KR20200018415A

KR20200018415A - 신경병성 통증에 대한 바이오마커로서의 산화 지질

Info

Publication number: KR20200018415A
Application number: KR1020197034171A
Authority: KR
Inventors: 마르코 시시그나노; 게르트 가이쓸링거; 미하엘 욘 파른함
Original assignee: 프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우; 요한 볼프강 괴테 우니베르시타트, 프랑크프루트 암 마인
Priority date: 2017-04-26
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2020-02-19
Also published as: CA3059264A1; US20200200775A1; WO2018196972A1

Abstract

본 발명은 진단성 방법의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상체에서 신경병성 통증의 진단 방법, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법 또는 신경병성 통증 요법이 성공적인지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 방법을 수행하기 위한 도구, 예컨대 진단성 디바이스 및 상기 언급된 방법에서 사용하기 위한 산화 지질, 바람직하게는 에폭시지질에 관한 것이다.

Description

신경병성 통증에 대한 바이오마커로서의 산화 지질

신경병성 통증은 신경계, 말초 신경, 배근 신경절, 배근, 또는 중추 신경계에 대한 손상으로부터 유발될 수 있는 지속적이거나 만성의 통증 증후군이다. 신경병성 통증 증후군은 이질통, 다양한 신경통, 예컨대 대상포진 후 신경통 및 3차 신경통, 환상 통증, 및 복합부위 통증 증후군, 예컨대 반사성 교감신경 위축증 및 작열통을 포함한다. 작열통은 흔히 통각과민 및 이질통과 조합된 자발적 타는 듯한 (burning) 통증을 특징으로 한다. 불행히도, 확립된 신경병증 통증을 적절하고 예측가능하며 구체적으로 치료하기 위한 기존의 방법은 존재하지 않는데, 이는 신경병증 통증에 대한 현재의 치료 방법이, 경험된 통증을 감소시키거나 제거하는 것보다 단지 심리적 또는 작업적 요법을 통해 환자가 대처하는 것을 돕는 것으로만 이루어지기 때문이다. 신경병성 또는 만성 통증의 치료는 의료인 및 환자에게 어려운 문제인데, 이는 상태를 구체적으로 표적화하는 의약이 없고, 현재 사용된 약물은 단지 약간의 완화를 유발하고, 급성 통증 상태에서의 이의 효능 및 불안 및 우울과 같은 2차 효과를 완화하는 것에서의 이의 효능을 기초로 하기 때문이다. 만성 통증의 발병은 사회에서 증가하고 있고, 사회에서의 이의 부담은 보건 관리 및 생산성 손실 모두에서 막대하다. 현재, 만성 통증 완화에 대한 과학적으로 검증된 치료법은 존재하지 않는다. 그 결과, 보건계는 삶의 질의 일부 개선을 제공하려는 희망과 함께 멀티-모달 요법이 동시에 사용되는 '통증 관리' 를 목표로 한다. 따라서, 만성 통증을 완화시킬 수 있는 약물에 대한 요구가 시급하다.

화학요법-유도 말초 신경병증 (CIPN) 으로도 지칭되는 화학요법-유도 신경병성 통증은 탁산, 백금 유도체, 빈카 알칼로이드 등과 같은 세포 증식 억제제 (cytostatic) 의 심각한 용량 제한적 부작용 (dose limiting side effect) 이다. 증상은 통상적으로 아린감 (tingling) 으로 시작하여, 타는 듯한, 찌름, 및 쑤시는 통증뿐 아니라 냉각 및 기계적 이질통을 야기할 수 있다. CIPN 으로 인해, 일부 환자는 너무 일찍 세포 증식 억제제에 의한 항암 요법을 중단하여, 종양 진행 위험이 높아진다. 유감스럽게도, 상이한 유형의 신경병성 통증의 치료에 이미 승인된 다수의 유망한 물질, 예컨대 가바펜틴 또는 아미트립틸린은 CIPN 의 단일 요법에서 진통 효과가 거의 없거나 아예 없는 것으로 나타난다. 세포 및 분자 메커니즘을 이해하는 것이, CIPN 을 치료하거나 심지어 예방하기 위해 필요하고, 세포 증식 억제 요법의 일반적인 성공율을 개선할 수 있다.

신경병성 통증의 요법을 위해, 초기 치료 개입이 중요하다 [1, 2]. 이러한 이유로, 바이오마커가 특히 신경병성 통증에 대해 중요하며, 치료 전략에 사용될 수 있는 중요한 진단성 마커를 나타낸다. 특히 당뇨 또는 세포 증식 억제제로의 환자 치료 중, 신경병성 통증의 개시 및 강도는 환자마다 크게 가변적이다. 이상적인 경우에, 바이오마커는 환자의 혈장으로부터 측정될 수 있고, 이의 농도에 대해 분석될 수 있다. 이는 심지어 환자에서 첫번째 증상이 발생하기 전에도 신경병성 통증의 개시, 강도 및 지속기간을 예측하기 위해 사용될 수 있다 [3]. 이에 관해, 고-위험 환자는 신경병성 통증을 감소시키거나 심지어 예방하기 위해 가능한 빨리 신경병성 통증의 치료에 효과적인 약물, 예컨대 아미트립틸린, 가바펜틴 또는 둘록세틴으로 예방적으로 치료될 수 있다.

현재, 환자의 신경병성 통증의 개시, 강도 또는 지속기간의 예측에 이용가능한 바이오마커는 존재하지 않는다. 그러나, 신경병성 통증은 여전히 치료하기 어렵고, 평생 지속될 수 있기 때문에 (특히, 이미 완전히 확립된 경우), 상기 바이오마커에 대한 강한 요구가 존재한다. 단일 뉴클레오티드 다형 또는 규칙적인 돌연변이와 같은 유전적 원인에 관한 여러 연구가 존재하고 [7], 이는 일부 통증 증후군 (예컨대, 가족성 해리 통증 증후군 (familial episodic pain syndrome) [8]) 을 설명할 수 있지만, 현재까지, 신경병성 통증 발달에 대한 개인의 감수성을 판단하는데 사용될 수 있는 예측성 바이오마커는 존재하지 않는다.

다양한 (산화) 지질 또는 (산화) 지방산은 신경병성 통증을 비롯한 상이한 유형의 통증에 관련되어 있지만, 신경병성 통증을 진단 및/또는 예측하기 위한 신뢰할 만한 바이오마커는 현재 알려져 있지 않다.

Inceoglu 등은 에폭시 대 히드록실 지방산의 비의 조절에 의한, 에폭시드 히드롤라아제 (sEH) 의 저해가 래트에서의 STZ 치료로 인해 통증 관련 거동을 감소시킬 수 있다는 것을 보여주기 위해, 스트렙토조신(STZ)-유도 제 I 형 당뇨 래트 모델을 사용하였다 [9].

WO2010/062900 [10] 은 대상체에서 통증, 충격 및/또는 염증성 상태를 치료하기 위한 약학 조성물 또는 상이한 화합물의 사용에 관한 것이다. 이와 같은 약학 조성물은 리폭시게나아제 저해제, 사이토크롬 P-450 효소 저해제, 산화 리놀레산 대사물에 결합하는 항체 및/또는 산화방지제를 포함할 수 있다.

WO2009/062073 [11] 은 가용성 에폭시드 히드롤라아제 (sEH) 의 저해제 및 시스-에폭시에이코산트리엔산 (EET) 에 의한 신경병성 통증의 완화에 관한 것이다.

Kunori 등은 프로스타글란딘 E2 가 척수에서 미세아교 이동을 차단한다는 것을 개시한다. 마이크로좀 프로스타글란딘 E 신타아제 결핍 마우스는 말초 신경 손상 후 기계적 이질통을 보이지 않는다 [12].

Ramsden 등은 n-3 지방산을 증가시키고, n-6 지방산을 감소시키는 식이 개입이 감소된 두통 통증에 유리하였다는 것을 개시한다 [13].

본 발명의 근본적인 기술적인 문제는, 상기 언급된 요구를 충족시키기 위한 수단 및 방법을 제공하는 것으로 볼 수 있다. 기술적인 문제는 청구범위 및 하기에 의해 특징지어지는 구현예들에 의해 해결된다.

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 대상체에서의 신경병성 통증의 진단 방법에 관한 것이다:

(a) 신경병성 통증을 겪는 것으로 의심되는 대상체의 혈장 샘플에서 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 단계;

(b) 상기 하나 이상의 산화 지질의 양과 레퍼런스 양을 비교하여, 신경병성 통증을 진단하는 단계.

