KR20200027494A - 남성 및 여성 패턴 탈모를 위한 프로락틴 수용체 항체 - Google Patents

남성 및 여성 패턴 탈모를 위한 프로락틴 수용체 항체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로락틴 수용체 항체 mat3의 제제 및 남성 및 여성 패턴 탈모의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

남성 및 여성 패턴 탈모를 위한 프로락틴 수용체 항체
본 발명은 프로락틴 수용체 (PRLR) 항체 mat3의 제제, 뿐만 아니라 남성 및 여성 패턴 탈모 및 프로락틴-관련 형태의 탈모 예를 들어 프로락틴선종, 프로락틴-증가 약물 예컨대 신경이완제에 의해 유발된 것 또는 높은 전신 프로락틴 수준과 연관된 분만전후 탈모의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
부분적으로 "안드로겐유전성 탈모증"으로도 기재되는 남성 및 여성 패턴 탈모 (M/FPHL)는 탈모의 가장 흔한 원인이고, 남성의 최대 70% 및 여성의 40%에 해당한다 (Wolff, H. et al., (2016), Diagnostik und Therapie von Haar und Kopfhauterkrankungen. Deutsches Arzteblatt, 113, 377-386). M/FPHL은 주로 두피의 상부 및 정면에 영향을 미치며, 그에 의해 남성은 후퇴하는 헤어라인을 갖고 여성은 모발의 숱이 적어지게 된다. 남성 호르몬 디히드로테스토스테론이 남성 패턴 탈모에서의 주요 역할자인 것으로 여겨진다. 여성에서의 탈모의 패턴은 남성-패턴 대머리와 상이하다. 여성에서, 헤어라인은 후퇴하지 않고 완전한 대머리로 이어지지 않는다.
두피 모발 성장 주기: 성장기는 활발한 모발 성장을 특징으로 하고, 퇴행기는 퇴화를 보이고, 이어서 휴지기 (휴지)가 온다. 탈락기 (죽은 모발의 방출)는 휴지기의 종료와 동시에 발생한다. 탈모는 임의의 기에서 모발 성장의 방해의 결과일 수 있다.
휴지기 탈모는 많은 계기 (생리학적 및 정서적 스트레스, 의학적 상태, 철 및 아연 결핍)를 가질 수 있다. 중요하게는 M/FPHL은 그의 초기 단계에서 휴지기 모발 배출을 보여준다 (Cleveland Clinic Journal of Medicine (2009). 76, 361-367). 성장기 탈모는 종종 방사선 또는 화학요법의 결과이다.
M/FPHL을 치료하기 위한 일부 의약, 예컨대 피나스테리드 및 미녹시딜이 이용가능하지만, 탈모의 치료는 여전히 미충족 의료 필요이다. 글루코코르티코이드는 신체가 그 자신의 성장기 모낭을 공격하고 모발 성장을 억제 또는 정지시키는 원형 탈모증의 치료에 사용된다. 미녹시딜 및 피나스테리드는 남성에서의 M/FPHL 탈모의 치료에 사용되는 반면, 미녹시딜만이 또한 여성에서의 이러한 적응증에 사용된다. 일반적으로, 이들 치료 모두는 부작용을 갖는다. 피나스테리드는 남성에서 리비도 상실 및 발기부전을 야기할 수 있고, 유방암과 같은 다른 중증 부작용이 논의된다; 이는 여성에서 금기된다. 미녹시딜은 울혈성 반응, 협심증 및 원치 않는 모발 성장을 야기할 수 있다. 또한 치료된 모든 환자가 이들 약물 중 임의의 것으로 효과적으로 치료되는 것은 아니다. 따라서 M/FPHL 치료의 문제점은 명확하게 해결되지 않았고 유의한 미충족 의료 필요가 아직 남아있다.
설치류에서, 성체 동물에서의 면도 실험을 사용하여, 판독 패러다임으로서 면도된 영역에서의 모발 재성장을 분석함으로써 탈모에 대한 화합물의 효과를 분석하였다 (British Journal of dermatology (2008).159, 300-305). 모발 성장이 대부분 휴지 중인 시점 (휴지기)에 성체 동물을 면도하는 것은 모발 성장을 특징으로 하는 성장기를 유도한다. 야생형 마우스에서의 디히드로테스토스테론 적용이 면도 후에 모발 재성장을 지연시키는 반면 안드로겐 수용체-결핍 마우스는 면도 후에 증진된 재성장을 보여준다는 것이 입증될 수 있다 (British Journal of dermatology 2008;159:300-305).
특히, 인간 안드로겐유전성 탈모에서 효능을 보여주는 모든 약물은 이들 면도 실험에서 효과적이며, 즉, 피나스테리드, 미녹시딜은 면도된 야생형 마우스에서 모발 재성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Int J Pharmaceutics (2005). 306, 91-98;Med Chem Lett (2007). 17, 5983-5988).
프로락틴 (PRL)은 199개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드 호르몬이다. PRL은 태반 락토겐 (PL) 패밀리의 폴리펩티드 호르몬인 성장 호르몬 (GH)에 속하며, 이는 뇌하수체의 락토트로프 세포에서, 및 여러 뇌하수체외 조직, 예컨대 림프구, 유선 상피 세포, 자궁근층 및 전립선에서 합성된다. 2개의 상이한 프로모터가 뇌하수체 및 뇌하수체외 PRL 합성을 조절한다 (BioEssays 28:1051-1055, 2006).
PRL은 부류 1 시토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 단일 막횡단 수용체인 PRL 수용체 (PRLR)에 결합한다 (Endocrine Reviews 19:225-268, 1998). 사전-이량체화된 PRLR에 리간드가 결합할 시, 수용체와 회합된 JAK (우세하게는 JAK2, 야누스 키나제 2)는 서로를 트랜스인산화 및 활성화시킨다. 또한 PRLR은 또한 인산화되고, SH2-도메인 함유 단백질 예컨대 STAT (신호 전달자 및 전사 활성인자)에 결합할 수 있다. 수용체 결합된 STAT는 후속적으로 인산화되고, 수용체로부터 해리되고, 핵으로 전위되어 그 곳에서 표적 유전자의 전사를 자극한다. 또한, PRLR에 의한 Ras-Raf-MAPK 경로의 활성화 및 세포질 src 키나제의 활성화가 기재되어 있다 (Endocrine Reviews 19: 225-268, 1998).
PRLR-매개 신호전달은 다양한 과정, 예컨대 유선 발생, 젖분비, 생식, 유선 및 전립선 종양 성장, 자가면역 질환, 일반적 성장 및 대사, 및 면역조정에서 역할을 한다 (Endocrine Reviews 19: 225-268, 1998; Annu. Rev. Physiol. 64: 47-67, 2002).
