KR20200012168A - TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물은 TrkA 저해 활성이 우수하고, 수술 후 통증 동물모델에서 우수한 통증 억제효과를 나타내는바 진통제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{A compound having TrkA inhibitory activity, and a pharmaceutical composition for preventing or treating pain containing the compound as an active ingredient}
TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
통증 상태를 위한 현재의 치료 요법은 여러 계열의 화합물들을 이용한다. 오피오이드(예컨대 모르핀)는 구토, 변비 및 부정적인 호흡기 효과뿐만 아니라 중독 잠재성을 포함하는 몇 가지 단점을 갖는다. 비-스테로이드성 항-염증성 진통제(NSAID, 예컨대 COX-1 또는 COX-2 유형) 역시 중증 통증 치료에 불충분한 효능을 포함하는 단점을 갖는다. 또한, COX-1 억제제는 점막의 궤양을 유발할 수 있다. 따라서, 통증, 특히 만성 통증의 완화를 위해 신규하고, 보다 효과적인 치료가 지속적으로 요구된다.
Trk는 뉴트로핀(NT)이라 불리는 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화된 고친화성 수용체 타이로신 키나아제이다. Trk 수용체 패밀리는 3개의 멤버를 갖는다: TrkA, TrkB 및 TrkC. 상기 뉴로트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자(NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래의 신경친화성 인자(BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3이 있다. Trk는 신경조직에서 광범위하게 발현되며, 신경 세포의 유지, 신호전달 및 신경 세포의 생존에 관여한다(비특허문헌 1, Patapoutian, A. 등, Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). Trk/뉴로트로핀의 경로의 억제제는 수많은 통증의 전임상 동물 모델에서 효과적인 것으로 증명된 바 있다.
또한, 종양 세포 및 종양을 침습하는 대식 세포에 의해 분비된 NGF는 직접 말초 통증 섬유에 위치한 TrkA를 자극 시키는 것으로 나타났다. 마우스와 랫트에서의 다양한 종양 모델을 이용하여, 단일 클론 항체로 NGF를 중화시키는 것이 가장 높은 내성 용량의 모르핀과 유사하거나 우수한 정도까지 암 관련 통증을 억제하는 것으로 입증된 바 있다. TrkA 키나아제는 NGF 주도된 생물학적 반응의 매개자로서 작용할 수 있기 때문에, TrkA 및/또는 다른 Trk 키나아제의 억제제는 만성 통증 상태를 위한 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 TrkA 억제활성이 우수한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물은 TrkA 저해 활성이 우수하고, 수술 후 통증 동물모델에서 우수한 통증 억제효과를 나타내는바 진통제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 10 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 2는 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 11 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 3은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 12 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 4는 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 13 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 5는 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 14 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 6은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 15 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 7은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 10 화합물의 최적 약효 발현시간에서 농도별 통증 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 13 화합물의 최적 약효 발현시간에서 농도별 통증 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 14 화합물의 최적 약효 발현시간에서 농도별 통증 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 15 화합물의 최적 약효 발현시간에서 농도별 통증 억제효과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 10 각환 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 -NHE1이고,
상기 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴, 6 내지 10 각환 헤테로사이클로알킬 및 C6-10의 아릴은 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, N을 1개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐 및 아미노카보닐아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴, 6 내지 10 각환 헤테로사이클로알킬 및 C6-10의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 -Boc(
Figure pat00002
)가 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 E1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 5 내지 10 각환의 사이클로알킬이고;
R2는 -H, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴카보닐아미노이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C6-10의 아릴아미노 및 C6-10의 아릴카보닐아미노는 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I 및 N을 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 C6-10의 아릴, C6-10의 아릴아미노 및 C6-10의 아릴카보닐아미노이고,
상기 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고;
G1은 =CA1-, 또는 =N-이고,
상기 A1은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴 및 5 내지 10 각환 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, 나이트로, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카보닐아미노 및 N을 1개 포함하는 비치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 C6-10의 아릴 및 5 내지 10 각환 헤테로아릴이고;
G2는 =CA2-, 또는 =N-이고,
상기 A2는 -H이고;
G3은 =CA3-, 또는 =N-이고,
상기 A3은 -H이고;
G4는 -NA4-이고,
상기 A4는 -H, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이고,
상기 치환된 벤질은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 치환된 벤질이고;
G5는 =CA5-, 또는 =N-이고,
상기 A5는 -H이다.
다른 측면에서,
R1은 -H, N을 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 각환 헤테로아릴, N을 1개 포함하는 비치환 또는 치환된 6 각환 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 -NHE1이고,
