KR20200038980A - 기능성 어지럼증을 치료하기 위한 부스피론의 용도 - Google Patents
기능성 어지럼증을 치료하기 위한 부스피론의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 약물, 약리학 분야, 구체적으로 기능성 어지럼증(functional dizziness), 지속적 자세-지각 어지럼증(persistent postural-perceptual dizziness, PPPD), 자세성 공황 어지럼증(phobic postural vertigo, PPV), 만성 주관성 어지럼증(chronic subjective dizziness, CSD)을 치료하기 위한 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 새로운 용도에 관한 것이고, 본 발명의 효과는 우울하고 불안한 상태와 무관한 기능성 어지럼증의 치료 가능성, 임상적으로 최적의 치료 작용의 개시 속도, 용량 적정의 용이성, 진정 효과의 부재 및 유리한 안전성 프로파일에 놓여 있다.
Description
본 발명은 약물, 약리학 분야, 구체적으로 기능성 어지럼증(functional dizziness), 지속적 자세-지각 어지럼증(persistent postural-perceptual dizziness, PPPD), 자세성 공황 어지럼증(phobic postural vertigo, PPV), 만성 주관성 어지럼증(chronic subjective dizziness, CSD)을 치료하기 위한 부스피론(buspirone) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 새로운 용도에 관한 것이고, 본 발명의 효과는 우울하고 불안한 상태와 무관한 기능성 어지럼증의 치료 가능성, 임상적으로 최적의 치료 작용의 개시 속도, 용량 적정의 용이성, 진정 효과의 부재 및 유리한 안전성 프로파일에 놓여 있다.
기능성(정신성) 어지럼증은 어지럼증의 불만 중 가장 흔한 원인 중 하나이다. 전체 인구에서, 기능성 어지럼증의 비율은 15-23 %를 차지한다[Brandt T., Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complaints. 2nd edn. Springer, London: 2013; Obermann M, Bock E, Sabev N et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry ( DiVeR ) Study. // J. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. 45세 미만의 환자들 중, 기능성 어지럼증은 어지럼증에 대한 불만 중 1위를 차지한다: 점유율은 어지럼증 사례의 38 % 이하를 차지한다[Zamergrad M.V. Age-Related Aspects of dizziness (in Russian) // Neurological Journal. 2014. V.19. #3. p.21-28]. 일부 경우에, 기능성 어지럼증이 주로 발생하는 것이 아니라, 기관의 전정 장애의 결과로 발생한다. 예를 들어, 기능성 어지럼증은 흔히 발작성 양성 발작성 체위성 어지럼증(benign paroxysmal positional dizziness) 및 전정 신경염과 같은 널리 퍼진 전정 장애의 후유증이다.
기능성 어지럼증은 정상적인 조건에서 공동으로 공간적인 배향을 보증하는 전정, 시각 및 체성 감각 시스템 간의 상호 작용이 방해되어 발생한다. 또한, 어지럼증은 정상적으로 기능하는 감각 시스템의 생리적 자극에 의해 유발될 수 있다.
이러한 종류의 어지럼증은,
- 전정, 시각 및 체성 감각의 3개의 시스템으로부터 수신된 정보 간에 불일치가 존재하는 경우;
- 전정 기관이, 예를 들어 흔들림과 같은 비정상적인 영향을 받는 경우;
- 예를 들어, 천장을 칠할 때, 과신장(hyperextension) 동안 머리 또는 목이 비정상적으로 배치되는 경우에 발전된다.
자동차에서의 멀미(Motion sickness), 고소 어지럼증(height vertigo) 및 시각 조절 어지럼증은 다양한 감각 시스템에서 나오는 정보의 불일치에 의해 설명될 수 있다. 이들 중 마지막은 움직임의 시각적 감각이 상응하는 전정 및 체성 감각 자극을 수반하지 않는 추적 장면을 포함하는 영화를 시청하는 동안 가장 빈번하게 나타난다.
기능성 어지럼증의 하나 이상의 예는, 무중력 상태에서 머리를 과도하게 움직임으로 인해 발생한다.
또한, 심리적 요인과 관련하여 발달하는 어지럼증은 장기의 구조적 변화에 기초하여 나타나는 장기의 어지럼증과 달리 기능성 어지럼증으로 정의된다. 그러나, 기능적 장애는 스트레스 상황에서 장기의 기능적 취약성을 증가시키는 장기의 장애보다 자주 선행된다. 현대 국제 분류에서 허용되는 체세포 장애의 개념은 장기에 병리학적으로 조절된 변화가 없는 환자의 지속적인 불만에 근거한 진단을 제공한다. 본질적으로, 이 개념은 임의의 중요한 정신 병리학적 내용이 없다[Veltischev D.Yu., Seravina O.F. // Psychiatry, #4 (55), 2010].
하기 진단 기준은 기능성 어지럼증을 진단하기 위해 제안된다 [Brandt T., Huppert D., Dieterich M. Phobic postural vertigo: a first follow-up // J Neurol. 1994. V.241. No.4. p.191-195]:
1) 롬버스(Romberg)의 시험, 탠덤 보행(tandem walking), 한 발로 서는 것을 포함하는 신경학적 검사에도 불구하고, 똑바로 선 자세(upright position)와 걸을 때 발생하는 비체계적 성질의 어지럼증은 어떤 이상도 나타나지 않음;
2) 지속적, 증가 또는 감소, 불안감 또는 단기적(몇 초 또는 몇 분 동안) 조정 장애의 느낌;
3) 어지럼증 공격은 자발적으로 발생할 수 있지만, 종종 특정 상황(교량, 계단, 빈 방 또는 야외, 백화점, 군중, 식당 또는 콘서트에서)과 연관됨; 부정적인 연관성을 빠르게 고정시키고, 자극적인 상황을 피하는 경향이 있음.
4) 어지럼증 발생 동안 및 이후에 불안과 식생 장애가 발생하며, 불안이 있는 공격과 없는 공격이 번갈아 나타날 수 있음;
5) 강박적인 성격, 가벼운 우울증의 경향;
6) 질환의 발병은 대개 스트레스, 중병 또는 전정 기관의 장기의 질병과 일치함.
종종, 전정 자극에 대한 열악한 내성은 일부 저자가 환자의 감각을 전정 기관의 특정 장애와 연관시킨 것에 기초하여 어린 시절부터 기능적 어지럼증을 가진 환자에게 나타난다[Furman J.M., Jacob R.G. Psychiatric dizziness // Neurology. 1997. Vol. 48. pp. 1161-1166].
기능 장애는 신체 과정의 정상적인 기능을 악화시키는 건강 상태를 말하지만, 신체 각 부분이 검사 중에 절대적으로 정상으로 보일 때 발생한다. 이는 구조적 장애(신체의 일부가 비정상적으로 기능하는 것을 볼 수 있는 곳)나 정신 질환(심리적 또는 정신 질환으로 증상이 유발되는 경우)과 대비된다. 따라서, 기능성 어지럼증은 정신 질환이 아니며[Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468], 즉 불안 장애나 우울증과 같은 1차 정신 질환에 의해 발생될 수 없으며, 또한 CNS의 구조적 변화로 인해 발생될 수 없다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
전정 증상을 일으키는 기능적, 정신적 장애는 서로 및 구조적 전정 질환으로부터 별개로 고려된다. 이는 실험 데이터가 독립적으로 발생한다는 사실과 관련이 있다[Brandt T. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46:1515-9; Staab J.P., Ruckenstein M.J. Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety // Laryngoscope 2003, 113: 1714-1718; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176; Eckhardt-Henn A, Best C, Bense S et al., Psychiatric comorbidity in different organic vertigo syndromes // J. Neurol., 2008, 255: 420-428]. 따라서, 이들이 전정 기관의 병리학에 별도로 기여한다는 것을 인식해야 한다. 전정 증상을 일으키는 정신 질환은 ICD-10(WHO, 1993) 및 정신 장애 진단 및 통계 메뉴얼, 5판(DSM-5: American Symphysical Association, 2013)의 해당 진단 기준에 따라 결정된다.
기능성 어지럼증은 전정 증상이 특징인 기능성 질환이다. 용어 "전정 증상"은 어지럼증, 불안정성, 어지럼증을 총체적으로 나타내는데 사용된다. 이는 바라니 협회(Barany Society)의 전정 장애 분류 위원회가 제안한 명명법을 준수하며[Bisdorff A, von Brevern M, Lempert T et al. Classification of vestibular symptoms: towards an international classification of vestibular disorders //J. Vestib. Res., 2009, 19(1-2): 1-13], 이는 어지럼증을 움직임의 거짓 또는 왜곡된 느낌, 불안정함, 곧은 자세에서 흔들림 또는 흔들림 느낌, 공간 지향 장애의 부동한 느낌으로 추가적으로 정의했다.
기능성 전정 장애는, 특히 신경-유전학 문헌에 자세히 기술되어 있는 하기 질병들: 지속적인 자세-자각 어지럼증, 자세성 공황 어지럼증, 만성 주관성 어지럼증을 포함한다. 이러한 장애 중 병리적 증상이나 징후를 보이는 것은 없으나, 모두 다른 질병의 활성 여부와 관계없이 존재함을 나타내는 주요 특징을 가지고 있다[Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].
기능성 어지럼증의 하위 유형 중 하나는 지속적 자세-지각 어지럼증(persistent postural-perceptual dizziness, PPPD)이다. 참조 번호 AA92.1 하에서 ICD-XI 프로젝트에 포함되는 이러한 질병은 주기적으로 강하거나 약해질 수 있는 비회전성 특성의 어지럼증의 만성적 감각이고, 직립 자세, 시각적 자극, 머리의 능동적이고 수동적인 움직임에 의해 유발되고, 급성 또는 재발성 전정 질환 후에 종종 나타난다[International Classification of Diseases, 11th Revision, http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/l-m/en].
