KR20200042231A - A vemurafenib-resistant melanoma preventing or treating agent through LINC00518 inhibition, and screening method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 명세서는 긴 유전자간 비-단백질 코딩 RNA 518(long intergenic non-protein coding RNA 518, LINC00518)의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물; 및 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.The present specification is a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma comprising an inhibitor of expression of long intergenic non-protein coding RNA 518 (LINC00518) as an active ingredient; And screening for the prevention or treatment of vemurafenib resistant melanoma.
흑색종은 주로 피부 표피의 기저층에 있는 멜라닌 세포가 악성화된 피부암으로 멜라닌 세포가 존재하는 곳 어디든 발생할 수 있는 암이다. 흑색종은 피부암으로 인한 사망의 65%를 차지하고 있는 치명적인 질환으로 전이가 쉽게 발생하며 전이가 이루어지면 5년 생존율이 5%이하로 떨어지는 예후가 좋지 않은 악성 종양으로 알려져 있다. 지난 30년간 전세계적으로 흑색종의 발생률이 점점 증가하고 있으며 특히, 호주 미국과 같은 백인에게서 발생률이 더 높게 나타난다. 우리나라 역시 중앙 암본부에 의해 발표된 자료에 따르면 흑색종은 전체 암 발병 중 0.2%를 차지하지만 점점 발병률이 증가하고 있는 추세라고 발표되었다. 대부분의 흑색종은 간, 뼈, 뇌로 전이가 되고 피부, 피하조직, 림프절 등이 전이의 원발 부위로 알려져 있다.Melanoma is a skin cancer in which melanin cells in the base layer of the skin's epidermis are malignant, and can occur wherever melanin cells exist. Melanoma is a fatal disease that accounts for 65% of deaths from skin cancer, and metastasis easily occurs, and when metastasis occurs, the 5-year survival rate falls to less than 5% and is known as a malignant tumor with poor prognosis. The incidence of melanoma has been increasing worldwide over the past 30 years, especially in Caucasians such as the United States and Australia. According to data released by the Central Cancer Headquarters in Korea, melanoma accounts for 0.2% of all cancers, but the incidence is increasing. Most melanomas metastasize to the liver, bones, and brain, and skin, subcutaneous tissue, and lymph nodes are known as the primary sites of metastasis.
RNAi(RNA interference: RNA 간섭)은 타겟 RNA가 degradation되어 특정 유전자가 down regulation 되는 현상 또는 그 프로세스로 알려져 있다. 이러한, RNAi 현상을 유도하는 RNA로는 siRNA, shRNA 또는 miRNA 등이 있는 것으로 알려져 있다. RNAi (RNA interference) is a phenomenon in which target RNA is degraded and a specific gene is down regulated, or a process thereof. As such, RNA that induces the RNAi phenomenon is known to include siRNA, shRNA, or miRNA.
한편, 흑색종에 대한 항암제인 베무라페닙(vemurafenib)은 흑색종 환자에서 큰 종양 감소 효과를 가져오며, 환자의 생존 기간을 유의하게 개선하지만, 이에 불구하고, 1-2년 내에 대부분의 흑색종 환자에서 약제 내성이 발생하며, 흑색종 환자의 생존 기간 개선에 큰 장애가 되고 있다는 것이 알려져있다(Campman et al, Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 364. pp.2507-2516. 2011; Robert et al, Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N. Engl. J. Med. 372. 30-39. 2015.).On the other hand, vemurafenib, an anticancer agent against melanoma, has a large tumor reduction effect in melanoma patients and significantly improves the patient's survival, but despite this, most melanomas within 1-2 years It is known that drug resistance develops in patients and is a major obstacle to improving survival in melanoma patients (Campman et al, Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation.N. Engl. J. Med. 364. pp .2507-2516. 2011; Robert et al, Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib.N. Engl. J. Med. 372. 30-39. 2015.).
또한, 상기와 같은 흑색종과 관련된 유전자의 연구가 진행되고 있으나, 항암제 내성, 특히 베무라페닙 내성 흑색종 치료와 관련된 유전자의 연구는 부족한 실정이다. 이에 더해, 상기 LINC00518 RNA의 발현을 억제하기 위한 RNAi에 대한 연구 역시 부족한 실정이다.In addition, although studies on genes related to melanoma as described above are being conducted, studies on genes related to the treatment of anticancer drug resistance, particularly vemurafenib resistant melanoma, are insufficient. In addition, studies on RNAi to suppress the expression of LINC00518 RNA are also insufficient.
본 발명의 일 측면은 흑색종, 상기 흑색종에 대한 항암제인 베무라페닙과 LINC00518 유전자와의 관계를 규명하고자 한다.One aspect of the present invention is to investigate the relationship between the melanoma, the anti-cancer agent bemurafenib and the LINC00518 gene against the melanoma.
본 발명의 일 측면은 LINC00518의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.One aspect of the present invention is to provide a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma comprising the inhibitor of expression of LINC00518 as an active ingredient.
본 발명의 다른 측면은 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료물질을 스크리닝하는 방법을 제공하고자 한다.Another aspect of the present invention is to provide a method for screening for the prevention or treatment of bemurafenib-resistant melanoma.
본 발명의 다른 측면은 베무라페닙 내성 흑색종 진단용 조성물 또는 키트를 제공하고자 한다.Another aspect of the present invention is to provide a composition or kit for diagnosing vemurafenib-resistant melanoma.
본 발명의 다른 측면은 베무라페닙 감수성 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하고자 한다.Another aspect of the present invention is to provide a method for providing information necessary for diagnosing vemurafenib sensitivity.
본 발명의 일 측면은, LINC00518의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.One aspect of the present invention provides a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma, comprising LINC00518 expression inhibitor as an active ingredient.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 LINC00518의 발현 억제제는 LINC00518 RNA의 적어도 일부에 결합하는 올리고뉴클레오티드인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the expression inhibitor of LINC00518 is an oligonucleotide binding to at least a portion of LINC00518 RNA, and provides a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1의 서열 또는 서열번호 1의 서열과 85% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide may include a sequence capable of binding to LINC00518 RNA while having 85% or more homology with the sequence of SEQ ID NO: 1 or the sequence of SEQ ID NO: 1.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 어느 하나 이상일 수 있다.In one aspect of the invention, the oligonucleotide may be any one or more of siRNA, shRNA and miRNA.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 1의 서열 및 상기 서열번호 1의 서열에 혼성화 가능한 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is double-stranded, and may include a sequence hybridizable to the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 1.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 1의 서열 및 서열번호 2의 서열을 포함하고, 상기 서열번호 1의 서열 및 서열번호 2의 서열은 혼성화될 수 있다.In one aspect of the invention, the oligonucleotide is double-stranded, and comprises the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 2, the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 2 may be hybridized.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 3의 서열 또는 서열번호 3의 서열과 85% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide may include a sequence capable of binding to LINC00518 RNA with 85% or more homology to the sequence of SEQ ID NO: 3 or the sequence of SEQ ID NO: 3.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 3의 서열 및 상기 서열번호 3의 서열에 혼성화 가능한 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is double-stranded, and may include a sequence hybridizable to the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 3.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 3의 서열 및 서열번호 4의 서열을 포함하고, 상기 서열번호 3의 서열 및 서열번호 4의 서열은 혼성화될 수 있다.In one aspect of the invention, the oligonucleotide is double-stranded, and comprises the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 4, the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 4 may be hybridized.