본 발명에 따라 언급되는 방법은 본질적으로 상기 언급된 단계로 이루어지는 방법 또는 추가 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 방법은 생체 외에서 수행된 방법, 즉 인간 또는 동물 신체에서 실행되지 않은 방법인 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 방법은 자동화에 의해 보조될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "진단하는" 은 대상체가 신경병성 통증을 겪는지 아닌지 여부를 평가하는 것을 나타낸다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 이와 같은 평가는 바람직하지만, 통상적으로 조사된 대상체의 100% 에 대해 정확하지 않을 수 있다. 그러나, 용어 "진단하는" 은 통계적으로 유의한 일부의 대상체가 정확히 평가되어, 진단될 수 있음을 필요로 한다. 일부가 통계적으로 유의한지 여부는 공지된 다양한 통계 평가 도구, 예를 들어 신뢰 구간 결정, p-값 결정, 스튜던트 t-검정, Annova, 만-휘트니 검정 등을 사용하여 당업자에 의해 추가의 노력 없이 결정될 수 있다. Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983 에서 세부사항을 확인할 수 있다. 바람직한 신뢰 구간은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이다. p-값은 바람직하게는, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 이다.

용어는 신경병성 통증 또는 이의 증상의 개별 진단뿐 아니라 환자의 지속적인 모니터링을 포함한다. 모니터링은 다양한 시점에서 신경병성 통증 또는 이와 동반되는 증상의 존재 또는 부재의 진단을 나타낸다. 추가로, 모니터링은 또한 환자가 성공적으로 치료되는지 또는 적어도 신경병성 통증의 증상이 특정한 요법에 의해 시간에 따라 완화될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "신경병성 통증" 은 주로 신체감각 신경 세포에 영향을 미쳐 통증을 유발하는, 신경 세포의 기능 장애, 병리학적 변화 및/또는 손상에 관한 것이다. 신경병성 통증뿐 아니라 이와 관련된 증상을 유발하는 장애 및/또는 질환은 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 비정상적 감각 (감각 장애) 또는 일반적으로 통증이 없는 자극으로부터의 통증 (이질통) 을 포함한다. 당업자는, 신경병성 통증은 말초 신경병성 통증, 중추 신경병성 통증, 또는 혼합 (말초 및 중추) 신경병성 통증와 같은 상이한 카테고리로 분류될 수 있다는 것을 이해한다. 신경병성 통증은 다양한 장애 또는 상태에 의해 야기될 수 있다. 바람직하게는, 신경병성 통증은 대상포진 후 신경통, 3차 신경통, 국소 말초 신경 손상, 및 무감각 통증, 뇌졸중 또는 매스 병변으로 인한 중추성 통증, 척수 손상, 또는 다발성 경화증, 및 당뇨, HIV, 또는 화학요법에 의한 말초 신경병증을 포함한다. 가장 바람직하게는, 신경병성 통증은 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 이다.

말초 신경병성 통증은 전형적으로 통증을 유발하는 감각 신경에서의 기능 장애 또는 병리학적 변화로서 확인된다. 이는 말초 신체감각 신경계의 질환 또는 병변에 의해 매개될 수 있고, 전형적으로 가벼운 기계적 자극 (예컨대, 터치) 또는 저온에 의해 유발된 사지 (발 또는 손) 에서의 통증으로 나타난다. 그러나, 말초 신경병성 통증은 또한 자극 없이 나타날 수 있다 (자발적 통증).

"화학요법-유도 말초 신경병증" 또는 "CIPN" 으로도 지칭되는 용어 "화학요법-유도 신경병성 통증" 은 화학요법제 (또한 세포독성 작용제 또는 세포 증식 억제제로 알려짐) 에 의해 유도되는 신경병성 통증에 관한 것이다. CIPN 은 암 요법의 부작용 (이상 반응) 인 것으로 알려져 있고, (특정한) 암 치료의 독성에 의해 야기된다. CIPN 은 화학요법의 지연 또는 중단의 주요 원인 중 하나이고, 이에 따라 삶의 질 저하 및 감소된 화학요법 효능의 원인이다. CIPN 의 전형적인 증상은 통증, 아린감, 저림 및 온도 민감성을 포함한다. 때때로, 또한 운동 신경/중추 신경계 및/또는 자율신경계가 영향을 받는다. 일반적으로, 손 및 발의 사지의 신경 말단이 대칭적이고, 길이-의존적 방식으로 독성에 의해 가장 먼저 영향을 받는다. 큰 감각 신경 섬유가 가장 일반적으로 영향을 받고, 보다 작은 감각 섬유에서는 거의 손상이 발생하지 않는다. 감각성 운동 실조, 통증 및 심각한 저림과 같은 증상의 감각성 신경 장애가 일반적으로 운동 관여 (motor involvement) 보다 더 일반적이다. 그러나, 운동 및 자율 신경병성 증상이 또한 발달될 수 있다. CIPN 의 추가의 증상 및 특징은 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 Stedman 또는 Pschyrembl 과 같은 표준 의학 텍스트 북에 기재되어 있다.

바람직하게는, 화학요법-유도 신경병성 통증은 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴의 투여와 관련이 있다. 본원에서 사용된 용어 "~와 관련이 있는" 은 바람직하게는, 신경병성 통증 및 화학요법제, 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴의 투여 간의 시간적 및/또는 인과적 관계를 나타낸다. 신경병성 통증 및 화학요법제의 투여 간의 인과적 관계는 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 통증은 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴의 투여와 관련된 것으로 간주되어야 하고, 즉 통증은 상기 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴의 직접 또는 간접적인 투여에 의해 유도되어야 한다. 상기 인과적 관계에 대한 표시는 특히 투여와 통증 간의 밀접한 시간 관계이다. 전형적으로, 화학요법-유도 신경병성 통증의 증상은 화학요법제의 투여 후 1 주, 2 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월 또는 1 년 내에 나타날 수 있다. 또한, CIPN 의 증상의 발현이 약물의 제형, 투약 및 투여 스케쥴에 따를 수 있다는 것이 업계에 알려져 있다. 나아가, 화학요법제, 특히 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴의 투여 및 투약은 다양한 인자, 예컨대 치료하고자 하는 암의 유형 및 상태, 환자의 건강 상태에 의존한다. 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴과 같은 화학요법제는 자격이 있는 의료인의 감독 하에 통상적으로 투여된다. 바람직한 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴과 같은 화학요법제의 투여 경로는 정맥내, 척수강내 및 복강내 투여를 포함한다.

또한 "산화 지방산" 으로 지칭된, 본원에 사용된 용어 "산화 지질" 은 옥시게나아제 효소에 의해 산화된 지질 또는 지방산에 관한 것이다. 옥시게나아제 효소, 예컨대 COX, 시클로옥시게나아제; LOX, 리폭시게나아제 또는 CYP, 사이토크롬-P450-에폭시게나아제. 산화는 통상적으로 히드록시드 또는 에폭시드 기와 같은 분자에 대한 반응성 기의 첨가로 이루어진다. 산화 지질/지방산을 제조하기 위한 수단 및 방법은 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 산화 지질은 수소 원자와 결합하여 물과 지방산 라디칼을 형성하는, OH· 및 HOO· 와 같은 반응성 산소 종 (ROS) 에 의해 개시된 반응에 의해 제조될 수 있다. 수득한 지질 라디칼은 이후 예를 들어 이성질화 및 사슬 절단을 수반하는 반응에 의해 다른 산화 지질 형성을 전개할 수 있다. 산화 지질은 세포에서 신호전달 기능을 가질 수 있고, 다수의 상이한 생물학적 기능을 매개할 수 있다는 것이 업계에 알려져 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 산화 지질은 에폭시지질이다.

본원에 사용된 용어 "에폭시지질" 또는 "에폭시 지방산" 은 에폭시 치환기를갖는 지방산에 관한 것이다. IUPAC 명칭에 따라, 에폭시 화합물은 탄소 사슬 또는 고리 시스템의 두 인접한 또는 인접하지 않은 탄소 원자에 산소 원자가 직접 부착된 화합물이다. 용어 "에폭시드" 가 또한 통상적으로 사용되며, 이는 포화 3-원 시클릭 에테르를 함유하는 에폭시 화합물의 하위부류를 나타낸다. 에폭시지질은 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 에폭시옥타데센산 (EpOME) 및 히드록시옥타데카디엔산 (HODE) 을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 에폭시지질은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 9,10-EpOME, 9,10-DiHOME, 9-HODE, 13-HODE, PGE2, PGD2, PGF2α, TXB2, LTB4, 헤폭실린 A3, 5,6-EET, 5,6-DHET, 8,9-EET, 8,9-DHET, 11, 12-EET, 11, 12-DHET, 14, 14-EET, 14, 15-DHET, 12, 13-EpOME, 12, 13-DiHOME, 17, 18-EEQ, 19, 20-EDP. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 에폭시지질은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산). 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 에폭시지질은 9,10-EpOME 이다.

