个纯化步骤纯化。例如，在一些实施方案中，斑蝥素通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物接着不经纯化即用于随后的合成步骤(即，粗物质)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括还原(即，脱硫)化合物(3)以得到斑蝥素的步骤。该步骤可如以上和本文所述进行。
如本文定义，n为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
如本文定义，R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为卤素。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–NO2。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–N3。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的烯基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的炔基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的亚磺酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–ORO。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–N(RN)2。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–SRS。
制备其它斑蝥素中间体的方法
本文还提供制备式(I)的化合物的方法，其可用作合成斑蝥素及其类似物的中间体。制备式(I)的化合物的方法包括对式(II)的化合物进行钯-介导的羰基化，如以下方案2所示。
方案2
本文提供制备式(I)的化合物的方法:
该方法包括将式(II)的化合物:
在钯、一氧化碳和式R2OH的试剂的存在下反应；其中:
X1为卤素、任选取代的磺酸酯基或任选取代的磷酸酯基；
R1和R2独立地为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。
羰基化反应在钯的存在下进行。在一些实施方案中，所述钯为钯盐。在一些实施方案中，所述钯为钯(II)盐。钯(II)盐的实例包括，但不限于，氯化钯(PdCl2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)和三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。在一些实施方案中，使用Pd(OAc)2。在一些实施方案中，使用Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，使用Pd2(dba)3。在一些实施方案中，除了钯源还使用一种或多种配体。例如，在一些实施方案中，将Pd2(dba)3/dppf用于反应。在其它实施方案中，将Pd(OAc)2/PPh3用于反应。
相对于式(II)的化合物，钯源可以催化量存在于反应中。例如，在一些实施方案中，所述钯以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、98、或99摩尔％存在，相对于式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述钯以1-10摩尔％存在。在一些实施方案中，所述钯以约4摩尔％存在。在一些实施方案中，所述钯以约5摩尔％存在。在一些实施方案中，所述钯以约6摩尔％存在。
羰基化反应可在一种或多种钯配体的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在膦配体的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在三芳基膦((芳基)3P)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在三苯基膦(Ph3P)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(dppf)的存在下进行。
在一些实施方案中，所述膦以催化量存在。例如，在一些实施方案中，相对于式(II)的化合物，所述膦以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、98、或99摩尔％存在。在一些实施方案中，所述膦以约1-10摩尔％存在。在一些实施方案中，所述膦以约1-20摩尔％存在。在一些实施方案中，所述膦以约10-20摩尔％存在。在一些实施方案中，所述膦以约3摩尔％存在。在一些实施方案中，所述膦以约14摩尔％存在。
羰基化反应在式R2OH的醇的存在下进行。在一些实施方案中，所述醇以过量(即，相对式(II)的化合物大于1当量)存在。在一些实施方案中，式R2OH的醇作为溶剂或共溶剂存在。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。在一些实施方案中，所述醇为甲醇。在一些实施方案中，所述醇为乙醇。在一些实施方案中，所述醇为正丙醇。在一些实施方案中，所述醇为异丙醇。在一些实施方案中，所述醇为正丁醇。在一些实施方案中，所述醇为异丁醇。在一些实施方案中，所述醇为仲丁醇。在一些实施方案中，所述醇为叔丁醇。
羰基化反应可在溶剂或溶剂混合物(即，共溶剂)中进行。溶剂可为极性或非极性，质子或非质子的。溶剂可用于本文所述的反应，且反应不限于具体溶剂或溶剂组合。在本文提供溶剂的实例。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂，如DMF中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMF和醇(即，R2OH)的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMF和甲醇的存在下进行。
羰基化反应可在任何温度进行。在一些实施方案中，所述反应在室温或大约室温(rt)(21℃或70°F)进行。在一些实施方案中，所述反应在低于室温(例如，-100℃至21℃)进行。在一些实施方案中，反应在高于室温进行。在某实施方案中，反应在30、40、50、60、70、80、110、120、130、140、或150℃进行。在一些实施方案中，反应在高于150℃进行。
在一些实施方案中，所述羰基化在钯、CO、R2OH和膦的存在下进行。在一些实施方案中，所述羰基化在钯、CO、R2OH和膦的存在下，在极性溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd(OAc)2、CO、MeOH和Ph3P的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd(OAc)2、CO、MeOH和Ph3P的存在下，在极性溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd(OAc)2、CO、MeOH和Ph3P的存在下，在DMF中在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在催化量Pd(OAc)2(例如，约5摩尔％)、过量CO、过量MeOH、和催化量Ph3P(例如，约14摩尔％)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在催化的Pd(OAc)2(例如，约5摩尔％)、过量CO、过量MeOH、和催化量Ph3P(例如，约14摩尔％)的存在下，在DMF中在约室温进行。
在一些实施方案中，所述反应在Pd2(dba)3、CO、MeOH和dppf的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd2(dba)3、CO、MeOH和dppf的存在下，在极性溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd2(dba)3、CO、MeOH和dppf的存在下，在极性溶剂中在高于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd2(dba)3、CO、MeOH和dppf的存在下，在DMF中在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在Pd2(dba)3、CO、MeOH和dppf的存在下，在DMF中在高于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在催化量Pd2(dba)3(例如，约1.5摩尔％)、过量CO、过量MeOH、和催化的dppf(例如，约3摩尔％)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在催化量Pd2(dba)3(例如，约1.5摩尔％)、过量CO、过量MeOH、和催化的dppf(例如，约3摩尔％)的存在下，在DMF中在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在催化量Pd2(dba)3(例如，约1.5摩尔％)、过量CO、过量MeOH、和催化的dppf(例如，约3摩尔％)的存在下，在DMF中在高于室温进行。
式(II)的化合物可以任何化学产率分离。在一些实施方案中，化合物以1-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％或90-100％产率制备。在一些实施方案中，所述化学产率大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％。在一些实施方案中，所述化学产率大于50％。在一些实施方案中，所述化学产率大于60％。在一些实施方案中，所述化学产率大于70％。在一些实施方案中，所述化学产率大于80％。在一些实施方案中，所述化学产率大于90％。在一些实施方案中，所述化学产率大于95％。在一些实施方案中，所述化学产率大于98％。在一些实施方案中，所述化学产率大于99％。
在一些实施方案中，式(II)的化合物可通过本文所述的方法以高化学纯度制备和分离。在一些实施方案中，式(II)的化合物以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％的纯度分离。在一些实施方案中，式(II)的化合物以大于90％的纯度分离。在一些实施方案中，式(II)的化合物以大于95％的纯度分离。在一些实施方案中，式(II)的化合物以大于98％的纯度分离。在一些实施方案中，式(II)的化合物以大于99％的纯度分离。
本文所述方法可进一步包括一个或多个纯化步骤。例如，在一些实施方案中，本文所述方法制备的化合物可通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，化合物或混合物接着不经纯化即用于下一合成步骤(即，粗物质)。
如本文定义，X1为卤素、任选取代的磺酸酯基、任选取代的磷酸酯基。在一些实施方案中，X1为卤素(例如，-Br、-I、-Cl、-F)。在一些实施方案中，X1为任选取代的磷酸酯基。在一些实施方案中，X1为任选取代的磺酸酯基。在一些实施方案中，X1为–OSO2-烷基。在一些实施方案中，X1为甲磺酸酯基(–OSO2CH3；“OMs”)。在一些实施方案中，X1为–OSO2-芳基。在一些实施方案中，X1为–OSO2Ph。在一些实施方案中，X1为对甲苯磺酸酯基(–OSO2C6H4p-CH3；“OTs”)。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基(–OSO2CF3；“OTf”)。在一些实施方案中，X1为对溴苯磺酸酯基(–OSO2C6H4p-Br；“OBs”)，在一些实施方案中，X1为全氟丁基磺酸酯基(–OSO2(CF2)3CF3；“ONf”)。在一些实施方案中，X1为对硝基苯磺酸酯基(–SO2C6H4p-NO2或–SO2C6H4o-NO2；“ONs”)。在一些实施方案中，X1为丹磺酸酯基(dansylate，“ODs”)。
在一些实施方案中，X1为离去基团。“离去基团”如本文定义。
如本文定义，R1为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，R1为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R1为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R1为氧保护基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R1为甲基。
如本文定义，R2为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，R2为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R2为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R2为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R2为氧保护基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R1和R2相同。在一些实施方案中，R1和R2不同。在一些实施方案中，R1和R2都为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式:
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式:
