KR20190096614A - 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치 - Google Patents

등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치 Download PDF

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Abstract

등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치가 제공된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치는, 광을 조사하는 광원부; 시약만 수용되는 기준 튜브와, 서로 다른 핵산 농도의 표준 시료가 각각 수용되는 제1 및 제2 표준 튜브와, 복수의 대상 시료가 각각 수용되는 복수의 대상 튜브가 적재되는 적재부; 상기 각 튜브를 통과한 광의 시간에 따른 흡광도를 검출하는 검출부; 상기 광원부에서 조사되는 광이 상기 적재부의 각 튜브를 통과하도록 경로를 변환시키는 제1 변환부재와, 상기 적재부의 각 튜브를 통과한 광이 상기 검출부로 입사되도록 경로를 변환시키는 제2 변환부재를 포함하는 경로 설정부; 상기 제1 및 제2 변환부재를 이동시키는 구동부; 및 상기 각 튜브를 통과하는 광의 이동 거리가 동일하도록 상기 구동부를 제어하여 상기 제1 및 제2 변환부재를 동시에 이동시키며, 상기 검출부에서 검출되는 흡광도를 기초로 상기 복수의 대상 튜브에 수용되는 각각의 대상 시료의 핵산 농도를 산출하는 제어부를 포함한다.

Description

등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치{REAL-TIME MONITORING DEVICE FOR QUANTITATIVE NUCLEIC ACID MEASUREMENT USING ISOTHERMAL AMPLIFICATION}
본 발명은 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치에 관한 것이다.
핵산 증폭 기술의 등장으로 세균, 바이러스 등을 검출하여 질환 진단 등을 하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 핵산 증폭 기술은 분자 생물학 및 생명공학 분야에서 주로 사용되는 기술로 소량의 핵산을 검출하고 분석할 수 있는 방법이다.
일반적으로, 핵산 증폭을 위해 열 안정 효소를 사용하여 DNA, RNA를 분석하는 PCR(Polymerase Chain Reaction) 기술이 널리 사용되고 있다. 기존의 PCR은 높은 온도 조건에서 이중 가닥의 DNA를 단일 가닥의 DNA로 분리시키고, 온도를 낮추어 단일 가닥에 primer(프라이머)가 결합하여 Taq polymerase가 이중 가닥의 DNA로 연장시키는 과정을 반복한다. 그러나, 기존의 PCR은 엔드 포인트(end-point)에서 겔 상에서의 전기 영동을 이용하여 증폭된 DNA의 정성적인 결과만을 보여주는 것으로서 정량적 검출의 정확성 등 여러 문제점을 가지고 있다.
이에, 증폭된 핵산의 농도에 비례하는 형광 신호의 세기를 실시간으로 검출함으로써 핵산의 정량 분석을 가능하게 하는 실시간(real-time) PCR이 개발되었다. 실시간 PCR은 핵산 증폭된 산물을 겔(gel) 상에서의 전기 영동을 수행하지 않고, 반응 사이클 동안 실시간으로 확인 및 정량 분석이 가능하여 핵산 분석 수행에 있어서 많이 활용되고 있다.
그러나, 이러한 기존의 실시간 PCR은 매 사이클을 마칠 때마다 형광량을 측정하여 증폭이 일어나기까지의 시간을 이용하여 초기에 샘플 내에 존재하던 핵산의 양을 추정하게 되므로, 즉각적으로 핵산의 양을 분석할 수 없는 문제가 있다. 또한, 형광을 이용한 확인은 자외선(UV) 램프가 필요하고, False Positive가 발생하는 문제도 있다.
대한민국 등록특허 0580639호 (2006.05.09. 등록) 대한민국 등록특허 1040489호 (2011.06.02. 등록) 대한민국 공개특허 2015-0010382호 (2015.01.22. 공개)
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로, 흡광도를 측정하여 즉각적으로 핵산의 농도를 확인할 수 있는 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치를 제공한다.