본 발명의 일 측면에 있어서, 항암제인 베무라페닙의 감수성을 증진시키는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, there is provided a composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma, which enhances the susceptibility of the anti-cancer agent bemurafenib.
본 발명의 일 측면에 있어서, 베무라페닙과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, there is provided a composition for the prevention or treatment of bemurafenib-resistant melanoma, which is administered concurrently, separately or sequentially with vemurafenib.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 리포좀에 포집 또는 백터(vector)에 삽입된 형태로 포함되는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is contained in a form inserted into a capture or vector (vector) to the liposome, provides a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 리포좀에 대하여 농도가 1 내지 200uM인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide provides a composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma having a concentration of 1 to 200 uM with respect to the liposome.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 주사제인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the composition provides a composition for the prevention or treatment of bemurafenib resistant melanoma, which is an injection.
본 발명의 다른 측면은, (a) 흑색종 세포주에 시험 물질을 처리하는 단계; 및 (b) 상기 시험물질이 흑색종 세포주에서 LINC00518의 발현을 억제하는지 여부를 확인하는 단계를 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.Another aspect of the invention, (a) melanoma cell line treatment of the test substance; And (b) determining whether the test substance inhibits the expression of LINC00518 in the melanoma cell line.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (a) 단계의 시험 물질 처리는 베무라페닙과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것인, 스크리닝 방법을 제공한다.In another aspect of the present invention, the treatment of the test substance in step (a) provides simulaneous, separate or sequential administration of vemurafenib.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (b)단계의 확인 결과, 상기 시험물질이 LINC00518의 발현을 억제시키는 경우 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료제로 판정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법을 제공한다.In another aspect of the present invention, as a result of the confirmation of step (b), when the test substance inhibits the expression of LINC00518, further comprising determining as a prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma. Provides a screening method.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 LINC00518의 발현 억제는 시험물질 미처리 음성 대조군보다 LINC00518 발현 억제 정도가 1.2 배 이상 높은, 스크리닝 방법을 제공한다.In another aspect of the present invention, the inhibition of expression of LINC00518 provides a screening method in which the degree of inhibition of LINC00518 expression is 1.2 times higher than that of a negative control without a test substance.
본 발명의 또 다른 측면은 LINC00518의 RNA 검출시약을 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종 진단용 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a composition for diagnosing bemurafenib-resistant melanoma comprising an RNA detection reagent of LINC00518.
본 발명의 또 다른 측면은 LINC00518의 RNA 검출시약을 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종 진단용 키트를 제공한다.Another aspect of the present invention provides a kit for diagnosing vemurafenib-resistant melanoma comprising an RNA detection reagent of LINC00518.
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 흑색종 환자 시료에서 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 정상 대조군 시료에서 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 정상 대조군 시료에서 측정된 LINC00518의 발현 수준 대비 상기 흑색종 환자 시료에서 측정된 LINC00518의 발현 수준이 높은 경우 항암제인 베무라페닙(vemurafenib)에 대하여 저항성이 있다고 판단하는 단계를 포함하는, 베무라페닙 감수성 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.Another aspect of the invention (a) measuring the expression level of LINC00518 in melanoma patient sample; (b) measuring the expression level of LINC00518 in the normal control sample; And (c) when the expression level of LINC00518 measured in the melanoma patient sample is high compared to the expression level of LINC00518 measured in the normal control sample, determining that it is resistant to the anticancer drug vemurafenib. , Bemurafenib provides a method for providing information necessary for diagnosis of susceptibility.
본 발명의 일 측면에 따른 베무라페닙 내성 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 예를 들어, LINC00518의 발현을 억제함으로써 베무라페닙에 대한 감수성을 증진시켜 흑색종, 구체적으로 베무라페닙 내성 흑색종을 예방 또는 치료하는 우수한 효과가 있다. 또한, 본 발명의 다른 측면에 따른 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료물질을 스크리닝하는 방법은 시험물질이 베무라페닙 내성 흑색종 예방 또는 치료물질인지를 빠르고 간단하게 판정할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 측면에 따른 흑색종 진단용 조성물 또는 키트는 흑색종 여부를 빠르고 간단하게 판정할 수 있다. 나아가, 본 발명의 다른 측면에 따른 베무라페닙 감수성 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법은 흑색종 환자가 베무라페닙에 대하여 저항성이 있는지를 판단할 수 있도록 필요한 정보를 제공할 수 있다.The composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma according to an aspect of the present invention enhances susceptibility to bemurafenib by inhibiting expression of LINC00518, for example, melanoma, specifically, bemurafenib-resistant melanoma. It has an excellent effect of preventing or treating. In addition, the method for screening for the prevention or treatment of bemurafenib-resistant melanoma according to another aspect of the present invention can quickly and simply determine whether the test substance is a prevention or treatment for bemurafenib-resistant melanoma, and the present invention According to another aspect of the diagnostic composition or kit for melanoma, it is possible to quickly and simply determine whether melanoma is present. Furthermore, a method of providing information necessary for diagnosing vemurafenib susceptibility according to another aspect of the present invention may provide necessary information to determine whether a melanoma patient is resistant to vemurafenib.
도 1은 베무라페닙(vemurafenib)을 처리하지 않은 군(베무라페닙 미처리군)에 비교예의 올리고핵산, 실시예 1의 siRNA 및 실시예 2의 siRNA 각각을 처리한 후 colony 형성을 확인한 사진이다.
도 2는 베무라페닙(vemurafenib)을 처리한 군(베무라페닙 처리군)에 비교예의 올리고핵산, 실시예 1의 siRNA 및 실시예 2의 siRNA 각각을 처리한 후 colony 형성을 확인한 사진이다.1 is a photograph confirming colony formation after treating oligonucleic acid of Comparative Example, siRNA of Example 1 and siRNA of Example 2 in a group not treated with vemurafenib (bemurafenib).