뇌하수체 PRL 분비는 브로모크립틴 및 다른 도파민 수용체 2 효능제의 사용에 의해 억제될 수 있다 (Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism 2(10): 571-581, 2006). 그러나, 이들 작용제는 뇌하수체 PRL 합성의 억제를 성공적으로 보상할 수 있는 뇌하수체외 PRL 합성을 억제하지 않아, 거의 손상되지 않은 PRLR-매개 신호전달을 야기한다 (Endocrine Reviews 19:225-268, 1998). 따라서, 프로락틴이 이들 질환에 연루되더라도, 도파민 유형 2 수용체 효능제가 유방암 또는 자가면역 질환, 예컨대 전신 루푸스 또는 류마티스성 관절염을 앓고 있는 환자에서 유익하지 않았다는 것이 놀랍지 않다 (Breast Cancer Res. Treat. 14:289-29, 1989; Lupus 7:414-419, 1998). 각각 유선 암종 또는 자가면역 질환에서 중추적 역할을 하는 유방암 세포 또는 림프구에서의 국부 프로락틴 합성은 도파민 수용체 효능제에 의해 차단되지 않았다.
안드로겐-수용체-결핍 마우스와 유사한 PRLR-결핍 마우스는 증진된 모발 성장을 보여주는 반면, 야생형 마우스에의 프로락틴 투여는 모발 성장을 지연시킨다 (J Endocrinol (2006).191, 415-425).
포익직(Foitzik) (Am J Pathol (2003), 162 (5), 1611-1621)은 프로락틴이 모발 성장에 영향을 미칠 수 있다고 보고하였다. 비생리학적으로 높은 프로락틴 농도로의 인큐베이션 후 모발 성장의 시험관내 분석에 기초하여 포익직은 PRLR 길항제가 안드로겐성 탈모증의 치료에 유용할 수 있다고 결론지었다. 그러나, 인간 PRL은 인간 PRL 수용체뿐만 아니라 성장 호르몬 수용체 (GHR)와도 상호작용할 수 있다. PRL을 고용량으로 사용하면 어떤 수용체가 활성화되는지, 즉 GHR인지 또는 PRLR인지 불명확하다. 어떤 종류의 PRLR 길항제가 연구에서 사용되는지 명시되거나 개시되지 않았다. PRL 변이체뿐만 아니라 경쟁적 PRLR 길항제는 하기 그의 부정적 특징: 1) 경쟁적 작용 메카니즘으로 인한 증가하는 PRL 농도의 존재 하의 감소된 PRLR 억제, 2) 감소된 반감기, 및 3) PRL과 비교하여 PRLR에 대한 감소된 친화도로 인해 모낭에서 국부 PRL 신호전달을 중화시키는 데 효과적이지 않다.
최근에 PRLR-매개 신호전달을 방해하는 여러 PRLR-항체가 기재되었다 (WO2012163932, WO2011069799, WO2011069795). PRLR 항체를 중화시키는 것이 면도된 정상- 및 고프로락틴혈증성 마우스에서 모발 재성장을 자극한다는 것이 입증되었다 (WO2011069799). 프로락틴 수용체 (PRLR)는 원숭이 및 마우스의 피부에서의 모낭에서 발현되고 (실시예 1 참조), PRLR은 PRLR-특이적 항체 005-CO4의 결합에 의해 중화된다는 것이 또한 입증될 수 있다. PRLR 항체 005-CO4가 면도된 암컷 마우스에서 모발 재성장을 자극한다는 것이 또한 밝혀질 수 있다 (Otto, C. et al. (2015) Endocrinology 156 (11), 4365-4373). 기재된 특정 PRLR 항체는 GHR과 상호작용하지 않는다. PRLR의 차단은 동일한 동물 모델에서 항-안드로겐에 대해 입증된 바와 같이 마우스에서 모발 재성장을 증진시킨다. 그러나 마우스 등에 있는 털은 인간 두피 모발에 적절한 모델로서 고려될 수 없다. 따라서 마우스 털 모발에 대한 기재된 효과는 단지 시사적이나 그 자체로 인간 탈모증에서의 잠재적 치료 효과에 관하여 결정적이지 않다. 그러나, 마우스 데이터가 결정적이고 안드로겐 수용체 및 PRLR 맥락에서의 원숭이 데이터와 일치하더라도, 마우스 데이터의 인간 상황으로의 변환은, 마우스 몸통 모발 (털)의 재성장이 원숭이 및 인간에서의 두피 모발 재성장과 상이할 수 있다는 사실, 뿐만 아니라 인간 및 원숭이에서의 자발적인 탈모 후의 모발 재성장이 마우스 몸통의 면도 후의 재성장과 상이할 수 있다는 사실에 의해 방해될 수 있다.
M/FPHL의 치료를 위한 의약을 제공하는 데 있어서 미충족 의료 필요가 여전히 존재한다. 본 발명의 기저 문제점은 M/FPHL의 치료에 사용될 수 있는 신규 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 M/FPHL에 대해 가장 허용되는 비-인간 영장류 모델 (스텀프테일 마카크 모델)에서 놀랍게도 효과적이고 따라서 또한 인간 M/FPHL에 대한 새로운 치료로서 유망한, PRLR 항체의 안정한 항체-함유 제제에 관한 것이다.
인간 남성 및 여성 패턴 탈모에 대해 높은 예측 값을 갖는 자발적 사춘기-후 두피 탈모의 이러한 원숭이 모델을 사용한 최근 연구는 동물이 안정한 항체-함유 제제로 치료된 경우에 PRLR 항체 mat3의 효능을 입증하였다. 항체 그 자체는 PCT 출원 WO2012163932의 대상이고, 제제는 PCT 출원 WO2014036076에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
스텀프테일 마카크를 사용함으로써 안정한 PRLR 항체-함유 제제를 사용한 치료가 인간 남성 및 여성 패턴 탈모에서 효과적일 가능성이 있을 것이라는 것이 입증될 수 있다. 집단이 연령 및 성별에 있어서 불균질하였고 관찰된 영역이 치료 전에 장기간 대머리를 나타내었으나, 매우 높은 비율 (81%)의 동물 (11마리 중 9마리)이 화합물 치료에 반응하였다. 11마리 중 5마리의 원숭이가 >25세였고, 특히 치료하기에 어려운 것으로 고려되었다. 그러나, 이들 중 3마리가 화합물 치료에 반응하였다. 특히, 완전히 대머리인 두피 영역이 가장 우수하게 반응하였다. PRLR 항체 mat3은 M/FPHL에 대한 오직 2종의 승인된 의약 (미녹시딜 (국소, 매일), 및 피나스테리드 (경구, 1일 1회, 오직 남성)보다 더 큰 효능을 보여주었고, 더 편리한 요법 (1개월에 2회 s.c.)에 따라 효과적이었다 (실시예 4 및 도 2-3 참조).