상기 치환된 5 각환 헤테로아릴, 6 각환 헤테로사이클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, N을 1개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐 및 아미노카보닐아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 5 각환 헤테로아릴, 6 각환 헤테로사이클로알킬 및 페닐이고,
상기 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 -Boc(
Figure pat00003
)가 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 E1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 5 내지 6 각환의 사이클로알킬이고;
R2는 -H, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 페닐아미노, 비치환 또는 치환된 페닐카보닐아미노이고,
상기 치환된 페닐, 페닐아미노 및 페닐카보닐아미노는 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I 및 N을 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 페닐, 페닐아미노 및 페닐카보닐아미노이고,
상기 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 메틸이 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고;
G1은 =CA1-, 또는 =N-이고,
상기 A1은 -F, -Cl, -Br, -I, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 N을 1 또는 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 페닐 및 5 내지 6 각환의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카보닐아미노 및 N을 1개 포함하는 비치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 페닐 및 5 내지 6 각환의 헤테로아릴이고;
G2는 =CA2-, 또는 =N-이고,
상기 A2는 -H이고;
G3은 =CA3-, 또는 =N-이고,
상기 A3은 -H이고;
G4는 -NA4-이고,
상기 A4는 -H, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이고,
상기 치환된 벤질은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 치환된 벤질이고;
G5는 =CA5-, 또는 =N-이고,
상기 A5는 -H일 수 있다.
또 다른 측면에서,
R1은 -H,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
, 또는
Figure pat00010
이고;
R2는
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
, 또는
Figure pat00016
이고;
G1은 =CA1-, 또는 =N-이고,
상기 A1은 -Br,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
, 또는
Figure pat00023
이고;
G2는 =CA2-, 또는 =N-이고,
상기 A2는 -H이고;
G3은 =CA3-, 또는 =N-이고,
상기 A3은 -H이고;
G4는 -NA4-이고,
상기 A4는 -H, 또는
Figure pat00024
이고;
G5는 =CA5-, 또는 =N-이고,
상기 A5는 -H일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) N-(3-클로로페닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
(2) N-(3,4-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
(3) N-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
(4) N-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
(5) N-(3,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
(6) N-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
(7) N-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
(8) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
(9) N-(5-(3-(3-이소프로필우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
(10) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
(11) N-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
(12) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
(13) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
(14) N-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
(15) 2,6-디클로로-4-(4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀;
(16) N-(7-(4-메톡시벤질)-4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
(17) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
(18) tert-부틸 4-(4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트;
(19) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
(20) 1-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드;
(21) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-우레이도피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
(22) 4-플루오로-N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
(23) 2,6-디클로로-4-(4-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀; 및
(24) N-(4-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 TrkA(Tropomyosin receptor kinase A)를 억제하여 통증의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 진통제 조성물일 수 있다.
본 명세서에서 기술한 통증이란, 수술 후 통증, 질병에 의한 통증, 염증에 의한 통증, 외상에 의한 통증, 급성 통증, 신경병증 통증을 포함하는 만성 통증 등, 공지된 모든 종류의 통증을 모두 포함한다.
상기 질병은 다수의 병태들, 예를 들어 암, 섬유 근육통, 하부요통, 경부통, 좌골 신경통 및 골관절염 등 중 임의의 것과 연관된 통증 등을 모두 포함한다. 상기 신경병증 통증이란 신경 손상, 신경병 또는 다른 질병이 진행됨에 따라 신경이 영향을 받음으로 인한 통증을 모두 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다. 본 발명의 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제1성분; 및
진통제를 유효성분으로 함유하는 제2성분; 을 포함하는, 통증의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공한다.
