KR20200053328A - 산화질소 방출 결정체 및 그의 제조방법 - Google Patents

산화질소 방출 결정체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및 하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고, 종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20인 막대형, 구형 결정체 및 그 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00015

<화학식 2>
Figure pat00016

상기 식에서, Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.

Description

산화질소 방출 결정체 및 그의 제조방법{A CRYSTAL RELEASING NITRIC OXIDE AND A METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 산화질소 방출 결정체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 다이아제니움다이올레이트기가 탄소에 결합되어 일산화질소를 방출할 수 있는 화합물을 포함하는 조성물의 산화질소 방출량을 조절할 수 있는 결정체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
일산화질소(NO, nitric oxide)는 세포 내에서 일산화질소 생성 효소(NOS, nitric oxide synthetase)에 의해서 생성되는 기체 분자로서, 체내에서 다양한 생리적 또는 병리적인 과정을 담당하는 주요한 세포 신호 분자(cellular signaling molecule)이다. 일산화질소는 1900년대 후반에 심혈관계의 신호전달 물질로 밝혀지면서 의학분야에서 주목받기 시작했다. 일산화질소는 혈관 내에서 강력한 혈관확장제로 작용하며 그 외에도 혈관생성, 신경 전달, 항암 작용, 항균작용, 상처 치유, 면역반응 조절 등 다양한 기능을 수행한다.
이와 같이 일산화질소는 체내에서 다양한 역할을 수행하고 조절하기 때문에, 일산화질소를 치료적인 목적으로 사용하려는 연구들이 계속적으로 진행되어왔다. 최근에는 화학공학 분야에서 일산화질소를 외부에서 체내로 전달하기 위해 나노입자와 같은 형태로 약물 전달 시스템을 개발하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 일산화질소는 기체 상태에서 다양한 효능을 나타내기 때문에 기체 상태로 혹은 기체를 방출할 수 있는 화합물을 이용하여 전달체를 개발하려는 연구가 다수 수행되고 있다. 일산화질소는 매우 반응성이 높은 기체로써 반감기가 6초 이내로 매우 짧기 때문에, 세포 신호 전달에 영향을 미치고 빠르게 사라지므로 부작용을 일으킬 확률이 매우 낮은 장점이 있다.
고농도의 일산화질소는 과산화물과 빠르게 반응하여 독성이 높은 형태의 질산화물(peroxinitrite 등)을 형성할 수 있다. 이와 같은 물질은 체내에서 항암, 항균과 같은 세포 사멸과 관련된 기능을 수행할 수 있다. 반면, 저농도의 일산화질소는 세포 신호를 활성화시켜서 긍정적인 결과를 수반한다. 따라서, 적용되는 부위와 목적에 따라서 필요한 일산화질소의 농도가 상이하므로 일산화질소를 생체에 적용할 때는 안전한 농도범위 내에서 특정 치료목적에 맞는 양의 일산화질소를 적용하는 것이 매우 중요하다.
일산화질소를 방출하는 화합물로는 다이아제니움다이올레이트(diazeniumdiolate, NONOate), 유기 질산화물, 금속-일산화질소 복합체, N-나이트로아민(N-nitrosamines), 나이트로소티올(Nitrosothiols, RSNOs) 등이 있다. 그 중에서 다이아제니움다이올레이트는 고압의 일산화질소 기체를 이용하여 단분자 및 고분자 등에 합성이 가능하여 다양한 물질을 일산화질소 전달체로 사용할 수 있다는 장점이 있다. 또한 다이아제니움다이올레이트는 고체 상태로 안정하게 보관할 수 있고, 물에 대한 용해도가 높으며, 생체 온도와 pH 조건에서 쉽게 분해되어 일산화질소를 방출할 수 있다. 그러나 가장 많이 보고된 다이아제니움다이올레이트 화합물은 N-다이아제니움다이올레이트로서, 양성자에 의해서 매우 빠르게 분해되므로 물과 접촉하는 동시에 일산화질소 방출이 매우 빠르게 일어나므로 반감기가 수 분으로 매우 짧다. 따라서 방출속도가 빠른 초반에 일산화질소의 농도가 높아 생체적합성이 떨어질 수 있고, 목표로 하는 치료효과의 확인에 어려움이 있을 수 있다. 또한, 아민 작용기를 기반으로 형성되는 화합물이므로 일산화질소가 모두 방출된 후에는 아민 작용기가 잔류하는데, 아민은 강한 양전하를 띠고 있으므로 세포 및 조직에 쉽게 영향을 미칠 수 있어 잠재적인 독성이 문제가 된다.