본 발명의 방법에 따라 또한 예상된 것은 에폭시지질의 패널이 함께 결정되는 것이다. 보다 바람직하게는, 이와 같은 패널은 동일한 변화 방향, 즉 증가 또는 감소를 나타내는 모든 지질을 포함할 수 있다. 함께 결정될, 증가를 나타내는 에폭시지질의 바람직한 패널은 9,10-EpOME, 9-HODE, 9,10-DiHOME 를 포함한다. 함께 결정될, 감소를 나타내는 에폭시지질의 바람직한 패널은 12-S-HETE, 15-S-HETE 를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "샘플" 은 바람직하게는 혈액과 같은 체액 유래의 생물학적 샘플, 가장 바람직하게는 혈장 샘플을 지칭한다. 샘플, 바람직하게는 혈장 샘플은 본원의 다른 곳에서 구체화된 대상체 유래일 수 있다. 대상체로부터 혈장 샘플을 수득하기 위한 수단 및 방법은 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 혈액 샘플에서 적혈구, 백혈구 및 혈소판으로부터 혈장을 분리하는 것을 포함한다. 샘플이 사전처리된 후, 본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 사전처리는 예를 들어 과도한 물질 또는 노폐물을 제거하기 위해 요구된 처리를 포함할 수 있다. 적합한 기술은, 원심분리, 추출, 분별, 한외여과, 단백질 침전 이후 여과 및 정제 및/또는 화합물의 농축을 포함한다. 바람직하게는, 액체-액체 추출 기술이 산화 지질을 비롯한 지질을 추출하기 위해 사용된다. 나아가, 다른 사전처리가 수행되어, 분석하고자 하는 샘플 내 화합물, 즉 산화 지질, 예컨대 9,10-EpOME (분석에 적합한 형태 또는 농도) 를 제공할 수 있다. 적합하고 필요한 사전처리는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 수단에 의존하고, 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명에 있어서, 샘플은 바람직하게는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광광도법 (LC-MS/MS) 에 적용되며, 여기서 하나 이상의 산화 지질, 바람직하게는 에폭시지질, 가장 바람직하게는 9,10-EpOME 가 결정된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본원에 다른 곳에 기재된 바와 같은 "레퍼런스 샘플" 로도 지칭되는, 제 1 샘플은 화학요법 개시 전 수득되는 반면, 제 2 샘 은 화학요법 개시 후 수득된다. 바람직하게는, 상기 레퍼런스 샘플은 화학요법 개시 적어도 1 개월, 2 주, 1 주, 1 일, 12 h, 6 h, 3 h, 1 h, 30 min, 10 min, 5 min 또는 1 min 전 취해진다. 바람직하게는, 상기 제 2 샘플은 화학요법 개시 12 h, 24 h, 48 h, 3 일, 4 일, 5 일 또는 1 주 후 수득된다. 가장 바람직하게는, 상기 제 2 샘플은 화학요법 24 h 후 수득된다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 는 동물 및, 바람직하게는, 포유동물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 대상체는 영장류, 가장 바람직하게는, 인간이다. "대상체" 및 "환자" 는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 바람직하게는, 대상체는 신경병성 통증을 겪는 것으로 의심되고, 즉 이는 이미 신경병성 통증과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 보일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 화학요법제, 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴을 수여받은 암을 겪는 환자이며, CIPN 을 겪는 것으로 의심되거나, CIPN 을 발달시킬 위험이 증가된 것으로 의심된다.

본원에 사용된 용어 "결정하는" 또는 "양을 결정하는" 은 샘플에서 본 발명의 방법에 의해 결정하고자 하는, 하나 이상의 산화 지질의 하나 이상의 특징적인 특성을 결정하는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 특징적인 특성은, 산화 지질의 생화학적 특성을 비롯한 물리적 및/또는 화학적 특성을 특징규명하는 특성이다. 상기 특성은, 예를 들어 분자량, 점도, 밀도, 전하, 스핀, 광학 활성, 색상, 형광, 화학발광, 원소 조성, 화학적 구조, 다른 화합물과 반응 능력, 생물학적 판독 시스템에서 반응을 유도하는 능력 (예를 들어, 리포터 유전자의 유도) 등을 포함한다. 상기 특성에 대한 값은 특징적인 특성으로서 작용할 수 있고, 업계에 잘 알려진 기술에 의해 결정될 수 있다. 나아가, 특징적인 특성은 표준 작업, 예를 들어 수학적 계산, 예컨대 곱셈, 나눗셈 또는 대수 미적분학에 의해, 산화 지질의 물리적 및/또는 화학적 특성의 값에서 유도되는 임의의 특성일 수 있다. 가장 바람직하게는, 하나 이상의 특징적인 특성은 상기 하나 이상의 산화 지질, 바람직하게는 하나 이상의 에폭시지질, 가장 바람직하게는 9,10-EpOME, 및 이의 양의 결정 및/또는 화학적 식별을 허용한다. 따라서, 특징적인 값은, 바람직하게는, 또한 특징적인 값이 유도되는 산화 지질의 존재비에 관한 정보를 포함한다. 예를 들어, 산화 지질, 바람직하게는 에폭시지질, 가장 바람직하게는 9,10-EpOME 의 특징적인 값은 질량 스펙트럼에서 피크일 수 있다. 이와 같은 피크는 산화 지질, 바람직하게는 에폭시지질, 가장 바람직하게는 9,10-EpOME 의 특징적인 정보, 즉 m/z 정보 (질량/전하 비 또는 몫) 뿐 아니라, 샘플 중 상기 산화 지질, 바람직하게는 상기 에폭시지질, 가장 바람직하게는 9,10-EpOME 의 존재비에 관한 강도 값 (즉, 이의 양) 을 함유한다. 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 것은 질량 분광광도법 또는 특정 화학적 또는 생물학적 검정을 포함할 수 있다. 상기 검정은 샘플 중 하나 이상의 산화 지질을 특이적으로 검출하는 것을 허용하는 수단을 포함해야 한다. 적합한 검정은 리포터 검정, 방사성면역검정 (RIA), 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 샌드위치 효소 면역 시험, 전기화학발광 샌드위치 면역검정 (ECLIA), 해리-향상 란타나이드 플루오로 면역 검정 (DELFIA) 또는 고체 상 면역 시험을 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 것은 질량 분광분석법 (MS) 의 사용을 포함한다. 용어 "질량 분광분석법 (MS)" 은 본 발명에 따라 결정하고자 하는 화합물, 즉 산화 지질에 해당하는 분자량 (즉, 질량) 또는 질량 변수의 결정을 허용하는 모든 기술을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 질량 분광분석법은 GC-MS, LC-MS, 직접 주입 질량 분광분석법, FT-ICR-MS, CE-MS, HPLC-MS, 4중극자 질량 분광분석법, 임의의 순차적으로 커플링된 질량 분광분석법, 예컨대 MS-MS 또는 MS-MS-MS, ICP-MS, Py-MS, TOF 또는 상기 언급된 기술을 사용하는 임의의 조합된 접근법에 관한 것이다. 질량 분광분석법 기술에 대한 대안으로서 또는 이것 이외에, 하기 기술이 하나 이상의 산화 지질의 결정을 위해 사용될 수 있다: 핵 자기 공명 (NMR), 자기 공명 영상화 (MRI), 푸리에 변형 적외선 분석 (FT-IR), 자외선 (UV) 분광분석법, 굴절률 (RI), 형광 검출, 방사선 화학 검출, 전기화학 검출, 광 산란 (LS), 분산 라만 분광분석법 또는 불꽃 이온화 검출 (FID). 상기 언급된 기술의 적용 및 적합한 디바이스는 당업자에게 잘 알려져 있다. 가장 바람직하게는, 본원에 사용된 질량 분광분석법은 LC-MS 에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 본원에 사용된 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 것은 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석법 (LC-MS/MS) 의 사용을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본원에 사용된 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 것은 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석법 (LC-MS/MS) 의 사용을 포함한다.