이때, 상기 진통제는 공지된 진통제라면 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 진통제는 항염증성 진통제(COX 억제제 등과 같은 NSAID) 또는 오피오이드(Opioid) 계열의 진통제일 수 있다. 상기 진통제의 몇 가지 구체예를 들면, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캠, 디클로페낙 칼륨, 에토돌락(etodolac), 술린닥, 인도메타신, 셀레콕십, 발데콕시브, 로페콕시브, 셀레콕시브, 히드로코돈, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 펜타닐, 히드로모르폰, 트라마돌 등의 단독 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물은 TrkA 저해 활성이 우수하고, 수술 후 통증 동물모델에서 우수한 통증 억제효과를 나타내는바 진통제로 유용하게 사용될 수 있다. 이는 후술하는 실시예 및 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N-(3- 클로로페닐 )-5-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-아민
Figure pat00025
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 1 화합물을 준비하였다.
< 실시예 2> N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pat00026
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 2 화합물을 준비하였다.
< 실시예 3> N-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pat00027
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 3 화합물을 준비하였다.
< 실시예 4> N-(3- 클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-아민
Figure pat00028
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 4 화합물을 준비하였다.
< 실시예 5> N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-아민
Figure pat00029
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 5 화합물을 준비하였다.
< 실시예 6> N-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-아민
Figure pat00030
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 6 화합물을 준비하였다.
< 실시예 7> N-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pat00031
한국 등록특허 10-1753652를 참조하여 실시예 7 화합물을 준비하였다.
< 실시예 8> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pat00032
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 8 화합물을 준비하였다.
< 실시예 9> N-(5-(3-(3- 이소프로필우레이도 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00033
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 9 화합물을 준비하였다.
< 실시예 10> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(5-페닐-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)벤즈아미드
Figure pat00034
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 10 화합물을 준비하였다.
< 실시예 11> N-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00035
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 11 화합물을 준비하였다.
< 실시예 12> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)벤즈아미드
Figure pat00036
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 12 화합물을 준비하였다.
< 실시예 13> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)벤즈아미드
Figure pat00037
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 13 화합물을 준비하였다.
< 실시예 14> N-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤즈아미드
Figure pat00038
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 14 화합물을 준비하였다.
< 실시예 15> 2,6- 디클로로 -4-(4-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)페놀
Figure pat00039
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 7.84 mmol)에 DMF (15 mL)를 넣고, 0℃에서 NaH (0.36 g, 9.00 mmol)를 넣었다. 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반하고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.7 g, 8.91 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 고압 하에 제거해주고, 물에 녹인 후, 디클로로메탄 (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔여물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 2:3)로 정제하여 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.88 g, 78%)를 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.43 mmol), 삼차-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.47 g, 3.89 mmol), 탄산칼륨 (1.35 g, 9.75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.19 g, 0.26 mmol)을 1,4-다이옥산:물 (2:1) 혼합용액에 녹인 후, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 고압 하에 제거해주고, 물에 녹인 후, 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.24 g, 69%)를 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
삼차-부틸 4-(4-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 2.67 mmol)과 N-브로모석신이미드 (N-bromosuccinimide) (0.52 g, 2.93 mmol)을 DMF에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 고압 하에 제거해주고, 물에 녹인 후, 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(5-브로모-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.53 g, 87%)를 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10-4.38 (m, 3H), 2.91 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
삼차-부틸 4-(4-(5-브로모-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.40 mmol), 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-아옥사보롤란-2-일)페놀 (139 mg, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (127 mg, 1.20 mmol), PdCl2(PPh3)2 (6 mg, 0.008 mmol)을 1,4-다이옥산:물 (2:1) 혼합용액에 녹인 후, 100℃에서 마이크로웨이브 조건하에 20분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 고압 하에 제거해주고, 물에 녹인 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(5-(3,5-디클로로-4-하이드록시페놀)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (123 mg, 45%)를 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21-4.37 (m, 1H), 2.91 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23-1.29 (m, 2H).
