JP2020527552A - 男性型脱毛症および女性型脱毛症用のプロラクチン受容体抗体 - Google Patents
男性型脱毛症および女性型脱毛症用のプロラクチン受容体抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020527552A JP2020527552A JP2020500821A JP2020500821A JP2020527552A JP 2020527552 A JP2020527552 A JP 2020527552A JP 2020500821 A JP2020500821 A JP 2020500821A JP 2020500821 A JP2020500821 A JP 2020500821A JP 2020527552 A JP2020527552 A JP 2020527552A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- prlr
- hair
- variable region
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4993—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Birds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本発明は、プロラクチン受容体抗体mat3の製剤に関し、男性型脱毛症および女性型脱毛症の治療におけるその使用に関する。
Description
本発明は、プロラクチン受容体(PRLR)抗体mat3の製剤、ならびに男性型脱毛症、女性型脱毛症およびプロラクチン関連形態の脱毛症(例えば、プロラクチノーマ、神経遮断薬などのプロラクチン増加薬に起因する脱毛症)、または高い全身プロラクチンレベルに関連する周産期の(peripartal)脱毛症を治療するためのその使用に関する。
部分的には「アンドロゲン性脱毛症(Androgenetic Alopecia)」としても記載される男性型脱毛症および女性型脱毛症(M/FPHL)は、脱毛の最も一般的な原因であり、最大で男性の70%および女性の40%に関係する(Wolff, H. et al., (2016), Diagnostik und Therapie von Haar und Kopfhauterkrankungen Deutsches Arzteblatt、113、377-386)。M/FPHLは主に頭皮の上部および前部に影響を及ぼし、それによって男性は生え際の後退が見られ、女性は毛髪の薄化が見られる。男性型脱毛症において男性ホルモンであるジヒドロテストステロンが主要な役割を果たしていると考えられている。女性における脱毛パターンは、男性型脱毛症とは異なっている。女性は、生え際は後退せず、完全な禿頭症とならない。
頭皮の発毛周期として:成長期は活発な発毛を特徴とし;退行期は退化を示し、その後休止期(休止)が続く。脱毛期(死毛髪(dead hair)の放出)は、テロゲン期の終わりと一致する。脱毛症は、任意の期における毛髪成長の乱れの結果であり得る。
休止期の脱毛は、多くの誘因(生理学的ストレス、情動性ストレス、健康状態、鉄欠乏および亜鉛欠乏)を有し得る。重要なことに、初期段階のM/FPHLは、休止期の脱毛を示す(Cleveland Clinic Journal of Medicine(2009). 76, 361-367)。成長期の脱毛は、放射線または化学療法の結果であることが多い。
M/FPHLを治療するためには、フィナステリドおよびミノキシジルなどのいくつかの薬剤が利用可能であるが、脱毛症の治療の医学的必要性は依然として満たされていない。身体がそれ自体の成長期の毛包を攻撃し、毛髪の成長を抑制または停止する円形脱毛症の治療には糖質コルチコイドが使用されている。ミノキシジルおよびフィナステリドは、男性におけるM/FPHLの治療に使用されるが、ミノキシジルのみが女性におけるこの症状にも使用される。一般に、これらの治療には全て副作用がある。フィナステリドは、男性における性欲喪失およびインポテンスを引き起こし得、乳癌のような他の重篤な副作用が議論されている;これは女性において禁忌である。ミノキシジルは、就下性反応(hypostatic reactions)、狭心症および望ましくない発毛をもたらし得る。また、治療される全ての患者がこれらの薬物のいずれかで効果的に治療されるわけではない。したがって、M/FPHLを治療する問題は明らかに解決されておらず、重要な医学的必要性は未だに満たされないままである。
齧歯類では、成体動物における剃毛実験を用いて、剃毛した領域における毛髪の再生を読み出しパラダイムとして分析することにより、化合物の脱毛に対する効果が分析された(British Journal of dermatology(2008).159-,300-305)。発毛がほとんど休止している時点(休止期)での成体動物の剃毛は、発毛を特徴とする成長期を誘導する。野生型マウスにおけるジヒドロテストステロンの適用は、剃毛後の毛髪の再生を遅延させるが、アンドロゲン受容体欠損マウスは、剃毛後の増強した再生を示すことを実証することができた(British Journal of dermatology 2008;159:300-305)。
注目すべきことに、ヒトアンドロゲン性脱毛症において有効性を示す全ての薬物は、これらの剃毛実験において有効であることが示された(すなわち、フィナステリド、ミノキシジルは、剃毛した野生型マウスにおいて毛髪再生を刺激することが示された(Int J Pharmaceutics(2005)). 306, 91-98;Med Chem Lett(2007). 17, 5983-5988)。
プロラクチン(PRL)は、199個のアミノ酸からなるポリペプチドホルモンである。PRLは、ポリペプチドホルモンの成長ホルモン(GH)、胎盤ラクトゲン(PL)のファミリーに属し、下垂体のラクトトロピン細胞およびいくつかの下垂体外組織(例えば、リンパ球、乳房上皮細胞、子宮筋層、および前立腺)において合成される。2つの異なるプロモーターは、下垂体および下垂体外のPRL合成を調節する(BioEssays 28:1051-1055, 2006)。
PRLは、PRL受容体(PRLR)、すなわちI型サイトカイン受容体スーパーファミリーに属する単一膜貫通受容体に結合する(Endocrine Reviews 19: 225-268, 1998)。リガンドが二量体化前のPRLRに結合すると、受容体に結合したJAK(主にJAK2、ヤーヌスキナーゼ2)は、相互にリン酸基転移して活性化する。さらに、PRLRもリン酸化され、STAT(シグナル伝達物質および転写活性化因子)などのSH2ドメイン含有タンパク質に結合することができる。受容体に結合したSTATは、続いてリン酸化され、受容体から解離し、核に移動し、そこで標的遺伝子の転写を刺激する。さらに、RasRaf−MAPK経路の活性化およびPRLRによる細胞質srcキナーゼの活性化が記載されている(Endocrine Reviews 19: 225-268, 1998)。
PRLR媒介シグナリングは、乳腺の発達、乳汁分泌、生殖、乳腺および前立腺の腫瘍増殖、自己免疫疾患、一般的な成長および代謝、ならびに免疫調節などの様々なプロセスにおいて役割を果たしている(Endocrine Reviews 19: 225-268, 1998; Annu. Rev. Physiol. 64:47-67, 2002)。
下垂体PRL分泌は、ブロモクリプチンおよび他のドーパミン受容体2アゴニストの使用によって阻害することができる(Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism 2(10): 571-581, 2006)。しかしながら、これらの薬剤は下垂体PRL合成の阻害を首尾よく補償し得る下垂体外PRL合成を抑制しないのでPRLR媒介シグナリングがほぼ損なわれないことにつながる(Endocrine Reviews 19: 225-268, 1998)。従って、ドーパミン2型受容体アゴニストが、乳癌または全身性エリテマトーデスまたは慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患に罹患している患者において、プロラクチンがこれらの疾患に関与しているにもかかわらず、有益でないことは驚くべきことではない(Breast Cancer Res. Treat. 14: 289-29, 1989; Lupus 7: 414-419, 1998))。乳癌または自己免疫疾患においてそれぞれ中心的な役割を果たす乳癌細胞またはリンパ球における局所プロラクチン合成は、ドーパミン受容体アゴニストによって遮断されなかった。アンドロゲン受容体欠損マウスと同様のPRLR欠損マウスは、増強した毛髪成長を示すが、野生型マウスへのプロラクチン投与は毛髪成長を遅らせる(J Endocrinol(2006).191-,415-425)。
Foitzikは、プロラクチンが発毛に影響を及ぼし得ることを報告した(Am J Pathol(2003),162(5),1611-1621)。Foitzikは、非生理学的に高いプロラクチン濃度でインキュベーションを行った後の毛髪成長のin vitro分析に基づいて、PRLRアンタゴニストがアンドロゲン性脱毛症の治療に有用であり得ると結論付けた。しかしながら、ヒトPRLは、ヒトPRL受容体ならびに成長ホルモン受容体(GHR)と相互作用することができる。PRLを高用量で使用するために、どの受容体、すなわちGHR、PRLRどちらが活性化されているのか不明である。またどの種類のPRLRアンタゴニストが本研究で使用さていたのか、特定も開示もされなかった。PRL変異体ならびに競合的PRLRアンタゴニストは、1)PRL濃度の増加の存在下での、作用の競合機構によるPRLR阻害の低下;2)減少した半減期;および3)PRLと比較した場合、PRLRに対する親和性の低下というそれらの負の特性に起因して、毛包における局所PRLシグナル伝達の中和に有効ではない。
最近、PRLR媒介シグナリングを妨害するいくつかのPRLR抗体が記載された(WO2012163932、WO2011069799、WO2011069795)。中和PRLR抗体(WO2011069799)は、剃毛した正常のプロラクチンおよび高いプロラクチンの血性マウスにおいて毛髪の再成長を刺激することが実証された。プロラクチン受容体(PRLR)がサルおよびマウスの皮膚の毛包において発現されること(実施例1を参照)、ならびにPRLRがPRLR特異的抗体005CO4の結合によって中和されることも実証できた。PRLR抗体005CO4が剃毛した雌マウスにおいて毛髪の再生を刺激することも示すことができた(Otto,C.ら、(2015) Endocrinology156(11),4365-4373)。記載の特異的PRLR抗体は、GHRと相互作用しない。PRLRの遮断は、同じ動物モデルにおいて抗アンドロゲンを用いて実証されているように、マウスにおける毛髪再生を増強する。しかし、マウスの背中の毛皮をヒトの頭皮の毛髪の関連モデルとして考えることはできない。従って、マウスの毛皮の毛に対する記載された効果自体は、ヒトの脱毛症における潜在的な治療効果に関して、単に示唆的であるが決定的ではない。しかしながら、マウスデータが決定的であり、アンドロゲン受容体およびPRLRの文脈におけるサルデータと一致するとしても、マウスの体幹毛(毛皮)の再成長がサルおよびヒトにおける頭皮毛の再成長とは異なる可能性があるという事実、ならびにヒトおよびサルにおける自発的脱毛後の毛髪の再成長がマウスの体幹を剃毛した後の再成長とは異なる可能性があるという事実によって、マウスデータのヒトの状況への翻訳が妨げられ得る。
M/FPHLを治療するための薬剤の提供の医学的必要性は未だに満たされていない。本発明の根底にある課題は、M/FPHLの治療に使用することができる新規な薬剤の提供にある。
本発明は、M/FPHLについて最も受け入れられている非ヒト霊長類モデル(ベニガオザルモデル)において驚くほど効果的であるので、ヒトM/FPHLに対しても新たな治療として有望である、PRLR抗体の安定な抗体含有製剤に関する。
ヒトの男性型脱毛症および女性型脱毛症について高い予測値を有する、この自発的な思春期後の頭皮の脱毛のサルモデルを使用する最近の研究では、動物を安定な抗体含有製剤で治療した場合のPRLR抗体mat3の有効性が実証された。抗体自体はPCT出願WO2012163932の主題である一方、製剤はPCT出願WO2014036076に開示されており、その各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
ベニガオザルを使用することで安定なPRLR抗体含有製剤による治療が、ヒト男性型脱毛症および女性型脱毛症において有効である可能性が高いことを実証することができた。非常に高い割合(81%)の動物(11個体中9個体)が化合物治療に応答したが、集団は年齢および性別に関して不均一であり、観察された領域は治療前に長期の禿頭症を示していた。11個体のサルのうち5個体は>25齢であり、治療が特に困難であると考えられた。しかしながら、これらのうちの3個体が化合物治療に応答した。特に、完全に禿げた頭皮領域が最もよく反応した。PRLR抗体mat3は、M/FPHLのための承認された2つだけの薬物(ミノキシジル(局所、連日))およびフィナステリド(経口、1日1回、男性のみ)よりも、より簡便なレジメン(皮下組織内投与、月に2回)を行うことでより高い有効性を示し、有効であった。(実施例4および図2−3参照)。
したがって、女性および男性におけるM/FPHLのための新たな治療選択肢として安定なPRLR抗体mat3含有製剤を考えることができる。特異的な安定な抗体mat3含有製剤の提供により女性および男性におけるM/FPHLのための新規な医薬を提供するという根本的な問題が解決される。本製剤は、例えばプロラクチノーマおよび、神経遮断薬などのプロラクチン増加薬によって引き起こされたプロラクチン関連型の脱毛症、あるいは高い全身プロラクチンレベルに関連する周産期の脱毛症の治療にも使用することができる。
本発明は、安定なプロラクチン受容体抗体mat3含有製剤が毛髪成長を促進し、したがって、対象に治療上の利益をもたらすことができるという発見に基づくものである。
定義
上記のように、本開示は、液体形態または凍結乾燥形態の抗体を、意図する保存条件で安定化させるPRLR抗体製剤を提供するものである。本明細書に記載の製剤は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または安定化剤を含み、好適なpHの緩衝媒体に含有され、生理液と実質的に等浸透圧である。全身投与のために、注射は、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含め、投与の1つの可能な経路である。本開示のPRLR抗体製剤は粘度が低いため、例えば、限外濾過および滅菌濾過によって簡便に処理することができ、静脈内注射および皮下注射の両方を含めた注射によって患者に投与することができる。さらに、本開示のPRLR抗体製剤は実質的に等浸透圧であるため、組織損傷または他の有害な生理的影響を低減し、それによって好ましい患者耐容性および患者コンプライアンスの向上が達成される。
上記のように、本開示は、液体形態または凍結乾燥形態の抗体を、意図する保存条件で安定化させるPRLR抗体製剤を提供するものである。本明細書に記載の製剤は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または安定化剤を含み、好適なpHの緩衝媒体に含有され、生理液と実質的に等浸透圧である。全身投与のために、注射は、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含め、投与の1つの可能な経路である。本開示のPRLR抗体製剤は粘度が低いため、例えば、限外濾過および滅菌濾過によって簡便に処理することができ、静脈内注射および皮下注射の両方を含めた注射によって患者に投与することができる。さらに、本開示のPRLR抗体製剤は実質的に等浸透圧であるため、組織損傷または他の有害な生理的影響を低減し、それによって好ましい患者耐容性および患者コンプライアンスの向上が達成される。
本明細書に記載の製剤は、製剤を緩衝するために使用される有機塩または無機塩以外の添加された塩が実質的に存在しないことを特徴とし、これは、他の安定化剤(例えば、スクロース)の濃度を増加させるための柔軟性をもたらす一方で、改善されたin vivo耐容性のために製剤のオスモル濃度を維持し、その結果、患者のコンプライアンスを増加させる。さらに、本明細書に記載の製剤の低粘度により限外濾過および滅菌濾過を含む簡便な処理が可能となり、かつ薬品溶液の針を介した注入が可能となる。
本明細書を解釈することを目的に以下の定義が適用されるものとする。以下に示す定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書を含め、任意の他の文書におけるその単語の用法と矛盾する場合、以下に示す定義は、反対の意味が明確に意図されていない限り(例えば、その用語が元から使用される文書において)、常に本明細書およびその関連する特許請求の範囲を解釈する目的のために把握されるものとする。
適切な場合、常に単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。本明細書における「1つ(a)」の使用は、反対の記載がない限り、または「1以上(one or more)」の使用が明らかに不適切である場合を除き、「1つ以上(one or more)」を意味する。「または(or)」の使用は、反対の記載がない限り、「および/または(and/or)」を意味する。「含んでなる(comprise)」、「含んでなる(comprises)」、「含んでなる(comprising)」、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含む(including)」の使用は、交換可能であり、限定することが意図されていない。「など(such as)」という用語も、限定することが意図されていない。例えば、「含む(including)」という用語は、「含むが、それに限定されない(including, but not limited to)」ことを意味する。さらに、1つ以上の実施態様の説明で「含んでなる(comprising)」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の事例では1つ以上の実施態様が、「本質的に〜からなる(consisting essentially of)および/または〜からなる(consisting of)」という用語を使用して代替的に説明され得ることを理解するであろう。
本明細書中で使用される場合、「粘度」という用語は、液体製剤の流動に対する抵抗をいい、例えば患者へ投与する間の液体製剤を注射針を通して注射する場合の抵抗をいう。本明細書に記載されるように、粘度測定は、22℃〜23℃などの規定された温度に設定されたペルティエ素子を用いたコーンアンドプレート手法によって行うことができる。典型的には、明確に定義された剪断応力勾配を液体製剤に適用し、得られた剪断速度を測定する。粘度は、せん断速度に対するせん断応力の比である。本明細書中で使用される場合、粘度は、22℃〜23℃でのMPa−Sの単位(ここで、1MPa−S=1cP)で表される。本明細書に開示される高濃度、低粘度、実質的に等浸透圧の製剤は、典型的には、22℃〜23℃で1〜8MPa−Sの範囲の粘度を有することを特徴とする。
本明細書で使用される場合、「オスモル濃度」という用語は、溶液1kg当たりの溶質のミリモル数として定義される溶質濃度の尺度を指す。マンニトール、デキストロース、グルコース、トレハロース、および/またはスクロースを含む糖または糖アルコールなどの1つ以上の安定剤を添加することによって、所望のレベルのオスモル濃度を達成することができる。オスモル濃度を提供するのに好適なさらなる安定剤は、handbook of Pharmaceutical Excipients (Fourth Edition, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Science & Practice Publishers) またはRemingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company)などの参考文献に記載されている。
本明細書中で使用される場合、「約(about)」という用語は、提供される単位値の+/−10%を指す。本明細書中で使用される場合、「実質的に(substantially)」という用語は、目的の特徴または特性の全体的または近似的な程度を示す定性的条件を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的および化学的な組成物および材料の試験、製造、および保存に影響を及ぼす変数が多数存在するため、ならびに生物学的および化学的な組成物および材料の試験、製造、および保存に使用される器具および機器には固有の誤差があるために、生物学的および化学的な現象に絶対的な結果が達成または回避されることは稀であることを、理解するであろう。したがって、この用語は、本明細書では多くの生物学的および化学的現象に固有である潜在的な完全性の欠如を捕捉するために実質的に使用されている。
本明細書中で使用される場合、「等浸透圧」および「等張」という用語は、「実質的に等浸透圧」および「実質的に等張」という用語と交換可能に使用され、そして別の溶液の浸透圧と同じかまたは少なくとも実質的に等価である浸透圧を有することによって特徴付けられる製剤をいい、これは、製剤中の溶質(透過性溶質および不透過性溶質の両方を含む)の合計濃度が、別の溶液中の溶質の合計数値と同じかまたは少なくとも実質的に等価である製剤によって達成される。従って、当業者であればin vivo投与のために使用される「等浸透圧」および「等張」製剤が一般に、約270mmol/kg〜約310mmol/kgの範囲のオスモル濃度を有することを理解されるであろう一方、本開示の高濃度、低粘度製剤の文脈において、「等浸透圧」、「等張」、「実質的に等浸透圧」および「実質的に等張」という用語は、約240mmol/kg〜約380mmol/kg、または約270mmol/kg〜約370mmol/kg、約300mmol/kg〜約330mmol/kgの範囲のオスモル濃度を有する製剤を指すために交換可能に使用される。
本開示の高濃度、低粘度、実質的に等浸透圧のPRLR製剤は、pH約5.0〜pH約6.5のpHにて、約0mM〜約70mMのヒスチジン;約50ppm〜約300ppmの非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート(Tween(商標))80および/またはポリソルベート(Tween(商標))20;約34mM〜約292mMの糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコース、トレハロース、および/またはスクロース;約0mM〜約50mMのアルギニン;約0mM〜約50mMのリジン;約0mM〜約270mMのグリシンまたはアラニン;約0mM〜約10mMのメチオニン;および約1mg/ml〜約150mg/mlのPRLR抗体を含有している。本明細書に開示される製剤は、22℃〜23℃で約1〜約8MPa−Sの範囲の粘度、および約240〜約380mmol/kgの範囲の浸透圧を示す。
これらの製剤において、ヒスチジンは緩衝剤であり、製剤のpHを約pH5.0〜約pH6.5、または約pH5.5〜約pH6.0、例えば約pH5.0、約pH5.5、約pH6.0、または約pH6.5に維持するために使用することができる。
マンニトール、デキストロース、グルコース、トレハロース、および/またはスクロースなどの糖または糖アルコールは、液体製剤中、同様に凍結乾燥中のPRLR抗体のための凍結保護剤および安定剤の両者として、別々にまたは組み合わせて使用される。
ポリソルベート20およびポリソルベート80を含むポリソルベート;ポロキサマー184および188を含むポリオキサマー;プルロニック(商標)ポリオール;および他のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーなどの非イオン性界面活性剤は、界面相互作用を低減することによって、処理中および保存中にPRLR抗体を安定化させ、かつPRLR抗体を吸着から防止する。
アルギニンは、タンパク質可溶化剤であり、抗体および他のタンパク質の凝集、例えばPRLR抗体凝集、および他の可能性のある分解を低減する安定剤でもある。メチオニンは、処理中および保存中の抗体酸化を防止する抗酸化剤である。
糖および無機塩は、タンパク質安定剤として一般的に使用されているが、糖および無機塩の両者とも有効な等張化剤でもある。製剤が、PRLR抗体を安定化させるために1つ以上の高濃度の糖を必要とする場合、製剤のオスモル濃度を維持するために無機塩濃度を0とするべきであるか、または非常に低く維持するべきであり、その結果投与時の注射の痛みが軽減される。
本明細書中で使用される場合、「塩」という用語は、無機塩をいい、これには、塩化ナトリウム(NaCl)、硫酸ナトリウム(Na2S04)、チオシアン酸ナトリウム(NaSCN)、塩化マグネシウム(MgCl)、硫酸マグネシウム(MgSO4)、チオシアン酸アンモニウム(NH4SCN)、硫酸アンモニウム((NH4)2SO4)、塩化アンモニウム(NH4Cl)、塩化カルシウム(CaCl2)、硫酸カルシウム(CaS04)、塩化亜鉛(ZnCl2)など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書で開示されるPRLR抗体製剤は、添加される塩が実質的に存在しないことを特徴とし、したがって、本明細書では塩非含有抗体製剤と称される。当業者であればpH調整によって導入される本開示の製剤中の無機塩の存在は、添加される塩であるとみなされないことを理解されよう。そのような無機塩は、pH調整によって導入される場合、本開示による製剤中に存在する場合、約2mMの濃度を超えるべきではない。
本明細書中で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20または80)、およびポリオキサマー(例えば、ポリオキサマー184または188)、プルロニック(商標)ポリオール、および他のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーを含むが、これらに限定されない非イオン性界面活性剤を含む。安定な高濃度のPRLR抗体製剤を提供するのに有効な界面活性剤の量は、通常、50ppm〜300ppmの範囲である。非イオン性界面活性剤の使用は、PRLR抗体の変性を引き起こすことなく製剤をせん断および表面応力に曝すことを可能にし、また処理および保存中の表面への吸着を軽減させることも可能にする。本明細書に開示される製剤は、例えば、1つ以上のポリソルベート(ポリソルベート20または80など);1つ以上のポリオキサマー(ポロキサマー184または188など);プルロニック(商標)ポリオール;および/または1つ以上のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーを含む、1つ以上の非イオン性界面活性剤を有する製剤を含むが、これらに限定されない。本明細書に例示されているのは、ポリソルベート20(Tween(商標)20)または10ポリソルベート80(Tween(商標)80)などのポリソルベートを有する製剤である。
「軟毛」という用語は、小児期の間に発生する、短く、薄く、わずかに着色され、ほとんど目立たない薄毛を指す。軟毛の各ストランド(strand)は、通常、2mm未満の長さである。
「硬毛」という用語は、通常は毛髪の成長期における、濃く、長く、色素沈着した毛髪を指す。硬毛は、31.5μm以上の平均径を有すると定義される。
「禿げ域(bald area)」という用語は、最初は多毛状であったが、いずれ可視の例えば硬毛の完全な喪失の影響を受ける、頭皮の中央/前頭部の所定の領域を指す。毛包は薄い(一般に軟毛型の)毛髪を生成し続けている。
「移行域(transition area)」という用語は、視覚的に明らかであるが、不完全な脱毛が生じている頭皮の所定の領域、すなわち、後頭皮域と比較して硬毛の密度が減少していて、同時に脱け落ちた硬毛が軟毛型の毛髪に置き換えられている頭皮の所定の領域を指す。
「後頭域(rear head area)」という用語は、毛髪の喪失が生じていない頭皮の部分を指し、すなわち、大部分の毛髪が硬毛タイプに属し、ほんの数本の軟毛型の毛髪が存在する部分を指す。
「体幹(trunk)」という用語は、毛皮の毛(すなわち主に太い硬毛)で覆われたサルの背中の脇腹の所定の領域を指す。
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、1つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に発生するアミノ酸ならびに天然に発生するアミノ酸ポリマーおよび非天然に発生するアミノ酸ポリマーの人工的な化学模倣物であるアミノ酸ポリマーに適用される。反対の指示がない限り、特定のポリペプチド配列はその保存的に組み替えられた変異体をも暗に包含するものとする。
「PRLRに結合する抗体」という用語は、抗体がPRLRを標的とする際に診断薬および/または治療薬として有用であるように、十分な親和性でPRLRに結合することができる抗体を指す。
本明細書中で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリンとして一般に知られているタンパク質の分類をいう。抗体は、免疫グロブリンFc領域を含むIgG2モノクローナル抗体などの、全長モノクローナル抗体(mAb)を含む。抗体という用語は、二重特異性抗体、ダイアボディ、一本鎖分子、ならびにFab、F(ab’)2、およびFvなどの抗体断片も含む。抗体は、好ましくは、4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含み、これらは典型的には、ジスルフィド結合によって相互連結されている。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと省略する)および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、例えば、3つのドメインCH1、CH2およびCH3を含み得る。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと省略する)および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL)からなる。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各VHおよびVLは、典型的には、3つのCDRから構成される。本明細書で使用される場合、「抗PRLR抗体」という用語は、ヒトPRLRタンパク質ならびにヒトPRLRタンパク質の断片および変異体に対して結合特異性を有する抗体を指す。本明細書で提示される抗PRLR抗体は、IgG2抗体であり得、キメラ、ヒト化、および完全ヒト抗PRLR IgG2モノクローナル抗体などの抗PRLR IgG2モノクローナル抗体を含む。抗PRLRモノクローナル抗体(全長抗体ならびにその抗原結合断片および改変体を含む)は、本明細書中に開示される製剤における使用に好適であり、PCT特許公開番号WO/20111069799、WO/20111069795、およびWO/2012163932(これらの各々は、その全体が本明細書中に参照することにより組み入れられている)に提示されている。これはまた、抗原結合ドメインを含むPRLR抗体mat3を含み、その抗原結合ドメインは重鎖可変領域および軽鎖結合可変領域を含み、
a.重鎖可変領域のHCDR1、HCDR2およびHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号3、4および5のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ
b.軽鎖可変領域のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列は、配列番号6、7および8のアミノ酸配列からなる群から選択される。
a.重鎖可変領域のHCDR1、HCDR2およびHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号3、4および5のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ
b.軽鎖可変領域のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列は、配列番号6、7および8のアミノ酸配列からなる群から選択される。
LCDR1のアミノ酸配列は、配列番号9によっても表すことができる。PRLR抗体は、重鎖可変領域および軽鎖結合可変領域を含み、この重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号1によるものであり、この軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号2によるものである。
本明細書中で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、少量で存在し得る実質的に均一な抗体の集団(すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、可能性のある変異体(例えば、自然に発生する変異体)を除いて同一である)から得られる抗体を指す。従って、「モノクローナル」という用語は、別個の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。典型的には異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、典型的には他の免疫グロブリンが混入していないという点で有利である。「モノクローナル」という用語は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、使用するモノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature,256:495[1975]によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えDNA法によって作製され得る(例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと)。モノクローナル抗体はまた、Clacksonら、Nature352:624-628(1991)およびMarksetら、J Mol. Biol. 222:581-597 (1991)に記載されるような技術を使用して、ファージディスプレイライブラリーから単離され得る。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、組換え、キメラ、ヒト化、ヒト、Human EngineeredTM、または抗体フラグメントであり得る。
モノクローナル抗体は、「キメラモノクローナル抗体」を含み、このうち重鎖および/または軽鎖の一部が1つの種に由来する抗体由来の配列を含み、一方、Fc領域を含む抗体の残りの部分が第2の種に由来する抗体由来の配列を含み、第2の種はヒトであってもよい。例えば、米国特許第4,816,567号およびMorrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA81:6851-6855(1984)を参照のこと。
モノクローナル抗体はまた、「ヒト化モノクローナル抗体」を含み、このうち1つの種に由来する抗体由来の重鎖および/または軽鎖配列由来の1つ以上の相補性決定領域(CDR)が、第2の種に由来する抗体由来の重鎖および/または軽鎖配列由来の1つ以上のCDRを置換し、そしてこの第2の種はヒトであってもよい。「ヒト化」のプロセスは、通常、ヒトへの投与のために開発されたモノクローナル抗体に適用される。例えば、Riechmannら、Nature332(6162):323-27(1988)およびQueenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA86(24):10029-33(1989)を参照のこと。
モノクローナル抗体は、全重鎖および全軽鎖の配列がヒト抗体配列に由来する「完全ヒトモノクローナル抗体」も含む。完全ヒトモノクローナル抗体は、ファージディスプレイ技術によって作製することができ、ヒト抗体レパートリーを発現するように遺伝子操作されたマウスから単離することができる。例えば、McCaffertyら、Nature348(6301):552-554(1990)、Biol. 222(3):581-597(1991)、ならびにCarmenおよびJermutus,Brief Funct. Genomic Proteomic 1(2): 189-203 (2002)を参照のこと。
本明細書中で使用される場合、抗体が目的の抗原「に特異的に結合する(binds specifically to)」とは、目的の抗原「に特異的である(specific to/for)」または目的の抗原「を特異的に認識する(specifically recognizes)」ということであり、例えば、PRLRポリペプチド抗原標的は、抗体が抗原を発現する細胞または組織を標的化する際の治療剤として有用であるように十分な親和性で抗原に結合し、他のタンパク質と有意に交差反応しないか、または上記の抗原標的のオルソログおよび改変体(例えば、変異体形態、スプライス改変体、またはタンパク質分解短縮形態)以外のタンパク質と有意に交差反応しない抗体である。本明細書中で使用される場合、特定のポリペプチド標的上の特定のポリペプチドまたはエピトープに「特異的である」か「特異的に結合する」か「特異的に認識する」という用語は、例えば、約10−4M未満、あるいは約10−5M未満、あるいは約10−6M未満、あるいは約10−7M未満、あるいは約10−8M未満、あるいは約10−9M未満、あるいは約10−10M未満、あるいは約10−11M未満、あるいは約10−12M未満、あるいはそれ以下の抗原に対する一価のKDを有するそれらの抗体またはその抗原結合フラグメントによって示され得る。抗体が抗原「に特異的に結合する」ことは、そのような抗体がそのような抗原と1つ以上の参照抗原を識別できる場合に抗原「に特異的である」か抗原「を特異的に認識する」ことである。最も一般的な形態では、「特異的結合」、「〜に特異的に結合する」ことは「〜に特異的である」ことであり、あるいは「〜を特異的に認識する」ことは、例えば次の方法に従った、抗体の、目的の抗原と関連していない抗原を識別できる能力を指す。このような方法には、ウェスタンブロット、ELISA試験、RIA試験、ECL試験、IRMA試験およびペプチドスキャンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、標準的なELISAアッセイを行うことができる。
「結合親和性」または「親和性」は、分子とその結合パートナーとの間の単一の結合部位の間の非共有相互作用の総和の強度を指す。反対の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー(例えば、抗体と抗原)間の1:1の相互作用を反映する固有の結合親和性をいう。解離定数「KD」は、分子(例えば、抗体)とその結合パートナー(例えば、抗原)との間の親和性(すなわち、リガンドが特定のタンパク質にどの程度強く結合するか)を表するために一般的に使用されている。リガンド−タンパク質の親和性は、2つの分子間の非共有分子間相互作用によって影響される。親和性は、本明細書中に記載される方法を含め、当該分野で知られた一般的な方法によって測定し得る。一つの実施態様において、本発明による「KD」または「KD値」は、Biacore T200機器(GE Healthcare Biacore, Inc.)を使用する表面プラズモン共鳴アッセイを使用することによって測定される。他の好適な装置は、BIACORE T100、BIACORE(R)-2000、BIACORe4000、BIACORE(R)-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)、またはProteOn XPR36機器(Bio-Rad Laboratories, Inc.)である。
本明細書で使用される場合、「抗体がプロラクチン受容体媒介シグナル伝達に拮抗する」という語句は、PRLR媒介シグナル伝達の阻害をもたらす、本発明の抗体によるPRLR活性化の遮断を指すことを意味する。
「アンタゴニスト」抗体または「ブロッキング」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を(部分的または完全に)有意に阻害する抗体である。成熟Fab変異体などの「成熟抗体」または「成熟抗原結合断片」という用語には、標的タンパク質の細胞外ドメインなどの所定の抗原へのより強い結合(即ちより強い親和性を伴う結合)を示す抗体または抗体断片の誘導体が含まれる。成熟は、抗体または抗体フラグメントの6つのCDR内の少数の変異を同定するプロセスであり、この親和性の増加をもたらす。成熟プロセスは、抗体に変異体を導入するための分子生物学的方法と、改善されたバインダーを同定するためのスクリーニングとの組み合わせである。
本明細書で使用される場合、PRLR抗体製剤の「薬学的に有効な量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、疾患のこのような症状のいくつかまたはすべてを軽減すること、または疾患に対する素因を減少させることを含め、投与レジメンにおいて治療効果をもたらす製剤の量を指す。
本明細書に開示される高濃度PRLR抗体製剤は、典型的には、約1mg/ml〜約150mg/ml、または約2mg/ml〜約120mg/ml、または約5mg/ml〜約100mg/ml、または約7.5mg/ml〜約60mg/mlの範囲の濃度の抗PRLR抗体を含む。いくつかの態様において、これらの製剤内の抗PRLR抗体の濃度は、約2mg/ml、または約7.5mg/ml、または約20mg/ml、または約50mg/ml、または約60mg/mlである。このような製剤は、典型的には、皮下注射の注射部位あたりに約2ml未満、または約1.5ml未満、または約1ml未満、または約0.5ml未満の容量で投与される。好ましいのは、抗原結合ドメインを含むPRLR抗体mat3を含有する製剤であり、この抗原結合ドメインは重鎖可変領域および軽鎖結合可変領域を含み、ここで、
a.この重鎖可変領域のHCDR1、HCDR2およびHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号3、4および5のアミノ酸配列からなる群から選択され、
b.この軽鎖可変領域のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列は、配列番号6、7、および8のアミノ酸配列からなる群から選択される。
a.この重鎖可変領域のHCDR1、HCDR2およびHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号3、4および5のアミノ酸配列からなる群から選択され、
b.この軽鎖可変領域のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列は、配列番号6、7、および8のアミノ酸配列からなる群から選択される。
LCDR1のアミノ酸配列は、配列番号9によっても表すことができる。PRLR抗体は、重鎖可変領域および軽鎖結合可変領域を含み、この重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号1によるものであり、この軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号2によるものである。
製剤は、液体であっても凍結乾燥されていてもよく、少なくとも6ヶ月間、℃で安定であり得る。
他の態様において、抗PRLR抗体製剤は、約5〜30mMのヒスチジン、約34〜292mMのスクロース、約50〜150ppmの非イオン性界面活性剤、約10〜50mMのアルギニン、約1〜10mMのメチオニン、約20〜120mg/mlの抗PRLR抗体を、約pH5.0〜約pH6.5の範囲のpH、例えばpH5.5で含有している。
他の態様において、抗PRLR抗体製剤は、約5〜30mMのヒスチジン、約34〜292mMのスクロース、約50〜150ppmのポリソルベート、約10〜50mMのアルギニン、約1〜10mMのメチオニン、約20〜120mg/mlの抗PRLR抗体を、約pH5.0〜約pH6.5の範囲のpH、例えば、pH5.5で含有している。
他の態様において、抗PRLR抗体製剤は、約10mMのヒスチジン、約234mMのスクロース、約80ppmのポリソルベート80、約30mMのアルギニン、約5mMのメチオニン、約60(40)mg/mlの抗PRLR抗体を、約pH5.0〜約pH6.5の範囲のpH、例えばpH5.5で含有している。
他の態様において、抗PRLR抗体製剤は、約1.8mMのL−ヒスチジンおよび8.2mMのL−ヒスチジンHCl、約234mMのスクロース、約80ppmのポリソルベート80、約30mMのL−アルギニンHCl、約5mMのL−メチオニン、約60(40)mg/mlの抗PRLRを、約pH5.0〜約pH6.5の範囲のpH、例えばpH5.5で含有している。
「医薬製剤」/「医薬組成物」という用語は、その中に含有される有効成分の生物学的活性が有効となることを可能にするような形態であり、製剤が投与される対象に対して許容できない毒性である追加の成分を含有しない製剤を指す。
したがって、本開示では抗PRLRIgG2mAb製剤を含む抗PRLR mAb製剤が提供され、この抗PRLRmAbは高タンパク質濃度で可溶性である。本明細書に開示される製剤中の抗PRLRmAbは、約1mg/ml〜約150mg/mlの濃度で可溶性に維持され、等浸透圧保存条件下で安定なままであり、現行利用可能な抗体製剤と比較して低減された粘度を示す。
PCT出願WO2012163932およびWO2014036076(それぞれ参照することにより全体が本明細書に組み込まれることとする)に開示される配列を有する抗PRLR抗体は、プロラクチン受容体(PRLR)を遮断するIgG2抗体である。上述のように、PRLR抗体は、PRLRを遮断することによって毛髪成長を誘導することができ、それによってM/FPHLの欠損が克服される。本明細書に提示される高濃度の塩非含有抗PRLR抗体製剤は、静脈内注射もしくは皮下注射または他の注射経路によって患者に投与することができる。
抗体生成
本発明の抗体mat3およびその生成は、出願WO2012163932の主題である。本出願の開示は、その全体が本明細書に組み込まれている。抗体mat3の配列は表1に示されている。PRLR抗体製剤は、出願WO2014036076に開示されるように調製した。本出願の開示は、その全体が本明細書に組み込まれている。
本発明の抗体mat3およびその生成は、出願WO2012163932の主題である。本出願の開示は、その全体が本明細書に組み込まれている。抗体mat3の配列は表1に示されている。PRLR抗体製剤は、出願WO2014036076に開示されるように調製した。本出願の開示は、その全体が本明細書に組み込まれている。
M/FPHLを予防するための所定の製剤中での抗体mat3の使用が本発明の主題である。また、本発明の目的は、プロラクチン関連型の脱毛症(例えば、プロラクチノーマ、神経遮断薬などのプロラクチン増加薬に起因する脱毛症)、または高い全身プロラクチンレベルに関連する周産期の脱毛症を治療するための製剤の使用に関する。
実施例1:雌カニクイザルおよびマウスの皮膚および乳腺におけるPRLRの免疫組織化学
ヒトPRLR(aa323−622)(sc−20992)のC末端に対する、Santa Cruzからのウサギポリクロナール抗PRLR抗血清を用いて、雌カニクイザルおよび雌マウスからの乳腺および皮膚のパラフィン包埋切片に対して免疫組織化学検査を行った。この抗体は、ヒト、マウス、およびラットのPRLRと交差反応するものである。
ヒトPRLR(aa323−622)(sc−20992)のC末端に対する、Santa Cruzからのウサギポリクロナール抗PRLR抗血清を用いて、雌カニクイザルおよび雌マウスからの乳腺および皮膚のパラフィン包埋切片に対して免疫組織化学検査を行った。この抗体は、ヒト、マウス、およびラットのPRLRと交差反応するものである。
PRLRに対する免疫反応性は、雌マウス(図1C)およびサル(図1A)の毛包および皮膚の表皮上皮細胞において見出され得る。両方の種からの乳房上皮細胞において予想されるように、強い免疫反応性も観察された(図1Bおよび1D)。一次抗体を省いた場合、免疫反応性は観察されなかった。
これらの結果は、毛包生物学におけるPRLR媒介シグナル伝達の役割の証拠を提供するものである。
実施例2:中和PRLR抗体mat3は、ベニガオザルにおける毛髪再生を刺激する
ベニガオザルにおける毛髪再生に対するPRL抗体mat3の効果を分析した。これらの動物は、ヒトの脱毛について高い予測値を有する、認可された重要なモデルである。これらの研究は、北京大学、分子医学研究所、中華民国共和国、北京市、頤和園路、ナンバー5、10087の研究室で行われた。群の規模は11個体であり、16週目に1個体の高齢の雌動物が麻酔で死亡した;群は4個体の雌動物と7個体の雄動物からなり、12〜27齢であった。動物は、40mg/kgのPRLR抗体mat3を月に2回皮下に受けた。抗体溶液を表2に示す。
ベニガオザルにおける毛髪再生に対するPRL抗体mat3の効果を分析した。これらの動物は、ヒトの脱毛について高い予測値を有する、認可された重要なモデルである。これらの研究は、北京大学、分子医学研究所、中華民国共和国、北京市、頤和園路、ナンバー5、10087の研究室で行われた。群の規模は11個体であり、16週目に1個体の高齢の雌動物が麻酔で死亡した;群は4個体の雌動物と7個体の雄動物からなり、12〜27齢であった。動物は、40mg/kgのPRLR抗体mat3を月に2回皮下に受けた。抗体溶液を表2に示す。
毛髪の再成長を、以下の領域で測定した:禿げ域、移行域、影響の無い域、体幹(毛皮)域。血液および血清と同様に二つの隣接する移行域からの生検もサンプリングした。一次読み出しはフォトトリコグラム(phototrichigram)であって、例えば硬毛の濃度を決定するための毛髪スキャンであった。4週間毎に得られた値と基線値を比較した。二次読み出しは、標準化された光学的な毛髪状態、組織学、および反応性プロラクチンレベルであった。一般的なパラメーター、例えば体重、血球数は毎月測定した。基線データと比較して、禿げ域および/または移行域において、確固とした目に見える効力があることを実証することができた(図2参照)。本研究は、安全性/耐容性/毒物学研究として設計されていなかったものの、試験動物の挙動および表現型の異常について観察された。治療期間中またはその後に薬物投与に関連した明らかな安全性または耐容性の兆候はなかった。
毛髪スキャンのデータを、以下の時点で収集した:基線(治療の開始日)、4週間治療(d28)、8週間治療(d56)、12週間治療(d84)、16週間治療(dl12)、24週間治療(dl68)、および364日目(すなわち最後の投薬の24週間後)。「最良の」毛髪スキャン画像(焦点、コントラスト、染色の質、皮膚のしわの非存在)を、各所定の領域における各時点について選択した。個々の時点で、毛髪の太さを測定した。毛の直径に基づいて、1cm2当たりの軟毛および硬毛の数を決定した。両方の測定(毛髪の直径および本数)を、手動の評価を伴う半自動様式で、Datinf TrichoScan Smart Softwareを用いて行った。一貫性の理由から、各領域を同じ観察者が経時的に分析した。得られたデータから、11個体のサルのうちの9個体において、以前に禿げていた領域における硬毛数の増加が示された。毛髪数の増加は、応答サルにおいて50〜220本/cm2の範囲であった(図2B参照)。この効果は、雄サルおよび雌サルにおいて観察された。若齢動物は、老齢動物よりも良好に応答した。抗体mat3による6ヶ月の治療では、有効性のプラトーに達しなかった。硬毛の絶対数の増加ならびにパーセンテージの増加に関する最良の効果は、以前禿げていた領域、即ち治療の前に軟毛が優勢であった領域で観察された。このような領域は、最初は治療が最も困難であると考えられ、その理由としてはサルによってはこれらの領域の禿頭症が何十年も前から存在していたためである。治療を中止してから6ヶ月後には、毛髪直径のさらなる増加または硬毛の増加は観察されなかった。しかしながら、研究の最後に到達したレベルからわずかな(軽度の)低下しかなかった。硬毛の割合は、12ヶ月前の治療の開始前よりも顕著に高く、即ち治療の長期持続効果が観察された。
図3は、「禿げ域」(A)、「移行域」(B)、「後頭域」(C)、および「体幹域」(D)の24週間の治療期間にわたる、硬毛数の分析を表した図である。そのような領域は、基線で事前に定められ、毛髪スキャン画像の左上および右下の角に生じた2つのタトゥーによってマークされたため、研究の全期間にわたって全く同じ毛包を監視することが可能であった。禿げ域における硬毛数の劇的な増加(109%の増加)、ならびに移行域における増加(27%)が示された。予想通り、治療を開始する前に軟毛がほとんどなく、多くの硬毛が既に存在していた後頭域および体幹域で生じた変化はわずかであった。
Claims (12)
- 男性型脱毛症および女性型脱毛症の治療において使用するための、20〜120mg/mlの抗体を含んでなる、安定な抗体含有の液体のまたは凍結乾燥した製剤であって、該抗体がPRLR抗体mat3であり、
a.10〜50mMのアルギニンHCL
b.5〜30mMのヒスチジン
c.1〜10mMのメチオニン
d.50〜150ppmの非イオン性界面活性剤
e.34〜292mMの糖
を含んでなる、製剤。 - 前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートであり、前記糖がスクロースである、請求項1に記載の製剤。
- a.30mMのL−アルギニンHCL
b.1.8mMのL−ヒスチジン
c.8.2mMのL−ヒスチジンHCL
d.5mMのL−メチオニン
e.80ppmのポリソルベート80
f.234mMのスクロース
を含んでなる、請求項1または2に記載の製剤。 - 前記抗体濃度が60mg/kgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記PRLR抗体mat3が、抗原結合ドメインを含んでなり、該抗原結合ドメインが重鎖可変領域および軽鎖結合可変領域を含んでなり、
a.該重鎖可変領域のHCDR1、HCDR2およびHCDR3のアミノ酸配列が、それぞれ、配列番号3、4および5のアミノ酸配列からなる群から選択されるものであり、かつ
b.該軽鎖可変領域のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6、7および8からなる群から選択されるものである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。 - 前記LCDR1のアミノ酸配列が、配列番号9によるものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記PRLR抗体が、重鎖可変領域および軽鎖結合可変領域を含んでなり、
a.該重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列によるものであり、かつ
b.該軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号2によるものである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。 - pH値の範囲が5.0〜6.5である、請求項4に記載の製剤。
- 少なくとも6か月℃で安定である、請求項5に記載の製剤。
- プロラクチノーマに起因するプロラクチン関連型の脱毛症を治療するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 神経遮断薬に起因するプロラクチン関連型の脱毛症を治療するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 産後脱毛症を治療するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17180554.2 | 2017-07-10 | ||
EP17180554 | 2017-07-10 | ||
PCT/EP2018/067912 WO2019011719A1 (en) | 2017-07-10 | 2018-07-03 | PROLACTIN RECEPTOR ANTIBODIES FOR TREATING HAIR LOSS IN MAN AND WOMEN |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020527552A true JP2020527552A (ja) | 2020-09-10 |
Family
ID=59383404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020500821A Pending JP2020527552A (ja) | 2017-07-10 | 2018-07-03 | 男性型脱毛症および女性型脱毛症用のプロラクチン受容体抗体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210128728A1 (ja) |
EP (1) | EP3652205A1 (ja) |
JP (1) | JP2020527552A (ja) |
KR (1) | KR20200027494A (ja) |
CN (1) | CN110799545A (ja) |
AU (1) | AU2018300687A1 (ja) |
BR (1) | BR112020000378A2 (ja) |
CA (1) | CA3069193A1 (ja) |
IL (1) | IL271782A (ja) |
PE (1) | PE20200481A1 (ja) |
RU (1) | RU2020104749A (ja) |
TW (1) | TW201907951A (ja) |
WO (1) | WO2019011719A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104302664B (zh) | 2012-03-14 | 2021-11-26 | 瑞泽恩制药公司 | 多特异性抗原结合分子及其用途 |
US11352446B2 (en) | 2016-04-28 | 2022-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making multispecific antigen-binding molecules |
EP3749373A1 (en) | 2018-02-07 | 2020-12-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for therapeutic protein delivery |
MA55033A (fr) | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Lilly Co Eli | Formulation d'anticorps thérapeutique |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP2332995A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use |
EP2530089A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neutralising prolactin receptor antibody Mat3 and its therapeutical use |
US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
-
2018
- 2018-07-03 US US16/629,499 patent/US20210128728A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-03 CN CN201880044517.7A patent/CN110799545A/zh active Pending
- 2018-07-03 WO PCT/EP2018/067912 patent/WO2019011719A1/en unknown
- 2018-07-03 CA CA3069193A patent/CA3069193A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-03 EP EP18735315.6A patent/EP3652205A1/en not_active Withdrawn
- 2018-07-03 JP JP2020500821A patent/JP2020527552A/ja active Pending
- 2018-07-03 AU AU2018300687A patent/AU2018300687A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-03 BR BR112020000378-6A patent/BR112020000378A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-07-03 PE PE2020000032A patent/PE20200481A1/es unknown
- 2018-07-03 KR KR1020207000410A patent/KR20200027494A/ko unknown
- 2018-07-03 RU RU2020104749A patent/RU2020104749A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-07-09 TW TW107123650A patent/TW201907951A/zh unknown
-
2019
- 2019-12-31 IL IL271782A patent/IL271782A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018300687A1 (en) | 2019-12-19 |
KR20200027494A (ko) | 2020-03-12 |
EP3652205A1 (en) | 2020-05-20 |
US20210128728A1 (en) | 2021-05-06 |
TW201907951A (zh) | 2019-03-01 |
CA3069193A1 (en) | 2019-01-17 |
WO2019011719A1 (en) | 2019-01-17 |
BR112020000378A2 (pt) | 2020-07-21 |
CN110799545A (zh) | 2020-02-14 |
RU2020104749A (ru) | 2021-08-10 |
IL271782A (en) | 2020-02-27 |
PE20200481A1 (es) | 2020-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102100282B1 (ko) | 항-프로락틴 수용체 항체 제제 | |
JP2020527552A (ja) | 男性型脱毛症および女性型脱毛症用のプロラクチン受容体抗体 | |
US9023357B2 (en) | Anti-prolactin receptor antibody formulations | |
TW201622746A (zh) | 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法 | |
JP2012502976A (ja) | 安定な液体抗体配合物 | |
US20150197574A1 (en) | Use of transferrin receptor antagonist for the treatment of thalassemia | |
US20210163581A1 (en) | Connexin 43 antibodies and use thereof | |
JP2024009998A (ja) | 抗組織因子抗体-薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用 | |
KR20220151619A (ko) | 피부경화증 및 관련된 병태의 치료 방법 | |
CN113842456B (zh) | 一种抗人4-1bb的单克隆抗体制剂及其用途 |