따라서, 기존에 의료적으로 또는 바이오 실험에서 많이 사용되고 있는 N-다이아제니움다이올레이트 기반의 DETA(diethylenetriamine)과 같은 물질을 대체할 수 있는 새로운 일산화질소를 방출하는 화합물의 제안이 필요하다.
기존에 특허로 출원된 바 있는 BPEI(branched polyethyleneimine)가 코팅된 실리카 나노입자를 기반으로 한 일산화질소 전달체는 3.5μmol의 일산화질소를 1일 간 안정적으로 방출하는 특성을 보였다. 그러나, 나노입자의 특성상 고농도의 염이 포함된 생리환경에서는 나노입자의 표면전하가 염 이온들에 의해 상쇄되어 쉽게 응집되고 분산성이 떨어지는 현상이 나타났다. 이러한 나노입자의 특성은 생체 내로 일산화질소를 전달할 때 생체 내에서 응집하는 현상으로 인해 정확한 농도의 일산화질소 전달이 어렵고, 혈관에 투입되었을 때 혈관을 막는 등의 위험한 상황을 초래할 수 있는 한계가 있다.
또한, BPEI 고분자를 실리카 나노입자의 표면에 정전기적 인력을 통해 자기조립하는 방법을 통해 매우 간단하고 생체친화적으로 일산화질소 전달체를 제조할 수 있으나, 고분자 코팅 공정으로 인해 시간이 소요되고, 무기 나노입자의 생체축적 및 잔여물질로 인한 독성이 문제가 될 수 있다.
본 발명자가 제조한 산화질소 방출 조성물은 지속적으로 일산화질소를 방출하며, 방출 후 잔여 물질이 신체에 독성을 갖지 않는 장점이 있다. 그러나, 수용액에서의 분산성이 매우 우수하여 상기 조성물을 표적 부위에 적용하기 어려운 문제점이 있다. 따라서, 상기 조성물을 이용하여 특정 형태의 산화질소 전달체를 제조할 필요성이 있고, 이러한 전달체의 구조를 조절하여 산화질소 방출 농도를 제어하는 방법이 필요하다.
한국특허출원 제10-2016-0142007호
PG Wang 외 6, Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications, Chem. Rev. 2002, 102(4), pp.1091-1134.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 산화질소 방출 조성물을 포함하고, 산화질소 방출량을 조절할 수 있는 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및 하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고, 종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20인 막대형 결정체를 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00001
<화학식 2>
Figure pat00002
상기 식에서, Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.
일 실시예에 있어서, 상기 결정체의 길이는 1~60㎛일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 결정체의 산화질소 방출량의 반감기는 10~20시간일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 결정체의 산화질소 방출량은 2.5~3.0μmol/㎎일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a) 알코올 및 금속알콕사이드를 포함하는 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시켜 산화질소 방출 조성물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 산화질소 방출 조성물을 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 0.1~6㎎/㎖이 되도록 분산시키고 배양하여 막대형 결정체를 얻는 단계;를 포함하는 결정체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및 하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고, 종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20인 2 이상의 막대형인 결정체가 상호 접합된 구형 결정체를 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00003
<화학식 2>
Figure pat00004
상기 식에서, Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.