본 발명에 있어서, 샘플 내에 포함된 하나 이상의 산화 지질, 바람직하게는 에폭시지질, 가장 바람직하게는 9,10-EpOME 는 바람직하게는 정량적으로 또는 반-정량적으로 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 정량적 측정을 위해, 하나 이상의 산화 지질의 절대적인 양 또는 정확한 양이 결정될 것이거나, 하나 이상의 산화 지질의 상대적인 양이 상기 본원에 언급된 특징적인 특성(들)에 대해 결정된 값을 기준으로 결정될 것이다. 하나 이상의 산화 지질의 정확한 양이 결정될 수 없거나 결정되지 않은 경우, 상대적인 양이 결정될 수 있다. 상기 경우에, 하나 이상의 산화 지질이 존재하는 양이 하나 이상의 산화 지질을 두 번째 양으로 포함하는 제 2 샘플에 대해 증가 또는 감소되는지 여부를 결정할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 산화 지질을 포함하는 상기 제 2 샘플은 본원에 다른 곳에 명시된 바와 같은 계산된 레퍼런스 또는 레퍼런스 양이어야 한다. 따라서, 하나 이상의 산화 지질을 정량적으로 분석하는 것은 또한 때때로 산화 지질의 반-정량적 분석으로 언급되는 것을 포함한다.

용어 "비교하는" 은 하나 이상의 산화 지질의 결정된 양이 레퍼런스 양과 본질적으로 동일하거나 이와 상이한지 여부를 결정하는 것을 지칭한다. 용어 "레퍼런스 양" 은 본원에 다른 곳에 상세히 기재된다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 산화 지질은 본 명세서의 다른 곳에 언급된 통계적 기술에 의해 결정될 수 있는 관찰된 차이가 통계적으로 유의한 경우 레퍼런스 양과 상이한 것으로 간주된다. 차이가 통계적으로 유의하지 않은 경우, 하나 이상의 산화 지질의 양과 레퍼런스 양은 본질적으로 동일하다. 상기 언급된 비교를 기반으로, 대상체가 신경병성 통증을 겪고 있는지 또는 아닌지가 평가될 수 있다. 나아가, 양의 변화는 용어 "배 (fold)" - 조절 (regulation)" 로 나타날 수 있거나, 조절의 유형의 변화는 용어 "상향" - 또는 "하향" -조절로 나타날 수 있고, 이에 따라 보다 높거나 보다 낮은 상대적인 양 및/또는 절대적인 양이 유도된다. 본 발명에 따른 산화 지질은 레퍼런스에 비해 상향- 또는 하향조절될 수 있다는 것, 즉 상기 산화 지질의 양은 레퍼런스 양에 비해 증가되거나, 레퍼런스 양에 비해 감소된다는 것이 이해될 것이다. 바람직하게는, 9,10 EpOME, 13-HODE, 9-HODE 및 9,10-DiHOME 로 이루어지는 군으로부터 선택된 산화 지질은 레퍼런스 양에 비해 증가된 양을 나타낼 것이고, 이로써 신경병성 통증이 진단될 것이다. 추가로 바람직한 것은, 12-S-HETE, 15-S-HETE 및 6-케토 PDGF_1α 로 이루어지는 군으로부터 선택된 산화 지질이 레퍼런스 양에 비해 감소된 양을 나타낼 것이고, 이로써 신경병성 통증이 진단되고/되거나 예측될 것이다.

비교는 바람직하게는 자동화에 의해 보조될 수 있다. 예를 들어, 두 상이한 데이터 세트 (예를 들어, 특징적인 특성(들)의 값, 즉 9,10 EpOME 의 양에 관한 값을 포함하는 데이터 세트) 의 비교를 위한 알고리즘을 포함하는 적합한 컴퓨터 프로그램이 사용될 수 있다. 상기 컴퓨터 프로그램 및 알고리즘은 업계에 잘 알려져 있다. 상기에도 불구하고, 비교는 수동적으로 수행될 수도 있다.

또한 "레퍼런스" 로 간단히 지칭되는 용어 "레퍼런스 양" 은 본원에 언급된 의학적 상태, 질환 상태 또는 효과, 즉 신경병성 통증의 존재 또는 부재와 상관될 수 있는 하나 이상의 산화 지질 각각의 특징적인 특성 값에 관한 것이다. 레퍼런스는 바람직하게는 임계량 (threshold amount) 이다. 대상체의 샘플 중 산화 지질의 양은 임계량보다 높거나 낮을 수 있다. 레퍼런스 양은 단일 대상체 또는 이의 군으로부터 유도될 수 있다. 레퍼런스는 조사하고자 하는 대상체를 포함하는 개체 집단의 하나 이상의 산화 지질의 상대적인 양 또는 절대적인 양에 대한, 계산된 레퍼런스, 가장 바람직하게는 평균 또는 중앙값일 수 있다. 상기 집단의 개체의 하나 이상의 산화 지질의 상대적인 양 또는 절대적인 양은 본원에 다른 곳에 구체화된 바와 같이 결정될 수 있다. 적합한 레퍼런스 값, 바람직하게는, 평균 또는 중앙값을 계산하는 방법은 업계에 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 레퍼런스 양은 단일 대상체로부터 유도된다.

레퍼런스에 대해 샘플에서 발견된 하나 이상의 산화 지질에 대한 변경된 양은 신경병성 통증의 존재를 나타낸다. 바람직하게는, 상기 양은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 변경된다. 바람직하게는, 9,10-EpOME, 13-HODE, 9-HODE 및 9,10-DiHOME 로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 산화 지질의 양은 임계량보다 높은 반면, 12-S-HETE, 15-S-HETE 및 6-케토 PDGF1α로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 산화 지질의 양은 임계량보다 낮고, 이에 따라 신경병성 통증의 존재를 나타낸다. 두 양에 대해 관찰된 차이는 통계적으로 유의해야 한다. 상대적인 양 또는 절대적인 양에서의 차이는 바람직하게는, 레퍼런스 값의 45 내지 55 번째 백분위수, 40 내지 60 번째 백분위수, 30 내지 70 번째 백분위수, 20 내지 80 번째 백분위수, 10 내지 90 번째 백분위수, 5 내지 95 번째 백분위수, 1 내지 99 번째 백분위수 사이 간격을 벗어나 유의하다. 바람직하게는, 레퍼런스, 즉 하나 이상의 산화 지질의 양은 적합한 데이터 저장 매체, 예컨대 데이터베이스에 저장될 것이고, 따라서 이는 또한 추후 평가를 위해 이용가능하다.

본 발명에 있어서, 레퍼런스 양은 바람직하게는 신경병성 통증을 겪지 않는 것으로 알려진 대상체, 즉 명백히 건강한 대상체 유래 샘플로부터 수득된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 레퍼런스 양은 화학요법의 개시 전 대상체의 "레퍼런스 샘플" 로부터 유도된다. 따라서, 이와 같은 명백히 건강한 대상체는 암을 겪는 대상체일 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 암을 겪는 환자는 흔히 진단시 암의 단계 및 유형에 의존하는 암에 관련된 다른 파라미터, 증상 또는 임상적 징후를 보일 수 있거나 보일 수 없고, 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴과 같은 화학요법제의 투여 전 다른 치료를 받았을 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 레퍼런스 양은 화학요법의 개시 전 대상체로부터 유도되고, 즉 레퍼런스 양은 요법 전 취해진 상기 대상체의 "레퍼런스 샘플" 로부터 계산된다. 화학요법의 개시 전, 바람직하게는 화학요법의 개시 적어도 1 개월, 2 주, 1 주, 1 일, 12 h, 6 h, 3 h, 1 h, 30 min, 10 min, 5 min 또는 1 min 전 대상체로부터 취해진 레퍼런스 샘플 중 산화 지질의 양은 화학요법의 개시 후, 바람직하게는 화학요법의 개시 24 h 후 취해진 대상체로부터의 샘플 중 산화 지질의 양과 비교된다. 용어 "위험을 예측하는" 은 장래에 질환 또는 장애 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상이 발생할 가능성을 평가하는 것을 지칭하고, 바람직하게는 상기 질환은 신경병성 통증, 보다 바람직하게는 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN), 가장 바람직하게는, 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴으로 유도된 CIPN 이다. 본 발명에 있어서, 신경병성 통증의 발달 위험은 본원에 다른 곳에 정의된 바와 같이 대상체에서 예측되어야 한다. 신경병성 통증의 발달의 증가된 위험은 바람직하게는 신경병성 통증의 예방을 위한 면밀한 모니터링 및/또는 즉각적인 조치 또는 치료로 이어져야 한다.

본원에 사용된 용어 "예방" 또는 "예방하는" 은 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시를 회피하는 것을 지칭한다. 바람직하게는 상기 질환은 신경병성 통증이다. 보다 바람직하게는, 상기 질환은 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 이다. 가장 바람직하게는, 상기 CIPN 은 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴으로 유도된다. 당업자에게, 본원에서 사용된 "신경병성 통증" 은, 신경병증 통증을 갖는 것으로 사람을 표지하기 위해 필요한 하나 이상의 증상이 존재하고, 말초 신경 손상이 아직 발생하지 않았지만, 대상체에서 신경병성 통증의 발달 위험이 존재하는, 매우 약한 증상을 갖거나 증상을 갖지 않는 전-신경병성 (pre-neuropathic) 통증 상태를 또한 포함한다. 나아가, 특정한 화학요법제(들)을 받을 것이거나 최근에 받은 암 환자는 전형적으로 신경병성 통증, 특히 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 의 발달 위험을 갖는다.