FIG. 2 is a photograph confirming colony formation after treating each group of vemurafenib (vemurafenib) (bemurafenib treatment group) with oligonucleotide of Comparative Example, siRNA of Example 1, and siRNA of Example 2, respectively.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
긴 유전자간 비-단백질 코딩 RNA 518(long intergenic non-protein coding RNA 518, LINC00518)의 RNA 서열은 NCBI reference sequence NR_027793.1이다.The RNA sequence of long intergenic non-protein coding RNA 518 (LINC00518) is NCBI reference sequence NR_027793.1.
본 명세서에서, "베무라페닙(vemurafenib)(PLX4032, RG7204)"은 흑색종에 대한 항암제로서, 흑색종 환자에서 큰 종양 감소 효과를 가져오며, 환자의 생존 기간을 유의하게 개선하지만, 대부분의 흑색종 환자에서 약제 내성이 발생한다는 것이 알려져 있다.As used herein, "vemurafenib (PLX4032, RG7204)" is an anti-cancer agent against melanoma, has a large tumor reduction effect in melanoma patients, and significantly improves the patient's survival, but most black It is known that drug resistance develops in species patients.
본 명세서에서, "베무라페닙 내성"은 항암제인 베무라페닙을 이용한 암 치료에서, 치료 초기부터 효과가 없거나 초기에는 암 치료효과가 있었으나 계속적인 치료 과정에서 암 치료효과가 상실되는 것은 의미한다.In the present specification, "bemurafenib resistance" means that in the treatment of cancer using the anti-cancer agent bemurafenib, there is no effect from the beginning of treatment or initially had a cancer treatment effect, but the cancer treatment effect is lost in the course of continuous treatment.
본 발명의 일 측면은, LINC00518의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. One aspect of the present invention provides a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma, comprising LINC00518 expression inhibitor as an active ingredient.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 LINC00518의 발현 억제제는 LINC00518 RNA의 적어도 일부에 결합하는 올리고뉴클레오티드인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the expression inhibitor of LINC00518 is an oligonucleotide binding to at least a portion of LINC00518 RNA, and provides a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 LINC00518의 발현 억제제는 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 현상을 유도하는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, LINC00518 유전자의 RNA 발현을 억제하기 위해 상기 LINC00518 RNA의 간섭을 유도하는 RNAi현상을 이용하여 베무라페닙 내성 흑색종을 예방 또는 치료할 수 있다.In one aspect of the invention, the oligonucleotide may be any one or more of siRNA, shRNA and miRNA. The expression inhibitor of LINC00518 may be any one or more of siRNA, shRNA, and miRNA that induce RNA interference (RNAi) phenomenon. In one aspect of the present invention, to inhibit RNA expression of the LINC00518 gene, an RNAi phenomenon that induces interference of the LINC00518 RNA may be used to prevent or treat bemurafenib-resistant melanoma.
miRNA는 세포 내에 존재하는 작은 RNA(endogenous small RNA)의 일종으로 단백질을 합성하지 않는 DNA에서 유래되어 헤어핀-구조 전사체(hairpin-shaped transcript)로부터 생성이 된다. miRNA는 표적 RNA의 3'-UTR의 상보적 서열(sequence)에 결합하여 그 RNA의 번역 억제 또는 불안정화를 유도하여, 궁극적으로 그 표적 RNA의 발현 또는 단백질 합성을 억제하는 리프레서(repressor) 역할을 하게 된다. 하나의 miRNA는 여러 개의 RNA를 타겟팅하며, RNA 역시 여러 개의 miRNA에 의해 조절될 수 있다고 알려져 있다. RNAi 현상을 유도하는 다른 RNA로 19 내지 27 mer 내외의 짧은 RNA인 short interfering RNA(siRNA)가 있으며, 짧은 헤어핀(short hairpin) 구조를 가지는 shRNA가 있다.miRNA is a kind of endogenous small RNA (RNA) that is present in cells, and is derived from DNA that does not synthesize proteins, and is generated from hairpin-shaped transcripts. miRNA binds to the complementary sequence of the 3'-UTR of the target RNA to induce translation inhibition or destabilization of the RNA, ultimately acting as a repressor that inhibits the expression or protein synthesis of the target RNA. Is done. It is known that one miRNA targets several RNAs, and RNA can also be regulated by several miRNAs. Another RNA that induces RNAi is short interfering RNA (siRNA), which is a short RNA of about 19 to 27 mer, and shRNA having a short hairpin structure.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 구체적으로 siRNA, shRNA 및 miRNA중 어느 하나 일 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1의 서열 또는 서열번호 1의 서열과 85% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있으며, 구체적으로 서열번호 1의 서열과 85% 이상, 86% 이상, 87% 이상, 88% 이상, 89% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상 또는 98% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is double-stranded, and may specifically be any one of siRNA, shRNA and miRNA. The oligonucleotide may include a sequence capable of binding to LINC00518 RNA while having 85% or more homology with the sequence of SEQ ID NO: 1 or the sequence of SEQ ID NO: 1, specifically, 85% or more with the sequence of SEQ ID NO: 1, Above 86%, above 87%, above 88%, above 89%, above 90%, above 91%, above 92%, above 93%, above 94%, above 95%, above 96%, above 97% or 98% While having the above homology, it may include a sequence capable of binding to LINC00518 RNA.
(서열번호 1) 5'- CACACUUAAGCGUACCUAA -3'(SEQ ID NO: 1) 5'- CACACUUAAGCGUACCUAA -3 '
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1의 서열 및 상기 서열번호 1의 서열에 혼성화 가능한 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide may include a sequence hybridizable to the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 1.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 구체적으로 siRNA, shRNA 및 miRNA중 어느 하나 일 수 있으며, 서열번호 1의 서열 및 서열번호 2의 서열을 포함하고, 상기 서열번호 1의 서열 및 서열번호 2의 서열은 혼성화될 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is double-stranded, specifically, may be any one of siRNA, shRNA, and miRNA, and includes the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 2, The sequence and sequence of SEQ ID NO: 2 can be hybridized.
(서열번호 1) Sense: 5'- CACACUUAAGCGUACCUAA -3'(SEQ ID NO: 1) Sense: 5'- CACACUUAAGCGUACCUAA -3 '
(서열번호 2) Antisense: 5'- UUAGGUACGCUUAAGUGUG -3'(SEQ ID NO: 2) Antisense: 5'- UUAGGUACGCUUAAGUGUG -3 '
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 구체적으로 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 어느 하나 일 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 3의 서열 또는 서열번호 3의 서열과 85% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있으며, 구체적으로 서열번호 3의 서열과 85% 이상, 86% 이상, 87% 이상, 88% 이상, 89% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상 또는 98% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is double-stranded, and may specifically be any one of siRNA, shRNA and miRNA. The oligonucleotide may include a sequence capable of binding to LINC00518 RNA while having 85% or more homology with the sequence of SEQ ID NO: 3 or the sequence of SEQ ID NO: 3, specifically, 85% or more with the sequence of SEQ ID NO: 3, Above 86%, above 87%, above 88%, above 89%, above 90%, above 91%, above 92%, above 93%, above 94%, above 95%, above 96%, above 97% or 98% While having the above homology, it may include a sequence capable of binding to LINC00518 RNA.