PPPD는 확인된 병인학 없이 3개월 이상 지속되는 어지럼증의 유형으로 정의된다[Staab J.P. Chronic subjective dizziness; review article // Continuum (Minneap Minn), 2012; 18:1118-41]. 이는 이비인후과 및 신경정신과의 연구 주제인 신체성 장애이다. 명백하게, 장기의 또는 정서적 장애의 경우 후에 어지럼증이 지속되는 경향이 있는 PPPD를 겪는 환자에서 질병이 발생한다. 이 조건에서, 자세 안정성 유지 시스템은 특히 시각적으로 높은 하중을 받는 조건에서 움직임에 대해 과민 반응한다. 따라서, PPPD는 질환의 급성 단계 동안 취해진 특별한 자세 억제 패턴의 유지를 보인다[Huppert D, Strupp M, Rettinger N, Hecht J, Brandt T. Phobic postural vertigo - a long-term follow up (5 to 15 years) of 106 patients // J Neurol. 2005; 252:564-9].
진단 알고리즘은 진단 기준의 사용 및 기타 원인 제외로 제한된다. 감별 진단은 전정 편두통, 공황 발작, 일부 다른 상태가 포함될 수 있다. PPPD는 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있는 만성 질환이며, 다음과 같은 주요 특징이 있다:
(1) 신체 검사 중에 드러날 수 없는 지속적인 흔들림 또는 불안정;
(2) 직립 자세의 증상 악화;
(3) 머리 움직임이나 복잡한 시각적 자극으로 증상 악화;
(4) 증상의 시작에서 사망 또는 정서적 충격의 출현;
(5) 보통 증상을 증가시키는 동시 사망(simultaneous decease).
PPPD를 형성하는 임상적 변형은 불안 장애 중에 관측되는 어지럼증과는 반대로 다양한 감각 양식의 통합 수준에서 장애를 반영하는 이러한 형태의 어지럼증의 특별한 상태를 확인시켜 준다. PPPD를 겪는 환자의 일반적인 사진은 PPPD의 특별한 임상 사진의 형성 시에 전정 요소와 비-전정 요소 사이의 상호연결을 입증한다.
모든 어지럼증 유형(전정 및 비-전정 또는 전신성 또는 비전신성) 중 PPPD의 비율은 14.6%(T. Brandt, M. Dieterich, M. Strupp Vertigo and Dizziness: Common Complaints. London: Springer, 2013) 내지 23%(Holle D., Schulte-Steinberg B., Wurthmann S., Naegel S., Ayzenberg I., Diener H.C., Katsarava Z., Obermann M., Persistent Postural-Perceptual Dizziness: A Matter of Higher, Central Dysfunction? // PLoS One. 2015;10(11):e0142468)이다. 이 발명의 저자에 따르면, 대략 21.4%이다(미발표 자료, 2014). 현대적 견해에 따르면, 불안은 PPPD의 진단 기준이 아니다[Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].
현재, PPPD를 치료하기 위한 선택적 준비는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이다. 세로토닌은 편도체, 중엽(인엽), 전대상피질(anterior cingulated cortex), 전액골 피질(prefrontal cortex), 상전두이랑(superior frontal gyrus), 하전두회(inferior frontal gyrus) 등을 위한 1차 신경 전달 물질이다. 이러한 준비들은 운동에 반응하는 중심 전정 뉴런(central vestibular neurons)을 통한 뉴런의 전도를 변화시키고 조절한다. SSRI를 올바르게 사용할 경우, 치료 후 약 3개월 내에 환자의 70%까지 증상의 감소가 달성될 수 있다[Staab JP, Ruckenstein MJ, Amsterdam JD. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness // Laryngoscope. 2004; 114: 1637-1641].
기능성 어지럼증의 하나의 유형은 자세성 공황 어지럼증(phobic postural vertigo, PPV)이다. 환자는 현재 제안된 모든 진단 시험의 사용으로 확립된 귀 신경학적 질환(otoneurological disease)으로 설명될 수 없는, 관측된 미진단된 어지럼증으로 확인되었다. 임상 시험은 정상적인 결과를 보여준다. 최근까지 이 환자들은 정신 질환 장애를 겪는 사람의 그룹으로 분류되었다. 또한, 정신 의학적 증후군은 이런 환자들에게서 드러난 증상을 설명할 수 없다. 1996년에, T. Brandt는 자세성 공황 어지럼증(불안정함)(PPV)으로서 이러한 질병을 기재했지만; 그러나, 그는 전체로 이러한 질병의 증상의 기원을 설명하지 않았고, 임의의 치료법을 제안하지 않았다.
기능적 전정 증후군 PPV는 신경-동체학 실습에서 접하는 가장 광범위한 질병이다. 독일 Vertigo and Balance 장애 센터에 따르면, 이는 오직 양성 발작성 체위성 어지럼증에 이어, 성인 보행자 환자 17,700명 중 15%에서 발견된 두 번째로 널리 알려진 진단이다[Brandt T, Dieterich M, Strupp M. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edn. Springer, London, 2013]. 어지럼증을 전문으로 하는 또 다른 영지 의료 기관에 따르면, 3,113명의 환자들 중 23%가 PPV를 겪는다[Obermann M., Bock E., Sabev N. et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry ( DiVeR ) Study. // J. Neurol., 2015, 262(9): 2083-2091]. 다른 기관 및 국가에서 이러한 진단의 비율은 매우 달라진다: 아마도 상이한 민감도의 진단 접근법으로 인해 2.5% [Ketola S, Niemensivu R, Henttonen A et al. Somatoform disorders in vertiginous children and adolescents.// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2009, 73 (7): 933-936]에서 16%까지[Lopez-Gentili L.I., Kremenchutzky M., Salgado P. // A statistical analysis of 1300 patients with dizziness-vertigo. Its most frequent cases. // Rev. Neurol., 2003, 36 (5): 417-429]. 아동 및 청소년기에서, PPV를 포함하는 전정 증후군의 기능성 및 정신적 요인은 전체 진단의 21%를 차지한다. 이들은 아동 양성 발작 어지럼증의 편두통성 증후군(39%)에 이어 두번째 순위이다[Batu ED, Anlar B, TopcuMet al. Vertigo in childhood: a retrospective series of 100 children. // Eur. J. Paed. Neurol., 2015, 19: 226-232].
T. Brandt에 의해 제안된 자세성 공황 어지럼증의 하기 기준은 알려져 있다:
- 비전정성 "가성-어지럼증(pseudo-dizziness)"(흔들리는 느낌, 떨어지는 느낌, 땅이 불안정한 느낌)
- 주관적 감각과 객관적 징후 사이의 불일치
- 일반적인 자극요인: (도로에서, 다리 위에서, 공연 중에, 백화점 내에서 등);
- 어지럼증을 유발하는 상황을 피하는 경향;
- 물리적 부하 또는 소량의 알코올 섭취 후 개선;
- 급성 에피소드를 갖는 질환의 발병(전정성 어지럼증, 공황 발작);
- 성격 특성 : 완벽주의, 집착, 불안과 우울의 경향.
21세기 초에, Staab과 Ruckenstein은 PPV의 신체적 증상을 행동적 요인과 연관시켰다[Staab J.P. Chronic dizziness: the interface between psychiatry and neuro-otology. // Curr. Opin. Neurol. 2006; 19: 41-8; Staab JP. Assessment and management of psychological problems in the dizzy patient. // Continuum (Minneap Minn), 2006; 12:189-213].
이러한 어지럼증은 공황 발작이나 다른 형태의 불안에서 오는 것이 아니기 때문에, 불안은 PPV 기준에서 매우 조심스럽게 언급된다.
자세 어지럼증은 오트로노리학적 검사, 전정 및 균형 검사(예를 들어, 온도 안진 검사(caloric reflex test), 신경-시각화(neuro-visualization)를 포함하는 비디오-안구운동)의 정상 징후를 보이는 환자의 위치와 걸음걸이의 주관적인 불안정성과 결합되며, 증상을 설명할 수 있는 다른 장애의 부재가 PPV에서 일반적이다.
단일 증상의 주관적 균형 교란(Monosymptom subjective disturbance of balance)은 서있거나 걷는 것과 관련이 있으며, 그것이 있거나 없는, 수반되는 불안이 있거나 없는 인식 가능한 트리거(recognizable trigger)로 발생하는 갑작스러운 악화로 나타난다.
PPV를 겪는 환자는 보통 성격의 가장 뚜렷한 특징으로서 강박적인 특성, 심오한 자기 분석 경향, 모든 것을 통제 하에 유지할 필요성을 가지고 있다. 대체로, 이들은 야심이 많고, 자신에게 높은 요구를 하고, 자주 쉽게 짜증을 내고, 두려움을 드러내는 경향이 있다[Kapfhammer H.P., Mayer C., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].
PPV는 젊은 사람에게 어지럼증의 가장 빈번한 원인이다. 후속 연구는 PPV가 공황 장애와 같은 정신질환과 확연히 구분될 수 있는 독특한 질병 분류 단위라는 것을 확인했다[Kapfhammer H.P., Mayer C., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].
PPV는 어떤 나이의 성인들에서도 나타날 수 있지만, 20년에서 50년 사이에 피크가 있는 이봉 분포(bimodal distribution)가 관찰되며(이는 이 연령대에서 가장 널리 퍼진 어지럼증임), 이환율은 성별에 의존하지 않는다. 치료가 없으면, 증상이 악화되고, 각성제의 일반화가 진행되며, 환자가 smb.의 도움 없이 아파트에서 나올 수 없을 때까지 기피 행동이 증가될 수 있다.