따라서 안정한 PRLR 항체 mat3-함유 제제는 여성 및 남성에서 M/FPHL에 대한 새로운 치료 옵션으로 고려될 수 있다. 특정 안정한 항체 mat3-함유 제제의 제공은 여성 및 남성에서 M/FPHL에 대한 새로운 의약을 제공하는 것의 기저 문제점을 해결한다. 제제는 또한, 프로락틴 관련 형태의 탈모 예를 들어 프로락틴선종, 프로락틴-증가 약물 예컨대 신경이완제에 의해 유발된 것, 또는 높은 전신 프로락틴 수준과 연관된 분만전후 탈모의 치료에 사용될 수 있다.
도 1: 암컷 마우스 및 시노몰구스 원숭이로부터의 유선 및 피부에서의 PRLR에 대한 면역반응성
도 1A: 피부 암컷 시노몰구스 원숭이; 도 1B: 유선 암컷 시노몰구스 원숭이; 도 1C: 피부, 암컷 마우스, 도 1D: 유선 암컷 마우스.
PRLR에 대한 면역반응성은 암컷 마우스 (도 1C) 및 원숭이 (도 1A)의 피부에서의 모낭 및 표피 상피 세포에서 발견될 수 있다. PRLR에 대한 강한 면역반응성은 두 종으로부터의 유방 상피 세포에서 입증되었다 (도 1B 및 1D). 이들 실험은 모낭 생물학에서의 PRLR-매개 신호전달의 역할에 대한 증거를 제공한다.
도 2: 모발 성장의 비교: PRLR 항체 mat3을 사용한 치료 대비 미녹시딜 및 피나스테리드에서의 병력 데이터
도 2는 신규 PRLR 항체 mat3을 사용한 치료 (도 2B)와 비교하여 모발 성장에 대한 승인된 참조 화합물 미녹시딜 및 피나스테리드의 효과 (도 2A)의 분석을 나타내며, 연구는 둘 다 스텀프테일 마카크 모델을 사용하였다.
도 2A: 미녹시딜 및 피나스테리드를 사용한 연구에서 모발 중량의 변화 (mg/in2)를 20주 기간에 걸쳐 측정하였다 (빈 정사각형: 비히클과 조합된 피나스테리드, 채워진 정사각형: 미녹시딜과 조합된 피나스테리드; 원형 미녹시딜 단독). 치료 시간 동안, 정체기가 대략 12주 후에 도달하였고, 이어서 모발 중량이 감퇴되었다. (문헌 [Hair Growth Effects of Oral Adinistration of Finasteride, a Steroid 5a-Reductase Inhibitor, Alone and in a Combination with Topical Minoxidil in the Balding Stumptail Macaque. Diani, A.R. et al. (1992). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 74, 345-350] 참조).
도 2B: 스텀프테일 마카크가 PRLR 항체 mat3으로 치료된 연구에서 두꺼운 모발의 백분율을 6개월의 치료 기간에 걸쳐 측정하였다. 도 2B는 이 시간 동안 정체기에 도달하지 않은 것을 보여준다. 이들 데이터는 참조 화합물 미녹시딜 및 피나스테리드와 비교하여 종모 재성장에 대한 PRLR 항체 mat3의 우월한 효과를 보여준다. 대머리 영역에서의 종모의 분율의 증가가 암컷 (정사각형) 및 수컷 (다이아몬드) 동물에서 관찰될 수 있었다. 증가의 범위는 50-220개 모발/cm2였고, 보다 어린 동물이 노년의 동물보다 더 우수하게 반응하였다 (채워진 정사각형: 암컷, 채워진 다이아몬드: 수컷 동물).
도 3: 종모 ("두꺼운 모발") 카운트
도 3은 24주의 치료 기간에 걸친 "대머리" (A), "전이" (B), "뒷머리" (C) 및 "몸통" (D) 영역에서의 종모 카운트의 분석을 나타낸다. 이러한 영역은 기준선에서 미리 정의되고, 트리코스캔 영상의 상부 좌측 및 하부 우측 코너에서 발생하는 2개의 타투에 의해 표시되고, 전체 연구 지속기간에 걸쳐 바로 그 모낭을 모니터링하도록 하였다. 대머리 영역에서의 종모 카운트의 극적인 증가 (109% 증가), 뿐만 아니라 전이 영역에서의 증가 (27%)가 입증되었다. 예상대로, 치료 시작 전에 연모는 거의 존재하지 않았으나 많은 종모가 이미 존재하였던 뒷머리 및 몸통 영역에서는 경미한 변화가 발생하였다.
본 발명은 안정한 프로락틴 수용체 항체 mat3-함유 제제가 모발 성장을 촉진시키고 따라서 대상체에게 치료 이익을 전달할 수 있다는 발견에 기초한다.
정의
상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 의도된 저장 조건에서 액체 형태 또는 동결건조된 형태로 항체를 안정화시키는 PRLR 항체 제제를 제공한다. 본원에 기재된 제제는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 안정화제를 포함하고, 적합한 pH의 완충 매질 중에 함유되어 있으며, 이는 실질적으로는 생리학적 유체와 등삼투성이다. 전신 투여의 경우, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하 주사를 포함한 주사가 하나의 가능한 투여 경로이다. 본원에 개시된 PRLR 항체 제제는 점도가 낮기 때문에, 예를 들어 한외여과 및 멸균 여과를 통해 편리하게 가공될 수 있고, 정맥내 및 피하 주사 둘 다를 포함한 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 더욱이, 본원에 개시된 PRLR 항체 제제는 실질적으로 등삼투성이기 때문에, 조직 손상 또는 다른 유해 생리학적 효과를 감소시키고 그에 의해 유리한 환자 허용성 및 증가된 환자 순응도를 달성한다.
본원에 기재된 제제는 제제를 완충시키는 데 사용되는 유기 염 또는 무기 염 이외의 부가된 염이 실질적으로 부재하는 것을 특징으로 하는데, 이는 개선된 생체내 내약성 및, 결과적으로, 증가된 환자 순응도를 위해 제제의 오스몰랄농도를 유지하면서 다른 안정화제, 예컨대 수크로스의 농도를 증가시키기 위한 유연성을 제공한다. 더욱이, 본원에 기재된 제제의 낮은 점도는 한외여과 및 멸균 여과를 포함한 편리한 가공, 및 바늘을 통한 약물 제품 용액의 주사를 허용한다.