(서열번호 3) 5'- GGCUGUUUCUGUGAUCACA -3'(SEQ ID NO: 3) 5'- GGCUGUUUCUGUGAUCACA -3 '
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 구체적으로 siRNA, shRNA 및 miRNA중 어느 하나 일 수 있으며, 서열번호 3의 서열 및 서열번호 4의 서열을 포함하고, 상기 서열번호 3의 서열 및 서열번호 4의 서열은 혼성화될 수 있다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is double-stranded, specifically, may be any one of siRNA, shRNA, and miRNA, and includes the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 4, of SEQ ID NO: 3 The sequence and sequence of SEQ ID NO: 4 can be hybridized.
(서열번호 3) Sense: 5'- GGCUGUUUCUGUGAUCACA -3'(SEQ ID NO: 3) Sense: 5'- GGCUGUUUCUGUGAUCACA -3 '
(서열번호 4) Antisense: 5'- UGUGAUCACAGAAACAGCC -3'(SEQ ID NO: 4) Antisense: 5'- UGUGAUCACAGAAACAGCC -3 '
본 발명의 일 측면에 있어, 본 발명의 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물은 베무라페닙의 감수성(sensitivity)을 증진시키는 것일 수 있고, 구체적으로, LINC00518 발현 억제가 베무라페닙에 대한 감수성을 증진시켜 베무라페닙의 내성을 억제시키고, 베무라페닙의 흑색종 치료 효과를 증진시키는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로, 베무라페닙 투여로 인하여 LINC00518 발현이 증가된 흑색종에서 LINC00518 발현을 억제시켜 베무라페닙에 대한 감수성을 증진시킴으로써 베무라페닙의 내성을 억제시키고, 베무라페닙의 흑색종 치료 효과를 증진시키는 것일 수 있다.In one aspect of the present invention, the composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma of the present invention may be to enhance the sensitivity of bemurafenib, and specifically, inhibiting the expression of LINC00518 to bemurafenib It may be to enhance the sensitivity to bemurafenib to inhibit the resistance of bemurafenib, and may be to enhance the melanoma treatment effect of bemurafenib, and more specifically, LINC00518 expression in melanoma with increased expression of LINC00518 due to bemurafenib administration By inhibiting to enhance the sensitivity to bemurafenib to inhibit the resistance of bemurafenib, it may be to enhance the therapeutic effect of bemurafenib melanoma.
본 발명의 일 측면에 있어, 본 발명의 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 베무라페닙과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 베무라페닙 투여(처리)와 동시에, 또는 상기 베무라페닙 투여(처리) 후에 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one aspect of the present invention, the composition for the prevention or treatment of bemurafenib-resistant melanoma of the present invention may be administered simultaneously with the bemurafenib (simultaneous), separately (separate), or sequentially. Specifically, the composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma may be administered simultaneously with the administration of bemurafenib (treatment) or after the administration of bemurafenib (treatment), but is not limited thereto.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 리포좀(liposome)에 포집 또는 벡터에 삽입된 형태로 포함되는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide is contained in a form inserted into a vector or captured in a liposome, and provides a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 리포좀에 대하여 농도가 1 내지 200uM 인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 리포좀에 대하여 농도가 1 uM 이상, 2 uM 이상, 3 uM 이상, 5 uM 이상, 7 uM 이상, 9 uM 이상, 11 uM 이상, 15 uM 이상, 16 uM 이상, 17 uM 이상, 18 uM 이상, 19 uM 이상, 20 uM 이상, 21 uM 이상, 22 uM 이상, 23 uM 이상, 24 uM 이상, 25 uM 이상 또는 50 uM 이상일 수 있으며, 200 uM 이하, 190 uM 이하, 180 uM 이하, 170 uM 이하, 150 uM 이하, 130 uM 이하, 100 uM 이하, 80 uM 이하, 50 uM 이하, 40 uM 이하, 30 uM 이하, 29 uM 이하, 28 uM 이하, 27 uM 이하, 26 uM 이하, 25 uM 이하, 24 uM 이하, 23 uM 이하, 22 uM 이하, 21 uM 이하 또는 20 uM 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 올리고뉴클레오티드의 농도가 상기 범위 내 일 때, LINC00518의 발현 억제 효과가 우수하며, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료에 적합하다.In one aspect of the present invention, the oligonucleotide provides a composition for preventing or treating vemurafenib-resistant melanoma having a concentration of 1 to 200 uM with respect to the liposome. The oligonucleotide has a concentration of 1 uM or more, 2 uM or more, 3 uM or more, 5 uM or more, 7 uM or more, 9 uM or more, 11 uM or more, 15 uM or more, 16 uM or more, 17 uM or more for the liposome, 18 uM or more, 19 uM or more, 20 uM or more, 21 uM or more, 22 uM or more, 23 uM or more, 24 uM or more, 25 uM or more, 50 uM or more, 200 uM or less, 190 uM or less, 180 uM or less, 170 uM or less, 150 uM or less, 130 uM or less, 100 uM or less, 80 uM or less, 50 uM or less, 40 uM or less, 30 uM or less, 29 uM or less, 28 uM or less, 27 uM or less, 26 uM or less, 25 uM Hereinafter, it may be 24 uM or less, 23 uM or less, 22 uM or less, 21 uM or less, or 20 uM or less, but is not limited thereto. When the concentration of the oligonucleotide is within the above range, the inhibitory effect of LINC00518 is excellent, and it is suitable for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
그러므로, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 LINC00518의 발현을 억제시켜 베무라페닙 내성 흑색종을 예방 또는 치료하는 효과를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 LINC00518의 발현을 억제시켜 흑색종에 대한 항암 효과를 증진시키는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 LINC00518의 발현을 억제시켜 상기 베무라페닙에 대한 내성을 억제시키는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 LINC00518의 발현을 억제시켜 베무라페닙의 항암 효과 감수성을 증진시키는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 베무라페닙 투여로 인하여 LINC00518 발현이 증가된 흑색종에서 LINC00518 발현을 억제시켜 베무라페닙에 대한 감수성을 증진시킴으로써 베무라페닙의 내성을 억제시키고, 베무라페닙 내성 흑색종을 예방 또는 치료하는 효과를 제공하는 것일 수 있다.Therefore, the composition according to one aspect of the present invention can suppress the expression of LINC00518 to provide an effect of preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma. In addition, the composition according to an aspect of the present invention may be to enhance the anti-cancer effect against melanoma by inhibiting the expression of LINC00518. In addition, the composition according to an aspect of the present invention may be to inhibit the expression of LINC00518 to inhibit the resistance to the vemurafenib. In addition, the composition according to an aspect of the present invention may be to inhibit the expression of LINC00518 to enhance the sensitivity of bemurafenib to the anti-cancer effect. In addition, the composition according to one aspect of the present invention inhibits the resistance of bemurafenib by enhancing the sensitivity to bemurafenib by inhibiting LINC00518 expression in melanoma with increased expression of LINC00518 due to bemurafenib administration, It may be to provide an effect of preventing or treating murafenib-resistant melanoma.