본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 질환 또는 장애 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 치유를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 질환 또는 장애는 본원에 다른 곳에 정의된 바와 같은 신경병성 통증이거나 만성적이다. 질환 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 치유가 존재하는 경우, 치료는 효과적인 것으로 간주되어야 한다. 치료는 모든 대상체에서 효과적이지 않을 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러나, 본 발명에 따르면, 적어도 치료하고자 하는 대상체의 통계적으로 유의한 일부에서 치료가 효과적일 것이라고 예상된다. 효과적으로 치료될 수 있는 통계적으로 유의한 일부의 대상체를 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일부가 통계적으로 유의한지 여부는 잘 알려진 통계학적 평가 도구, 예를 들어, 신뢰 구간 결정, p-값 결정, 스튜던트 t-검정, 만-휘트니 검정 등을 사용하여 당업자에 의해 추가 노력 없이 결정될 수 있다. 세부사항은 Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983 에서 확인할 수 있다. 바람직한 신뢰 구간은 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이다. p-값은, 바람직하게는, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 또는 0.0001 이다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 예상된 확률은 효과적인 치료의 발견이 주어진 코호트 또는 집단의 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 에 대해 정확할 수 있게 한다.

바람직하게는, 신경병성 통증, 보다 바람직하게는 CIPN, 가장 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴으로 유도된 CIPN 의 예방 및/또는 치료를 위해, 사이토크롬 P450 에폭시게나아제 (CYP)-안타고니스트가 투여될 수 있다. 바람직하게는, CIPN 을 예방하기 위해, 대상체가 화학요법제, 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴을 첫번째 투여 받은 후, 및 하나 이상의 CIPN 증상이 존재하기 전에, 사이토크롬 P450 에폭시게나아제 (CYP)-안타고니스트가 투여된다. 바람직하게는, CIPN 을 치료하기 위해, 대상체가 화학요법제, 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴을 첫번째 투여 받은 후, 및 하나 이상의 CIPN 증상이 이미 발생한 후에, 사이토크롬 P450 에폭시게나아제 (CYP)-안타고니스트가 투여된다.

상기 정의된 용어의 정의 및 설명은 본원의 하기에서 달리 구체화된 것을 제외하고, 본 발명의 하기 구현예에 대해 준용된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 산화 지질은 에폭시지질이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 에폭시지질은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산). 가장 바람직하게는, 상기 하나 이상의 에폭시지질은 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산) 이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 신경병성 통증은 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 CIPN 은 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴으로 유도된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 산화 지질의 양은 화학요법의 개시 24h 후 결정된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 레퍼런스 양은 화학요법의 개시 전 상기 하나 이상의 산화 지질의 양에 해당한다.

나아가, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법에 관한 것이다:

(a) 대상체의 혈장 샘플 중 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 단계;

(b) 상기 하나 이상의 산화 지질의 양과 레퍼런스 양을 비교하여, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 단계.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 산화 지질은 에폭시지질이고, 바람직하게는 상기 에폭시지질은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산). 가장 바람직하게는, 상기 하나 이상의 에폭시지질은 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산) 이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 신경병성 통증은 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴으로 유도된 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 이다.

본 발명은 또한 하기를 포함하는, 상기 언급된 바람직한 구현예 중 어느 하나에 따른 방법을 수행하기 위한 디바이스를 포함한다:

a) 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질에 대한 하나 이상의 검출기를 포함하는 분석 장치로서, 상기 분석 장치는 하나 이상의 검출기에 의해 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하기 위해 조정되고, 이에 작동가능하게 연결되어 있음;

b) 레퍼런스와 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질, 바람직하게는 9,10-EpOME 의 결정된 양의 비교를 수행하기 위한, 유형적으로 내장된 (tangibly embedded) 컴퓨터 프로그램 코드 및 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 상기 하나 이상의 산화 지질에 대한 상기 레퍼런스를 포함하는 데이터 베이스를 포함하는 컴퓨터를 포함하는 평가 장치로서, 여기서 대상체가 신경병성 통증을 겪는지 여부가 예측 및/또는 진단됨.

본원에 사용된 용어 "디바이스" 는 적어도 상기 언급된 수단을 포함해야 하는 시스템 또는 기구에 관한 것이다. 나아가, 디바이스는, 바람직하게는, 추가로 하나 이상의 산화 지질의 검출된 특징적인 특징(들), 및 또한 바람직하게는 결정된 양의 비교 및 평가를 위한 수단을 포함한다. 디바이스의 수단은 바람직하게는 서로 작동가능하게 연결된다. 수단을 작동가능 방식으로 연결하는 방법은 디바이스에 포함된 수단의 유형에 의존할 것이다. 예를 들어, 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질의 양을 자동적으로 정성 또는 정량 결정하기 위한 수단이 적용되는 경우, 상기 자동적 작동 수단에 의해 수득된 데이터는 예를 들어 컴퓨터 프로그램에 의해 처리되어, 평가를 용이하게 할 수 있다. 바람직하게는, 이와 같은 경우 수단은 단일 디바이스로 구성된다. 상기 디바이스는 따라서 하나 이상의 산화 지질을 위한 하나 이상의 검출기를 포함하는 분석 장치 및 평가를 위해 수득된 데이터의 처리를 위한 컴퓨터를 포함하는 평가 장치를 포함할 수 있다. 바람직한 디바이스는 전문 임상의의 특정 지식 없이 적용될 수 있는 것, 예를 들어 단지 혈장 샘플과의 로딩만을 필요로 하는 전자 디바이스이다.

대안적으로, 하나 이상의 산화 지질의 결정을 포함하는 신경병성 통증의 진단 및/또는 예측 방법은 바람직하게는 서로 작동가능하게 연결되어 있는 여러 디바이스를 포함하는 시스템으로 실행될 수 있다. 특히, 수단은 상기 자세히 기재된 본 발명의 방법을 수행하는 것을 허용하기 위한 방식으로 연결되어야 한다. 본원에서 사용된 용어 "작동가능하게 연결된" 은 이에 따라 바람직하게는 기능적으로 연결된 것을 의미한다. 본 발명의 시스템을 위해 사용하고자 하는 수단에 따라, 상기 수단은 수단 사이에서 데이터 전송을 허용하는 수단, 예를 들어 유리 섬유 케이블 및 다른 케이블 (높은 스루풋 데이터 전송을 위한) 에 의해 각 수단을 다른 것과 연결함으로써 기능적으로 연결될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 수단 사이의 무선 데이터 전송이 또한 예를 들어 LAN (무선 LAN, W-LAN) 을 통해 본 발명에 의해 고안된다. 바람직한 시스템은 산화 지질의 결정을 위한 수단, 예컨대 크로마토그래피 디바이스, 및 질량 분광분석 디바이스 (본원에 다른 곳에 기재된 바와 같음) 를 포함한다. 추가로 포함된 것은 하나 이상의 산화 지질의 결정을 위한 수단으로부터 수득된 결과의 비교 및/또는 분석을 위한 수단이어야 한다. 결과의 비교 및/또는 분석을 위한 수단은 결과의 비교를 위해 실행된 컴퓨터 프로그램 및 하나 이상의 데이터베이스를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 신경병성 통증 요법이 성공적인지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다:

a) 대상체의 제 1 및 제 2 샘플 중 하나 이상의 산화 지질을 결정하는 단계로서, 상기 제 1 샘플은 신경병성 통증 요법의 개시 전 또는 개시에서 취해지고, 상기 제 2 샘플은 상기 요법의 개시 후 취해짐; 및

b) 제 1 샘플 중 상기 하나 이상의 산화 지질의 양을 제 2 샘플의 양과 비교하는 단계로서, 제 1 샘플에 비해 제 2 샘플에서 결정된 양의 변화는 신경병성 통증 요법이 성공적임을 나타냄.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 신경병성 통증 요법은 사이토크롬 P450 에폭시게나아제 (CYP)-안타고니스트의 투여를 포함한다.