테트라히드로푸란 (2 mL)와 메탄올 (1mL)에 삼차-부틸 4-(4-(5-(3,5-디클로로-4-하이드록시페놀)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (137 mg, 0.20 mmol)을 녹인 후, Cs2CO3 (228 mg, 0.70 mmol)을 넣고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거해주고, 물에 녹인 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(5-(3,5-디클로로-4-하이드록시페놀)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 42%)를 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.09 (br s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.22-4.38 (m, 1H), 2.92 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.22-1.30 (m, 2H).
삼차-부틸 4-(4-(5-(3,5-디클로로-4-하이드록시페놀)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.10 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후, 1,4-다이옥산에 녹아 있는 4M HCl (0.5 mL, 2.0 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하여 크로마토그래피로 표제 화합물 (36 mg, 85%)을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.14 (br s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 2.91 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H).
< 실시예 16> N-(7-(4-메톡시벤질)-4-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00040
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 16 화합물을 준비하였다.
< 실시예 17> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(4-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드
Figure pat00041
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 17 화합물을 준비하였다.
< 실시예 18> tert -부틸 4-(4-(5-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미도 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트
Figure pat00042
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 18 화합물을 준비하였다.
< 실시예 19> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(4-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드
Figure pat00043
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 19 화합물을 준비하였다.
< 실시예 20> 1-(5-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미도 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피페리딘-4-카복사미드
Figure pat00044
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 20 화합물을 준비하였다.
< 실시예 21> 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(4-(3- 우레이도피페리딘 -1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드
Figure pat00045
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 21 화합물을 준비하였다.
< 실시예 22> 4- 플루오로 -N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)벤즈아미드
A. tert-부틸 4-(4-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 제조
Figure pat00046
다이옥산 (20 mL)에 용해된 5-브로모-2-클로로니코티노나이트릴 (100 mg, 0.460 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보로렌-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (174 mg, 0.460 mmol), K2CO3 (191 mg, 1.380 mmol), PdCl2(dppf) (68 mg, 0.046 mmol), 물 (0.3 mL, 16.556 mmol) 혼합물에 아르곤을 처리하고, 봉인된 튜브 안에서 8시간 동안 90℃로 열처리하였다. 열처리한 용액을 브라인 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (150 mg, 84% )를 제조하였다.
B. tert-부틸 4-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 제조
Figure pat00047
에탄올 (20 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(4-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (150 mg, 0.387 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (98 mg, 1.934 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류, 교반하고, 냉각한 후, 생성 고체를 필터하고, 진공 하에 건조하여 tert-부틸 4-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (140 mg, 94%)를 제조하였다.
C. tert-부틸 4-(4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 제조
Figure pat00048
피리딘 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (140 mg, 0.365 mmol) 용액에, 4-플루오로벤조일 클로라이드 (44 μl, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (90 mg, 49%)를 제조하였다.
D. 4-플루오로-N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드 제조
Figure pat00049
에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해된 tert-부틸 4-(4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (90 mg, 0.178 mmol) 혼합 용액에, 1,4 다이옥산 ( 5 mL)에 용해된 HCl 4.0 M 용액을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 부피를 최소화하고, 잔여물을 필터를 통해 수집하여 표제 화합물을 제조하였다 (70 mg, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 11.08 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.87-8.82 (m, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.85 Hz, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12.21Hz, 2H), 3.07 (q, J = 10.68 Hz, 2H), 2.30-2.12 (m, 4H).