일 실시예에 있어서, 상기 결정체의 직경은 25~200㎛일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 결정체의 산화질소 방출량의 반감기는 13~18시간일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 결정체의 산화질소 방출량은 2.0~3.5μmol/㎎일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a) 알코올 및 금속알콕사이드를 포함하는 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시켜 산화질소 방출 조성물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 산화질소 방출 조성물을 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 6㎎/㎖ 이상이 되도록 분산시키고 배양하여 구형 결정체를 얻는 단계;를 포함하는 결정체의 제조방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, 펜탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 금속알콕사이드는 리튬메톡사이드, 소듐메톡사이드, 포타슘메톡사이드, 루비듐메톡사이드, 세슘메톡사이드, 리튬에톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘에톡사이드, 루비듐에톡사이드, 세슘에톡사이드, 리튬3급-부톡사이드, 소듐3급-부톡사이드, 포타슘3급-부톡사이드, 루비듐3급-부톡사이드, 세슘3급-부톡사이드 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 독성 잔류물이 없고, 장시간 일산화질소를 방출할 수 있으며 생체적합성이 우수한 산화질소 방출 조성물의 산화질소 방출량을 조절할 수 있는 결정체 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기 결정체의 크기 및 형태를 조절하여 산화질소 방출량을 제어하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 막대형 또는 구형 결정체에 포함되는 산화질소 방출 조성물이 포함하는 화합물의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 산화질소 방출 조성물로부터 막대형 또는 구형 결정체를 제조하는 방법의 모식도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 2, 4, 6, 8, 10, 15㎎/㎖인 산화질소 방출 조성물을 처리한 후, 24시간 동안 배양한 후에 생성된 결정체를 촬영한 사진이다.
도 4는 상기 도 3의 조성물 농도에 따라 형성된 결정체의 형태에 따른 크기를 분석하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 농도가 15㎎/㎖인 산화질소 방출 조성물로부터 형성된 선형 및 구형의 결정체를 편광현미경으로 촬영한 이미지이다.
도 6은 농도가 15㎎/㎖인 산화질소 방출 조성물로부터 형성된 선형 결정체를 EDS를 이용하여 원소를 분석하여 맵핑한 이미지이다.
도 7은 상기 도 6의 시료 내 한 지점에서 원소를 분석하여 그래프 및 표로 정리한 것이다.
도 8은 산화질소 방출 조성물을 스핀코팅을 통해 형성한 결정체를 주사전자현미경으로 촬영한 이미지이다.
도 9는 상기 도 8의 결정체를 EDS를 이용하여 원소를 분석하고, 그래프 및 표로 정리한 것이다.
도 10은 농도가 2, 4, 6, 8, 10, 15㎎/㎖인 산화질소 방출 조성물로부터 형성된 결정체에서 방출된 일산화질소를 실시간으로 분석한 그래프이다.
도 11은 상기 도 10의 일산화질소 방출 그래프를 기반으로 일산화질소의 총 방출량, 반감기, 일산화질소의 최대 방출 및 총 방출시간을 분석하여 나타낸 표이다.
도 12는 산화질소 방출 조성물의 농도에 따라 형성된 막대형 또는 구형 결정체의 단위면적당 방출된 일산화질소의 양을 상대적으로 나타낸 그래프이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 수치적 값의 범위가 기재되었을 때, 이의 구체적인 범위가 달리 기술되지 않는 한 그 값은 유효 숫자에 대한 화학에서의 표준규칙에 따라 제공된 유효 숫자의 정밀도를 갖는다. 예를 들어, 10은 5.0 내지 14.9의 범위를 포함하며, 숫자 10.0은 9.50 내지 10.49의 범위를 포함한다.
이하, 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
산화질소 방출 조성물
본 발명의 막대형 또는 구형 결정체의 제조에 사용된 산화질소 방출 조성물은, (1) 알코올 및 금속 알콕사이드를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시키는 단계; 및 (3) 상기 (2) 단계의 생성물을 원심분리 후 알코올을 투입하여 정제하는 단계;를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 산화질소 방출 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00005
<화학식 2>
Figure pat00006
상기 식에서, Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이고, 바람직하게는, Na일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (1) 단계에서, 일산화질소 기체와 반응하여 일산화질소를 고정시킬 수 있는 용액을 제조할 수 있다.