또한, 본 발명의 일 측면으로, 상기 조성물은 본 발명의 일 측면에 따른 LINC00518의 발현 억제제를 조성물 총 중량에 대하여 0.00001 내지 30.0 중량%의 양으로 포함할 수 있다.In addition, in one aspect of the present invention, the composition may include the expression inhibitor of LINC00518 according to an aspect of the present invention in an amount of 0.00001 to 30.0 wt% based on the total weight of the composition.
본 발명의 다른 일 측면에 따른 조성물은 피부외용제 조성물일 수 있으며, 화장품 조성물 또는 약학 조성물을 포함한다.The composition according to another aspect of the present invention may be a composition for external application for skin, and includes a cosmetic composition or a pharmaceutical composition.
상기 화장품 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.The cosmetic composition can be provided in any formulation suitable for topical application. For example, it may be provided in the form of a solution, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an oil phase, suspension, solid, gel, powder, paste, foam or aerosol composition. Compositions of these formulations can be prepared according to conventional methods in the art.
상기 화장품 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 구체적으로는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 화장품 조성물은 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당 및 스핑고 지질로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장품 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.The cosmetic composition may contain other ingredients that can give a synergistic effect to the main effect, specifically, within a range that does not impair the main effect other than the above-mentioned substances. The cosmetic composition according to the present invention may include substances selected from the group consisting of vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, and sphingoli lipids. In addition, the cosmetic composition according to the present invention may include a moisturizer, emollient, surfactant, ultraviolet absorber, preservative, disinfectant, antioxidant, pH adjuster, organic and inorganic pigments, fragrances, coolants or limiting agents. . The compounding amount of the components can be easily selected by those skilled in the art within a range that does not impair the object and effect of the present invention, the blending amount can be 0.01 to 5% by weight, specifically 0.01 to 3% by weight based on the total weight of the composition have.
또한, 본 발명은 일 실시예로서 본 발명의 일 측면 따른 LINC00518의 발현 억제제를 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma comprising an inhibitor of expression of LINC00518 according to one aspect of the present invention as an embodiment.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 주사제인 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In one aspect of the invention, the composition provides a composition for the prevention or treatment of bemurafenib resistant melanoma, which is an injection.
상기 약학 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 피부 외용 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition can be provided in any formulation suitable for topical application. For example, it may be a solution for external application for skin, suspension, emulsion, gel, patch or spray, but is not limited thereto. The formulations can be readily prepared according to conventional methods in the art, surfactants, excipients, hydrating agents, emulsifying accelerators, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, preservatives or Other commercial adjuvants can be used as appropriate.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 사용 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The active ingredient of the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathology and severity of the subject, the route of administration or the judgment of the prescriber. Determination of the application amount based on these factors is within the level of those skilled in the art, and the daily use dose thereof is, for example, 0.1 mg / kg / day to 5000 mg / kg / day, more specifically 50 mg / kg / day to 500 mg / kg. / Can be, but is not limited to.
본 발명의 다른 측면은, (a) 흑색종 세포주에 시험 물질을 처리하는 단계; 및 (b) 상기 시험물질이 흑색종 세포주에서 LINC00518의 발현을 억제하는지 여부를 확인하는 단계를 포함하는 베무라페닙(vemurafenib) 내성 흑색종의 예방 또는 치료물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.Another aspect of the invention, (a) melanoma cell line treatment of the test substance; And (b) determining whether the test substance inhibits the expression of LINC00518 in the melanoma cell line, and provides a method for screening for the prevention or treatment of vemurafenib resistant melanoma.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (a) 단계의 흑색종 세포주는 베무라페닙을 투여 또는 처리한 세포주일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another aspect of the present invention, the melanoma cell line of step (a) may be a cell line administered or treated with vemurafenib, but is not limited thereto.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (a) 단계의 시험 물질 처리는 베무라페닙과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것인, 스크리닝 방법을 제공하며, 구체적으로, 상기 시험 물질 처리는 베무라페닙 투여(처리)와 동시에 또는 베무라페닙 투여(처리) 후에 처리하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another aspect of the present invention, the treatment of the test substance in step (a) provides a screening method, which is administered concurrently, separately, or sequentially with vemurafenib. , The treatment of the test substance may be performed simultaneously with administration of bemurafenib (treatment) or after administration of bemurafenib (treatment), but is not limited thereto.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (b) 단계의 확인 결과, 상기 시험물질이 LINC00518의 발현을 억제시키는 경우 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료제로 판정하는 단계를 더 포함하는 것인, 스크리닝 방법을 제공한다.In another aspect of the present invention, as a result of the confirmation of step (b), when the test substance inhibits the expression of LINC00518, further comprising determining as a prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma, screening Provides a method.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 LINC00518의 발현 억제는 시험물질 미처리 음성 대조군보다 LINC00518 발현 억제 정도가 높은, 스크리닝 방법을 제공하며, 구체적으로, 상기 LINC00518의 발현 억제는 시험물질 미처리 음성 대조군의 LINC00518 발현 억제 대비 1.2 배 이상, 1.3 배 이상, 1.4 배 이상, 1.5 배 이상, 1.6 배 이상, 1.7 배 이상, 1.8 배 이상, 1.9 배 이상 또는 2 배 이상일 수 있다.In another aspect of the present invention, the inhibition of expression of the LINC00518 provides a screening method having a higher degree of inhibition of LINC00518 expression than the negative control of the test substance, specifically, the inhibition of expression of the LINC00518 expression of LINC00518 of the negative control of the test substance It may be 1.2 times or more, 1.3 times or more, 1.4 times or more, 1.5 times or more, 1.6 times or more, 1.7 times or more, 1.8 times or more, 1.9 times or more, or 2 times or more compared to the inhibition.