또한, 자외선(UV) 램프가 필요 없고, 실시간으로 핵산의 농도를 분석할 수 있는 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치를 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치는, 광을 조사하는 광원부; 시약만 수용되는 기준 튜브와, 서로 다른 핵산 농도의 표준 시료가 각각 수용되는 제1 및 제2 표준 튜브와, 복수의 대상 시료가 각각 수용되는 복수의 대상 튜브가 적재되는 적재부; 상기 각 튜브를 통과한 광의 시간에 따른 흡광도를 검출하는 검출부; 상기 광원부에서 조사되는 광이 상기 적재부의 각 튜브를 통과하도록 경로를 변환시키는 제1 변환부재와, 상기 적재부의 각 튜브를 통과한 광이 상기 검출부로 입사되도록 경로를 변환시키는 제2 변환부재를 포함하는 경로 설정부; 상기 제1 및 제2 변환부재를 이동시키는 구동부; 및 상기 각 튜브를 통과하는 광의 이동 거리가 동일하도록 상기 구동부를 제어하여 상기 제1 및 제2 변환부재를 동시에 이동시키며, 상기 검출부에서 검출되는 흡광도를 기초로 상기 복수의 대상 튜브에 수용되는 각각의 대상 시료의 핵산 농도를 산출하는 제어부를 포함한다.
또한, 상기 광원부는, 단파장의 광을 조사하는 LED 광원; 및 상기 LED 광원에서 조사되는 광의 파장을 650nm로 필터링하는 필터를 포함할 수 있다.
또한, 상기 적재부는, 상기 각 튜브가 동일한 간격으로 적재되도록 일렬로 배열된 복수의 홀을 구비할 수 있다.
또한, 상기 각 튜브는, 시약으로 Bst polymerase 및 hydroxynaphtol blue를 수용할 수 있다.
또한, 상기 적재부에 적재되는 각 튜브의 온도를 60~65℃ 범위 내에서 유지시키는 등온 유지부를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 등온 유지부는, 온도를 감지하는 온도 센서; 및 상기 온도 센서의 온도를 기초로 상기 적재부의 각 튜브에 열을 제공하는 히터를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경로 설정부는, 상기 제1 및 제2 변환부재가 상기 적재부를 기준으로 대응하여 위치할 수 있다.
또한, 상기 경로 설정부는, 상기 제1 및 제2 변환부재가 광을 굴절시키는 프리즘 또는 광을 반사시키는 반사 거울 중 하나일 수 있다.
또한, 상기 구동부는, 상기 제1 및 제2 변환부재가 이동하는 한 쌍의 가이드부재; 및 상기 가이드부재를 따라 상기 제1 및 제2 변환부재를 이동시키는 구동력을 제공하는 구동모터를 포함할 수 있다.
그리고, 상기 제어부는, 상기 기준 튜브의 흡광도를 기초로 하여 상기 제1 및 제2 표준 튜브의 흡광도와 상기 복수의 대상 튜브의 흡광도를 보정하며, 상기 보정된 흡광도로부터 상기 제1 및 제2 표준 튜브의 기준 흡광도에 대응하는 시간을 구하여 시간 및 기준 흡광도 간의 표준 관계를 도출하고, 상기 표준 관계를 이용하여 상기 복수의 대상 튜브의 기준 흡광도에 대응하는 시간으로부터 상기 복수의 대상 튜브의 핵산 농도를 각각 산출할 수 있다.
본 발명의 기타 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명에 따르면, 흡광도를 측정하여 핵산의 농도를 즉각적으로 확인할 수 있다.
또한, 자외선(UV) 램프를 사용하지 않고, 핵산의 농도를 실시간으로 확인할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치의 개념을 도시한 도면이다.
도 2는 Bst polymerase 및 hydroxynaphtol blue의 핵산 증폭에 따른 변화를 도시한 도면이다.
도 3은 도 1의 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치의 구동부의 구성을 도시한 도면이다.