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式:
在一些实施方案中，X1为磺酸酯基，R1为任选取代的烷基，且羰基化在钯、CO、R2OH(R2为任选取代的烷基)和膦的存在下进行。在一些实施方案中，X1为磺酸酯基，R1为任选取代的烷基，且羰基化在钯、CO、R2OH(R2为任选取代的烷基)和膦的存在下，在极性溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为任选取代的烷基，且羰基化在钯、CO、R2OH(R2为任选取代的烷基)和膦的存在下进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为任选取代的烷基，且羰基化在钯、CO、R2OH(R2为任选取代的烷基)和膦的存在下，在溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且羰基化在钯、CO、MeOH和膦的存在下进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且羰基化在钯、CO、MeOH和膦的存在下，在极性溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且反应在Pd(OAc)2、CO、MeOH和Ph3P的存在下进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且反应在Pd(OAc)2、CO、MeOH和Ph3P的存在下，在极性溶剂中在约室温进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且反应在Pd(OAc)2、CO和Ph3P的存在下，在DMF/MeOH中在约室温进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且反应在催化性Pd(OAc)2(例如，约5摩尔％)、过量CO、过量MeOH、和催化性Ph3P(例如，约14摩尔％)的存在下进行。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基，R1为甲基，且反应在催化性Pd(OAc)2(例如，约5摩尔％)、过量CO、和催化的Ph3P(例如，约14摩尔％)的存在下，在DMF/MeOH中在约室温进行。
化合物
本文还提供用于合成斑蝥素及其类似物的化合物(即，中间体)。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用作药物(例如，用于治疗传染病)。例如，式(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐用于在需要的受试者中治疗疾病或病症。
在一方面，本发明提供式(II)的化合物:
其中:
X1为卤素、任选取代的磺酸酯基或任选取代的磷酸酯基；
R1为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。
如本文定义，X1为卤素、任选取代的磺酸酯基、任选取代的膦酸酯基。在一些实施方案中，X1为卤素(例如，-Br、-I、-Cl)。在一些实施方案中，X1为任选取代的磷酸酯基。在一些实施方案中，X1为任选取代的磺酸酯基。在一些实施方案中，X1为–OSO2-烷基。在一些实施方案中，X1为甲磺酸酯基(–OSO2CH3；“OMs”)。在一些实施方案中，X1为–OSO2-芳基。在一些实施方案中，X1为–OSO2Ph。在一些实施方案中，X1为对甲苯磺酸酯基(–OSO2C6H4p-CH3；“OTs”)。在一些实施方案中，X1为三氟甲磺酸酯基(–OSO2CF3；“OTf”)。在一些实施方案中，X1为对溴苯磺酸酯基(–OSO2C6H4p-Br；“OBs”)，在一些实施方案中，R1为全氟丁基磺酸酯基(–OSO2(CF2)3CF3；“ONf”)。在一些实施方案中，X1为对硝基苯磺酸酯基(–SO2C6H4p-NO2或–SO2C6H4o-NO2；“ONs”)。在一些实施方案中，X1为丹磺酸酯基(“ODs”)。
在一些实施方案中，X1为离去基团。“离去基团”如本文定义。
如本文定义，R1为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，R1为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R1为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R1为氧保护基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R1为甲基。
如本文定义，R2为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，R2为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R2为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R2为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R2为氧保护基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R1和R2相同。在一些实施方案中，R1和R2不同。在一些实施方案中，R1和R2都为甲基。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式:
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式:
本文还提供式(IV)的化合物:
及其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
本文还提供式(V)的化合物:
及其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
本文还提供式(III)化合物:
其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
本文还提供式(VI)的化合物:
其中:
n为0、1、2、3、4或5；
R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS；
RO的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基；
RN的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选地，相同氮上的两个RN与介于其间的原子连接在一起以形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且
RS的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基。
如本文定义，n为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
如本文定义，R3的每种情况独立地为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、–ORO、–N(RN)2、或–SRS。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为卤素。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–NO2。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–N3。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的烯基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的炔基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为任选取代的亚磺酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–ORO。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–N(RN)2。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–SRS。
药物组合物、试剂盒和给药
本发明提供药物组合物，其包含式(IV)、(V)或(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物以有效量在药物组合物中提供。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量为预防性有效量。在一些实施方案中，所述有效量为在需要的受试者中有效治疗传染病或皮肤病的量。
本文所述药物组合物可通过本领域已知的任何药学方法制备。通常，该制备方法包括将本文所述的化合物(即，“活性成分”或“活性化合物”)与载体或赋形剂、和/或一种或多种其它辅助成分组合，然后，如果需要的话和/或期望的话，将产物成形和/或包装至所需的单或多剂量单元中。在一些实施方案中，所述“活性成分”或“活性化合物”为式(IV)、(V)或(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐。
药物组合物可以散装、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量制备、包装和/或出售。“单位剂量”是离散量的药物组合物，其包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于将要施用于受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便部分，例如该剂量的一半或三分之一。
本文描述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗受试者的身份、体型和/或状况改变，并进一步取决于组合物的给药途径。在一些实施方案中，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在一些情况下，组合物可包含至少约50％(w/v)活性化合物、至少约10％(w/v)活性化合物、至少约5％(w/v)活性化合物、至少约1％(w/v)活性化合物、至少约0.75％(w/v)活性化合物、至少约0.5％(w/v)活性化合物、至少约0.1％(w/v)活性化合物、至少约0.01％(w/v)活性化合物、或至少约0.001％(w/v)活性化合物。活性化合物可存在的量为约0.001％至50％重量、或约1％至约10％重量、或约0.001％至1％重量。
药物组合物具有的活性化合物的浓度(毫克(mg)活性成分/毫升(mL)制剂)为约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/mL、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mL、8.3mg/mL、8.4mg/mL、8.5mg/mL、8.6mg/mL、8.7mg/mL、8.8mg/mL、8.9mg/mL、9.0mg/mL、9.1mg/mL、9.2mg/mL、9.3mg/mL、9.4mg/mL、9.5mg/mL、9.6mg/mL、9.7mg/mL、9.8mg/mL、9.9mg/mL、10.0mg/mL、10.1mg/mL、10.2mg/mL、10.3mg/mL、10.4mg/mL、10.5mg/mL、10.6mg/mL、10.7mg/mL、10.8mg/mL、10.9mg/mL、11.0mg/mL、11.1mg/mL、11.2mg/mL、11.3mg/mL、11.4mg/mL、11.5mg/mL、11.6mg/mL、11.7mg/mL、11.8mg/mL、11.9mg/mL、12.0mg/mL、12.1mg/mL、12.2mg/mL、12.3mg/mL、12.4mg/mL、12.5mg/mL、12.6mg/mL、12.7mg/mL、12.8mg/mL、12.9mg/mL、13.0mg/mL、13.1mg/mL、13.2mg/mL、13.3mg/mL、13.4mg/mL、13.5mg/mL、13.6mg/mL、13.7mg/mL、13.8mg/mL、13.9mg/mL、14.0mg/mL、14.1mg/mL、14.2mg/mL、14.3mg/mL、14.4mg/mL、14.5mg/mL、14.6mg/mL、14.7mg/mL、14.8mg/mL、14.9mg/mL、15.0mg/mL、15.5mg/mL、16.0mg/mL、16.5mg/mL、17.0mg/mL、17.5mg/mL、18.0mg/mL、18.5mg/mL、19.0mg/mL、19.5mg/mL、或20.0mg/mL。在一些实例中，活性成分浓度为每毫升(ml)0.5毫克(mg)至20mg，或每ml 1mg至10mg的量。
