KR20200046657A - 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드 및 이의 제조방법 - Google Patents

말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 펩타이드가 운반체에 디설파이드 결합이 가능한 펩타이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드는 하기 화학식 1로 표현된다.
[화학식 1]
D-SH
화학식 1에서 D는 아미노산이 펩타이드 결합에 의해 형성된 펩타이드와 링커를 함유한 펩타이드임.
본 발명에 따른 펩타이드는 디설파이드 결합이 가능한 운반체와 결합됨으로써 경피투과성을 높을 수 있으므로 미백, 주름개선, 항염 등의 기능성 화장품 소재로 유용하다.

Description

말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드 및 이의 제조방법 {Peptide Substituted with Sulfide at the Terminal and Preparing Method Thereof}
본 발명은 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 펩타이드가 운반체에 디설파이드 결합이 가능한 펩타이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
펩타이드는 단백질 구성요소인 아미노산이 2-50개 정도 연결된 물질로 ‘단백질 기능을 가진 최소단위’로 정의한다. 펩타이드 신약 후보물질은 단백질 중에서도 뛰어난 생리활성을 가진 최소단위를 선별해 생체 신호전달 및 기능을 조절하며 신약 후보 물질로써 ‘생체친화적’, ‘생체내 특이성’이라는 차별성을 가지고 있으며, 부작용은 적으면서 소량으로도 강력한 약리작용 및 활성을 나타낼 수 있다.
이러한 펩타이드는 화장품의 원료로 사용되기도 하며 최근에는 소비자의 욕구에 부합하는 다양한 생리적 효과를 갖는 기능성 화장품에 대한 관심이 높아지고 있다. 생명과학기술을 적용 경피 흡수가 가능한 리포좀(Liposome), 나노캡슐 등 미립자 포접체의 개발 및 선택적 경피 흡수를 위한 제재 개발 등 에서도 그 사용이 다양하게 이루어지고 있다.
경피전달에 있어 일반적으로 화학결합을 구축하고 있지 않고 담지나 리포좀과 같이 구조체에 펩타이드를 가두어 타겟한 곳에서 분해될 수 있도록 하는 것이 일반적인 기술이다. 그러나 이들은 제형안에서 펩타이드의 안정성이 떨어지는 것이 사실이다. 이러한 제형 안에서의 안정성을 유지하기 위한 방법으로 물리적 결합 혹은 담지나 침지가 아닌 화학결합의 방법이 필요하다.
본 발명의 목적은 펩타이드의 안정성을 유지할 수 있는 화학결합이 용이한 펩타이드 유도체에 관한 것으로, 펩타이드의 말단에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 도입함으로 운반체와의 다이설파이드 결합이 가능하게 하여 여러 제형에서의 안정성과 기능 확보에 있다.
펩타이드에 티오글리콜릭 액시드(Thioglycolic acid, 3-Mercaptopropionic Acid), 11-머캅토운데카노익 액시드(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 3,3'-디티오디프로피오닉 액시드(3,3'-Dithiodipropionic acid)로 구성된 군에서 선택되는 1종을 결합시키는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]: Lys-His-Gly-X
[화학식 2]: Gly-His-Lys-X
[화학식 3]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
[화학식 4]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
[화학식 5]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
[화학식 6]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
상기 화학식 1~6에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
본 발명에 따른 펩타이드는 기능은 뛰어나지만 안정성이 낮은 펩타이드를 마이크로니들과 같은 경피투여용 운반체에 화학결합시켜 안정성을 유지하면서 경피에 펩타이드를 효과적으로 전달할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드의 농도별 콜라겐 생성능을 평가한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드의 농도별 독성을 평가한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드의 콜라겐 생성능을 평가한 그래프이다.
본 발명에서는 기능은 뛰어나지만 피부 투과성이 낮은 펩타이드를 펩타이드운반체와 디설파이드 결합시킬 경우, 펩타이드가 펩타이드 운반체와 결합 후 안정성을 유지하며 분리 후 펩타이드의 효과가 유지되는지를 확인하였다.
본 발명에서는, 펩타이드에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드를 제조한 다음, 이들을 산화반응시켜 최종적으로 펩타이드가 코팅된 펩타이드 운반체를 제조하였다. 제조된 펩타이드 운반체의 세포독성 및 콜라겐 생성능을 확인한 결과, 세포독성은 없으며, 콜라겐 생성 효과가 우수하다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 펩타이드에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드를 제조하는 단계는 화학식 1로 표현되며, 산화환원 반응에 의하여 펩타이드가 방출되는 것을 특징으로 하는 펩타이드의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
D-SH
화학식 1에서 D는 아미노산이 펩타이드 결합에 의해 형성된 펩타이드와 링커를 함유한 펩타이드임.