나아가, 본 발명은 본 발명에 따른 신경병성 통증의 진단 방법, 및/또는 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법 및/또는 신경병성 통증 요법이 성공적인지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 구현예는 하기에 관한 것이다:

대상체에서 신경병성 통증의 진단, 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 산화 지질. 본 발명의 일부 구현예에서, 지질은 에폭시지질이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 지질은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다: 9,10-EpOME, 9,10-DiHOME, 9-HODE, 13-HODE, PGE₂, PGD₂, PGF_2α, TXB₂, LTB₄, 헤폭실린 A₃, 5,6-EET, 5,6-DHET, 8,9-EET, 8,9-DHET, 11, 12-EET, 11, 12-DHET, 14, 14-EET, 14, 15-DHET, 12, 13-EpOME, 12, 13-DiHOME, 17, 18-EEQ, 19, 20-EDP.

추가의 구현예에서, 에폭시지질은, 바람직하게는, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산), 가장 바람직하게는 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산) 이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 하기를 포함한다:

대상체에서 신경병성 통증의 진단, 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 지질로서, 상기 신경병성 통증은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 대상포진 후 신경통, 3차 신경통, 국소 말초 신경 손상, 및 무감각 통증, 뇌졸중 또는 매스 병변으로 인한 중추성 통증, 척수 손상, 또는 다발성 경화증, 및 당뇨, HIV, 또는 화학요법에 의한 말초 신경병증.

본 발명에 기재된 본원의 맥락에서, 치료하고자 하는 상기 통증은 바람직하게는 신경병성 통증 (당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, HIV/AIDS 유도 신경병성 통증, 외상성 손상, 복합 부위 통증 증후군, 3차 신경통, 선단홍통증 및 환상 통증 포함), 골관절염, 섬유근육통, 요통, 염증성 통각과민증, 외음부 전정염 또는 외음부 통증, 부비동 폴립 간질성 방광염, 신경성 방광 또는 과민성 방광, 전립선 비대증 (prostatic hyperplasia), 비염, 수술, 트라우마, 직장 과민증, 버닝 마우스 증후군 (burning mouth syndrome), 구강 점막염, 헤르페스 (또는 다른 바이러스 감염), 전립선 비대 (prostatic hypertrophy), 피부염, 소양감, 가려움증, 이명, 건선, 사마귀, 암, 두통 및 링클, 뇌졸중 또는 매스 병변으로 인한 중추성 통증, 척수 손상, 또는 다발성 경화증, 혼합 통각 및/또는 신경병성 혼합 병인 (예를 들어, 암) 에 의해 생성된 통증이다. 그러나, 가장 바람직한 구현예는 화학요법-유도 말초 신경병성 통증 (CIPNP) 에 관한 것이다.

본 발명은 또한 대상체에서 신경병성 통증의 개시, 강도 또는 지속기간의 예측을 위한 방법에서 바이오마커로서 상기 언급된 산화 지질의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 산화 지질의 농도는 화학요법 개시 후 24 시간 후 측정된다.

본 발명의 추가의 구현예에서, 산화 지질의 농도는 혈장에서 측정된다. 또 다른 구현예에서, 농도는 LC-MS/MS 를 사용하여 측정된다.

본 발명에 있어서, 대상체에서의 통증의 치료는 에폭시지질 및/또는 산화 지질의 농도가 정상 값보다 적어도 20%, 바람직하게는 30%, 보다 바람직하게는 40% 더 높을 때 개시된다.

본 발명에 의해, 하기를 포함하는 대상체에서 신경병성 통증의 개시, 강도 또는 지속기간의 예측 방법이 추가로 제공된다:

a) 혈액 샘플로부터 혈장의 분리;

b) 혈장 중 산화 지질의 농도 측정;

c) 산화 지질의 상승 비의 결정.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 산화 지질은 에폭시지질이다. 에폭시지질은 바람직하게는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산), 가장 바람직하게는 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산) 이다.

바람직한 구현예로서, 산화 지질의 농도는 화학요법의 시작 24 시간 후 가능한 빨리 측정된다.

본 발명은 대상체에서 신경병성 통증의 치료를 위한 치료 방법을 추가로 제공하고, 이는 환자에서 제 1 증상이 일어나기 전 요법이 시작되는 것을 특징으로 한다. 바람직한 신경병성 통증의 치료를 위한 치료 방법은 신경병성 통증의 치료에 사이토크롬 P450 에폭시게나아제(CYP)-안타고니스트를 사용하는 것이다. 바람직한 구현예에서, 요법은 산화 지질의 상승이 본 발명의 방법에 따라 검출된 후 시작된다.

본 발명의 바람직한 치료 방법은 대상체에서 통증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 사이토크롬 P450 에폭시게나아제 (CYP)-안타고니스트이다. 본 발명의 일부 구현예에서, CYP-안타고니스트는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고: CYP1A-, CYP2B-, CYP2C-, CYP2E-, 바람직하게는 CYP2J-안타고니스트이다. 가장 바람직하게는, CYP-안타고니스트는 CYP2J2 의 포유동물 동족체의 안타고니스트 (CYP2J2-안타고니스트), 바람직하게는 인간 CYP2J2, 예컨대 텔미사르탄, 아리피프라졸 또는 가장 바람직하게는 테르페나딘이다.

본 발명의 추가의 바람직한 치료 방법은 임의의 CYP2J2 안타고니스트, 바람직하게는 선택적인 CYP2J2 안타고니스트의 사용이다. 용어 "선택적인 CYP2J2 안타고니스트" 는 선택적으로 CYP2J2 의 활성, 기능 또는 발현 (그러나 예를 들어 CYP3A 분자와 같은 다른 관련된 효소는 아님) 을 저해하는 CYP2J2 의 안타고니스트에 관한 것이다. 후보 안타고니스트가 CYP2J2 안타고니스트인지 여부를 확인하기 위해, 발광성 사이토크롬 P450 글로우 검정이 이용될 수 있다. CYP 단백질은 아라키돈산 대사물질의 형성을 촉매화한다. 발광성 CYP 검정은 루시퍼라아제의 광-생성 반응을 위한 전구기질 (prosubstrate) 을 사용한다. CYP 는 루시페린 또는 루시페린 에스테르로 전구기질을 전환시키고, 이는 루시페린 검출 시약 (Luciferin Detection Reagent, LDR) 으로 지칭된 루시페라아제 반응 믹스와의 제 2 반응에서 빛을 생성한다. 제 2 반응에서 생성된 빛의 양은 CYP 활성에 비례한다.

본 발명에 따라 - 이온 채널-매개 통증 인식의 감응제인, 특히 대사 화합물 9,10-EpOME 를 생성하는 CYP2J2 의 활성 저해를 포함하는 또 다른 통증 요법. 놀랍게도, 본 발명에 있어서, CYP2J2 의 저해는 마우스 모델에서 파클리탁셀로 유도된 신경병성 통증을 경감시키기 위해 생체 내에서 효과적인 것으로 입증되었고, 이는 신경병성 통증, 특히 CIPNP 에 대한 진통제로서 CYP2J2 안타고니스트의 사용을 나타낸다.

본 발명의 하나의 추가의 구현예는 상기 언급된 통증의 예방 또는 치료에 관한 것이고, 이는 상기 통증을 겪는 대상체에 본 발명의 상기 CYP 안타고니스트를 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체는 화학요법을 받았고, 받거나 받을 것이다. 따라서, 대상체는 바람직한 구현예에서 암 질환을 겪거나, 암 질환이 진단된 대상체이다.

본 발명의 맥락에서 화학요법은 바람직하게는 피리미디논-기반 항신생물제, 예컨대 사이타라빈, 5-플루로우라실 또는 플라틴 작용제, 예컨대 시스플라틴, 또는 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀, 또는 이의 유도체로부터 선택된, 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체에 화학요법제를 투여하는 것을 수반한다. 상기 화학요법제는, 신경병성 통증을 유발하는 것으로 알려져 있고, 특히 이는 탁산으로 알려져 있으며, 이는 따라서 본 발명의 맥락에서 바람직하다. 가장 바람직한 것은 파클리탁셀이다.