PPV의 차등 진단은 구조적 전정 장애, 기타 질병 및 정신 질환을 포함한다. 가장 중요한 기능 및 정신적 증후군은 다음과 같다[Brandt T, Dieterich M, Strupp M Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edn. Springer, London, 2013]: 광장 공포증(agoraphobia)이 있거나 없는 공황 장애; 공황 발작이나 만성 불안을 일으키는 다른 정신 질환 또는 의학적 장애; 공간 공포증[Marks J.M. Space "phobia": a pseudo-agoraphobic syndrome. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1981, 48: 729-735], 시각성 어지럼증[Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48; Bronstein A.M. Vision and vertigo: some visual aspects of vestibular disorders. // J. Neurol., 2004, 251: 381-387], 양륙 증후군(debarkation syndrome)[Murphy T.P. Mal de debarquement syndrome: a forgotten entity. // Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993, 109: 10-13].
PPV의 병리학적 메카니즘은 신체의 자발적인 흔들림과 머리의 개별적인 임의적인 움직임에 대한 인식이 주변의 동시적인 환상적 움직임과 함께 외부 혼란을 방해하는 것을 포함할 수 있고, 이는 원심성 신호의 반사의 일시적 불균형으로 설명될 수 있고, 일반적으로 정상 조건에서 보정되는, 즉 예상 동작과 실제 동작 사이에 불일치가 발생한다[Brandt T., Dieterich M., Strupp M. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edn. Springer, London, 2013].
다음으로 기능성 어지럼증 하위 유형은 만성 주관성 어지럼증(CSD)이 있다. 용어 "만성 주관성 어지럼증"은 자주 나타나는 어지럼증의 유형을 설명하는데 사용되며, 이는 다른 유형의 어지럼증 중 하나에서 기인하지 않을 수 있으며, 신체 검사가 일반적으로 표준이다. CSD 환자들은 처음에는 균형 감각을 유지하는 신경망인 전정 기관의 갑작스런 부상을 겪는다. 이러한 1차 부상이 해결된 후에도, CSD 환자는 대개 불안감이 불확실한 느낌을 나타내며, 이는 높은 장소와 같은 주변이나, 움직이는 물체 또는 바쁜 거리 또는 군중과 같은 이동 조건에서 트리거가 작용할 때 악화된다.
2000년대 초반부터, 스타밥(Staab)과 그의 동료들[Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176]은 CSD 증후군을 설명하는 일련의 연구를 시작했다. PPV에 관한 이용 가능한 문헌과 공간 이동 중 불편함[Jacob R.G., Woody S.R., Clark D.B. et al. Discomfort with space and motion: a possible marker of vestibular dysfunction assessed by the Situational Characteristics Questionnaire. // J. Psychopathol. Behav. Assess, 1993, 15: 299-324] 및 시각적 어지럼증[Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48]에 관한 연구에서 영감을 얻었고, 이들은 만성 주관성 어지럼증[Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176]을 다음과 같은 질병으로 정의했다:
1) 비어지럼성 어지럼증, 기절, 무겁거나 주관적인 불균형의 지속적(3개월의 지속적) 감각;
2) 자신의 동작에 대한 만성 과민증(3개월의 기간)이 존재하며, 이는 방향과 무관하며, 환경 내의 물체의 움직임에 대한 것이고;
3) 식료품점, 백화점과 같은 복잡한 시각적 자극이 있거나, 독서 또는 컴퓨터 사용과 같은 정밀한 시각적 작업을 수행하는 중에 증상의 악화가 발생하고;
4) 어지럼증을 유발할 수 있는 활성 기관 신경-물리적 질환(즉, 구조적 또는 세포적 장애) 또는 기타 특정 의학적 상태가 존재하지 않으며; 환자는 어지럼증을 유발할 수 있는 약을 복용하지 않으며;
5) 뇌의 방사선 시각화 결과 신경학적으로 중요한 해부학적 영향은 제외하고;
6) 균형 시험 결과는 제어 한계 내에 있거나, 구조적 전정 결핍을 나타내지 않는다.
따라서, 불안 상태는 CSD 기준에서 제외된다. CSD와 PPV의 정의 간의 비교는 몇 가지 차이를 보여준다. CSD의 기준은 지속적인 불안정성과 어지럼증을 강조한다. 이들은 전정 증상들의 간헐적인 공격을 포함하지 않는다. 또한, 자세 기준을 추가한 후에도 똑바로 선 자세보다는 시각적 자극에 의한 증상을 자극하는데 더 뚜렷하게 초점을 맞추고 있다. 강박적 성격 특성, 공포증 행동, 가벼운 불안감, 우울증 증상과 같은 심리적 요소는, 장애의 주요 징후보다는 위험 요인이나 동반성 질병으로 간주되기 때문에 제외된다.
CSD(345명 환자)의 광범위한 연구에 따르면[Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176], 질병 지속 기간은 몇 달에서 몇 년으로, 평균 4.5년이라고 한다. 불안과 우울증은 CSD를 겪는 환자에게 자주 나타나지만 항상 나타나는 것은 아니다. CSD 환자를 대상으로 한 진단 연구는 임상적으로 심각한 불안 증상을 보이는 환자의 60%와 임상적으로 심각한 우울증 증상을 보이는 환자의 45%가 포함되었지만, 중요한 것은 환자의 25%가 불안 증상이나 기분 장애가 없었다는 것이다[Staab JP. Chronic Subjective Dizziness // Continuum (Mineapp.Minn.). 2012; 18(5 Neurootology): 1118-1141]. 따라서, PPV와 같은 CSD는 임의의 정신 질환과 별도로 존재할 수 있다(동반 질환(co-morbidity)).
사건을 유발하는 것은 일반적으로 균형 기능을 방해하는 급성 전정 증후군 또는 균형 기능을 방해하는 다른 상태에 대해 반응하여 예상되는 생리적 및 행동적 적응의 조합을 야기한다. 이들은 시각 또는 체성 감각 입력에 대한 감각 통합의 변경, 머리와 신체의 움직임에 대한 주의력 증가, 보행 중 관리 증가 등을 포함한다. 이러한 모든 적응은 건강한 사람에게 자세의 위협으로 관측되었다 에 건강한 사람들에게서 관찰되었다[Brown L.A., Gage W.H., Polych M.A. et al. Central set influences on gait. Age-dependent effects of postural threat. // Exp. Brain Res., 2002, 145: 286-296; Gage W.H., Sleik R.J., Polych M.A. et al. The allocation of attention during locomotion is altered by anxiety. // Exp. Brain Res., 2003, 150: 385-394].
이는, CSD 환자에서 1차적으로 불리한 사건에 의해 적절히 발생하는 높은 위험 균형을 유지하는 전략이 여전히 일상적인 움직임 관리와 환경 내 높은 위험 전략, 공간 및 운동 자극이 필요하지 않은 단순 대응 등에 이용되고 있음을 의미한다. 따라서, 이 병은 저 위험에 대한 정상적인 자세 조절로는 되돌릴 수 없는 것이 특징이다. 지속적인 위협에 대한 인식은 이것이 필요하지 않은 상황에서 자세 피드백을 통제하기 위한 높은 위험 메커니즘의 적용을 확대한다.
신경성 반응과 낮은 외향성은 높은 위험 자세 제어 과정을 포함하는 임계값을 감소시키기 때문에 CSD 개발의 위험을 증가시킬 수 있다. 높은 수준의 신경성 반응과 낮은 수준의 외향성은 기능적 교란성 빈도를 증가시킨다.
기능적 자기 공명의 결과[Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468; Indovina I, Riccelli R, Chiarella G et al. Role of the insula and vestibular system in patients with chronic subjective dizziness: an fMRI study using sound-evoked vestibular stimulation. // Front. Behav. Neurosci., 2015, 9: 334]는 PPV와 CSD 모델(또한, PPPD의 모델)을 확인하는데, 이는 이들의 병리학적 메커니즘이 피질 감각 영역(PIVC와 시각 피질 영역)의 광범위한 기능적 변화를 포함한다고 가정하고, 이 영역은 공간 정보(히포캠프(hippocamp)), 자세 제어(소뇌 충부(cerebellar vermis))의 처리 및 위협(편도체(amygdaloid body)) 및 활동을 조절하는 엽/전두전엽 영역(안와 전두 피질(orbitofrontal cortex), 전방 섬상 세포군 피질(anterior insular cortex), 대상회의 전측 부분(frontal part of the cingulate gyrus))의 평가와 관련된다. 또한, CSD의 사전 추정된 병리학적 메카니즘은 움직임 시각 자극에 대한 감도 증가, 환경의 복잡한 구조 및 일정한 시각 초점을 필요로 하는 작업의 성능이 시각 의존성의 증가의 결과라고 가정한다.