본 명세서의 해석을 목적으로, 하기의 정의가 적용될 것이다. 하기 제시된 임의의 정의가 본원에 참조로 포함되는 임의의 문헌을 포함한 임의의 다른 문헌에서의 그 용어의 용법과 상충되는 경우에, 하기 기재된 정의는 (예를 들어 용어가 본래 사용된 문헌에서) 상반되는 의미가 명백하게 의도되지 않는 한 본 명세서 및 그와 연관된 청구범위를 해석하기 위한 목적으로 항상 우선할 것이다.
적절한 경우에는 언제든지, 단수형으로 사용된 용어는 복수형을 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 본원에서 단수형의 사용은 달리 언급되지 않는 한 또는 "하나 이상"의 사용이 명백히 부적절하지 않는 한, "하나 이상"을 의미한다. "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. "포함하다", "포함한다", "포함하는", "포함하여", "포함하고", 및 "포함한"은 상호교환가능하고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "예컨대"도 또한 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 용어 "포함한"은 "포함하나 이에 제한되지는 않는"을 의미할 것이다. 게다가, 하나 이상의 실시양태의 기재가 용어 "포함하는"을 사용하는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일부 구체적 경우에 실시양태 또는 실시양태들이 대안적으로 용어 "로 본질적으로 이루어진" 및/또는 "로 이루어진"을 사용하여 기재될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "점도"는, 예컨대 액체 제제가 환자에의 투여 동안 시린지 바늘을 통해 주사되는 경우에, 액체 제제의 유동에 대한 저항을 지칭한다. 점도 측정은 본원에 기재된 바와 같이, 정의된 온도, 예컨대 22℃-23℃로 설정된 펠티에 소자(Peltier element)를 사용하는 콘 및 플레이트 기술에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 널리 정의된 전단 응력 구배를 액체 제제에 가하고, 생성된 전단 속도를 측정한다. 점도는 전단 속도에 대한 전단 응력의 비이다. 본원에 사용된 점도는 22℃-23℃에서의 것으로 단위 mPa-S로 표현되며, 여기서 1 mPa-S = 1 cP이다. 본원에 개시된 고농도이고, 저점도이며, 실질적으로 등삼투성인 제제는 전형적으로 점도가 22℃-23℃에서 1 내지 8 mPa-S 범위인 것을 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "오스몰랄농도"는 용액 kg당 용질의 mmol 수로 정의되는, 용질 농도의 척도를 지칭한다. 바람직한 수준의 오스몰랄농도는 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스, 및/또는 수크로스를 포함한 당 또는 당 알콜과 같은 1종 이상의 안정화제의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 오스몰랄농도를 제공하기에 적합한 추가의 안정화제는 참고문헌 예컨대 문헌 [handbook of Pharmaceutical Excipients (Fourth Edition, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Science & Practice Publishers) 또는 Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 제공된 단위 값의 +/- 10%를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 관심 특징 또는 특성의 전체 또는 대략적 정도를 나타내는 정성적 상태를 지칭한다. 생물학 분야의 통상의 기술자는 생물학적 및 화학적 현상이 생물학적 및 화학적 조성물 및 물질의 시험, 생산 및 저장에 영향을 미치는 많은 변수로 인해, 및 생물학적 및 화학적 조성물 및 물질의 시험, 생산 및 저장에 사용되는 기기 및 장비의 고유 오차로 인해, 절대적 결과를 좀처럼 달성하지 못하거나 피한다는 것을 이해할 것이다. 따라서 용어 실질적으로는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재하는 완전성의 잠재적 결여를 포획하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "등삼투성" 및 "등장성"은 용어 "실질적으로 등삼투성" 및 "실질적으로 등장성"과 상호교환가능하게 사용되고, 제제 중 투과성 및 불투과성 용질 둘 다를 포함하는 용질의 총 농도가 또 다른 용액 중의 용질의 총수와 동일하거나, 또는 적어도 실질적으로 등가인 제제에 의해 달성되는, 또 다른 용액의 삼투압과 동일하거나, 또는 적어도 실질적으로 등가인 삼투압을 갖는 것을 특징으로 하는 제제를 지칭한다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 고농도이고, 저점도인 제제와 관련하여 생체내 투여에 사용되는 "등삼투성" 및 "등장성" 제제가 일반적으로 약 270 mmol/kg 내지 약 310 mmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖는다는 것을 인지할 것이며, 용어 "등삼투성", "등장성", "실질적으로 등삼투성" 및 "실질적으로 등장성"은 상호교환가능하게 사용되고, 약 240 mmol/kg 내지 약 380 mmol/kg, 또는 약 270 mmol/kg 내지 약 370 mmol/kg, 또는 약 300 mmol/kg 내지 약 330 mmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖는 제제를 지칭한다.
본원에 개시된 고농도이고, 저점도이며, 실질적으로 등삼투성인 PRLR 항체 제제는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5의 pH에서 약 0 mM 내지 약 70 mM 히스티딘; 약 50 ppm 내지 약 300 ppm의 비-이온성 계면활성제, 예컨대 예를 들어 폴리소르베이트 (트윈(Tween)®) 80 및/또는 폴리소르베이트 (트윈®) 20; 약 34 mM 내지 약 292 mM의 당 또는 당 알콜, 예컨대 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및/또는 수크로스; 약 0 mM 내지 약 50 mM 아르기닌; 약 0 mM 내지 약 50 mM 리신; 약 0 mM 내지 약 270 mM 글리신 또는 알라닌; 약 0 mM 내지 약 10 mM 메티오닌; 및 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 PRLR 항체를 함유한다. 본원에 개시된 제제는 22℃-23℃에서 약 1 내지 약 8 mPa-S 범위의 점도 및 약 240 내지 약 380 mmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 나타낸다.
이들 제제에서, 히스티딘은 제제 pH를 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5, 또는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.0, 예컨대 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 또는 약 pH 6.5로 유지시키는 데 사용될 수 있는 완충제이다.
당 또는 당 알콜, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및/또는 수크로스는 액체 제제 중에서, 뿐만 아니라 동결건조 동안 PRLR 항체의 동결보호제 및 안정화제 둘 다로서 개별적으로 또는 조합하여 사용된다.
비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 포함한 폴리소르베이트; 폴록사머 184 및 188을 포함한 폴리옥사머; 플루로닉(pluronic)® 폴리올; 및 다른 에틸렌/폴리프로필렌 블록 중합체는 계면 상호작용을 감소시킴으로써 가공 및 저장 동안 PRLR 항체를 안정화시키고, 항체가 흡착되는 것을 막는다.
아르기닌은 단백질 가용화제이고, 이는 또한 항체 및 다른 단백질 응집, 예컨대 PRLR 항체 응집, 및 다른 가능한 분해를 감소시키는 안정화제이다. 메티오닌은 가공 및 저장 동안 항체 산화를 막는 항산화제이다.
