KR20190126332A - 암 면역치료요법을 위한 mr1 제한된 t 세포 수용체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 MR1 분자와 관련하여 암 세포에 의해 제시된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 단리하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (a) T 세포의 제제를 제공하는 단계, (b) 제제를 MR1 단백질을 발현하는 암 세포와 접촉시키는 단계; (c) 상기 암 세포에 대해 특이적으로 반응성인 T 세포를 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 전이유전자 발현 벡터로부터 T 세포 수용체를 인식하는 선택된 MR1을 발현하는 T 세포 제제를 제조하는 방법, 암의 치료시 이러한 T 세포 제제의 용도, 및 핵산을 암호화하는 MR1 반응성 T 세포 수용체 및 세포의 수집물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전이유전자 발현 벡터로부터 T 세포 수용체를 인식하는 선택된 MR1을 발현하는 T 세포 제제를 제조하는 방법, 암의 치료시 이러한 T 세포 제제의 용도, 및 핵산을 암호화하는 MR1 반응성 T 세포 수용체 및 세포의 수집물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비-다형성 항원-제시 분자(non-polymorphic antigen-presenting molecule) MR1에 제한된 종양-반응성 사람 T 세포 항원 수용체(TCR)의 확인에 관한 것이다. 기능성 TCR 전사체 서열은 임의의 첨가된 외부 항원의 부재하에서 및 MR1-의존성 방식으로 MR1-발현 종양 세포와 반응하는 사람 T 세포(본 발명자에 의해 발견되고 MR1T 세포로 명명됨)의 신규 집단의 대표적인 클론으로부터 단리되었다. 본 발명은 또한 암 치료시 MR1-제한된 종양-반응성 TCR 유전자 서열의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
T 림프구는 비-다형성 세포 표면 분자에 의해 제시된, 지질 및 포스포릴화된 이소프레노이드를 포함하는, 다양한 범위의 비-펩타이드 항원을 검출할 수 있다. 이러한 T 세포의 이종 표현형적 및 기능적 특성은 감염, 자가면역성, 및 암에 대한 숙주 보호에 있어서 전문화된 역활을 뒷받침한다. 비-펩타이드 항원에 대해 특이적인 T 세포의 레퍼토리(reportoire)는 최근에 증가되어 점막 관련된 불변 T(MAIT) 세포를 포함하며, 이는 광범위한 효모 및 세균에 의해 생산되고 MHC 제1 부류-관련 단백질인 MR1에 의해 제시된 작은 리보플라빈 전구체에 대해 반응한다. MAIT 세포는 사람 혈액, 신장 및 장에서 흔하며, 간내에 잔류하는 T 세포의 주요 분획을 포함한다. 활성화 후, MAIT 세포는 전-염증성 및 면역조절 사이토킨의 배열을 방출하며, 미생물-감염된 세포의 직접적인 사멸을 매개할 수 있다. MR1의 역활이 MAIT 세포에 대한 미생물 대사산물의 제시 너머까지 미치는지는 알려져 있지 않다.
MR1은 많은 세포형의 표면에서 낮은 수준으로 발현되는 비-다형성 MHC 제1 부류-유사 단백질이다. MR1은 다수의 종에 걸쳐 고도로 보존되어 있으며, 사람 및 마우스 MR1는 단백질 수준에서 >90%의 서열 상동성을 공유한다.
본 발명자들은 MR1에 의해 제시된 종양-관련 항원을 인식하는 사람 T 세포의 존재를 제안하였다. 이러한 신규 T 세포는 종양 면역 감시에 관여할 수 있으므로, 암 면역치료요법을 위한 신규한 수단을 나타낸다. 선택된 종양-관련된 항원에 대해 특이적인 TCR을 발현하도록 가공된 공여체- 또는 환자-유래된 T 세포를 사용한 입양 치료요법(adoptive therapy)은 암 환자에서 임상적으로 관련된 항-종양 면역 반응을 유도하는 촉망되고 안정한 전략을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 지금까지 확인된 종양-관련 항원의 대부분은 다형성 MHC 분자에 의해 제시된 펩타이드이다. MHC 유전자의 극도의 다형성(polymorphism)은 유일한 MHC 대립형질을 발현하는 환자에 대한 이러한 시도의 적용을 제한한다. MR1과 같은, 비-다형성 항원 제시 분자에 결합된 종양-항원을 표적화하는 것은 이러한 구속을 극복할 수 있으며 원칙적으로 MR1을 발현하는 종양을 지니는 모든 환자에 적용가능하다. MR1-제시 항원을 인식하는 종양-반응성 T 세포 수용체의 사용은 동일한 유형의 제시 분자에 대한 결합에 대해 종양 항원의 교차-경쟁을 제외한, MHC-제시 펩타이드 항원에 의해 매개된 항-종양 반응을 보충하는 장점을 가질 수 있다. 또한, 이러한 전략은 동일한 종양 세포에서 상이한 특성의 항원을 표적화함으로써, 선택적인 면역 압력 하에서 종양 탈출 변이체(tumour escape variant)의 잠재적인 발생을 최소화할 가능성을 제공할 수 있다. 따라서, MR1-제시된 종양-관련 항원의 확인 및 이러한 항원을 인식하는 MR1-제한된 TCR의 특성화는 암 면역치료요법에 대한 중요한 영향을 가질 수 있다.
당해 분야의 이러한 기술 상태를 바탕으로 하여, 본 발명의 목적은 암에 대한 치료의 신규 수단 및 방법을 제공하는 것이다. 이러한 목적은 독립 청구항의 주제에 의해 획득되며, 추가의 유리한 해결책이 본원에 개시된 종속 청구항, 실시예 및 도면에 의해 제공된다.
정의
본 명세서의 맥락에서 용어 MR1은 MR1 유전자(Entrez 3140) 또는 MR1 유전자 생성물(Uniprot Q95460)을 지칭한다.
본 명세서의 맥락에서 용어 MR1T 세포는 암 세포에 의해 제시된 MR1 분자에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 지칭한다.
본 명세서의 맥락에서 용어 MR1T 세포 수용체는 MR1 분자와 관련하여 암 세포에 의해 제시된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 지칭한다.
본 명세서에서, 마커의 발현의 맥락에서 사용된 경우, 용어 양성(positive) 형광성 표지된 항체에 의해 검정된 항원의 발현을 지칭하며, 여기서 형광성은 동일한 표적에 특이적으로 결합하지 않는 동형-일치된 항원을 사용한 염색과 비교하여 중간값 형광성 강도에 있어서 적어도 30% 더 높고(≥ 30 %), 특히 ≥50% 또는≥80%이다. 마커의 이러한 발현은 마커의 명칭 다음에 윗첨자 "플러스"(+)로, 예를 들면, CD4+로 나타낸다.
본 명세서에서, 마커의 발현의 맥락에서 사용된 경우, 용어 음성은 형광성 표지된 항체에 의해 검정된 항원의 발현을 지칭하며, 여기서 중간값 형광성 강도는 동일한 표적에 특이적으로 결합하지 않는 동형-일치된 항체의 중간값 형광성 강도보다 30% 미만 더 높고, 특히 15% 미만 더 높다. 마커의 이러한 발현은 마커의 명칭 다음에 윗첨자 마이너스(-)로, 예들 들면, CD127-로 나타낸다.
용어 항체는 면역글로불린 G형(IgG), A형(IgA), D형(IgD), E형(IgE) 또는 M형(IgM), 임의의 항원 결합 단편 또는 이의 단일 쇄 및 관련되거나 유래된 작제물을 지칭한다. 이러한 용어는 소위 나노보디(nanobody) 또는 단일 도메인 항체, 단일의 단량체 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편을 포함한다.
발명의 요약
광의의 의미에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 MR1-발현 암 세포(MR1T 세포)에 대해 반응성인 T 세포로부터 단리된 TCR 서열은 환자의 T 세포의 집단내에서 유전자 이전 후 발현된다. 이러한 외부의, 유전자이식으로 발현된 TCR 서열은 환자의 종양에 대한 치료로서 T 세포에 대해 MR1-발현 암 세포의 특이적인 인식을 부여하기 위해 사용된다.
본 발명은 유사하게 T 세포, 및 다수의 T 세포를 포함하고 TCR 유전자에 대해 특이적인 MR1T 세포로 형질도입된 다수의 T 세포를 포함하는 T 세포 제제를 생성한다. 특정의 구현예에서, MR1T 세포 TCR 유전자가 형질도입된 T 세포는 다른 치료학적 개입과 함께 입양 세포(adoptive cell) 면역치료요법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 사용된 MR1-발현 암 세포(MR1T 세포)에 반응성인 T 세포로부터 단리한 TCR 서열의 확인을 촉진하는 연구 방법에 관한 것이다. 이는 종양-관련 항원을 인식하는 MR1-제한된 T 세포를 단리하는 방법을 포함한다. 정상적인 공여자의 말초 혈액 또는 암 환자로부터의 T 세포는 환자에서 동일한 형태의 종양을 나타내는 종양 세포주로 자극된다. 이러한 종양 세포주는 MR1 유전자로 형질감염되므로 이들의 혈장 막에서 다량의 MR1 단백질을 발현한다. 활성화된 T 세포는 활성화 마커(예컨대, CD137, 또는 CD150, 또는 CD69, 또는 lCOS)의 발현을 위해 분류되며 발표된 바와 같이 클로닝된다(De Libera, Methods for the generation of T cell clones and epithelial cell lines from excised human biopsies or needle aspirates. In MHC 123-140(IRL, Oxford; 1997)). 개개 클론은 종양 세포를 사멸시키고 염증성 사이토킨의 방출을 위해 종양 세포를 MR1-제한된 방식으로 인식하는 이들의 능력에 대해 시험된다. MR1-제한된 및 종양-특이적인 T 세포 클론의 TCR 유전자는 서열분석되고 확인된다.
본 발명은 또한 종양-침윤 T 세포가 본 발명자의 앞서 확립된 프로토콜(De Libera, 상기 언급)에 따라 동일한 암 조직 생검으로부터 제조되는 방법에 관한 것이다. 개개 T 세포 클론은 종양 세포주 발현 MR1 단백질의 패널(panel)에 대해 시험된다. 대부분의 반응성 T 세포 클론은 이들의 MR1 제한, 종양 사멸 및 염증성 사이토킨의 방출에 대해 연구된다. 선택된 T 세포 클론의 TCR 유전자는 서열분석되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 양태는 비-다형성 MHC I-관련된 MR1 항원-제시 분자와 관련하여 암 세포에 의해 제시된 암 항원에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 확인하고/하거나 단리하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은
a. 환자 또는 건강한 공여체로부터 단리된 T 세포의 제제를 제공하는 단계, 이후에,
b. 이러한 단리된 T 세포의 제제를 접촉 단계에서 외인성 미생물-유래된 항원의 부재하에 MR1 단백질을 발현하는 암 세포와 접촉, 특히 공-배양시키는 단계, 이후에
c. 단리 단계에서 MR1-의존성 방식으로 상기 암 세포에 대해 특이적으로 반응성인 T 세포를 단리하는 단계를 포함한다.
비-종양을 지닌 환자의 생리학적 맥락에서 MR1은 세균 리보플라빈 부산물(상기에서 "외인성 미생물-유래된 항원"으로 지칭됨)을 나타내고 이들을 점액성의 불변 T 세포에 대해 나타낸다.
특정의 구현예에서, 접촉 단계는 확장 단계를 포함하며, 여기서 단리된 T 세포의 제제는 암 세포 발현 MR1의 존재하에 확장된다. 특정의 특수한 구현예에서, 암 세포는 T 세포와 접촉되기 전에 이들의 성장을 억제시키기 위해 조사(irradiating)된다. 이는 2개의 세포 유형이 연장된 기간 동안 공-배양물 속에 유지되도록 함을 의미하고 암 세포에 의한 배양물의 과성장이 피해지도록 하는 경우 유리하게 된다.
다른 설정에서, 특히 배양 시간이 짧은 임상 용도(하기 참고)에서, 암 세포는 조사없이 사용될 수 있다.
특정의 구현예에서, 확장 단계는 IL-2, IL-7 및 IL-15의 존재하에서 수행된다.
특정의 구현예에서, 단리 단계는 하나 이상의 리간드, 특히 CD3, CD69, CD137, CD150, 및/또는 ICOS로부터 선택된 세포 표면 마커에 대해 특이적인 하나 이상의 (모노클로날) 항체를 사용하여 염색함을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 단리 단계는 CD3+ CD137+, 및/또는 CD3+ CD69+, 및/또는 CD3+ CD150+, 및/또는 CD3+ ICOS+ T 세포를 선택한 후, 유동 세포 분석법 및 세포 분류에 의해, 특히 FACS 또는 자기 분리(MACS)를 사용함을 포함한다. 여기서 마커의 양성 발현(+)은 동일한 세포에 특이적으로 결합하지 않는 동형-일치된 항체를 사용한 염색에 걸쳐 중간 형광성 강도의 적어도 30% 증가를 의미한다. 다시 말해서, CD3 및 CD137, 및/또는 CD3 및 CD69, 및/또는 CD3 및 CD150, 및/또는 CD3 및 ICOS를 발현하는 T 세포는 FACS 또는 MACS를 사용하여 단리된다. 기술자는 예를 들면, 세포가 FACS를 통해 단리되는 경우에, 2개(또는 그 이상)의 상이한 마커의 발현에 대해 양성인 세포를 단일 단계에서 단리할 수 있음을 알고 있다. 자기 분리를 사용하는 경우, 2개의 분리 단계는 2개의 상이한 마커의 발현에 대해 양성인 세포를 단리하기 위해 수행되어야만 한다.
단리 단계는 MR1-제한된 활성을 나타내는 T 세포를 선택함을 포함한다. 다시 말해서, 이러한 단계는 MR1에서 제시된 항원에 의해 활성화된 T 세포를 단리함을 포함한다.
특정의 구현예에서, 단리 단계는 MR1을 발현하지 않는 세포로 자극한 것과 비교하여 MR1을 발현하는 세포로 자극하는 경우 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 방출로부터 선택된 사이토킨의 2배 증가된 발현을 나타내는 T 세포를 선택함을 포함한다.
숙련가는 MR1-발현 암 세포가 특수한 암 항원, 또는 다수의 특수한 암 항원을 MR1 위에 제시함을 인식하고 있다.
특정의 구현예에서, 단리 단계는 MR1을 발현하지 않는 종양 세포(동일한 기원의, 또는 동일한 세포주의)로 자극시킨 경우 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 방출로부터선택된 사이토킨의 2배 증가된 발현을 나타내는 T 세포를 선택함을 포함한다.
반응성 세포는 MR1-발현 암 세포(암 항원을 MR1-제한된 방식으로 제시함)에 의한 접촉에 대한 반응시, 활성화 마커(특히 앞서의 단락에서 인용된 마커)를 상향조절하고, 사이토킨을 방출하며 증식하기 시작하는 것들이다.
다시 말해서, MR1-제한된 활성을 나타내는 T 세포는 MR1에 의해 나타낸 종양-관련 항원에 의해 활성화될 수 있는 T 세포이다.
이러한 세포는 마커에 대해 특이적인 적절한 형광성 표지된 항체로 염색된 후 형광성 활성화된 세포 분류(FACS)에 의해, 또는 적절한 항체로 표지된 자기 비드로 분류함(이는 임상 설정에서 일반적인 분류 방법이다)에 의해 분류할 수 있다.
특정의 구현예에서, 단리 단계는 이들의 활성화 상태의 함수로서 분류된 세포의 개개 클론을 확장시킨 후, MR1-제한된 활성을 나타내는 T 세포 클론, 특히 MR1을 발현하지 않는 세포를 사용한 자극과 비교하여 MR1을 발현하는 세포로 자극하는 경우 IFN-γ 및/또는 GM-CSF로부터 선택된 사이토킨의 2배 증가된 발현을 나타내는 세포를 선택함을 포함한다.
특정의 구현예에서, 이러한 방법은 단리 단계에서 단리된 T 세포의 T 세포 수용체를 암호화하는 핵산 서열을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 특정의 구현예에서, 이러한 방법은 단리 단계에서 단리된 T 세포의 T 세포 수용체 쇄 둘 다를 암호화하는 2개의 핵산 서열을 측정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 외인성 항원의 부재하에서 MR1에 대해 반응성인 이식유전자성 MR1T 세포의 제제를 생산하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 먼저 환자에서 어느 T 세포 수용체가 특수한 MR1-발현 암에 대해 가장 반응성인 경향이 있는지를 측정하는 단계, 이후에 세포 내로 이동된 발현 작제물로부터 이러한 특이적인 T 세포 수용체 유전자를 발현하는 T 세포 집단을 제조하는 단계, 및 이러한 가공된 T 세포를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
이러한 방법은:
a. 환자로부터 수득된 종양 샘플을 제공하는 단계;
b. 상기 종양 샘플을
- 다수의 T 세포 클론 위에 제시되거나(여기서 각각의 T 세포 클론은 MR1에 대해 반응성인 MR1T 세포 수용체 분자에 의해 특징화된다);
- 표지되고, 이들의 인식이 비-세포-의존성 양식으로 검정되는 가용성 MR1T 세포 수용체 분자로서
MR1에 대한 다수의 MR1T 세포 수용체 분자와 접촉시키는 단계;
c. 상기 종양 샘플에 대해 특이적으로 반응성인 다수의 T 세포 클론(들)을 확인하는 단계;
d. T 세포 제제, 특히 동일한 환자로부터 수득된 T 세포 제제를 제공하는 단계;
e. 단계 c에서 상기 종양 샘플에 대해 특이적으로 반응성인 것으로 확인된 T 세포 클론 위에 발현된 MR1-반응성 T 세포 수용체 분자를 암호화하는 핵산 발현 작제물을 상기 T 세포 제제내로 도입하여, 전이유전자 T 세포 제제를 수득하는 단계를 포함한다.
따라서 환자에 대한 전이유전자 T 세포 제제는 환자에게 투여될 수 있다.
특정의 구현예에서, 상기 T 세포 제제는 동일한 환자(자가 입양 T 세포 치료요법)로부터 수득된다. 이러한 방법은 부작용, 특히 가공된 T 세포 제제의 내인성 T 세포 수용체에 의해 구동된 동종-면역 반응의 위험을 피하는 장점을 갖는다.
특정의 구현예에서, 상기 T 세포 제제는 다른 대상체, 특히 HLA-일치된 대상체(동종유전자성 입양 T 세포 치료요법)로부터 수득된다. HLA 일치의 품질에 의존하여, 동종면역성의 위험은 유의적일 수 있으며, 이로부터 선택된 예비-제조된 TC 제제의 큰 선택을 갖는 논리학 및 절차상 장점은 이러한 치료요법이 맞춤형의, 환자-개개 치료요법의 훨씬 고 비용이고 조절적 장애와 비교하여 훨씬 더 큰 환자 커뮤니티에 도움이 될 수 있다.
T 세포 제제 내로의 MR1T 세포 수용체 발현 작제물의 도입은 렌티바이러스 형질도입에 의해 달성될 수 있으며, 이는 본 발명자들이 MR1T 세포 상에서 이들의 작업시, 또는 DNA 발현 벡터(플라스미드) 또는 RNA 형질감염의 표준 방법에 의해 통상적으로 사용되었다. 기술자는 관련 프로토콜 및 과정을 알고 있다.
임의로, 전이유전자 T 세포 제제는 환자에게 투여되기 전 일부 기간 동안 배양물 속에 유지됨으로써 이들의 수를 확장시키고, 다시 임의로, 이들의 분화를 특히 목적한 T 세포 서브세트내로 추가로 자극할 수 있다.
특정의 구현예에서, 상기 환자로부터 수득된 T 세포 제제는 환자의 말초 혈액으로부터 수득되며, 특히 상기 T 세포 제제는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 CD4, CD8, CD27, CD45RA 및 CD57을 함유하는 그룹으로부터 선택된 1개 또는 수개의 T 세포 마커의 발현을 위해 선택함으로써 수득된다.
특정의 구현예에서, 상기 환자로부터 수득된 T 세포 제제는 종양 생검 후 후속적인 시험관내(in-vitro) 확장으로부터 수득된다. 특정의 구현예에서, T 세포는 식물적혈구응집소, IL-2, IL-7 및 IL-15의 존재시 확장된다. 증식하는 T 세포는 자기 분류로 단리하며 T 세포 수용체 가공 또는 종양-특이적인 MR1-제한된 T 세포의 클로닝 및 단리를 위해 사용된다. 단리된 MR1T 세포는 TCR 유전자 클로닝에 사용된다.
다수의 MR1-특이적인 T 세포 클론은 과정에 앞서 제조될 수 있으며 종양의 신속한 특성화에 대한 필요성이 발생할 때마다 즉시(ad-hoc) 사용을 위한 라이브러리 또는 패널의 형태로 유지된다. 이러한 단계는 필수적으로 특수한 종양 실체를 인식할 MR1-특이적인 T 세포 수용체 분자의 확인이다.
대안적으로, 가용성 MR1T TCR이 생성되어 다량체화될 수 있다(참고: Subbramanian et al. Nature Biotechnology, 22, 1429, (2004)). TCR 다량체는 형광색소로 표지되어 종양 생검으로부터 단리된 종양 세포를 염색하는데 사용될 것이다. 가용성 MR1T TCR 다량체의 결합은 종양 세포를 인식하는 MR1T TCR의 능력을 나타낼 것이므로 대상 환자에서 유전자 치료요법에 적합한 MR1T TCR의 선택을 촉진시킬 것이다.
본 발명의 다른 양태는 기능성 T 세포 수용체 이종이량체, 또는 T 세포 수용체 β 쇄와 함께 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 형성할 수 있는 T 세포 수용체 α 쇄, 및/또는 T 세포 수용체 α 쇄와 함께 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 형성할 수 있는 T 세포 수용체 β 쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함하고, 이의 전사를 야기하는 발현 벡터에 관한 것이다. 특히, 또한 MR1-특이적인 γ-δ 이종이량체가 본 발명자들에 의해 발견되어 왔으므로, 동일하게 이러한 쇄에 적용된다.
발현 벡터가 T 세포 수용체 α 쇄 또는 T 세포 수용체 β 쇄(또는 γ 또는 δ 쇄)를 암호화하는 핵산 서열을 포함하며, 2개의 상이한 발현 벡터(α 쇄(γ 쇄)를 암호화하는 것 및 β 쇄(δ 쇄)를 암호화하는 것)는 세포내로 도입되어 상기 세포에 의한 기능성 T 세포 수용체 이종이량체의 발현을 가능하도록 한다. T 세포 수용체 이종이량체는 MR1 분자에 특이적으로 결합하며,여기서 상기 MR1 분자는 종양 세포 상에서 발현되어 종양-관련 항원을 제시한다.
위에서 언급한 핵산 서열의 발현은 포유동물 세포, 특히 사람 T-세포에서 적용가능한 프로모터 서열에 의해 조절된다. 특정 구현예에서, 프로모터는 구성적으로 활성화된 프로모터, 예를 들면 분자 생물학에서 사용된 CMV 이미디어트 얼리(immediate early) 프로모터이다. 특정의 다른 구현예에서, 프로모터는 유도가능한 프로모터이다.
본 발명의 이러한 양태의 특정의 구현예에서, 발현 벡터내에 포함된 핵산 서열은 서열 번호 027 내지 038로부터 선택된 핵산 서열이거나 이를 포함하고/하거나 서열 번호 001 내지 012(알파 쇄)로부터 선택된 아미노산 서열을 암호화한다.
본 발명의 양태의 특정의 구현예에서, 발현 벡터내에 포함된 핵산 서열은 서열 번호 039 내지 050으로부터 선택된 핵산 서열이거나 이를 포함하고/하거나 서열 번호 013 내지 024(베타 쇄)로부터 선택된 아미노산 서열을 암호화한다.
특정의 구현예에서, 핵산 서열은 서열 번호 051에 의해 암호화된 T 세포 수용체 γ 쇄를 암호화하거나 서열 번호 025에 명시된 T 세포 수용체 γ 쇄를 암호화한다.
특정의 구현예에서, 핵산 서열은 서열 번호 052에 의해 암호화된 T 세포 수용체 δ 쇄를 암호화하거나 서열 번호 026에 명시된 T 세포 수용체 δ 쇄를 암호화한다.
본 발명의 다른 양태는 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 암호화하는 핵산 서열에 관한 것이다. T 세포 수용체 이종이량체는 종양-관련 항원을 제시하는 종양 세포 상에서 발현된 비-다형성 MHC l-관련(MR1 ) 항원-제시 분자에 특이적으로 결합한다.
특정의 구현예에서, 핵산 서열은 T 세포 수용체 α 쇄를 암호화하며 서열 번호 027 내지 038로부터 선택되거나, 서열 번호 001 내지 012로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 명시된 T 세포 수용체 α 쇄를 암호화한다.
특정의 구현예에서, 핵산 서열은 T 세포 수용체 β 쇄를 암호화하며 서열 번호 039 내지 050으로부터 선택되거나 서열 번호 013 내지 024로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 명시된 T 세포 수용체 β 쇄를 암호화한다.
특정의 구현예에서, MR1T 세포 수용체는 본원에 개시된 하나의 알파 쇄 및 하나의 베타 쇄로 구성된다. 본 발명자들은 놀랍게도 알파 및 베타 쇄가 조합되어 기능성 TCR 분자가 MR1을 인식할 수 있도록 됨을 발견하였다.
특정의 구현예에서, MR1T 세포 수용체는 다음의 목록의 서열로 명시된 바와 같은 하나의 알파 쇄 및 하나의 베타 쇄로 구성된다:
a. 서열 번호 001 및 023,
b. 서열 번호 002 및 022,
c. 서열 번호 003 및 021,
d. 서열 번호 004 및 020,
e. 서열 번호 005 및 019,
f. 서열 번호 006 및 017,
g. 서열 번호 007 및 018,
h. 서열 번호 008 및 016,
i. 서열 번호 009 및 015,
j. 서열 번호 010 및 014,
k. 서열 번호 011 및 013,
l. 서열 번호 012 및 024, 또는
m. 서열 번호 025 및 026.
본 발명의 다른 양태는 비-다형성 MHC I-관련 MR1 항원-제시 분자에 결합하는 T 세포 수용체 단백질에 관한 것이다. MR1 분자는 종양 세포 위에서 발현되어 종양-관련 항원을 제시한다. 특정의 구현예에서, 비-다형성 MHC I-관련 MR1 항원-제시 분자에 결합하는 T 세포 수용체 단백질은 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에 의해 확인된다.
특정의 구현예에서, T 세포 수용체 단백질은 서열 번호 001 내지 012로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 특징화된 T 세포 수용체 α 쇄 및 서열 번호 013 내지 024로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 특징화된 T 세포 수용체 β 쇄를 포함한다.
특정의 구현예에서, T 세포 수용체 단백질은 서열 번호 25의 아미노산 서열에 의해 특징화된 T 세포 수용체 γ 쇄 및 서열 번호 26의 아미노산 서열에 의해 특징화된 T 세포 수용체 δ 쇄를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 발현 벡터, 및/또는 선행 단락에서 명시된 바와 같은 본 발명에 따른 T 세포 수용체 폴리펩타이드를 포함하는 재조합 세포에 관한 것이다. 기술자는 발현 벡터가 T 세포 수용체 α 쇄(또는 γ 쇄) 또는 T 세포 수용체 β 쇄(또는 δ 쇄)를 암호화하는 핵산 서열을 포함할 뿐 아니라, 둘 다가 가인, 2개의 상이한 발현 벡터(α/γ 쇄를 암호화하는 것 및 β/δ 쇄를 암호화하는 것)가 재조합 세포내로 도입되어 상기 세포에 의한 기능성 T 세포 수용체 이종이량체의 발현을 가능하도록 함을 알 고 있다. 특정의 구현예에서, 재조합 세포는 말초 혈액으로부터 유래된 T 세포이다. 특정의 구현예에서, 재조합 세포는 종양 침윤 림프구로부터 유래된다.
본 발명의 여전히 다른 양태는 암의 치료요법 또는 예방의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 앞서 명시된 양태에 따른 재조합 세포의 용도에 관한 것이다. 이러한 방법은 재조합 세포를 투여함을 포함한다.
특정의 구현예에서, 암은 MR1 발현에 의해 특징화된다.
특정의 구현예에서, 투여는 입양 T 세포 면역치료요법에 의해 시행된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 재조합 세포의 투여를 포함하는, 암의 치료, 또는 이의 재발의 예방 방법에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 암은 MR1 발현에 의해 특징화된다.
특정의 구현예에서, 투여는 입양 T 세포 면역치료요법에 의해 달성된다.
본 발명은 또한 핵산 서열의 수집에 관한 것이며, 여기서 수집물(collection)의 각각의 구성원은 상이한 T 세포 수용체 α 쇄, T 세포 수용체 β 쇄, T 세포 수용체 γ 쇄, T 세포 수용체 δ 쇄 또는 T 세포 수용체 α 쇄 및 β 쇄 조합, 또는 T 세포 수용체 γ 쇄 및 δ 쇄 조합을 암호화하며, 여기서 상기 조합은 암 항원을 제시하는 MR1 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 핵산 서열은 포유동물 세포내에서 T 세포 수용체 α 쇄, β 쇄, 또는 α 및 β 쇄 조합의 발현을 촉진할 수 있다.
이러한 수집물을 사용하여 환자로부터 수집된 T 세포내로 전달을 위한 전이유전자 작제물을 선택할 것이다.
이러한 수집물은 환자로부터 수집된 T 세포내로 전달하기 위한 전이유전자 작제물을 선택하는데 사용될 것이다. 치료 방법의 제1 상에서 종양에 의해 제시된 종양 항원의 특수한 세트에 대한 유발된 반응에 가장 잘 맞는 TCR 서열을 확인한 후, 주치의는 GMP 하에 제작된 이러한 수집물로부터 예비-생산된 발현 벡터를 선택하여 환자의 T 세포내로의 유전자 전달을 신속하에 시행할 필요가 있을 것이다.
특정의 구현예에서, 수집물은 서열 번호 27 내지 서열 번호 52로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나 서열 번호 1 내지 서열 번호 26으로부터 선택된 T 세포 수용체 분자(또는 α 또는 β, 또는 γ 또는 δ 쇄를 구성하는 T 세포 수용체)를 암호화하는 서열을 포함한다.
본 발명의 여전히 다른 양태는 재조합 T 세포의 수집물에 관한 것이며, 여기서 수집물의 각각의 구성원은 암 항원을 제시하는 MR1 분자에 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 전이유전자로서 발현한다. 특정의 구현예에서, 수집물은 본 발명의 각각의 양태에 따른 T 세포 수용체 단백질 이종이량체를 포함하는 재조합 T 세포를 포함한다.
본 발명자들은 다양한 종양 세포에 대해 반응성인 사람 MR1 -제한된 T 세포의 신규 집단을 MR1-의존성 방식으로 확인하여 단리한다. MR1T 세포 클론은 일반적으로 상이한 건강한 개인의 혈액에서 발견되었으며, 다양한 TCR 유전자를 발현하고 MR1의 이미 확인된 미생물 또는 폴레이트-유래된 리간드(folate-derived ligand)를 인식하지 않았다. 대신에, 이들은 종양 세포로부터 단리되어 MR1에 의해 제시된 여전히 알려지지 않은 항원의 다양한 세트를 인식하였다. 종양 세포와 관련된 자극성 항원의 확인 및 특성화는 현재 진행중이다. MR1T 세포 클론은 상이한 유형의 종양 세포를 인식하여 사멸시킴으로써, 시험관내에서 현저한 항-종양 활성을 나타내었다. 또한, 이들은 Th1, Th2 및 Th17 사이토킨의 상이한 조합을 방출하였으며, 다중 케모킨 수용체 발현 프로파일을 나타내었으며, 이는 표현형적 및 기능적 이질성(heterogeneity)을 시사한다. 중요하게도, 개개의 MR1T 세포 클론으로부터 단리된 쌍을 이룬 TCR α 및 β 유전자 또는 TCR γ 및 δ 유전자를 TCR-결핍성 T 세포 내로 전달하는 경우, 수용체 T 세포는 MR1-발현 종양 세포를 인식하는 능력을 획득하며, 이에 따라 MR1T 세포 TCR 유전자 전달이 이러한 유형의 종양 인식에 충분하며 MR1-발현 종양 세포를 인식하기 위해 T 세포를 선택하는 것을 지시하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
이와 함께, 이러한 발견은 종양 면역성에 있어서 다양한 잠재적인 역활과 함께 비-다형성 MR1 분자로 제한된 종양-반응성 사람 T 세포의 신규한 기능적으로 다양한 집단을 나타내며, 이에 따라 암 면역 감시 및 면역치료요법에 대한 새로운 개념적 체계를 제공한다.
본 명세서에서, 다음의 약어가 사용된다: APC, 항원-제시 세포; β2m, β2 마이크로글로불린; DC, 수지 세포; GM-CSF, 과립구-대식구 콜로니-자극 인자; HPLC, 고-압 액체 크로마토그래피; IFN-γ, 인터페론-γ; mAb, 모노클로날 항체; MAIT 세포, 점막 관련 불변 T 세포; MHC, 주요 조직적합성 복합체; MR1, MHC 제l 부류-관련 분자; MR1T 세포, MR1-제한된 T 세포; PBMC, 말초 혈액 단핵 세포; TCR, T 세포 수용체; TIL, 종양-침윤 림프구.
본 발명은 또한 다음의 실시예 및 도면에 의해 나타내며, 이로부터 추가의 구현예 및 장점이 유추될 수 있다. 이러한 실시예는 본 발명을 나타내기 위함이나 이의 영역을 한정하지 않는다.
도 1. MR1T 세포는 미생물 항원을 인식하지 않는다. (A) CCRFSB, THP-1 및 A375-MR1 세포에 의한 MR1의 표면 발현. 회색 막대그래프는 동형-일치된 대조군 mAb를 사용한 염색을 나타낸다. (B) MR1T 세포 클론 DGB129의 자극 또는 (C) 부재(Ab 부재) 또는 이. 콜라이(E. coli) 용해물(이. 콜라이) 및/또는 항 MR1 차단 mAb(α-MR1)의 존재하에서 A내 3개의 세포주에 의한 MAIT 세포 클론 SMC3. MAIT 클론 SMC3을 건강한 공여자(donor)의 PBMC로부터 우선 단리하고 기본 MAIT 표현형 및 기능을 발현시킨다. 컬럼은 IFN-Y 방출(평균 + SD)을 나타낸다. 항-MR1 mAb의 존재 또는 부재하에서 합성 6,7-디메틸-8-D-리비틸루마진(RL-6,7-diMe)과 함께 로딩된, 표면 MR1을 구성적으로 발현하는 THP-1 세포에 의한 (D) DGB129 MR1T 또는 (E) SMC3 MAIT 세포의 자극. 컬럼은 평균 IFN-γ 방출 + SD를 나타낸다. 데이타는 4개(A, B 및 C), 2개(D 및 E)를 대표한다. * P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험(Unpaired Student's t-test)).
도 2. 말초 T 세포로부터 MR1T 세포 클론의 단리 전략. (A) 외인성 항원의 부재하에서 A375-MR1 세포와 밤새 공-배양한 후 조사된 A375-MR1 세포로 먼저 확장시킨 정제된 T 세포의 FACS 분석. 좌측 점 플롯(dot plot)은 살아있는 세포에서 CD3 및 CellTrace 바이올렛(CellTrace violet: CTV) 염색을 나타낸다. 우측 점 플롯은 CD3-양성 CTV-음성 게이트된 세포의 CD69 및 CD137 발현을 나타낸다. 화살표는 게이팅 계층(gating hierarchy)을 나타낸다. 숫자는 게이트내 세포의 퍼센트를 나타낸다. 공여자 A로부터의 세포는 대표적인 공여자로서 나타낸다. (B, D) 공여자 A 및 B로부터 T 세포 클론 스크리닝의 누적된 결과. T 세포 클론을 A에 묘사한 바와 같이 CD3+CTV"CD137+ 분류된 T 세포로부터 생성시켰다 그래프는 개개 클론(x 축) 및 이들의 IFN-γ 방출(y 축)을 나타내며, 이는 A375-MR1 세포 대 A375 WT 세포에 대한 반응시 분비된 사이토킨의 양 사이의 비로 나타낸다. 각각의 점은 나타낸 실험 조건에서 동시에 시험한 단일의 T 세포 클론을 나타낸다. 수직선은 MR1-제한된 반응성을 나타내는 T 세포 클론의 수를 나타낸다(즉, 클론은 2의 임의의 컷-오프(cut-off) 이상의 IFN-γ 방출 비를 나타낸다). 결과는 2개의 독립된 실험을 대표한다. (C, E) 차단 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재하에서 A375 WT, A375-MR1 및 A375-MR1으로 자극 후 공여자 A로부터의 14개의 대표적인 클론 및 공여자 B로부터의 11개의 클론에 의한 IFN-γ 방출. 점은 각각의 클론에 의한 IFN-γ 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다. 결과는 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05 (쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 3. MR1T 세포는 건강한 개인의 혈액 속에서 일반적이다. (A) A375 WT 또는 A375-MR1 세포와 밤새 공-배양 후 대표적인 공여자(공여자 C)로부터 정제된 T 세포의 유동 세포분석. 점은 살아있는 CD3+ 세포에서 CD69 및 CD137 발현을 나타낸다. 숫자는 게이트내 세포의 퍼센트를 나타낸다. (B) A375 WT 또는 A375-MR1 세포와 밤새 공-배양 후 5명의 상이한 공여자로부터의 CD69+CD137+ T 세포의 빈도. (C) 공여자 C로부터 T 세포 클론 자극 검정의 누적 결과. T 세포 클론을 A, 우측 점 플롯에 묘사한 바와 같이, CD3+CD69+CD137+ 분류된 T 세포로부터 생성하였다. 그래프는 시험한 클론(x 축) 및 A375-MR1 세포 대 A375 WT 세포에 대한 반응시 분비된 사이토킨의 양 사이의 비로서 나타낸 IFN-γ 방출(y 축)의 수를 나타낸다. 각각의 점은 나타낸 실험 조건에서 동시에 시험한, 단일의 T 세포 클론을 나타낸다. 수직 선은 MR1-제한된 반응성을 나타내는 T 세포 클론(즉, 2)의 임의의 컷-오프 이상의 IFN-γ 방출 비를 비를 나타내는 클론)의 수를 나타낸다. 결과는 2개의 독립된 실험을 나타낸다. (D) 공여자 C로부터 8개의 대표적인 MR1-제한된 T 세포 클론에 의한 외인성 항원의 부재하에서 A375 WT 세포가 아닌 A375-MR1의 인식. 항-MR1 mAb(α-MR1)를 차단함에 의한 A375-MR1 세포에 대한 T 세포 클론 반응성의 억제. 점은 3개의 실험 조건에서 시험한 각각의 클론에 의한 IFN-γ 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)를 나타낸다. 결과는 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05 (쌍을 이루지 않는 스튜던츠 t-시험).
도 4. MR1T TCR 유전자 전달은 A375 세포의 MR1-제한된 인식을 부여한다.
(A) 이. 콜라이 용해물 및 항-MR1 mAb의 존재 또는 부재하에서, (A375-MR1)를 발현했거나 (A375 WT) MR1을 결여한 A375 세포를 사용한 DGB129 TCR(SKW3-DGB129)을 발현하는 SKW-3 세포 및 (B) MAIT MRC25 TCR (J.RT3-MAIT)를 발현하는 J.RT3-T3.5 세포의 자극. 항-MR1 mAb의 존재 또는 부재하에서 A375-MR1 또는 A375 WT 세포를 사용한 3개의 개개 MR1T 세포 클론 (C) DGA4(SKW3-DGA4), (D) DGB70(SKW3-DGB70) 및 (E) JMA(SKW3-JMA)의 TCR을 발현하는 SKW-3 세포의 자극. 형질도입된 T 세포의 2개 배양물의 CD69 중간 형광성 강도(MFI) + SD를 나타낸다. APC의 부재하에서 배양된 형질도입된 T 세포의 CD69 MFI를 또한 나타낸다. 모의(Mock)-형질도입된 T 세포는 A375-MR1 또는 A375 WT(나타내지 않음)와 함께 항온처리하는 경우 CD69 발현의 배경 수준을 나타내었다. 데이타는 3개의 독립된 실험을 나타낸다다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 5. mAb를 차단하는 항-MR1(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 이. 콜라이 분해물(이. 콜라이)의 부재(Ag 부재) 또는 존재하에서 대표적인 SMC3 MAIT 세포 클론에 의한 MR1의 구성적 표면 수준을 발현하는 4명의 사람 세포주 발현의 인식. (B) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 13개의 MR1T 세포 클론에 의한 A에서와 동일한 세포형의 인식. 그래프는 IFN-γ 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다.
도 6. MR1T 세포 클론은 미생물 리간드 또는 6-FP에 대해 반응하지 않는다. (A) 이. 콜라이 용해물의 존재 또는 분해하에서 (A375-MR1)을 발현하거나 (A375 WT) MR1을 발현하지 않는 A375 세포와 공-배양된 7개의 MR1T 세포 클론 및 1개의 대조군 MAIT 세포 클론의 반응. 항-MR1 mAb(α-MR1)에 의한 T 세포 클론 반응성의 차단이 또한 나타나 있다. (B) 6-포르밀 프테린(6-FP)의 존재하에서 WT MR1 분자(A375-MR1) 또는 K43A-돌연변이된 MR1 분자(A375-MR1 K43A)를 발현하는 A375 세포에 대한 MR1T 세포 클론의 반응. (C) 6-FP의 부재 또는 존재하에서 이. 콜라이 용해물 또는 졸레드로네이트(zoledronate) 각각의 존재 또는 부재하에서 미리 항온처리된 A375-MR1 또는 A375-MR1 K43A 세포를 사용한 대조군 MAIT 세포 클론 MRC25 또는 대조군 TCR VY9V52 클론 G2B9의 자극. 결과는 2개의 배양물에서 측정된 IFN-γ의 평균 ± SD로서 나타낸다. 결과는 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 7. MR1T 세포 클론은 Ac-6-FP를 인식하지 않는다. (A) 아세틸-6-포르밀 프테린(Ac-6-FP)의 존재 또는 부재하에서 A375-MR1 세포에 의한 3개의 대표적인 MR1T 세포 클론의 자극. (B) Ac-6-FP의 부재 또는 존재하에서 이. 콜라이 용해물로 펄스된 A375-MR1 세포에 의한 2개의 MAIT 세포 클론(MRC25 및 SMC3)의 자극. (C) A375-MR1 세포를 졸레드로네이트(Zol)로 Ac-6-FP(25 g/ml)의 부재 또는 존재하에 처리하고 TCR VY9-V52 세포 클론(G2B9)을 자극하는데 사용하였다. (D) A375 세포 발현 K43A 돌연변이체 MR1 분자(A375-MR1 K43A)를 사용하여 Ac-6-FP(25 g/ml)의 부재 또는 존재하에, A에 나타낸 3개의 MR1T 세포 클론을 자극하였다. (E) Ac-6-FP(25 g/ml)의 부재 또는 존재하에서 이. 콜라이 용해물로 펄스된 A375-MR1 K43A 세포에서 사용된 2개의 MAIT 세포 클론의 자극. 결과는 2개의 배양물에서 평가된 IFN-γ 방출의 평균 ± SD로 나타내고 3개의 독립된 실험을 대표한다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 8. MR1T 세포는 종양 세포내에 존재하고 RPMI 1640 배지로부터 유래되지 않는 항원을 인식한다. 둘 다 5% 사람 혈청이 보충된 RPMI 1640 또는 PBS 속에서 4일 동안 성장시킨 MR1-과발현 (A) A375 세포(A375-MR1 ) 및 (B) THP-1 세포 (THP1-MR1)에 의한 DGB129 MR1T 세포 클론의 자극. 항-MR1 차단 mAb(α-MR1)에 의한 T 세포 클론 반응성의 억제를 나타낸다. DGB129 세포는 (C) THP-1 세포 용해물 또는 (D) 생체내 성장한 마우스 유방 종양 EMT6로부터 단리된 분획과 함께 로딩된 APC를 인식한다. 분획 E1 및 E2는 소수성 분자를 함유하고; 분획 N1-N4는 친수성 분자를 함유한다. (E) DGB70 MR1T 세포는 THP-1 용해물의 N3 분획과 반응한다. (F) 플라스틱-결합된 재조합 MR1 위에 로딩된 THP-1-유래된 분획 N3 및 N4에 의한 DGB129 및 DGB70 T 세포의 자극. 2개의 배양물(3개의 독립된 실험을 대표함)의 IFN-γ 또는 GM-CSF 평균 ± SD의 T 세포 방출이 나타나 있다. 총 사이토킨 방출은 패널 A, B, F에 나타내고; 배경보다 배 증가는 패널 C, D, E에 나타낸다. * P<0.05 (쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 9. MR1T 세포는 차등적인 항-종양 반응을 나타낸다. MR1-발현 종양 세포주 THP-1 및 A375를 밤새 MR1T 세포 클론 (A) DGB129 또는 (B) DGB70과 나타낸 효과기:표적(E:T) 비에서 배양하였다. 그래프는 안넥신 V(Annexin V) 및 프로피디움 요오다이드 염색을 사용한 유동 세포분석법에 의해 평가된, 개개 실험 조건에서 세포자멸사 표적 세포의 퍼센트를 나타낸다. MR1T 세포는 항-CD3 mAb로 염색하여 확인하고 분석으로부터 배제시켰다. 항-MR1(α-MR1) mAb에 의한 MR1T 세포 클론 사멸 능력의 억제는 또한 1:1 E:T 비로 나타낸다. (C) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 13개의 MR1T 세포 클론에 의해 건강한 개인으로부터 단리된 Mo-DC의 인식. 그래프는 IFN-γ 방출(2개 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다. (D) 항-MR1(α-MR1) mAb의 부재 또는 존재하에서 대표적인 DGB129 MR1T 세포 클론에 의한 3명의 공여자로부터의 Mo-DC의 인식. 상층액 속에서의 IFN-γ 방출을 나타내고 평균 ± SD로 나타낸다. (E) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 부재 또는 존재하에서 DGB129 MR1T 세포와의 공-배양 후 Mo-DC 에서 공-자극성 분자 CD83 및 CD86의 유동 세포분석법 분석. T 세포의 부재하에서 LPS(10 ng/ml)로 자극된 Mo-DC로 이루어진 대조군 그룹을 또한 나타낸다. 수는 각각의 사분면의 세포의 퍼센트를 나타낸다. (F) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 LS 174T 및 HCT1 16 위장 종양 세포주 및 정상의 위 상피 세포(GEC)에 의한 JMAN MR1T 세포 클론의 자극. 컬럼은 IFN-Y 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다. 모든 결과는 적어도 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 10. MR1T 세포 클론의 기능적 이질성. (A) A375-MR1 세포로 자극시킨 7개의 선택된 MR1T 세포 클론에 의해 방출된 IFN-γ. ELISA 결과는 2개 배양물에서 측정된 IFN-γ 방출의 평균 ± SD로 나타낸다. (B) 동일한 상층액에서 수행한 멀티플렉스 사이토킨 검정에 의한 16개의 추가의 사이토킨의 분석으로 이에 대한 IFN-γ는 A에 나타낸다. 결과는 2개의 독립된 실험을 나타낸다.
도 11. MR1T 세포 클론은 다중 케모킨-수용체 발현 프로파일을 나타낸다. 7개의 선택된 나머지 MR1T 세포 클론에 의한 CXCR3, CCR4 및 CCR6 표면 발현의 유동 세포분석법 분석. 그래프는 특이적인 mAb 염색의 중간 형광성 강도(MFI)을 상응하는 동형 대조군의 MFI로 나누어 계산한 상대적인 형광성 강도를 나타낸다. 데이타는 2개의 독립된 실험을 나타낸다.
도 12. MR1T 세포는 마우스에서 사람 흑색종 폐 결절의 수를 감소시킨다. 면역절충된 NSG 마우스에게 사람 흑색종 A375 세포 발현 MR1(A375-MR1) 및 MR1T 세포를 주사하였다. 14일째에, 마우스를 희생시키고 폐 결절을 인디아 잉크 살포(India ink perfusion) 후 계수하였다.
P<0.0001(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
표 1. 선택된 MR1-반응성 T 세포 클론의 표현형.
표 2. MR1T 세포에 의해 인식된 종양 세포주의 목록.
표 3. TCR 단백질 서열의 목록.
표 4. TCR 뉴클레오타이드 서열의 목록.
도 2. 말초 T 세포로부터 MR1T 세포 클론의 단리 전략. (A) 외인성 항원의 부재하에서 A375-MR1 세포와 밤새 공-배양한 후 조사된 A375-MR1 세포로 먼저 확장시킨 정제된 T 세포의 FACS 분석. 좌측 점 플롯(dot plot)은 살아있는 세포에서 CD3 및 CellTrace 바이올렛(CellTrace violet: CTV) 염색을 나타낸다. 우측 점 플롯은 CD3-양성 CTV-음성 게이트된 세포의 CD69 및 CD137 발현을 나타낸다. 화살표는 게이팅 계층(gating hierarchy)을 나타낸다. 숫자는 게이트내 세포의 퍼센트를 나타낸다. 공여자 A로부터의 세포는 대표적인 공여자로서 나타낸다. (B, D) 공여자 A 및 B로부터 T 세포 클론 스크리닝의 누적된 결과. T 세포 클론을 A에 묘사한 바와 같이 CD3+CTV"CD137+ 분류된 T 세포로부터 생성시켰다 그래프는 개개 클론(x 축) 및 이들의 IFN-γ 방출(y 축)을 나타내며, 이는 A375-MR1 세포 대 A375 WT 세포에 대한 반응시 분비된 사이토킨의 양 사이의 비로 나타낸다. 각각의 점은 나타낸 실험 조건에서 동시에 시험한 단일의 T 세포 클론을 나타낸다. 수직선은 MR1-제한된 반응성을 나타내는 T 세포 클론의 수를 나타낸다(즉, 클론은 2의 임의의 컷-오프(cut-off) 이상의 IFN-γ 방출 비를 나타낸다). 결과는 2개의 독립된 실험을 대표한다. (C, E) 차단 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재하에서 A375 WT, A375-MR1 및 A375-MR1으로 자극 후 공여자 A로부터의 14개의 대표적인 클론 및 공여자 B로부터의 11개의 클론에 의한 IFN-γ 방출. 점은 각각의 클론에 의한 IFN-γ 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다. 결과는 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05 (쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 3. MR1T 세포는 건강한 개인의 혈액 속에서 일반적이다. (A) A375 WT 또는 A375-MR1 세포와 밤새 공-배양 후 대표적인 공여자(공여자 C)로부터 정제된 T 세포의 유동 세포분석. 점은 살아있는 CD3+ 세포에서 CD69 및 CD137 발현을 나타낸다. 숫자는 게이트내 세포의 퍼센트를 나타낸다. (B) A375 WT 또는 A375-MR1 세포와 밤새 공-배양 후 5명의 상이한 공여자로부터의 CD69+CD137+ T 세포의 빈도. (C) 공여자 C로부터 T 세포 클론 자극 검정의 누적 결과. T 세포 클론을 A, 우측 점 플롯에 묘사한 바와 같이, CD3+CD69+CD137+ 분류된 T 세포로부터 생성하였다. 그래프는 시험한 클론(x 축) 및 A375-MR1 세포 대 A375 WT 세포에 대한 반응시 분비된 사이토킨의 양 사이의 비로서 나타낸 IFN-γ 방출(y 축)의 수를 나타낸다. 각각의 점은 나타낸 실험 조건에서 동시에 시험한, 단일의 T 세포 클론을 나타낸다. 수직 선은 MR1-제한된 반응성을 나타내는 T 세포 클론(즉, 2)의 임의의 컷-오프 이상의 IFN-γ 방출 비를 비를 나타내는 클론)의 수를 나타낸다. 결과는 2개의 독립된 실험을 나타낸다. (D) 공여자 C로부터 8개의 대표적인 MR1-제한된 T 세포 클론에 의한 외인성 항원의 부재하에서 A375 WT 세포가 아닌 A375-MR1의 인식. 항-MR1 mAb(α-MR1)를 차단함에 의한 A375-MR1 세포에 대한 T 세포 클론 반응성의 억제. 점은 3개의 실험 조건에서 시험한 각각의 클론에 의한 IFN-γ 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)를 나타낸다. 결과는 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05 (쌍을 이루지 않는 스튜던츠 t-시험).
도 4. MR1T TCR 유전자 전달은 A375 세포의 MR1-제한된 인식을 부여한다.
(A) 이. 콜라이 용해물 및 항-MR1 mAb의 존재 또는 부재하에서, (A375-MR1)를 발현했거나 (A375 WT) MR1을 결여한 A375 세포를 사용한 DGB129 TCR(SKW3-DGB129)을 발현하는 SKW-3 세포 및 (B) MAIT MRC25 TCR (J.RT3-MAIT)를 발현하는 J.RT3-T3.5 세포의 자극. 항-MR1 mAb의 존재 또는 부재하에서 A375-MR1 또는 A375 WT 세포를 사용한 3개의 개개 MR1T 세포 클론 (C) DGA4(SKW3-DGA4), (D) DGB70(SKW3-DGB70) 및 (E) JMA(SKW3-JMA)의 TCR을 발현하는 SKW-3 세포의 자극. 형질도입된 T 세포의 2개 배양물의 CD69 중간 형광성 강도(MFI) + SD를 나타낸다. APC의 부재하에서 배양된 형질도입된 T 세포의 CD69 MFI를 또한 나타낸다. 모의(Mock)-형질도입된 T 세포는 A375-MR1 또는 A375 WT(나타내지 않음)와 함께 항온처리하는 경우 CD69 발현의 배경 수준을 나타내었다. 데이타는 3개의 독립된 실험을 나타낸다다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 5. mAb를 차단하는 항-MR1(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 이. 콜라이 분해물(이. 콜라이)의 부재(Ag 부재) 또는 존재하에서 대표적인 SMC3 MAIT 세포 클론에 의한 MR1의 구성적 표면 수준을 발현하는 4명의 사람 세포주 발현의 인식. (B) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 13개의 MR1T 세포 클론에 의한 A에서와 동일한 세포형의 인식. 그래프는 IFN-γ 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다.
도 6. MR1T 세포 클론은 미생물 리간드 또는 6-FP에 대해 반응하지 않는다. (A) 이. 콜라이 용해물의 존재 또는 분해하에서 (A375-MR1)을 발현하거나 (A375 WT) MR1을 발현하지 않는 A375 세포와 공-배양된 7개의 MR1T 세포 클론 및 1개의 대조군 MAIT 세포 클론의 반응. 항-MR1 mAb(α-MR1)에 의한 T 세포 클론 반응성의 차단이 또한 나타나 있다. (B) 6-포르밀 프테린(6-FP)의 존재하에서 WT MR1 분자(A375-MR1) 또는 K43A-돌연변이된 MR1 분자(A375-MR1 K43A)를 발현하는 A375 세포에 대한 MR1T 세포 클론의 반응. (C) 6-FP의 부재 또는 존재하에서 이. 콜라이 용해물 또는 졸레드로네이트(zoledronate) 각각의 존재 또는 부재하에서 미리 항온처리된 A375-MR1 또는 A375-MR1 K43A 세포를 사용한 대조군 MAIT 세포 클론 MRC25 또는 대조군 TCR VY9V52 클론 G2B9의 자극. 결과는 2개의 배양물에서 측정된 IFN-γ의 평균 ± SD로서 나타낸다. 결과는 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 7. MR1T 세포 클론은 Ac-6-FP를 인식하지 않는다. (A) 아세틸-6-포르밀 프테린(Ac-6-FP)의 존재 또는 부재하에서 A375-MR1 세포에 의한 3개의 대표적인 MR1T 세포 클론의 자극. (B) Ac-6-FP의 부재 또는 존재하에서 이. 콜라이 용해물로 펄스된 A375-MR1 세포에 의한 2개의 MAIT 세포 클론(MRC25 및 SMC3)의 자극. (C) A375-MR1 세포를 졸레드로네이트(Zol)로 Ac-6-FP(25 g/ml)의 부재 또는 존재하에 처리하고 TCR VY9-V52 세포 클론(G2B9)을 자극하는데 사용하였다. (D) A375 세포 발현 K43A 돌연변이체 MR1 분자(A375-MR1 K43A)를 사용하여 Ac-6-FP(25 g/ml)의 부재 또는 존재하에, A에 나타낸 3개의 MR1T 세포 클론을 자극하였다. (E) Ac-6-FP(25 g/ml)의 부재 또는 존재하에서 이. 콜라이 용해물로 펄스된 A375-MR1 K43A 세포에서 사용된 2개의 MAIT 세포 클론의 자극. 결과는 2개의 배양물에서 평가된 IFN-γ 방출의 평균 ± SD로 나타내고 3개의 독립된 실험을 대표한다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 8. MR1T 세포는 종양 세포내에 존재하고 RPMI 1640 배지로부터 유래되지 않는 항원을 인식한다. 둘 다 5% 사람 혈청이 보충된 RPMI 1640 또는 PBS 속에서 4일 동안 성장시킨 MR1-과발현 (A) A375 세포(A375-MR1 ) 및 (B) THP-1 세포 (THP1-MR1)에 의한 DGB129 MR1T 세포 클론의 자극. 항-MR1 차단 mAb(α-MR1)에 의한 T 세포 클론 반응성의 억제를 나타낸다. DGB129 세포는 (C) THP-1 세포 용해물 또는 (D) 생체내 성장한 마우스 유방 종양 EMT6로부터 단리된 분획과 함께 로딩된 APC를 인식한다. 분획 E1 및 E2는 소수성 분자를 함유하고; 분획 N1-N4는 친수성 분자를 함유한다. (E) DGB70 MR1T 세포는 THP-1 용해물의 N3 분획과 반응한다. (F) 플라스틱-결합된 재조합 MR1 위에 로딩된 THP-1-유래된 분획 N3 및 N4에 의한 DGB129 및 DGB70 T 세포의 자극. 2개의 배양물(3개의 독립된 실험을 대표함)의 IFN-γ 또는 GM-CSF 평균 ± SD의 T 세포 방출이 나타나 있다. 총 사이토킨 방출은 패널 A, B, F에 나타내고; 배경보다 배 증가는 패널 C, D, E에 나타낸다. * P<0.05 (쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 9. MR1T 세포는 차등적인 항-종양 반응을 나타낸다. MR1-발현 종양 세포주 THP-1 및 A375를 밤새 MR1T 세포 클론 (A) DGB129 또는 (B) DGB70과 나타낸 효과기:표적(E:T) 비에서 배양하였다. 그래프는 안넥신 V(Annexin V) 및 프로피디움 요오다이드 염색을 사용한 유동 세포분석법에 의해 평가된, 개개 실험 조건에서 세포자멸사 표적 세포의 퍼센트를 나타낸다. MR1T 세포는 항-CD3 mAb로 염색하여 확인하고 분석으로부터 배제시켰다. 항-MR1(α-MR1) mAb에 의한 MR1T 세포 클론 사멸 능력의 억제는 또한 1:1 E:T 비로 나타낸다. (C) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 13개의 MR1T 세포 클론에 의해 건강한 개인으로부터 단리된 Mo-DC의 인식. 그래프는 IFN-γ 방출(2개 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다. (D) 항-MR1(α-MR1) mAb의 부재 또는 존재하에서 대표적인 DGB129 MR1T 세포 클론에 의한 3명의 공여자로부터의 Mo-DC의 인식. 상층액 속에서의 IFN-γ 방출을 나타내고 평균 ± SD로 나타낸다. (E) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 부재 또는 존재하에서 DGB129 MR1T 세포와의 공-배양 후 Mo-DC 에서 공-자극성 분자 CD83 및 CD86의 유동 세포분석법 분석. T 세포의 부재하에서 LPS(10 ng/ml)로 자극된 Mo-DC로 이루어진 대조군 그룹을 또한 나타낸다. 수는 각각의 사분면의 세포의 퍼센트를 나타낸다. (F) 항-MR1 mAb(α-MR1)의 존재 또는 부재하에서 LS 174T 및 HCT1 16 위장 종양 세포주 및 정상의 위 상피 세포(GEC)에 의한 JMAN MR1T 세포 클론의 자극. 컬럼은 IFN-Y 방출(2개의 배양물의 평균 ± SD)을 나타낸다. 모든 결과는 적어도 3개의 독립된 실험을 나타낸다. *P<0.05(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
도 10. MR1T 세포 클론의 기능적 이질성. (A) A375-MR1 세포로 자극시킨 7개의 선택된 MR1T 세포 클론에 의해 방출된 IFN-γ. ELISA 결과는 2개 배양물에서 측정된 IFN-γ 방출의 평균 ± SD로 나타낸다. (B) 동일한 상층액에서 수행한 멀티플렉스 사이토킨 검정에 의한 16개의 추가의 사이토킨의 분석으로 이에 대한 IFN-γ는 A에 나타낸다. 결과는 2개의 독립된 실험을 나타낸다.
도 11. MR1T 세포 클론은 다중 케모킨-수용체 발현 프로파일을 나타낸다. 7개의 선택된 나머지 MR1T 세포 클론에 의한 CXCR3, CCR4 및 CCR6 표면 발현의 유동 세포분석법 분석. 그래프는 특이적인 mAb 염색의 중간 형광성 강도(MFI)을 상응하는 동형 대조군의 MFI로 나누어 계산한 상대적인 형광성 강도를 나타낸다. 데이타는 2개의 독립된 실험을 나타낸다.
도 12. MR1T 세포는 마우스에서 사람 흑색종 폐 결절의 수를 감소시킨다. 면역절충된 NSG 마우스에게 사람 흑색종 A375 세포 발현 MR1(A375-MR1) 및 MR1T 세포를 주사하였다. 14일째에, 마우스를 희생시키고 폐 결절을 인디아 잉크 살포(India ink perfusion) 후 계수하였다.
P<0.0001(쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험).
표 1. 선택된 MR1-반응성 T 세포 클론의 표현형.
표 2. MR1T 세포에 의해 인식된 종양 세포주의 목록.
표 3. TCR 단백질 서열의 목록.
표 4. TCR 뉴클레오타이드 서열의 목록.
실시예
방법
세포. 다음의 사람 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection): A375(흑색종), THP-1(골수단핵구 백혈병), J.RT3-T3.5(TCR3-결핍성 T 세포 백혈병), LS 174T(결장 선암종), HCT116(결장 암종), Huh7(간세포 암종), HEK 293(사람 배아 신장), 및 CCRF-SB(급성 B 세포 림프모구 백혈병). SKW-3 세포(TCRα, β, γ 및 δ 유전자가 결핍된 사람 T 세포 백혈병)를 Leibniz-Institute DSMZ-미생물 및 세포 배양물의 독일 컬렉션(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)으로부터 입수하였다. 2개의 대표적인 MAIT 클론(MRC25 및 SMC3) 및 하나의 TCR γδ 클론, (G2B9)(Gober et al., The Journal of experimental medicine 197, 163-168 (2003))을 본 연구에서 대조군 세포로서 사용하고 2명의 건강한 공여자의 혈액으로부터 생성시키고 앞서 기술한 바와 같이 배양물 속에 유지시켰다(Lepore et al., Nat Commun 5, 3866 (2014)). 동의서 후 건강한 개인의 말초 혈액으로부터 단리한 MR1T 세포를 "Ethikkommision Nordwest und Zentralschweiz/EKNZ (139/13)의 승인 하에 혈액 수집시기에 공여자로부터 수득하였다. 요약하면, 음성 선택(EasySep™ 사람 T 세포 농축 키트, StemCell)으로 정제된 T 세포를 조사된(80 Gray) A375-MR1 세포(2:1의 비)로 3주 동안 주당 1회 자극시켰다. 사람 rlL-2(5 U/ml; Hoffmann-La Roche), rlL-7 및 rlL-15(둘다 5 ng/ml, Peprotech)를 각각의 자극 후 +2 및 +5일째에 가하였다. 마지막 자극 후 12일째에 세포를 세척하고 A375-MR1 세포(2:1의 비)와 공-배양하였다. 이후에, CD3+CD69+CD37+ 세포를 분류하고 PHA(1 μg/ml, Wellcome Research Laboratories), 사람 rlL-2(100 U/ml, Hoffmann-La Roche) 및 조사된 PBMC(5x105 세포/ml)의 존재하에 제한 희석(limiting dilution)으로 클로닝하였다. 다른 실험에서, MR1T 세포 클론을 A375-MR1 세포(2:1의 비)로 밤새 단일의 밤새 자극시 분류된 CD3+CD69+CD137+로부터 동일한 프로토콜을 사용하여 생성시켰다. T 세포 클론을 동일한 프로토콜에 따라 주기적으로 재-자극시켰다(Lepore et al., ibid.). 단핵구 및 B 세포를 건강한 공여자의 PBMC로부터 EasySep 사람 CD14 및 CD19 양성 선택 키트(Stemcell Technologies)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 정제(>90% 순도)하였다. Mo-DC를 앞서 기술한 바와 같이(Lepore et al., ibid.) GM-CSF 및 IL-4의 존재하에서 배양함으로써 정제된 CD14+ 단핵구로부터 분화시켰다. 사람 정상 위 상피 세포(GEC)를 종양이 없는 개인의 위 생검으로부터 발표된 프로토콜(Graves et al., Journal of immunological methods 414, 20-31 (2014))에 따라 단리하였다.
MR1A 유전자를 생성하는 세포의 생성을 β2m와 공유 연결시켰다. 유연한 Gly-Ser 링커를 통해 β2m에 연결된 사람 MR1 A cDNA 작제물을 PCR에 의해 앞서 기술한 바와 같이(Lepore et al., ibid.) 생성시켰다. MR1A cDNA 내 K43A 치환을 다음의 프라이머를 사용하여 융합 작제물 내로 도입시켰다: MR1K43A_f 5'-CTCGGCAGGCCGAGCCACGGGC(서열 번호 53) 및 MR1 K43A_r 5'GCCCGTGGCTCGGCCTGCCGAG(서열 번호 54). 수득되는 WT 및 돌연변이체 작제물을 양방향 렌티바이러스 벡터(LV)내로 클로닝하였다(Lepore et al., ibid.). HEK 293 세포를 개개 LV-MR1A-β2m 작제물을 사용하여 렌티바이러스 패키징 플라스미드 pMD2.G, pMDLg/pRRE 및 pRSV-REV(Addgene)와 함께 제조업자의 설명서에 따라 Metafectene Pro(Biontex)를 사용하여 형질감염시켰다. A375, 및 THP-1, 세포를 8 μg ml의 프로타민 설페이트의 존재하에서 바이러스 입자 함유 상층액으로 회전-형질감염에 의해 형질도입하였다. MR1의 표면 발현을 유동 세포분석법으로 평가하고 양성 세포를 FACS 분류하였다.
가용성 재조합 β2m-MR1-Fc 융합 단백질. β2m-MR1-Fc 융합 작제물을 주형으로서 상기 기술한 사람 MR1A-β2m 작제물을 사용하여 수득하였다. β2m-MR1A 유전자에 대해 상보성인 DNA를 PCR에 의해 프라이머: β2mXhol_f 5'-CTCGAGATGTCTCGCTCCGTGGCCTTA(서열 번호 55) 및 MR1-lgG1_r 5 -GTGTGAGTTTTGTCGCTAGCCTGGGGGACCTG(서열 번호 56)를 사용하여 증폭시켰고, 따라서, MR1 전이막(transmembrane) 및 세포내 도메인을 배제시켰다. 사람 lgG1 중쇄의 힌지 영역 및 CH2-CH3 도메인에 대해 상보성인 DNA를 pFUSE-hlgG1-Fd(InvivoGen)로부터의 다음의 프라이머를 사용하여 생성시켰다: Nhel-hinge-f 5'-CAGGTCCCCCAGGCTAGCGACAAAACTCACAC(서열 번호 57) 및 lgG1 Notl_r 5'-GCGGCCGCTCATTTACCCGGAGACAGGGAGA(서열 번호 58). β2m-MR1A 및 IgG1 PCR 생성물을 오버랩 연장 PCR을 사용한 2-단계 스플라이싱을 사용하여 함께 결합시키고 수득되는 작제물을 BCMGSNeo 발현 벡터의 Xhol/Notl 부위내로 아클로닝(subcloning)하였다. CHO-K1 세포를 Metafectene Pro(Biontex)를 사용하여 최종 작제물로 형질감염시키고, 제한 희석으로 클로닝하고 β2m-MR1-Fc 융합 단백질의 생산에 대해 ELISA로 스크리닝하였다. EX-세포 ACF CHO 혈청이 없는 배지(Sigma)에 적응된 선택된 클론을 단백질 생산에 사용하고 β2m-MR1-Fc를 단백질-A-세파로즈(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 정제하였다. 단백질 온전성 및 순도를 항-MR1 mAb 25.6(Biolegend)를 사용하여 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯(Western Blot)으로 입증하였다.
유동 세포분석법 및 항체. 세포 표면 표지화를 표준 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 세포내 표지화는 True-Nuclear™ 전사 인자 완충액 세트를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 수행하였다. 다음의 항-사람 mAb를 Biolegend로부터 입수하였다: CD4-APC(OKT4), CD8a-PE(TuGh4), CD161-알렉스 플루오르(Alexa Fluor) 647(HP-3G10), CD69-PE(FN50), CD3-PE/Cy7, 브릴리언트 바이올렛(Brilliant Violet)-711, 또는 알렉사(Alexa)-700(UCHT1 ), CD137-바이오틴(n4b4-1), CXCR3-브릴리언트 바이올렛 421(G025H7), CD83-바이오틴(HB15e), MR1-PE(26.5) 및 TRAV1-2-PE(10C3). CD86-FITC(2331), CCR4-PECy7(1G1) 및 CCR6-PE(11A9) mAb는 BD Pharmingen으로부터 입수하였다. 모든 이러한 mAb를 5 μg ml에서 사용하였다. 바이오티닐화된 mAb는 스트렙타비딘-PE, -알렉사 플루오르 488, 또는 -브릴리언트 바이올렛 421(2 μg ml, Biolegend)으로 나타내었다. 샘플은 LSR Fortessa 유동 세포분석기(Becton Dickinson)로부터 획득하였다. 세포 분류 실험을 Influx 장치(Becton Dickinson)를 사용하여 수행하였다. 사멸한 세포 및 더블릿(doublet)을 전방 스캐터 부위(forward scatter area) 및 너비, 측면 스캐터(side scatter), 및 DAPI 염색을 기반으로 배제시켰다. 모든 데이타는 FlowJo 소프트웨어(TreeStar)를 사용하여 분석하였다.
MR1T 세포 클론의 TCR 유전자 분석. MR1T 세포 클론에 의한 TCRα 및 β 또는 유전자 TCRγ 및 δ 발현을 총 cDNA 및 특이적인 프라이머를 사용한 RT-PCR에 의해, 또는 lOTest® 베타 마크(Beta Mark) TCR Vβ 레퍼토리 키트(Beckman Coulter)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라서 또는 panvγδ TCR-특이적인 모노클로날 항체(B1, Biolegend)를 사용하여 유동 세포분석법에 의해 평가하였다. RT-PCR의 경우, RNA를 NucleoSpin RNA II 키트(Macherey Nagel)를 사용하여 제조하고 cDNA를 Superscript III 리버스 트랜스크립타제(Invitrogen)를 사용하여 합성하였다. TCRα, β, γ 및 δ cDNA를 Va, νβ, Vγ 및 Vδ 프라이머의 세트를 사용하여 제조업자(TCR typing amplimer kit, Clontech)가 지시한 바와 같이 증폭시켰다. 기능성 전사체를 서열분석으로 확인한 후, ImMunoGeneTics 정보 시스템 (http://www.imgt.org)을 사용하여 분석하였다.
TCR 유전자 전달. MAIT 세포 클론 MRC25로부터의 TCRα 및 β 기능성 cDNA를 BCMGSNeo 발현 벡터의 XhoI/NotK 부위내로 클로닝하고(Karasuyama and Melchers Eur. J. Immunol. 1988 18:97-104) 수득되는 작제물을 표준 과정에 따른 전기천공에 의해 J.RT3-T3.5 세포를 공-형질감염시키는데 사용하였다. TRAV1-2 및 CD3을 발현하는 형질감염체를 FACS 분류하였다. MR1T 클론으로부터 TCRα 및 β 또는 TCRγ 및 δ 기능성 cDNA를 플라스미드 52962(Addgene) 발현 벡터의 변형된 버젼의 XmaI/BamHI 부위내로 클로닝하였다. SKW-3 세포를 상술한 바와 같이 생성된 입자-함유 상층액으로 형질도입하였다. 세포를 CD3 발현을 기반으로 하여 FACS 분류하였다.
세포 및 전체 종양 용해물의 분획화. 총 세포 용해물을 온화한 초음파처리를 사용하여 물 속에서의 파괴를 통해 2.5x109개의 THP-1 세포의 단일 펠렛으로부터 생성시켰다. 초음파처리된 물질을 이후에 원심분리(4℃에서 15분 동안 15,000g)하고 상층액을 수집하였다(S1). 다음에, 펠렛을 메탄올 속에 재-현탁시키고, 초음파처리하고, 앞서와 같이 원심분리하고, 수득된 상층액을 S1 상층액으로 혼주(pooling)시켰다. 메탄올의 최종 농도는 10%이었다. 총 세포 추출물을 이어서 C18 Sep-Pak 카트릿지(Waters Corporation)에 로딩하고 결합하지 않은 물질을 수집하여 건조(분획 E-FT)시켰다. 결합된 물질을 배치 속에서 75%(분획 E1) 및 100% 메탄올(분획 E2)을 사용하여 용출시켰다. E-FT 물질을 아세토니트릴/물(9:1 vol/vol) 속에서 재-현탁시키고 NH2 Sep-Pak 카트릿지(Waters Corporation) 위에 로딩하였다. 결합하지 않는 물질(분획 N-FT) 및 4개의 추가의 분획을 증가하는 양의 물로 용출시켰다. 분획 N1을 35% H2O로, 분획 N2를 60% H20로, 분획 N3을 100% H20로, 및 분획 N4를 100% H20 및 50 mM 암모늄 아세테이트(pH 7.0)로 용출시켰다. 모든 분획을 건조시킨 후 20% 메탄올(분획 E1, E2 및 N-FT) 또는 100% H20(모든 다른 분획) 속에 재-현탁시킨 후 -70℃에서 저장하였다.
마우스 EMT6 유방 종양을 기술된 바와 같이(Zippelius et al., Cancer Immunol Res 3, 236-244 (2015)) 제조하였다. 새로이 절개한 종양을 염수 속에서 완전히 세척 및 칭량하고 4 g의 덩어리를 7 ml의 HPLC-등급 수 속에서 다운스 조직 분쇄기(Dounce tissue grinder)를 사용하여 균질화하였다. 종양 균질화물을 2회 동결-해동 주기를 거치고, 4℃에서 10분 동안 원심분리(3,250g)하고, 상층액을 수집하고 -70℃에서 저장하였다. 펠렛을 2 ml의 HPLC-등급 수로 2회 추출하고, 4℃에서 10분 동안 원심분리(5,1OOg)하며 상층액을 수집하고 -70℃에서 저장하였다. 펠렛을 9 ml의 HPLC-등급 메탄올로 5분 동안 실온에서 와동시켜 추가로 추출하고, 4℃에서 10분 동안 원심분리(5,1 OOg)하고, 상층액을 수집하였다. 3개의 상층액을 혼주시키고, 건조시키며, 물:메탄올(10:1) 속에 재-현탁시켰다. 물질을 상기와 같이 C18 및 NH2 Sep-Pak 카트릿지를 사용하여 분획화하였다.
T 세포 활성화 검정. MR1-제한된 T 세포(달리 나타내지 않는 한 5 x 104/웰) 를 나타낸 표적 세포(5x104/웰)와 함께 200 μl의 총 용적 속에서 2회 또는 3회 공-배양하였다. T 세포를 나타낸 APC와 함께 24시간 동안 배양하였다. 일부 실험에서, 항-MR1 mAb(클론 26.5) 또는 마우스 lgG2a 동형 대조군 mAb(둘 다 30 g/ml에서)를 가하고 T 세포의 첨가 전 30분 동안 항온처리하였다. 이. 콜라이 용해물을 LB 배지 속에서 성장시킨 DH5a 균주(Invitrogen)로부터 제조하고 대수 성장 동안 수집하였다. 세균 세포를 PBS 속에서 2회 세척한 후 초음파처리로 용해시켰다. 원심분리(15분 동안 15,000g)한 후, 상층액을 수집하고, 건조시키며, -70℃에서 저장하였다. APC를 4 시간 동안 108개의 CFU/ml(달리 나타내지 않는 한)에 등가인 이. 콜라이 용해물로 4시간 동안 펄스한 후 T 세포를 가하였다. 일부 실험에서, APC는 6-FP 또는 Ac-6-FP(Schircks Laboratories)와 함께 4시간 동안 예비-항온처리한 후 T 세포와 공-배양하였다. TCR γδ 세포 발현 TCR Vγ9 및 Vδ2 쇄를 사용한 대조군 실험에서, APC를 우선 6시간 동안 졸레드로네이트(10 g/ml)로 처리한 후 T 세포를 첨가하였다. 2회 세척하고 T 세포를 가하기 전에 플레이트-결합된 재조합 사람 β2m-MR1-Fc를 사용한 활성화 실험을 β2m-MR1-Fc를 96웰 플레이트(4 μg/ml) 상에 코팅하고 카트릿지-정제된 세포 용해물로 4시간 동안 37℃에서 로딩함으로써 수행하였다. 상층액을 24 시간 후 수집하고 IFN-γ 또는 GM-CSF를 ELISA로 평가하였다. 세포 배양 상층액 속에서 다수의 사이토킨 및 케모킨을 멀티플렉스 MAP 사람 사이토킨/케모킨 자기 비드 패널 - 예비혼합된 41 플렉스(plex)(HCYTMAG-60K-PX41 ; Merck Millipore)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 분석하였다. 샘플을 Flexmap 3D 시스템(Merck Millipore) 위에서 획득하고 밀리플렉스 분석 소프트웨어를 사용하여 평균 형광성 강도 및 분석물 농도를 측정하였다.
종양 세포의 사멸. 사멸 검정을 상이한 E/T 비에서 24시간 동안 항-MR1 mAb (30 μg/ml, 클론 26.5)의 존재 또는 부재하에서 단독으로 또는 T 세포와 함께 항온처리한 표적 세포주(2x104개의 세포/ml)를 사용하여 수행하였다. 표적 세포를 PE-안넥신 V(BD) 및 프로피디움 요오다이드(PI)(Sigma-Aldrich)로 앞서 기술한 바와 같이(2) 염색하였다. T 세포를 항-CD3 mAb로 염색함으로써 확인하고 분석으로부터 배제시켰다. 세포자멸사를 다음과 같이 평가하였다: 안넥신 V+ Ρ = 진전된 세포자멸사 및 안넥신 V-Ρ+ = 괴사. T 세포의 부재하에서 세포자멸사 + 괴사 세포의 퍼센트(자발적인 세포자멸사; T 세포 없음)를 또한 나타낸다.
통계학. 데이타는 쌍을 이루지 않은 스튜던츠 t-시험(프리즘 6, GraphPad 소프트웨어)을 사용하여 분석하였다.
건강한 공여자에서 신규한 종양-반응성 MR1-제한된 T 세포의 확인 및 특성화
본 발명자들은 사람 MAIT 세포의 레퍼토리에 대한 이전 연구 동안 미생물 리간드에 대해 반응하지 않은 이례적인 MR1-제한된 T 세포 클론을 검출하였다. 이러한 T 세포 클론(DGB129)은 표면 MR1을 구성적으로 나타내는 세포주(CCRF-SB 림프모구 백혈병 세포, 또는 THP-1 단핵구 백혈병 세포; 도 1a)를 인식하거나 임의의 외인적으로 가해진 항원의 부재하에서 MR1 유전자(A375 흑색종 세포; A375-MR1; 도 1a)로 형질감염시켰다(도 1b). MR1+ 표적 세포의 멸균 인식은 항-MR1 모노클로날 항체(mAb)를 차단함으로써 완전히 억제되었으므로(도 1b), 나란이 평가된 이. 콜라이-유래된 항원에 대한 MAIT 세포 반응을 닮았다(도 1c). 중요하게는, DGB129 T 세포는 또한 이러한 화합물에 의해 MR1-의존성 방식으로 자극시킨(도 1e), 대조군 MAIT 세포 클론과는 달리, 합성 MAIT 세포 효능제 6,7-디메틸-8-D-리비틸루마진(RL-6,7-diMe; 도 1d)을 인식하는데 실패하였다. DGB129 세포는 MAIT 세포의 전형적인 기본 반-불변 TCR을 발현하지 않았다(표 1).
본 발명자들은 DGB129 클론이 미생물-반응성 MAIT 세포와는 상이한 종양-반응성 MR1-제한된 T 세포의 신규 집단을 나타내었다. 따라서, 이들은 이러한 예측하지 않는 MR1-제한된 T 세포를 단리하고 연구하는 방법을 확립하였다. 2명의 건강한 공여자로부터의 정제된 T 세포를 증식 마커 CellTrace 바이올렛(CTV)으로 표지하고 외인성 항원의 부재하에서 조사된 A375-MR1 세포로 자극하였다. 증식하는 세포를 A375-MR1 세포로 재-챌린지(re-challenge)하고 고 수준의 활성화 마커 CD137을 발현하는 것을 분류하고 제한 희석으로 클로닝하였다(도 2a). 이후 개개의 T 세포 클론을 MR1를 결여하는 A375-MR1 및 A375 세포(A375-WT)를 인식하는 이들의 능력에 대해 질의하였다. 공여자 둘 다에서, 본 발명자들은 T 세포 클론(각각 126/195 및 37/57)의 주요 분획이 A375-MR1 세포의 특이적인 인식을 나타내었음을 발견하였으며(도 2b,d), 이는 항-MR1 차단 mAb에 의해 억제되었다(도 2c,e). 12개의 MR1-반응성 T 세포 클론의 TCR Vβ-특이적인 mAb를 사용한 염색은 이들이 7개의 상이한 TRBV 쇄(TRBV4-3, 6-5/6-6/6-9, 9, 18, 25-1, 28, 29-1)를 발현하였으며 클론 중 일부는 동일한 TRBV 유전자를 공유하였음을 나타내었다. 또한, 어느 것도 MAIT 세포에 대해 기본형인, TRAV1-2 쇄를 발현하지 않았다.
특이적인 마커의 결여는 표준 유동 세포분석에 의해 생체외(ex vivo)에서 이러한 신규 T 세포의 명백한 확인을 허용하지 않았다. 따라서, 이들의 빈도는 매우 단시간 시험관내 자극 및 단일 T 세포 클로닝 실험 후 유동 세포분석을 조합함으로써 평가하였다. 5명의 건강한 공여자로부터 정제된 혈액 T 세포를 밤새 MR1-결핍성 또는 MR1-충분한 A375 세포와 함께 공-배양하고 활성화 마커 CD69 및 CD137의 발현에 대해 분석하였다(도 3a). 스크리닝된 5명의 공여자 모두에서, 검출된 CD69+CD137+ T 세포의 퍼센트는 A375-WT 세포(0.015 내지 0.032%의 범위)와 공-배양 후 보다 A375-MR1 세포(0.034 내지 0.072% 범위의 T 세포)를 사용한 자극 후 일관되게 더 높았다(도 3a,b). 2개 유형의 APC가 MR1 발현에 대해 상이하였으므로, MR1-반응성 T 세포를 MR1-양성 APC를 사용한 자극 후 증가된 수의 활성화된 T 세포의 원인이 되었다. 이러한 시도를 사용하여, 본 발명자들은 분석된 개인의 순환하는 T 세포 혼주물이 1:2,500(0.072-0.032=0.04%)와 1:5,000(0.034-0.015=0.019%) 사이의 범위의 빈도에서 A375-MR1-반응성 T 세포를 함유한 것으로 평가하였다. 이러한 평가된 빈도는 항원 노출 후 펩타이드 특이적인 CD4+ T 세포의 빈도보다 더 높다(Lucas et al., J Virol 78:7284-7287; Su et al., Immunity 38:373-383). 이러한 관찰은 평행한 실험에 의해 뒷받침되었으며 여기서 이러한 공여자들 중 하나로부터의 분류된 CD69+CD137+ 밤새-활성화된 T 세포(공여자 C, 도 3a, 우측 패널)를 클로닝하였다. 실제로, 96개의 스크리닝된 T 세포 클론 중 31개(32%)는 A375-MR1 세포에 대해 특이적인 반응성을 나타내었으며(도 3c), 이는 항-MR1 mAb에 의해 억제되었다(도 3d). 따라서, 이러한 공여자의 혈액 T 세포 중에서 A375-MR1-반응성 T 세포의 계산된 빈도는 평가된 범위와 일치하는 값인, 1:5,000(0.065x0.32= 0.02%)이었다. 3명의 공여자로부터 유래된 대표적인 T 세포 클론의 상세한 분석은 이들이 다양한 TCRα 및 β 쇄를 나타내었고 CD4, CD8 및 CD161의 차등적인 발현을 나타내었음을 입증하였다(표 1).
종합하면, 이러한 발견은 확인된 종양-반응성 MR1-제한된 T 세포가 건강한 사람 개인의 혈액 속의 림프구의 신규하지만 일반적인 폴리클로날 집단임을 시사한다(이후 MR1T 세포로 명명됨).
MR1T 세포 TCR 유전자 전달은 종양 세포의 MR1-제한된 인식을 부여한다.
본 발명자들은 다음에 종양 세포에 대한 MR1T 세포 반응성이 TCR에 의해 매개되었는지의 여부를 시험하였다. 쌍을 이룬 TCRα 및 β 유전자의 발현을 TCR-결핍성 SKW-3 세포내에서 상이한 MR1T 세포 클론으로부터 클로닝하고 원래의 MR1T 세포에 의해 나타낸 것과 비교가능하고 항-MR1-mAb에 의해 완전히 차단된 종양 세포의 MR1 인식을 부여하였다(도 4a-c). 대조군 실험에서, 대표적인 MAIT 세포 클론의 TCRα 및 β 유전자의 전달은 이. 콜라이 항원의 존재하에서만 MR1-의존적인 방식으로 A375-MR1 세포를 인식하는 능력을 부여하였다(도 4d). 이러한 데이타는 종양 세포의 MR1T 세포 인식을 매개하는 데 있어서 TCR의 중요 역활을 강조하였으며 MR1T 세포 TCR 유전자 전달이 MR1-발현 종양 세포에 대한 선택된 T 세포의 반응성을 효과적으로 재지시할 수 있음을 시사하였다.
MR1T 세포 클론에 의한 종양 세포의 차등적인 인식
MR1-발현 A375 흑색종 세포와 반응하는 MR1T 세포 클론의 거대 패널을 생성함으로써, 본 발명자들은 다음에 이들이 또한 표면 MR1을 구성적으로 발현하는 다른 유형의 종양 세포, 예를 들면, THP-1 골수단핵구백혈병 세포, Huh7 간종양 세포, HCT1 16 결장 암종 세포 및 LS 174T 고블릿-유사 결장 선암종 세포을 인식할 수 있었는지 여부를 연구하였다. 모든 이러한 세포형은 미생물 항원의 존재하에서 및 MR1-의존성 방식으로 MAIT 세포 활성화를 뒷받침하였다(도 5a). 동일한 세포는 선택된 MR1T 세포 클론의 다양한 정도로의 멸균 활성화를 유도할 수 있었다. THP-1 세포는 대부분의 시험한 MR1T 세포 클론에 이어, Huh7 간종양 세포, LS 174T 글로벳-유사 세포 및 HCT1 16 결장 암종 세포에 의해 인식되었다(도 5b). 중요하게는, 모든 반응은 항-MR1 mAb에 의해 차단되었다.
이러한 데이타는 MR1T 세포는 비-다형성 항원-제시 분자 MR1으로 한정된 종양-반응성 T 세포의 신규한 및 이종 집단이다.
MR1T 세포는 종양 세포내에 존재하는 MR1-결합된 항원을 인식한다.
본 발명자들은 다음에 종양 세포에 대한 MR1T 세포 반응성의 기준을 연구하였다. 우선, 이들은 MR1T 세포 클론이 MAIT 세포와 유사하게 미생물 항원을 인식할 수 있다는 가능성을 확정적으로 배제하는 것으로 고려하였다. 대조군 MAIT 세포 클론은 이. 콜라이 용해물의 존재하에서만 A375-MR1 세포와 반응하였지만, 상이한 MR1T 세포 클론의 활성화는 이. 콜라이 용해물에 의해 향상되지 않았다(도 6a). 이러한 데이타와 일치하게, MR1-음성 A375-WT 세포는 이. 콜라이 용해물이 첨가되었는지 여부에 상관없이, 어느 유형의 T 세포를 자극하는데 실패하였고(도 6a), 중요하게는 항-MR1 mAb는 MR1T 및 MAIT 세포 반응 둘 다를 효과적으로 차단하였다(도 6a). 이러한 발견은 이. 콜라이내에 존재하며 MAIT 세포를 자극하는 미생물 리간드가 시험한 MR1T 세포를 자극하지 않음을 입증하였다.
본 발명자들은 이후에 공지된 MR1 리간드 6-FP 및 Ac-6-FP에 대한 MR1T 세포의 반응을 시험하였으며, 이는 이미 TRAV1-2-음성 T 세포의 드믄 서브세트를 자극하고 미생물 항원에 의해 MAIT 세포 활성화를 억제하는 것으로 보고되었다. MR1T 세포 자극은 6-FP 또는 Ac-6-FP 리간드의 존재하에서 손상되었으며, 이는 또한 대조군 MAIT 세포의 이. 콜라이 자극을 손상시켰지만, 동일한 APC에 의해 제시된 동족(cognate) 항원에 대한 대조군 TCR γδ 세포 반응을 파괴하지 않았으므로, 화합물 독성을 배제하였다(도 6b,c 및 7a-c). 특히, 6-FP 또는 Ac-6-FP는 표적 A375 세포가 형질도입되어 결함이 있는 리간드 결합능을 지닌 돌연변이체 MR1 분자를 발현한 경우 MR1T 세포 또는 MAIT 세포의 활성화를 억제하는데 실패하였다(라이신 43의 알라닌으로의 돌연변이에 의한 리간드를 사용한 쉬프 염기 형성(Schiff base formation)의 차단, A375-MR1 K34A; 도 6b,c 및 7d,e). 6-FP 또는 Ac-6-FP로 관찰된 특이적인 억제는 MR1T 세포가 i) 6-FP 및 Ac-6-FP를 인식하지 않고, ii) MR1-결합된 세포 항원에 대해 반응하며, iii) MR1를 지닌 쉬프 염기의 형성을 필요로 하지 않는 리간드에 의해 자극됨을 나타내었다.
인식된 항원의 오리진(origin)에 있어서의 추가의 정보를 획득하기 위하여 본 발명자들은 일부 MR1 리간드, 예컨대, 6-FP가 세포 배양에 사용된 RPMI 1640 배지에 존재하는 폴레이트로부터 유래될 수 있기 때문에, 종양 표적 세포의 자극 능력이 배양 배지 구성성분에 의존적인지의 여부를 질의하였다. THP-1 및 A375-MR1 세포 둘 다를 완전히 세척하고 4일 동안 5% 사람 혈청이 전적으로 보충된 포스페이트 완충된 염수 용액(PBS) 속에서 배양하였다. 세포를 DGB129 MR1T 세포를 자극하는데 사용하기 전에 매일 세척하고 T 세포 활성화 검정을 PBS에서 수행하였다. RPMI 1640 또는 PBS 속에서 성장시킨 THP-1 및 A375-MR1 세포는 동일한 자극 능력을 나타내었으므로(도 8a,b), 배지 구성성분이 MR1T 세포 활성화에 관여하지 않음을 나타낸다. 자극성 항원이 표적 종양 세포내에 존재하였는지 여부를 직접 시험하기 위하여, 본 발명자들은 이후에 항원 공급원으로부터 2개 유형의 종양 용해물을 사용한 T 세포 활성화 검정을 수행하였다. 제1 분해물을 시험관내 배양된 THP-1 세포로부터 수득한 반면, 제2의 용해물은 절제 직후 마우스 유방 종양으로부터 제조하였다. 2개의 소수성 및 4개의 친수성 분획을 수득하고 저 수준의 MR1을 구성적으로 발현하는 APC THP-1 세포를 사용하여 시험하였다. DGB129 클론은 새로이 외식된(explanted) 마우스 종양 및 시험관내 배양된 THP-1 세포 둘 다로부터 단리된 고도로 친수성인 화합물을 함유하는, 분획 N4에 대해서만 반응하였다(도 8c,d). 이러한 결과는 자극성 항원이 RPMI 1640 성분으로부터 유래된 가능성을 배제시켰으며 이들의 세포 오리진을 나타내었다. 본 발명자들은 또한 다른 대표적인 MR1T 세포 클론인, DGB70을 사용하여 THP-1 용해물로부터 생성된 분획을 시험하였다.. DGB70 세포는 분획 N3을 인식하였지만 N4는 인식하지 않았으며,(도 8e), 이는 적어도 2개의 명백한 화합물이 2개의 MR1T 클론을 차등적으로 자극하였음을 시사한다. 동일한 분획을 또한 플라스틱-결합된 MR1 분자에 로딩하였고 대안적인 및 특이적인 자극 능력을 나타내었는데, 즉, N3은 DGB70 세포만을 자극한 반면, N4는 DGB129 세포만을 자극하였다(도 8f). N3 및 N4 분획의 부재하에서, 2개의 클론은 MR1과 반응하지 않았으며, 이는 특이적인 항원의 필요성을 추가로 나타내었다.
결론적으로, 이러한 데이타는 MR1T 세포가 배양 배지로부터 유래되지 않고 생체내에서 성장시킨 종양 세포내에서 또한 나타낸 리간드와 복합체화된 MR1을 인식함을 나타내었다.
MR1T
세포는 차등적인 항-종양 반응을 나타낸다.
MR1T 세포의 항-종양 활성을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 시험관내에서 종양 세포를 직접 사멸시키는 이들의 능력을 시험하였다. 2개의 대표적인 MR1T 세포 클론(DGB129 및 DGB70)은 MR1-발현 THP-1 및 A375 세포 둘 다를 다양한 효과기:표적 비에서 효과적으로 사멸시켰다(도 9a,b). 대조군 MAIT 세포 클론은 표적이 이. 콜라이-감염되지 않은 경우 완전히 사멸시킬 수 있지만, 이러한 2개의 세포형을 사멸시키는데 실패하였다(나타내지 않음). 이러한 결과는 MR1T 세포가 MR1-발현 종양 세포에 대해 특이적인 세포독성 활성을 나타냄을 나타내었다.
MR1T 세포가 골수단핵구백혈병 종양 세포주 THP-1을 인식하여 사멸시킴을 발견하였고, 본 발명자들은 다음에 이들이 상이한 공여자로부터의 단핵구 및 단핵구-유래된 수지 세포(Mo-DC)를 포함하는 정상의 골수 세포를 또한 인식할 수 있었는지의 여부에 초점을 맞추었다. 단핵구는 임의의 시험한 MR1T 세포 클론에 의해 인식되지 않았다(나타내지 않음). 대조적으로, 일부 MR1T 세포 클론은 Mo-DC에 대해 MR1 의존적 방식으로 반응하였다(도 9c). 흥미롭게도, 대표적인 DGB129 MR1T 세포 클론을 사용하여 수행된 실험은 Mo-DC의 인식이 Mo-DC 사멸을 야기하지 않았지만(나타내지 않음), Mo-DC에 의한 CD83 및 CD86 활성화 마커의 상향-조절을 촉진하였음을 나타내었다(도 9d). 놀랍게도, DGB129 세포에 의해 유도된 Mo-DC의 활성화는 항-MR1 mAb에 의해 완전히 억제되었다(도 9d). 이러한 데이타는 일부 종양-반응성 MR1T 세포가 직접적인 항-종양 활성을 유발하며 또한 선천성 면역 세포의 활성화를 촉진하며, 이는 효과적인 항-종양 면역 반응의 확립에 중요한 영향을 미침을 시사하였다.
본 발명자들은 일부 MR1T 세포 클론이 HCT1 16 및 LS 174T 장 종양 세포와 반응하였음을 관찰하였으므로, 이들을 다음에 이들이 또한 위 생검으로부터 제조된 정상의 위 상피 세포(GEC)를 인식할 수 있는지를 시험하였다. GEC 세포는 임의의 시험한 HCT1 16- 또는 LS 174T-반응성 MR1T 세포 클론에 대해 자극성이 아니었으므로(도 9f,g), MR1T 세포 클론이 정상의 장 상피세포와 반응하지 않지만 위장 종양 세포의 특이적인 인식을 나타낼 수 있음을 제시한다.
MR1T 세포에 의한 종양 인식의 특이성을 추가로 평가하기 위하여, 본 발명자들은 이들이 호중구, NK 세포, B 세포 및 T 세포를 포함하는 다른 유형의 정상 세포와 반응할 수 있었는지의 여부를 최종적으로 시험하였다. 이들 세포 중 어느 것도 시험한 MR1T 세포에 의해 인식되지 않았다(나타내지 않음).
종합적으로, 이러한 데이타는 MR1T 세포를 i) 다양한 유형의 종양 세포와 차등적으로 반응하고, ii) 종양 세포에 대해 세포독성 활성을 나타내며, iii) 시험관내-차등화된 Mo-DC를 제외하고는 정상 세포를 인식하지 않으며, iv) Mo-DC를 사멸하지 않으나 대신 이들의 활성화를 유도하는 사람 MR1 -제한된 T 림프구의 신규하고 이종인 집단으로서 확인한다. 이러한 발견은 MR1T 세포가 중요한 항-종양 특성을 나타내고 이들의 면역치료학적 잠재능에 대해 이용되기 위해 보존됨을 시사하였다.
MR1T 세포는 기능적으로 이종성이다
본 발명자들은 최종적으로 A375-MR1 종양 세포에 의한 자극시 대표적인 MR1T 세포 클론의 사이토킨 분비 프로파일을 분석하였다. 시험한 모든 클론은 IFN-γ를 방출하였다(도 10a). 그러나, 본 발명자들은 또한 Th1(IL-2, TNF-α 및 TNF-β), Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) 및 Th17 사이토킨(IL-17A, G-CSF, GM-CSF), 및 다른 가용성 인자(MIP-1β, 가용성 CD40L PDGF-AA 및 VEGF; 도 10b)의 다양한 발현 프로파일을 관찰하였다. MR1T 세포에 의해 발현된 사이토킨의 다양한 조합 및 양은 이러한 집단내 고려할만한 기능적 가소성(plasticity)을 시사하였다. 예를 들면, 클론 DGA4는 다량의 IL-17A, IL-6, TNF-α 및 GM-CSF를 분비하였지만, 표현형적 Th2 사이토킨 IL-4, IL-5, IL-10 또는 IL-13을 분비하는데 실패하였으므로, '이례적인' Th17-유사 표현형을 나타내었다. 대조적으로, 클론 TC5A87은 실질적인 양의 VEGF 및 PGDF-AA를 방출하였지만, Th1 또는 Th2 사이토킨은 극소량으로 방출하였고, IL-17A는 방출하지 않았다. 특히, 연구된 7개의 클론 중 4개(DGB129, CH9A3, DGB70, JMA)는 보호성 항-종양 면역성과 최근에 관련된 기능성 표현형인, 사이토킨 방출의 Th2-왜곡된 프로파일(skewed profile)을 나타내었다.
다음에, 본 발명자들은 명백한 기능을 지닌 T 세포 서브세트에 의해 차등적으로 발현되는 것으로 알려져 있고 이의 대안적인 조합된 발현이 T 세포 재순환 및 다양한 호밍 부위(homing site)로의 이동(migration)을 조절하는 3개의 선택된 케모킨 수용체의 발현을 시험하였다. 모든 MR1T 세포 클론 그러나 DGA4는 고 수준의 CXCR3를 나타내었다(도 11). 또한, 본 발명자들은 다양한 발현 양식의 CCR4 및 CCR6(도 11)를 관찰하였으며, 이는 MR1T 세포가 이종성임을 추가로 시사하였다.
최종의 일련의 연구에서, 폐 고형 종양 모델을 사용하여 MR1T 세포가 생체내에서 이들의 종양-사멸 능력을 유지하는지의 여부를 시험하였다. MR1을 발현하는 A375 흑색종 세포를 정맥내 투여받은 마우스에게 DGB129 세포를 제공하거나 치료하지 않는 채로 두었다. 14일 째에, 마우스를 희생시키고, 폐 내의 종양 결절의 수를 계수하였다. 처리되지 않은 마우스는 200 내지 250개의 결절을 나타내었으며, MR1T 세포로 처리한 마우스는 1 내지 6개의 결절을 나타내었다(도 12). 이러한 결과는 생체내 성장하는 종양 세포가 MR1T 세포를 자극하는 항원을 생산함을 입증하였다. 중요하게도, 이들은 생체내에서 고형 종양 세포를 사멸시키는 MR1T 세포의 효율적인 능력의 강력한 증거를 제공하였다.
이와 함께, 이러한 데이타는 본원에서 시험한 종양 MR1-반응성 T 클론이 표현형적으로 및 기능적으로 다양하므로, MR1T 세포가 명백한 재순환 양식 및 조직 호밍 능력을 지닌 다수의 서브세트 및, 종양 면역성에 있어서의 유사하게 상이한 역활을 포함함을 시사하였다. 결론적으로, 이러한 데이타는 MR1T 세포를 MR1:종양-관련-항원 복합체를 인식하고 다수의 효과기 기능을 사용하여 항-종양 면역 반응에 관여할 수 있는 사람 T 림프구의 신규 집단으로서 확인한다.
[표 1]
선택된 MR1-반응성 T 세포 클론의 표현형.
[표 2]
사람 MR1T 세포에 의해 인식된 종양 세포주.
다음의 실시예는 본 발명이 적용된 임상 작업 흐름도를 추가로 나타낸다.
MR1-발현 암의 스크리닝(screening)
암 환자의 신선한 조직 또는 신선한-동결된 조직 생검을 사람 MR1에 대해 특이적인 mAb를 사용하여 MR1 발현 및 MR1 mRNA의 PCR 증폭에 대해 분석하였다.
암 치료요법, 실시예 1: 원발성 MR1-발현 암 세포의 인식을 위한 가장 우수한 MRT1 TCR 유전자의 선택.
- 생체외에서 단리한 원발성 MR1+ 암 세포를 사용하여 이미 특성화된 MR1T 세포 클론의 라이브러리를 자극시켰다. 각각의 클론은 상이한 TCR 유전자를 발현하여 상이한 유형의 암 세포를 인식한다.
- 환자의 암 세포에 대해 가장 잘 반응하는 MR1T 세포 클론을 선택하고 이들의 TCR 유전자를 TCR 유전자 치료요법에 사용한다. 반응을 사이토킨 방출 및/또는 표면 마커 발현의 기능으로서 검정한다. 세포를 내부(사이토킨) 또는 검정된 활성화 마커, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 CD3, CD69, CD137, CD150, 및/또는 ICOS(표면 마커) 및 INF-γ 및 GM-CSF(사이토킨)에 대해 반응성인 항체를 사용하여 염색하는 표면 마커로 검정한다.
- 이용가능한 경우 가용성 MR1T TCR을 다량체화하여 종양 생검으로부터 단리된 종양 세포를 염색하는데 사용할 것이다. 종양 세포에 대한 MR1T TCR 다량체 결합은 이러한 환자에서 유전자 치료요법에 적합한 MR1T TCR의 신속한 선택을 허용할 것이다.
- 수개의 순환하는 환자 T 세포 집단을 수용체 T 세포(나이브(naive), 중심 기억(central memory), 효과기 기억(effector memory), CD4+, CD8+, 또는 CD4, CD8 이중 음성 T 세포)로서 사용할 수 있다. 나이브 T 세포를 선택하여 이들이 MR1-종양 항원을 인식하는 TCR 유전자로 형질도입되는 경우 종양 세포의 존재하에서 프라이밍되지 않은 T 림프구가 성숙되도록 한다. 중심 및 효과기 기억 세포는 종양 세포 발현 MR1의 인식시 즉시 증식 및 효과기 기능(종양 사멸)을 제공하므로 이들을 사용한다. CD4 세포는 항-종양 기능을 지닌 다른 세포의 보충 및 확장을 촉진하는 충분한 수의 T 헬퍼 세포를 제공하기 위해 선택된다. CD8 T 세포는 종양 세포의 사멸을 촉진하기 위해 선택된다. CD4-CD8 이중 음성 T 세포는 이들의 선천성-유사 기능, 예를 들면, 다량의 킬러 효과기 분자(TNFα, 그랜자임 및 그래눌라이신)의 즉시 방출을 위해 선택된다.
- 형질도입된 TCR 유전자를 발현하고 선택된 효과기 기능을 지닌 T 세포를 입양 세포 치료요법(ACT)에 사용한다.
환자의 말초 혈액으로부터의 T 세포를 표면 마커(CD4, CD8, CD27, CD45RA, CD57)에 대해 특이적인 모노클로날 항체로 염색하고 분류한다. 각각의 분류된 집단을 Dynabeads® 사람 T-활성인자 CD3/CD28(ThermoFisher)로 활성화시키고 24시간 후 개개 환자에 대해 선택된 MR1T TCR을 암호화하는 TCR 유전자로 형질감염시켰다. 이는 변형된 T 세포 집단(수용체 T 세포)을 생산한다. 일부 구현예에서, 수용체 T 세포를 또한 유전자-편집 방법으로 변형시켜 PD1, ILT2 및 ILT4 억제성 유전자를 불활성화하거나 CD137 및 CD134 유전자로 형질도입시켜 세포 생존, 세포 확장을 촉진하고 항-암 효과기 기능을 향상시켰다.
림프고갈(Lymphodepletion)을 비-골수소멸성 화학치료요법 예비 요법(60 mg/kg의 사이클로포스파미드로 2일 동안 및 25 mg/m2의 플루다라빈을 5일 동안 투여)을 사용한 후, 내성에 대해 720,000 IU/kg에서 제공된 T 세포 및 IL-2를 전달함으로써 수용체 암 환자에서 이룬다. 일부 예에서, 200 또는 1200 센티그레이(centigray: cGy; 1 Gy = 100 rads)의 총-신체 조사를 예비 요법에 가한다. MR1T 외인성 TCR 유전자(변형된 T 세포 제제)를 발현하는 T 세포를 수용체내로 이전시킨다.
TCR 유전자를 안전한 재조합 렌티바이러스 벡터내에서 클로닝하며(참고: 예를 들면, Provasi et al., Nat Med 18, 807-815 (2012)), 이러한 벡터는 자살 유전자를 함유하고 다른 헬퍼바이러스의 부재하에서 성숙한 바이러스 입자를 생산할 수 없다. 일부 경우에, TCR 유전자를 자살 유전자를 함유하는 벡터내에 클로닝하며(예를 들면, 참고: Greco et al., Front Pharmacol 6, 95 (2015)), 따라서 원치않는 유전자 삽입으로부터 유래된 위험을 감소시킨다. 일부 경우에, TCR MR1T 유전자를 암호화하는 RNA는 수용체 세포내에서 형질감염시킨다(참고: 예를 들면, Zhao et al. Molecular therapy 13, 151 , 2006)).
암 치료요법, 실시예 2: 치료될 환자의 종양-침윤 림프구(TIL)로부터 MR1T 세포의 단리.
- 자가(autologous) TIL을 암 조직 생검으로부터 본 발명자들의 이미 확립된 프로토콜(De Libera, ibid.)에 따라 제조한다.
- T 세포를 IL-2, IL-7, 및 IL-15가 보충된 배지를 사용하여 2 내지 3주 동안 시험관내에서 확장시킨다.
- 확장된 T 세포를 자가 MR1+ 암 세포에 대한 반응성에 대해 시험한다. 활성화 마커(CD137, CD150, CD69, ICOS)의 표면 발현을 증가시키는 T 세포는 암-특이적인 것으로 고려되며 이들이 항-MR1 모노클로날 항체의 존재에 의해 억제되는 경우, 이들은 MR1-의존성인 것으로 고려된다.
- 암-반응성 T 세포는 상기 활성화 마커 중 하나의 발현에 따라 분류하고 상기 요약한 바와 같이, ACT에 대해 확장시키고 사용한다.
<110> Universit Basel
<120> MR1 RESTRICTED T CELL RECEPTORS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY
<130> uz254wo
<160> 58
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 267
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly
20 25 30
Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly
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Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
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Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Met Asp Ser Ser Tyr
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Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro Asp Ile
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Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val
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Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu
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Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser
180 185 190
Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile
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Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys
210 215 220
Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn
225 230 235 240
Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
245 250 255
Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<210> 2
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Leu Ile Thr Ser Met Leu Val Leu Trp Met Gln Leu Ser Gln
1 5 10 15
Val Asn Gly Gln Gln Val Met Gln Ile Pro Gln Tyr Gln His Val Gln
20 25 30
Glu Gly Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Cys Asn Ser Ser Thr Thr Leu Ser
35 40 45
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50 55 60
Ile Gln Leu Val Lys Ser Gly Glu Val Lys Lys Gln Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
Phe Gln Phe Gly Glu Ala Lys Lys Asn Ser Ser Leu His Ile Thr Ala
85 90 95
Thr Gln Thr Thr Asp Val Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Ala Gly Gly
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Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr Val
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130 135 140
Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
145 150 155 160
Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp
165 170 175
Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala
180 185 190
Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn
195 200 205
Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
210 215 220
Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu
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Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
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Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
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Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
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115 120 125
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Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu
145 150 155 160
Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp
180 185 190
Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala
195 200 205
Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe
210 215 220
Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe
225 230 235 240
Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe
245 250 255
Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
260 265 270
Arg Leu Trp Ser Ser
275
<210> 4
<211> 280
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Thr
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Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln
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Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn
35 40 45
Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys
50 55 60
Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala
85 90 95
Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala
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Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Leu Tyr Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile
115 120 125
Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro
130 135 140
Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser
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Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser
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Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg
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210 215 220
Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu
225 230 235 240
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val
245 250 255
Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
260 265 270
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
275 280
<210> 5
<211> 274
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
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Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
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195 200 205
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210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
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Ser Ser
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100 105 110
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130 135 140
Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe
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165 170 175
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195 200 205
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Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu
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Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg
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<213> Homo sapiens
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Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
145 150 155 160
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
165 170 175
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180 185 190
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<213> Homo sapiens
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Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
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115 120 125
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130 135 140
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Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
165 170 175
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180 185 190
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
195 200 205
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<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
165 170 175
Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
180 185 190
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
195 200 205
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
225 230 235 240
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
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Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
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Trp Ser Ser
275
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Thr Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Ser Asn Tyr Phe Pro Trp Tyr Lys Gln Glu Leu Gly Lys Gly Pro Gln
50 55 60
Leu Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu Lys Lys Asp Gln Arg
65 70 75 80
Ile Ala Val Thr Leu Asn Lys Thr Ala Lys His Phe Ser Leu His Ile
85 90 95
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100 105 110
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Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
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Ser Ser
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<212> PRT
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Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
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Ser Ser
<210> 13
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
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100 105 110
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115 120 125
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro
130 135 140
Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln
145 150 155 160
Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val
165 170 175
Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser
180 185 190
Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg
195 200 205
Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn
210 215 220
Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu
225 230 235 240
Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val
245 250 255
Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser
260 265 270
Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu
275 280 285
Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met
290 295 300
Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 14
<211> 311
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Thr Ile Arg Leu Leu Cys Tyr Met Gly Phe Tyr Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Met Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile
20 25 30
Gly Thr Gly Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His
35 40 45
Asp Lys Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser
65 70 75 80
Ser Glu Ser Thr Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Glu Tyr Ile Gln Tyr Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly
115 120 125
Ser Trp Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu
130 135 140
Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr
195 200 205
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro
210 215 220
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn
225 230 235 240
Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser
245 250 255
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr
260 265 270
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
275 280 285
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
290 295 300
Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
305 310
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<211> 312
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
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Ser Val Gly Gly Gly Leu Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
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Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp
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Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
195 200 205
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
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Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Asn Val Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Ser Gln Ala Pro Lys Leu
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195 200 205
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260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
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305
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
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Gly Leu Met Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile
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115 120 125
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
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Gly Pro Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
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245 250 255
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260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
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290 295 300
Lys Arg Lys Asp Phe
305
<210> 20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
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260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
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Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
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305
<210> 21
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
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50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
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Ser Leu Gly Ala Thr Gly Ala Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly
115 120 125
Thr Gln Leu Ser Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu
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Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys
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Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn
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245 250 255
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Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
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Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
305 310
<210> 22
<211> 311
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Gly Ser Val Phe Ser
1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
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260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
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305 310
<210> 23
<211> 312
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Ser Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
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Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
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Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
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Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp
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Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
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Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 24
<211> 307
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 24
Met Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Gly Ser Val Phe Ser
1 5 10 15
Ala Val Ile Ser Gln Lys Pro Ser Arg Asp Ile Cys Gln Arg Gly Thr
20 25 30
Ser Leu Thr Ile Gln Cys Gln Val Asp Ser Gln Val Thr Met Met Phe
35 40 45
Trp Tyr Arg Gln Gln Pro Gly Gln Ser Leu Thr Leu Ile Ala Thr Ala
50 55 60
Asn Gln Gly Ser Glu Ala Thr Tyr Glu Ser Gly Phe Val Ile Asp Lys
65 70 75 80
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Asn Met Ser Pro Glu Asp Ser Ser Ile Tyr Leu Cys Ser Val Glu Gly
100 105 110
Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
115 120 125
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Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
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Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
225 230 235 240
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
290 295 300
Ser Arg Gly
305
<210> 25
<211> 310
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Gln Trp Ala Leu Ala Val Leu Leu Ala Phe Leu Ser Pro Ala Ser
1 5 10 15
Gln Lys Ser Ser Asn Leu Glu Gly Arg Thr Lys Ser Val Ile Arg Gln
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
Cys Ala Thr Trp Glu Thr Gln Glu Leu Gly Lys Lys Ile Lys Val Phe
115 120 125
Gly Pro Gly Thr Lys Leu Ile Ile Thr Asp Lys Gln Leu Asp Ala Asp
130 135 140
Val Ser Pro Lys Pro Thr Ile Phe Leu Pro Ser Ile Ala Glu Thr Lys
145 150 155 160
Leu Gln Lys Ala Gly Thr Tyr Leu Cys Leu Leu Glu Lys Phe Phe Pro
165 170 175
Asp Val Ile Lys Ile His Trp Gln Glu Lys Lys Ser Asn Thr Ile Leu
180 185 190
Gly Ser Gln Glu Gly Asn Thr Met Lys Thr Asn Asp Thr Tyr Met Lys
195 200 205
Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro Glu Lys Ser Leu Asp Lys Glu His Arg
210 215 220
Cys Ile Val Arg His Glu Asn Asn Lys Asn Gly Val Asp Gln Glu Ile
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ile Lys Thr Asp Val Ile Thr Met Asp Pro Lys Asp
245 250 255
Asn Cys Ser Lys Asp Ala Asn Asp Thr Leu Leu Leu Gln Leu Thr Asn
260 265 270
Thr Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu Leu Leu Leu Leu Lys Ser Val Val
275 280 285
Tyr Phe Ala Ile Ile Thr Cys Cys Leu Leu Arg Arg Thr Ala Phe Cys
290 295 300
Cys Asn Gly Glu Lys Ser
305 310
<210> 26
<211> 295
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Leu Phe Ser Ser Leu Leu Cys Val Phe Val Ala Phe Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Val Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser
20 25 30
Met Pro Val Arg Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser
35 40 45
Trp Trp Ser Tyr Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu
50 55 60
Met Ile Phe Leu Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser
65 70 75 80
Gly Arg Tyr Ser Val Asn Phe Lys Lys Ala Val Lys Ser Val Ala Leu
85 90 95
Thr Ile Ser Ala Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Leu Gly Val Gln Ala Leu Leu Pro Ile Leu Gly Asp Thr Thr Asp Lys
115 120 125
Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr Val Glu Pro Arg Ser Gln
130 135 140
Pro His Thr Lys Pro Ser Val Phe Val Met Lys Asn Gly Thr Asn Val
145 150 155 160
Ala Cys Leu Val Lys Glu Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg Ile Asn Leu
165 170 175
Val Ser Ser Lys Lys Ile Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile Val Ile Ser
180 185 190
Pro Ser Gly Lys Tyr Asn Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr Glu Asp Ser
195 200 205
Asn Ser Val Thr Cys Ser Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val His Ser
210 215 220
Thr Asp Phe Glu Val Lys Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys Pro Lys
225 230 235 240
Glu Thr Glu Asn Thr Lys Gln Pro Ser Lys Ser Cys His Lys Pro Lys
245 250 255
Ala Ile Val His Thr Glu Lys Val Asn Met Met Ser Leu Thr Val Leu
260 265 270
Gly Leu Arg Met Leu Phe Ala Lys Thr Val Ala Val Asn Phe Leu Leu
275 280 285
Thr Ala Lys Leu Phe Phe Leu
290 295
<210> 27
<211> 801
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
atgtggggag ttttccttct ttatgtttcc atgaagatgg gaggcactac aggacaaaac 60
attgaccagc ccactgagat gacagctacg gaaggtgcca ttgtccagat caactgcacg 120
taccagacat ctgggttcaa cgggctgttc tggtaccagc aacatgctgg cgaagcaccc 180
acatttctgt cttacaatgt tctggatggt ttggaggaga aaggtcgttt ttcttcattc 240
cttagtcggt ctaaagggta cagttacctc cttttgaagg agctccagat gaaagactct 300
gcctcttacc tctgtgctgt gatggatagc agctataaat tgatcttcgg gagtgggacc 360
agactgctgg tcaggcctga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac 420
tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg 480
tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct 540
atggacttca agagcaacag tgctgtggcc tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca 600
aacgccttca acaacagcat tattccagaa gacaccttct tccccagccc agaaagttcc 660
tgtgatgtca agctggtcga gaaaagcttt gaaacagata cgaacctaaa ctttcaaaac 720
ctgtcagtga ttgggttccg aatcctcctc ctgaaagtgg ccgggtttaa tctgctcatg 780
acgctgcggc tgtggtccag c 801
<210> 28
<211> 813
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
atgctactca tcacatcaat gttggtctta tggatgcaat tgtcacaggt gaatggacaa 60
caggtaatgc aaattcctca gtaccagcat gtacaagaag gagaggactt caccacgtac 120
tgcaattcct caactacttt aagcaatata cagtggtata agcaaaggcc tggtggacat 180
cccgtttttt tgatacagtt agtgaagagt ggagaagtga agaagcagaa aagactgaca 240
tttcagtttg gagaagcaaa aaagaacagc tccctgcaca tcacagccac ccagactaca 300
gatgtaggaa cctacttctg tgcggctgct ggtggtacta gctatggaaa gctgacattt 360
ggacaaggga ccatcttgac tgtccatcca aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac 420
cagctgagag actctaaatc cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct 480
caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta 540
gacatgaggt ctatggactt caagagcaac agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac 600
tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc attattccag aagacacctt cttccccagc 660
ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta 720
aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt 780
aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc agc 813
<210> 29
<211> 830
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagacct ggaccgacag aggctcaacc 360
ctggggaggc tatactttgg aagaggaact cagttgactg tctggcctga tatccagaac 420
cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta 480
ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc 540
acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct atggacttca agagcaacag tgctgtggcc 600
tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca aacgccttca acaacagcat tattccagaa 660
gacaccttct tccccagccc agaaagttcc tgtgatgtca agctggtcga gaaaagcttt 720
gaaacagata cgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtga ttgggttccg aatcctcctc 780
ctgaaagtgg ccgggtttaa tctgctcatg acgttgcggc tgtggtccag 830
<210> 30
<211> 840
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagacaga ctgggtaaac 60
agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag 120
gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta 180
tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag 240
gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct 300
ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagtctt 360
tataaccagg gaggaaagct tatcttcgga cagggaacgg agttatctgt gaaacccaat 420
atccagaacc ctgaccctgc cgtgtaccag ctgagagact ctaaatccag tgacaagtct 480
gtctgcctat tcaccgattt tgattctcaa acaaatgtgt cacaaagtaa ggattctgat 540
gtgtatatca cagacaaaac tgtgctagac atgaggtcta tggacttcaa gagcaacagt 600
gctgtggcct ggagcaacaa atctgacttt gcatgtgcaa acgccttcaa caacagcatt 660
attccagaag acaccttctt ccccagccca gaaagttcct gtgatgtcaa gctggtcgag 720
aaaagctttg aaacagatac gaacctaaac tttcaaaacc tgtcagtgat tgggttccga 780
atcctcctcc tgaaagtggc cgggtttaat ctgctcatga cgctgcggct gtggtccagc 840
840
<210> 31
<211> 822
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
atggagaaga atcctttggc agccccatta ctaatcctct ggtttcatct tgactgcgtg 60
agcagcatac tgaacgtgga acaaagtcct cagtcactgc atgttcagga gggagacagc 120
accaatttca cctgcagctt cccttccagc aatttttatg ccttacactg gtacagatgg 180
gaaactgcaa aaagccccga ggccttgttt gtaatgactt taaatgggga tgaaaagaag 240
aaaggacgaa taagtgccac tcttaatacc aaggagggtt acagctattt gtacatcaaa 300
ggatcccagc ctgaagactc agccacatac ctctgtgcct cgggggattc cgggtatgca 360
ctcaacttcg gcaaaggcac ctcgctgttg gtcacacccc atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gc 822
<210> 32
<211> 828
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
atgaactatt ctccaggctt agtatctctg atactcttac tgcttggaag aacccgtgga 60
aattcagtga cccagatgga agggccagtg actctctcag aagaggcctt cctgactata 120
aactgcacgt acacagccac aggataccct tcccttttct ggtatgtcca atatcctgga 180
gaaggtctac agctcctcct gaaagccacg aaggctgatg acaagggaag caacaaaggt 240
tttgaagcca cataccgtaa agaaaccact tctttccact tggagaaagg ctcagttcaa 300
gtgtcagact cagcggtgta cttctgtgct ctgacaatat gggattatgg aggaagccaa 360
ggaaatctca tctttggaaa aggcactaaa ctctctgtta aaccaaatat ccagaaccct 420
gaccctgccg tgtaccagct gagagactct aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc 480
accgattttg attctcaaac aaatgtgtca caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca 540
gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg 600
agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac gccttcaaca acagcattat tccagaagac 660
accttcttcc ccagcccaga aagttcctgt gatgtcaagc tggtcgagaa aagctttgaa 720
acagatacga acctaaactt tcaaaacctg tcagtgattg ggttccgaat cctcctcctg 780
aaagtggccg ggtttaatct gctcatgacg ctgcggctgt ggtccagc 828
<210> 33
<211> 807
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
atggtcctga aattctccgt gtccattctt tggattcagt tggcatgggt gagcacccag 60
ctgctggagc agagccctca gtttctaagc atccaagagg gagaaaatct cactgtgtac 120
tgcaactcct caagtgtttt ttccagctta caatggtaca gacaggagcc tggggaaggt 180
cctgtcctcc tggtgacagt agttacgggt ggagaagtga agaagctgaa gagactaacc 240
tttcagtttg gtgatgcaag aaaggacagt tctctccaca tcactgcagc ccagcctggt 300
gatacaggcc tctacctctg tgcaggagaa aattccgggt atgcactcaa cttcggcaaa 360
ggcacctcgc tgttggtcac accccatatc cagaaccctg accctgccgt gtaccagctg 420
agagactcta aatccagtga caagtctgtc tgcctattca ccgattttga ttctcaaaca 480
aatgtgtcac aaagtaagga ttctgatgtg tatatcacag acaaaactgt gctagacatg 540
aggtctatgg acttcaagag caacagtgct gtggcctgga gcaacaaatc tgactttgca 600
tgtgcaaacg ccttcaacaa cagcattatt ccagaagaca ccttcttccc cagcccagaa 660
agttcctgtg atgtcaagct ggtcgagaaa agctttgaaa cagatacgaa cctaaacttt 720
caaaacctgt cagtgattgg gttccgaatc ctcctcctga aagtggccgg gtttaatctg 780
ctcatgacgc tgcggctgtg gtccagc 807
<210> 34
<211> 825
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
atgatgaaat ccttgagagt tttactggtg atcctgtggc ttcagttaag ctgggtttgg 60
agccaacaga aggaggtgga gcaggatcct ggaccactca gtgttccaga gggagccatt 120
gtttctctca actgcactta cagcaacagt gcttttcaat acttcatgtg gtacagacag 180
tattccagaa aaggccctga gttgctgatg tacacatact ccagtggtaa caaagaagat 240
ggaaggttta cagcacaggt cgataaatcc agcaagtata tctccttgtt catcagagac 300
tcacagccca gtgattcagc cacctacctc tgtgcaatga gcctatcagg aggaagctac 360
atacctacat ttggaagagg aaccagcctt attgttcatc cgtatatcca gaaccctgac 420
cctgccgtgt accagctgag agactctaaa tccagtgaca agtctgtctg cctattcacc 480
gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac 540
aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc 600
aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc 660
ttcttcccca gcccagaaag ttcctgtgat gtcaagctgg tcgagaaaag ctttgaaaca 720
gatacgaacc taaactttca aaacctgtca gtgattgggt tccgaatcct cctcctgaaa 780
gtggccgggt ttaatctgct catgacgctg cggctgtggt ccagc 825
<210> 35
<211> 825
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
atgctccttg aacatttatt aataatcttg tggatgcagc tgacatgggt cagtggtcaa 60
cagctgaatc agagtcctca atctatgttt atccaggaag gagaagatgt ctccatgaac 120
tgcacttctt caagcatatt taacacctgg ctatggtaca agcaggaccc tggggaaggt 180
cctgtcctct tgatagcctt atataaggct ggtgaattga cctcaaatgg aagactgact 240
gctcagtttg gtataaccag aaaggacagc ttcctgaata tctcagcatc catacctagt 300
gatgtaggca tctacttctg tgctgggcag ctaggagggg ctggtggtac tagctatgga 360
aagctgacat ttggacaagg gaccatcttg actgtccatc caaatatcca gaaccctgac 420
cctgccgtgt accagctgag agactctaaa tccagtgaca agtctgtctg cctattcacc 480
gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac 540
aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc 600
aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc 660
ttcttcccca gcccagaaag ttcctgtgat gtcaagctgg tcgagaaaag ctttgaaaca 720
gatacgaacc taaactttca aaacctgtca gtgattgggt tccgaatcct cctcctgaaa 780
gtggccgggt ttaatctgct catgacgctg cggctgtggt ccagc 825
<210> 36
<211> 822
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
atgacatcca ttcgagctgt atttatattc ctgtggctgc agctggactt ggtgaatgga 60
gagaatgtgg agcagcatcc ttcaaccctg agtgtccagg agggagacag cgctgttatc 120
aagtgtactt attcagacag tgcctcaaac tacttccctt ggtataagca agaacttgga 180
aaaggacctc agcttattat agacattcgt tcaaatgtgg gcgaaaagaa agaccaacga 240
attgctgtta cattgaacaa gacagccaaa catttctccc tgcacatcac agagacccaa 300
cctgaagact cggctgtcta cttctgtgca gcaaactgga gcccgcaagg aaatgagaaa 360
ttaacctttg ggactggaac aagactcacc atcataccca atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gc 822
<210> 37
<211> 801
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
atgtggggag ttttccttct ttatgtttcc atgaagatgg gaggcactac aggacaaaac 60
attgaccagc ccactgagat gacagctacg gaaggtgcca ttgtccagat caactgcacg 120
taccagacat ctgggttcaa cgggctgttc tggtaccagc aacatgctgg cgaagcaccc 180
acatttctgt cttacaatgt tctggatggt ttggaggaga aaggtcgttt ttcttcattc 240
cttagtcggt ctaaagggta cagttacctc cttttgaagg agctccagat gaaagactct 300
gcctcttacc tctgtgcttc catggatagc aactatcagt taatctgggg cgctgggacc 360
aagctaatta taaagccaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac 420
tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg 480
tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct 540
atggacttca agagcaacag tgctgtggcc tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca 600
aacgccttca acaacagcat tattccagaa gacaccttct tccccagccc agaaagttcc 660
tgtgatgtca agctggtcga gaaaagcttt gaaacagata cgaacctaaa ctttcaaaac 720
ctgtcagtga ttgggttccg aatcctcctc ctgaaagtgg ccgggtttaa tctgctcatg 780
acgctgcggc tgtggtccag c 801
<210> 38
<211> 822
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
atgatatcct tgagagtttt actggtgatc ctgtggcttc agttaagctg ggtttggagc 60
caacggaagg aggtggagca ggatcctgga cccttcaatg ttccagaggg agccactgtc 120
gctttcaact gtacttacag caacagtgct tctcagtctt tcttctggta cagacaggat 180
tgcaggaaag aacctaagtt gctgatgtcc gtatactcca gtggtaatga agatggaagg 240
tttacagcac agctcaatag agccagccag tatatttccc tgctcatcag agactccaag 300
ctcagtgatt cagccaccta cctctgtgtg gtgaacagat tcacaaggga tggaaacaaa 360
ctggtctttg gcgcaggaac cattctgaga gtcaagtcct atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gc 822
<210> 39
<211> 942
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa 60
catccgagct gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg 120
gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg 180
atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag 240
tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct 300
gaagacagca gcttctacat ctgcagtgcg aaggtgacta gcgggcaaca ccaagggacc 360
acagatacgc agtattttgg cccaggcacc cggctgacag tgctcgagga cctgaaaaac 420
gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 480
aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttctaccccg accacgtgga gctgagctgg 540
tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacag acccgcagcc cctcaaggag 600
cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 660
ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 720
aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cctgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 780
tggggtagag cagactgtgg cttcacctcc gagtcttacc agcaaggggt cctgtctgcc 840
accatcctct atgagatctt gctagggaag gccaccttgt atgccgtgct ggtcagtgcc 900
ctcgtgctga tggccatggt caagagaaag gattccagag gc 942
<210> 40
<211> 933
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
atgactatca ggctcctctg ctacatgggc ttttattttc tgggggcagg cctcatggaa 60
gctgacatct accagacccc aagatacctt gttataggga caggaaagaa gatcactctg 120
gaatgttctc aaaccatggg ccatgacaaa atgtactggt atcaacaaga tccaggaatg 180
gaactacacc tcatccacta ttcctatgga gttaattcca cagagaaggg agatctttcc 240
tctgagtcaa cagtctccag aataaggacg gagcattttc ccctgaccct ggagtctgcc 300
aggccctcac atacctctca gtacctctgt gccagcagtg aatatatcca gtactctgga 360
aacaccatat attttggaga gggaagttgg ctcactgttg tagaggacct gaacaaggtg 420
ttcccacccg aggtcgctgt gtttgagcca tcagaagcag agatctccca cacccaaaag 480
gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc ttccctgacc acgtggagct gagctggtgg 540
gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacggacc cgcagcccct caaggagcag 600
cccgccctca atgactccag atactgcctg agcagccgcc tgagggtctc ggccaccttc 660
tggcagaacc cccgcaacca cttccgctgt caagtccagt tctacgggct ctcggagaat 720
gacgagtgga cccaggatag ggccaaaccc gtcacccaga tcgtcagcgc cgaggcctgg 780
ggtagagcag actgtggctt tacctcggtg tcctaccagc aaggggtcct gtctgccacc 840
atcctctatg agatcctgct agggaaggcc accctgtatg ctgtgctggt cagcgccctt 900
gtgttgatgg ccatggtcaa gagaaaggat ttc 933
<210> 41
<211> 936
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat 60
tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg 120
agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag 180
ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt 240
gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg 300
gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcagcg tcggaggggg attggcagat 360
acgcagtatt ttggcccagg cacccggctg acagtgctcg aggacctgaa aaacgtgttc 420
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480
acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600
gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660
cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720
gagtggaccc aggatagggc caaacctgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780
agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840
ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 900
ctgatggcca tggtcaagag aaaggattcc agaggc 936
<210> 42
<211> 939
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcggaa tcagcgggac agcgagctcc 360
tataattcac ccctccactt tgggaacggg accaggctca ctgtgacaga ggacctgaac 420
aaggtgttcc cacccgaggt cgctgtgttt gagccatcag aagcagagat ctcccacacc 480
caaaaggcca cactggtgtg cctggccaca ggcttcttcc ctgaccacgt ggagctgagc 540
tggtgggtga atgggaagga ggtgcacagt ggggtcagca cggacccgca gcccctcaag 600
gagcagcccg ccctcaatga ctccagatac tgcctgagca gccgcctgag ggtctcggcc 660
accttctggc agaacccccg caaccacttc cgctgtcaag tccagttcta cgggctctcg 720
gagaatgacg agtggaccca ggatagggcc aaacccgtca cccagatcgt cagcgccgag 780
gcctggggta gagcagactg tggctttacc tcggtgtcct accagcaagg ggtcctgtct 840
gccaccatcc tctatgagat cctgctaggg aaggccaccc tgtatgctgt gctggtcagc 900
gcccttgtgt tgatggccat ggtcaagaga aaggatttc 939
<210> 43
<211> 927
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
atgggtcctg ggcttctcca ctggatggcc ctttgtctcc ttggaacagg tcatggggat 60
gccatggtca tccagaaccc aagataccag gttacccagt ttggaaagcc agtgaccctg 120
agttgttctc agactttgaa ccataacgtc atgtactggt accagcagaa gtcaagtcag 180
gccccaaagc tgctgttcca ctactatgac aaagatttta acaatgaagc agacacccct 240
gataacttcc aatccaggag gccgaacact tctttctgct ttcttgacat ccgctcacca 300
ggcctggggg acgcagccat gtacctgtgt gccaccagca gagagtggga gacccagtac 360
ttcgggccag gcacgcggct cctggtgctc gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag 420
gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc cacactggtg 480
tgcctggcca caggcttcta ccccgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag 540
gaggtgcaca gtggggtcag cacagacccg cagcccctca aggagcagcc cgccctcaat 600
gactccagat actgcctgag cagccgcctg agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc 660
cgcaaccact tccgctgtca agtccagttc tacgggctct cggagaatga cgagtggacc 720
caggataggg ccaaacctgt cacccagatc gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac 780
tgtggcttca cctccgagtc ttaccagcaa ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag 840
atcttgctag ggaaggccac cttgtatgcc gtgctggtca gtgccctcgt gctgatggcc 900
atggtcaaga gaaaggattc cagaggc 927
<210> 44
<211> 945
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
atgactatca ggctcctctg ctacatgggc ttttattttc tgggggcagg cctcatggaa 60
gctgacatct accagacccc aagatacctt gttataggga caggaaagaa gatcactctg 120
gaatgttctc aaaccatggg ccatgacaaa atgtactggt atcaacaaga tccaggaatg 180
gaactacacc tcatccacta ttcctatgga gttaattcca cagagaaggg agatctttcc 240
tctgagtcaa cagtctccag aataaggacg gagcattttc ccctgaccct ggagtctgcc 300
aggccctcac atacctctca gtacctctgt gccagcagcc aactttaccg ggacacctcg 360
aacaccgggg agctgttttt tggagaaggc tctaggctga ccgtactgga ggacctgaaa 420
aacgtgttcc cacccgaggt cgctgtgttt gagccatcag aagcagagat ctcccacacc 480
caaaaggcca cactggtgtg cctggccaca ggcttctacc ccgaccacgt ggagctgagc 540
tggtgggtga atgggaagga ggtgcacagt ggggtcagca cagacccgca gcccctcaag 600
gagcagcccg ccctcaatga ctccagatac tgcctgagca gccgcctgag ggtctcggcc 660
accttctggc agaacccccg caaccacttc cgctgtcaag tccagttcta cgggctctcg 720
gagaatgacg agtggaccca ggatagggcc aaacctgtca cccagatcgt cagcgccgag 780
gcctggggta gagcagactg tggcttcacc tccgagtctt accagcaagg ggtcctgtct 840
gccaccatcc tctatgagat cttgctaggg aaggccacct tgtatgccgt gctggtcagt 900
gccctcgtgc tgatggccat ggtcaagaga aaggattcca gaggc 945
<210> 45
<211> 927
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
atgggccctg ggctcctctg ctgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg cccagtggac 60
gctggagtca cccaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca cgtgactctg 120
agatgctctc ctatctctgg gcacaagagt gtgtcctggt accaacaggt cctgggtcag 180
gggccccagt ttatctttca gtattatgag aaagaagaga gaggaagagg aaacttccct 240
gatcgattct cagctcgcca gttccctaac tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg 300
ttgctggggg actcggccct gtatctctgt gccagcagct ttgacgttgg tttgccaccc 360
ctccactttg ggaacgggac caggctcact gtgacagagg acctgaacaa ggtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttcttccct gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcacg gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gctttacctc ggtgtcctac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatcc tgctagggaa ggccaccctg tatgctgtgc tggtcagcgc ccttgtgttg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggatttc 927
<210> 46
<211> 924
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
atgggctcct ggaccctctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcaaa gcacacagat 60
gctggagtta tccagtcacc ccggcacgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120
agatgtaaac caatttcagg acacgactac cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180
ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240
gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300
tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gctacagggg cactgaagct 360
ttctttggac aaggcaccag actcacagtt gtagaggacc tgaacaaggt gttcccaccc 420
gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480
gtgtgcctgg ccacaggctt cttccctgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540
aaggaggtgc acagtggggt cagcacggac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600
aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660
ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720
acccaggata gggccaaacc cgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780
gactgtggct ttacctcggt gtcctaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840
gagatcctgc tagggaaggc caccctgtat gctgtgctgg tcagcgccct tgtgttgatg 900
gccatggtca agagaaagga tttc 924
<210> 47
<211> 933
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
atgggaatca ggctcctgtg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg 120
gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg 180
gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct 240
gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc 300
agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagct taggggcgac aggggctaat 360
gaaaaactgt tttttggcag tggaacccag ctctctgtct tggaggacct gaacaaggtg 420
ttcccacccg aggtcgctgt gtttgagcca tcagaagcag agatctccca cacccaaaag 480
gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc ttccctgacc acgtggagct gagctggtgg 540
gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacggacc cgcagcccct caaggagcag 600
cccgccctca atgactccag atactgcctg agcagccgcc tgagggtctc ggccaccttc 660
tggcagaacc cccgcaacca cttccgctgt caagtccagt tctacgggct ctcggagaat 720
gacgagtgga cccaggatag ggccaaaccc gtcacccaga tcgtcagcgc cgaggcctgg 780
ggtagagcag actgtggctt tacctcggtg tcctaccagc aaggggtcct gtctgccacc 840
atcctctatg agatcctgct agggaaggcc accctgtatg ctgtgctggt cagcgccctt 900
gtgttgatgg ccatggtcaa gagaaaggat ttc 933
<210> 48
<211> 933
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
atgctgagtc ttctgctcct tctcctggga ctaggctctg tgttcagtgc tgtcatctct 60
caaaagccaa gcagggatat ctgtcaacgt ggaacctccc tgacgatcca gtgtcaagtc 120
gatagccaag tcaccatgat gttctggtac cgtcagcaac ctggacagag cctgacactg 180
atcgcaactg caaatcaggg ctctgaggcc acatatgaga gtggatttgt cattgacaag 240
tttcccatca gccgcccaaa cctaacattc tcaactctga ctgtgagcaa catgagccct 300
gaagacagca gcatatatct ctgcagcgtt ggggcggggc aaggacctta cacagatacg 360
cagtattttg gcccaggcac ccggctgaca gtgctcgagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggc 933
<210> 49
<211> 936
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgtggcc ttttctctcc tgtgggcaag tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccataactcc atgtactggt atcgacaaga cccaggcatg 180
ggactgaggc tgatttatta ctcagcttct gagggtacca ctgacaaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag attaaacaaa cgggagttct cgctcaggct ggagtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtg aggtgacagg gggatacaat 360
gagcagttct tcgggccagg gacacggctc accgtgctag aggacctgaa aaacgtgttc 420
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480
acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600
gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660
cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720
gagtggaccc aggatagggc caaacctgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780
agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840
ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 900
ctgatggcca tggtcaagag aaaggattcc agaggc 936
<210> 50
<211> 921
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
atgctgagtc ttctgctcct tctcctggga ctaggctctg tgttcagtgc tgtcatctct 60
caaaagccaa gcagggatat ctgtcaacgt ggaacctccc tgacgatcca gtgtcaagtc 120
gatagccaag tcaccatgat gttctggtac cgtcagcaac ctggacagag cctgacactg 180
atcgcaactg caaatcaggg ctctgaggcc acatatgaga gtggatttgt cattgacaag 240
tttcccatca gccgcccaaa cctaacattc tcaactctga ctgtgagcaa catgagccct 300
gaagacagca gcatatatct ctgcagcgtt gaaggcaggg gttacgagca gtacttcggg 360
ccgggcacca ggctcacggt cacagaggac ctgaaaaacg tgttcccacc cgaggtcgct 420
gtgtttgagc catcagaagc agagatctcc cacacccaaa aggccacact ggtgtgcctg 480
gccacaggct tctaccccga ccacgtggag ctgagctggt gggtgaatgg gaaggaggtg 540
cacagtgggg tcagcacaga cccgcagccc ctcaaggagc agcccgccct caatgactcc 600
agatactgcc tgagcagccg cctgagggtc tcggccacct tctggcagaa cccccgcaac 660
cacttccgct gtcaagtcca gttctacggg ctctcggaga atgacgagtg gacccaggat 720
agggccaaac ctgtcaccca gatcgtcagc gccgaggcct ggggtagagc agactgtggc 780
ttcacctccg agtcttacca gcaaggggtc ctgtctgcca ccatcctcta tgagatcttg 840
ctagggaagg ccaccttgta tgccgtgctg gtcagtgccc tcgtgctgat ggccatggtc 900
aagagaaagg attccagagg c 921
<210> 51
<211> 930
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
atgcagtggg ccctagcggt gcttctagct ttcctgtctc ctgccagtca gaaatcttcc 60
aacttggaag ggagaacgaa gtcagtcatc aggcagactg ggtcatctgc tgaaatcact 120
tgtgatcttg ctgaaggaag taccggctac atccactggt acctacacca ggaggggaag 180
gccccacagc gtcttctgta ctatgactcc tacacctcca gcgttgtgtt ggaatcagga 240
atcagcccag ggaagtatga tacttatgga agcacaagga agaacttgag aatgatactg 300
cgaaatctta ttgaaaatga ctctggagtc tattactgtg ccacctggga aactcaagag 360
ttgggcaaaa aaatcaaggt atttggtccc ggaacaaagc ttatcattac agataaacaa 420
cttgatgcag atgtttcccc caagcccact atttttcttc cttcaattgc tgaaacaaag 480
ctccagaagg ctggaacata cctttgtctt cttgagaaat ttttccctga tgttattaag 540
atacattggc aagaaaagaa gagcaacacg attctgggat cccaggaggg gaacaccatg 600
aagactaacg acacatacat gaaatttagc tggttaacgg tgccagaaaa gtcactggac 660
aaagaacaca gatgtatcgt cagacatgag aataataaaa acggagttga tcaagaaatt 720
atctttcctc caataaagac agatgtcatc acaatggatc ccaaagacaa ttgttcaaaa 780
gatgcaaatg atacactact gctgcagctc acaaacacct ctgcatatta catgtacctc 840
ctcctgctcc tcaagagtgt ggtctatttt gccatcatca cctgctgtct gcttagaaga 900
acggctttct gctgcaatgg agagaaatca 930
<210> 52
<211> 885
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
atgctgttct ccagcctgct gtgtgtattt gtggccttca gctactctgg atcaagtgtg 60
gcccagaagg ttactcaagc ccagtcatca gtatccatgc cagtgaggaa agcagtcacc 120
ctgaactgcc tgtatgaaac aagttggtgg tcatattata ttttttggta caagcaactt 180
cccagcaaag agatgatttt ccttattcgc cagggttctg atgaacagaa tgcaaaaagt 240
ggtcgctatt ctgtcaactt caagaaagca gtgaaatccg tcgccttaac catttcagcc 300
ttacagctag aagattcagc aaagtacttt tgtgctcttg gggtccaagc cctcctaccc 360
atactggggg ataccaccga taaactcatc tttggaaaag gaacccgtgt gactgtggaa 420
ccaagaagtc agcctcatac caaaccatcc gtttttgtca tgaaaaatgg aacaaatgtc 480
gcttgtctgg tgaaggaatt ctaccccaag gatataagaa taaatctcgt gtcatccaag 540
aagataacag agtttgatcc tgctattgtc atctctccca gtgggaagta caatgctgtc 600
aagcttggta aatatgaaga ttcaaattca gtgacatgtt cagttcaaca cgacaataaa 660
actgtgcact ccactgactt tgaagtgaag acagattcta cagatcacgt aaaaccaaag 720
gaaactgaaa acacaaagca accttcaaag agctgccata aacccaaagc catagttcat 780
accgagaagg tgaacatgat gtccctcaca gtgcttgggc tacgaatgct gtttgcaaag 840
actgttgccg tcaattttct cttgactgcc aagttatttt tcttg 885
<210> 53
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
ctcggcaggc cgagccacgg gc 22
<210> 54
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 54
gcccgtggct cggcctgccg ag 22
<210> 55
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer with restriction site
<400> 55
ctcgagatgt ctcgctccgt ggcctta 27
<210> 56
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer with restriction site
<400> 56
gtgtgagttt tgtcgctagc ctgggggacc tg 32
<210> 57
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer with restriction site
<400> 57
caggtccccc aggctagcga caaaactcac ac 32
<210> 58
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer with restriction site
<400> 58
gcggccgctc atttacccgg agacagggag a 31
Claims (27)
- MR1 분자와 관련하여 암 세포에 의해 제시된 항원에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 단리하는 방법으로서, 상기 방법이
a. T 세포의 제제를 제공하는 단계, 이후에,
b. 상기 T 세포의 제제를 접촉 단계에서 MR1을 발현하는 암 세포와 접촉시키는 단계, 이후에
c. 단리 단계에서 상기 암 세포에 대해 특이적으로 반응성인 T 세포를 단리하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 접촉 단계가 확장 단계를 포함하고, 여기서 상기 단리된 T 세포의 제제가 MR1을 발현하는 암 세포의 존재하에서 확장되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 확장 단계가 IL-2, 및/또는 IL-7 및/또는 IL-15의 존재하에서 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리 단계가 T 세포 집단을 CD3, CD69, CD137, CD150, 및/또는 ICOS로부터 선택된 세포 표면 마커에 대해 특이적인 리간드로 염색시킴을 포함하며, 특히 여기서 상기 단리 단계가 CD3+ CD137+, 및/또는 CD3+ CD150+, 및/또는 CD3+ ICOS+ T 세포를 선택한 후, 유동 세포 분석법(flow cytometric analysis) 및 세포 분류(cell sorting)에 의해, 특히 FACS 또는 자기 분리(magnetic separation)를 사용함을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표면 마커에 대해 특이적인 리간드가 항체 또는 항체-유사 분자인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리 단계가 MR1을 발현하지 않는 세포로 자극한 것과 비교하여, MR1을 발현하는 세포로 자극하는 경우 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 방출로부터 선택된 사이토킨의 2배 증가된 발현을 나타내는 T 세포를 선택함을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 단계에서 단리된 T 세포의 T 세포 수용체를 암호화하는 핵산 서열을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- a. 환자로부터 수득된 종양 샘플을 제공하는 단계;
b. 상기 종양을
i. 다수의 T 세포 클론(여기서 각각의 T 세포 클론은 MR1 분자와 관련하여 암 세포에 의해 제시된 항원에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 MR1T 세포 수용체 분자에 의해 특징화된다);
ii. MR1T 세포 수용체 분자로부터 단리된 다수의 표지되고 다량체화된 가용성 TCR과 접촉시키는 단계;
c. 상기 종양 샘플에 대해 특이적으로 반응성인 MR1T 세포 수용체를 확인하는 단계;
d. T 세포 제제를 제공하는 단계;
e. 단계 c에서 상기 종양 샘플에 대해 특이적으로 반응성인 것으로 확인된 T 세포 클론 위에 발현된 MR1-반응성 T 세포 수용체 분자를 암호화하는 핵산 발현 작제물을 상기 T 세포 제제내로 도입하여, 전이유전자 T 세포 제제를 수득하는 단계를 포함하는, MR1 분자와 관련하여 암 세포에 의해 제시된 항원에 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 발현하는 MR1T 세포의 제제의 제조 방법. - 제8항에 있어서, 상기 T 세포 제제가 동일한 환자(자가 입양 T 세포 치료요법)로부터 수득된 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 T 세포 제제가 다른 대상체, 특히 HLA-일치된 대상체(동종유전자성 입양 T 세포 치료요법)로부터 수득된 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 환자로부터 수득된 상기 T 세포 제제가 환자의 말초 혈액으로부터 수득되며, 특히 상기 T 세포 제제가 CD4, CD8, CD27, CD45RA 및 CD57을 함유하는 그룹으로부터 선택된 1개 또는 수개의 T 세포 마커의 발현을 위해 PBMC를 선택하고, 특히 CD3+ CD4+, 또는 CD3+ CD8+, 또는 CD3+ CD27+ CD45RA+, 또는 CD3+ CD27+ CD45RA-, 또는 CD3+ CD27- CD45RA-, 또는 CD3+ CD57- 또는 CD3+ CD57+ T 세포를 선택함으로써 수득되는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 환자로부터 수득된 상기 T 세포 제제가 종양 생검 후에 후속적인 시험관내(in-vitro) 확장으로부터 수득된 방법.
- 암, 특히 MR1 발현에 의해 특징화된 암의 치료요법 또는 예방 방법에 사용하기 위한, 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 MR1-특이적인 T 세포의 제제.
- a. 기능적 T 세포 수용체 이종이량체,
또는
b. T 세포 수용체 β 쇄와 함께 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 형성할 수 있는 T 세포 수용체 α 쇄, 및/또는
c. T 세포 수용체 α 쇄와 함께 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 형성할 수 있는 T 세포 수용체 β 쇄,
또는
d. T 세포 수용체 δ 쇄와 함께 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 형성할 수 있는 T 세포 수용체 γ 쇄, 및/또는
e. T 세포 수용체 γ 쇄와 함께 기능성 T 세포 수용체 이종이량체를 형성할 수 있는 T 세포 수용체 δ 쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터로서,
여기서 상기 T 세포 수용체 이량체는 MR1 분자에 특이적으로 결합하고,
여기서 상기 MR1 분자가 종양 세포에서 발현되고 종양-관련 항원을 제시하며,
여기서 특히 상기 핵산 서열이
i. 서열 번호 027 내지 038로부터 선택된 핵산 서열이거나 이를 포함하고/하거나 서열 번호 001 내지 012로부터 선택된 아미노산 서열을 암호화하고/하거나
ii. 서열 번호 039 내지 050으로부터 선택된 핵산 서열이거나 이를 포함하고/하거나 서열 번호 013 내지 024로부터 선택된 핵산 서열을 암호화하거나
iii. 서열 번호 051의 핵산 서열이거나 이를 포함하고/하거나 서열 번호 025의 아미노산 서열을 포함하고/하거나
iv. 서열 번호 052의 핵산 서열이거나 이를 포함하고/하거나 서열 번호 026의 아미노산 서열을 암호화하는, 발현 벡터. - MR1 분자에 결합하는 단리된 T 세포 수용체 단백질 이종이량체로서, 여기서 상기 MR1 분자가 종양 세포에서 발현되고, 특히 여기서 T 세포 수용체 단백질 이량체가 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 확인된, MR1 분자에 결합하는 단리된 T 세포 수용체 단백질.
- 제15항에 있어서, 상기 MR1 분자가 종양-관련 항원을 제시하는, MR1 분자에 결합하는 단리된 T 세포 수용체 단백질 이종이량체.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 단리된 T 세포 수용체 단백질이 서열 번호 001 내지 012로부터 선택된 아미노산 서열 및 서열 번호 013 및 024로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 025 내지 026의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 T 세포 수용체 단백질 이종이량체.
- 제17항에 있어서, 상기 단리된 T 세포 단백질이 다음으로부터 선택된 아미노산 서열의 쌍을 포함하는, 단리된 T 세포 수용체 단백질 이종이량체:
a. 서열 번호 001 및 023,
b. 서열 번호 002 및 022,
c. 서열 번호 003 및 021,
d. 서열 번호 004 및 020,
e. 서열 번호 005 및 019,
f. 서열 번호 006 및 017,
g. 서열 번호 007 및 018,
h. 서열 번호 008 및 016,
i. 서열 번호 009 및 015,
j. 서열 번호 010 및 014,
k. 서열 번호 011 및 013,
I. 서열 번호 012 및 024, 또는
m. 서열 번호 025 및 026. - 제14항에 따른 발현 벡터 또는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체 단백질 이종이량체를 포함하는 재조합 세포로서, 여기서 상기 재조합 세포가 다음으로부터 유래된 T 세포인, 재조합 세포:
a. 말초 혈액 또는
b. 종양 침윤 림프구. - 제18항에 있어서, 암, 특히 MR1 발현에 의해 특징화된 암의 치료요법 또는 예방의 방법에서 사용하기 위한 재조합 세포.
- 제20항에 있어서, 상기 세포가 입양 T 세포 면역치료요법에 의해 투여되는, 암의 치료요법 또는 예방의 방법에서 사용하기 위한 재조합 세포.
- 핵산 서열의 수집물(collection)로서, 여기서 수집물의 각각의 구성원이 포유동물 세포내에서 상이한 T 세포 수용체 α 쇄, T 세포 수용체 β 쇄, 또는 T 세포 수용체 α 쇄 및 β 쇄 조합의 발현을 촉진시키고, 여기서 상기 조합이 암 항원을 제시하는 MR1 분자에 특이적으로 결합할 수 있는, 수집물.
- 제22항에 있어서, 상기 수집물이 서열 번호 027 내지 서열 번호 052로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나 서열 번호 001 내지 서열 번호 026으로부터 선택된 T 세포 수용체 분자(또는 알파, 베타, 감마 또는 델타 쇄를 구성하는 T 세포 수용체)를 암호화하는 서열을 포함하는 수집물.
- 재조합 T 세포의 수집물로서, 여기서 수집물의 각각의 구성원이 암 항원을 제시하는 MR1 분자에 특이적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 전이유전자로서 발현하는, 재조합 T 세포의 수집물.
- 제24항에 있어서, 수집물이 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체 분자를 포함하는 세포를 포함하는, T 세포의 수집물.
- 암 치료에 사용하기 위한, 포유동물 세포내에서 작동가능한 프로모터 서열의 조절하에서 MR1을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, MR1을 발현하는 핵산 발현 벡터.
- 제26항에 있어서, 상기 MR1을 발현하는 핵산 발현 벡터가
a. 제14항에 따른 발현 벡터 또는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체 단백질 이종이량체를 포함하는 재조합 세포, 및/또는
b. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 다른 방법에 의해 수득된 MR1-특이적인 T 세포의 제제 및/또는
c. 제14항에 따른 발현 벡터의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여되는, 암 치료에서 사용하기 위한 MR1을 발현하는 핵산 발현 벡터.
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