作为替代，药物组合物可具有的活性成分的浓度(mg活性成分/mL制剂)为至少约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/mL、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mL、8.3mg/mL、8.4mg/mL、8.5mg/mL、8.6mg/mL、8.7mg/mL、8.8mg/mL、8.9mg/mL、9.0mg/mL、9.1mg/mL、9.2mg/mL、9.3mg/mL、9.4mg/mL、9.5mg/mL、9.6mg/mL、9.7mg/mL、9.8mg/mL、9.9mg/mL、10.0mg/mL、10.1mg/mL、10.2mg/mL、10.3mg/mL、10.4mg/mL、10.5mg/mL、10.6mg/mL、10.7mg/mL、10.8mg/mL、10.9mg/mL、11.0mg/mL、11.1mg/mL、11.2mg/mL、11.3mg/mL、11.4mg/mL、11.5mg/mL、11.6mg/mL、11.7mg/mL、11.8mg/mL、11.9mg/mL、12.0mg/mL、12.1mg/mL、12.2mg/mL、12.3mg/mL、12.4mg/mL、12.5mg/mL、12.6mg/mL、12.7mg/mL、12.8mg/mL、12.9mg/mL、13.0mg/mL、13.1mg/mL、13.2mg/mL、13.3mg/mL、13.4mg/mL、13.5mg/mL、13.6mg/mL、13.7mg/mL、13.8mg/mL、13.9mg/mL、14.0mg/mL、14.1mg/mL、14.2mg/mL、14.3mg/mL、14.4mg/mL、14.5mg/mL、14.6mg/mL、14.7mg/mL、14.8mg/mL、14.9mg/mL、15.0mg/mL、15.5mg/mL、16.0mg/mL、16.5mg/mL、17.0mg/mL、17.5mg/mL、18.0mg/mL、18.5mg/mL、19.0mg/mL、19.5mg/mL、或20.0mg/mL。在一些情况下，制剂可具有的活性成分的浓度小于或等于约40mg/mL、30mg/mL、20mg/mL、10mg/mL、5mg/mL、或1mg/mL。
所提供的药物组合物的制备中所用的可药用赋形剂包括惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉蜀黍淀粉、糖粉、及其混合物。
示例性造粒和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔果浆、琼脂、膨润土、纤维素以及木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联的聚(乙烯-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物、以及它们的混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶，角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡、以及卵磷脂)、胶状粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、以及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物、以及羧乙烯聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯聚氧乙烯脱水山梨糖醇/>聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯/>脱水山梨糖醇单棕榈酸酯/>脱水山梨糖醇单硬脂酸酯/>脱水山梨糖醇三硬脂酸酯/>甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯/>聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯/>聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯、以及/>)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如/>)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚/>)、聚(乙烯-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、/>泊洛沙姆188、溴化十六烷基三甲基铵(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、多库酯钠、和/或其混合物。
示例性粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊剂)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、爱尔兰藓的提取物、潘沃(panwar)胶、印度树胶(ghatti gum)、isapol皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯-吡咯烷酮)、硅酸镁铝以及落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇、和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂为抗氧化剂。在其它实施方案中，防腐剂为螯合剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、以及亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钠钙、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如一水合柠檬酸)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯已定、氯代丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、以及硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯(butyl paraben)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、以及山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯代丁醇、羟基苯甲酸酯、以及苯乙醇。
示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱水乙酸、抗坏血酸、山梨酸、以及植酸(phytic acid)。
其他防腐剂包括生育酚、乙酸生育酚酯、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、/> 和/>
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、三碱式磷酸钙、磷酸氢氧化钙(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾，磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、以及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、以及其混合物。
示例性天然油包括扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑种子油、琉璃苣油、杜松(cade)油、甘菊油、菜籽油、葛缕子(caraway)油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉花籽油、鸸鹋(emu)油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄种子油、榛子油、牛膝草(hyssop)油、肉豆寇酸异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷果油、醒目薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子(litseacubeba)油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果种子油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橙连鳍鲑(orange roughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花(sasquana)油、香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶(tsubaki)油、岩兰草油、胡桃油、以及小麦胚芽油。示例性合成油包括但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油、以及其混合物。
本文提供的化合物和组合物可以通过任何途径施用，包括肠内(例如口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、真皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏、乳膏、和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。特别考虑的途径本质上是局部的。
用于本发明化合物局部和/或透皮给药的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成分与可药用载体或赋形剂和/或任何所需的防腐剂和/或所要求的缓冲剂进行混合。例如，通过将活性成分溶解和/或分散于适当的介质中可以制备这样的剂型。可选择地或另外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或通过在聚合物基质和/或凝胶中分散活性成分来控制。
适于局部给药的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳液例如乳膏、软膏和/或糊剂，和/或溶液和/或悬浮液。尽管活性成分的浓度可尽可能高，以致达到溶剂中活性成分溶解度的限度，但是典型地可给药的制剂可例如包括约1％至约10％(w/w)的活性成分。用于局部给药的制剂还可包括一种或多种其他本申请所述的成分。
虽然本发明所提供的药物组合物的描述主要涉及适合于人类给药的药物组合物，但本领域技术人员应理解，这样的组合物一般也适合于各种动物给药。对适合人类给药的药物组合物进行改进以使其适合向各种动物给药是很好理解的，并且本领域的普通技术兽医药理学家可以设计和/或通过普通的实验来进行这样的改进。
本发明所提供的化合物通常配制成易于给药和剂量均匀的单位剂量形式。然而，应当理解，本发明组合物的每日总用量应由主治医师在合理的医学判断范围内来决定。任何特定受试者或有机体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度、所采用的具体活性成分的活性、所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食；给药时间、给药途径，所使用具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用具体活性成分联合使用或共同使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
需要获得有效量的化合物的确切量将根据受试者例如物种、年龄和受试者的一般状况、副作用或疾病的严重性、具体化合物的特性和给药方式等变化。有效量可以包括在单剂量或多剂量中。
组合物可以每天一次至每月一次或更长时间一次递送至受试者(例如，患有或怀疑患有疣或皮肤病变的受试者皮肤区域)。作为替代或补充，可以每天一次至每周一次将组合物递送至受试者。作为替代或补充，可至少每天一次，每两天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每周一次，每10天一次，每两周一次，每三周一次，每月一次，每两个月一次，每三个月一次，每四个月一次，每五个月一次，每六个月一次，每年一次或更长时间一次，将组合物递送给受试者。作为替代或补充，组合物可以每天至少一次，或一天两次，或每天三次，或每天四次，或每天五次或每天六次，或每天7次，或每天8次，或每天9次，或每天10次，或每天11次，或每天12次，或每天13次，或每天14次，或15次每天，或每天16次，或每天17次，或每天18次，或每天19次，或每天20次，或每天21次，或每天22次，或每天23次，或每天24次，递送给受试者。作为替代或补充，一旦在先前的治疗后皮肤开始形成上皮，就可以将组合物递送给受试者。作为替代或补充，一旦在先前的治疗后皮肤部分形成上皮，就可以将组合物递送给受试者。作为替代或补充，在先前治疗后一旦皮肤完全形成上皮，就可将组合物递送给受试者。
本申请所述的剂量范围用于指导成人施用所提供的药物组合物。例如，儿童或青少年的给药的剂量，可以由执业医师或本领域技术人员来确定，并且可以低于成人的剂量或与给予成人的剂量相同。
本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药物试剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可以与改善其活性(例如，在需要的受试者中治疗疾病，在需要的受试者中预防疾病，在需要的受试者中减少疾病发展的风险的活性(例如，效力和/或功效))、提高生物利用度、提高安全性、降低耐药性、减少和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变在受试者或细胞中的分布的其他药物组合施用。还应当理解，所采用的疗法对于相同的疾病可以达到期望的效果，和/或可以达到不同的效果。在一些实施方案中，包含本文描述的化合物和另外的药物的本文描述的药物组合物显示出协同作用，该协同作用在包含化合物和另外的药物之一而不是两者的药物组合物中不存在。