당 및 무기 염은 통상적으로 단백질 안정화제로서 사용되지만; 당 및 무기 염 둘 다는 또한 효과적인 장성 작용제이다. 제제가 PRLR 항체의 안정화를 위해 고농도의 1종 이상의 당을 필요로 하는 경우, 투여시 주사 통증이 감소되도록 하는 제제의 오스몰랄농도를 유지하기 위해 무기 염 농도가 0이거나 또는 매우 낮게 유지되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "염"은 무기 염을 지칭하며, 이는 염화나트륨 (NaCl), 황산나트륨 (Na2SO4), 티오시안산나트륨 (NaSCN), 염화마그네슘 (MgCl), 황산마그네슘 (MgSO4), 티오시안산암모늄 (NH4SCN), 황산암모늄 ((NH4)2SO4), 염화암모늄 (NH4Cl), 염화칼슘 (CaCl2), 황산칼슘 (CaSO4), 염화아연 (ZnCl2) 등, 또는 그의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 PRLR 항체 제제는 부가된 염이 실질적으로 부재하는 것을 특징으로 하며, 따라서 이는 본원에서 염-무함유 항체 제제로 지칭된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 pH 조정에 의해 도입되는 본원에 개시된 제제 내의 무기 염의 존재가 부가된 염으로 고려되지 않는다는 것을 이해할 것이다. pH 조정에 의해 도입된 경우 이러한 무기 염은, 본 개시내용에 따라 제제 중에 존재하는 경우에, 약 2 mM의 농도를 초과하여서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제"는 비-이온성 계면활성제를 포함하며, 이는 비제한적으로 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80, 및 폴리옥사머, 예컨대 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올, 및 다른 에틸렌/폴리프로필렌 블록 중합체를 포함한다. 안정한 고농도의 PRLR 항체 제제를 제공하는 데 효과적인 계면활성제의 양은 통상적으로 50 ppm 내지 300 ppm 범위이다. 비-이온성 계면활성제를 사용하면, PRLR 항체의 변성을 유발하지 않으면서 제제를 전단 응력 및 표면 응력에 노출시키며, 또한 가공 및 저장 동안 표면 상의 흡착을 감소시키도록 허용한다. 본원에 개시된 제제는 비제한적으로, 예를 들어 1종 이상의 폴리소르베이트(들), 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80; 1종 이상의 폴리옥사머, 예컨대 폴록사머 184 또는 188; 플루로닉® 폴리올; 및/또는 1종 이상의 에틸렌/폴리프로필렌 블록 중합체(들)를 포함한 1종 이상의 비-이온성 계면활성제(들)를 갖는 제제를 포함한다. 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 (트윈® 20) 또는 10 폴리소르베이트 80 (트윈® 80)을 갖는 제제가 본원에 예시된다.
용어 "연모"는 소아기 동안 발생하는 짧고, 가늘고, 옅은 색상의 거의 보이지 않을 만큼 가는 모발을 지칭한다. 각각의 연모 가닥은 통상적으로 2 mm 미만의 길이이다.
용어 "종모"는 통상적으로 모발 성장의 성장기에 있는 두껍고, 길고, 유색의 모발을 지칭한다. 종모는 31.5 μm 이상의 평균 직경을 갖는 것으로 정의된다.
용어 "대머리 영역"은 초기에는 모발이 있었으나 가시적 모발, 예를 들어 종모의 완전한 상실의 영향을 받은 두피의 중앙/정면부에서의 미리 정의된 영역을 지칭한다. 모낭은 계속해서 가는 (일반적으로 연모-유형의) 모발을 생산한다.
용어 "전이 영역"은 가시적으로 명백하지만 불완전한 탈모가 발생한, 즉 떨어진 종모가 이제 연모-유형 모발로 대체되면서 종모 밀도가 뒷머리 두피 영역과 비교하여 감소된, 두피의 미리 정의된 영역을 지칭한다.
용어 "뒷머리 영역"은 어떠한 탈모도 발생하지 않은, 즉 매우 광범위한 모발이 종모 유형에 속하고 소수의 연모-유형 모발만이 존재하는 두피의 부분을 지칭한다.
용어 "몸통"은 털 모발, 즉 주로 두꺼운 종모로 뒤덮인 원숭이 등의 측복부에서의 미리 정의된 영역을 지칭한다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 용어는 1개 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 폴리펩티드 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체를 암시적으로 포괄한다.
용어 "PRLR에 결합하는 항체"는 항체가 PRLR을 표적화하는 데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 PRLR에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 일반적으로 이뮤노글로불린으로 알려져 있는 단백질 부류를 지칭한다. 항체는 이뮤노글로불린 Fc 영역을 포함하는 전장 모노클로날 항체 (mAb), 예컨대 IgG2 모노클로날 항체를 포함한다. 용어 항체는 또한 이중특이적 항체, 디아바디, 단일-쇄 분자, 및 항체 단편, 예컨대 Fab, F(ab')2 및 Fv를 포함한다. 항체는 바람직하게는, 전형적으로 디술피드 결합에 의해 상호연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함할 수 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 3개의 CDR로 구성된다. 본원에 사용된 용어 "항-PRLR 항체"는 인간 PRLR 단백질뿐만 아니라 인간 PRLR 단백질의 단편 및 변이체에 대해 결합 특이성을 갖는 항체를 지칭한다. 본원에 제공된 항-PRLR 항체는 IgG2 항체일 수 있고, 항-PRLR IgG2 모노클로날 항체, 예컨대 키메라, 인간화 및 완전-인간 항-PRLR IgG2 모노클로날 항체를 포함한다. 본원에 개시된 제제에 사용하기에 적합한, 전장 항체 및 그의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한 항-PRLR 모노클로날 항체가 PCT 특허 공개 번호 W0/20111069799, W0/20111069795, 및 W0/2012163932에 제공되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이는 또한 항원 결합 도메인을 포함하는 PRLR 항체 mat3을 포함하며, 여기서 상기 항체 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 결합 가변 영역을 포함하고, 여기서
a. 상기 중쇄 가변 영역의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 3, 4 및 5의 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되고,
b. 상기 경쇄 가변 영역의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
LCDR1의 아미노산 서열은 또한 서열식별번호: 9에 의해 예시될 수 있다. PRLR 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 결합 가변 영역을 포함하고, 여기서
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 따르고, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 따른다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이, 예를 들어 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 따라서, 용어 "모노클로날"은 별개의 항체의 혼합물이 아닌 것으로서 항체의 특징을 나타낸다. 전형적으로 상이한 결정기 (에피토프)에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 모노클로날 항체 제제의 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 지시된다. 모노클로날 항체 제제는, 그의 특이성에 더하여, 전형적으로 다른 이뮤노글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 용어 "모노클로날"은 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature, 256: 495 [1975]에 의해 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 기술, 예컨대 [Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)]에 기재된 것들을 사용하여 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한 예를 들어 재조합, 키메라, 인간화, 인간, 휴먼 엔지니어드(Human Engineered)™ 또는 항체 단편일 수 있다.