본 발명에서는 펩타이드에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드를 제조하였다.
상기 펩타이드는 피부에 침투하여 피부진정, 활력증진, 항산화, 미백, 보습, 피부재생, 항노화, 항염, 콜라겐 합성 촉진 등의 피부개선 효과를 향상시킬 수 있는 것이라면 특별한 제한없이 이용할 수 있으며, 합성 화합물 뿐만 아니라 펩타이드도 이용할 수 있다.
상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid), 시스테인(cysteine) 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
펩타이드로 펩타이드를 이용시, 시스테인을 링커로 사용하게 되면 아미노산 서열 및 구조에 따라 특성이 변할 수 있으므로, 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid)을 이용하는 것이 바람직하며, 분자량이 작은 티오글리콜린산(Thioglycolic acid)를 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서는 펩타이드 또는 화합물 펩타이드에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 제조한 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드로 화학식 1~6를 예시하고 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 1]: Lys-His-Gly-X
[화학식 2]: Gly-His-Lys-X
[화학식 3]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
[화학식 4]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
[화학식 5]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
[화학식 6]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
상기 화학식 1~6에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 시스테인(cysteine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
본 발명은 다른 관점에서, 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 펩타이드가 방출되는 것을 특징으로 하는 펩타이드에 관한 것이다.
[화학식 1]
D-SH
화학식 1에서 D는 아미노산의 결합에 의해 이루어진 펩타이드와 링커를 함유한다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 펩타이드 펩타이드의 링커 결합
본 발명에 사용되는 아미노산의 명명 및 약어는 아래와 같이 표기한다.
Lys : 라이신 / His : 히스티딘 / Gly : 글라이신 / Ser : 세린 / Thr : 트레오닌 / Arg : 아르기닌 / Gln : 글루타민 / Met : 메티오닌 / Glu : 글루타민산
1-1: 화학식 1 및 화학식 2으로 표시되는 Sulfhydryl-Tripeptide 제조
하기 (1)~(6)의 방법 및 [반응식 1]과 같이 동일한 합성 주기에 따라 연속적으로 펩타이드를 축합(커플링)하였다. 즉, 화합물 1 및 2의 아미노산 서열 순서로 하기 아미노산을 반응용기에 첨가하여 펩타이드 결합을 진행하고, 최종적으로 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 가지는 링커(X) [티오글리콜린산(Thioglycolic acid, TA), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid, MPA), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid, MUD) 및 시스테인(cysteine, CS)]를 각각 첨가하여 아미드 결합을 진행시켜 화학식 1 및 화학식 2으로 표시되는 Sulfhydryl-Tripeptide를 제조하였다.
(1) DMF 용매(10mL)로 3회 / 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 용매(10mL)로 3회 세척
(2) 20%(w/v) 피페리딘 DMF 용액(3mL)을 사용하여 10분간 2회 탈보호
(3) DMF 용매(10mL)로 5회 세척
(4) Fmoc-아미노산 첨가
(5) 축합시약을 첨가하여 아미노산 활성화 및 2시간 축합
(6) DMF 용매(10mL)로 5회 세척
[화학식 1]: Lys-His-Gly-X
[화학식 2]: Gly-His-Lys-X
[반응식 1]
Figure pat00001
1-2: 화학식 3 및 화학식 4로 표시되는 Sulfhydryl-Pentapeptide 제조
[반응식 1] 및 상기에 기재된 펩타이드 합성방법으로 화학식 3 및 화학식 4로 표시되는 Sulfhydryl-Pentapeptide를 제조하였다.
[화학식 3]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
[화학식 4]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
[반응식 2]
Figure pat00002
1-3: 화학식 5 및 화학식 6로 표시되는 Sulfhydryl-Hexapeptide 제조
[반응식 2] 및 상기에 기재된 펩타이드 합성방법으로 화학식 5 및 화학식 6로 표시되는 Sulfhydryl-Hexapeptide를 제조하였다.
[화학식 5]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
[화학식 6]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
[반응식 3]
Figure pat00003
실험예 1: 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 펩타이드의 콜라겐 합성 촉진능 평가
1-1: 세포주 선택 및 배양
한국세포주은행에서 구입한 섬유아세포(CCD-986SK)를 배양접시의 바닥에 접종한 후 페니실린(100 IU/mL), 스트렙토마이신(100μg/mL), 10% FBS(fetal bovine serum)를 함유하는 DMEM(Dulbecco's Modifided Eagle's Medium) 배지를 넣고 37℃를 유지하여 5% 이산화 탄소를 포함하는 배양기내에서 배양하였다.