기존의 모든 형태의 기능성 어지럼증의 치료는 신경학자, 심리치료사, 정신과 의사, 재활 전문의의 긴밀한 상호작용이 필요한 어려운 작업이다. 오늘날 적용할 수 있는 치료 원리에 따르면, 치료는 정신요법(합리적 행동과 인지적 행동), 전정 재활과 약물 요법의 결합이다. 이 약물들 중에서, 선택 제제는 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 플루보사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 선택적 세로토닌-노라드레날린 재흡수 억제제(SSNRI)이다. 때때로, 이들은 약물 중독을 피하기 위해 짧은 코스로 처방되는 신경안정제(tranquilizer)(예를 들어, 로라제팜(lorazepam))와 결합된다. 대안 제제로서, 삼환 항우울제가 사용된다. 어지럼증의 약물 요법의 효능을 평가하는 연구는 비교적 적다. 맹검 디자인을 사용한 연구는 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 플루옥사민(fluvoxamine), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 밀나시프란(milnacipran)의 효능을 평가했다[Staab J.P., Ruckenstein M.J., Solomon D., Shepard N.T. Serotonin Reuptake Inhibitors for Dizziness With Psychiatric Symptoms. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2002; 128(5): 554-560; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Amsterdam J.D. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness. // Laryngoscope, 2004, 114(9): 1637-41; Horii A., Mitani K., Kitahara T., Uno A., Takeda N., Kubo T. Paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor, reduces depressive symptoms and subjective handicaps in patients with dizziness. // Otol. Neurotol. 2004, 25(4): 536-43; Horii A., Uno A., Kitahara T., Mitani K., Masumura C., Kizawa K., Kubo T. Effects of fluvoxamine on anxiety, depression, and subjective handicaps of chronic dizziness patients with or without neuro-otologic diseases. // J. Vestib. Res. 2007, 17(1):1-8; Simon N.M., Parker S.W., Wernick-Robinson M., Oppenheimer J.E., Hoge E.A., Worthington J.J., Korbly N.B., Pollack M.H. Fluoxetine for vestibular dysfunction and anxiety: a prospective pilot study. // Psychosomatics. 2005, 46(4): 334-9].
기능성 어지럼증 치료에 대한 기존 접근방식의 단점은 다음과 같은 것으로 간주될 수 있다: 1) SSRI 또는 SSNRI 용량의 장기적 적정화의 필요성; 2) 치료 효과의 느림; 3) 치료 시작 시 질병 증상의 빈번한 악화(특히, SSRI를 사용하는 경우); 4) 상대적으로 많은 수의 부작용; 5) 전정 보상 과정에 대한 이러한 제제의 부정적인 영향 (항히스타민제, GABAergic 약물 (benzodiazepines), 항콜린 활성이 있는 약물 및 가능하게는, 도파민 활성이 있는 제제가 사용될 때 전정 보상이 지연됨).
본 발명자들은 부스피론(Buspirone) (8-[4-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온)((8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazine-1-il]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion))이 다양항 유형의 기능성 어지럼증을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있음을 놀랍게도 발견했다.
부스피론(1)
부스피론(및 이의 하이드로클로라이드)은 5-HT1A 수용체의 부분 작용제이고, 이는 20년 전에 수반되는 우울증이 있거나 없는 불안 장애의 경구 치료를 위해 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 시장에 도입되었다. 1990년에, 회사는 일반 불안 장애 (GAD) 치료를 위해 Menarini와 협력한 회사에서 부스피론을 출시했다. 현재, 국립 암 연구소(NCI)는 암 치료 화학 요법을 받는 환자의 짧은 호흡 감소에 이 제제의 효능을 평가하는데 관여한다. 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)는 국소 간질 치료를 위한 부스피론의 사용과 관련된 2단계 임상 시험을 수행하고 있다. 국립 약물 남용 연구소(National Institute on Drug Abuse, NIDA)는 코카인 의존 치료 및 예방을 위한 부스피론의 사용과 관련된 2단계 임상 시험을 수행하고 있다.
부스피론은 일반화된 불안 장애와 관련하여 매우 효율적인 비정형 항불안제(anxiolytic)이다[Apter J.T., Allen L.A. Buspirone : future directions // J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19(1): 86-93; Flint A.J. Generalised anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options // Drugs Aging. 2005; 22(2): 101-114; Gale C.K., Millichamp J. Generalised anxiety disorder in children and adolescents // BMJ Clin Evid. 2016 Jan 13; 2016. pii: 1002; Goa KL, Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. // Drugs. 1986, 32(2):114-29]. 5-HT1A 수용체의 부분 작용제 및 D2-수용체의 길항제[Loane C, Politis M. Buspirone: what is it all about? // Brain Res. 2012; 1461:111-8; Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, Chaput C, Touzard M, Verri*?*le L, Audinot V, Millan MJ. Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35S]GTPgammaS binding study // Eur. J. Pharmacol. 1998; 355(2-3):245-56; Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action // Pharmacol Toxicol. 1991 Sep; 69(3):149-56], 부스피론은 겉보기에는 전정 보상 과정을 감속시키지 않는다.
부스피론(및 이의 하이드로클로라이드)은 항경련제나 근육 이완 효과를 제공하지 않는다는 점에서 일반적인 벤조디아제핀 항불안제와는 다르다. 또한, 보다 일반적인 항불안제와 연관되어 있는 알려진 진정 효과가 부족하다. 생체 외에서, 부스피론은 세로토닌 수용체(5-HT1A)에 높은 친화력을 보인다. 이 제제는 벤조디아제핀 수용체에 유의미한 친화력을 가지지 않으며, 임상 전 모델에서 시험할 때 생체 외 또는 생체 내에서 GABA 결합에 영향을 주지 않는다. 이는 뇌의 D2-도파민 수용체에 적당한 친화력을 보인다. 어떤 연구들은 부스피론이 다른 신경 전달 물질 시스템에 간접적으로 영향을 줄 수 있다는 것을 보여준다.
벤조디아제핀과 달리, 부스피론 작용의 가능한 항불안제 메커니즘은 임상과 동물 모델에서 논란이 되는 항불안제 효과로 인해 부분적으로 알려져 있지 않다[Bauer MS, Wisniewski SR, Marangell LB, Chessick CA, Allen MH, Dennehy EB, Miklowitz DJ, Thase ME, Sachs GS. Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) // J. Clin Psychiatry. 2006; 67(1): 48-55].
많은 작업들은 급성 실험에서 설치류에 부스피론을 사용하는 것이 좁고 낮은 용량의 항불안 작용으로 이어진다는 것을 입증한다. 이 작용은 동물의 종과 사용되는 불안 모델에 따라 크게 달라진다. 동시에, 높은 용량에서, 광범위한 용량 범위에서 불안 유발(anxiogenic)과 유사한 효과가 나타난다[Collinson N, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic -like effects of the 5-HT(1A) agonist , 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635. // Psychopharmacology (Berl). 1997; 132(1): 35-43; de Oliveira Cito Mdo C., da Silva F.C., Silva M.I., et al. Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol // Behav Brain Res. 2012; 231(1): 116-23; File S.E., Andrews N. Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal // Psychopharmacology (Berl). 1991; 105(4): 578-82; Handley S.L., McBlane J.W. 5HT drugs in animal models of anxiety // Psychopharmacology (Berl). 1993; 112(1): 13-20; Hestermann D, Temel Y, Blokland A, Lim LW. Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation // Behav. Brain Res. 2014; 273: 155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y. The alarm pheromone in male rats as a unique anxiety model: psychopharmacological evidence using anxiolytics // Pharmacol Biochem Behav. 2010; 94(4): 575-9; Moser P.C. An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone // Psychopharmacology (Berl). 1989; 99(1): 48-53; Paine T.A., Jackman S.L., Olmstead M.C. Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine. Behav Pharmacol. 2002; 13(7): 511-23; Shimada T., Matsumoto K., Osanai M., Matsuda H., Terasawa K., Watanabe H. The modified light/dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs. // Gen. Pharmacol. 1995; 26(1): 205-10; Sφderpalm B, Hjorth S, Engel JA. Effects of 5-HT1A receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test. // Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32(1): 259-65; Varty G.B., Morgan C.A., Cohen-Williams M.E., Coffin V.L., Carey G.J. The gerbil elevated plus-maze I: behavioral characterization and pharmacological validation. // Neuropsychopharmacology. 2002 Sep;27(3):357-70].
부스피론의 불안감 유사 효과는 부스피론을 사용한 만성 치료의 초기 단계에서 악화 현상이 관찰될 수 있고, 이는 치료 요법에 대한 철저한 제어를 필요로 하기 때문에 임상적으로 중요하다[Chignon JM, Lepine JP. Panic and hypertension associated with single dose of buspirone. // Lancet. 1989; 2(8653): 46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. Buspirone -induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder. // J Clin Psychiatry. 1988; 49(4): 165-6; Newton R.E., Marunycz J.D., Alderdice M.T., Napoliello M.J. Review of the side-effect profile of buspirone. // Am. J. Med. 1986; 80(3B): 17-21].
수용체 복합체에 대한 부스피론의 친화력은 그 2상(bi-phase) 약리학적 효과의 기초가 될 수 있다[Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action. // Pharmacol Toxicol. 1991; 69(3): 149-56]. 부스피론은 래피핵(raphe nuclei)의 덴드리틱 뉴런(dendritic neuron)의 표면에 위치한 5-HT1A 자동-수용체의 완전 작용제 역할을 하여, 5-HT 뉴런의 발화(firing)를 감소시키고, 따라서 이 구조에서 세로토닌의 방출을 감소시켜, 다른 뇌 구조를 활성화시킨다. 이 메커니즘은 부스피론의 항불안 효과에 부분적으로 책임이 있는 것으로 간주된다[Carli M, Prontera C, Samanin R. Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone. Br J Pharmacol. 1989 Apr; 96(4):829-36; Adell A, Sarna GS, Hutson PH, Curzon G. An in vivo dialysis and behavioural study of the release of 5-HT by p-chloroamphetamine in reserpine-treated rats. Br J Pharmacol. 1989 May;97(1):206-12; Sharp T, Bramwell SR, Grahame-Smith DG. 5-HT1 agonists reduce 5-hydroxytryptamine release in rat hippocampus in vivo as determined by brain microdialysis. Br J Pharmacol. 1989 Feb; 96(2):283-90; Sprouse JS, Aghajanian GK. Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1A and 5-HT1B agonists. Synapse. 1987; 1(1):3-9].