모노클로날 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 부분은 하나의 종으로부터 유래된 항체로부터의 서열을 포함하고, Fc 영역을 포함한 항체의 나머지 부분은 제2 종으로부터 유래된 항체로부터의 서열을 포함하며, 제2 종은 인간일 수 있는 것인 "키메라 모노클로날 항체"를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 및 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)]을 참조한다.
모노클로날 항체는 또한 하나의 종으로부터 유래된 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 서열로부터의 1개 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)이 제2 종으로부터 유래된 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 서열로부터의 1개 이상의 CDR을 대체하며, 제2 종은 인간일 수 있는 것인 "인간화 모노클로날 항체"를 포함한다. "인간화" 과정은 통상적으로 인간에의 투여를 위해 개발된 모노클로날 항체에 적용된다. 예를 들어, 문헌 [Riechmann et al., Nature 332(6162):323-27 (1988) 및 Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86(24):10029-33 (1989)]을 참조한다.
모노클로날 항체는 또한 전체 중쇄 및 경쇄 서열이 인간 항체 서열로부터 유래된 것인 "완전-인간 모노클로날 항체"를 포함한다. 완전-인간 모노클로날 항체는 파지 디스플레이 기술에 의해 생성될 수 있고, 인간 항체 레퍼토리를 발현하도록 유전자 조작된 마우스로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [McCafferty et al., Nature 348(6301):552-554 (1990), Marks et al., J Mol. Biol. 222(3):581-597 (1991), 및 Carmen and Jermutus, Brief Funct. Genomic Proteomic 1(2): 189-203 (2002)]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항체가 관심 항원, 예를 들어 PRLR 폴리펩티드 항원 표적"에 특이적으로 결합한다", "에 특이적이다" 또는 "을 특이적으로 인식한다"는 것은, 항체가 치료제로서 항원을 발현하는 세포 또는 조직을 표적화하는 데 유용하도록 충분한 친화도로 항원에 결합하며, 다른 단백질과 유의하게 교차-반응하지 않거나, 또는 상기 언급된 항원 표적의 오르토로그 및 변이체 (예를 들어, 돌연변이체 형태, 스플라이스 변이체 또는 단백질분해적으로 말단절단된 형태) 이외의 단백질과 유의하게 교차-반응하지 않는다는 것이다. 본원에 사용된 용어 특정한 폴리펩티드 또는 특정한 폴리펩티드 표적 상의 에피토프"를 특이적으로 인식한다" 또는 "에 특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적이다"는 것은, 예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항원에 대해 약 10-4 M 미만, 대안적으로 약 10-5 M 미만, 대안적으로 약 10-6 M 미만, 대안적으로 약 10-7 M 미만, 대안적으로 약 10-8 M 미만, 대안적으로 약 10-9 M 미만, 대안적으로 약 10-10 M 미만, 대안적으로 약 10-11 M 미만, 대안적으로 약 10-12 M 미만, 또는 그 미만의 1가 KD를 갖는 것에 의해 나타내어질 수 있다. 항체는, 이러한 항체가 항원과 1종 이상의 참조 항원(들)을 구별할 수 있는 경우에, 항원"에 특이적으로 결합하거나", "에 특이적이거나", 또는 "을 특이적으로 인식한다". 그의 가장 일반적인 형태로, "특이적 결합", "에 특이적으로 결합한다", "에 특이적이다", 또는 "를 특이적으로 인식한다"는, 예를 들어 하기 방법 중 하나에 따라 결정되는 바와 같은, 관심 항원과 비관련 항원을 구별하는 항체의 능력을 지칭한다. 이러한 방법은 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 및 펩티드 스캔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정이 수행될 수 있다.
"결합 친화도" 또는 "친화도"는 분자의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 사이의 비-공유 상호작용의 총 합계 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원들 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 해리 상수 "KD"는 통상적으로 분자 (예컨대 항체)와 그의 결합 파트너 (예컨대 항원) 사이의 친화도, 즉 리간드가 특정한 단백질에 얼마나 단단하게 결합하는지를 기재하기 위해 사용된다. 리간드-단백질 친화도는 2개의 분자 사이의 비-공유 분자간 상호작용에 의해 영향을 받는다. 친화도는 본원에 기재된 것들을 포함하여 관련 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 "KD" 또는 "KD 값"은 비아코어(Biacore) T200 기기 (지이 헬스케어 비아코어, 인크.(GE Healthcare Biacore, Inc.))를 사용하는 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용함으로써 측정된다. 다른 적합한 장치는 비아코어 T100, 비아코어(R)-2000, 비아코어 4000, 비아코어 (R)-3000 (비아코어, 인크., 뉴저지주 피스카타웨이), 또는 프로테온(ProteOn) XPR36 기기 (바이오-라드 래보러토리즈, 인크.(Bio-Rad Laboratories, Inc.))이다.
본원에 사용된 어구 "항체가 프로락틴 수용체 매개 신호전달에 길항한다"는 PRLR 매개 신호전달의 억제를 야기하는, 본 발명의 항체에 의한 PRLR 활성화의 차단을 지칭하는 것으로 의도된다.
"길항작용" 항체 또는 "차단" 항체는 그가 결합하는 항원의 생물학적 활성을 유의하게 (부분적으로 또는 완전히) 억제하는 것이다.
용어 "성숙 항체" 또는 "성숙 항원-결합 단편", 예컨대 성숙 Fab 변이체는 주어진 항원, 예컨대 표적 단백질의 세포외 도메인에 대해 보다 강한 결합 - 즉 증가된 친화도를 갖는 결합 -을 나타내는 항체 또는 항체 단편의 유도체를 포함한다. 성숙은 이러한 친화도 증가를 야기하는 항체 또는 항체 단편의 6개의 CDR 내의 소수의 돌연변이를 확인하는 과정이다. 성숙 과정은 항체 내로의 돌연변이의 도입을 위한 분자 생물학 방법 및 개선된 결합제를 확인하기 위한 스크리닝의 조합이다.
본원에 사용된 용어 PRLR 항체 제제의 "제약 유효량"은 바람직한 치료 요법에 따라 투여되는 경우에, 질환의 이러한 증상 중 일부 또는 모두를 완화시키는 것 또는 질환에 대한 소인을 감소시키는 것을 포함하여, 투여 요법에서의 치료 효과를 제공하는 제제의 양을 지칭한다.