< 실시예 23> 2,6- 디클로로 -4-(4-(( 1s,4s )-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀
Figure pat00050
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2 g, 13.02 mmol)에 DMF (30 mL)를 넣고, 0℃에서 NBS (2.52 g, 14.24 mmol)를 넣었다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 고압 하에 제거해주고, 결과물을 물로 섞어 여과한 뒤, 헥산으로 씻어주고, 건조시켜 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.66 g, 88%) 를 제조하였다.
1H NMR (DMSO, 300MHz): δ 7.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H).
DMF (10 mL) 에 녹여 있는 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 5.16 mmol) 에 NaH (0.41 g, 10.3 mmol)을 넣고, 0℃에서 30분 동안 교반 하였다. p-토실 클로라이드 (1.36 g, 7.16 mmol)를 넣어 준 후에, 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료된 후에, 물을 넣고, 10분 동안 교반한 뒤, 결과물을 여과하여 수집하고, 건조하여 5-브로모-4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.79 g, 90%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.54 (s, 1H), 7.34(d, 2H, J = 8.1Hz), 2.41 (s, 3H).
5-브로모-4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.29 mmol)에 n-BuOH (10 mL)를 넣고, trans-4-아미노사이클로헥산-1-올 (223 mg, 1.94 mmol)을 넣고, DIPEA (2.58 mmol)을 넣었다. 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 고압에서 제거하였고, 잔여물을 크로마토그래피를 통해 정제하여 (trans)-4-((5-브로모-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (540 mg, 90 %)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.87 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).
(trans)-4-((5-브로모-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (200 mg, 0.43 mmol), 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로렌-2-일)페놀 (0.86 mmol), Na2CO3 (0.86 mmol)과 다이옥산 (4 mL), 물 (1mL)를 마이크로웨이브 바이얼에 넣는다. 용매를 15분 동안 탈기체화를 시키고 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mol %)를 넣고 80℃에서 30분간 마이크로웨이브를 조사하였다. 용액을 셀라이트층으로 여과하였고 여과액을 브라인 (10 mL x 5)로 씻어주고 유기층을 농축하여 크로마토그래피(10% 메탄올:디클로로메탄)를 수행하여 (trans)-2,6-디클로로-4-(4-((-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-일)페놀 (40%)을 제조하였다.
1H NMR ( CDCl3, 300 MHz ): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 8.36 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.31 (d, 2H, J = 8.13 Hz), 6.03 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
상기의 중간체인 (trans)-2,6-디클로로-4-(4-((-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀에 1M TBAF (in THF)를 넣고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하여 크로마토그래피(15% 메탄올:디클로로메탄 + 0.1% 암모니아수)를 수행하여 표제 화합물 (40%)을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.82 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m, 4H).
< 실시예 24> N-(4-(3,5- 디클로로 -4- 하이드록시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00051
한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 실시예 24 화합물을 준비하였다.
하기 표 1에,
상기 실시예 1 내지 24에서 준비한 화합물의 구조를 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure pat00052
 13
Figure pat00053
2
Figure pat00054
 14
Figure pat00055
3
Figure pat00056
 15
Figure pat00057
4
Figure pat00058
 16
Figure pat00059
5
Figure pat00060
 17
Figure pat00061
6
Figure pat00062
 18
Figure pat00063
7
Figure pat00064
 19
Figure pat00065
8
Figure pat00066
 20
Figure pat00067
9
Figure pat00068
 21
Figure pat00069
10
Figure pat00070
 22
Figure pat00071
11
Figure pat00072
 23
Figure pat00073
12
Figure pat00074
 24
Figure pat00075
< 실험예 1> TrkA에 대한 억제활성 평가
화합물의 TrkA에 대한 억제는 MBL International사의 CycLex® TrkA kinase assay/inhibitor screening kit(Cat No. CY-1091)을 사용하여 평가하였다. 시험은 제조사에서 제공하는 분석방법에 준해서 실시하였다. 시험방법을 기술하면 다음과 같다.
1. 10X Wash buffer를 ddH2O 에 희석하여 1X Wash buffer를 만든다.
2. NA2 salt에 녹여 동결 건조된 ATP tube에 1.6 mL 증류수를 첨가하여 20X ATP solution(1.25 mM)을 제조한다.
3. 20X ATP solution을 사용하여 Kinase Reaction buffer(ATP plus)를 다음 표와 같이 제조한다.
Kinase reaction buffer (ATP plus) 192 assay (2 plates)
Kinase buffer
20X ATP solution		 19 ml
1 ml
Total 20 ml
4. 실시예 화합물의 활성을 평가하기 위한 Working solution mixture 및 실시예 화합물의 적정 농도의 용액을 제조한 후에 다음 표와 같이 96-well plate에 분주한다.
Assay reagent Test sample Solvent control
(DMSO)		 Inhibitor control
Kinase reaction buffer (ATP plus)
10X Test sample / inhibitor
Solvent for inhibitor
10X inhibitor (Positive control)		 80 μl
10 μl
-
-		 80 μl
-
10 μl
-		 80 μl
-
-
10 μl
TrkA Positive control (0.1 unit/μl) 10 μl 10 μl 10 μl
5. 96-well plate에 분주 후, 30℃에서 30분 Incubation 한다.
6. 30℃에서 30분 Incubation 후, 1X Wash buffer를 well 마다 200 μL 분주하여 Washing 한다. 이 과정을 5번 반복한다.