化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂同时或在其之前或之后施用，其可以用作例如联合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括有机小分子，例如药物化合物(例如，根据美国联邦法规(CFR)的规定，被美国食品和药物管理局批准用于人类或兽医用途的化合物)。
本发明的药物组合物可含有其他局部用试剂。局部用试剂包括，但不限于局部麻醉剂、局部镇痛剂、抗微生物剂、杀微生物剂、消毒剂、防腐剂、抗生素、杀菌剂、抑菌剂、清洁剂、抗炎剂、抗感染剂(例如，龙胆紫)、润肤剂、收敛剂、抗痤疮剂、抗病毒剂、抗真菌剂、杀真菌剂、抗牛皮癣剂、抗寄生虫药、类固醇激素诸如皮质类固醇。局部用试剂的实例包括，但不限于Altabax(瑞他帕林)、Amevive(阿法赛特)、Avita凝胶、Bactroban乳霜、必麦森、红霉素、保妥适(botox)、头孢唑啉、右旋糖、洗必泰(chloraprep)(氯己定葡糖酸盐)、克林霉素磷酸酯、慷定来(condylox)(pokofilox)、desonate(地索奈德)、达芙文(阿达帕林)、Dynabac(地红霉素)、爱宁达(Elidel)、Erivedge(维莫德吉)、Estrostep(醋酸炔诺酮+乙炔雌二醇合剂)、醋酸炔诺酮、乙炔雌二醇、Extina(酮康唑)、Fiacea(壬二酸)、Finevin、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Horizant(加巴喷丁恩那卡比)、盐酸、过氧化氢、Iamin、Invanz、利多卡因、IvyBlock、Klaron(磺胺醋酰钠)、兰美抒(Lamisil)(盐酸特比萘芬)、LaViv(azficel-T)、Lustra、Luxiq(戊酸倍他米松)、Mentax(盐酸布替萘芬)、甲硝洗剂(MetroLotion)、米诺地尔、耐瑞甲硝唑乳膏(Noritate)、硝酸、Omnicef、OrthoTri-Cyclee、诺孕酯、Picato(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)、保法止(Propecia)、普特皮(Protopic)(他克莫司)、慷定来(鬼臼毒素)、Regranex(贝卡普勒明)、瑞诺瓦(Renova)、tratinoin、salagen、檀香油、水杨酸、Sklice(伊维菌素)、Stelara(优特克单抗)、磺胺米隆、Sylatron(PEG干扰素α-2b(peginterferonalpha-2b))、他扎罗汀(Tazorac)、Teflaro(头孢洛林酯)、沙利度胺(Thalomid)、三氯乙酸、Tygacil(替格环素)、Veltin(克林霉素磷酸酯)、维甲酸、酚瑞净(Veregen)(绿茶sincatechins)、Verdeso(地索奈德)、Vibativ(特拉万星)、Vibativ(特拉万星)、Xyzal(盐酸左西替利嗪)、Yervoy(易普利姆玛)、Zelboraf(威罗菲尼)、以及Zyclara(咪喹莫特)。
本公开内容还包括试剂盒(例如药物包装)。提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。
因此，在一方面，提供了试剂盒，其包含含有本文所述的化合物或药物组合物的第一容器。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在需要的受试者中治疗疾病(例如，传染病或皮肤病)。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在需要的受试者中预防疾病(例如，传染病或皮肤病)。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在需要的受试者中减少发展或感染疾病(例如，传染病或皮肤病)的风险。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒进一步包含用于使用试剂盒的说明书。本文所述的试剂盒还可包含管理机构如U.S.Food and DrugAdministration(FDA)所需的信息。在一些实施方案中，所述试剂盒中包含的信息为处方信息。
在一些实施方案中，药物组合物中的活性成分就活性成分而言以高纯度存在(即，不考虑其它活性成分、赋形剂、载体、溶剂等)。在一些实施方案中，活性成分的纯度大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％。在一些实施方案中，活性成分的纯度大于90％。在一些实施方案中，活性成分的纯度大于95％。在一些实施方案中，活性成分的纯度大于98％。在一些实施方案中，活性成分的纯度大于99％。在一些实施方案中，活性成分的纯度为大于99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％纯度。
治疗和使用方法
本文提供的化合物可具有生物活性，因此可用于治疗疾病或病症(例如，传染病、皮肤病)。
本文提供在受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的式(IV)、(V)或(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。本发明还提供式(IV)、(V)和(VI)的化合物，及其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其用于在受试者中治疗疾病和病症。本发明还提供式(IV)、(V)和(VI)的化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备用于在受试者中治疗疾病或病症的药物中的用途。在某些实施方案中，所述疾病为传染病。在某些实施方案中，所述病症为皮肤病。
在某些实施方案中，该疾病是传染病。“传染病”是指由病原体(即，病原微生物)引起的任何疾病。传染病可能是由细菌、病毒、寄生虫或真菌引起的。传染病可以是微生物感染。“微生物感染”是指微生物，例如真菌、细菌或病毒的感染。在某些实施方案中，微生物感染是真菌的感染，即真菌感染。在某些实施方案中，微生物感染是病毒的感染，即病毒感染。在某些实施方案中，微生物感染是细菌的感染，即细菌感染。各种微生物感染包括但不限于皮肤感染、胃肠道(GI)感染、尿路感染、生殖泌尿道感染、败血症、血液感染和全身感染。在某些实施方案中，所述传染病为细菌感染。在某些实施方案中，所述传染病为病毒感染。在某些实施方案中，所述传染病为微生物感染。
在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗传染病或皮肤病。传染病和皮肤病的实例包括，但不限于，肢端纤维角化瘤、肠病性肢端皮炎、肢端角化类弹力纤维病、光化性角化病(日光性角化)、皮脂腺腺瘤、血管扩张性疣、特应性皮肤炎、基底细胞癌、良性纤维组织细胞瘤、膀胱癌、博文氏病(Bowen’s disease)、乳腺癌、布-奥二氏综合征(Buschke-Ollendorff syndrome)、宫颈癌、宫颈发育不良、樱桃状血管瘤、慢性结节性耳轮软骨皮炎、寻常疣、皮肤性子宫内膜异位症、皮肤白血病、皮肤淋巴瘤、皮肤脑膜瘤、皮肤粘液瘤、毛囊角化病(Darier’s disease)、真皮树突细胞错构瘤、皮肤纤维瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、小汗腺血管瘤性错构瘤、外胚层发育不良、表皮包涵囊肿、表皮痣、上皮样细胞组织细胞瘤、家族性黏液血管纤维瘤、真菌性皮肤病、粒细胞瘤、胰高血糖素瘤综合征、生殖器疣、鱼鳞癣、特发性点状色素减少症、婴儿肢端脓疱病、婴儿纤维瘤病、卡波济氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、角化囊肿、指节垫、雀斑样痣、黑素瘤、微静脉性血管瘤、传染性软疣、摩顿神经瘤(Morton’s neuroma)、多灶性淋巴管内皮功能不全、多核细胞血管组织细胞瘤、多发性皮肤平滑肌瘤、蕈样真菌病、皮肤神经瘤、神经鞘粘液瘤、焰色痣、浅表脂肪瘤样痣、厚皮指症、栅栏状包膜神经瘤、寄生性皮肤病、毛发红糠疹、毛平滑肌瘤、跖疣、丛状纤维组织细胞瘤、汗孔角化性小汗腺孔和真皮导管痣、进行性结节性组织细胞瘤银屑病、汗孔角化病、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、肥大性酒渣鼻、孤立性皮肤平滑肌瘤、蜘蛛痣、靶样含铁血黄素沉积性血管瘤、鳞状细胞癌、丛状血管瘤、静脉湖、色素性荨麻疹、类黄瘤肥大细胞增生症、带状疱疹样转移、良性表皮囊肿、胎痣、胼胝、鸡眼、湿疹、雀斑、痣、色素沉着异常、药物引起的色素沉着、遗传性对称性色素异常症、遗传性泛发性色素异常症、家族性进行性色素沉着、加力-加力病(Galli-Galli disease)、含铁血黄素色素沉着、特发性点状色素减少症、铁金属性变色、白斑病、黑斑病、玛卡梅综合征(Mkamel syndrome)、金星项链样皮肤病(Necklace of Venus)、贫血痣、脱色素痣、帕丽斯特-基利安综合征(Pallister-Killian syndrome)、树叶状黑素减少症、斑驳病、面颈网状色素沉着、皮拉尔囊肿、白糠疹、西瓦特皮肤异色病、血管萎缩性西瓦特皮肤异色病、皮肤炎症后的色素沉着、进行性斑样色素减退症、瘙痒、屈曲部网状着色异常、北村网状肢端色素沉着症(Reticulateacropigmentation of Kitamura)、里尔黑变病(Riehl melanosis)、沙赫瓦登伯革综合征(Shah-Waardenburg syndrome)、香菇皮炎、焦油性黑变病、钛金属性变色、新生儿一过性脓疱性黑变病、流浪者白斑黑皮病(Vagabond’s leukomelanoderma)、血管痉挛性斑点、文德-鲍克斯综合征(Wende-Bauckus syndrome)、X-连锁网状色素性疾病、也门聋哑色素减退综合征、疤痕、皮赘、文身去除和白癜风。
定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据Handbook ofChemistry and Physics第75版的封面内页的CAS版本的元素周期表确定，且具体官能团通常如其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理，以及具体官能部分和反应性描述于如下中：Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith and March，March's Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH Publishers，Inc.，New York，1999；和Carruthers，Some Modern Methods ofOrganic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本文描述的化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本文描述的化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相层析法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体、或者作为多种异构体的混合物的化合物。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，不同的是用氘或氚替代氢，用18F替代19F，或用13C或14C替代12C，它们都在本发明的范围内。这些化合物可用作例如生物测定中的分析工具或探针。
“磺酰基”是指选自以下的基团：–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa和–SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
“亚磺酰基”是指基团–S(＝O)Raa，其中Raa如本文定义。
术语“磷酰基”是指选自以下的基团：-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
“磺酸酯基(Sulfonate)”是指选自以下的基团：–OSO2N(Rbb)2、–OSO2Raa和–OSO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。磺酸根的实例包括，但不限于、–OSO2Ph、对甲苯磺酸酯基(–OSO2C6H4p-CH3；“OTs”)、三氟甲磺酸酯基(–OSO2CF3；“OTf”)、对溴苯磺酸酯基(–OSO2C6H4p-Br；“OBs”)、全氟丁基磺酸酯基(–OSO2(CF2)3CF3；“ONf”)、对硝基苯磺酸酯基(–SO2C6H4p-NO2或–SO2C6H4o-NO2；“ONs”)、和丹磺酸酯基(“ODs”)。
“磷酸酯基(Phosphate)”是指选自以下的基团：–O(P＝O)(Raa)2、–O(P＝O)(ORcc)Raa、–O(P＝O)(ORcc)2、–O(P＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2、-C(＝S)O(RX1)、-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1、和-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Raa、–ORcc、或–ORbb；或两个RX1基团一起形成5-至6-元杂环。示例性酰基基团包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、和脲。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟、-F)、氯(氯、-Cl)、溴(溴、-Br)、或碘(碘、-I)。