본원에 개시된 고농도의 PRLR 항체 제제는 전형적으로 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml 범위의 농도로 항-PRLR 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 이들 제제 내의 항 PRLR 항체의 농도는 약 2 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml, 또는 약 60 mg/ml이다. 이러한 제제는 전형적으로 피하 주사를 위해 주사 부위당 약 2 ml, 또는 약 1.5 ml, 또는 약 1 ml, 또는 약 0.5 ml 미만인 부피로 투여된다. 항원 결합 도메인을 포함하는 PRLR 항체 mat3을 함유하는 제제가 바람직하며, 여기서 상기 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 결합 가변 영역을 포함하고, 여기서
a. 상기 중쇄 가변 영역의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 3, 4 및 5의 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되고,
b. 상기 경쇄 가변 영역의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
LCDR1의 아미노산 서열은 또한 서열식별번호: 9에 의해 예시될 수 있다. PRLR 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 결합 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 따르고 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 따른다
제제는 액체이거나 또는 동결건조될 수 있고, 적어도 6개월 동안 ℃에서 안정할 수 있다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위의 pH, 예컨대 pH 5.5에서 약 5- 30 mM 히스티딘, 약 34-292 mM 수크로스, 약 50-150 ppm 비-이온성 계면활성제, 약 10-50 mM 아르기닌, 약 1-10 mM 메티오닌, 약 20-120 mg/mL 항-PRLR 항체를 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위의 pH, 예컨대 pH 5.5에서 약 5- 30 mM 히스티딘, 약 34-292 mM 수크로스, 약 50-150 ppm 폴리소르베이트, 약 10-50 mM 아르기닌, 약 1-10 mM 메티오닌, 약 20-120 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위의 pH, 예컨대 pH 5.5에서 약 10 mM 히스티딘, 약 234 mM 수크로스, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 30 mM 아르기닌, 약 5 mM 메티오닌, 약 60 (40) mg/mL 항-PRLR 항체를 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위의 pH, 예컨대 pH 5.5에서 약 1.8 mM L-히스티딘 및 8.2 mM L-히스티딘 HCl, 약 234 mM 수크로스, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 30 mM L-아르기닌 HCl, 약 5 mM L-메티오닌, 약 60 (40) mg/mL 항-PRLR 항체를 함유한다.
용어 "제약 제제" / "제약 조성물"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태로 존재하며, 제제가 투여될 대상체에게 허용되지 않는 독성인 추가의 성분은 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
따라서, 본 개시내용은 항-PRLR mAb가 높은 단백질 농도에서 가용성인, 항-PRLR IgG2 mAb 제제를 포함한 항-PRLR mAb 제제를 제공한다. 본원에 개시된 제제 중의 항-PRLR mAb는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 농도에서 가용성인 것으로 유지되고, 등삼투성 저장 조건 하에 안정한 것으로 유지되며, 현재 이용가능한 항체 제제와 비교하여 감소된 점도를 나타낸다.
PCT 출원 WO2012163932 및 WO2014036076 (이들 각각은 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 서열을 갖는 항-PRLR 항체는 프로락틴 수용체 (PRLR)를 차단하는 IgG2 항체이다. 상기 언급된 바와 같이 PRLR 항체는 PRLR을 차단하고, 그에 의해 M/FPHL의 결핍을 극복함으로써 모발 성장을 유도할 수 있다. 본원에 제공된 고농도의 염-무함유 항-PRLR 항체 제제는 정맥내 주사 또는 피하 주사 또는 다른 주사 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다.
항체 생성
본 발명의 항체 mat3 및 그의 생성은 출원 WO2012163932의 대상이다. 이 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 포함된다. 항체 mat3의 서열은 표 1에 제시된다. PRLR 항체 제제는 출원 WO 2014036076에 개시된 바와 같이 제조하였다. 이 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
표 1: PRLR 항체 mat3의 서열:
Figure pct00001
M/FPHL을 예방하기 위한 주어진 제제 중 항체 mat3의 용도가 본 발명의 대상이다. 또한 본 발명의 목적은 프로락틴 관련 형태의 탈모 예를 들어 프로락틴선종, 프로락틴-증가 약물 예컨대 신경이완제에 의해 유발된 것, 또는 높은 전신 프로락틴 수준과 연관된 분만전후 탈모의 치료를 위한 제제의 용도이다.
실시예
실시예 1: 암컷 시노몰구스 원숭이 및 마우스의 피부 및 유선에서의 PRLR에 대한 면역조직화학
인간 PRLR의 c-말단 (aa 323-622)에 대해 지시된 산타 크루즈(Santa Cruz)로부터의 토끼 폴리클로날 항 PRLR 항혈청 (sc-20992)을 사용하여 암컷 시노몰구스 원숭이 및 암컷 마우스로부터의 유선 및 피부의 파라핀-포매 절편에 대해 면역조직화학을 수행하였다. 이 항체는 인간, 뮤린, 및 래트 PRLR과 교차반응한다.
PRLR에 대한 면역반응성은 암컷 마우스 (도 1C) 및 원숭이 (도 1A)의 피부에서의 모낭 및 표피 상피 세포에서 발견될 수 있다. 두 종으로부터의 유방 상피 세포에서 또한 예상대로 강한 면역반응성이 관찰되었다 (도 1B 및 1D). 1차 항체가 생략된 경우 면역반응성이 관찰되지 않았다.
이들 결과는 모낭 생물학에서의 PRLR-매개 신호전달의 역할에 대한 증거를 제공한다.
실시예 2: PRLR 항체 mat3을 중화시키는 것은 스텀프테일 마카크에서 모발 재성장을 자극한다
스텀프테일 마카크에서의 모발 재성장에 대한 PRL 항체 mat3의 효과를 분석하였다. 이들 동물은 높은 예측 값을 갖는 인간 탈모에 대한 허용되는 주요 모델이다. 중국 베이징 이허위안로 5번 (100871) 소재의 북경 대학교 분자 의약 대학 실험실에서 연구를 수행하였다. 군 크기는 11마리로, 1마리의 노년 암컷 동물이 제16주에 마취 중에 사망하였으며; 군은 12-27세의, 4마리의 암컷 동물 및 7마리의 수컷 동물로 이루어졌다. 동물은 40 mg/kg PRLR 항체 mat3을 피하로 1개월에 2회 받았다. 항체 용액은 표 2에 예시된다:
표 2: PRLR 항체 mat3 s.c. 용액의 조성
Figure pct00002
하기 영역에서 모발 재성장을 결정하였다: 대머리, 전이, 비이환, 몸통 (털). 2개의 인접한 전이 영역으로부터의 생검, 뿐만 아니라 혈액 및 혈청을 샘플링하였다. 1차 판독은 포토트리코그램, 예를 들어 종모 밀도를 결정하기 위한 트로코스캔이었다. 기준선 값을 4주마다 후에 수득된 값과 비교하였다. 2차 판독은 표준화된 광학 모발 상태, 조직학, 및 반응성 프로락틴 수준이었다. 일반적 파라미터 예를 들어 체중, 혈액 세포 카운트를 매달 측정하였다. 기준선 데이터와 비교하여 대머리 및/또는 전이 영역에서 강건하고 가시적인 효능이 존재하였다는 것이 입증될 수 있었다 (도 2 참조). 연구가 안전성/내약성/독성학 연구로서 설계되지 않았지만, 시험 동물을 거동 및 표현형 이상에 대해 관찰하였다. 약물 투여와 관련된 치료 기간 동안 또는 그 후에 명백한 안전성 또는 내약성 신호가 존재하지 않았다.