상기 용액은 알코올 및 금속 알콕사이드를 포함할 수 있고, 상기 용액 중의 금속이온 농도는 0.05~0.5M일 수 있다. 상기 금속 알콕사이드는 금속이온 및 알콕사이드 이온으로 해리될 수 있고, 상기 알콕사이드 이온은 강한 염기성을 나타내 수분과 반응하여 알코올 및 하이드록시 이온을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 용액은 수분과 접촉하지 않도록 밀폐된 상태에서 비활성 기체를 주입하여 보관하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, 펜탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나, 바람직하게는, 에탄올일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 금속 알콕사이드는 리튬메톡사이드, 소듐메톡사이드, 포타슘메톡사이드, 루비듐메톡사이드, 세슘메톡사이드, 리튬에톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘에톡사이드, 루비듐에톡사이드, 세슘에톡사이드, 리튬3급-부톡사이드, 소듐3급-부톡사이드, 포타슘3급-부톡사이드, 루비듐3급-부톡사이드, 세슘3급-부톡사이드 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나, 바람직하게는, 메탄올 기반의 소듐메톡사이드일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (2) 단계의 반응은 0~50℃에서 1~5일간 수행될 수 있고, 이 때 상기 (1) 단계에서 제조한 용액이 상기 (2) 단계에서 10기압의 일산화질소 기체와 반응하여 산화질소 방출 조성물이 생성될 수 있다.
상기 산화질소 방출 조성물은 상온 상압의 물에 용해되면서 동시에 상온 상압의 에탄올에 용해되지 않을 수 있다. 물에 용해되나 에탄올에 용해되지 않는다는 것은 상기 산화질소 방출 조성물을 포함하는 수용액은 투명하여 파장 380~600nm 영역에서 0.1 이하의 흡광도를 나타내나, 상기 산화질소 방출 조성물을 포함하는 에탄올 용액은 불투명하여 파장 380~600nm 영역에서 0.9 이상의 흡광도를 나타냄을 의미한다.
이에 따라, 상기 (3) 단계에서 알코올을 이용하여 상기 산화질소 방출 조성물을 분리정제할 수 있다.
상기 산화질소 방출 조성물의 일산화질소 방출량은 1.0~5.0μmol/㎎일 수 있다. 일산화질소 방출량이 0.30μmol/㎎로 알려진 종래의 일산화질소를 방출하는 고체 형태의 단분자 또는 고분자와 비교하여 본 발명의 산화질소 방출 조성물은 배 이상의 일산화질소를 방출할 수 있어 보다 적은 양으로 많은 일산화질소를 방출할 수 있다.
상기 산화질소 방출 조성물의 반감기는 12~24시간일 수 있고, 일산화질소 방출시간은 0~150시간일 수 있다. 종래의 N-다이아제니움다이올레이트는 물과 접촉함과 동시에 빠르게 일산화질소를 방출하여 반감기가 수 분에 불과하나, 본 발명의 산화질소 방출 조성물은 보다 장기간 일산화질소를 방출할 수 있고, 과량의 일산화질소를 방출하여 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
또한, 상기 산화질소 방출 조성물은 종래의 N-다이아제니움다이올레이트 기반의 디에틸렌트리아민(DETA) 등과 달리, 일산화질소 방출 후에 세포 및 조직에 독성을 갖는 아민 작용기가 잔류하지 않아 생체적합성이 우수할 수 있다.
막대형 결정체 및 그 제조방법
본 발명의 일 측면에 따른 막대형 결정체는 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및 하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고, 종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20일 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00007
<화학식 2>
Figure pat00008
상기 식에서, Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.
상기 막대형 결정체는 산화질소 전달체로 사용될 수 있다. 특히, 저농도의 산화질소를 방출하여 세포의 신호전달에 관여하거나, 세포 활성을 향상시키고 생체의 항상성 유지를 통한 질병치료에 사용될 수 있다.
상기 막대형 결정체의 길이(L)는 1~60㎛일 수 있고, 너비(D)는 0.1~10㎛일 수 있다. 이 때, 길이는 항상 너비보다 크다(L>D). 상기 막대형 결정체는 용액 상에서 분산되지 않고, 매우 안정하여 사용자의 목적에 맞는 화학적 처리가 용이하고, 이에 따라 다양한 분야에 응용될 수 있다.