상기 (a) 단계에서 시험물질은 세포의 리포좀(liposome) 또는 백터(vector)에 트렌스펙션시킬 수 있으며, 세포는 흑색종 세포일 수 있다. 상기 트랜스펙션은 미세 주입법, 칼슘 포스페이트 공동-침전법, 전기 천공법 또는 리포좀 이용법 등을 이용하여 실시할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In step (a), the test substance may be transfected into a liposome or vector of cells, and the cells may be melanoma cells. The transfection may be performed using a micro-injection method, a calcium phosphate co-precipitation method, an electroporation method or a liposome method, but is not limited thereto.
본 발명의 또 다른 측면은, 베무라페닙(vemurafenib) 내성을 진단할 수 있는 바이오 마커를 제공한다. 구체적으로 본 발명의 또 다른 측면에서, LINC00518의 RNA 검출 시약을 포함하는 베무라페닙 내성 흑색종 진단용 조성물 또는 키트를 제공한다. Another aspect of the present invention provides a biomarker capable of diagnosing vemurafenib resistance. Specifically, in another aspect of the present invention, there is provided a composition or kit for diagnosing vemurafenib-resistant melanoma comprising the RNA detection reagent of LINC00518.
본 발명의 또 다른 측면은, (a) 흑색종 환자 시료에서 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 정상 대조군 시료에서 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 정상 대조군 시료에서 측정된 LINC00518의 발현 수준 대비 상기 흑색종 환자 시료에서 측정된 LINC00518의 발현 수준이 높은 경우 항암제인 베무라페닙(vemurafenib)에 대하여 저항성이 있다고 판단하는 단계를 포함하는, 베무라페닙 감수성 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.Another aspect of the invention, (a) measuring the expression level of LINC00518 in a melanoma patient sample; (b) measuring the expression level of LINC00518 in the normal control sample; And (c) when the expression level of LINC00518 measured in the melanoma patient sample is high compared to the expression level of LINC00518 measured in the normal control sample, determining that it is resistant to the anticancer drug vemurafenib. , Bemurafenib provides a method for providing information necessary for diagnosis of susceptibility.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (a) 단계의 흑색종 환자는 베무라페닙으로 항암 치료를 받은 환자, 구체적으로 베무라페닙을 투여받은 환자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another aspect of the present invention, the melanoma patient in step (a) may be a patient receiving chemotherapy with bemurafenib, specifically, a patient receiving bemurafenib, but is not limited thereto.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (a) 단계의 LINC00518의 발현 수준 측정 단계는 상기 흑색종 환자 시료에 베무라페닙 투여 후 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another aspect of the present invention, the step of measuring the expression level of LINC00518 in step (a) may be a step of measuring the expression level of LINC00518 after administration of vemurafenib to the melanoma patient sample, but is not limited thereto.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 (b) 단계의 LINC00518의 발현 수준 측정 단계는 상기 정상 대조군 시료에 베무라페닙 투여 후 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In another aspect of the present invention, the step of measuring the expression level of LINC00518 in step (b) may be a step of measuring the expression level of LINC00518 after administration of vemurafenib to the normal control sample, but is not limited thereto.
이하, 제조예, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 제조예, 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples, Examples, Comparative Examples and Experimental Examples. However, the following preparation examples, examples, comparative examples, and experimental examples are provided for illustrative purposes only to aid understanding of the present invention, and the scope and scope of the present invention are not limited thereby.
[[ 제조예Manufacturing example ] ] LINC00518의LINC00518 발현을 억제하는 Repressive LINC00518LINC00518 RNA 서열에 특이적인 siRNA 제조 SiRNA production specific for RNA sequence
LINC00518의 loss-of-functional study를 위하여 LINC00518 RNA 서열에 특이적인 siRNA를 이용하였는데, 이 때 참고한 데이터베이스는 다음과 같다.For loss-of-functional study of LINC00518, siRNA specific to LINC00518 RNA sequence was used. The referenced database is as follows.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/221718https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/221718
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LINC00518https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LINC00518
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NR_027793.1/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NR_027793.1/
상기 LINC00518 siRNA 서열은 하기와 같으며, 하기 서열은 Life technologies 社에서 구입하였다.The LINC00518 siRNA sequence is as follows, and the following sequence was purchased from Life technologies.
실시예 1 : LINC00518 siRNA #1 서열Example 1: LINC00518 siRNA # 1 sequence
Sense: 5'- CACACUUAAGCGUACCUAA -3'(서열번호 1)Sense: 5'- CACACUUAAGCGUACCUAA -3 '(SEQ ID NO: 1)
Antisense: 5'- UUAGGUACGCUUAAGUGUG -3' (서열번호 2)Antisense: 5'- UUAGGUACGCUUAAGUGUG -3 '(SEQ ID NO: 2)
실시예 2 : LINC00518 siRNA #2 서열 Example 2: LINC00518 siRNA # 2 sequence
Sense: 5'- GGCUGUUUCUGUGAUCACA -3' (서열번호 3)Sense: 5'- GGCUGUUUCUGUGAUCACA -3 '(SEQ ID NO: 3)
Antisense: 5'- UGUGAUCACAGAAACAGCC -3'(서열번호 4)Antisense: 5'- UGUGAUCACAGAAACAGCC -3 '(SEQ ID NO: 4)
[[ 실험예Experimental example ] ] LINC00518LINC00518 억제제에 의한 By inhibitors 베무라페닙Bemurafenib (( vemurafenibvemurafenib ) 감수성 증진에 따른 흑색종의 colony 형성 감소) Reduction of colony formation of melanoma due to increased sensitivity
상기 제조예의 LINC00518 siRNA(실시예 1 및 2)에 의한 베무라페닙(vemurafenib) 내성 흑색종 예방 및 치료 효과를 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.In order to confirm the effect of preventing and treating vemurafenib resistant melanoma by LINC00518 siRNA (Examples 1 and 2) of the preparation example, the following experiment was performed.
먼저, LINC00518 siRNA 자체의 흑색종 예방 및 치료 효과를 확인하기 위해, 흑색종 세포주인 WM266-4 melanoma를 100파이 dish에 약 1000개 정도를 깔은 뒤, 다음날 상기 실시예 1 및 2의 LINC00518 siRNA 각각을 농도가 20uM가 되도록 리포좀(liposome)을 이용하여 트랜스펙션하여 세포 안으로 이동시켰다. 상기 리포좀은 Lipofectaminer® RNAiMAX Reagent (Thermo Fisher Scientific)를 사용하였다.First, in order to confirm the effect of preventing and treating melanoma of the LINC00518 siRNA itself, about 1000 of the melanoma cell line WM266-4 melanoma is placed in a 100 pie dish, and the next day, the LINC00518 siRNA of Examples 1 and 2 are respectively The cells were transfected with liposomes to a concentration of 20 uM, and then transferred into cells. For the liposome, Lipofectaminer® RNAiMAX Reagent (Thermo Fisher Scientific) was used.