하기 시점에 트리코스캔에 대한 데이터를 수집하였다: 기준선 (치료 시작일), 4-주 치료 (d28), 8-주 치료 (d56), 12-주 치료 (d84), 16-주 치료 (d112), 24-주 치료 (d168) 및 제364일, 즉 마지막 투여 후 24주. 각각의 미리 정의된 영역에서 각각의 시점에 대한 "최상" 포토트리코스캔 영상 (포커스, 콘트라스트, 염색 품질, 스킨폴드의 부재)을 선택하였다. 개별 시점에, 모발 두께를 측정하였다. 모발 직경에 기초하여, cm2당 연모 및 종모의 수를 결정하였다. 두 측정 (모발 직경 및 카운트)을 수동 선별과 함께 반자동화 방식으로 데이틴프 트리코스캔 스마트 소프트웨어(Datinf TrichoScan Smart Software)를 사용하여 수행하였다. 일관성 이유로 각각의 영역을 시간 경과에 따라 동일한 관찰자에 의해 분석하였다. 수득한 데이터는 11마리 중 9마리 원숭이에서 이전에 대머리인 영역에서의 증가된 종모 카운트를 보여주었다. 모발 카운트의 증가는 반응자 원숭이에서 50 - 220개 모발/cm2 범위였다 (도 2B 참조). 효과는 수컷 및 암컷 원숭이에서 관찰되었다. 보다 어린 동물이 노년의 동물보다 더 우수하게 반응하였다. 항체 mat3을 사용한 치료 6개월 내에 효능 정체기에 도달하지 않았다. 종모의 절대수의 증가와 관련하여, 뿐만 아니라 백분율 증가와 관련하여 최상의 효과가 이전에 대머리인 영역, 즉 치료 전에 연모가 우세하였던 영역에서 관찰되었다. 이러한 영역은 이들 영역의 대머리가 원숭이들 중 일부에서는 수십년 동안 이미 존재하였기 때문에, 초기에는 가장 치료하기에 어려울 것으로 고려되었다. 치료를 중지하고 6개월 후에, 어떠한 추가의 모발 직경 증가 또는 종모 증가도 관찰되지 않았다. 그러나, 연구 말미에 도달한 수준에서 미미한 (유의하지 않은) 하락만이 또한 존재하였다. 종모의 비율은 12개월 전 치료 시작 전보다 유의하게 더 높았으며, 즉 치료의 장기간 효과가 관찰되었다.
도 3은 24주의 치료 기간에 걸친 "대머리" (A), "전이" (B), "뒷머리" (C) 및 "몸통" (D) 영역에서의 종모 카운트의 분석을 나타낸다. 이러한 영역은 기준선에서 미리 정의되고, 트리코스캔 영상의 상부 좌측 및 하부 우측 코너에서 발생하는 2개의 타투에 의해 표시되고, 전체 연구 지속기간에 걸쳐 바로 그 모낭을 모니터링하도록 하였다. 대머리 영역에서의 종모 카운트의 극적인 증가 (109% 증가), 뿐만 아니라 전이 영역에서의 증가 (27%)가 입증되었다. 예상대로, 치료 시작 전에 연모는 거의 존재하지 않았으나 많은 종모가 이미 존재하였던 뒷머리 및 몸통 영역에서는 경미한 변화가 발생하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft <120> Use of PRLR antibody mat3 for treatment of M/FPHL <130> BHC163036 <160> 9 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mat3-VH <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Ala Arg Leu Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Asp Ala Arg Arg Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mat3-VL <400> 2 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 85 90 95 Leu Asn Gly Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 3 Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp 1 5 <210> 4 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 4 Ser Asp Ile Ala Arg Leu Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly Arg <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 5 Ala Arg Gly Leu Asp Ala Arg Arg Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 6 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 7 Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 8 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 8 Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Leu 1 5 10 <210> 9 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 9 Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His 1 5 10 15

Claims (12)

  1. 20-120 mg/ml의 PRLR 항체 mat3인 항체를 포함하며,
    a. 10 - 50 mM 아르기닌 HCl
    b. 5- 30 mM 히스티딘
    c. 1-10 mM 메티오닌
    d. 50-150 ppm 비-이온성 계면활성제
    e. 34-292 mM 당
    을 포함하는, 남성 및 여성 패턴 탈모를 치료하는 데 사용하기 위한 안정한 항체-함유 액체 또는 동결건조 제제.
  2. 제1항에 있어서, 비-이온성 계면활성제가 폴리소르베이트이고 당이 수크로스인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a. 30 mM L-아르기닌 HCl
    b. 1.8 mM L-히스티딘
    c. 8.2 mM L-히스티딘 HCl
    d. 5 mM L-메티오닌
    e. 80 ppm 폴리소르베이트 80
    f. 234 mM 수크로스
    를 포함하는 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 농도가 60 mg/kg인 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PRLR 항체 mat3이 항원 결합 도메인을 포함하며, 여기서 상기 항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 결합 가변 영역을 포함하고, 여기서
    a. 상기 중쇄 가변 영역의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 3, 4 및 5의 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    b. 상기 경쇄 가변 영역의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, LCDR1의 아미노산 서열이 서열식별번호: 9에 따른 것인 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PRLR 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 결합 가변 영역을 포함하고, 여기서
    a. 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 따르고,
    b. 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 따른 것인
    제제.
  8. 제4항에 있어서, 5.0 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 제제.
  9. 제5항에 있어서, 적어도 6개월 동안 ℃에서 안정한 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴선종에 의해 유발된 프로락틴 관련 형태의 탈모의 치료에 사용하기 위한 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 신경이완제에 의해 유발된 프로락틴 관련 형태의 탈모의 치료에 사용하기 위한 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 분만후 탈모의 치료에 사용하기 위한 제제.
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