KR20190107027A - 뉴런의 전기적 분극을 조절하는데 사용하기 위한 코팅 나노입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의학 분야, 특히 뉴런의 전기적 분극의 조절에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 사용하기 위한, 예를 들어 통상적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물로서, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물이 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되는 나노입자 또는 나노입자 응집물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물 및 키트뿐 아니라 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 뉴런의 전기적 분극의 조절에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절, 예를 들어 통상적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물로서, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-전기 (opto-electric) 변환, 광-열 (opto-thermal) 변환 또는 광-광학 (opto-optical) 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 자기-전기 (magneto-electric) 변환 또는 자기-열 (magneto-thermal) 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 음향-전기 (acousto-electric) 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물이 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되는 나노입자 또는 나노입자 응집물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물 및 키트뿐 아니라 이의 용도에 관한 것이다.
신경 장애는 주요 건강 문제이다 (Neurological disorders public health challenges. WHO, 2006). 신경 네트워크 기능의 손상은 상이한 원인을 가질 수 있다. 파킨슨병은 중뇌에 위치한 흑질에서 도파민 뉴런의 사멸에 의해 야기된 운동 장애이다. 뇌졸중은 뇌의 혈액 공급의 차단에 해당한다. 산소 없이는, 발병 부위의 뉴런이 사멸하고, 이러한 세포에 의해 제어된 신체 일부는 기능할 수 없다. 헌팅턴병은 유전적 장애이다. 간질은 다양한 뇌 부위의 많은 그룹의 뉴런의 비정상적 자극에 의해 야기된 장애이다. 알츠하이머병은 해마, 대뇌 피질, 및 기타 뇌 부위에서 뉴런의 사멸로 특징지어지는 신경퇴행성 장애이다. 자폐 스펙트럼 장애의 원인은 유전적, 환경적 등 다인적이다.
신경 장애는 환자에게 영향을 미치는 주요 증상에 따라 분류될 수 있다. 3 가지 증상의 주요 유형이 관찰된다: 운동 장애, 정신 (기분/사회) 장애 및 인지 장애 (추가로 본원에서 하기에 설명됨).
운동 장애는 떨림, 운동저하증, 예컨대 운동완서 또는 운동이상, 근육 비틀림, 강직, 자세 불안정, 보행 동결, 등을 포함한다. 운동 장애를 나타내는 질환은 전형적으로 파킨슨병, 근긴장이상증, 뇌전증, 헌팅턴병 및 투렛 증후군을 포함한다.
정신 장애는 기분/사회 장애 증상을 나타내는 다양한 질환을 구성한다. 비(非)포괄적 목록은 자폐 스펙트럼 장애, 조현병 장애, 양극성 장애, 우울 장애, 불안 장애, 강박신경 장애, 물질-관련 및/또는 중독 장애 (definition from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 2013, fifth edition, the American Psychiatric Association) 를 포함한다. 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 및 근긴장이상증을 겪는 일부 환자는 질환의 후기 단계에서 정신 장애를 발달시킬 수 있다.
인지 장애는 모든 정신 장애 (예를 들어, 조현병, 양극성 장애) 는 아니지만 다수에 존재한다. 핵심 특징이 인지 작용에 관한 장애만이 인지 장애 카테고리에 포함된다. 인지 장애는 환자의 일상 생활에 영향을 미친다: 간단한 업무를 달성하기가 복잡함. 치매는 대표적인 인지 장애이고, 이는 일상 생활을 방해하기에 충분히 심각한 정신 능력의 저하에 대한 일반적인 용어이다. 알츠하이머병은 치매의 특이한 유형이며, 신경퇴행적 측면이 있다.
신경 장애는, 가능한 경우, 뇌의 신경전달물질의 레벨을 조절하고, 이의 특이적 신경전달물질 수용체와의 상호작용을 제어하는 약물로 치료된다. 수반된 주요 신경전달물질은 다음과 같다: 글루타메이트, γ-아미노부티르산 (GABA), 도파민 및 아세틸콜린. 글루타메이트 및 GABA 신경전달물질은 특히 관심이 높은데, 이는 이들이 각각 신경 흥분성을 증가시키고 (Platt et al., The Veterinary Journal, 2007, 173, 278-286: The role of glutamate in central nervous system health and disease - a review), 감소시키는 주 역할을 하기 때문이다 (Holmes et al., Mental Retardation and Developmental Disabilities, 1995, 1, 208-219: Role of glutamate and GABA in the pathophysiology of epilepsy). 도파민은 여러 뇌 기능에 수반된다: 기저핵을 통한 운동 제어 (기저핵에서 도파민의 부적합한 레벨은 제어되지 않은 운동을 초래함), 쾌락 보상 추구 행동 (교란은 역기능 중독 (dysfunctional addiction) 을 야기할 수 있음), 인지 (전두엽에서 도파민 장애는 신경인지 기능의 저하를 야기할 수 있음) 등 (Alcaro et al., Brain Res. Rev., 2007, 56(2), 283-321: Behavioral functions of the mesolimbic dopaminergic system: an affective neuroethological perspective). 아세틸콜린은 중추 신경계 레벨에서 학습 및 기억에 수반된 신경전달물질이다 (Hasselmo et al., Curr Opin Neurobiol, 2006, 16(6), 710-715: The role of acetylcholine in learning and memory).
파킨슨병의 운동 증상을 완화시키는 일반적인 약물은 레보도파 (levodopa) 이며, 이는 뇌에서 도파민으로 변형되고, 이러한 방식으로 도파민의 결핍의 균형을 유지하는 것을 보조한다. 레보도파는 카르비도파 (carbidopa) 와 관련이 있고, 이는 신체 전체에서 도파민으로의 레보도파 변형을 방지하는 것을 보조한다. 레보도파 치료의 한 가지 문제점은 "온-오프 (on-off)" 현상이며, 이는 기운이 넘치는 활동적 상태와 번갈아 나타나는 우울과 관련된 비활동 및 무기력 단계를 초래한다 (Lees et al., J Neurology Neurosurgery Psychiatry, Special Supplement, 1989, 29-37: The on-off phenomenon). 이러한 치료에 대한 후기 파킨슨병 환자의 무반응이 문제점이다 (Fabbri et al., Parkinsonism and related disorders, 2016: Do patients with late-stage Parkinson's disease still respond to levodopa?). 신경정신 장애 증상, 예컨대 조현병의 "양성" 증상, 망상, 및 환각을 치료하기 위한 기타 일반적인 약물은 항정신병 약물이다.
그러나, 이러한 약물에 의한 신경 장애 증상의 치료적 처리는 비특이적이고, 따라서 심각한 부작용을 유도할 수 있다. 또한, 사용된 약물에 대한 불응성이 나타날 수 있다.
신경과학에 대한 이해의 발달로, 뇌는 이의 전기 와이어, 뉴런을 통해 정보를 코딩하고 전달하는 전기적 네트워크로서 여겨질 수 있다. 뉴런 사이의 연결은 간단하고 동시에 복잡하다: 활동 전위 (또는 전기 활성의 "스파이크") 를 유발하는 뉴런 내부의 이온의 유입/유출로 인하기 때문에 간단하고; 뇌 네트워크가, 다양한 공간적 및 시간적 규모로 조직화된 상호작용을 입증하는 결절, 허브 (hub) 및 모듈을 형성하는 수천억 개의 뉴런으로 구성되기 때문에 복잡하다 (Fornito et al., Nature Reviews Neuroscience, 2015, 16, 159-172: The connectomics of brain disorders). 신경 커뮤니케이션은 개별 뉴런 (구조) 을 연결하는 해부학적 성분 및 정보 전달 (기능) 과정에 의존한다. 두 측면 모두는 신경계의 전체적인 수행성에 영향을 미친다. 신경의 상호작용은 뇌 전기 활동 패턴의 진동으로 전환되고, 진동은 뇌전도 (EEG) 에 의해 전형적으로 측정가능하다. 상이한 진동의 진동수 밴드가 관찰된다: 델타, 0.5-3.5 Hz; 세타, 3.5-7 Hz; 알파, 8-13 Hz; 베타, 15-25 Hz; 감마, 30-70 Hz (Ward et al., Trends in Cognitive Sciences, 2003, 7(12), 553-559: Synchronous neural oscillations and cognitive processes). 구조적으로, 뇌의 가장 두드러진 신경해부학적 특징은 뉴런 사이의 많은 연결이고, 이는 신경 커뮤니케이션의 중요성을 반영한다. 하나의 뇌 부위 및 또 다른 뇌 부위 사이의 진동의 동기화 ("신크로니 (synchrony)") 는 시간적 조정에 의한 정보 코딩의 마지막 레벨을 구성하는 것으로 나타난다 [제 1 레벨 (뉴런): 활동 전위; 제 2 레벨 (신경 네트워크(들)): 신경 진동] (Engel et al., Nature Reviews Neuroscience, 2001, 2, 704-716: Dynamic predictions: oscillations and synchrony in top-down processing). 중요하게는, 시공간의 동기화 및 탈동기화의 정교하게 균형 잡힌 패턴이 신경계의 기능적 수행성에 중요하다는 증거가 알려지고 있다 (Schnitzler et al., Nature Reviews Neuroscience, 2005, 6, 285-296: Normal and pathological oscillatory communication in the brain).
뉴런의 전기적 활동 패턴의 조절 (신경조절술 (neuromodulation)) 은 전기적 자극을 통해 유도될 수 있다. 뇌로 전기적 자극을 생성하기 위한 현재의 기술은 직접 전기적 자극, 예컨대 경두개 전기 자극 (TES) 또는 뇌 심부 자극 (DBS), 또는 경두개 자기 자극 (TMS) 과 같은 자성 코일을 통한 전류의 적용을 통한 전기장의 유도를 이용한다.
최근, 비외과적인 신경 자극 기술, 예컨대 빛, 자기장 또는 초음파를 사용하여 직접 뉴런을 자극하는 것이 시험되었다.
세포 레벨에서 신경 자극의 공간적 레솔루션 (resolution) 을 개선하기 위해, 고유한 특성을 갖는 나노물질이 나노물질-뉴런 계면에서, 무선 전달된 1차 자극원을 국소화된 2차 자극원, 주로 전기장 또는 열로 전환하는 매개자로서 탐구되었다 (Wang Y. & Guo L. Frontiers in Neuroscience. 2016; vol. 10, Article 69, Nanomaterial-enabled neural stimulation). 따라서, 퀀텀 닷 (반도체 나노입자) 을 사용하는, 광-전기 변환뿐 아니라 금 나노물질을 사용하는 광-열 변환, 자기-전기 나노입자를 사용하는 자기-전기 변환, 초상자성 나노입자를 사용하는 자기-열 변환 및 압전성 나노물질을 사용하는 음향-전기 변환이 수행되었다. 란탄족-도핑 나노물질을 사용하는 광-광학 변환이 추가로 수행되었다 (Colombo E. et al., Frontiers in Neuroscience. 2016; vol. 10, Article 105, Nanoparticles: a challenging vehicle for neural stimulation).
신경 자극을 위해 조사된 다양한 부류의 나노물질은 아직 개발 초기 단계이고, 이의 생체 내 안전한 사용을 위해서는 몇 가지 문제들이 해결되어야 할 것이다. 특히, 이의 생체적합성이 고려해야 할 핵심 측면이다.
뉴런 레벨에서, 나노입자는 뉴런의 전기적 흥분성을 향상시키거나 저해하는 것으로 기재되었다. 예를 들어, 징크 옥시드, 카본 나노튜브 및 금 나노입자는 뉴런의 전기적 흥분성을 향상시키는 것으로 확인된 반면, 구리 옥시드, 은, 카본 블랙, 철 옥시드 및 티타늄 옥시드는 뉴런의 전기적 흥분성을 저해하는 것으로 확인되었다 (Polak P. & Shefi O. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 11 (2015) 1467-1479, Nanometric agents in the service of neuroscience: Manipulation of neuronal growth and activity using nanoparticles).
코팅된 은 나노입자 (cAgNP) 의 신경계에서의 전신성 영향 연구 - 양친매성 중합체 폴리에틸렌 글리콜을 사용함 - [순수 중 -69 mV 의 제타 포텐셜 (Zetasizer Nano) 및 13 ㎚ ± 2 ㎚ 의 유체역학적 직경의 cAgNP (동적 광 산란 기술)] 는 나노입자가 흥분성에 영향을 미치는 메커니즘의 변화를 유도한 것을 보였다 (Busse M. et al., International Journal of Nanomedicine 2013:8 3559-3572, Estimating the modulatory effects of nanoparticles on neuronal circuits using computational upscaling).
세포내 금 나노입자와 관련된 뉴런의 증가된 흥분성은 발작과 같은 병리학적 조건 하에서 뉴런에 대해 잠재적으로 해로운 효과를 갖는 것으로 기재되었다 (Jung S, et al., PLOS ONE 2014, 9(3) e91360, Intracellular gold nanoparticles increase neuronal excitability and aggravate seizure activity in the mouse brain).
본 발명은, 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원/자극원, 자기장 또는 초음파원/자극원에 노출되는 경우, 뉴런의 전기적 분극 조절에서/조절을 위해 사용하기 위한, 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되는 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 (나노입자의 응집물) 을 다룬다.
임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 생체적합성 작용제, 전형적으로 친수성 작용제로 코팅되는 나노입자 또는 나노입자 응집물은, 이들이 광원/자극원, 자기장 또는 초음파원/자극원에 노출되는 경우, 뉴런의 분극을 조절하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물의 사용을 최적화시키기에 특히 유리하다.
첫번째로 본원에서 유리하게 기재된 것은, 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극을 조절하는데 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물이고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
또한 본원에 기재된 것은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물이고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
또한, 본원에 기재된 것은 대상체의 본원에 기재된 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료하는 조성물을 제조하기 위한, 본원에 기재된 나노입자 또는 나노입자 응집물의 용도이다.
추가로 본원에 기재된 것은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극을 조절하기 위한 조성물이고, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하거나 이로 이루어지고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
또한, 본원에 기재된 것은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물이고, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하거나, 이로 이루어지고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
추가로 본원에 기재된 것은 둘 이상의 별도의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 키트이고, 각각의 나노입자 또는 나노입자 응집물은 광-전기 변환, 광-열 변환, 광-광학 변환, 자기-전기 변환, 자기-열 변환 또는 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된 별도의 물질로 이루어지고, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
또한, 본원에 기재된 것은 대상체가 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극을 조절하기 위한 방법에서의 키트의 용도이다. 특정 측면에서, 키트는 전형적으로 치료되는 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의해, 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료하기 위한 방법의/방법 중 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이고, 방법은 나노입자 또는 나노입자 응집물로 투여된 대상체를 본원에 기재된 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출시키는 단계를 포함한다.
추가로 본원에 개시된 것은 대상체가 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 치료되는 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 대상체의 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위해 본원에 기재된 키트이다.
인간 신경계는 대략 800-1200 억 개의 신경 세포로 이루어진 것으로 추정된다 (Herculano-Houzel S. Frontier in Human Neuroscience (2009), 3(31): 1-11, The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain). 뉴런 (또는 신경 세포) 의 정의되는 특징은 활동 전위 형태의 전기적 신호를 전달하는 이의 능력이다.
뉴런/신경 세포는 뇌의 기본 결절을 구성한다. 신경 세포는 신경 네트워크를 형성하는 고도로 구조화된 방식으로 서로 커뮤니케이션할 수 있다. 뉴런은 시냅스 연결을 통해 커뮤니케이션한다. 뉴런 내에서, 나노회로는 뉴런 리듬성의 발생 및 학습 및 기억과 같은 핵심 뉴런 특성을 매개하는 기본적인 생화학적 조직을 구성한다.
마이크로회로 (microcircuit) 는 단지 몇 개의 상호연결된 뉴런으로 형성될 수 있고, 반사 매개, 감각 정보 처리, 운동 개시, 및 학습 및 기억 매개와 같은 정교한 작업을 수행할 수 있다. 마크로회로 (macrocircuit) 는 다중으로 내장된 마이크로회로로 이루어진 보다 복잡한 네트워크이다. 마크로회로는 물체 인식 및 인지와 같은 보다 고급의 뇌 기능을 매개한다. 따라서, 다중 레벨의 네트워크가 신경계를 점유한다.
신경 네트워크 흥분성
뉴런은 전기화학적으로 메세지를 보낸다 (즉, 화학물질/이온이 전기적 신호를 유발함). 신경계에서 중요한 이온은 소듐 및 포타슘, 칼슘 및 클로라이드이다. 뉴런이 신호를 보내지 않는 경우, 이는 "휴지 상태 (at rest)" 이다. 뉴런이 휴지 상태인 경우, 뉴런의 내부는 외부에 비해 음 (negative) 이다. 상이한 이온의 농도가 멤브레인 양쪽의 균형을 이루려고 하지만, 세포 멤브레인이 단지 일부 이온만을 채널 (이온 채널) 을 통과시키기 때문에 이루어질 수 없다. 이러한 선택성 이온 채널 이외에, 2 개의 포타슘 이온을 내부로 보낼 때마다 뉴런의 외부로 3 개의 소듐 이온을 이동시키기 위해 에너지를 사용하는 펌프가 존재한다. 최종적으로, 모든 이러한 힘이 균형을 이루는 경우, 뉴런의 내부 및 외부 사이의 전압차를 측정하고, 뉴런의 휴지 멤브레인 전위 (또한 "휴지 전위") 는 약 -70 mV 이다. 이는 뉴런의 내부가 외부에 비해 70 mV 미만이라는 것을 의미한다. 휴지 상태에서, 뉴런 외부에 비교적 많은 소듐 이온이 존재하고, 뉴런 내부에 많은 포타슘 이온이 존재한다. 활동 전위 (또한, "스파이크" 또는 "임펄스 (impulse)" 로서 확인됨) 는, 뉴런이 신경세포체로부터 축색돌기로 정보를 보낼 때 발생한다. 이는 어떤 사건 (자극원) 이 휴지 전위를 0 mV 로 이동시키도록 한다는 것을 의미한다. 탈분극이 약 -55 mV 에 도달할 때, 뉴런은 활동 전위를 일으킨다. 탈분극이 이러한 허용 임계 레벨 (critical threshold level) 에 도달하지 못한 경우에는, 활동 전위가 나타나지 않는다 (온/오프 메커니즘). 또한, 임계 레벨에 도달한 경우, 고정된 진폭의 활동 전위가 항상 나타난다. 따라서, 탈분극이 임계치에 도달하지 못하거나 완전 활동 전위가 발생한다.
신경 네트워크 내 및 신경 네트워크 사이의 연결
뇌 내부 및 뇌를 가로지르는 커뮤니케이션을 조사하기 위해 사용되는 3 가지 연결 네트워크 유형이 존재한다. 구조적 연결은 뇌의 부위를 물리적으로 연결하는 섬유 트랙의 감지를 기반으로 한다. 이는 뇌에서 신호가 이동할 수 있는 가능한 경로를 나타내는 해부학 네트워크 맵이다. 기능적 연결은 상호연관된 활성의 유사한 진동수, 위상 및/또는 진폭을 갖는 뇌 부위의 활성을 확인시킨다. 효과적 연결은 기능적 연결 정보를 사용하여 한 단계 더 나아가, 하나의 신경계가 다른 것에 대해 가질 수 있는 직접적 또는 간접적 영향, 보다 특히 뇌에서의 동적 정보 흐름의 방향을 결정한다 (Bowyer et al., Neuropsychiatric Electrophysiology, 2016, 2(1), 1-12: Coherence a measure of the brain networks: past and present).
신경 네트워크 내의 동기화된 활성은 전자식 뇌촬영도 (MEG), 뇌전도 (EEG), 기능적 자기 공명 영상 (FMRI) 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET), 이후 네트워크 연결 분석을 사용한 이미지에 의해 검출될 수 있다. MEG (전자식 뇌촬영도) 또는 EEG (뇌전도) 가 바람직한데, 이는 이들이 정보의 동적 흐름을 분석하기 위한 높은 시간적 레솔루션을 갖기 때문이다. 뇌의 연결 분석은 뇌가 기능하기에 필요한 커뮤니케이션 네트워크를 맵 아웃 (map out) 하기 위해 수행된다. 뇌의 특정 부위는 특정한 유형의 정보를 처리하는데 특수화되어 있다. 영상 기술은, 이러한 부위가 뇌의 네트워크를 가로지르는 다른 특수화된 부위와 연결되어 있고, 이와 커뮤니케이션한다는 것을 밝혔다. 뉴런의 동기 (synchronous) 활성화의 검출은 인간 뇌에서의 기능적 연결의 웰빙 (wellbeing) 또는 완전성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 기능적 연결 맵을 구조적 연결 이미지 위에 오버레이 (overlay) 하고, 효과적 연결에서 유래한 정보 흐름의 방향을 사용하는 것은, 뇌가 어떻게 기능하는지에 대한 포괄적인 이해를 제공한다. 이러한 기술은 치료전 및 후의 뇌 연결 영상을 기반으로 치료 요법을 평가하는 것을 돕는다.
첫번째로 본원에서 유리하게 기재된 것은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극을 조절하기 위해 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이다.
용어 "뉴런의 전기적 분극의 조절" 은 뉴런에서 활동 전위를 활성화, 유도, 흥분 또는 유발시키는 뉴런의 플라스마 멤브레인의 탈분극, 또는 뉴런에서 임의의 활동 전위를 저해하는 뉴런의 플라스마 멤브레인의 과분극을 지칭한다. 용어 "뉴런의 전기적 분극의 조절" 은 따라서 본원에서 "뉴런의 플라스마 멤브레인의 탈분극 유도" 또는 "뉴런의 플라스마 멤브레인의 과분극 유도" 를 의미한다.
또한, 본원에 기재된 것은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 대상체의 신경 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물이고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
용어 "치료" 는 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 기능장애 상태를 예방, 완화 또는 치유할 수 있는 치료적 처리 또는 조치를 지칭한다. 이와 같은 치료는 이를 필요로 하는 포유류 대상체, 바람직하게는 인간 대상체를 위해 의도된다. 이에 따라 고려되는 것은 치료가 예방적이거나 방지를 위한 치료인, 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 기능장애 상태를 겪는 것으로 이미 확인 (진단) 되거나, 이와 같은 질환, 장애 또는 기능장애 상태를 "발달시킬 위험에 있는" 것으로 고려된 대상체이다.
신경 장애의 맥락에서, 본 발명의 나노입자 또는 나노입자 응집물은, 건강한 상태와 비교할 때, 전형적으로 비정상적인 뉴런 분극을 정상화할 수 있고, 예를 들어 감소된 뉴런 분극, 향상된 뉴런 분극, 뉴런의 과분극화 또는 뉴런 분극의 손실을 정상화할 수 있다 (즉, 대상체가 건강한 상태로 돌아갈 수 있도록 도움).
특정 측면에서, 본 발명의 맥락에서 표적이 되는 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌전증, 강박신경 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 우울 장애, 근긴장이상증, 투렛 증후군, 조현병, 뇌졸중, 실어증, 치매, 이명, 헌팅턴병, 수전증, 양극성 장애, 불안 장애, 중독 장애, 식물인간 상태로부터 선택되고, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌전증, 강박신경 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 우울 장애, 근긴장이상증, 투렛 증후군, 조현병, 뇌졸중, 실어증, 치매, 이명, 헌팅턴병, 수전증, 양극성 장애, 중독 장애, 식물인간 상태, 및 이의 하나 이상의 증상으로부터 선택된다.
상기에서 이미 설명된 바, 신경 질환 또는 장애는 하기에 추가로 상세화된 운동 장애, 정신 (기분/사회) 장애 및 인지 장애인 환자에게 영향을 미치는 1차 증상에 따라 분류될 수 있다.
운동 장애의 예
파킨슨병
파킨슨병 (PD) 은 전세계적으로 약 700 내지 1000 만명에서 발병하고, 떨림, 운동이상, 운동완서, 보행 동결, 등으로 특징지어진다. PD 는 서서히 진행하는 퇴행성 뇌 질환이다. 이는 기저핵 및 흑질로 지칭되는 뇌 부위의 신경 세포에 영향을 미친다. 흑질의 신경 세포는, 신체 운동의 제어 및 계획에 중요한, 뇌 회로에서 화학적 메신저로서 작용하는 신경전달물질인 도파민을 생성한다. PD 에서, 흑질의 도파민 생성 신경 세포는 일부 개체에서 조기 사멸한다 (Corti et al., Physiol Rev, 2011, 91, 1161-1218: What genetics tells us about the causes and mechanisms of Parkinson's disease). 선조체의 도파민 수용체가 적절하게 자극되지 않는 경우, 기저핵의 일부는 덜 자극 받거나 과하게 자극 받는다. 특히, 시상하핵 (STN) 이 과활성이 되고, 이는 내측 창백핵 (globus pallidus internus (GPi)) 에서 촉진제로서 작용한다. GPi 의 과잉자극은 시상에 대한 과잉-저해 효과를 갖고, 이는 결과적으로 이의 아웃풋을 감소시키고, 운동의 둔화 및 경직을 야기한다 (Guo et al., Frontiers in Computational Neuroscience, 2013, 7, 124, 1-11: Basal ganglia modulation of thalamocortical relay in Parkinson's disease and dystonia).
PD 에서 도파민의 부족은 피질-기저핵 운동 네트워크 전반에 걸친 베타 진동수에서의 과도한 진동 동기화와 관련이 있다. 실제로, 기저핵의 도파민 레벨은 베타 신크로니를 억제하는 것으로 예측되고, 이는 결과적으로 운동 예측에 필요한 도파민작용성 개입을 매개한다 (Jenkinson et al., Trends in Neuroscience, 2011, 34(12), 611-618: New insights into the relationship between dopamine, beta oscillations and motor function). 기저핵의 도파민 레벨이 충분히 높지 않은 경우, 더 이상 베타 진동 신크로니가 제어되지 않고, 운동의 둔화가 나타날 수 있다. 파킨슨병 환자의 또 다른 관찰은 베타 밴드에서의 피질 진동이 기저핵에서의 그것을 유발하고 유도한다는 결론을 유도한다 (Lalo et al., The Journal of Neuroscience, 2008, 28(12), 3008-3016: Patterns of bidirectional communication between cortex and basal ganglia during movement in patients with Parkinson disease).
뇌 심부 자극술 (Deep Brain Stimulation (DBS)) 은 떨림 및 강직 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다 (Eusebio et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82, 569-573: Deep brain stimulation can suppress pathological synchronization in parkinsonian patients). DBS 에 의한 PD 증상의 치료는 2002 년부터 FDA-승인되었다 (수전증은 1997 년부터). 전기적 자극은 전형적으로 기저핵, STN 및 GPi 에서 수행된다. 상기 언급된 바와 같이, 또한 피질 베타-진동이 질환의 병태생리학에 관여하고, 이에 따라 피질의 경두개 자극 (예컨대, 경두개 자기 자극 - TMS) 이 또한 파킨슨병 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다 (Cantello et al., Brain Research Reviews, 2002, 38, 309-327: Transcranial magnetic stimulation and Parkinson's disease).
근긴장이상증
근긴장이상증은 손상된 운동계 기능을 반영하는, 비정상적, 비자발적인 비틀림 및 회전 운동으로 특징지어지는 신경 장애이다. 증상에 의해 영향을 받는 신체의 부분, 유전적 기원, 관여하는 신경전달물질의 유형 등에 따라 여러 형태의 근긴장이상증이 존재한다. 근긴장성 중추 신경계 (CNS) 는 불완전한 억제를 나타내고, 이는 반대 근육 사이 상호 간의 스파이널 (spinal) 억제의 손실을 유발한다. 예를 들어, 상부 근긴장이상증 (upper dystonia) 의 경우, 팔뚝 길항근에 인풋 신호를 제공하는 뉴런/신경의 비정상적 동기화는 이러한 길항근의 동시수축 (근긴장 증상) 을 야기한다 (Farmer et al., Brain, 1998, 121, 801-814: Abnormal motor unit synchronization of antagonist muscles underlies pathological co-contraction in upper limb dystonia).
흥미로운 항근긴장 효과를 보이는 DBS 타겟 포인트는 내측 창백핵이다 (GPi-DBS). GPi-DBS 는 만성의, 의학적 난치성 근긴장이상증을 갖는 환자를 위해, 2003 년에 FDA 에 의해 승인되었다 (Hu et al., Translational Neurodegeneration, 2014, 3(2), 1-5: Deep brain stimulation for dystonia). 시상의 배측 중간체 (ventral intermediate, (VIM)) 핵의 자극 (VIM-DBS) 은 훨씬 덜 강력한 효과를 생성한다. 시상하핵을 사용하는 자극 (STN-DBS) 은 실험적이었다. GPi-DBS 는 근긴장이상증의 주 증상의 완화를 제공하지만, 치료 효과가 완전히 나타나려면 수 주 내지 수 개월이 걸릴 수 있다 (Dressler et al., J Neural Transm, 2015, DOI 10.1007/s00702-015-1453-x: Strategies for treatment of dystonia).
뇌전증
뇌전증은 전세계적으로 약 5000 만명에서 발병하고, 간질 발작으로 지칭되는, 일반적인 뇌 기능의 재발되는 예측불가한 중단으로 주로 특징지어지는 뇌 장애이다. 뇌전증은 단일 질환 엔티티가 아닌, 다수의 상이한 원인 (유전적 돌연변이, 뇌종양, 두부 외상, 뇌졸중, 알코올 중독, 뇌 염증, 감염, 예컨대 뇌수막염, HIV 또는 바이러스성 뇌염 등) 으로부터 유발될 수 있는 근본적인 뇌 기능장애를 반영하는 다양한 장애이다 (Fisher et al., Neurology, 2015, 28(2), 130-135: Redefining epilepsy).
간질 발작은 뇌에서 과도한 동기 신경 활동으로 인한 징후 및/또는 증상의 일시적인 발생으로서 정의된다 (Fisher et al., Epilepsia, 2005, 46(4), 470-472: Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE)). 대뇌 피질은 간질 발작의 발생의 주요 요소이다: 다수는 국소 (focal) 전두엽 또는 내측두엽 발작으로 진단된다 (National Institute of Neurological Disorders and Stroke: http://www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail_epilepsy.htm#3109_7). 피질에서의 상승된 국소 신크로니, 또는 "하이퍼신크로니 (hypersynchrony)" 부위의 확인은 국소 하이퍼신크로니가 발작-발생 부위의 마커일 수 있다는 것을 시사한다 (Schevon et al., Neuroimage, 2007, 35(1), 140-148: Cortical abnormalities in epilepsy revealed by local EEG synchrony).
뇌전증의 치료를 위한 신경자극은 말초 신경 자극, 예컨대 미주 신경 자극 (VNS); 척수 자극; 경두개 뇌 자극 (TES 또는 TMS); 또는 뇌 심부 자극 (DBS) 형태를 취할 수 있다. 반응성 신경자극은 또 다른 전략이며, 여기서 자극은 발작 발병이 감지되는 경우만 전달된다. VNS 및 반응성 신경자극 둘 모두는 미국에서 특정한 유형의 뇌전증 치료를 위해 FDA 에 의해 승인되었다. 시상의 전핵 (ANT) 의 DBS 는 유럽 연합 국가에서 승인되었다 (Fisher et al., Nature Reviews Neurology, 2014, 10, 261-270: Electrical brain stimulation for epilepsy).
정신 장애 (기분/사회 장애) 의 예
강박신경 장애 (OCD)
강박신경 장애 (OCD) 는 흔히 만성의, 중증, 및 극도로 쇠약해지는 일반적인 정신 장애이다. 이는 또한 통상적으로 난치성이며, 대다수의 환자는 효과를 나타내지 못하거나 단지 부분적인 경감을 얻는다.
기능적 신경영상법 연구는 안와전두 피질, 기저핵 및 선조체에서의 기능장애를 입증하였다.
연구는, 급성 OCD 증상이 시상하핵 (STN), 특히 좌반구 및 델타-알파 (1-12 Hz) 진동수 범위에서 비정상적인 높은 진동 활동에 관련될 수 있다는 것을 나타냈다 (Bastin et al., Cortex, 2014, 60, 145-150: Changes of oscillatory activity in the subthalamic nucleus during obsessive-compulsive disorder symptoms: two case reports). 추가로, 일부 시상하부 뉴런은 특히 검증 작업 중 의심이 생길 때 이의 발화 (firing) 속도를 증가시켰다 (Burbaud et al., brain, 2013, 136(1), 304-317: Neuronal activity correlated with checking behavior in the subthalamic nucleus of patients with obsessive-compulsive disorder).
내부 캡슐 (internal capsule) 의 앞배측 림 (limb) (VC) 및 인접한 배측 선조체 (VS) 의 DBS 는 중증 및 고 내성-치료 OCD 의 치료를 위해 EU 에서 승인되었다 (VC/VS-DBS).
자폐 스펙트럼 장애
자폐증은 사회적 상호 관계 및 커뮤니케이션의 결핍과 일반적이지 않은 제한적, 반복적인 행동에 의해 정의되는 신경발달 증후군이다. 자폐증은 통상적으로 유아기에, 가장 늦게는, 생후 3 년 내 개시되는 장애이다. 자폐증은 여러 다른 종류의 병태 (자폐증의 두 아동 또는 성인은 유사한 프로파일을 갖지 않음) 이며, 이는 언어 결핍 또는 일반적인 인지 지연의 정도, 및 사회 또는 행동적 증상의 중증도에 따라 질환의 여러 레벨을 분류하는 "자폐 스펙트럼 장애" 의 개념을 이끌었다 (Lord et al., Neuron, 2000, 28, 355-363: Autism spectrum disorders). 이러한 스펙트럼의 한쪽 끝에서, 자폐증을 앓는 개체는 고 기능성이어서, 이들이 자신의 힘으로 살아갈 수 있도록 하고, 고용을 지속하도록 한다. 저 기능성으로 특징지어진 개체는 보다 극심한 증상을 나타낸다: 언어의 어려움 (또는 심지어 비언어적 언어), 불량한 사회적 커뮤니케이션, 자해 행동 (SIB), 울화, 및 공격 (잠재적으로 생명을 위협할 수 있음). 자폐증에서 뇌의 구조적 및 기능적 연구의 중요한 추세는 사회정서적 처리에 대한 네트워크의 수반이다: 변연계, 안면 처리 시스템 및 미러 (mirror) 뉴런 네트워크. 감마-밴드 진동의 동기화의 결핍은 증상의 발현에 관여하는 것으로 나타났다 (Sinha et al., Neurosurgery Focus, 2015, 38(6), E3: Deep brain stimulation for severe autism: from pathophysiology to procedure).
중증 자폐증에서 치료가 필요할 수 있는 두 가지 주요 증상 도메인은 말하기에 반응이 없는 것 및 비언어적인 것을 비롯한 사회성 결핍, 및 생명을 위협할 수 있는 SIB 이다. 편도체는 이러한 비정상성의 병리생리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 보여진다. 변경된 흥분성 또는 억제성 제어는 자폐 병리생리학의 비정상성과 관련이 있다. DBS 를 통한 편도체 타겟의 신경조절은 중증 자폐증의 환자에 대한 치료적 조정을 나타낼 수 있다. DBS 치료의 3 가지 경우가 문헌에 보고되었다. 치료 목적은 주로 운동 장애, 예컨대 질환과 연관된 자해 행동 (SIB) 및 상동 행동 (반복된 운동 패턴) 을 경감시키는 것이었다 (Sinha et al., Neurosurgery Focus, 2015, 38(6), E3: Deep brain stimulation for severe autism: from pathophysiology to procedure; Stocco et al., Parkinsonism and related disorders, 2014, 20, 1035-1036: Deep brain stimulation for severe secondary stereotypies). 세 경우 중 하나에서, 기저측 핵에서의 DBS 가 사회적 접촉, 정서 조절 및 야간 수면과 같은 자폐증-관련 증상의 유의한 개선을 유도하였다는 것이 보고되었다 (Sturm et al., Frontiers in Huuroscience, 2013, 6, 341, 1-10).
조현병
조현병은 특히 하기 증상으로 특징지어지는 만성 정신병이다: 비정상적 정신 활동 (환각 및 망상) 을 반영하는 양성 증상; 일반적으로 존재하는 정신 기능의 결핍에 해당하는 음성 증상 (사고 장애, 정서의 둔감화, 언어 빈곤). 수명 장애의 원인에 관련하여, 조현병은 상위 10 위 내에 있다.
뇌 표면 상의 증가된 뇌척수액 및 두드러진 심실 비대는 뇌가 위축된 것을 시사한다. 뉴런 상의 이러한 감소된 수의 시냅스 구조 및 회백질의 손실은 조현병이 신경발달 장애라는 것을 시사하고, 이는 뇌 이상이 이미 제 1-에피소드 (first-episode) 환자에 존재한다는 것을 의미한다 (신경퇴행성 장애와는 대조적으로).
조현병 환자에서, 관찰된 손상된 신경 회로는 감마-밴드 동기화의 실패로 인한 것임이 입증되었다 (Spencer et al., The Journal of Neuroscience, 2003, 23(19), 7407-7411: Abnormal neural synchrony in schizophrenia; Gallinat et al., Clinical Neurophysiology, 2004, 115, 1863-1874: Reduced oscillatory gamma-band responses in unmedicated schizophrenic patients indicate impaired frontal network processing).
전기충격 요법 (ECT), 즉 쇼크 치료는 조현병에서 가장 성공정인 비-약물 치료 중 하나임이 입증되었다 (Payne et al., J. Psychiatr. Pract., 2009, 15(5), 346-368: Electroconvulsive therapy part I: a perspective on the evolution and current practice of ECT). 이는 뇌에 대한 전류의 연속 적용을 수반하며, 이는 간질에 필적하는 발작을 유발한다.
조현병의 증상 치료를 위한 전기 자극은 또한 DBS 를 통할 수 있다. 예를 들어, 우울에서 측좌핵 (nucleus accumbens, NAcc) 의 DBS 는 쾌락불감증의 완화, 즉 쾌락적인 즐거움의 회복을 유도한다 (Schlaepfer et al., Neuropsychopharmacology, 2008, 33, 368-377: Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression).
인지 장애의 예
알츠하이머병
알츠하이머병 (AD) 은 신경퇴행성 장애이고, 정신적, 행동적, 기능적 감퇴 및 학습 능력의 점진적인 손실을 야기한다. 대략, 200 000 명의 65 세 미만의 AD 환자는 발병 연령이 낮은 AD 인구이고; 5 백만 명은 65 세 이상이다.
최근의 증거는 알츠하이머병에서 나타난 인지적 결함이 신경-인지 네트워크의 기능적 단절과 관련이 있음을 제시한다. 전반적인 EEG 동기화 분석은 델타-밴드 동기화의 증가와 동시에 알파-, 베타- 및 감마-밴드 동기화의 광범위한 감소를 보인다. 가벼운 알츠하이머병 환자에서, 베타-밴드 동기화의 손실은 인지 손상과 상호관계가 있는 것으로 나타났다 (Schnitzler et al., Nature Reviews Neuroscience, 2005, 6, 285-296: Normal and pathological oscillatory communication in the brain). 알츠하이머병의 치료를 위한 DBS 의 잠재성을 평가하기 위해 임상적 조사가 진행 중이다.
1차 자극원
나노입자 또는 나노입자의 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 전형적으로 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된다. 이러한 맥락에서, 광원은 전형적으로 가시광, 자외선 (UV) 또는 적외선 (IR) 공급원 (도 1 참조) 을 통해 적용된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 전형적으로 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된다. 이러한 맥락에서, 자기장은 전형적으로 저강도 자기장 (전형적으로 약 100 Hz 미만), 라디오-진동수 자기장 (전형적으로 약 3 kHz 내지 약 300 MHz), 또는 교번 자기장 (전형적으로 하기 필드 파라미터를 사용함: 약 5 내지 약 20 kA.m-1 의 진폭 및 1 MHz 미만의 진동수) 을 통해 적용된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 전형적으로 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이다. 초음파원은 전형적으로 약 20 kHz 내지 약 20 MHz 범위의 임의의 진동수를 갖는 초음파원을 사용하여 적용된다.
나노입자
표 1 은 에너지원에 대한 1차 자극원, 2차 자극원, 나노입자 유형 및 표적 세포에 관한 것이다.
나노입자의 조성
광-전기 나노입자
나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-전기 변환을 가능하게 하는 물질인 경우, 물질은 전형적으로 원자가 및 전도 밴드 사이에 비교적 작은 에너지 밴드 갭 (Eg) 을 나타내는 반도체 물질이다. 전형적으로, 반도체 물질은 밴드 갭 Eg 가 전형적으로 실온 (25℃) 에서 측정된 경우, 3.0 eV 미만이다.
특정 측면에서, 물질은 하기에 추가로 기재된 진성 반도체 물질 또는 외인성 반도체 물질이다.
진성 반도체 물질은 전형적으로 멘델레예프의 주기율표의 III 및 V 족으로부터의 원소의 혼합 조성물, 예컨대 AlSb, AlN, GaP, GaN, InP, InN, 등, 또는 멘델레예프의 주기율표의 II 및 VI 족으로부터의 원소의 혼합 조성물, 예컨대 ZnSe, ZnTe, CdTe, 등 중 멘델레예프의 주기율표의 IV A 족으로부터의 원소, 예컨대 규소 (Si) 또는 게르마늄 (Ge) 으로 이루어진다.
외인성 반도체 물질은 전형적으로 높은 화학적 순도로 제조된 진성 반도체를 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 진성 반도체 물질은 도펀트를 포함한다. 특정 측면에서, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 외인성 반도체 물질이 멘델레예프의 주기율표의 IVA 족으로부터의 원소로 이루어지는 경우, 이는 Al, B, Ga, In 및 P 로부터 선택된 전하 캐리어로 도핑된다. 상기 외인성 반도체 물질은 음전하 캐리어가 우세한 n-형 및 양전하 캐리어가 우세한 p-형일 수 있다. 전형적인 외인성 p-형 반도체 물질은 알루미늄 (Al), 보론 (B), 갈륨 (Ga) 및 인듐 (In) 으로부터 선택된 하전된 캐리어로 도핑된 규소 (Si) 또는 게르마늄 (Ge) 으로 이루어지고; 전형적인 외인성 p-형 반도체 물질은 전형적으로 인 (P) 으로 도핑된 규소 (Si) 또는 게르마늄 (Ge) 으로 이루어진다.
광-열 나노입자
나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-열 변환을 가능하게 하는 물질인 경우, 물질은 전형적으로 플라스몬 금속이다. 이와 같은 플라스몬 금속 물질은 입사광에 반응하여, 전형적으로 광-광학 진동수 (가시광에서 적외선) 에서, 금속과 유전 환경 (예컨대, 공기) 사이의 계면에서 금속의 자유 전자 기체의 집합성의 진동을 나타낸다. 광-열 변환을 가능하게 하는 물질은 전형적으로 금, 은, 백금 및 이의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
광-광학 나노입자
나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질인 경우, 물질은 전형적으로 란탄족 원소-도핑 물질이다.
란탄족 원소는 란타늄 (La), 세륨 (Ce), 프라세오디뮴 (Pr), 네오디뮴 (Nd), 프로메튬 (Pm), 사마륨 (Sm), 유로퓸 (Eu), 가돌리늄 (Gd), 테르븀 (Tb), 디스프로슘 (Dy), 홀뮴 (Ho), 에르븀 (Er), 툴륨 (Tm), 이테르븀 (Yb) 또는 루테튬 (Lu), 및 이의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 물질 내의 도핑 원소 농도는 전형적으로 15% (중량에 의한 중량) 미만이다.
특정 측면에서, 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질은 바람직하게는 란탄족-도핑 옥시드, 란탄족-도핑 혼합-옥시드, 란탄족-도핑 금속-포스페이트, 및 란탄족-도핑 금속-바나데이트로부터 선택된 란탄족 원소-도핑 물질이다.
추가의 특정 측면에서, 옥시드는 Y2O3, Nd2O3, La2O3 및 SiO2 로부터 선택된다.
또 다른 특정 측면에서, 금속-포스페이트는 LuPO4 이다.
또 다른 특정 측면에서, 금속-바나데이트는 YVO4 이다.
바람직한 측면에서, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 란타늄 (La), 세륨 (Ce), 프라세오디뮴 (Pr), 네오디뮴 (Nd), 프로메튬 (Pm), 사마륨 (Sm), 유로퓸 (Eu), 가돌리늄 (Gd), 테르븀 (Tb), 디스프로슘 (Dy), 홀뮴 (Ho), 에르븀 (Er), 툴륨 (Tm), 이테르븀 (Yb) 또는 루테튬 (Lu), 및 이의 혼합물로부터 선택된 란탄족 원소를 갖고, 옥시드는 Y2O3, Nd2O3, La2O3 및 SiO2 로부터 선택되고, 금속-포스페이트는 LuPO4 및/또는 금속-바나데이트는 YVO4 이다.
자기-전기 나노입자
나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 자기-전기 변환을 가능하게 하는 물질인 경우, 물질은 전형적으로 자기-전기 물질이다. 자기-전기 물질은 바람직하게는 CoFe2O4@BaTiO3 이다.
자기-열 나노입자
나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질인 경우, 물질은 전형적으로 단일 자성 도메인을 갖고, 15℃ 내지 45℃ 에서 초상자성을 나타내는 자성 물질이다. 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질은 전형적으로 초상자성 옥시드, 예컨대 Fe3O4 또는 Fe2O3 이거나, NiFe2O4, MoFe2O4, MnFe2O4, 및 ZnFe2O4 로부터 선택된 초상자성 혼합-옥시드이다.
음향-전기 나노입자
나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질인 경우, 물질은 전형적으로 압전성 물질이다. 압전성 물질은 전형적으로 페로브스카이트 (perovskite) 구조를 나타내는 물질이고, 바람직하게는 바륨 티타네이트 (BaTiO3), 및 스트론튬 티타네이트 (SrTiO3) 로부터 선택되거나, 압전성 물질은 전형적으로 보론 니트라이드 (BN) 이다.
나노입자 또는 나노입자 응집물의 형상
나노입자 또는 나노입자 응집물의 형상은 전형적으로 구형, 막대형 또는 튜브형일 수 있다. 입자 또는 응집물의 형상이 이의 "생체적합성" 에 영향을 미칠 수 있음에 따라, 꽤 균질한 형상을 갖는 입자 또는 응집물이 바람직하다. 약동학적 이유로, 나노입자 또는 응집물이 본질적으로 구형, 라운드형 또는 타원형인 형상이 따라서 바람직하다. 이와 같은 형상은 또한 나노입자 또는 응집물의 세포와의 상호작용 또는 세포에 의한 흡수에 유리하다. 구형 또는 라운드형이 특히 바람직하다.
나노입자 또는 나노입자의 응집물의 형상은 전형적으로 투과 전자 현미경 (TEM) 을 사용하여 평가된다.
나노입자 또는 나노입자 응집물의 치수 또는 크기
본 발명의 취지에서, 용어 "나노입자" 또는 "나노입자 응집물" 은 나노미터 범위, 전형적으로 1 ㎚ 내지 500 ㎚ 의 크기를 갖는 생성물, 특히 합성 생성물을 지칭한다.
용어 "나노입자의 응집물" 또는 "나노입자 응집물" 은 강하게, 전형적으로 공유 결합적으로 서로 결합된 나노입자의 집합체를 지칭한다.
투과 전자 현미경 (TEM) 은 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 크기를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 동적 광 산란 (DLS) 은 용액 중 나노입자 또는 나노입자 응집물의 유체역학적 직경을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이들 두 방법은 크기 측정치를 비교하고, 상기 크기를 확인하기 위해 차례로 추가로 사용될 수 있다. 바람직한 방법은 DLS 인 한편 (Ref. International Standard ISO22412 Particle Size Analysis- Dynamic Light Scattering, International Organisation for Standardisation (ISO) 2008), 용액 중 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 평균 유체역학적 직경은 강도로 제시된다.
전형적으로, 가장 큰 직경 또는 크기는 둥근형 또는 구형의 나노입자의 직경이거나, 타원형 또는 계란형의 나노입자의 가장 긴 길이이다.
본원에 정의된 나노입자 또는 응집물의 가장 큰 치수는 전형적으로 약 2 ㎚ 내지 약 250 ㎚, 바람직하게는 약 4 ㎚ 또는 10 ㎚ 및 약 100 ㎚ 또는 약 200 ㎚, 보다 더욱 바람직하게는 약 2 ㎚ 내지 약 150 ㎚ 이다.
나노입자 또는 나노입자의 응집물의 생체적합성 코팅
본 발명의 맥락에서 사용된 나노입자 또는 나노입자의 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 생체적합성 물질 (즉, 코팅제) 로 코팅된다. 이러한 생체적합성 물질은 전형적으로 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하, 즉 약 -10 mV 내지 약 +10mV, 예를 들어 약 -10mV, -5mV, 0mV, +5mV 또는 +10mV 를 부여하는 친수성 작용제이다. 실제로, 본 발명의 나노입자 또는 나노입자 응집물이 대상체에 투여되는 경우, 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 생체적합성 작용제, 전형적으로 친수성 작용제로 코팅되는 나노입자 또는 나노입자 응집물은, 광원/자극원, 자기장 또는 초음파원/자극원에 노출된 경우, 뉴런의 분극을 조절하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물의 용도를 최적화하는데 특히 유리하다.
나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제는 알코올 (R-OH), 알데히드 (R-COH), 케톤 (R-CO-R), 에스테르 (R-COOR), 산 (R-COOH), 티올 (R-SH), 당류 (예를 들어, 글루코오스, 프럭토오스 또는 리보오스), 무수물 (RCOOOC-R), 및 피롤로부터 선택된 관능기를 나타내는 작용제일 수 있다. 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제는 단량체, 이량체, 올리고머, 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 작용제가 올리고머인 경우, 이는 올리고당류, 예컨대 시클로덱스트린일 수 있다. 작용제가 중합체인 경우, 이는 폴리에스테르 (예컨대, 폴리(락트산) 또는 폴리히드록시알칸산), 폴리에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 예컨대 셀룰로오스, 폴리피롤, 등일 수 있다.
또한, 나노입자에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제는 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 표면과 상호작용할 수 있는 특정 기 (R-) 를 나타내는 작용제일 수 있다. R 은 전형적으로 티올, 실란, 카르복실 및 포스페이트 기로부터 선택된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집물이 전도체 또는 반도체 및 금속성 나노입자인 경우, R 은 바람직하게는 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 디티올란 또는 카르복실 기이다. 바람직하게는, 친수성 중성 코팅제는 티오글루코오스, 2-메르캅토에탄올, 1-티오글리세롤, 티오디글리콜 및 히드록시부티르산으로부터 선택된다.
특정 측면에서, 나노입자 또는 나노입자의 응집물이 금속성 나노입자인 경우, R 은 바람직하게는 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 디티올란 또는 카르복실 기이다. 바람직하게는, 친수성 중성 코팅제는 티오글루코오스, 2-메르캅토에탄올, 1-티오글리세롤, 티오디글리콜 및 히드록시부티르산으로부터 선택된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집물이 절연체, 및 옥시드 또는 혼합-옥시드 나노입자인 경우, R 은 바람직하게는 실란 또는 포스페이트 기이다. 바람직하게는, 친수성 중성 코팅제는 히드록시메틸트리에톡시실란, 프럭토오스 6-포스페이트 또는 글루코오스 6-포스페이트 화합물이다.
특정 측면에서, 나노입자 또는 나노입자의 응집물이 옥시드, 도핑-옥시드 또는 혼합-옥시드 나노입자인 경우, R 은 바람직하게는 실란 또는 포스페이트 기이다. 바람직하게는, 친수성 중성 코팅제는 히드록시메틸트리에톡시실란, 프럭토오스 6-포스페이트 또는 글루코오스 6-포스페이트 화합물이다.
특정 측면에서, 친수성 작용제는 폴리(락트산), 폴리히드록시알칸산, 폴리에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 폴리피롤, 시클로덱스트린, 티오글루코오스, 2-메르캅토에탄올, 1-티오글리세롤, 티오디글리콜, 히드록시부티르산, 히드록시메틸트리에톡시실란, 프럭토오스 6-포스페이트 및 글루코오스 6-포스페이트로부터 선택된다.
나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제는 쯔비터이온성 화합물, 예컨대 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 비타민, 인지질 (포스파티딜콜린) 또는 계면활성제일 수 있다.
나노입자의 표면 전하는 전형적으로 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 전형적으로 수 중에서 제타 전위 측정에 의해, 0.2 내지 10 g/L 의 나노입자 농도, 6 내지 8 의 pH 에 대해, 전형적으로 0.001 내지 0.2 M, 예를 들어 0.01 M 또는 0.15 M 의 수 중 농도로 전해질을 첨가함으로써 측정된다. 상기 정의된 조건 하에서, 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 표면 전하는 전형적으로 -10 mV 내지 +10 mV, 보다 바람직하게는 -5 mV 내지 + 5 mV 에 포함된다.
나노입자 또는 응집물의 완전 생체적합성 코팅은, 나노입자가 친수성 중성 표면 전하를 나타내는 경우, 나노입자의 표면 상에 임의의 전하를 회피하기 위해 본 발명의 맥락에서 유리할 수 있다. "완전 코팅" 은 입자의 표면 상에 적어도 완전한 단일층을 생성할 수 있는, 매우 높은 밀도/조밀도 (compactness) 의 생체적합성 분자의 존재를 내포한다.
생체적합성 코팅은 특히 유체, 예컨대 생리학적 유체 (혈액, 혈장, 혈청 등) 또는 임의의 등장성 매질 또는 생리학적 매질 (약학적 투여에 요구되는) 중에서 나노입자 또는 나노입자 응집물의 안정성을 허용한다.
안정성은 드라잉 오븐을 사용하는 건조 추출 정량화에 의해 확인될 수 있고, 전형적으로 0.45 ㎛ 필터 상에서의 여과 전후에 나노입자 현탁액에 대해 측정될 수 있다.
유리하게는, 코팅은 생체 내에서 입자의 완전성을 보존하고, 이의 생체적합성을 보장 또는 개선하고, 이의 임의적인 관능화 (예를 들어, 스페이서 (spacer) 분자, 생체적합성 중합체, 타겟팅 작용제, 단백질 등에 의한) 를 촉진한다.
본 발명의 생체적합성 나노입자 또는 나노입자의 응집물은 생체 내 투여 (즉, 생리학적 pH 에서) 후 독성 종을 용해 및 방출시키거나 레독스 거동을 나타내지 않아야 한다.
또한 본원에 개시된 것은, 대상체에서 본원에 기재된 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료하기 위한 조성물의 제조를 위한, 본원에 기재된 나노입자 또는 나노입자 응집물의 용도이다.
본원에 기재된 또 다른 특정 목적은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 함께 갖는, 상기 정의되거나 기재된 것과 같은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물에 관한 것이다.
특히, 본원에 기재된 것은 본원에 기재된 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절을 위해 사용하기 위한 조성물이고, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하거나 이로 이루어지고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, (전형적으로 각각의) 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다 (상기 본원에서 설명된 바와 같음).
추가로 본원에 기재된 것은 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 본원에 기재된 신경 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 대상체에서의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물이고, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하거나 이로 이루어지고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질은 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하는 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 이다.
바람직한 측면에서, 조성물은 둘 이상의 별도의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하거나 이로 이루어지고, 각각의 나노입자 또는 나노입자 응집물은 전형적으로 광-전기 변환, 광-열 변환, 광-광학 변환, 자기-전기 변환, 자기-열 또는 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된 별도의 물질로 이루어지고, (전형적으로 각각의) 나노입자 또는 나노입자 응집물은 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅된다.
조성물은 고체, 액체 (현탁액 중 입자), 에어로졸, 겔, 페이스트 등의 형태일 수 있다. 바람직한 조성물은 액체 또는 겔 형태이다. 특히 바람직한 조성물은 액체 형태이다.
이용되는 약학적으로 허용가능한 지지체 또는 담체는 당업자를 위한 임의의 전형적인 지지체, 예를 들어 식염수, 등장액, 멸균수 또는 완충 용액 등일 수 있다.
조성물은 또한 안정화제, 감미제, 계면활성제, 중합체 등을 포함할 수 있다.
이는 당업자에게 알려진 약학 제형화 기술을 사용함으로써 예를 들어 앰플, 에어로졸, 바틀, 타블렛, 캡슐로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 나노입자 또는 나노입자 응집물은 두개내, 정맥내 (IV), 기도 (흡입), 척추강내, 안구내 또는 경구 경로 (입으로), 바람직하게는 두개내 또는 척추강내와 같은 상이한 가능한 경로를 사용하여 대상체에 투여될 수 있다.
나노입자 또는 나노입자 응집물의 반복 주사 또는 투여가 적절한 경우 수행될 수 있다.
본원에 기재된 나노입자 또는 나노입자 응집물 및 상기 나노입자 또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물은 대상체, 전형적으로 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 더욱 바람직하게는 인간 (연령 또는 성별과 상관 없이) 에서 사용하기 위한 것이다.
대상체의 대뇌 피질에 투여될 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 전형적인 양은 105 내지 1015, 바람직하게는 107 내지 1014, 보다 바람직하게는 109 내지 1012 이다. 또한, 대상체의 대뇌 피질에 투여될 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 전형적인 양은 102 내지 1012 나노입자 또는 나노입자 응집물 / ㎤ 이다.
대상체의 뇌 심부에 투여될 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 전형적인 양은 104 내지 1014, 바람직하게는 106 내지 1012, 보다 바람직하게는 108 내지 1011 이다. 또한, 대상체의 뇌 심부에 투여될 나노입자 또는 나노입자의 응집물의 전형적인 양은 101 내지 1011 나노입자 또는 나노입자 응집물 / ㎤ 이다.
본 발명의 맥락에서, 나노입자 또는 나노입자 응집물을 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출시키는 것은, 나노입자 또는 나노입자 응집물이 투여된 대상체를 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출시키는 것과 동등하다.
또한 본원에 기재된 것은 대상체에서 뉴런의 생체 내 전기적 분극을 조절하기 위한 방법이고, 방법은 본원에 기재된 어느 하나의 나노입자 또는 나노입자 응집물을 대상체에 투여하는 단계 및 광원, 자기장, 또는 초음파원에 상기 대상체를 노출시키는 단계를 포함한다.
추가로 본원에 기재된 것은 전형적으로 치료되는 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 대상체에서의 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 방법은 본원에 기재된 어느 하나의 나노입자 또는 나노입자 응집물을 대상체에 투여하는 단계 및 광원, 자기장, 또는 초음파원에 상기 대상체를 노출시키는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 추가의 목적은 본원에 기재된 둘 이상의 별도의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 키트로서, 각각의 나노입자 또는 나노입자 응집물이 전형적으로 광-전기 변환, 광-열 변환, 광-광학 변환, 자기-전기 변환, 자기-열 변환 또는 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된 별도의 물질로 이루어지고, (전형적으로 각각의) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 본원에 기재된 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하가 약 -10 mV 내지 약 +10 mV 인 키트에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 키트는 별도의 컨테이너에서, 본원에 기재된 별도의 나노입자 또는 나노입자 응집물을 포함한다 (표적 부위에 대한 혼합물의 침착 전에 생체 내, 즉 표적 부위에서, 또는 시험관 내 또는 생체 외에서 접촉, 전형적으로 혼합되도록 의도됨).
또한 본원에 기재된 것은 전형적으로 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 본원에 기재된 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절 방법, 예를 들어 본원에 기재된 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 대상체에서 예방 또는 치료하기 위한 방법에서, 이와 같은 키트의, 생체 내, 시험관 내 또는 생체 외에서의 용도이다.
본 발명은 광 자극원/광원, 자기장, 또는 초음파 자극원/초음파원에 노출된 나노입자 또는 나노입자 응집물의 사용으로 인한 뉴런의 전기적 분극의 조절을 목표로 한다.
특정 측면에서, 키트는 전형적으로 치료되는 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 본원에 기재된 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료 방법의/방법에서의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이고, 방법은 본원에 기재된 광원, 자기장, 또는 초음파원에 대한, 나노입자 또는 나노입자 응집물로 투여된 대상체의 노출 단계를 포함한다.
추가로 본원에 개시된 것은 대상체가 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 전형적으로 치료되는 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한, 대상체에서의 신경 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 키트이다.
본 발명의 나노입자 또는 나노입자의 응집물은 유리하게는 광원, 자기장 또는 초음파원의 향상된 공간적 레솔루션 (초집성 (focality)) 을 허용하고, 여기서 나노입자는 국소화된다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 나노입자는 또한 이의 중성 표면 전하로 인해 향상된 안전성 프로파일을 허용한다 (이의 치료 효과를 증가시킴).
하기 실시예 및 이의 상응하는 도면은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
도면
도 1. 전자기 스펙트럼
도 2. 뇌의 도식적 표현 (정중면).
도 3. (i) -3.4 mV 의 중성 표면 전하를 실시예 1 로부터의 나노입자에 부여하고, (ii) -27.0 mV 의 음 표면 전하를 실시예 2 로부터의 나노입자에 부여하고, (iii) +26.1 mV 의 양 표면 전하를 실시예 3 으로부터의 나노입자에 부여하는 코팅으로 코팅된 금 나노입자 처리된 뉴런 세포 상에서의 MTT 검정을 사용하는 대사 활성 평가. 흡광도는 570 ㎚ 에서 측정된다. 세포 건강은 570 ㎚ 에서 흡광도 값과 상관관계가 있다: 흡광도 값이 높을수록 세포 건강도 좋다. 흡광도 값은 실시예 2 로부터의 금 나노입자에 비해 실시예 1 로부터의 금 나노입자의 경우 (약 2배 증가) 또는 실시예 3 으로부터의 금 나노입자에 비해 실시예 1 로부터의 금 나노입자의 경우 (약 3배 증가) 더 높다.
도 4. (i) -4.5 mV 의 중성 표면 전하를 실시예 6 으로부터의 나노입자에 부여하고, (ii) +16.0 mV 의 양 표면 전하를 실시예 7 로부터의 나노입자에 부여하는 코팅으로 코팅된 규소 나노입자 처리된 뉴런 세포 상에서의 MTT 검정을 사용하는 대사 활성 평가. 흡광도는 570 ㎚ 에서 측정된다. 세포 건강은 570 ㎚ 에서 흡광도 값과 상관관계가 있다: 흡광도 값이 높을수록 세포 건강도 좋다. 흡광도 값은 실시예 7 로부터의 Si 나노입자에 비해 실시예 6 으로부터의 Si 나노입자의 경우 (약 1.5배 증가) 더 높다.
도 5. (i) +8.5 mV 의 중성 표면 전하를 실시예 4 로부터의 나노입자에 부여하고, (ii) -36.4 mV 의 음 표면 전하를 실시예 5 로부터의 나노입자에 부여하는 코팅으로 코팅된 철 옥시드 나노입자 처리된 뉴런 세포 상에서의 MTT 검정을 사용하는 대사 활성 평가. 흡광도는 570 ㎚ 에서 측정된다. 세포 건강은 570 ㎚ 에서 흡광도 값과 상관관계가 있다: 흡광도 값이 높을수록 세포 건강도 좋다. 흡광도 값은 실시예 5 로부터의 Fe2O3 나노입자에 비해 실시예 4 로부터의 Fe2O3 나노입자의 경우 (약 1.5배 증가) 더 높다.
실시예
뉴런의 시험관 내 연구
뉴런 레벨에서, 활동 전위 감지를 위해 패치 클램프 기술이 매우 유용한데, 이는 이것이 뉴런의 멤브레인 전위의 동시 직접 측정 및 제어를 허용하기 때문이다.
이러한 기술은 단일 뉴런에 대한 나노입자의 효과를 평가하기 위해 사용된다.
뉴런의 네트워크의 시험관 내 연구
다중 전극 어레이 (MEA) 는 다수의 뉴런 (신경 네트워크) 의 자극 및 기록을 허용한다. MEA 에서의 분해된 신경 배양물은 어레이의 다중 전극을 통해 네트워크 활성을 자극 시퀀스로 조작할 수 있는 단순화 모델을 제공한다. 이러한 기술은 네트워크 및 세포 레벨에서 생리학적으로 관련된 질문을 평가하기에 매우 유용하고, 이는 뇌 기능 및 기능장애의 보다 양호한 이해를 유도한다.
세포 건강은 또한 전형적으로 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 검정을 사용하여 모니터링될 수 있다. MTT 세포독성 검정은 세포 건강을 설명하기 위해 판독값으로서 대사 활성을 사용한다.
이러한 기술은 전형적으로 신경 네트워크(들)에 대한 나노입자의 기능적 효과를 평가하기 위해 사용된다.
실시예 1. 광-열 변환을 가능하게 하는 나노입자: 금 나노입자에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 금 나노입자의 합성.
캐핑제 (소듐 시트레이트) 로 금 클로라이드 염 (HAuCl4) 을 환원시킴으로써 금 나노입자를 합성하였다 (프로토콜은 G. Frens Nature Physical Science 241 (1973) 21 에서 채택됨). 전형적인 실험에서, HAuCl4 용액을 비등까지 가열하였다. 이후, 소듐 시트레이트 용액을 첨가하였다. 수득한 용액을 추가의 5 분의 기간 동안 비등 하에서 유지시켰다.
나노입자의 현탁액의 0.22 ㎛ 여과 (여과 멤브레인: 폴리(에테르 술폰) (PES)) 를 수행하고, 현탁액 중 금 농도를 530 ㎚ 에서 UV-가시광선 분광 검정으로 측정하였다.
α-메톡시-ω-메르캅토폴리(에틸렌 글리콜) 20 kDa ("티올-PEG20kDa") 를 사용하여 표면 코팅을 수행하였다. 충분량의 "티올-PEG 20kDa" 를, 금 나노입자의 표면 상의 단일층 커버의 적어도 절반 (2.5 분자/㎚2) 에 도달하도록 나노입자의 현탁액에 첨가하였다. pH 를 7 내지 7.2 로 조정하고, 나노입자의 현탁액을 밤새 교반하였다.
유체역학적 직경 (강도로 측정) 은, 수 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 633 ㎚ 에서 레이저를 방사하여, 173° 의 산란 각도에서, Nano-Zetasizer (Malvern) 를 이용하여 동적 광 산란 (DLS) 으로 측정하였다. 이와 같이 수득된 현탁액 중 생체적합성 금 나노입자의 유체역학적 직경은 122.5 ㎚ 로 나타났고, 이때 다분산 지수 (나노입자 집단의 크기 분산) 는 0.15 였다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 -3.4 mV 로 확인되었다.
실시예 2. 광-열 변환을 가능하게 하는 나노입자: 금 나노입자에 대해 음 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 금 나노입자의 합성.
금 나노입자를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다 (동일한 금 무기 코어).
PES 멤브레인 필터 상에서의 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, 현탁액 중 금 농도를 530 ㎚ 에서 UV-가시광선 분광 검정으로 측정하였다.
메조-2, 3-디메르캅토숙신산 (DMSA) 을 사용하여 표면 코팅을 수행하였다. 충분량의 DMSA 를, 금 나노입자의 표면 상의 단일층 커버의 적어도 절반 (2.5 분자/㎚2) 에 도달하도록 나노입자 현탁액에 첨가하였다. pH 를 7 내지 7.2 로 조정하고, 나노입자 현탁액을 밤새 교반하였다.
유체역학적 직경 (강도로 측정) 은, 수 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 633 ㎚ 에서 레이저를 방사하여, 173° 의 산란 각도에서, Nano-Zetasizer (Malvern) 를 이용하여 동적 광 산란 (DLS) 으로 측정하였다. 이와 같이 수득된 현탁액 중 나노입자의 유체역학적 직경은 127.4 ㎚ 였고, 이때 다분산 지수 (나노입자 집단의 크기 분산) 는 0.54 였다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 -27.0 mV 로 확인되었다.
실시예 3. 광-열 변환을 가능하게 하는 나노입자: 금 나노입자에 대해 양 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 금 나노입자의 합성.
금 나노입자를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다 (동일한 금 무기 코어).
PES 멤브레인 필터 상에서의 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, 현탁액 중 금 농도를 530 ㎚ 에서 UV-가시광선 분광 검정으로 측정하였다.
폴리(디알릴디메틸암모늄) 클로라이드 (PDADAC) 를 사용하여 표면 코팅을 수행하였다. 충분량의 PDADAC 를, 금 나노입자의 표면 상의 단일층 커버의 적어도 절반 (2.5 분자/㎚2) 에 도달하도록 나노입자 현탁액에 첨가하였다. pH 를 7 내지 7.2 로 조정하고, 나노입자 현탁액을 밤새 교반하였다.
유체역학적 직경 (강도로 측정) 은, 수 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 633 ㎚ 에서 레이저를 방사하여, 173° 의 산란 각도에서, Nano-Zetasizer (Malvern) 를 이용하여, 동적 광 산란 (DLS) 으로 측정하였다. 이와 같이 수득된 현탁액 중 나노입자의 유체역학적 직경은 94.1 ㎚ 였고, 이때 다분산 지수 (나노입자 집단의 크기 분산) 는 0.51 였다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 +26.1 mV 로 확인되었다.
실시예 4. 자기-열 변환을 가능하게 하는 나노입자: 철 옥시드 나노입자에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 철 옥시드 나노입자의 합성.
높은 이온 농도의 반응 매질에서, 염기성 pH 에서, 철 (III) 니트레이트 (Fe(NO3)3) 및 철 (II) 클로라이드 (FeCl2) 와 소듐 히드록시드 (NaOH) 의 동시 침전에 의해 철 옥시드 (Fe2O3) 나노입자를 합성하였다. 수득한 나노입자의 현탁액을 원심분리에 의해 물로 3회 세척하였다.
PES 멤브레인 필터 상에서의 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, (Fe2O3) 나노입자 농도를 UV-가시광선 분광의 비색 검정에 의해 측정하였다.
실란-폴리(에틸렌) 글리콜 20kDa ("Si-PEG 20kDa") 을 사용하여 코팅을 제조하였다. 충분량의 "Si-PEG 20kDa" 를, 철 옥시드 나노입자의 표면 상의 단일층 커버의 적어도 절반 (2.5 분자/㎚2) 에 도달하도록 나노입자 현탁액에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액을 밤새 교반한 후, pH 를 7 로 조정하였다.
유체역학적 직경 (강도로 측정) 은, 수 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 633 ㎚ 에서 레이저를 방사하여, 173° 의 산란 각도에서, Nano-Zetasizer (Malvern) 를 이용하여, 동적 광 산란 (DLS) 으로 측정하였다. 나노입자의 유체역학적 직경은 102.5 nm 였고, 이때 다분산 지수 (나노입자 집단의 크기 분산) 는 0.11 였다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 +8.5 mV 로 확인되었다.
실시예 5. 자기-열 변환을 가능하게 하는 나노입자: 철 옥시드 나노입자에 대해 음 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 철 옥시드 나노입자의 합성.
철 옥시드 (Fe2O3) 나노입자를 실시예 4 에 기재된 바와 같이 제조하였다 (동일한 Fe2O3 무기 코어).
PES 멤브레인 필터 상에서의 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, (Fe2O3) 나노입자 농도를 UV-가시광선 분광의 비색 검정에 의해 측정하였다.
소듐 헥사메타포스페이트를 사용하여 코팅을 제조하였다. 충분량의 소듐 헥사메타포스페이트를, 철 옥시드 나노입자의 표면 상의 적어도 1 분자의 소듐 헥사메타포스페이트/㎚2 에 도달하도록 나노입자 현탁액에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액을 밤새 교반한 후, pH 를 7 로 조정하였다.
유체역학적 직경 (강도로 측정) 은, 수 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 633 ㎚ 에서 레이저를 방사하여, 173° 의 산란 각도에서, Nano-Zetasizer (Malvern) 를 이용하여, 동적 광 산란 (DLS) 으로 측정하였다. 나노입자의 유체역학적 직경은 81.5 nm 로 나타났고, 이때 다분산 지수 (나노입자 집단의 크기 분산) 는 0.16 이었다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 -36.4 mV 로 확인되었다.
실시예 6. 광-전기 변환을 가능하게 하는 나노입자: 규소 나노입자에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 규소 나노입자.
5 ㎚ 크기의 규소 (Si) 나노입자의 현탁액 (50 g/L) 을 Meliorum Technologies Inc. 로부터 수득하였다.
PES 멤브레인 필터 상에서의 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, (Si) 나노입자 농도를 현탁액을 분말로 건조시키고, 이와 같이 수득된 매스를 칭량함으로써 측정하였다.
실란-폴리(에틸렌) 글리콜 20kDa ("Si-PEG 20kDa") 를 사용하여 코팅을 제조하였다. 충분량의 "Si-PEG 20kDa" 를, 규소 나노입자의 표면 상의 단일층 커버의 적어도 절반 (2.5 분자/㎚2) 에 도달하도록 나노입자 현탁액에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액을 밤새 교반한 후, pH 를 7 로 조정하였다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 -4.5 mV 로 확인되었다.
실시예 7. 광-전기 변환을 가능하게 하는 나노입자: 규소 나노입자에 대해 양 표면 전하를 부여하는 생체적합성 코팅으로 코팅된 규소 나노입자.
규소 (Si) 나노입자를 실시예 6 에 기재된 바와 같이 Meliorum Technologies Inc. 로부터 수득하였다 (동일한 Si 무기 코어).
PES 멤브레인 필터 상에서의 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, (Si) 나노입자 농도를 현탁액을 분말로 건조시키고, 이와 같이 수득된 매스를 칭량함으로써 측정하였다.
3-아미노프로필트리에톡시실란 (APS) 을 사용하여 코팅을 제조하였다. 충분량의 APS 를, 규소 나노입자의 표면 상의 단일층 커버의 적어도 절반 (2.5 분자/㎚2) 에 도달하도록 나노입자 현탁액에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액을 밤새 교반한 후, pH 를 7 로 조정하였다.
pH 7 에서 1 mM 에서 NaCl 용액 중 나노입자의 현탁액을 희석함으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정하여 (Nano-Zetasizer, Malvern), 제타 전위를 측정하였다. pH 7 에서의 제타 전위는 +16.0 mV 로 확인되었다.
실시예 8. MTT 검정을 통한 실시예 1, 2 및 3 으로부터의 나노입자에 의해 유도된 중뇌/전두엽 피질 마우스 뉴런의 세포독성 평가
MTT 세포독성 검정은 세포 건강을 설명하기 위해 판독값으로서 대사 활성을 사용한다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 검정은 테트라졸륨 염의 이의 포르마잔 생성물로의 전환을 정량화함으로써 생존 세포의 미토콘드리아 활성을 측정한다. 테트라졸륨 염의 이의 포르마잔 생성물로의 전환은 생존 세포 대사를 반영하는 마커이다.
물질 및 방법
1차 세포 배양물
중뇌/전두엽 피질 조직을 배아 14일 chr:NMRI 마우스 (Charles River) 로부터 수집하였다. 마우스를 자궁 경부 탈구로 희생시켰다. 조직을 효소 소화 (133.3 Kunitz 유닛/㎖ DNase; 10 유닛/㎖ Papain) 및 기계적 분쇄에 의해 분해시키고, 카운팅하고, 활력을 제어하고, 1 시간 동안 폴리에틸렌이민 (PEI, 보레이트 완충액 중 50%) 으로 코팅된 48-웰 마이크로전극 어레이 뉴로칩 (Axion Biosystems Inc.) 상에, 20 ㎕ 액적의 라미닌 (10 ㎍/㎖), 10% 소 태아 혈청 및 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 에 놓고, 세척 및 공기 건조시켰다. 배양물을 사용 준비될 때까지 37℃ 에서 10% CO2 분위기에서 인큐베이팅하였다. 배양 배지를 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 으로 주 2회 보충하였다.
MTT 검정
마우스 중뇌/전두엽 피질 신경 세포 배양물을 4주 동안 배양하였다. 4주 후, 실시예 1, 2 및 3 으로부터의 나노입자의 현탁액 (800 μM) 을 웰에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액 처리 24 (24h) 후, 배지를 변경하여 나노입자와 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 시약의 직접적인 상호작용을 회피하였다. 나노입자의 현탁액 처리 48 시간 (48h) 후, 50 ㎍/㎖ 에서 MTT 시약으로 세포를 처리한 후, 120 분 동안 37℃ 및 10% CO2 에서 인큐베이팅한 다음, 200 ㎕ 용해 완충액 (DMSO, 0.4 M 아세트산) 중 용해시켰다. 용해물을 96-웰 플레이트로 이동시키고, 570 ㎚ 에서 광-광학 밀도를 기록하여 MTT-특이적 흡광도를 정량화하였다. 값은 블랭크 값 (용해 완충액) 뺄셈 후 플롯팅하였다.
도 3 은 (i) -3.4 mV 의 중성 표면 전하를 실시예 1 로부터의 나노입자에 부여하고, (ii) -27.0 mV 의 음 표면 전하를 실시예 2 로부터의 나노입자에 부여하고, (iii) +26.1 mV 의 양 표면 전하를 실시예 3 으로부터의 나노입자에 부여하는 코팅으로 코팅된 금 나노입자 처리된 뉴런 세포에 대한 570 ㎚ 에서 측정된 흡광도를 나타낸다. 흡광도 값은 실시예 2 로부터의 금 나노입자에 비해 실시예 1 로부터의 금 나노입자의 경우 (약 2배 증가) 또는 실시예 3 으로부터의 금 나노입자에 비해 실시예 1 로부터의 금 나노입자의 경우 (약 3배 증가) 더 높다.
이러한 결과는 전형적으로 +10 mV 초과 또는 -10 mV 미만의 표면 전하보다 중성 표면 전하, -10 mV 초과 및 +10 mV 미만의 중성 전하를 부여하는 친수성 코팅제로 코팅된 경우, 본 출원에 기재된 나노입자로 처리된 뉴런 배양물에서 뉴런 건강이 향상된다는 것을 입증한다.
따라서, 향상된 안전성 프로파일 및 증가된 치료 효과가 본 출원에 기재된 나노입자를 사용하는 경우 예상되며, 단 이는 이들에 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 코팅제로 코팅된다.
실시예 9. MTT 검정을 통한 실시예 6 및 7 로부터의 나노입자에 의해 유도된 중뇌/전두엽 피질 마우스 뉴런의 장기간 세포독성 평가
물질 및 방법
1차 세포 배양물
중뇌/전두엽 피질 조직을 배아 14일 chr:NMRI 마우스 (Charles River) 로부터 수집하였다. 마우스를 자궁 경부 탈구로 희생시켰다. 조직을 효소 소화 (133.3 Kunitz 유닛/㎖ DNase; 10 유닛/㎖ Papain) 및 기계적 분쇄에 의해 분해시키고, 카운팅하고, 활력을 제어하고, 1 시간 동안 폴리에틸렌이민 (PEI, 보레이트 완충액 중 50%) 으로 코팅된 48-웰 마이크로전극 어레이 뉴로칩 (Axion Biosystems Inc.) 상에, 20 ㎕ 액적의 라미닌 (10 ㎍/㎖), 10% 소 태아 혈청 및 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 에 놓고, 세척 및 공기 건조시켰다. 배양물을 사용 준비될 때까지 37℃ 에서 10% CO2 분위기에서 인큐베이팅하였다. 배양 배지를 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 으로 주 2회 보충하였다.
MTT 검정
마우스 중뇌/전두엽 피질 신경 세포 배양물을 4주 동안 배양하였다. 4주 후, 실시예 6 및 7 로부터의 나노입자의 현탁액 (200 μM) 을 웰에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액 처리 24 (24h) 후, 배지를 변경하여 나노입자와 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 시약의 직접적인 상호작용을 회피하였다. 나노입자의 현탁액 처리 14 (14) 일 후, 50 ㎍/㎖ 에서 MTT 시약으로 세포를 처리한 후, 120 분 동안 37℃ 및 10% CO2 에서 인큐베이팅한 다음, 200 ㎕ 용해 완충액 (DMSO, 0.4 M 아세트산) 중 용해시켰다. 용해물을 96-웰 플레이트로 이동시키고, 570 ㎚ 에서 광-광학 밀도를 기록하여 MTT-특이적 흡광도를 정량화하였다. 값은 블랭크 값 (용해 완충액) 뺄셈 후 플롯팅하였다.
도 4 는 (i) -4.5 mV 의 중성 표면 전하를 실시예 6 으로부터의 나노입자에 부여하고, (ii) +16.0 mV 의 양 표면 전하를 실시예 7 로부터의 나노입자에 부여하는 코팅으로 코팅된 Si 나노입자 처리된 뉴런 세포에 대한 570 ㎚ 에서 측정된 흡광도를 나타낸다. 흡광도 값은 실시예 7 로부터의 Si 나노입자에 비해 실시예 6 으로부터의 Si 나노입자의 경우 (약 1.5배 증가) 더 높다.
이러한 결과는 전형적으로 +10 mV 초과 또는 -10 mV 미만의 표면 전하보다 중성 표면 전하, -10 mV 초과 및 +10 mV 미만의 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 코팅제로 코팅된 경우, 본 출원에 기재된 나노입자로 처리된 뉴런 배양물에서 뉴런 건강이 향상된다는 것을 입증한다.
따라서, 향상된 안전성 프로파일 및 증가된 치료 효과가 본 출원에 기재된 나노입자를 사용하는 경우 예상되며, 단 이는 이들에 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 코팅제로 코팅된다.
실시예 10. MTT 검정을 통한 실시예 4 및 5 로부터의 나노입자에 의해 유도된 중뇌/전두엽 피질 마우스 뉴런의 장기간 세포독성 평가
물질 및 방법
1차 세포 배양물
중뇌/전두엽 피질 조직을 배아 14일 chr:NMRI 마우스 (Charles River) 로부터 수집하였다. 마우스를 자궁 경부 탈구로 희생시켰다. 조직을 효소 소화 (133.3 Kunitz 유닛/㎖ DNase; 10 유닛/㎖ Papain) 및 기계적 분쇄에 의해 분해시키고, 카운팅하고, 활력을 제어하고, 1 시간 동안 폴리에틸렌이민 (PEI, 보레이트 완충액 중 50%) 으로 코팅된 48-웰 마이크로전극 어레이 뉴로칩 (Axion Biosystems Inc.) 상에, 20 ㎕ 액적의 라미닌 (10 ㎍/㎖), 10% 소 태아 혈청 및 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 에 놓고, 세척 및 공기 건조시켰다. 배양물을 사용 준비될 때까지 37℃ 에서 10% CO2 분위기에서 인큐베이팅하였다. 배양 배지를 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 으로 주 2회 보충하였다.
MTT 검정
마우스 중뇌/전두엽 피질 신경 세포 배양물을 4주 동안 배양하였다. 4주 후, 실시예 4 및 5 로부터의 나노입자의 현탁액 (200 μM) 을 웰에 첨가하였다. 나노입자의 현탁액 처리 24 (24h) 후, 배지를 변경하여 나노입자와 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 시약의 직접적인 상호작용을 회피하였다. 나노입자의 현탁액 처리 14 (14) 일 후, 50 ㎍/㎖ 에서 MTT 시약으로 세포를 처리한 후, 120 분 동안 37℃ 및 10% CO2 에서 인큐베이팅한 다음, 200 ㎕ 용해 완충액 (DMSO, 0.4 M 아세트산) 중 용해시켰다. 용해물을 96-웰 플레이트로 이동시키고, 570 ㎚ 에서 광-광학 밀도를 기록하여 MTT-특이적 흡광도를 정량화하였다. 값은 블랭크 값 (용해 완충액) 뺄셈 후 플롯팅하였다.
도 5 는 (i) +8.5 mV 의 중성 표면 전하를 실시예 4 로부터의 나노입자에 부여하고, (ii) -36.4 mV 의 음 표면 전하를 실시예 5 로부터의 나노입자에 부여하는 코팅으로 코팅된 철 옥시드 나노입자 처리된 뉴런 세포에 대한 570 ㎚ 에서 측정된 흡광도를 나타낸다. 흡광도 값은 실시예 5 로부터의 Fe2O3 나노입자에 비해 실시예 4 로부터의 Fe2O3 나노입자의 경우 (약 1.5배 증가) 더 높다.
이러한 결과는 전형적으로 +10 mV 초과 또는 -10 mV 미만의 표면 전하보다 중성 표면 전하, -10 mV 초과 및 +10 mV 미만의 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 코팅제로 코팅된 경우, 본 출원에 기재된 나노입자로 처리된 뉴런 배양물에서 뉴런 건강이 향상된다는 것을 입증한다.
따라서, 향상된 안전성 프로파일 및 증가된 치료 효과가 본 출원에 기재된 나노입자를 사용하는 경우 예상되며, 단 이는 이들에 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 코팅제로 코팅된다.
Claims (14)
- 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자 응집물로서, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-전기 (opto-electric) 변환, 광-열 (opto-thermal) 변환 또는 광-광학 (opto-optical) 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 자기-전기 (magneto-electric) 변환 또는 자기-열 (magneto-thermal) 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 음향-전기 (acousto-electric) 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면이 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하가 약 -10 mV 내지 +10 mV 인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 광-전기 변환을 가능하게 하는 물질이 3.0 eV 미만의 밴드 갭 Eg 를 갖는 반도체 물질인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 광-열 변환을 가능하게 하는 물질이 플라스몬 금속 물질인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질이 란탄족-도핑 옥시드, 란탄족-도핑 혼합-옥시드, 란탄족-도핑 금속-포스페이트, 및 란탄족-도핑 금속-바나데이트로부터 선택된 란탄족 원소-도핑 물질인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 자기-전기 변환을 가능하게 하는 물질이 CoFe2O4@BaTiO3 인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질이 초상자성 물질인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이 압전성 물질인 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제가 알코올 (R-OH), 알데히드 (R-COH), 케톤 (R-CO-R), 에스테르 (R-COOR), 산 (R-COOH), 티올 (R-SH), 당류, 무수물 (RCOOOC-R), 및 피롤로부터 선택된 관능기를 나타내는 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 제 1 항에 있어서, 제 8 항에 따른 친수성 작용제가 폴리(락트산), 폴리히드록시알칸산, 폴리에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 폴리피롤, 시클로덱스트린, 티오글루코오스, 2-메르캅토에탄올, 1-티오글리세롤, 티오디글리콜, 히드록시부티르산, 히드록시메틸트리에톡시실란, 프럭토오스 6-포스페이트 및 글루코오스 6-포스페이트로부터 선택되는 나노입자 또는 나노입자 응집물.
- 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 조성물이 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하고, i) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 광-전기 변환, 광-열 변환 또는 광-광학 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, ii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 자기장에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 자기-전기 변환 또는 자기-열 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택되고, iii) 나노입자 또는 나노입자 응집물이 초음파원에 노출되는 경우, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 물질이 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질이고, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면이 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하가 약 -10 mV 내지 +10 mV 인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 조성물이 둘 이상의 별도의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하고, 각각의 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광-전기 변환, 광-열 변환, 광-광학 변환, 자기-전기 변환, 자기-열 변환 또는 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된 별도의 물질로 이루어지고, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면이 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되는 조성물.
- 둘 이상의 별도의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 키트로서, 각각의 나노입자 또는 나노입자 응집물이 광-전기 변환, 광-열 변환, 광-광학 변환, 자기-전기 변환, 자기-열 변환 또는 음향-전기 변환을 가능하게 하는 물질로부터 선택된 별도의 물질로 이루어지고, 나노입자 또는 나노입자 응집물의 표면이 임의의 코팅 부재 하에 중성으로 하전되거나, 나노입자 또는 나노입자 응집물에 대해 중성 표면 전하를 부여하는 친수성 작용제로 코팅되고, 중성 전하가 약 -10 mV 내지 +10 mV 인 키트.
- 제 12 항에 있어서, 대상체가 광원, 자기장, 또는 초음파원에 노출되는 경우, 대상체에서 뉴런의 전기적 분극의 조절에 의한 대상체의 신경 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 키트.
- 대상체가 인간인, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 또는 나노입자 응집물, 또는 제 10 항 또는 제 11 항에 따른 조성물, 또는 제 12 항 또는 제 13 항에 따른 키트.
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