신경병성 통증의 동물 모델에서 [4, 5], LC-MS/MS 를 사용하여, 지질 프로파일링을 수행하고, 놀랍게도 아라키돈산 및 리놀레산 경로로부터 특정 에폭시지질 및 산화 지질의 증가된 농도를 관찰하였다. 특히, 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산) 의 농도 (도 1-3) 는, 말초 신경병성 통증을 유발하는 파클리탁셀- 또는 옥살리플라틴-처리에 따라 다양한 통증 관련 조직 및 혈장에서 상승되는 것으로 확인된다. 이러한 증가된 농도는 심지어 동물에서 통증이 발달하기 전에, 파클리탁셀 또는 옥살리플라틴-주입 24 시간 후 가능한 빨리 마우스에서 이미 측정될 수 있다 (도 1). 통상적으로, 이러한 모델에서 말초 신경병증이 발달하기까지 약 7 일이 소요된다 (도 1, 우측) [4-6]. 나아가, 아라키돈산 대사물질 12-HETE ((±)12-히드록시-5Z,8Z,10E,14Z-에이코사테트라엔산), 15-HETE ((±)15-히드록시-5Z,8Z,11Z,13E-에이코사테트라엔산) 및 6-케토-프로스타글란딘-F_1α 의 농도는 통증 관련 조직에서 감소되는 것으로 확인된다 (도 2). 종합하면, 이러한 결과는 신경병성 통증의 발달에 대해 증가된 위험을 예측하기 위한 유망한 바이오마커로서 혈장 내 9,10-EpOME 및 다른 산화 지질의 비의 질량 분광분석 기반 정량화를 의미한다. 환자에서 이것이 성공적인 경우, 의료인은 예를 들어 혈장에서 9,10-EpOME 또는 9-HODE 농도가 증가된 환자를 예방적으로 치료하여, 신경병성 통증의 발생을 예방적으로 감소시키거나, 심지어 예방할 수 있었다.

9,10-EpOME 및 다른 산화 지질은 혈장으로부터 쉽게 측정될 수 있다 (도 4). 이러한 분석에는 단지 약 100 ㎕ 의 적은 부피만이 필요하다. 화학요법 이상 반응을 겪는 암 환자 또는 당뇨병 환자는 정기적으로 혈액 분석을 진행해야 하고, 이에 따라 적은 부분의 혈액이 부가적인 스트레스 또는 디스트랙션 (distraction) 없이 지질 분석에 사용될 수 있었다. LC-MS/MS 로 지질을 측정하는 것은, 다수의 실험실에서 이미 확립되었던 표준 방법 (하기 기재됨) 이고, 이에 따라 혈장으로부터의 산화 지질의 분석은 통상적으로 환자로부터 혈장 수득 후 하루 이내에, 신속하게 수행될 수 있다. 이러한 바이오마커 또는 이의 비를 측정하기 위한 다른 방법, 예컨대 시판 키트로서의 효소 면역 검정이 또한 이러한 지질의 검출에 사용될 수 있다.

표 1: 추정 지질 바이오마커의 공식적인 화학 분류

표 2: LC-MS/MS 로 측정된 산화 지질의 군

2a: COX-대사물질

2b: LOX-대사물질

2c: CYP-대사물질

하기에서, 본 문헌에 사용된 특정한 용어가 추가로 설명된다:

산화 지질: 옥시게나아제 효소 (COX, 시클로옥시게나아제; LOX, 리폭시게나아제 또는 CYP, 사이토크롬-P₄₅₀-에폭시게나아제) 로 산화된 지질 (지방산). 이러한 산화 지질은 세포에서 신호전달 기능을 갖고, 다수의 상이한 생물학적 기능을 매개한다. 통상적으로 산화는 분자에 반응성 기를 첨가하는 것으로 이루어진다 (통상적으로 히드록시드 또는 에폭시드 기 → 에폭시지질).

말초 신경병성 통증: 통증을 야기하는 감각 신경에서의 기능 장애 또는 병리학적 변화. 이는 말초 신체감각 신경계의 병변 또는 질환에 의해 매개되며, 통상적으로 가벼운 기계적 자극 (예컨대, 터치) 또는 저온에 의해 야기된 사지 (발 또는 손) 에서의 통증으로 나타난다. 말초 신경병성 통증은 또한 자극 없이 나타날 수 있다 (자발적 통증).

화학요법-유도 신경병성 통증: 암 치료의 부작용 (이상 반응) 인 신경병성 통증이고, 암 치료의 독성에 의해 야기된다.

세포증식 억제제: 파클리탁셀, 또는 옥살리플라틴과 같은, 암 치료를 위한 약리학적 물질.

아미트립틸린, 가바펜틴 및 둘록세틴: 신경병성 통증의 치료에 승인된 약물.

LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법 (liquid chromatography-tandem mass spectrometry), 생물학적 샘플에서 저분자량 분석물의 특정 결정 및 정량화를 위한 조합된 분석 방법.

InChIKey: 화학 물질의 특정 식별을 위해 IUPAC　(International Union of Pure and Applied Chemistry) 에서 채용된 화학 물질에 대한 국제 화학 식별자.

본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌은 전체 개시물 또는 특정 문맥에서 언급된 개시물에 대해 참조로 포함된다.

도 1: (A) 파클리탁셀 (6 mg/kg) 또는 옥살리플라틴 (3mg/kg) 의 i.p.-주입 24 h 후 척수의 신경 조직 (좌골 신경), 요추배근신경절 (DRGs) 및 척수배측 혼 (horn) 에서의 9,10-EpOME 의 농도. 데이터는 군 당 5 마리의 마우스로부터의 평균 ± SEM 으로 나타내고; 원-웨이 ANOVA, *p<0.05, ***p<0.001. (B) 마우스에서 파클리탁셀-주입 후 기계적 이질통의 시간-경과.
도 2: (A) 파클리탁셀 (4 × 2 mg/kg, 격일 주입) 의 다중 i.p.-주입 8d 후 척수의 신경 조직 (좌골 신경), 요추배근신경절 (DRGs) 및 척수배측 혼에서의 9,10-EpOME 의 농도. (B) 파클리탁셀 (4 × 2 mg/kg, 격일 주입) 의 다중 i.p.-주입 8d 후 척수의 신경 조직 (좌골 신경), 요추배근신경절 및 척수배측 혼에서의 6-케토-PGF_1α 의 농도. 신경 조직에서의 파클리탁셀 (6 mg/kg) 의 i.p.-주입 8d 후 12S- (C) 및 15S-HETE (D) 의 농도. 데이터는 군 당 5 마리의 마우스로부터의 평균 ± SEM 으로 나타내고; 원-웨이 ANOVA, *p<0.05, **p<0.01, n.d: 미결정.
도 3: 옥살리플라틴 (3 mg/kg, 격일 주입) 의 i.p.-주입 10d 후 척수의 신경 조직 (좌골 신경), 요추배근신경절 (DRGs) 및 척수배측 혼에서의 13-HODE (A) 및 9-HODE (B) 의 농도. 데이터는 군 당 5 마리의 마우스로부터의 평균 ± SEM 으로 나타내고; 원-웨이 ANOVA, *p<0.05.
도 4: 파클리탁셀-치료 (6 mg/kg) 8d 후 9,10-EpoME 및 이의 대사산물 9,10-DiHOME 의 혈장-농도는 텔미사르탄 (10 mg/kg, 2h) 의 투여에 의해 감소될 수 있다. 데이터는 군 당 5 마리의 마우스로부터의 평균 ± SEM 으로 나타내고; 원-웨이 ANOVA, *p<0.05.
본 발명은 이제 실시예에 의해 기재될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1: 화학요법-유도 말초 신경병성 통증의 모델

모든 동물 실험은 국립보건원 (National Institutes of Health) 의 실험실 동물 관리 및 사용에 대한 안내의 권장사항에 따라 수행되었고, 허가 번호 F95/42 로 지역 동물 연구 윤리위원회 (Darmstadt) 에 의해 승인되었다. 모든 행동 실험의 경우, 단지 6-12 주령 수컷 C57BL/6N 마우스가 사용되었고, 상업적인 육종 회사 (Charles River, Sulzfeld, Germany, Janvier, Le Geneset-Saint-Isle, FR) 에서 구입하였다. 기계적 임계값을 비교하기 위해, 연령 및 성별 일치된 한배새끼를 대조군으로 사용하였다.

파클리탁셀을 Cremophor EL/에탄올 1:1 에 용해시키고, 식염수 중 희석하였다. 복강내 주입 용량을 상기 기재한 바와 같이 6 mg/kg 로 설정하였다 [4]. 옥살리플라틴을 식염수 중 용해시켰다. 복강내 주입 용량을 상기 기재한 바와 같이 3 mg/kg 로 설정하였다 [5].

실시예 2: LC-MS/MS 을 사용하여 혈장으로부터의 산화 지질 측정

표준물 및 내부 표준물

에폭시 지질 및 HETE 의 측정을 위해, 분석물 9,10-EpOME, 9-HODE, 13-HODE, 12-HETE 및 15-HETE 및 내부 표준물 9,10-EpOME-d4, 9-HODE-d4, 13-HODE-d4, 12-HETE-d4 및 15-HETE-d4 의 스톡 용액을 에탄올 중 2500 ng/ml 농도로 생성하였다. 모든 분석물에 대해 0.1-250 ng/ml 농도 범위로 추가 희석하여 작업 표준물을 수득하였다.