当列出值的范围时，其意图涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6烷基”预期包括，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6烷基。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)、和己基(C6)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)，等。除非另有所述，烷基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基基团为未取代的C1-10烷基(如未取代的C1-6烷基、例如、-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr、例如、未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu、例如、未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基基团为取代的C1-10烷基(如取代的C1-6烷基，例如，-CF3，Bn)。
术语“卤代烷基”为取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素，例如，氟、溴、氯或碘代替。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基基团的实例包括–CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl，等。
术语“杂烷基”是指在母链中(即插入母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置进一步包括至少一个杂原子(如1、2、3或4个杂原子)的烷基基团，所述杂原子选自氧、氮或硫。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链中具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有所述，杂烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基基团为未取代的杂C1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基基团为取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链的烃基基团。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可为内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)，1-丙烯基(C3)，2-丙烯基(C3)，1-丁烯基(C4)，2-丁烯基(C4)，丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括上述C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)，戊二烯基(C5)，己烯基(C6)，等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)，辛烯基(C8)，辛三烯基(C8)，等。除非另有所述，烯基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基基团为未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基基团为取代的C2-10烯基。在一个烯基基团中，立体化学未指定(例如，-CH＝CHCH3或)的C＝C双键可为(E)-或(Z)-双键。
术语“杂烯基”是指在母链中(即插入母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置进一步包括至少一个杂原子(如1、2、3或4个杂原子)的烯基基团，所述杂原子选自氧、氮或硫。在某些实施方案中，杂烯基是指在母链中具有2至10个碳原子，至少一个双键和1或多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至9个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至8个碳原子，至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至7个碳原子，至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至6个碳原子，至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至5个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至4个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至3个碳原子，至少一个双键，和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有所述，杂烯基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基基团为未取代的杂C2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基基团为取代的杂C2-10烯基。
术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个叁键)的直链或支链的烃基基团(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳叁键可为内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基基团的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，等。C2-6炔基基团的实例包括上述C2-4炔基基团以及戊炔基(C5)，己炔基(C6)，等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)，辛炔基(C8)，等。除非另有所述，炔基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基基团为未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基基团为取代的C2-10炔基。
术语“杂炔基”是指在母链中(即插入母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置进一步包括至少一个杂原子(如1、2、3或4个杂原子)的炔基基团，所述杂原子选自氧、氮或硫。在某些实施方案中，杂炔基基团是指在母链中具有2至10个碳原子，至少一个叁键，和1或多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至9个碳原子，至少一个叁键，和1或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至8个碳原子，至少一个叁键，和1或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至7个碳原子，至少一个叁键，和1或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至6个碳原子，至少一个叁键，和1或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至5个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至4个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至3个碳原子，至少一个叁键，和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链中具有2至6个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有所述，杂炔基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基基团为未取代的杂C2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基基团为取代的杂C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指在非芳环体系中具有3至14个环碳原子和0个杂原子的非芳族环状烃基基团(“C3-14碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)，等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于，上述C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)，等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于，上述C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)，等。如前述实施例所说明的那样，在某些实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(如含有稠合的、桥接的或螺环系，诸如二环系统(“二环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，且可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环基”还包括这样的环系，其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在所述情况中，碳的数目仍然指定碳环环系中碳的数目。除非另有说明，碳环基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，所述碳环基基团为未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，所述碳环基基团为取代的C3-14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至14个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基基团的实例包括上述C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基基团的实例包括上述C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有所述，环烷基基团的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基基团为未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团为取代的C3-14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-14元非芳族环系的基团，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(如稠合的、桥接的或螺环系，诸如二环系统(“二环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，且可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环基多环环系可在一个或多个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基环或杂环基环上，或“杂环基”包括这样的环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在所述情况中，环成员的数目仍然指定杂环基环系中环成员的数目。除非另有说明,各杂环基独立为未取代的(“未取代的杂环基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂环基”)。在具体实施方案中，杂环基为未取代的3-14元杂环基。在具体实施方案中，杂环基为取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳环体系，其中各个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环体系，其中各个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环体系，其中各个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