상기 막대형 결정체의 산화질소 방출량의 반감기는 10~20시간일 수 있고, 산화질소 방출량은 2.5~3.0μmol/㎎일 수 있다. 상기 막대형 결정체의 길이가 길어질 수록 결정체의 개당 산화질소 방출량이 증가할 수 있다. 반대로, 상기 막대형 결정체의 길이가 짧아질수록 결정체의 개당 산화질소 방출량이 감소할 수 있다. 종래의 산화질소 전달체는 반감기가 수 분으로 매우 짧아, 실질적인 적용에 문제가 있었으나 본 발명의 막대형 결정체는 반감기가 길어 다양한 분야에 용이하게 활용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a) 알코올 및 금속알콕사이드를 포함하는 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시켜 산화질소 방출 조성물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 산화질소 방출 조성물을 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 0.1~6㎎/㎖이 되도록 분산시키고 배양하여 막대형 결정체를 얻는 단계;를 포함하는 결정체의 제조방법을 제공한다.
상기 산화질소 방출 조성물을 제조하는 방법은 전술한 것과 동일하다.
상기 (b) 단계에서 상기 산화질소 방출 조성물의 농도가 0.1㎎/㎖ 미만이면 상기 막대형 결정체의 형성이 저해될 수 있고, 6㎎/㎖ 초과이면 구형 결정체가 증가하여 원하는 목적물을 얻기 어려울 수 있다.
구형 결정체 및 그 제조방법
본 발명의 다른 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및 하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고, 종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20인 2 이상의 막대형 결정체가 상호 접합된 구형 결정체를 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00009
<화학식 2>
Figure pat00010
상기 식에서, Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.
상기 막대형 결정체는 전술한 것과 동일하다. 2 이상의 상기 막대형 결정체가 상호 접합하여 상기 구형 결정체를 형성할 수 있다.
상기 구형 결정체는 산화질소 전달체로 사용될 수 있다. 특히, 고농도의 산화질소를 방출하여 세포독성 및 세포사멸에 적용할 수 있어 항암 또는 항균 등을 이용한 질병치료에 사용될 수 있다.
상기 구형 결정체의 직경은 25~200㎛, 바람직하게는, 25~35㎛일 수 있다. 상기 구형 결정체의 산화질소 방출량을 증가시켜도 상기 구형 결정체의 직경은 증가하지 않을 수 있다. 상기 구형 결정체는 용액 상에서 분산되지 않고, 매우 안정하여 사용자의 목적에 맞는 화학적 처리가 용이하고, 이에 따라 다양한 분야에 응용될 수 있다.
상기 구형 결정체의 산화질소 방출량의 반감기는 13~18시간일 수 있고, 산화질소 방출량은 2.0~3.5μmol/㎎일 수 있다. 상기 구형 결정체의 단위면적당 산화질소 방출량은 상기 막대형 결정체의 단위면적당 산화질소 방출량에 비해 1,000배 이상 높을 수 있다. 따라서, 고농도의 산화질소가 필요한 분야에 광범위하게 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a) 알코올 및 금속알콕사이드를 포함하는 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시켜 산화질소 방출 조성물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 산화질소 방출 조성물을 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 6㎎/㎖ 이상, 바람직하게는, 8~20㎎/㎖이 되도록 분산시키고 배양하여 구형 결정체를 얻는 단계;를 포함하는 결정체의 제조방법을 제공한다.
상기 산화질소 방출 조성물을 제조하는 방법은 전술한 것과 동일하다.
상기 (b) 단계에서 상기 산화질소 방출 조성물의 농도가 6㎎/㎖ 미만이면 상기 구형 결정체가 형성되지 않을 수 있다.
상기 막대형 또는 구형 결정체는 필요한 산화질소 농도에 따라 각각 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 낮은 농도의 산화질소가 필요하면 막대형 결정체, 높은 농도의 산화질소가 필요하면 구형 결정체 함량이 높은 조성물을 사용하여 산화질소를 전달할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예에 관하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이하의 실험 결과는 상기 실시예 중 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 발명의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.
제조예
바이알 내부의 에탄올 30㎖에 농도 0.5M의 메탄올 기반 소듐메톡사이드를 첨가하여 40㎖ 용액을 제조하였다. 상기 용액을 교반기로 1분간 충분히 혼합한 후, 반응기에 주입하고 상기 반응기를 밀폐시켰다.
10기압의 아르곤 기체를 10분간 상기 반응기에 주입 후 배출하는 과정을 빠르게 3회 반복하여 상기 반응기 및 용액 내부의 기체를 모두 제거하였다. 이후 10기압의 일산화질소 기체를 상기 반응기에 주입한 후 상온에서 3일간 반응을 진행하였다.