그러나, 또한 부스피론은 시냅스 후부의(postsynaptic) 5-HT1A 수용체의 작용제로서 작용하여, 뉴런 발화를 감소시킨다. 이러한 반대 효과는 부스피론의 2상, 불안 조절 효과를 조건화 할 수 있다[Sillar KT1, Simmers AJ. Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5-hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord. J Neurosci. 1994 May;14(5 Pt 1):2636-47; McNaughton N, Panickar KS, Logan B. The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide. Pharmacol Biochem Behav. 1996 May;54(1):51-6; Hodges H, Green S, Glenn B. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination. Psychopharmacology (Berl). 1987;92(4):491-504].
5-HT1A 길항제를 사용한 일부 연구는 각각 D2 유사 수용체 시스템 및 5-HT1A 수용체 시스템과의 상호 작용에 의해 매개되는 부스피론의 불안 유발 유사 효과와 불안 완화 유사 효과의 존재를 입증한다[Collinson N1, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635. Psychopharmacology (Berl). 1997 Jul;132(1):35-43].
최근에는 D2 수용체에 비해 결합 친화력이 높은 D3 수용체와 D4 수용체의 길항제 역할도 하는 것으로 나타났다[Mello NK1, Fivel PA, Kohut SJ, Bergman J. Effects of chronic buspirone treatment on cocaine self-administration. Neuropsychopharmacology. 2013 Feb;38(3):455-67].
항불안제 효과에도 불구하고, 부스피론은 시상하부-뇌하수체-부신 스트레스 시스템을 활성화시키고, 중심 작용 기전으로 아드레날린 및 노르아드레날린의 말초 농도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
부스피론은 불안증상이 나타난 노이로제(US4182763, 1980.01.08); 과잉 활동 시 주의력 결핍(EP0497314, 1989.03.01)의 완화된 치료; 약물 남용 및 중독의 치료(US5185329, 1993.02.09); 불안 장애의 치료(WO2005049041, 2005.06.02; US7678363, 2010.03.06); 정신 질환 (US7678363, 2010.03.16), 우울증 (WO2007144080, 2007.12.21); 신경 질환 (WO2008083204, 2008.07.10)의 치료에 사용되는 것이 당 업계에 알려져 있다.
부스피론의 전신 적용은 면역 반응(EP0690715, 2003.05.28)과 관련된 병리학적 조건의 치료; 성기능 및 생식 장애(US8052982, 2011.11.08) 및 성 기능 장애(US4640921, 1987.02.03)의 치료; 수면 관련 호흡기 질환(WO2000006163, 2000.02.10)의 치료로 알려져 있다. 부스피론은 녹내장 (US7763619, 2010.07.27), 통증, 신경 병증 (US6511982, 2003.01.28), 가려움증 (WO2004084900, 2004.10.07)의 치료, 파킨슨 병, 운동 이상증 (US9186359, 2015.11.17); 척수 손상, 파종 성 경화증, 파킨슨 병 (WO2015127558, 2015.09.03), 운동 이상증 (US9186359, 2015.11.17); 척수 손상, 파종성 경화증, 파킨슨병 (WO2015127558, 2015.09.03); 무호흡 (EP0442424, 1994.1.21), 및 요실금 (WO1996005817, 1996.02.29), 구역 및 구토 (WO2008149062, 2008.12.11), 일과성 열감 (WO2011064769, 2011.06.03), 자폐 스펙트럼 장애 (US2012108510, 2011.05.19)과 같은 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화에 사용되는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 부스피론이 모든 형태의 기능성 어지럼증(PPPD, CSD 및 PPV)을 가진 환자의 어지럼증의 발현을 감소시킨다는 것을 예상외로 발견했다. 본 발명자들은 기능성 어지럼증을 겪는 환자들에게 부스피론의 사용 측면에 있어서, 이러한 제제의 불안정한 효과에도 불구하고, 시상하부-뇌하수체-부신 시스템이 활성화되고 그 적용 동안에 아드레날린과 노르아드레날린의 말초적인 농도가 증가한다고 가정한다. 교감 신경 자극성(sympathomimetics)이고 혈구 장벽을 통과하는 이 물질은 전정 보상에 자극적인 영향을 미친다. 전정 보상 과정에서 세로토닌 수용체의 역할은 완전히 연구되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 세로토닌 수용체(5HT-1, 2 및 7)는 전정 핵 영역에 존재하고[Soto E, Vega R, Sesena E. Neuropharmacological basis of vestibular system disorder treatment. J Vestib Res. 2013; 23(3):119-37], SSRI의 갑작스러운 취소는 종종 분명하고 표현된 어지럼증을 동반하는 것으로 알려져 있다[Soto E, Vega R, Sesena E. Neuropharmacological basis of vestibular system disorder treatment. J Vestib Res. 2013; 23(3):119-37]. 또한, 세로토닌의 작용제(특히 5-HT1A 수용체)가 멀미를 예방할 수도 있다고 추측된다[Marcus DA, Furman JM. Prevention of motion sickness with rizatriptan : a double-blind, placebo-controlled pilot study. Med Sci Monit. 2006 Jan: PI1-7]. 따라서, 특정 전정 보상 메커니즘의 자극으로 인해 부스피론이 기능성 어지럼증을 치료하는 유망한 약이 될 수 있다고 가정하는 근거가 있다. 추가적인 이점으로는 진정 및 근육 이완 효과의 부재, 용량 적정량 조절 및 부스피론의 유리한 안전 프로파일 등이 있는 것으로 보인다.
그러나, 어지럼증은 기능성 어지럼증을 겪지 않는 환자에게 부스피론을 투여할 때 자주 나타나는 부작용이다(Karamanolis GP, Panopoulos S, Denaxas K, Karlaftis A, Zorbala A, Kamberoglou D, Ladas SD, Sfikakis PP. The 5-HT1A receptor agonist buspirone improves esophageal motor function and symptoms in systemic sclerosis: a 4-week, open-label trial. Arthritis Res Ther. 2016 Sep 1;18:195; Le Foll B, Payer D, Di Ciano P, Guranda M, Nakajima S, Tong J, Mansouri E, Wilson AA, Houle S, Meyer JH, Graff-Guerrero A, Boileau I. Occupancy of Dopamine D3 and D2 Receptors by Buspirone: A [11C]-(+)-PHNO PET Study in Humans. Neuropsychopharmacology. 2016 Jan; 41(2):529-37. Epub 2015 Jun 19; Sutherland SM, Adler LA, Chen C, Smith MD, Feltner DE. An 8-week, randomized controlled trial of atomoxetine, atomoxetine plus buspirone, or placebo in adults with ADHD. J Clin Psychiatry. 2012 Apr; 73(4):445-50. Epub 2012 Jan 10; Frey JM, Mintzer MZ, Rush CR, Griffiths RR. Buspirone is differentiated from diazepam in humans using a three-response drug discrimination procedure. Psychopharmacology (Berl). 1998 Jul;138(1):16-26; Sramek JJ, Tansman M, Suri A, Hornig-Rohan M, Amsterdam JD, Stahl SM, Weisler RH, Cutler NR. Efficacy of buspirone in generalized anxiety disorder with coexisting mild depressive symptoms. J Clin Psychiatry. 1996 Jul;57(7):287-91). 따라서, 부스피론의 작용으로 모든 형태의 기능적 어지럼증을 겪는 환자들의 어지럼증의 감소된 징후는 기술에 능숙한 사람들에게는 예상치 못한 것이다.
하기, 정의는 본 발명의 설명에 사용되는 일부 용어에 대해 제공된다.