대조군으로 본 발명의 siRNA 서열과는 전혀 중복되지 않는 올리고핵산 으로, Silencer? Select Negative Control No. 1 siRNA(카탈로그 번호 4390843)(제조사: Life technologies)을 이용하여 트랜스펙션시킨 샘플(비교예)를 이용하였다. As a control group, an oligonucleotide that does not overlap with the siRNA sequence of the present invention at all, Silencer? Select Negative Control No. A sample (comparative example) transfected with 1 siRNA (catalog number 4390843) (manufacturer: Life technologies) was used.
트랜스펙션 후 세포는 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 약 4일간 배양하였다. 해당 디쉬(dish)에서 콜로니(colony)들이 얼마나 자랐는지 확인해보기 위해 크리스탈 바이올렛 염색(crystal violet staining)을 실시하였다. 구체적으로, 100% 메탄올 시약으로 10분간 인큐베이션시켜 고정(fixing) 과정을 진행한 뒤, 25% 메탄올 용액에 0.5% crystal violet을 녹인 용액(solution)으로 10분간 인큐베이션하였다. 물로 여러 번 워싱(washing) 과정을 거친 뒤 충분히 건조시켜 본 실험을 완료하였으며, 그 결과는 도 1과 같다.After transfection, cells were incubated for about 4 days in a 37 ° C 5% CO 2 incubator. Crystal violet staining was performed to check how much colonies grew in the dish. Specifically, after incubation with 100% methanol reagent for 10 minutes, a fixation process was performed, followed by incubation with a solution in which 0.5% crystal violet was dissolved in 25% methanol solution for 10 minutes. After several washing processes with water and drying sufficiently, this experiment was completed, and the results are shown in FIG. 1.
도 1에 따르면, 항암제인 베무라페닙(vemurafenib)을 처리하지 않은 군(베무라페닙 미처리군)은 상기 비교예의 siRNA, 상기 실시예 1 및 2의 siRNA를 처리하였는지 여부와는 관계없이 colony 형성 정도에 변화가 없음을 관찰하였는바, LINC00518 억제제만의 흑색종 예방 또는 치료 효과는 크지 않음을 확인하였다.According to Figure 1, the group not treated with the anti-cancer drug vemurafenib (vemurafenib) (bemurafenib untreated group) colony formation irrespective of whether the siRNA of the comparative example, the siRNAs of Examples 1 and 2 were treated. It was observed that there was no change in it, it was confirmed that the melanoma prevention or treatment effect of the LINC00518 inhibitor alone was not large.
한편, LINC00518 siRNA(실시예 1 및 2)에 의한 베무라페닙(vemurafenib) 내성 흑색종의 예방 및 치료 효과를 확인하기 위해, 상기와 마찬가지 방법으로 상기 실시예 1 및 2의 siRNA, 비교예의 siRNA 각각을 트랜스펙션한 WM266-4 melanoma 실험군 각각을 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 약 하루 동안 배양한 뒤, 2 uM의 베무라페닙(vemurafenib, Selleckchem 사, PLX4032, RG7204)을 약 4일간 처리하고, 크리스탈 바이올렛 염색(crystal violet staining)을 실시하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.Meanwhile, in order to confirm the prevention and treatment effect of vemurafenib-resistant melanoma by LINC00518 siRNA (Examples 1 and 2), siRNAs of Examples 1 and 2 and siRNAs of Comparative Examples, respectively, in the same manner as above Each of the WM266-4 melanoma experimental groups transfected with the incubator was incubated in a 37% 5% CO 2 incubator for about a day, and then treated with 2 uM of vemurafenib (vemurafenib, Selleckchem, PLX4032, RG7204) for about 4 days, Crystal violet staining was performed, and the results are shown in FIG. 2.
도 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1 및 2의 siRNA 서열과는 전혀 중복되지 않는 비교예의 올리고핵산서열을 트렌스펙션한 대조군(베무라페닙 처리군)에 비해, 상기 실시예 1 및 2의 LINC00518 siRNA 각각을 트렌스펙션한 실험군(베무라페닙 처리군)에서 colony의 형성이 훨씬 억제됨을 관찰할 수 있었다. 이를 통해, LINC00518은 항암제인 베무라페닙에 대한 감수성(sensitivity) 또는 내성(resistance)과 연관되어, LINC00518 발현을 억제하는 것은 베무라페닙에 대한 감수성을 증진시켜 흑색종, 구체적으로 베무라페닙 내성 흑색종을 예방 또는 치료하는 효과가 있음을 확인하였다. As shown in Figure 2, compared to the control group (bemurafenib treatment group) transfected with the oligonucleotide sequence of the comparative example that does not overlap with the siRNA sequences of Examples 1 and 2, LINC00518 of Examples 1 and 2 It was observed that colony formation was much inhibited in the experimental group (bemurafenib treatment group) transfected with each siRNA. Through this, LINC00518 is associated with sensitivity or resistance to bemurafenib, an anticancer agent, and inhibiting LINC00518 expression enhances susceptibility to bemurafenib, melanoma, specifically bemurafenib resistant black It was confirmed that the effect of preventing or treating species.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.A formulation example of a composition according to an aspect of the present invention is described below, but can be applied to various other formulations, which are intended to be described in detail rather than to limit the present invention.
[제형예 1] 영양화장수[Formulation Example 1] Nutritional Cosmetics
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양화장수를 제조할 수 있다.Depending on the composition shown in Table 1, it is possible to prepare a nutrient longevity in a conventional manner.
[제형예 2] 영양로션[Formulation Example 2] Nutrition Lotion
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양로션을 제조할 수 있다.Nutritional lotions can be prepared by conventional methods according to the composition shown in Table 2.
[제형예 3] 영양크림[Formulation Example 3] Nutrition Cream
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조할 수 있다.According to the composition shown in Table 3 below, a nutrient cream can be prepared by a conventional method.
[제형예 4] 주사제[Formulation Example 4] Injection
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조할 수 있다.Injections may be prepared by conventional methods according to the composition shown in Table 4 below.
[제형예 5] 연고[Formulation Example 5] Ointment
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조할 수 있다.Ointments can be prepared by conventional methods according to the composition shown in Table 5 below.