包含1个杂原子的示例性3-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。包含1个杂原子的示例性4-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、和硫杂环丁烷基。包含1个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括、但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、和吡咯基-2,5-二酮。包含2个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，二氧杂环戊烷基，氧杂硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。包含3个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。包含1个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、和硫杂环己烷基。包含2个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、和二噁烷基。包含3个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，三嗪基。包含1个杂原子的示例性7-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。包含1个杂原子的示例性8-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基基团包括，但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1、8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1、4]二氮杂环庚三烯基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基，等。
术语“芳基”是指在芳族环系中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的单环或多环(如二环或三环)4n+2芳族环系(如在环状排列中共享6、10或14个π电子)的残基(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；如萘基诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；如蒽基)。“芳基”还包括这样的环系，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中残基或连接点在芳基环上，并且在所述情况中，碳原子的数目仍然指定芳基环系中碳原子的数目。除非另有说明，各芳基独立为未取代的(“未取代的芳基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的芳基”)。在具体实施方案中，芳基为未取代的C6-14芳基。在具体实施方案中，芳基为取代的C6-14芳基。
术语“杂芳基”是指在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(如二环、三环)4n+2芳族环系(如在环状排列中共享6、10或14个π电子)的残基，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基多环环系可在一个或多个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在所述情况中，环成员的数目仍然指定杂芳基环系中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在所述情况中，环成员的数目仍然指定稠合的多环(芳基/杂芳基)环系中环成员的数目。在其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基(如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，连接点可在任一环上，即在带有杂原子的环上(如2-吲哚基)或不含有杂原子的环上(如5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明,各杂芳基独立为未取代的(“未取代的杂芳基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂芳基”)。在具体实施方案中，杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在具体实施方案中，杂芳基为取代的5-14元杂芳基。
包含1个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、和噻吩基。包含2个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、和异噻唑基。包含3个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，三唑基、噁二唑基、和噻二唑基。包含4个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，四唑基。包含1个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，吡啶基。包含2个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。包含3或4个杂原子的示例性6-元杂芳基基团分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。包含1个杂原子的示例性7-元杂芳基基团包括，但不限于，氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基、和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括，但不限于、菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、和吩嗪基。
基团为任选取代的，除非另有明确说明。术语“任选取代的”是指取代或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团为任选取代的。“任选取代的”是指基团可为取代或未取代的(例如，”取代的”或“未取代的”烷基、”取代的”或“未取代的”烯基、”取代的”或“未取代的”炔基、”取代的”或“未取代的”杂烷基、”取代的”或“未取代的”杂烯基、”取代的”或“未取代的”杂炔基、”取代的”或“未取代的”碳环基、”取代的”或“未取代的”杂环基、”取代的”或“未取代的”芳基或”取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。一般地，术语“取代的”，是指基团上存在的至少一个氢被允许的取代基替代，如取代后得到稳定化合物的取代基，所述稳定化合物为例如不自发进行转化(诸如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物。除非另有说明，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，当任何给定结构中超过一个位置是取代的时，每个位置的取代基可以相同或不同。术语“取代的”涵盖包括用有机化合物的所有允许的取代基进行取代，且包括本申请所述的形成稳定化合物的任何取代基。为了得到稳定化合物，本发明涵盖了任何和所有的所述组合。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或如本申请所述的任何合适取代基，所述取代基满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。本发明不以任何方式被本文所述的示例性取代基限制。
示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)3、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基、和5-14元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上的两个孪位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc代替；
Raa的每种情况独立选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基、和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rbb的每种情况独立选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-1 0炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基、和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
Rcc的每种情况独立选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基、和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rdd的每种情况独立选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位Rdd取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree的每种情况独立选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、和3-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；
Rff的每种情况独立选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；且
Rgg的每种情况独立为，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(＝NH)NH(C1-6烷基)、-OC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2O(C1-6烷基)、-OSO2(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
在某些实施方案中，碳原子取代基包括：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(＝NH)NH(C1-6烷基)、-OC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2O(C1-6烷基)、-OSO2(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团---其更有可能形成我们的一元和二元羧酸的阳离子盐，例如Na、K、NR4盐，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。示例性的可为多价的抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
如本文所用，短语“至少一种情况”的使用是指1、2、3、4或更多种情况，但是还涵盖例如1至4、1至3、1至2、2至4、2至3、或3至4种情况，包括端点。
本文提供的或在本文提供的方法中使用的任何化合物均可被提供和/或用作其盐。如本文所用，术语“盐”是指任何和所有盐，并且包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐当合适时包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“离去基团”以在合成有机化学的领域中的通常的含义给出，且是指能够被亲核物质替代的原子或基团。参见，例如，Smith,March Advanced Organic Chemistry 6thed.(501-502)。合适的离去基团的实例包括，但不限于，卤素(如F、Cl、Br，或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、链烷烃磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基黄嘌呤-9-基(pixyl)、和卤代甲酸酯。在一些情况下，离去基团为磺酸酯，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯、-OTs)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯、-OMs)、对溴苯磺酰基氧基(对溴苯磺酸酯、-OBs)、-OS(＝O)2(CF2)3CF3(全氟丁基磺酸酯(nonaflate)、-ONf)、或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯、-OTf)。在一些情况下，离去基团为对溴苯磺酸酯，如对溴苯磺酰基氧基。在一些情况下，离去基团为硝基苯磺酸酯，如2-硝基苯磺酰基氧基。离去基团也可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团如环氧化物或环状硫酸酯。离去基团的其它非限制性实例为水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐、和铜部分。其它示例性离去基团包括，但不限于，卤素(例如，氯、溴、碘)和活化的取代的羟基基团(例如，–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义)。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(在此也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-，Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,5thedition,John Wiley&Sons,2014中详述的那些，在此引入作为参考.