"약제학적 조성물"은 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용되고 약물학적으로 양립 가능한 충진제(filler), 용제, 용매, 희석제, 담체(carrier), 아쥬번트(adjuvant) 및 분산제, 전달 수단, 예를 들어 보존제, 안정화제, 충전제, 분해제(disintegrant), 습식제(wetting agent), 유화제, 서스펜션화제(suspending agent), 증점제(thickener), 감미제, 향신료(odorant), 방향제(aromatizer), 항균제(antibacterial agent), 항진균제(fungicide), 윤활제, 지연된 전달 조절제(prolonged delivery regulator)를 포함하는 군에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미하고, 이 선택과 비율은 요법 및 투여 방법 및 용량에 따라 달라진다. 서스펜션화제의 일부 예는 에톡실화 이소스테아릴 알코올(ethoxilated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세 결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 옥시하이드록사이드(aluminium oxyhydroxide), 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트(tragacanth) 및 이들의 혼합물이다. 미생물에 대한 보호는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 소르브산(sorbic acid) 및 유사한 화합물의 사용에 의해 달성될 수 있다. 또한, 조성물은 등장화제(isotonic agent), 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함할 수 있다. 조성물의 서방성 작용(prolonged action)은 활성 공급원, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 흡수를 감소시키는 작용제를 사용하여 달성될 수 있다. 적합한 담체, 용매, 희석제 및 전달 제제의 예는 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르(injection organic ester)(예를 들어, 에틸 올리에이트(ethyl oleate))이다. 충전제의 예는 락토오스, 유당, 소듐 시트레이트(sodium citrate), 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 등이다. 붕해제 및 분산제의 예는 전분, 알긴산 및 이의 염, 실리케이트이다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 탈크, 및 고분자량의 폴리에틸렌글리콜이다. 단일 또는 다른 활성 공급원과의 조합으로 활성 공급원의 경구(peroral), 설하(sublingual), 경피, 근육 내, 정맥 내, 피하, 국소 또는 직장 도입을 위한 약제학적 조성물은 표준 투여 형태 또는 종래의 약제학적 담체와의 혼합 형태로 동물 및 인간에 투여될 수 있다. 적합한 표준 투여 형태는 정제, 젤라틴 캡슐, 환제(pill), 분말, 과립, 츄잉검 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태; 설하 및 경구 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 국소, 경피, 피하, 근육 내, 정맥 내, 비강 내 또는 안내 형태(intraocular form) 및 직장 주사 형태(rectal injection form)를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에서 청구되는 산 및 알칼리의 비교적 비독성의 유기 및 무기염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 합성, 단리 또는 정제 과정에서 인시투(in situ) 제조될 수 있거나, 특별하게 제조될 수 있다. 특히, 알칼리염은 청구된 화합물의 정제된 유리 염기 및 적합한 유기 또는 무기산을 기초로 하여 특별히 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드(hydrobromide), 설페이트, 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트, 나이트레이트(nitrate), 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트(valeriate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트(borate), 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트(fumarate), 석시네이트, 타르트레이트, 메실레이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 에탄 설포네이트(ethane sulfonate), 벤젠설포네이트, 설파메이트(sulphamate), 등이다(A detailed description of properties of these salts is provided in: Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). 또한, 청구되는 산의 염은 정제된 산과 적합한 염기 사이의 반응을 통해 특별히 제조될 수 있고; 따라서, 금속 및 아민의 염이 합성될 수 있다. 금속염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄의 염을 포함하며, 가장 바람직한 것은 나트륨 및 칼륨의 염이다. 금속 염을 제조하는데 사용될 수 있는 적합한 무기 염기는 소듐 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트(bicarbonate) 및 소듐 하이드라이드; 포타슘 하이드록사이드 및 비카보네이트; 포타쉬(potash); 리튬 하이드록사이드; 칼슘 하이드록사이드; 마그네슘 하이드록사이드; 아연 하이드록사이드이다. 청구된 산의 염이 생성될 수 있는 유기 염기로서, 아민 및 아미노산은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기성 용량을 가지며, 의학적 목적으로 사용하기에 적합한 것으로 (특히, 독성이 낮아야 함) 선택된다. 이러한 아민은 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), 피페라진, 에틸피페리딘, 트리스(하이드록시메틸)아민메탄(tris(hydroxymethyl)aminemethane) 등을 포함한다. 또한, 테트라암모늄 하이드록사이드(tetralkylammonium hydroxide)는, 예를 들어 콜린, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄 등과 같은 염 형성에 사용될 수 있다. 아미노산으로서, 라이신, 오르니틴(ornithine) 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산이 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 기능성 어지럼증의 치료를 위한 벤조디아제핀(benzodiazepine) 항불안제의 단점이 없는 새로운 유망한 의약품을 발견하는 것이다.
본 발명의 기술적 효과는 다음과 같다.
-우울하고 불안한 상태와 무관한 기능성 어지럼증을 치료할 가능성;
-임상적으로 최적의 치료 효과 속도 달성;
-쉬운 용량 적정;
-진정 효과 최소화;
-안전성 프로파일 개선.
언급된 목적이 해결되고, 결과적으로 기능성 어지럼증의 치료를 위해 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적용에 의해 달성된다.
기술적 효과는 하기로 인해 달성된다:
- 기능성 어지럼증은 지속적인 자세-자각 어지럼증이고;
- 기능성 어지럼증은 자세성 공황 어지럼증이고;
- 기능성 어지럼증은 만성 주관성 어지럼증이고;
- 부스피론의 약제학적으로 허용 가능한 염은 부스피론 하이드로클로라이드(buspirone hydrochloride)이다;
본 발명의 다른 목적은 기능성 어지럼증의 치료를 위한 부스피론 약제학적 조성물의 용도이다. 상기 부스피론 약제학적 조성물은 치료적으로 효율적인 양으로 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또한, 기술적 효과는 하기 사실에 기인하여 달성된다:
- 기능성 어지럼증은 지속적인 자세-자각 어지럼증이고;
- 기능성 어지럼증은 자세성 공황 어지럼증이고;
- 기능성 어지럼증은 만성 주관성 어지럼증이고;
- 부스피론의 약제학적으로 허용 가능한 염은 부스피론 하이드로클로라이드이고;
- 약제학적 조성물은 서방성 조성물이고;
- 부스피론 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 패키지에 배치된 제형에 사용되며, 상기 제형은 부스피론을 치료적으로 허용되는 양으로 포함하고;
- 제형은 정제, 캡슐 제 및 주사제를 포함하는 군에서 선택되고;
- 제형은 서방성 제형이고;
- 부스피론은 5 내지 100 mg/일의 용량으로 투여되고;
- 부스피론은 하루에 한 번 15mg의 용량으로 투여되고;
- 부스피론은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌-노라 드레날린 재흡수 억제제 (SSNRI), 진정제 또는 삼환계 항우울제와 함께 사용된다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 제약 분야에서 사용되는 희석제, 아쥬번트 및/또는 담체로 이해된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하지 않은 효과를 일으키지 않는, 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에 상응하는 활성을 갖는 다른 활성 물질을 포함할 수 있다.
임상 실습에서 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용할 필요가 있는 경우, 통상적인 약제학적 담체와 혼합될 수 있다.
본 발명의 따른 약제학적 조성물에 사용되는 담체는 제약 분야에서 널리 사용되는 형태를 생산하기 위해 사용되는 것들이다. 바인더, 윤활제, 붕해제, 용매, 희석제, 안정화제, 서스펜션화제, 맛 교정제(taste corrigent)가 경구 형태로 사용되며; 방부제, 가용화제, 안정화제는 주사제 형태로 사용되며; 염기, 희석제, 윤활제, 방부제는 국소 형태로 사용된다.
약물은 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소)로 도입될 수 있다. 본 발명에 따른 부스피론을 포함하는 약물의 임상 용량은 신체의 활성 성분의 치료 효능 및 생체 이용률, 유기체로부터의 교환 및 배설 속도, 및 환자의 연령, 성별 및 질병 단계에 따라 환자에 대해 교정될 수 있으며, 성인에 대한 하루 용량은 10 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 300 mg이다. 따라서, 단위 용량의 형태로 본 발명에 따른 약학 조성물로부터 약물을 제조할 때, 상기 효율적인 용량을 고려할 필요가 있으며, 제제의 각 단위 용량은 10 내지 500 mg의 부스피론, 바람직하게는 50 내지 300 mg을 함유해야 한다. 의사 또는 약사의 지시에 따라, 이러한 제제는 특정 기간 내에 여러 번 복용될 수 있다 (바람직하게는 1-6 회).
더욱 바람직하게는, 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 부스피론이 5 내지 100mg/일, 바람직하게는 10 내지 60mg/일, 더욱 바람직하게는 15 내지 45mg/일의 용량으로 사용될 경우, 기능성 어지럼증, 지속적인 자세-자각 어지럼증, 자세성 공황 어지럼증, 만성 주관성 어지럼증 치료에 사용된다.
보다 더욱 바람직하게는, 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 부스피론이 하루에 한 번 15mg의 용량으로, 바람직하게는 서방성 조성물의 형태로 사용될 때, 기능성 어지럼증, 지속적인 자세-자각 어지럼증, 자세성 공황 어지럼증, 만성 주관성 어지럼증의 치료에 사용된다.
그 보다 더욱 바람직하게는, 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 부스피론이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SSNRI), 진정제 또는 삼환계 항우울제와 함께 사용되는 경우, 기능성 어지럼증, 지속적인 자세-자각 어지럼증, 자세성 공황 어지럼증, 만성 주관성 어지럼증의 치료에 사용된다.
하기에 제시되는 본 발명을 수행하는 실시예는 본 발명을 예시하지만, 제한하지 않는다.
본 발명을 수행하는 실시예
실시예 1. 수크 뮤린 시험(Suok murine test)에서 어지럼증을 개선하기 위한 부스피론 효능의 평가
기능성 어지럼증에 대한 부스피론의 영향을 연구하기 위한 가까운 모델 중 하나는 소크 설치류 시험(Suok rodent test)이다. 이 시험은 수평 막대(마우스에 대해) 또는 좁은 골목(alley)(레트에 대해)에서 동물의 균형을 유지하는 것을 기반으로 한다. 동물의 균형 제어(낙하 및 미끄러짐)가 평가된다. 명암 수크 시험 변형(light-dark Suok test modification)에 동일한 장비가 사용된다. 어두운 실험실에서 막대 또는 골목의 절반이 밝게 조명된다(혐오 영역(aversive area)). 변형된 시험에서 동일한 파라미터가 평가된다. 수크 시험은 설치류 상태, 불안 및 균형을 안정적으로 평가할 수 있게 한다. 상술한 모델에 대해 수행된 연구를 일반화함으로써, 불안 및 전정 장애의 행동 및 신경학적 측면을 통합적으로 평가할 수 있다. 이러한 작업은 전정 기관에 작용하는 제제의 잠재적인 스크리닝을 수행할 가능성을 입증한다.
수크 시험에서 부스피론(또는 이의 하이드로클로라이드)는 위약(Placebo)과 비교하여 설치류에서 기능성 어지럼증을 현저히 완화시킨다.
실시예 2. 자세성 공황 어지럼증의 치료를 위한 부스피론의 사용.
자세성 공황 어지럼증의 치료를 위한 부스피론의 사용을 연구하기 위해, 진단 시험의 전체 스펙트럼 이후에 이비인후과 질환으로 설명될 수 없는, 진단되지 않은 어지럼증이 관측된 참가자로서 환자가 등록되는 임상 시험이 수행된다.