7. Washing 후, HRP conjugated Detection antibody (PY-39)를 모든 well에 100 μL 분주하고 상온에서 60분간 반응시킨다.
8. 반응이 완료되면 1X Wash buffer를 well 마다 200 μL 분주하여 Washing 한다. 이 과정을 5번 반복한다.
9. Washing 후, chromogenic substrate와 tetra-methylbenzidine(TMB)이 들어 있는 Substrate Reagent를 well 마다 100 μL 분주하고 상온에서 5-15 분간 Incubation 한다.
10. 반응이 완료되면 Stop Solution (1 N H2SO4)을 well 마다 100 μL 분주하고 30분 이내에 450 nm에서 흡광도를 측정한다.
그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 % 억제율
(1μM 기준)		 IC50
(nM)
1 12 -
2 6 -
3 6 -
4 59 -
5 32 -
6 32 -
7 37 -
8 99 -
9 81 -
10 98 212.6
11 99 218.5
12 98 308.5
13 99 179.2
14 101 121.7
15 95 -
16 8 -
17 -11 -
18 24 -
19 -1 -
20 4 -
21 0 -
22 99 436.1
23 100 57.9
24 49 -
-: NT(Not Tested)
< 실험예 2> TrkB , TrkC에 대한 억제활성 평가
실시예 화합물의 TrkB와 TrkC에 대한 억제는 DiscoverX 사의 PathHunter® eXpress TrkB 또는 TrkC functional assay kit(Product Code: 93-0463E3와 93-0464E3)을 사용하여 평가하였다. 시험은 제조사에서 제공하는 분석방법에 준해서 실시하였다. 시험은 세포의 상태에 따라 2 또는 3일에 걸쳐서 수행하며 그 방법은 다음과 같다.
Day 1: 세포의 Seeding
1. 실험 진행 전, -80℃에 보관되어 있던 Cell Plating(CP) reagent를 37℃ Water bath에 녹인다.
2. CP reagent가 녹으면 TrkB 또는 TrkC 용 Cell vial을 녹일 준비를 한다.
3. 액체 질소에 저장되어 있던 U2OS cell vial 2EA (TrkB kit & TrkC kit)를 녹인다.
4. 녹인 Cell vial에 500 μL CP reagent를 넣고 Pipetting으로 cell을 충분히 섞고 11.5 mL CP reagent가 분주된 Conical tube로 옮긴다.
5. 12 mL cells (1 × 106 cells in CP reagent)을 96-well Tissue Culture Treated Plate에 well 당 100 μL seeding하고 37℃, 5% CO2 humidified incubator에 24 h 또는 48 h 배양한다.
Day 2 or Day 3: 시험물질 처리
1. 시험물질, Agonist 및 Antagonist를 실험 디자인에 맞게 Stock solution으로 제조한다.
- 시험물질: 10 mM Stock solution in DMSO
- Antagonist (GNF-5837): 10 mM Stock solution in 1.8674 mL DMSO
- Agonist: TrkB agonist → BDNF, TrkC agonist → NT-3
2. 시험물질과 antagonist 10 mM Stock solution을 실험 디자인에 맞게 final screening concentration에서 22배 농축된 농도의 용액을 제조한다.
3. 세포가 있는 96-well Culture Plate의 well에 22배 농축된(2번) 시험물질과 antagonist 5 μL 처리하고 37℃에서 60분간 incubation한다.
4. Incubation 동안, TrkB와 TrkC에 대한 각각의 Agonist를 실험 목적에 맞게 10 μg/mL Stock solution을 Reconstitution buffer로 제조하여 incubation시키고 well 당 5 μL를 처리한 후 19-25℃에서 3시간 Incubation 한다.
5. Incubation 동안, Detection reagent working solution(4.75 ml Cell assay buffer, 1.25 ml Substrate Reagent 1, 0.25 ml Substrate Reagent 2)을 제조하여 incubation이 끝난 후, working solution을 well 당 55 μL씩 분주한다.
7. 상온에서 60분 동안 암소에서 Incubation하고 Luminescence plate reader에서 흡광도를 측정한다.
그 결과를 표 5에 나타내었다.
실시예 TrkB TrkC
% 억제율
(1μM 기준)		 IC50
(nM)		 % 억제율
(1μM 기준)		 IC50
(nM)
1 - - - -
2 - - - -
3 - - - -
4 - - - -
5 - - - -
6 - - - -
7 - - - -
8 - - - -
9 1 - -20 -
10 27 - 49 1073.2
11 17 - -9 -
12 0 - -15 -
13 -1 - 0 -
14 -8 - -20 -
15 4 - -16 -
16 - - - -
17 - - - -
18 - - - -
19 - - - -
20 - - - -
21 - - - -
22 -2 - -20 -
23 56 894.4 15 -
24 - - - -
-: NT(Not Tested)
< 실험예 3> 수술 후 통증 모델에서의 약리활성 평가
체중이 150g 내외의 Sprague-Dawley 수컷 랫트(Orient bio., Korea)를 사용하였다. 랫트는 12 시간의 light-dark cycle을 유지된 환경에서 bedding으로 대패 밥이 깔린 투명한 플라스틱 케이지 당 4 마리씩 보관했다. Food와 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실시예 화합물의 진통효과를 검증하기 위한 수술 후 동물 모델은 모든 쥐를 이소푸루란(Isoflurane) 3:3의 비율로 유도 챔버에서 전달된 O2로 마취시키고 수술하였다. 마취된 랫트는 수술이 진행되는 동안 저체온증을 예방하기 위해 37℃의 warm plate에 올려놓았다. 실험동물 뒷발의 동측 발바닥(좌측)을 10 % 포비돈 요오드 용액으로 수술 부위를 소독하고 수술칼 11번으로 1cm 길이의 절개를 하였다. 절개는 동측 족저 측면의 피부 및 근막을 통해 발뒤꿈치의 근위 모서리에서 0.5cm 시작하여 발가락쪽으로 실시하였다. 절개 후에는 절개 부위를 부드러운 압박으로 지혈시키고 피부는 봉합사로 봉합하였다. 수술 부위는 10 % 포비돈요드 (povidone-iodine) 용액으로 소독하고 감염을 방지하기 위해 젠타마이신(gentamicin) (8mg/ kg)을 복강 투여하였다. 수술 후 통증에 대한 화합물의 진통 효과는 수술 후 2일이 경과된 실험동물을 대상으로 실시하였으며, von-Frey filament를 이용한 mechanical allodynia 측정 방법인 Dixon의 up-down method를 적용하여 Dixon이 제시한 Chaplan 등의 withdraw threshold를 산출하는 방법으로 평가하였다. 50% Withdrawal threshold (g)를 산출하는 공식은 다음과 같다.
[수학식 1]
50% Withdrawal threshold (g)=(10 (x+kd) )/10 4
x = 마지막으로 test했던 filament의 값(log unit value).
k = up-down method에 의한 positive / negative 반응을 나타내는 값.
d = 자극간의 평균 차이 값으로 0.224로 고정된 값.
그 결과를 표 6과, 도 1 내지 10에 나타내었다.
표 6은 수술 후 통증 동물모델에서 각 화합물들의 ED50 값과 대조 약물의 ED50 값의 비교결과를 나타낸다.
도 1 내지 6은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 10, 11, 12, 13, 14, 15 화합물의 최적 약효 발현시간을 나타내는 그래프이다.
도 7 내지 10은 각각 수술 후 통증 동물모델에서, 실시예 10, 13, 14, 15 화합물의 최적 약효 발현시간에서 농도별 통증 억제효과를 나타내는 그래프이다.
약물 투여 경로 약효 최대 시간 (hr) ED50 (mg/kg)
실시예 10 경구 0.5 3.8
실시예 13 경구 1.0 11.5
실시예 14 경구 0.5 3.8
실시예 15 경구 0.5 20.1
Lyrica (Pregabalin) 경구 1.0 17.5
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00076