术语“溶剂”是指溶解一种或多种溶质而得到溶液的物质。溶剂可以用作本文所述的任何反应或转化的介质。溶剂可将一种或多种反应物或试剂溶解在反应混合物中。溶剂可促进一种或多种试剂或反应物在反应混合物中的混合。相对于在不同溶剂中的反应，溶剂还可以用于增加或降低反应速率。溶剂可以是极性的或非极性的，质子的或非质子的。在某些实施方案中，本文所述的反应在离子液体中进行。用于本文所述的方法的常用的有机溶剂包括，但不限于，丙酮、乙腈、苯、苄腈、1-丁醇、2-丁酮、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二硫化碳、四氯化碳、氯苯、1-氯丁烷、氯仿、环己烷、环戊烷、1,2-二氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、乙醚、2-乙氧基乙醚、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、二甲基醚、庚烷、正己烷、己烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙酸乙酯、甲醇、2-甲基丁烷、4-甲基-2-戊酮、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基砜、环丁砜、硝基甲烷、1-辛醇、戊烷、3-戊酮、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氯乙烯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯苯、1,1,2-三氯三氟乙烷、2,2,4-三甲基戊烷、三甲基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺、水、邻二甲苯、和对二甲苯。
术语“催化”是指由于称为“催化剂”的物质的参与而导致的化学反应速率的增加。在某些实施方案中，催化剂的量和性质在反应期间基本保持不变。在某些实施方案中，使催化剂再生，或在反应后基本上恢复催化剂的性质。催化剂可以参与多种化学转化。催化剂的作用可能会因存在其他称为抑制剂或毒物(降低催化活性)或促进剂(提高活性)的物质而有所不同。与相应的未催化反应相比，催化反应具有较低的活化能(活化的限速自由能)，因此导致在相同温度下反应速率较高。催化剂可以有利地影响反应环境，与试剂结合以极化键，形成通常不通过未催化反应产生的特定中间体，或引起试剂分解成为反应性形式。
被考虑进行给药的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人)或非人类哺乳动物。在一些实施方案中，非人类哺乳动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或禽类(例如，商业相关的禽类，如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在一些实施方案中，非人类动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人类动物可以是在任何发育阶段的男性或女性。非人类动物可以是转基因动物或基因工程化动物。术语“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。
术语“施用”、“给药”或“给予”是指将本发明所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入到受试者中或受试者上。
术语“治疗”是指逆转、缓解、延迟本发明所述疾病的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可以在疾病的一种或多种体征或症状已经发生或已经被观察到之后施用。在其他实施方案中，治疗可以在没有疾病体征或症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据暴露于病原体)对易感受试者进行治疗。症状消退后也可继续治疗，以延迟或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本发明描述的化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。本发明所述化合物的有效量可以根据所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况等这些因素而变化。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性治疗。在一些实施方案中，有效量是本发明所述化合物在单一剂量中的量。在一些实施方案中，有效量是本发明所述化合物在多剂量中的组合量。
本发明所述化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症中提供治疗益处或延迟或最小化与病症相关的一个或多个症状的量。治疗有效量的化合物是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在治疗病症中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免病症的症状、体征或原因、和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
实施例
为了可以更充分地理解本文所述的发明，给出以下实施例。应理解这些实施例仅用于说明目的，而不以任何方式解释为限制本发明。
本文提供的方法可以应用于斑蝥素的合成，例如，如方案4所示。
方案4
如本文所述，对工业规模制备斑蝥素的研究导致发现令人惊奇且前所未有的狄尔斯-阿尔德反应条件，该条件使呋喃与化合物(2)反应以产生关键的合成性四环中间体化合物(1)。
从Dauben在20世纪80年代报道的工作开始(参见，例如，JACS，102，6893(1980)和JOC，50，2576-2578(1985))，认为该狄尔斯-阿尔德环加成反应将需要特殊的、高要求的反应条件。该结论源自化合物(1)的形成中将产生的预期的空间拥塞。尽管不是同一分子，但Bruchhausen在1928年的研究表明，脱氢斑蝥素可自发地进行逆狄尔斯-阿尔德反应，以缓解这种拥塞。另外，Diels和Alder报道了呋喃和二甲基马来酸酐的正反应形成脱氢斑蝥素是不可能的(参见，例如，BER.62，554-562(1929))。Dauben认识到这种顺畅的逆狄尔斯-阿尔德倾向，因此使用了极高的压力(>7kbar)，以体积收缩驱动的方式强制将化合物(2)电环化加成到化合物(1)。随后，Grieco(参见，例如，JACS，112，4595-459(1990))使用路易斯酸，即高氯酸锂(5M)，的高浓度醚溶液、以催化反应并产生高盐含量驱动的作用(“高”内部溶剂压力)以迫使加合物(1)形成。
不幸的是，Dauben条件和Grieco条件都不是用于商业产品的可行的大规模生产方法。Dauben方案中使用的超高压或使用高氯酸盐醚溶液的Grieco方法都会产生明显的爆炸危险，有爆炸危险是制造商无法接受的。使用在乙醚或丙酮中的三氟甲磺酰亚胺锂的第二种Grieco方法也可得到所需的加合物(1)，但试剂成本较高。更重要的是，有利的外型-内型比率严重恶化，导致化合物(1)的收率大大降低。
发现在Grieco方法中其他路易斯酸可以代替路易斯酸锂(国际公开号WO 2016/100732，2016年6月23日公开，其全部内容通过引用并入本文)。这些研究表明，外型/内型比例得到了显著提高，并且产品产率是可行的。
然而，最近发现在适度温热下将两种反应的溶液在极性溶剂如乙腈、NMP、DMPU和丙酮溶剂中混合使得64％转化为化合物(1)，且具有非常有利的84:16比例的外型-内型异构体(使用NMP)。所需产物化合物(1)的分离可容易地实现，其通过简单的碱性后处理除去起始原料以再使用，并通过简单的重结晶过程除去次要的不需要的内型异构体。该反应的分离产率为58％，并且纯度为99％。这种简单的反应条件是成功地由化合物(2)和呋喃成功形成加合物(1)所需的全部条件，基于37年的先例，这是完全出人意料的。对于这两种底物，并未预测到这些具体的狄尔斯-阿尔德条件是否成功，并且所述条件非常适合工业规模生产斑蝥素。
化合物(5)是斑蝥素合成中的关键中间体。关于其合成的许多报道已经出现在文献中，但是是不可行的(使用氰化物或硝基甲烷)和/或对于工业生产化合物(5)而言太昂贵。在以前从未报道的方法中，中间体(4)(其中X1是磺酸酯基的式(II)化合物)可以通过钯催化的一氧化碳加成的羧化反应而得到关键的合成中间体(5)。尽管起始原料和产物中均存在典型的钯催化剂毒物硫，但该单步方法仍可以85％的收率得到化合物(5)。可能存在催化剂毒物硫的揣测很可能是迄今为止尚未报道这种转化的原因。
实验步骤
[3-(甲氧基羰基)-4-氧代四氢-3-噻吩基]锂的制备
在室温经30分钟将丙烯酸甲酯(9.16mL，102mmol)添加至巯基乙酸甲酯(8.42mL，94.2mmol)和哌啶(0.186mL，1.88mmol)的混合物中。当添加完成后，将混合物在室温搅拌30min。在单独的烧瓶中，在N2下将锂(0.654g，94.2mmol)溶于40ml MeOH。在室温在N2下经1小时将丙烯酸甲酯混合物添加至甲醇锂溶液。当添加完成后，将混合物温热至回流保持6小时。将MeOH蒸发且所得稠油吸收在30ml冰冷却水中。在冰浴冷却下将所得混合物搅拌1小时。将形成的固体过滤收集且在N2压力下干燥2小时。将固体悬浮于MTBE(20ml，2体积)且在室温搅拌2小时。将固体过滤收集且在N2压力下在室温干燥2小时以得到[3-(甲氧基羰基)-4-氧代四氢-3-噻吩基]锂(11.0g；产率＝70.3％)，其为淡黄色固体。
4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯的制备
将[3-(甲氧基羰基)-4-氧代四氢-3-噻吩基]锂(17.7g，106mmol)悬浮于100mL水且通过添加1.0N HCl将悬浮液酸化至pH～5。所得混合物用3x 50ml CH2Cl2萃取。合并的CH2Cl2层用Na2SO4干燥且蒸发以得到4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯(14g；产率＝82％)，其为淡黄色油状物。
4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯的制备
在N2下将4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯(62.0g，387mmol)、二氯甲烷(310mL，4800mmol)(5体积)和N,N-二异丙基乙基胺(74.2mL，426mmol)的溶液冷却至-30℃。向溶液添加三氟甲磺酸酐(68.4mL，406mmol)，添加速度为保持反应混合物在-20℃或低于-20℃。当添加完成后，将混合物在-30℃搅拌1/2小时，此时CH2Cl2中的TLC显示无剩余起始材料。反应通过添加300ml水淬灭且分离层。CH2Cl2层用200ml水萃取且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到172g深色油。将油状物吸收在200ml 1:1CH2Cl2/己烷中且吸附至硅胶垫(258g，1.5重量)上。将垫用3L 1:1CH2Cl2/己烷洗脱。蒸发滤液且在高真空在室温干燥过夜得到101g 4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯(101g；产率＝89％)，其为淡黄色油状物。
2,5-二氢噻吩-3,4-二甲酸二甲酯的制备