1-2: 세포 독성 시험방법(CCK assay)
섬유아세포(CCD-986SK)를 24-well(or 96-well) plate에 well당 1.0×104 (~ 5.0×104) 개로 분주한 후 세포배양조건에서 24시간 배양하였다. 배지를 버리고 PBS로 세척한 다음 10% FBS를 포함하지 않는 새로운 DMEM 배지로 교체하고, 일정농도의 시험물질(GHK 및 GHK-TA)을 세포에 처리한 후 24시간 배양하였다. 배양 후에는 CCK를 배지의 1/10 넣어주고, ELISA reader 450nm에서 측정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 2에 도시된 바와 같이, GHK 펩타이드는 70~200ppm 농도에서 세포 생존율의 평균이 82.2%이며, GHK-TA는 70~200ppm 농도에서 세포 생존율의 평균이 100.9%로 안정적이라는 것을 확인할 수 있었다.
1-3: 세포주 콜라겐 양 측정
섬유아세포(CCD-986SK)를 24-well(or 96-well) plate에 well당 1.0×104 (~ 5.0×104) 개로 분주한 후 세포배양조건에서 24시간 배양하였다. 배지를 버리고 PBS로 세척한 다음 시험물질(Tripeptide(GHK), 실시예 1-1 에서 제조된 (GHK)-TA, Pentapeptide(KTTKS), 실시예 1-2 에서 제조된 (KTTKS)-TA, Hexapeptide(EEMQRR), 실시예 1-3 에서 제조된 (EEMQRR)-TA) 및 새로운 DMEM 배지를 넣고 24시간 배양하였다. 배양 상층액을 취하여 콜라겐의 양을 식약처 가이드라인에 따라 다음과 같이 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
Antibody-PoD conjugate solution 100 ㎕를 well에 넣은 다음 배양액 및 표준액 20μL를 넣고 37℃에서 3시간 배양하였다. well에서 배양액을 제거한 다음 인산염완충액(PBS) 400μL로 4회 씻었다. 발색시약(Procollagen type I peptide EIA kit, Takara Biomedical Co.) 100μL를 넣고 상온에서 15분간 배양하고 1N 황산 100μL을 넣은 다음 450nm에서 ELISA reader로 측정하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, GHK의 경우 80ppm 이하의 농도에서는 섬유아세포(Fibrolast, CCD-986sk)의 콜라겐 합성 및 촉진이 이루어지지 않은 반면, Sulfhydryl GHK(GHK-TA)는 70~80ppm 농도에서도 콜라겐 합성 및 촉진효과가 우수하였다. 이로부터 GHK와 Sulfhydryl GHK(GHK-TA)는 동일 서열의 아미노산이 펩타이드를 이루고 있으나 sulfhydryl group을 도입할 경우 낮은 농도 70~100ppm에서 기능이 발현되는 반면, GHK의 경우는 상대적으로 높은 농도에서 효능이 발현됨을 알 수 있었다.
KTTKS의 경우 50~200ppm까지 농도에 비례하면서 콜라겐 합성 및 촉진효과가 증가하였으며, KTTKS 보다는 Sulfhydryl KTTKS(KTTKS-TA)의 효과가 더욱 우수하였다.
EEMQRR의 경우 티오글리콜린산(Thioglycolic acid, TA)를 링커로 사용하는 것이 시스테인(cysteine, CS)을 링커로 사용하는 것보다 콜라겐 합성 및 촉진효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 화학식 1로 표시되는 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드.
    [화학식 1]
    D-SH
    화학식 1에서 D는 아미노산이 펩타이드 결합에 의해 형성된 펩타이드와 링커를 함유한 펩타이드임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드는 하기 화학식 1~6으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
    [화학식 1]: Lys-His-Gly-X
    [화학식 2]: Gly-His-Lys-X
    [화학식 3]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
    [화학식 4]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
    [화학식 5]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
    [화학식 6]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
    상기 화학식 1~6에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상임.
  3. 펩타이드에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드의 제조방법.
    [화학식 1]
    D-SH
    화학식 1에서 D는 아미노산이 펩타이드 결합에 의해 형성된 펩타이드와 링커를 함유한 펩타이드임.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 말단이 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기로 치환된 펩타이드는 하기 화학식 1~6으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 펩타이드의 제조방법.
    [화학식 1]: Lys-His-Gly-X
    [화학식 2]: Gly-His-Lys-X
    [화학식 3]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
    [화학식 4]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
    [화학식 5]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
    [화학식 6]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
    상기 화학식 1~6에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상임.
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