3일 후, 일산화질소를 배출시킨 후 10기압의 아르곤 가스를 주입 후 배출하는 과정을 3회 반복하여 미반응 일산화질소 기체를 제거하였다. 상기 용액 중에 흰색의 고체 부유물이 형성됨을 확인한 후, 상기 용액을 코니칼 튜브에 옮긴 다음 10,000rpm으로 10분간 원심분리하여 상층액을 제거하였다. 잔류한 흰색 펠렛에 차가운 에탄올을 40㎖ 첨가하여 분산시킨 후, 동일한 조건에서 원심분리하여 세척하는 과정을 2회 반복하였다. 세척된 흰색 고체에서 에탄올을 최대한 제거한 후, 진공펌프를 연결하여 30분 이내로 빠르게 건조한 후 진공포장하여 냉장보관하여 염 형태의 산화질소 방출 조성물을 제조하였다.
상기 제조예의 산화질소 방출 조성물에 포함된 화합물의 구조를 도 1에 나타내었다. 도 1을 참고하면, 상기 조성물은 두 가지 물질의 혼합물이며, 소듐메탄-1,1-비스-디아젠-N-옥사이드-N-하이드록실레이트(sodium methane-1,1-bis-(diazene-N-oxide-N'-hydroxylate))인 탄소에 결합된 다이아제니움다이올레이트기(C-diazeniumdiolate)를 포함하는 부분과 미네랄 부분인 소듐포르메이트(sodium formate)를 포함한다.
실시예 1
상기 제조예의 산화질소 방출 조성물의 농도가 15㎎/㎖가 되도록 세럼이 포함된 인간 피부 섬유아세포 배양액에 분산시킨 후, 0.45㎛ 필터를 이용하여 여과하였다. 희석을 통해 다양한 농도(2, 4, 6, 8, 10, 15㎎/㎖)의 세포배양액을 준비하였다. 상기 세포배양액을 24 웰 플레이트(well plate)의 각 웰에 상기 세포배양액을 1㎖씩 주입한 후 배양하였다. 24시간 후, 각 웰을 현미경으로 관찰하여 다양한 크기 및 형태의 결정체가 형성되었음을 확인하였다. 상기 실험 과정의 모식도를 도 2에 도시하였다.
도 2를 참고하면, 상기 세포배양액 내 조성물의 농도에 따라 결정체의 형태 및 크기가 상이함을 알 수 있다. 저농도에서는 짧은 막대 형태의 결정체가 형성되고, 농도가 증가함에 따라 결정체의 길이가 길어지며, 고농도에서는 상기 막대 결정체들이 상호 접합되어 3차원의 구형 결정체를 형성한다. 상기 결정체는 물에 분산되지 않고 안정한 상태로 존재하여 추가적인 분석이 가능하였다.
실시예 2
상기 제조예의 산화질소 방출 조성물의 농도가 15㎎/㎖가 되도록 에탄올에 분산시킨 후, 실리콘 웨이퍼 기판에 3000rpm으로 30초간 스핀코팅하였다. 상기 결정체는 매우 균일한 형태로, 길이가 2.9~3.4㎛이며 폭이 0.5~1.2㎛임을 확인하였다.
실험예 1
상기 실시예 1에서 제조된 결정체의 크기 및 형태를 관찰 및 분석하여 그 결과를 도 3 내지 5에 나타내었다.
도 3은 상기 조성물의 농도에 따라 결정체의 형상 및 크기를 확인하기 위해 현미경으로 촬영한 이미지이다. 저농도(2, 4㎎/㎖)에서 형성된 막대 형태의 결정체는 농도가 증가함에 따라 길이가 길어지고, 농도 6㎎/㎖에서 막대의 중간 부분이 상호 접합되어 구형 결정체가 형성됨을 관찰할 수 있다. 8㎎/㎖ 이상의 농도에서는 대다수의 결정체가 구형 결정체로 전환되고, 그 크기가 불균일하게 증가함을 확인할 수 있다.