프로스타노이드의 경우, 모든 분석물 (6-케토-PGF_1α) 및 내부 표준물 (6-케토-PGF_1α-d4) 의 50,000 ng/ml 스톡 용액을 메탄올 중 제조하였다. 0.1-1,250 ng/ml 농도 범위로 추가 희석하여 작업 표준물을 수득하였다.

혈장으로부터의 지질-추출

액체-액체 추출을 사용하여, 600 ㎕ 의 에틸 아세테이트로 지질을 2 회 추출하였다. 조합된 유기 상을 질소의 온화한 스트림 하에서 45℃ 의 온도에서 제거하였다. 잔류물을 50 ㎕ 의 메탄올/물/부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) (50:50:10^-3, v/v/v) (EpOME, HODE 및 HETE), 또는 50 ㎕ 의 아세토니트릴/물/포름산 (20:80:0.0025, v/v/v) (6-케토-PGF_1α) 로 재구성하였고, 이후 10,000 g 에서 2 min 동안 원심분리하고, 분석을 위한 유리 바이알로 옮겼다.

지질 측정을 위한 기기

LC-MS/MS 시스템은, 음 전기분무 이온화 모드로 작동하는 Turbo-V 공급원, Agilent 1200 바이너리 HPLC 펌프 및 탈기 장치 (Agilent, Waldbronn, Germany) 가 장착된 QTrap 5500 (AB Sciex, Darmstadt, Germany), 및 HTC Pal 오토샘플러 (CTC analytics, Zwingen, Switzerland) 로 이루어진다. 질량 분광분석을 위한 고순도 질소를 NGM 22-LC-MS 질소 발생기 (cmc Instruments, Eschborn, Germany) 로 생성하였다.

EpOME, HODE 및 HETE 의 크로마토그래피 분리를 위해, Gemini NX C18 컬럼 및 프리컬럼을 사용하였다 (150 × 2 ㎜ 내부 직경, 5 ㎛ 입자 크기, 및 110 Å 포어 크기; Phenomenex, Aschaffenburg, Germany). 프로스타노이드의 크로마토그래피 분리를 위해, Synergi 4u Hydro-RP 컬럼 (150 × 2 ㎜ 내부 직경, 4 ㎛, Phenomenex, Aschaffenburg, Germany) 및 동일 물질의 프리컬럼을 사용하였다.

LC-구배 및 데이터 분석

EpOME, HODE 및 HETE 의 측정을 위해, 0.5 ml/min 의 유속에서 17.5 min 의 총 실행 시간으로 선형 구배를 사용하였다. 이동상 A 는 물: 암모니아 (100:0.05, v/v) 로 이루어지고, 이동상 B 는 아세토니트릴 암모니아 (100:0.05, v/v) 로 이루어진다. 구배는 12 min 내에 85% A 에서 10% 로 변하였다. 이러한 조건을 1 min 동안 유지하였다. 이후, 이동상을 0.5 min 내에 85% A 로 다시 이동시키고, 이를 4 min 동안 유지하여 컬럼을 재평형화하였다.

프로스타노이드의 크로마토그래피 분리를 위해, Synergi 4u Hydro-RP 컬럼 (150 × 2 ㎜ 내부 직경, 4 ㎛, Phenomenex, Aschaffenburg, Germany) 및 동일 물질의 프리컬럼을 사용하였다. 크로마토그래피 분리를 0.3 ml/min 의 유속에서 구배 용리 모드에서 수행하였다. 총 실행 시간은 16 min 이었다. 이동상 A 는 물/포름산 (100:0.0025, v/v) 으로 이루어지고, 이동상 B 는 아세토니트릴/포름산 (100:0.0025, v/v) 으로 이루어진다. 선형 구배는 1 min 동안 90% A 로 시작한 후, 1 min 내에 60% A 로 변하였다. 이를 상 A 에서 60% 에서 1 min 동안 유지하였다. 1 min 내에, 이동상은 상 A 에서 50% 로 이동하였고, 2 min 동안 유지되었다. 2 min 내에, 이동상은 10% A 로 이동하였고, 1 min 동안 유지되었다. 구배의 조성은 1 min 내에 90% A 로 다시 이동하였고, 이를 6 min 동안 유지하여 컬럼을 재평형화하였다.

추출된 샘플의 20 ㎕ (EpOME, HODE 및 HETE) 또는 45 ㎕ (프로스타노이드) 의 부피를 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 내부 표준 방법 (이소토프-희석 질량 분광분석법) 을 사용하여 Analyst 소프트웨어 버전 1.6 (Applied Biosystems) 으로 정량화를 수행하였다. 분석물 피크 면적 및 내부 표준 면적의 비 (y-축) 를 농도 (x-축) 에 대해 플롯팅하고, 보정 곡선을 1/제곱 농도 가중치를 갖는 최소-제곱 회귀에 의해 계산하였다.

인용 문헌

Claims

하기 단계를 포함하는, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법:
(a) 신경병성 통증을 겪는 것으로 의심되는 대상체의 혈장 샘플에서 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 단계;
(b) 상기 하나 이상의 산화 지질의 양과 레퍼런스 양을 비교하여, 신경병성 통증을 진단하는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 산화 지질이 에폭시지질인, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 하나 이상의 에폭시지질이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산), 바람직하게는 상기 하나 이상의 에폭시지질이 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산) 인, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병성 통증이 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 인, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CIPN 이 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴에 의해 유도되는, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 하나 이상의 산화 지질의 양이 화학요법의 개시 24h 후 결정되는, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레퍼런스 양이 화학요법의 개시 전 상기 하나 이상의 산화 지질의 양에 해당하는, 대상체에서 신경병성 통증을 진단하는 방법.
하기 단계를 포함하는, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법:
(a) 대상체의 혈장 샘플 중 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하는 단계;
(b) 상기 하나 이상의 산화 지질의 양과 레퍼런스 양을 비교하여, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 단계.
제 8 항에 있어서, 상기 하나 이상의 산화 지질이 에폭시지질이고, 바람직하게는 상기 에폭시지질이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고: 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산), 9-HODE ((±)9-히드록시-10(E),12(Z)-옥타데카디엔산) 및 13-HODE ((±)13-히드록시-9(Z),11(E)-옥타데카디엔산), 바람직하게는 상기 하나 이상의 에폭시지질이 9,10-EpOME ((±)9(10)-에폭시-12Z-옥타데칸산) 인, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 신경병성 통증이 화학요법-유도 신경병성 통증 (CIPN) 이고, 바람직하게는 파클리탁셀 및/또는 옥살리플라틴에 의해 유도된, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 산화 지질의 양이 화학요법의 개시 24h 후 결정되는, 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법.
하기를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 디바이스:
a) 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질에 대한 하나 이상의 검출기를 포함하는 분석 장치로서, 상기 분석 장치는 하나 이상의 검출기에 의해 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질의 양을 결정하기 위해 조정되고, 이에 작동가능하게 연결되어 있음;
b) 레퍼런스와 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 하나 이상의 산화 지질, 바람직하게는 9,10-EpOME 의 결정된 양의 비교를 수행하기 위한, 유형적으로 내장된 (tangibly embedded) 컴퓨터 프로그램 코드 및 예측성 및/또는 진단성 바이오마커로서의 상기 하나 이상의 산화 지질에 대한 상기 레퍼런스를 포함하는 데이터 베이스를 포함하는 컴퓨터를 포함하는 평가 장치로서, 여기서 대상체가 신경병성 통증을 겪는지 여부가 예측 및/또는 진단됨.
하기 단계를 포함하는, 신경병성 통증 요법이 성공적인지 여부를 결정하는 방법:
a) 대상체의 제 1 및 제 2 샘플 중 하나 이상의 산화 지질을 결정하는 단계로서, 상기 제 1 샘플은 신경병성 통증 요법의 개시 전 또는 개시에서 취해지고, 상기 제 2 샘플은 상기 요법의 개시 후 취해짐; 및
b) 제 1 샘플 중 상기 하나 이상의 산화 지질의 양을 제 2 샘플의 양과 비교하는 단계로서, 제 1 샘플에 비해 제 2 샘플에서 결정된 양의 변화는 신경병성 통증 치료가 성공적임을 나타냄.
제 13 항에 있어서, 상기 신경병성 통증 요법이 사이토크롬 P450 에폭시게나아제 (CYP)-안타고니스트의 투여를 포함하는, 신경병성 통증 요법이 성공적인지 여부를 결정하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 신경병성 통증의 진단 방법 및/또는 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 대상체가 신경병성 통증의 발달 위험이 있는지 여부를 예측하는 방법 및/또는 제 13 항 또는 제 14 항에 따른 신경병성 통증 요법이 성공적인지 여부를 결정하는 방법에서 사용하기 위한 산화 지질.