将油浴预加热至50℃。在安装压力计的100mL压力管中将4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯(15.58g，53.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(742mg，0.810mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(888mg，1.60mmol)的混合物悬浮于甲醇(10.2mL，252mmol)和DMF(5.1mL，66mmol)中。用40psi的CO对管子进行加压，并让CO排出。再重复一次吹扫过程，然后用40psi的CO再次对反应进行加压。将管子置于预热油浴中且搅拌24h。24h后，HPLC分析显示，起始物质完全转化，将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并在真空中浓缩以除去甲醇。将稠的残余混合物用Magnesol(60g)滤垫过滤，滤饼用TBME(400mL)洗涤。滤液在真空中浓缩，得到产物(13.05g；产率＝84.73％；纯度＝70％；为橙色油状物)。如果反应速度较慢，可加入额外的Pd2(dba)3和dppf。1H NMR在CDCl3w中获得/对二甲苯作为内标。在3.0g的尺度上，该步骤给出了85％的产率，纯度为72％。在19.4g的尺度上，将浓缩的反应混合物通过玻璃烧结漏斗(frit)过滤，该漏斗具有Magnesol层(上层，40g)和硅胶层(下层，30g)，滤饼用20％EtOAc/己烷(500mL)洗涤。滤液在真空中浓缩，得到9.3克淡黄色油状的产物(产率69％，通过上述定量NMR测得为103％纯的)。
2,5-二氢噻吩-3,4-二甲酸的制备
向2,5-二氢噻吩-3,4-二甲酸二甲酯(13.05g，45.17mmol；纯度＝70％)在THF(60mL)中的溶液中添加6M氢氧化钠的水溶液(40mL，250.0mmol)。诱导期(～10min)后，出现明显的放热(未测量)。2.5小时后，HPLC分析显示完全转化为二酸。将反应混合物真空浓缩以除去THF。将混合物用TBME(100mL)稀释，将各层在分液漏斗中分配，并将有机层放在一边。将水层返回到反应烧瓶中，并用2M HCl(45mL)酸化至pH 1。形成沉淀并过滤
(0.9g)。沉淀物的1H NMR分析与二酸一致。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅橙色固体产物(7.36g；产率＝76.7％；纯度＝82％)。1H NMR在DMSO-d6 w中获得/对二甲苯作为内标。当反应在较小规模(2.31g；72％纯度)下进行时，以棕褐色固体形式得到1.2g标题化合物，纯度为92％(收率76％)。当通过将二酯添加到NaOH溶液中来运行时，放热更容易控制，但这导致较低的分离产率(～50％)，且分离的产物纯度较低(60–75％)。
4,6-二氢-1H,3H-噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮的制备
将2,5-二氢噻吩-3,4-二甲酸(1.22g，7.00mmol)在甲苯(4.9mL，46mmol)和乙酰氯(1.20mL，16.8mmol)中的悬浮液加热至回流4h。将混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物悬浮于丙酮(10mL)且通过Magnesol垫(5wts)过滤。滤饼用丙酮(200mL)洗涤且将滤液真空浓缩以得到产物(0.801g；产率＝70.3％；纯度＝96％)，其为褐色固体。
等效方案和范围
在权利要求中，诸如“一”、“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中显而易见。如果一个、多于一个或所有的组成员在给定产品或过程中存在、在其中使用或以其他方式与之相关，则认为在组中的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明是满足条件的，除非从上下文中指出相反或明显的。本发明包括这样的实施方案，其中该组的恰好一个成员存在于给定产品或过程中、在其中使用或以其他方式与给定产品或过程相关。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于、在其中使用或与给定产品或过程相关的实施方案。
此外，本发明包括所有变化、组合和置换，其中将一个或多个所列权利要求的一个或多个限定、要素、条款和描述性术语引入另一个权利要求中。例如，可以修改从属于另一个权利要求的任何权利要求以包括在基于相同基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限定。在元素被呈现为列表的情况下，例如以马库什组的形式，元素的每个子组也被公开，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，通常，在将本发明或本发明的方面被称为包括特定元素和/或特征的情况下，本发明的一些实施例或本发明的方面由这些元素和/或特征组成、或基本上由这些元素和/或特征组成。出于简化的目的，这些实施方案未在本文中具体阐述。还应注意，“包含”和“含有”的结构旨在是开放的并且允许包含额外的元素或步骤。在给出范围的情况下，端点也包括在内。此外，除非另外指出或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可假设为在本发明的不同实施例中的所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确规定，否则至该范围下限单位的十分之一。
本发明涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入于此。如果任何合并的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在此未明确阐述排除，也可以排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实施方案可以以任何原因被排除在任何权利要求之外。
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本发明所述具体实施方案的许多等效方案。在此描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是在所附权利要求中阐述。本领域普通技术人员将理解，在不脱离如所附权利要求限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。

Claims (44)

1.制备化合物(1)的方法:
该方法包括将化合物(2):
与呋喃反应；
其中所述反应在基本上由化合物(2)、呋喃和溶剂组成的反应混合物中进行；
其中所述溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、呋喃、四氢呋喃、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、环丁砜和二甲基砜；且
其中所述反应在大气压下进行。
2.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。
3.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为NMP。
4.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为呋喃。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在球磨反应器中进行。
6.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在化合物(2)在溶液中的浓度为1-20mol/L的情况下进行。
7.权利要求6所述的方法，其中所述浓度为5-15mol/L。
8.权利要求6所述的方法，其中所述浓度为10-15mol/L。
9.权利要求6所述的方法，其中所述浓度为12mol/L。
10.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在低于100℃的温度进行。
11.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在室温至100℃的温度进行。
12.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在30至60℃的温度进行。
13.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在40至50℃的温度进行。
14.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在45℃进行。
15.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在室温进行。
16.权利要求1所述的方法，其中所述反应在作为溶剂的NMP中和在40至50℃的温度的情况下进行。
17.权利要求1所述的方法，其中所述反应在作为溶剂的NMP中和45℃的温度的情况下进行。
18.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为呋喃；并且其中所述反应在室温的情况下进行。
19.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中相对于化合物(2)的量，呋喃在反应混合物中存在的量大于1当量。
20.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:4至1:5。
21.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8或1:4.9。
22.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:1至1:20。
23.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:4至1:20。
24.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中反应混合物中化合物(2)与呋喃的比例为1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。
25.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中所述化合物(1)以70:30至99:1的外型/内型比例形成。
26.权利要求25所述的方法，其中所述内型/内型比例为75:25。
27.权利要求25所述的方法，其中所述外型/内型比例为80:20至90:10。
28.权利要求25所述的方法，其中所述外型/内型比例为84:16。
29.权利要求25所述的方法，其中所述外型/内型比例为98:2。
30.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中化合物(1)以大于50％产率分离。
31.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，其中化合物(1)以50-60％产率分离。
32.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，进一步包括重结晶化合物(1)的步骤。
33.权利要求32所述的方法，其中所述化合物从乙酸乙酯(EtOAc)和己烷重结晶。
34.权利要求32所述的方法，其中化合物(1)在重结晶后以外型/内型比例大于90:10分离。
35.权利要求32所述的方法，其中化合物(1)在重结晶后以外型/内型比例为95:5、96:4、97:3、98:2、或99:1分离。
36.权利要求32所述的方法，其中化合物(1)在重结晶后以外型/内型比例为98:2分离。
37.权利要求32所述的方法，其中化合物(1)在重结晶后以大于30％产率分离。
38.权利要求32所述的方法，其中化合物(1)在重结晶后以30-40％产率分离。
39.权利要求1-4和16-18中任一项所述的方法，进一步包括氢化化合物(1)的步骤以得到化合物(3):
40.权利要求39所述的方法，其中所述氢化步骤在H2和/或1,4-环己二烯的存在下进行。
41.权利要求40所述的方法，其中所述氢化步骤在Pd/C、Pd、PdCl2、PtO2、Pt/C或阮内镍的存在下进行。
42.权利要求39所述的方法，进一步包括还原化合物(3)的步骤:
以得到斑蝥素:
43.权利要求42所述的方法，其中所述还原步骤在还原剂的存在下进行。
44.权利要求43所述的方法，其中所述还原剂选自阮内镍、Ni(II)/NaBH4、Co(II)/NaBH4、Li/EtNH2、LAH/TiCl3、LAH/CuCl2、Ni(II)/Zn、Ni(II)/Al和LAH/Cp2Ni。
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