도 4는 상기 조성물의 농도별로 관찰되는 결정체의 형태 및 크기를 분석하여 그래프로 도시한 것이다. 도 4를 참고하면, 2~6㎎/㎖ 농도에서는 막대형 결정체가 존재하며, 그 길이가 26㎛에서 53㎛까지 증가하였다. 6㎎/㎖ 농도에서부터 구형 결정체가 생성되며, 균일한 구형 결정체의 크기만 분석한 경우 농도에 무관하게 비슷한 크기를 나타내었다.
도 5는 상기 결정체가 결정형태가 맞는지 재확인하기 위해 조성물 농도가 15㎎/㎖인 세포배양액을 투과편광현미경으로 관찰하여 촬영한 이미지이다. 도 5를 참고하면, 구형 및 막대형 결정체가 관찰되었으며, 상기 투과편광현미경은 결정체만 관찰가능하므로 전부 결정형태임을 확인할 수 있었다. 상기 막대형 결정체의 길이는 11~28㎛이고, 구형 결정체의 크기는 31.2㎛로 상기 도 3의 광학현미경으로 관찰한 결과와 동일함을 확인하였다.
실험예 2
상기 실시예 2에서 제조된 실리콘 웨이퍼 상의 결정체를 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM) 및 에너지분산형 분광분광법(Energy dispersive X-ray spectroscopy, EDS)을 이용하여 원소분석한 결과를 도 6 내지 9에 나타내었다.
도 6은 EDS를 이용하여 원소를 분석한 후 맵핑(mapping)한 결과로, 첫번째 결정체의 SEM 이미지와 맵핑 결과를 비교하여 구성원소가 탄소, 질소, 산소 및 칼슘임을 확인할 수 있다. 또한, 나트륨이 시료 전체에서 관찰되었다. Si는 기판으로 사용된 실리콘 웨이퍼이고, Pt는 SEM 이미지의 해상도를 높이기 위한 Pt 코팅으로 인한 것이다.
도 7은 도 6의 시료 내 한 지점에서 원소를 분석한 결과이다. SEM 이미지에서 붉은색 원으로 표시된 부분의 원소를 분석하여 우측의 그래프와 같은 결과를 도출하였다. 이를 표로 정리하여 도 7의 아래에 나타내었다. 표를 참고하면, 산소, 칼슘, 질소 및 탄소의 순서로 구성 비율이 높음을 확인할 수 있다.
도 8은 상기 실시예 2의 결정체를 SEM으로 촬영한 결과이고, 도 9는 상기 결정체의 구성원소를 EDS로 통해 분석한 그래프 및 표이다. 도 8 및 9를 참고하면, 기판(Point 1) 및 결정체(Point 2)의 원소분석 결과를 비교하면 결정체가 기판의 영향 없이 잘 분석됨을 확인할 수 있다. 결정체의 원소 비율이 분석된 도 9의 표를 참고하면, 산소, 질소, 칼슘 및 탄소의 순서로 구성 비율이 높았는데, 도 7의 결과와 질소 및 칼슘의 함량이 차이가 있다. 이는 도 7에서 분석된 결정체의 경우 세포배양액에서 배양하는 동안 산화질소가 방출되어 질소의 비율이 낮아진 것으로 판단된다. 반면, 도 9에서 분석된 결정체는 에탄올 상에서 스핀코팅되어 빠른 시간 내에 결정체가 형성되었으므로 상대적으로 분해되지 않은 다이아제니움다이올레이트 함량이 높아 질소의 비율이 높다.
실험예 3
상기 실시예 1에서 제조된 결정체를 PBS(phosphate buffered saline)와 원심분리기를 이용하여 3회 세척한 후 동결건조하였다. 둥근 플라스크에 pH 7.4인 0.01M PBS(phosphate buffer saline) 70㎖를 주입하고, 항온수조에 침지시켜 37℃의 생체환경을 모사하였다. 시료로부터 방출된 일산화질소를 측정기기로 전달하는 아르곤 기체를 상기 PBS 상에서 방출하도록 상기 플라스크 내부에 버블러를 설치하였다. 상기 플라스크의 연결부에 콜드트랩을 연결하여 기체에 포함된 수분을 응결시켜 제거하고, 상기 콜드트랩은 측정기기에 연결하였다. 소프트웨어로 분석을 시작한 후, 상기 실시예 1에서 제조된 결정체 1㎎을 상기 플라스크 내부의 PBS 상에 첨가하였다. 상기 결정체의 다이아제니움다이올레이트 그룹이 수화되어 분해됨에 따라 일산화질소가 방출되었다.