도 4는 도 1의 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치의 등온 유지부의 구성을 도시한 도면이다.
도 5a 내지 도 5c는 핵산 증폭에 따른 핵산 농도를 산출하는 과정을 도시한 도면이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
비록 제1, 제2 등이 다양한 소자, 구성요소 및/또는 섹션들을 서술하기 위해서 사용되나, 이들 소자, 구성요소 및/또는 섹션들은 이들 용어에 의해 제한되지 않음은 물론이다. 이들 용어들은 단지 하나의 소자, 구성요소 또는 섹션들을 다른 소자, 구성요소 또는 섹션들과 구별하기 위하여 사용하는 것이다. 따라서, 이하에서 언급되는 제1 소자, 제1 구성요소 또는 제1 섹션은 본 발명의 기술적 사상 내에서 제2 소자, 제2 구성요소 또는 제2 섹션일 수도 있음은 물론이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "이루어지다(made of)"는 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
이하, 본 발명에 대하여 첨부된 도면에 따라 보다 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치의 개념을 도시한 도면이다. 또한, 도 2는 Bst polymerase 및 hydroxynaphtol blue의 핵산 증폭에 따른 변화를 도시한 도면이다. 또한, 도 3은 도 1의 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치의 구동부의 구성을 도시한 도면이다. 그리고, 도 4는 도 1의 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치의 등온 유지부의 구성을 도시한 도면이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)는, 광원부(110), 적재부(120), 검출부(130), 경로 설정부(140), 구동부(150), 제어부(160), 등온 유지부(170) 등을 포함할 수 있다. 또한, 도면에는 도시하지 않았으나, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)는, 통신부(미도시), 영상 획득부(미도시), 정보 제공부(미도시), 저장부(미도시) 등을 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)는, 광을 조사하는 광원부(110), 시약만 수용되는 기준 튜브(11)와, 서로 다른 핵산 농도의 표준 시료가 각각 수용되는 제1 및 제2 표준 튜브(12a, 12b)와, 복수의 대상 시료가 각각 수용되는 복수의 대상 튜브(13)가 적재되는 적재부(120), 상기 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과한 광의 시간에 따른 흡광도를 검출하는 검출부(130), 상기 광원부(110)에서 조사되는 광이 상기 적재부(120)의 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과하도록 경로를 변환시키는 제1 변환부재(141)와, 상기 적재부(120)의 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과한 광이 상기 검출부(130)로 입사되도록 경로를 변환시키는 제2 변환부재(142)를 포함하는 경로 설정부(140), 상기 제1 및 제2 변환부재(141, 142)를 이동시키는 구동부(150), 상기 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과하는 광의 이동 거리가 동일하도록 상기 구동부(150)를 제어하여 상기 제1 및 제2 변환부재(141, 142)를 동시에 이동시키며, 상기 검출부(130)에서 검출되는 흡광도를 기초로 상기 복수의 대상 튜브(13)에 수용되는 각각의 대상 시료의 핵산 농도를 산출하는 제어부(160)를 포함한다. 이러한 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)를 통해, 시료를 통과해서 이동하는 광의 거리가 각 시료마다 같게 되며, 각 시료의 흡광도 값을 기초로 핵산 농도를 정량적으로 산출할 수 있다. 이하에서는 각 구성요소에 대해 상세히 살펴 보도록 한다.
광원부(110)는 광을 조사하는 역할을 한다. 광원부(110)는 단파장의 광을 조사하는 LED 광원(112) 및 상기 LED 광원(112)에서 조사되는 광의 파장을 650nm로 필터링하는 필터(114)를 포함할 수 있다.
여기에서, LED 광원(112)에 사용되는 LED는 주입된 전자와 정공이 재결합할 때 과잉 에너지를 빛으로 방출하는 다이오드로서, 저전압 및 소전력이라는 장점을 살려 광결합 소자용 광원으로 사용되고 있다. 또한, LED(Light Emitting Diode) 외에도 OLED(Organic Light-Emitting Diode) 등 전계 발광 효과를 이용한 모든 종류의 소자를 포함할 수 있음은 당업자에게 자명하다 할 것이다.