환자는 어지럼증을 불확실성, 불안정함, 비현실감 및 양심의 상실감으로 묘사한다. 환자가 멀미의 느낌과 비교할 수 있는 질환은 환자가 서 있거나 걸을 때 흔들리는 표면의 불안정한 느낌과, 약간의 메스꺼움이 동시에 나타난다. 결과적으로 환자는 고르지 않게 걷는 것처럼 보이며, 좌우로 흔들리지만, 보행 이상은 다른 사람, 밀접하게 관련된 사람들에게도 보일 수 없다. 이러한 감각은 지속적으로 야외, 지하철, 백화점 또는 감정적인 하중에 더 강해지는 것을 보여준다. 질병의 전체 기간 동안, 전신적인 어지럼증은 일어나지 않는다.
환자에게 혈액 및 요소, ECG, EchoCG의 실험실 연구, 완두동맥염의 US 이중 스캐닝, 뇌의 MR-토모그래피(tomography), 대뇌동맥의 MR-혈관조영술(angiography), 유발된 줄기(evoked stem), 시각 및 체성 지각의 잠재력, 경추(cervical spine)의 X-선 연구에 대한 실험실 연구를 수행했다.
신체와 신경학적 연구 동안 표준으로부터의 편차를 나타내지 않은 환자만 등록했고; 특히, 전정 분석기(vestibular analyzer)에 영향을 미칠 수 있는 CNS 기관적 병변(organic lesion)은 확인되지 않았다. 특히, 비디오 눈떨림 검사(nystagmography) 조절 하에서 임상적 귀 신경학적(otoneurological) 검사에서 숨겨진 전정 장애의 징후인 안구진탕(nistagmus)은 발견되지 않았다. 환자는 지시 조정 시험을 정확하게 수행해야 한다. 기분 부전증(Disdiadochocinesia), 운동 측정 장애(dysmetria)는 제외되었다. 환자는 롬버그(Romberg) 검사 동안 안정적이어야 한다. 눈을 감는 롬버그의 복잡한 시험에서, 일반적으로 발현된 불확실성을 나타냈지만 그럼에도 불구하고 시험은 만족스럽게 수행되었다. 탠덤(tandem) 및 측면 보행(flank gait)을 포함하여 선택된 환자에서 보행 장애가 확인되지 않았다. 후쿠다(Fukuda) 시험은 부정적인 결과를 제공해야 한다. 따라서, 신경계의 기관적 병변은 배제되었다.
PPV의 감별 진단은 구조적 전정 장애, 다른 의학적 질병 및 정신적 증후군을 포함한다. 가장 중요한 기능적 및 정신적 증후군은 다음을 포함한다: 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애; 공황 발작 또는 만성 불안을 유발하는 다른 정신 또는 의학적 장애; 공간 공포증, 시각 어지럼증, 우울 증후군.
기관적 병변을 배제하고, 감별 진단을 실시한 후, 다음 기준을 사용하여 PPV 진단을 결정했다:
· 비전정성 "가성-어지럼증"(흔들리는 느낌, 떨어지는 느낌, 땅이 불안정한 느낌);
· 주관적인 감각과 객관적인 징후 사이의 불일치;
· 일반적인 자극 요인: 지하철에서, 다리 위에서, 공연 중에, 백화점 내에서 등;
· 어지럼증을 유발하는 상황을 피하는 경향;
· 물리적 부하 후 또는 소량의 알코올 섭취 후 개선;
· 급성 에피소드를 갖는 질환의 발병(전정성 어지럼증, 공황 발작);
· 성격 특성 : 완벽주의, 집착, 불안과 우울의 경향.
결과적으로, 18 내지 65세의 50명의 남성 및 여성을 검증된 진단 "자세성 공황 어지럼증"으로 연구에 등록시켰다.
벡의 우울 척도(Beck depression inventory)와 스필버거(Spielberger)의 STAI(state-trait anxiety inventory)를 수반되는 불안과 우울증 상태를 결정하는데 사용했다.
1961년에 처음 공개된 벡의 우울 척도(BDI)[Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M., Mock J., Erbaugh J. An inventory for measuring depression // Arch. Gen. Psychiatry. 4 (6): 561-71, 1961]는 이전 주에 피험자가 어떻게 느꼈는지에 대한 21개의 질문으로 구성된다. 각 질문에는 강도에 따라 4가지 이상의 가능한 답변이 있다. 시험 결과를 평가하는 동안, 각 답변에 대해 0에서 3까지의 값이 할당되고, 총 점수가 우울증 중증도를 결정하기 위한 열쇠와 비교된다.
표준 지수:
0-9: 최소 우울증;
10-18: 가벼운 우울증;
19-29: 중등도 우울증;
30-63: 강한 우울증.
스필버거의 상태 불안 척도(State-Trait Anxiety Inventory, STAI))은 불안과 관련된 20개의 표현(상태 불안, 반응성 또는 상황적 불안) 및 기질, 개인 특성(개인적 불안 설문지)로서 불안의 측정에 관한 20개의 문장으로 구성된다[Spielberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the Strait-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; 1970].
반응성 불안(상태 불안)은 표 1의 질문 번호1-20에 따라 평가된다. 개인적 불안 (특성 불안)은 표 2의 질문 번호21-40에 따라 평가된다.
최대 30까지의 불안 수준은 낮은, 30 내지 45-보통, 46 이상-높은 것으로 간주된다. 각 척도의 최소 점수는 20이고, 최대 점수는 80이다.
중등도의 우울증과 불안 상태를 가진 16명의 환자(32 %)가 확인되었다.
환자를 5개의 그룹으로 나누었다:
위약을 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 5mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 15mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 30mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 100mg 섭취한 그룹.
사용 요법: 경구, 12주 동안, 식사와 관계 없이 아침에 동일한 시간에 하루에 한번.
치료 전 및 12주 후에 기능성 어지럼증을 겪는 환자의 상태를 평가하기 위해, 어지럼증 장애 척도(Dizziness Handicap Inventory)를 사용했다[Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468]. 본 설문지의 목적은 어지럼증 상태로 인해 발생할 수 있는 어려움을 확인하는 것이다. 여기에는 25개의 질문이 있고; 각각의 질문에 대해서 "항상", 또는 "아니오" 또는 "가끔"으로 답해야 한다. 각 답변의 점수는 0에서 4까지이다. 최고 점수는 100 (심각한 상태)이고, 최저 점수는 0 (어지럼증 없음)이다. 이렇게 얻어진 점수는 변경 사항을 추적하는데 사용된다.
안전성 파라미터의 통계적 처리가 수행되었고, 기능성 어지럼증 치료를 위한 부스피론의 사용에 대한 연구 결과는 통계 패키지 SPSS Statistics 19.0을 사용하는 EAEU 우수한 임상 실습 가이드 라인에 따라 작성되었다. 연구 결과를 표 1에 나타냈다.
[표 1]
* - 위약에 대한 그룹의 차이 p <0.05.
수행되는 연구 과정에서, PPV 기능성 어지럼증 수준에서 통계적으로 유의미한 감소 (유의미한 수준 p<0.05)가 위약 그룹과 비교하여 부스피론 그룹에서 확인되었다. 치료 효능은 수반되는 우울증 또는 불안 상태의 존재 또는 부재에 따라 달라지지 않는다.
실시예 3. 자세-자각 어지럼증의 치료를 위한 부스피론의 사용
자세-자각 어지럼증의 치료를 위한 부스피론 (또는 이의 하이드로클로라이드)의 사용을 연구하기 위해, 실시예 2에 따라 임상 시험을 수행하고, 지난 6-7개월 동안 그들을 방해하는 어지럼증이나 걸음걸이가 불안정하다는 불만과 함께 신경과 전문의와 약속을 지키는 환자들을 자원봉사자로 등록했다.
환자에게 혈액 및 요소, ECG, EchoCG의 실험실 연구, 완두동맥염의 US 이중 스캐닝, 뇌의 MR-토모그래피(tomography), 대뇌동맥의 MR-혈관조영술(angiography), 유발된 줄기(evoked stem), 시각 및 체 지각의 잠재력, 경추(cervical spine)의 X-선 연구에 대한 실험실 연구를 수행했다.
신체와 신경학적 연구에서 표준으로부터의 편차를 나타내지 않은 환자만 등록했고; 특히, 전정 분석기(vestibular analyzer)에 영향을 미칠 수 있는 CNS 기관적 병변은 실시예 2에 기재된 바와 같이 확인되지 않았다. 따라서, 신경계의 기관적 병변 및 정신적 증후군에 의해 야기되는 어지럼증은 배제되었다.
PPPD 진단 알고리즘은 진단 기준을 사용하고 다른 원인을 배제하는 것으로 이루어진다. 차등 진단은 전정 편두통, 공황 발작, 그리고 몇몇 다른 질환들을 포함했다.
진단 기준은 다음과 같다:
(1) 신체 검사 중에 드러날 수 없는 지속적인 흔들림 또는 불안정;
(2) 직립 자세의 증상 악화;
(3) 머리 움직임이나 복잡한 시각적 자극으로 증상 악화;
(4) 증상의 시작에서 사망 또는 정서적 충격의 출현
(5) 보통 증상을 증가시키는 동시 사망.
18 내지 68세의 65명의 남성 및 여성을 검증된 진단 "지속적인 자세-자각 어지럼증"으로 연구에 등록시켰다.
벡의 우울 척도와 스필버거의 STAI(state-trait anxiety inventory)를 실시예 2에 따라 수반되는 불안과 우울증 상태를 결정하는데 사용했다.