도 10은 2~15㎎/㎖ 농도의 조성물로부터 형성된 각기 다른 크기 및 형태의 결정체로부터 방출된 일산화질소의 농도(ppb)를 1초 간격으로 실시간 측정하여 그래프(좌)로 나타낸 것이다. 또한, 이를 누적 방출량 그래프(우)로 변환하여 도시하였다.
도 11은 상기 도 10의 일산화질소 방출 그래프를 기반으로 일산화질소의 총 방출량, 반감기, 최대 방출량 및 총 방출시간을 분석하여 표로 나타낸 것이다.
도 12는 상기 결정체의 크기 및 형태에 따른 표면적을 계산하여 각 결정체의 단위면적당 방출되는 일산화질소의 양을 상대적으로 비교한 것이다.
상기 도 10 내지 12를 참고하면, 2~6㎎/㎖ 농도의 조성물로부터 형성된 막대 형태의 결정체로부터 단위면적당 가장 적은 양의 일산화질소가 방출되었고, 6㎎/㎖ 농도 이상의 조성물로부터 제조된 결정체는 그 크기가 증가하고, 구 형태의 구조를 가짐에 따라 단위면적당 방출량이 급격히 증가하였다. 따라서, 이와 같은 결정체의 형태 및 크기에 따른 방출 특성을 활용하여 구형 결정체는 일산화질소의 높은 방출량을 이용한 항암 및 항균 등의 세포독성 및 세포사멸에 적용할 수 있고, 막대형 결정체는 세포의 신호전달에 관여하여 세포의 활성을 높이고 생체의 항상성 유지를 통해 질병의 치료 목적으로 적용할 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및
    하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고,
    종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20인 막대형 결정체:
    <화학식 1>
    Figure pat00011

    <화학식 2>
    Figure pat00012

    상기 식에서,
    Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결정체의 길이는 1~60㎛인 결정체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결정체의 산화질소 방출량의 반감기는 10~20시간인 결정체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결정체의 산화질소 방출량은 2.5~3.0μmol/㎎인 결정체.
  5. (a) 알코올 및 금속알콕사이드를 포함하는 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시켜 산화질소 방출 조성물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 산화질소 방출 조성물을 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 0.1~6㎎/㎖이 되도록 분산시키고 배양하여 막대형 결정체를 얻는 단계;를 포함하는 결정체의 제조방법.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 제1 화합물; 및
    하기 화학식 2로 표시되는 제2 화합물;을 포함하고,
    종횡비(L/D, aspect ratio)가 2~20인 2 이상의 막대형인 결정체가 상호 접합된 구형 결정체:
    <화학식 1>
    Figure pat00013

    <화학식 2>
    Figure pat00014

    상기 식에서,
    Me는 Li, Na, K, Ce, 또는 Rb이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 결정체의 직경은 25~200㎛인 결정체.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 결정체의 산화질소 방출량의 반감기는 13~18시간인 결정체.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 결정체의 산화질소 방출량은 2.0~3.5μmol/㎎인 결정체.
  10. (a) 알코올 및 금속알콕사이드를 포함하는 용액을 1~30atm의 일산화질소 기체와 반응시켜 산화질소 방출 조성물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 산화질소 방출 조성물을 인간 피부 섬유아세포 배양액에 농도가 6㎎/㎖ 이상이 되도록 분산시키고 배양하여 구형 결정체를 얻는 단계;를 포함하는 결정체의 제조방법.
  11. 제5항 또는 제10항에 있어서,
    상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, 펜탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나인 결정체의 제조방법.
  12. 제5항 또는 제10항에 있어서,
    상기 금속알콕사이드는 리튬메톡사이드, 소듐메톡사이드, 포타슘메톡사이드, 루비듐메톡사이드, 세슘메톡사이드, 리튬에톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘에톡사이드, 루비듐에톡사이드, 세슘에톡사이드, 리튬3급-부톡사이드, 소듐3급-부톡사이드, 포타슘3급-부톡사이드, 루비듐3급-부톡사이드, 세슘3급-부톡사이드 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나인 결정체의 제조방법.
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