또한, LED 광원(112)을 이용하여 단파장을 사용하지만 LED는 열에 의해서 파장이 약간씩 변하므로, 이를 방지하기 위해서 필터(114)를 이용하여 일률적으로 650 nm 파장이 발생하게 한다.
적재부(120)는 시약만 수용되는 기준 튜브(11)와, 서로 다른 핵산 농도의 표준 시료가 각각 수용되는 제1 표준 튜브(12a) 및 제2 표준 튜브(12b)와, 복수의 대상 시료가 각각 수용되는 복수의 대상 튜브(13)가 적재된다.
여기에서, 기준 튜브(11)는 시약만 수용되며, 제1 표준 튜브(12a)는 시약 및 제1 농도의 표준 물질이 수용되고, 제2 표준 튜브(12b)는 시약 및 제2 농도의 표준 물질이 수용되고, 복수의 대상 튜브(13)는 각각 시약 및 복수의 대상 시료가 수용된다.
이때, 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)는 시약으로 hydroxynaphtol blue를 수용할 수 있다. 종래의 등온 증폭 기술의 경우, Calcein, SYBR green, Ethidium bromide 등의 형광 물질을 이용하는데 반해, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)에 hydroxynaphtol blue의 발색 물질을 사용한다. 도 2에 도시한 바와 같이, 핵산의 증폭 반응이 진행됨에 따라, dNTP에서 pyrophosphate가 생성된다. 그리고, Mn2+은 hydroxynaphtol blue보다 pyrophosphate와의 결합이 훨씬 강하며, 반응이 진행됨에 따라 Mn-pyrophosphate 결합물이 생기고, Mg-hydroxylnaphtol blue는 파란색을 띠게 된다. 이를 통해, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)는 자외선 램프 등을 사용하지 않고, 소정 파장의 광을 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)에 통과시켜 흡광도를 측정하여 핵산 증폭을 확인할 수 있다.
이러한 적재부(120)는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)가 동일한 간격으로 적재되도록 일렬로 배열된 복수의 홀(122)을 구비한다. 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)의 간격을 일정하게 하여 경로 설정부(140)의 제1 및 제2 변환부재(141, 142)의 이동에 따른 영향을 최소화할 수 있다.
검출부(130)는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과한 광의 시간에 따른 흡광도를 검출한다. 여기에서, 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)별로 광원부(110)에서 조사되어 검출부(130)로 들어오는 광의 이동 거리는 동일하다. 또한, 검출부(130)는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)마다 시간에 따른 광의 흡광도를 소정 시간 간격으로 검출할 수 있으며, 상기의 소정 시간 간격은 제1 및 제2 변환부재(141, 142)의 이동 속도에 영향을 받게 된다.
경로 설정부(140)는 광원부(110)에서 검출부(130)로 이동하는 광의 거리가 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)마다 동일하도록 한다. 이를 위해, 경로 설정부(140)는 광원부(110)에서 조사되는 광이 적재부(120)의 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과하도록 경로를 변환시키는 제1 변환부재(141)와, 상기 적재부(120)의 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과한 광이 검출부(130)로 입사되도록 경로를 변환시키는 제2 변환부재(142)를 포함한다.
여기에서, 제1 변환부재(141) 및 제2 변환부재(142)는 적재부(120)를 기준으로 대응하여 위치하는 것이 바람직하다. 이러한 제1 변환부재(141) 및 제2 변환부재(142)는 광을 굴절시키는 프리즘 또는 광을 반사시키는 반사 거울 중 하나일 수 있다.
예를 들어, 도 1에 도시한 바와 같이, 제1 변환부재(141)는 좌측의 광원부(110)에서 조사되는 광의 경로를 90도 상방으로 변환시키고, 제2 변환부재(142)는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과한 광의 경로를 우측으로 변화시킬 수 있다. 광의 경로를 2개의 변환부재를 이용하여 변경시켜 광원에서 시료를 통과해서 검출부(130)의 감광판까지 도달하는 빛의 거리를 동일하게 한다.
구동부(150)는 제1 변환부재(141) 및 제2 변환부재(142)를 이동시킨다. 이때, 제1 변환부재(141) 및 제2 변환부재(142)는 구동부(150)의 동작에 의해 동시에 같이 이동하는 것이 바람직하다.
도 3을 참조하면, 구동부(150)는 제1 및 제2 변환부재(141, 142)가 이동하는 한 쌍의 가이드부재(152b) 및 상기 가이드부재(152b)를 따라 상기 제1 및 제2 변환부재(141, 142)를 이동시키는 구동력을 제공하는 구동모터(152)를 포함할 수 있다. 또한, 구동부(150)는 각 가이드부재(152b)와 각 변환부재(141, 142)는 연결하기 위한 체결부재(152a)를 더 포함할 수 있다.
여기에서, 구동모터(152)는 각 가이드부재(152b)에 각각 설치될 수도 있고, 하나의 구동모터(152)가 한 쌍의 가이드부재(152b)에 동시 연결될 수도 있다. 구동부(150)의 구동모터(152)의 회전에 의해 가이드부재(152b)에 연결된 제1 및 제2 변환부재(141, 142)가 선형 이동하게 된다. 이러한 구동부(150)는 제어부(160)에 의해 제어된다. 예를 들어, 제어부(160)의 CW(clockwise)/CCW(counterclockwise) 명령에 의해 구동부(150)의 구동 모터(152)를 회전시킬 수 있고, 가이드부재(152b)를 따라 제1 및 제2 변환부재(141, 142)가 왕복 이동할 수 있다.
제어부(160)는 각 구성요소의 동작을 제어한다. 특히, 제어부(160)는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)를 통과하는 광의 이동 거리가 동일하도록 구동부(150)를 제어하여 제1 및 제2 변환부재(141, 142)를 동시에 이동시킨다. 예를 들어, 제어부(160)는 구동부(150)의 구동 모터(152)의 정회전 및 역회전을 제어하기 위해, 제어부(160)는 CW(clockwise)/CCW(counterclockwise) 신호를 생성할 수 있다.
또한, 제어부(160)는 검출부(130)에서 검출되는 흡광도를 기초로 복수의 대상 튜브(13)에 수용되는 각각의 대상 시료의 핵산 농도를 산출한다. 여기에서, 제어부(160)는 핵산 농도를 산출하기 위한 프로그램을 내장할 수 있는 메모리가 구비된 마이크로 컨트롤러 유닛(MCU, Micro Controlloer Unit)을 포함할 수 있다. 즉, MCU가 핵산 농도 산출의 두뇌 역할을 하며, 제어하는 역할을 한다. 마이크로 컨트롤러 유닛은 롬(ROM)과 램(RAM) 회로까지 내장할 수 있으며, 칩 형태로 제작되어 설치될 수 있다.
구체적으로, 제어부(160)는 기준 튜브(11)의 흡광도를 기초로 하여 제1 및 제2 표준 튜브(12a, 12b)의 흡광도와 복수의 대상 튜브(13)의 흡광도를 보정하며, 상기 보정된 흡광도로부터 상기 제1 및 제2 표준 튜브(12a, 12b)의 기준 흡광도에 대응하는 시간을 구하여 시간 및 기준 흡광도 간의 표준 관계를 도출하고, 상기 표준 관계를 이용하여 상기 복수의 대상 튜브(13)의 기준 흡광도에 대응하는 시간으로부터 상기 복수의 대상 튜브(13)의 핵산 농도를 각각 산출할 수 있다. 제어부(160)의 핵산 농도의 구체적인 산출 과정에 대해서는 후술하여 살펴 보도록 한다.
등온 유지부(170)는 적재부(120)에 적재되는 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)의 온도를 60~65℃ 범위 내에서 유지시키는 역할을 한다. 이를 통해, 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)에서 Bst polymeras를 이용하여 target DNA를 상기 온도 60~65℃ 범위 내에서 증폭시킬 수 있다. 바람직하게는 상기 온도 60~65℃ 범위 중 검사하는 균체, 바이러스 등에 따라 하나의 온도(일례로, 60℃)를 유지하여 증폭을 할 수 있다.
등온 유지부(170)를 이용하여 적재부(120)의 온도를 유지할 수 있으므로, 대상 시료에 루프 매개 등온 증폭법(Loop-mediated isothermal amplification, LAMP)을 적용할 수 있다.
루프 매개 등온 증폭법에는 기존의 PCR에서 사용되는 Taq DNA polymerase 대신 G. stearothermophilus에서 분리한 Bst DNA polymerase가 사용된다. Bst DNA polymerase large fragmen는 5-3 polymerase 활성을 보유하고 있으나 5-3 exonuclease 활성을 보유하고 있지 않다. Bst DNA polymerase large fragment는 strand displacement 활성이 높아서 프라이머에 의하여 시작된 새로운 DNA의 중합 반응 동안에 세 번째 DNA strand를 대체하여 새롭게 생성된 단일 DNA strand가 그 다음 단계의 프라이머 접합 및 DNA 중합반응에 이용될 수 있도록 한다. Bst DNA polymerase는 매우 높은 활성을 갖고 있기 때문에 짧은 시간 내에 상당량의 분자량이 큰 DNA를 합성할 수 있다. 즉, 루프 매개 등온 증폭법은 일정한 온도에서 접합 및 신장이 가능하고, 적어도 2쌍의 프라이머를 사용하여 특이도가 높으며, 증폭 산물의 양 역시 기존의 PCR에 비해 약 1000배 이상 많게 된다.
이러한 등온 유지부(170)는 적재부(120)를 수용하여 온도를 유지할 수 있다. 특히, 보다 정밀한 온도 유지를 위해, 도 4에 도시한 바와 같이, 등온 유지부(170)는 온도를 감지하는 온도 센서(172) 및 상기 온도 센서(172)의 온도를 기초로 상기 적재부(120)의 튜브(10)에 열을 제공하는 히터(174)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 튜브(10)마다 개별적으로 온도 센서(172) 및 히터(174)가 연결될 수 있다.
또한, 도면에는 도시하지 않았으나, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)는 통신부(미도시), 영상 획득부(미도시), 정보 제공부(미도시), 저장부(미도시) 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 통신부, 영상 획득부, 정보 제공부, 저장부는 제어부(160)에 의해 제어된다.
통신부는 외부의 기기 등과 통신하는 역할을 한다. 예를 들어, 통신부는 외부의 기기 등으로 데이터 및 정보를 전송하고, 상기 외부의 기기 등으로부터 제어 신호를 전송 받아 원격으로 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)를 조정할 수 있도록 할 수 있다.
영상 획득부는 튜브를 촬상하여 영상을 획득한다. 영상 획득부에서 획득한 영상은 제어부(160)에서 처리하여 정보 제공부에서 디스플레이하거나 또는 통신부를 통해 외부로 전송하여 외부 기기 등에서 디스플레이할 수 있다. 이러한 영상 획득부는 CCD(Charge Coupled Device) 모듈 또는 CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor) 모듈이 촬상 소자로 사용될 수 있다. 그리고, 획득된 영상은 데이터 전송이 용이하도록 영상을 압축한 압축 포맷 형태로 변환할 수 있다. 압축 포맷 형태의 이미지 데이터는 MPEG(Moving Picture Experts Group)-1 또는 MPEG-4 등의 다양한 포맷을 가질 수 있다.
영상 획득부의 영상을 통해 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)의 증폭 정도를 바로 확인할 수 있다. 예를 들어, 각 튜브(11, 12a, 12b, 13)에 시약으로 hydroxynaphtol blue를 수용한 경우, 보라색의 진하기를 확인할 수 있으므로 핵산의 증폭 정도를 확인할 수 있다.
정보 제공부는 영상 획득부의 영상을 디스플레이하거나 각종 정보 등을 디스플레이한다. 예를 들어, 제어부(160)에 의해 산출되는 대상 시료의 핵산 농도 등을 정보 제공부를 통해 표시할 수 있다.
저장부는 영상 획득부의 영상을 저장하고, 각종 정보 및 데이터를 저장한다. 저장부에 저장되는 정보, 데이터 등은 통신부를 통해 외부로 전송되거나 또는 정보 제공부를 통해 제공될 수 있다.
도 5a 내지 도 5c는 핵산 증폭에 따른 핵산 농도를 산출하는 과정을 도시한 도면이다.
도 5a를 참조하면, 등온 조건하에서, PCR의 시간대별로 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)가 흡광도를 측정하여 DNA의 증폭양을 표시하고 있다. 여기에서, Blank는 기준 튜브(11)의 시간에 따른 흡광도이며, S1 및 S2는 각각 제1 및 제2 표준 튜브(12a, 12b)의 시간에 따른 흡광도이고, Sample 1 내지 Sample 4는 4개의 대상 튜브(13)의 시간에 따른 흡광도이다. 이때, S1 및 S2는 서로 다른 핵산 농도를 가지게 되며, 각각 핵산 1,000 카피(copy) 및 핵산 1,000,000 카피에 해당한다.
제어부(160)가 시약만 포함된 흡광도 값인 Blank 측정값을 기초로 S1 및 S2의 흡광도 측정값과 Sample 1 내지 Sample 5의 흡광도 측정값을 보정할 수 있다.
도 5b를 참조하면, 보정된 S1 및 S2의 흡광도 측정값과 Sample 1 내지 Sample 4의 흡광도 측정값을 표시하고 있다.
제어부(160)가 기준 흡광도에 도달하는 증폭된 핵산의 양을 기준으로 S1 및 S2의 증폭된 시간을 구할 수 있다.
도 5b에서 기준 흡광도는 0.6으로 설정하였으며, 이때의 시간은 S1이 23.51분, S2가 18.35분으로 도출할 수 있다.
도 5c를 참조하면, S1 및 S2의 시간 및 흡광도 간의 표준 관계를 표시하고 있다.
제어부(160)는 제1 및 제2 표준 튜브(12a, 12b)의 시간 및 기준 흡광도 간의 표준 관계를 다음의 수학식 1과 같이 도출할 수 있다.
Figure pat00001
여기에서, N은 핵산수이며, t는 시간이다.
상기 수학식 1로부터 대상 시료 1 내지 4의 시간을 이용하여 핵산 수를 산출할 수 있고, 이로부터 핵산 농도를 실시간으로 모니터링할 수 있게 된다.
즉, 제어부(160)가 표준 관계를 이용하여 복수의 대상 튜브(13)의 기준 흡광도에 대응하는 시간으로부터 상기 복수의 대상 튜브(13)의 핵산 농도를 각각 산출할 수 있다.
도 5b에서, 대상 시료가 수용된 Sample 1 내지 Sample 4의 기준 흡광도에 대응하는 시간은 각각 18.59분, 20.21분, 20.56분, 19.19분이다. 이를 상기 수학식 1에 적용하면, 다음의 표 1과 같이 핵산수가 산출된다.
샘플 시간(분) 핵산 수
1 18.59 452,792
2 20.21 88,398
3 20.56 55,323
4 19.19 346,413
결과적으로, 시약만 있는 blank 튜브인 기준 튜브(11)로 흡광도 값의 제로 포인트를 맞출 수 있고, S1과 S2 농도의 표준 시료에 따른 흡광도의 차이를 기초로 표준 관계를 도출할 수 있고, 상기 표준 관계를 이용하여 각 대상 시료인 샘플 1,2,3,4의 정량적인 핵산 농도를 산출할 수 있다. 이에, 시료의 핵산 수를 정량적으로 즉각 알 수 있으므로, 세균, 바이러스 등의 수를 객관적으로 판단할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치(100)를 통해, 즉각적으로 핵산 수를 산출할 수 있으므로, 실시간으로 핵산 농도의 모니터링이 가능하다. 그리고, 형광 물질을 사용하지 않고, 비형광 물질을 사용하여 흡광도를 측정하므로, 자외선 램프 등의 별도 장치가 필요 없어 간편하게 핵산 농도의 모니터링이 가능하다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
100: 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치
110: 광원부 120: 적재부
130: 검출부 140: 경로 설정부
150: 구동부 160: 제어부
170: 등온 유지부

Claims (10)

  1. 광을 조사하는 광원부;
    시약만 수용되는 기준 튜브와, 서로 다른 핵산 농도의 표준 시료가 각각 수용되는 제1 및 제2 표준 튜브와, 복수의 대상 시료가 각각 수용되는 복수의 대상 튜브가 적재되는 적재부;
    상기 각 튜브를 통과한 광의 시간에 따른 흡광도를 검출하는 검출부;
    상기 광원부에서 조사되는 광이 상기 적재부의 각 튜브를 통과하도록 경로를 변환시키는 제1 변환부재와, 상기 적재부의 각 튜브를 통과한 광이 상기 검출부로 입사되도록 경로를 변환시키는 제2 변환부재를 포함하는 경로 설정부;
    상기 제1 및 제2 변환부재를 이동시키는 구동부; 및
    상기 각 튜브를 통과하는 광의 이동 거리가 동일하도록 상기 구동부를 제어하여 상기 제1 및 제2 변환부재를 동시에 이동시키며, 상기 검출부에서 검출되는 흡광도를 기초로 상기 복수의 대상 튜브에 수용되는 각각의 대상 시료의 핵산 농도를 산출하는 제어부를 포함하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 광원부는,
    단파장의 광을 조사하는 LED 광원; 및
    상기 LED 광원에서 조사되는 광의 파장을 650nm로 필터링하는 필터를 포함하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 적재부는,
    상기 각 튜브가 동일한 간격으로 적재되도록 일렬로 배열된 복수의 홀을 구비하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 각 튜브는,
    시약으로 Bst polymerase 및 hydroxynaphtol blue를 수용하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 적재부에 적재되는 각 튜브의 온도를 60~65℃ 범위 내에서 유지시키는 등온 유지부를 더 포함하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 등온 유지부는,
    온도를 감지하는 온도 센서; 및
    상기 온도 센서의 온도를 기초로 상기 적재부의 각 튜브에 열을 제공하는 히터를 포함하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 경로 설정부는,
    상기 제1 및 제2 변환부재가 상기 적재부를 기준으로 대응하여 위치하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 경로 설정부는,
    상기 제1 및 제2 변환부재가 광을 굴절시키는 프리즘 또는 광을 반사시키는 반사 거울 중 하나인, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 구동부는,
    상기 제1 및 제2 변환부재가 이동하는 한 쌍의 가이드부재; 및
    상기 가이드부재를 따라 상기 제1 및 제2 변환부재를 이동시키는 구동력을 제공하는 구동모터를 포함하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 제어부는,
    상기 기준 튜브의 흡광도를 기초로 하여 상기 제1 및 제2 표준 튜브의 흡광도와 상기 복수의 대상 튜브의 흡광도를 보정하며, 상기 보정된 흡광도로부터 상기 제1 및 제2 표준 튜브의 기준 흡광도에 대응하는 시간을 구하여 시간 및 기준 흡광도 간의 표준 관계를 도출하고, 상기 표준 관계를 이용하여 상기 복수의 대상 튜브의 기준 흡광도에 대응하는 시간으로부터 상기 복수의 대상 튜브의 핵산 농도를 각각 산출하는, 등온 증폭의 핵산 농도 실시간 모니터링 장치.
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