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 10 각환 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 -NHE1이고,
    상기 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴, 6 내지 10 각환 헤테로사이클로알킬 및 C6-10의 아릴은 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, N을 1개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐 및 아미노카보닐아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴, 6 내지 10 각환 헤테로사이클로알킬 및 C6-10의 아릴이고,
    상기 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 -Boc(
    Figure pat00077
    )가 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 E1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 5 내지 10 각환의 사이클로알킬이고;

    R2는 -H, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴카보닐아미노이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴, C6-10의 아릴아미노 및 C6-10의 아릴카보닐아미노는 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I 및 N을 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 C6-10의 아릴, C6-10의 아릴아미노 및 C6-10의 아릴카보닐아미노이고,
    상기 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고;

    G1은 =CA1-, 또는 =N-이고,
    상기 A1은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴 및 5 내지 10 각환 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, 나이트로, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카보닐아미노 및 N을 1개 포함하는 비치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 C6-10의 아릴 및 5 내지 10 각환 헤테로아릴이고;

    G2는 =CA2-, 또는 =N-이고,
    상기 A2는 -H이고;

    G3은 =CA3-, 또는 =N-이고,
    상기 A3은 -H이고;

    G4는 -NA4-이고,
    상기 A4는 -H, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이고,
    상기 치환된 벤질은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 치환된 벤질이고;

    G5는 =CA5-, 또는 =N-이고,
    상기 A5는 -H이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -H, N을 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 각환 헤테로아릴, N을 1개 포함하는 비치환 또는 치환된 6 각환 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 -NHE1이고,
    상기 치환된 5 각환 헤테로아릴, 6 각환 헤테로사이클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, N을 1개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐 및 아미노카보닐아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 5 각환 헤테로아릴, 6 각환 헤테로사이클로알킬 및 페닐이고,
    상기 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 -Boc(
    Figure pat00078
    )가 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 E1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 5 내지 6 각환의 사이클로알킬이고;

    R2는 -H, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 페닐아미노, 비치환 또는 치환된 페닐카보닐아미노이고,
    상기 치환된 페닐, 페닐아미노 및 페닐카보닐아미노는 각각 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I 및 N을 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 페닐, 페닐아미노 및 페닐카보닐아미노이고,
    상기 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬은 메틸이 치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬이고;

    G1은 =CA1-, 또는 =N-이고,
    상기 A1은 -F, -Cl, -Br, -I, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 N을 1 또는 2개 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 각환의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 페닐 및 5 내지 6 각환의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카보닐아미노 및 N을 1개 포함하는 비치환된 6 각환의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환된 페닐 및 5 내지 6 각환의 헤테로아릴이고;

    G2는 =CA2-, 또는 =N-이고,
    상기 A2는 -H이고;

    G3은 =CA3-, 또는 =N-이고,
    상기 A3은 -H이고;

    G4는 -NA4-이고,
    상기 A4는 -H, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이고,
    상기 치환된 벤질은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 치환된 벤질이고;

    G5는 =CA5-, 또는 =N-이고,
    상기 A5는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -H,
    Figure pat00079
    ,
    Figure pat00080
    ,
    Figure pat00081
    ,
    Figure pat00082
    ,
    Figure pat00083
    ,
    Figure pat00084
    , 또는
    Figure pat00085
    이고;
    R2는
    Figure pat00086
    ,
    Figure pat00087
    ,
    Figure pat00088
    ,
    Figure pat00089
    ,
    Figure pat00090
    , 또는
    Figure pat00091
    이고;

    G1은 =CA1-, 또는 =N-이고,
    상기 A1은 -Br,
    Figure pat00092
    ,
    Figure pat00093
    ,
    Figure pat00094
    ,
    Figure pat00095
    ,
    Figure pat00096
    ,
    Figure pat00097
    , 또는
    Figure pat00098
    이고;

    G2는 =CA2-, 또는 =N-이고,
    상기 A2는 -H이고;

    G3은 =CA3-, 또는 =N-이고,
    상기 A3은 -H이고;

    G4는 -NA4-이고,
    상기 A4는 -H, 또는
    Figure pat00099
    이고;

    G5는 =CA5-, 또는 =N-이고,
    상기 A5는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) N-(3-클로로페닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
    (2) N-(3,4-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
    (3) N-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
    (4) N-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
    (5) N-(3,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
    (6) N-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
    (7) N-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민;
    (8) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (9) N-(5-(3-(3-이소프로필우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    (10) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (11) N-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    (12) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (13) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (14) N-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    (15) 2,6-디클로로-4-(4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀;
    (16) N-(7-(4-메톡시벤질)-4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    (17) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
    (18) tert-부틸 4-(4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트;
    (19) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
    (20) 1-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드;
    (21) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-우레이도피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
    (22) 4-플루오로-N-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (23) 2,6-디클로로-4-(4-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀; 및
    (24) N-(4-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드.
  5. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 TrkA(Tropomyosin receptor kinase A)를 억제하여 통증의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물.
  8. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  9. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제1성분; 및
    진통제를 유효성분으로 함유하는 제2성분; 을 포함하는, 통증의 예방 또는 치료용 약학적 키트.
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