중증도의 우울증 및 불안 상태를 겪는 18명의 환자(28%)를 확인했다.
환자들을 5그룹으로 나누었다:
위약을 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 5mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 15mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 30mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 100mg 섭취한 그룹.
사용 요법: 경구, 12주 동안, 식사와 관계 없이 아침에 동일한 시간에 하루에 한번.
치료 전 및 12주 후에 기능성 어지럼증을 겪는 환자의 상태를 평가하기 위해, 실시예 2에 따라 어지럼증 장애 척도(Dizziness Handicap Inventory)를 사용했다.
안전성 파라미터의 통계적 처리가 수행되었고, 기능성 어지럼증 치료를 위한 부스피론의 사용에 대한 연구 결과는 통계 패키지 SPSS Statistics 19.0을 사용하는 EAEU 우수한 임상 실습 가이드 라인에 따라 작성되었다. 연구 결과를 표 2에 나타냈다.
[표 2]
* - 위약에 대한 그룹의 차이 p <0.05.
수행되는 연구 과정에서, PPV 기능성 어지럼증 수준에서 통계적으로 유의미한 감소 (유의미한 수준 p<0.05)가 위약 그룹과 비교하여 부스피론 그룹에서 확인되었다. 치료 효능은 수반되는 우울증 또는 불안 상태의 존재 또는 부재에 따라 달라지지 않는다.
실시예 4. 만성 주관성 어지럼증의 치료를 위한 부스피론의 사용
만성 주관성 어지럼증의 치료를 위한 부스피론 (또는 이의 하이드로클로라이드)의 사용을 연구하기 위해, 실시예 2에 따라 임상 시험을 수행하고, 높은 곳, 움직이는 물체 또는 이동 조건, 예를 들어 붐비는 거리 또는 많은 사람들처럼 주변 환경에서 유발될 때 더 악화되는 어지럼증이나 불안감에 대한 불만을 가지고 신경과 전문의와 약속에 참석한 사람들은 자원봉사자로 등록되었다.
환자에게 혈액 및 요소, ECG, EchoCG의 실험실 연구, 완두동맥염의 US 이중 스캐닝, 뇌의 MR-토모그래피(tomography), 대뇌동맥의 MR-혈관조영술(angiography), 유발된 줄기(evoked stem), 시각 및 체 지각의 잠재력, 경추(cervical spine)의 X-선 연구에 대한 실험실 연구를 수행했다.
신체와 신경학적 연구에서 표준으로부터의 편차를 나타내지 않은 환자만 등록했고; 특히, 전정 분석기(vestibular analyzer)에 영향을 미칠 수 있는 CNS 기관적 병변은 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 확인되지 않았다. 따라서, 신경계의 기관적 병변 및 정신적 증후군에 의해 야기되는 어지럼증은 배제되었다.
실시예 2에 따라 기관적 병변을 배제하고 감별 진단을 수행한 후, CSD 진단을 결정하기 위해 다음 기준이 사용된다:
1) 비어지럼성 어지럼증, 기절, 무겁거나 주관적인 불균형의 지속적(3개월의 지속적) 감각;
2) 자신의 동작에 대한 만성 과민증(3개월의 기간)이 존재하며, 이는 방향과 무관하며, 환경 내의 물체의 움직임에 대한 것이고;
3) 식료품점, 백화점과 같은 복잡한 시각적 자극이 있거나, 독서 또는 컴퓨터 사용과 같은 정밀한 시각적 작업을 수행하는 중에 증상의 악화가 발생하고;
4) 어지럼증을 유발할 수 있는 활성 물리적 신경-물리적 질환(즉, 구조적 또는 세포적 장애) 또는 기타 특정 의학적 상태가 존재하지 않으며; 환자는 어지럼증을 유발할 수 있는 약을 복용하지 않으며;
5) 뇌의 방사선 시각화 결과 신경학적으로 중요한 해부학적 영향은 제외하고;
6) 균형 시험 결과는 제어 한계 내에 있거나, 구조적 전정 결핍을 나타내지 않는다.
18 내지 65세의 45명의 남성 및 여성을 검증된 진단 "만성 주관성 어지럼증"으로 연구에 등록시켰다.
벡의 우울 척도와 스필버거의 STAI(state-trait anxiety inventory)를 실시예 2에 따라 수반되는 불안과 우울증 상태를 결정하는데 사용했다.
중증도의 우울증 및 불안 상태를 겪는 12명의 환자(27%)를 확인했다.
환자들을 5그룹으로 나누었다:
위약을 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 5mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 15mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 30mg 섭취한 그룹,
매일 부스피론을 100mg 섭취한 그룹.
사용 요법: 경구, 12주 동안, 식사와 관계 없이 아침에 동일한 시간에 하루에 한번.
치료 전 및 12주 후에 기능성 어지럼증을 겪는 환자의 상태를 평가하기 위해, 실시예 2에 따라 어지럼증 장애 척도(Dizziness Handicap Inventory)를 사용했다. 산출된 점수는 변화를 추적하는데 사용되었다.
안전성 파라미터의 통계적 처리가 수행되었고, 기능성 어지럼증 치료를 위한 부스피론의 사용에 대한 연구 결과는 통계 패키지 SPSS Statistics 19.0을 사용하는 EAEU 우수한 임상 실습 가이드 라인에 따라 작성되었다. 연구 결과를 표 3에 나타냈다.
[표 3]
* - 위약에 대한 그룹의 차이 p <0.05.
수행되는 연구 과정에서, PPV 기능성 어지럼증 수준에서 통계적으로 유의미한 감소 (유의미한 수준 p<0.05)가 위약 그룹과 비교하여 부스피론 그룹에서 확인되었다. 치료 효능은 수반되는 우울증 또는 불안 상태의 존재 또는 부재에 따라 달라지지 않는다.
실시예 5. 부스피론의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조
이 화합물은 이온화 그룹(2차, 3차 아민)을 포함하며, 본 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 제조되는 염을 형성할 수 있다.
예를 들어, 부스피론을 에스테르에 용해하고, 하이드로클로라이드를 침전시키기 위해 에탄올 중 HCl를 1:1.1의 몰비로 첨가했다. 생성된 염 침전물을 EtOAc/EtOH의 혼합물로부터 1:1의 비율로 재결정화시켰다. 생성된 부스피론 하이드로클로라이드의 수율은 98.5%; LC MS m/z 422(M+1)이다.
실시예 6. 정제 형태의 약물의 제조. 1,600 mg의 전분, 1,600 mg의 분쇄된 락토오스, 400 mg의 탈크 및 1,000 mg의 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 혼합하여 막대에 압착시켰다. 얻어진 바를 과립으로 분쇄하고, 체질하여, 14-16 메쉬 크기의 과립을 수집했다. 생성된 과립을 적합한 형태의 정제로 정제화하고, 각 정제의 중량은 560 mg이다.
실시예 7. 캡슐 형태의 약물의 제조. 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 2:1의 비율로 분말 락토오스와 완전히 혼합했다. 생성된 분말 혼합물을 각 캡슐 당 300 mg의 적절한 크기의 젤라틴 캡슐에 패키징했다.
실시예 8. 근육 내, 복강 내 또는 피하 주사를 위한 주사제 조성물 형태의 약물의 제조. 500 mg의 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 300 mg의 클로로부탄올, 2 ml의 프로필렌글리콜 및 100 ml의 주사용 물과 혼합했다. 생성 된 용액을 여과하고, 밀봉된 1 ml 앰플에 넣었다.
본 발명은 약물 및 약리학에 사용될 수 있다.
Claims (17)
- 기능성 어지럼증(functional dizziness)을 치료하기 위한 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 제1항에 있어서,
상기 기능성 어지럼증은 지속적 자세-지각 어지럼증(persistent postural-perceptual dizziness)인 것인, 용도.
- 제1항에 있어서,
상기 기능성 어지럼증은 자세성 공황 어지럼증(phobic postural vertigo)인 것인, 용도.
- 제1항에 있어서,
상기 기능성 어지럼증은 만성 주관성 어지럼증(chronic subjective dizziness)인 것인, 용도.
- 제1항에 있어서,
상기 부스피론의 약제학적으로 허용 가능한 염은 부스피론 하이드로클로라이드(buspirone hydrochloride)인 것인, 용도.
- 기능성 어지럼증의 치료를 위한 부스피론 약제학적 조성물의 용도로서,
상기 부스피론 약제학적 조성물은 치료적으로 유효한 양의 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 기능성 어지럼증은 지속적 자세-지각 어지럼증인 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 기능성 어지럼증은 자세성 공황 어지럼증인 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 기능성 어지럼증은 만성 주관성 어지럼증인 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 부스피론의 약제학적으로 허용 가능한 염은 부스피론 하이드로클로라이드인 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 서방성(prolonged-release) 조성물인 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 부스피론 약제학적 조성물은 약제학적으로 적합한 패키지에 배치된 제형(dosage form)으로 사용되고, 상기 제형은 치료적으로 유효한 양으로 부스피론을 포함하는 것인, 용도.
- 제12항에 있어서,
상기 제형은 정제, 캡슐 및 주사제를 포함하는 군에서 선택되는 것인, 용도.
- 제12항에 있어서,
상기 제형은 서방성 제형인 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 부스피론은 하루에 5 mg 내지 100 mg의 용량으로 사용되는 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 부스피론은 하루에 15 mg의 용량으로 사용되는 것인, 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 부스피론은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), 선택적 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(SSNRI), 트랭퀼라이저(tranquilizer) 또는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant)와 조합하여 사용되는 것인, 용도.
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Legal Events
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| AMND | Amendment | ||
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
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| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |