KR20200026104A - 인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 측면에서 제공되는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소(NSDHL) 저해제는, EGFR 타겟 항암제의 내성을 극복할 수 있는 항암제로 사용 가능할 뿐만 아니라 고지혈증 치료에도 사용 가능한 효과가 있다.

Description

인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물{Human NADP-dependent steroid dehydrogenase-like (NSDHL) enzyme inhibitors and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer or hypercholesterolemia containing the same as an active ingredient}
인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 블록버스터로 알려진 EGFR(epidermal growth factor receptor) 타겟 항암제들의 내성 문제가 대두되고 있으며, 이에 따라 신규한 항암제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 인체 내의 콜레스테롤 합성 경로에 작용하는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)는 기본적으로 스테롤 합성 효소로 알려진 바 있으나, 최근 이의 저해를 통해 EGF(epidermal growth factor) 수용체 타겟 항암제의 내성 제거 및 대사조절을 통한 암 성장 억제가 밝혀져 새로운 항암제 타겟으로 주목받고 있다(비특허문헌 1, Nat Commun. 2015 Oct 12;6:8613). 상기 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소는 유방암의 전이에 중요 역할을 하는 것으로도 보고된 바 있다.
또한, 선천적으로 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 유전자에 이상이 있는 경우, 각질세포 외피 세포막이 변형되어, 스테로이드 전구체가 비정상적으로 축적됨에 따라 CK 증후군과, CHILD (congenital hemidysplasia with ichthyosiform nevus and limb defects) 증후군이 발생하는 것으로 공지된 바 있어, 선천적 유전병 치료에 중요 단서를 줄 것으로도 기대되고 있다.
나아가, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소는 고지혈증과도 밀접한 관련이 있어, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 단백질의 기능을 높은 활성으로 저해하는 화합물은 향후 중요 인체 질병의 치료에 사용 가능할 가능성이 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)를 효과적으로 억제하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은, 상기 화합물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은, 상기 화합물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화합물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소(NSDHL) 저해제는, EGFR 타겟 항암제의 내성을 극복할 수 있는 항암제로 사용 가능할 뿐만 아니라 고지혈증 치료에도 사용 가능한 효과가 있다.
도 1은 NSDHL 농도별 NADH의 형광 세기 측정결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 NAD+를 이용한 NSDHL과 NADH 결합체 저해 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R은
Figure pat00003
또는
Figure pat00004
이고,
상기 A1은 -H 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), 나이트로, 나이트릴 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 C6-10의 아릴 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 A2는 -H 또는 -OH이고;
상기 A3은 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴은 하나 이상의 할로겐이 치환된 아릴이고;
상기 A4는 -H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 B1은 -H 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴은 하나 이상의 할로겐이 치환된 아릴이고; 및
상기 B2는 -H 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴은 하나 이상의 할로겐이 치환된 아릴일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 A1은 비치환 또는 치환된 벤질옥시이되, 상기 치환된 벤질옥시는 할로겐 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 벤질옥시이고;
상기 A2는 -H 또는 -OH이고;
상기 A3은 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되, 상기 치환된 페닐은 하나 이상의 할로겐이 치환된 페닐이고;
상기 A4는 -H 또는 메톡시이고;
상기 B1은 하나의 할로겐이 치환된 페닐이고; 및
상기 B2는 하나의 할로겐이 치환된 페닐일 수 있다.
또 다른 일 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군 중 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) (Z)-4-((3-((3-(카복시메틸)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)-4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)메틸)벤조익산;
(2) (Z)-2-(5-((3-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산;
(3) (Z)-2-(5-(2-(벤질옥시)-6-메톡시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산;
(4) (Z)-2-(5-(2-(2-브로모벤질옥시)-4-하이드록시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산; 및
(5) (Z)-2-(5-(5-브로모-2-(2-아이오도벤질옥시)벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)를 저해, 억제하여 암의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 항암제 조성물일 수 있다. 상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)를 저해, 억제하여 고지혈증의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화합물을 이를 필요로하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일 측면은, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 일 측면은, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소(NSDHL) 저해제는, EGFR 타겟 항암제의 내성을 극복할 수 있는 항암제로 사용 가능할 뿐만 아니라 고지혈증 치료에도 사용 가능한 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (Z)-4-((3-((3-(카복시메틸)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)-4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)메틸)벤조익산
Figure pat00005
한국 화합물 은행으로부터 표제 화합물을 입수하였다.
(ID: 461974)
<실시예 2> (Z)-2-(5-((3-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산
Figure pat00006
한국 화합물 은행으로부터 표제 화합물을 입수하였다.
(ID: 179862)
<실시예 3> (Z)-2-(5-(2-(벤질옥시)-6-메톡시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산
Figure pat00007
한국 화합물 은행으로부터 표제 화합물을 입수하였다.
(ID: 118448)
<실시예 4> (Z)-2-(5-(2-(2-브로모벤질옥시)-4-하이드록시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산
Figure pat00008
한국 화합물 은행으로부터 표제 화합물을 입수하였다.
(ID: 129671)
<실시예 5> (Z)-2-(5-(5-브로모-2-(2-아이오도벤질옥시)벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산
Figure pat00009
한국 화합물 은행으로부터 표제 화합물을 입수하였다.
(ID: 118459)
상기 실시예 1 내지 5에서 준비한 화합물의 구조를 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure pat00010
 4
Figure pat00011
2
Figure pat00012
 5
Figure pat00013
3
Figure pat00014
<실험예 1> 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소(NSDHL) 억제활성 평가
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소(NSDHL) 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<1-1> NSDHL 발현
인간 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)를 대장균을 통해 대량 발현하였다. NSDHL 유전자를 pET21a 플라스미드에 삽입 후 이를 대장균 세포주 C41(DE3)에 클로닝하였다. 루리아 브로스 (Luria Broth) 배지에 대장균을 37℃에서 배양한 후, OD600이 0.7 정도 되는 시점에 IPTG를 넣어 NSDHL을 발현하고 37℃에서 4시간 동안 배양하였다.
<1-2> NSDHL 단백질의 정제 및 분리
배양한 대장균을 원심분리하고, 영하 80℃에 균체를 보관한 뒤, 초음파로 파쇄하고, 이를 IMAC (Immobilized metallo-affinity chromatography) 방법을 이용하여 1차 정제 후, SEC (Size exclusion chromatography) 방법을 이용하여 최종 정제하였다. NSDHL을 보관하는 완충 용액 조성은 40 mM HEPES (pH 8.0), 150 mM NaCl, 0.5 mM TCEP로 하였다.
<1-3> 탈수소 효소(Dehydrogenase)가 NADH와 결합 시 나타나는 형광 세기의 증폭을 이용한 저해제 검출 및 IC 50 측정
탈수소 효소(Dehydrogenase)가 NADH와 결합하면, 단독 NADH 대비 형광 세기가 증폭된다. 즉, 탈수소 효소인 NSDHL이 NADH와 결합한 상태에서 저해제를 처리하면, NADH가 단독으로 떨어져 나오기 때문에 형광의 세기가 줄어들 것이다. NSDHL 농도별 NADH의 형광 세기 측정결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 NSDHL 농도별 NADH의 형광 세기 측정결과를 나타내는 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실제로 NSDHL을 농도별로 NADH와 반응시켜보았을 때, 형광 세기가 증폭됨을 알 수 있다.
또한, NADH의 산화 형태이지만, NADH의 형광 측정 범위에서 측정이 되지 않는 NAD+를 통해, 저해 실험이 가능함을 도 2를 통해 재차 확인하였다. 도 2는 NAD+를 이용한 NSDHL과 NADH 결합체 저해 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
<1-4> 선도물질 스크리닝
96 웰 플레이트를 사용하여 활성 분석을 수행하였고, 각 웰에는 최종농도로 200 μM ~ 1 μM의 저해제가 들어가도록 실험을 수행하였다. 실험은 각 웰에 50 μl, 16 μM NSDHL, 50 mM HEPES (pH 8.0), 20% 글리세롤을 가하고, 50 ul, 50 uM NADH를 추가로 가하여 상온에서 10분 반응시킨 뒤, SpectraMax M5 (Molecular Devices) 장비를 이용하여 형광 Ex : 340 nm, Em : 460 nm에서 각 웰의 형광 수치를 읽었으며 화합물 및 완충 용액이 미치는 흡광도를 따로 측정하여 수치를 보정하였으며, 결합하지 않은 같은 농도의 NADH 형광을 기준으로 각 화합물의 NSDHL에 대한 저해도를 측정하였다.
이를 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 IC50(inhibitory concentration at 50%)를 계산하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 IC50 (μM)
1 10.43
2 12.78
3 19.85
4 17.78
5 27.13
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
실시예 1 내지 5 화합물은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소를 효과적으로 저해함을 알 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00015

    (상기 화학식 1에서,
    R은
    Figure pat00016
    또는
    Figure pat00017
    이고,
    상기 A1은 -H 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), 나이트로, 나이트릴 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 C6-10의 아릴 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 A2는 -H 또는 -OH이고;
    상기 A3은 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴은 하나 이상의 할로겐이 치환된 아릴이고;
    상기 A4는 -H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 B1은 -H 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴은 하나 이상의 할로겐이 치환된 아릴이고; 및
    상기 B2는 -H 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이되, 상기 치환된 C6-10의 아릴은 하나 이상의 할로겐이 치환된 아릴이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A1은 비치환 또는 치환된 벤질옥시이되, 상기 치환된 벤질옥시는 할로겐 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 벤질옥시이고;
    상기 A2는 -H 또는 -OH이고;
    상기 A3은 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되, 상기 치환된 페닐은 하나 이상의 할로겐이 치환된 페닐이고;
    상기 A4는 -H 또는 메톡시이고;
    상기 B1은 하나의 할로겐이 치환된 페닐이고; 및
    상기 B2는 하나의 할로겐이 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (Z)-4-((3-((3-(카복시메틸)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)-4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)메틸)벤조익산;
    (2) (Z)-2-(5-((3-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산;
    (3) (Z)-2-(5-(2-(벤질옥시)-6-메톡시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산;
    (4) (Z)-2-(5-(2-(2-브로모벤질옥시)-4-하이드록시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산; 및
    (5) (Z)-2-(5-(5-브로모-2-(2-아이오도벤질옥시)벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산.
  4. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)를 저해 또는 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 (NADP-dependent steroid dehydrogenase-like; NSDHL)를 저해 또는 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 고지혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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WO2011135303A2 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 Iti Scotland Limited Ubiquitination modulators
WO2017215552A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 The University Of Hong Kong Antimicrobial compounds and methods for use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100016292A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 The Burnham Institute Inhibitors of lethal factor protease
WO2011135303A2 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 Iti Scotland Limited Ubiquitination modulators
WO2017215552A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 The University Of Hong Kong Antimicrobial compounds and methods for use thereof

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