<110> AMOREPACIFIC CORPORATION <120> A vemurafenib-resistant melanoma preventing or treating agent through LINC00518 inhibition, and screening method thereof} <130> 18p433ind <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA #1 Sense <400> 1 cacacuuaag cguaccuaa 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA #1 Antisense <400> 2 uuagguacgc uuaagugug 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA #2 Sense <400> 3 ggcuguuucu gugaucaca 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA #2 Antisense <400> 4 ugugaucaca gaaacagcc 19 <110> AMOREPACIFIC CORPORATION <120> A vemurafenib-resistant melanoma preventing or treating agent through LINC00518 inhibition, and screening method thereof} <130> 18p433ind <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA # 1 Sense <400> 1 cacacuuaag cguaccuaa 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA # 1 Antisense <400> 2 uuagguacgc uuaagugug 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA # 2 Sense <400> 3 ggcuguuucu gugaucaca 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LINC00518 siRNA # 2 Antisense <400> 4 ugugaucaca gaaacagcc 19
Claims (21)
상기 LINC00518의 발현 억제제는 LINC00518 RNA의 적어도 일부에 결합하는 올리고뉴클레오티드인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 1,
The expression inhibitor of LINC00518 is an oligonucleotide that binds to at least a portion of LINC00518 RNA, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 어느 하나 이상인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide is one or more of siRNA, shRNA and miRNA, a composition for the prevention or treatment of bemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1의 서열 또는 서열번호 1의 서열과 85% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함하는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide comprises a sequence capable of binding to LINC00518 RNA while having at least 85% homology with the sequence of SEQ ID NO: 1 or the sequence of SEQ ID NO: 1, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 1의 서열 및 상기 서열번호 1의 서열에 혼성화 가능한 서열을 포함하는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide is double-stranded, comprising a sequence hybridizable to the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 1, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 1의 서열 및 서열번호 2의 서열을 포함하고, 상기 서열번호 1의 서열 및 서열번호 2의 서열은 혼성화된, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide is double-stranded, comprising the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 2, the sequence of SEQ ID NO: 1 and the sequence of SEQ ID NO: 2 for the prevention or treatment of hybridized, vemurafenib resistant melanoma Composition.
상기 올리고뉴클레오티드는 서열번호 3의 서열 또는 서열번호 3의 서열과 85% 이상의 상동성을 가지면서 LINC00518 RNA에 결합할 수 있는 서열을 포함하는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide comprises a sequence capable of binding to LINC00518 RNA while having at least 85% homology with the sequence of SEQ ID NO: 3 or the sequence of SEQ ID NO: 3, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 3의 서열 및 상기 서열번호 3의 서열에 혼성화 가능한 서열을 포함하는, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide is double-stranded, comprising a sequence hybridizable to the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 3, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 이중가닥이며, 서열번호 3의 서열 및 서열번호 4의 서열을 포함하고, 상기 서열번호 3의 서열 및 서열번호 4의 서열은 혼성화된, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 2,
The oligonucleotide is double-stranded, comprising the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 4, the sequence of SEQ ID NO: 3 and the sequence of SEQ ID NO: 4 for the prevention or treatment of hybridized, vemurafenib resistant melanoma Composition.
상기 조성물은 항암제인 베무라페닙의 감수성을 증진시키는 것인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 1,
The composition is to enhance the sensitivity of the anti-cancer agent bemurafenib, a composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma.
상기 조성물은 상기 베무라페닙과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.According to claim 1,
The composition is administered simultaneously with (simultaneous), separately (separate) or sequentially (sequential) of the vemurafenib, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 리포좀에 포집된 형태 또는 백터에 삽입된 형태로 포함되는, 베무라페닙(vemurafenib) 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.The method according to any one of claims 2 to 11,
The oligonucleotide is contained in a form encapsulated in liposomes or inserted into a vector, a composition for preventing or treating vemurafenib-resistant melanoma.
상기 올리고뉴클레오티드는 상기 리포좀에 대하여 농도가 1 내지 200uM 인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.The method of claim 12,
The oligonucleotide has a concentration of 1 to 200 uM with respect to the liposome, a composition for the prevention or treatment of vemurafenib-resistant melanoma.
상기 조성물은 주사제인, 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료용 조성물.The method of claim 10,
The composition is an injection, a composition for preventing or treating bemurafenib-resistant melanoma.
(b) 상기 시험물질이 흑색종 세포주에서 LINC00518의 발현을 억제하는지 여부를 확인하는 단계;를 포함하는 베무라페닙(vemurafenib) 내성 흑색종의 예방 또는 치료물질을 스크리닝하는 방법.(a) treating the test substance in a melanoma cell line; And
(b) determining whether the test substance inhibits the expression of LINC00518 in the melanoma cell line; a method for screening for the prevention or treatment of a vemurafenib-resistant melanoma.
상기 (a) 단계의 시험 물질 처리는 베무라페닙과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것인, 스크리닝 방법.The method of claim 15,
The treatment of the test substance in step (a) is simulaneous with bemurafenib, separately or separately, or sequentially.
상기 (b) 단계의 확인 결과, 상기 시험물질이 LINC00518의 발현을 억제시키는 경우 베무라페닙 내성 흑색종의 예방 또는 치료제로 판정하는 단계를 더 포함하는 것인, 스크리닝 방법.The method of claim 15,
As a result of the confirmation of step (b), when the test substance inhibits the expression of LINC00518, the screening method further comprises determining as a prevention or treatment of bemurafenib-resistant melanoma.
상기 LINC00518의 발현 억제는 시험물질 미처리 음성 대조군보다 LINC00518 발현 억제 정도가 1.2 배 이상 높은, 스크리닝 방법.The method of claim 17,
The expression inhibition of LINC00518 is 1.2 times higher than the level of inhibition of LINC00518 expression compared to the negative control of the test substance, a screening method.
(b) 정상 대조군 시료에서 LINC00518의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 정상 대조군 시료에서 측정된 LINC00518의 발현 수준 대비 상기 흑색종 환자 시료에서 측정된 LINC00518의 발현 수준이 높은 경우 항암제인 베무라페닙(vemurafenib)에 대하여 저항성이 있다고 판단하는 단계를 포함하는, 베무라페닙 감수성 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.(a) measuring the expression level of LINC00518 in a melanoma patient sample;
(b) measuring the expression level of LINC00518 in the normal control sample; And
(c) when the expression level of LINC00518 measured in the melanoma patient sample is high compared to the expression level of LINC00518 measured in the normal control sample, determining that it is resistant to the anticancer drug vemurafenib, How to provide the information needed to diagnose vemurafenib susceptibility.
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|---|---|---|---|---|
| US20150005184A1 (en) | 2013-06-28 | 2015-01-01 | Dermtech International | Diagnosis of melanoma by nucleic acid analysis |
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2018
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20150005184A1 (en) | 2013-06-28 | 2015-01-01 | Dermtech International | Diagnosis of melanoma by nucleic acid analysis |
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Legal Events
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| E902 | Notification of reason for refusal |