KR20190072107A - 알츠하이머병 완화용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 악티제닌과 탄닌산(tannic acid)을 유효성분으로 포함하며, 항산화효과와 아밀로이드β (1-42)의 투여로 유도된 알츠하이머병 모델에서 인지기억력을 향상시키고 아밀로이드베타 생성억제에 탁월한 효과를 갖는 알츠하이머병 완화용 조성물에 관한 것으로서, 악티제닌과 탄닌산을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

알츠하이머병 완화용 조성물{Composition for alleviating alzheimer's disease}
본 발명은 알츠하이머병 완화용 조성물에 관한 것으로, 특히, 악티제닌과 탄닌산(tannic acid)을 유효성분으로 포함하며, 항산화효과와 아밀로이드β (1-42)의 투여로 유도된 알츠하이머병 모델에서 인지기억력을 향상시키고 아밀로이드베타 생성억제에 탁월한 효과를 갖는 알츠하이머병 완화용 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로서, 주요 증상으로는 기억력 감퇴, 언어능력저하, 시공간파악능력 저하 등이 있다. 알츠하이머병의 정확한 발병원인 및 기전이 밝혀지지는 않았으나 환자의 뇌에서 발견되는 노인반점(Senile plaque)과 신경섬유 덩어리(Neurofibrillary tangle)가 관찰되었고, 아밀로이드-베타 같은 독성 단백질에 의한 신경세포 사멸, 시냅스 손실 및 Tau 단백질의 변성 및 과인산화에 의한 신경섬유 덩어리의 형성기전 등이 밝혀졌다.
아밀로이드 베타(Abeta or Aβ)는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 주요 성분으로서, 36 내지 43개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드이고, 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP)로부터 만들어진다고 알려져 있다. 아밀로이드 전구 단백질은 β-와 γ-세크레타아제라에 의해 분해되는데, 상기 분해효소를 타겟으로 하여 아밀로이드 베타의 농도를 줄이는 연구가 진행되어 왔으나, 아밀로이드 베타의 생성 기전을 타겟으로 하는 치료물질들은 알츠하이머병에 대한 치료효과가 미미한 실정이다. 또한, 능동 및 수동 면역치료법이 동물실험에서 치료 효과가 밝히진 후 알츠하이머 환자를 대상으로 연구가 진행되고 있다. 알츠하이머 동물모델에 항원인 Aβ 42를 이용하여 능동면역을 유도했을 때 Aβ 플라크가 감소되고 모리스 수중미로(Morris water maze) 실험에서 기억력 향상을 보였다. 그러나 합성 Aβ 펩타이드인 AN1792/QS-21를 이용하여 알츠하이머 환자를 대상으로 한 임상 2상 시험에서 6%의 환자가 뇌수막염을 보여 임상 시험이 중단되었다. 최근에 시행된 임상시험에서도 Aβ 플라크가 감소하였으나 진행성 신경세포퇴화를 개선하지는 못하였다. 그 후 뇌수막염의 주된 원인이 T-cell response에 의한 것임이 밝혀져 T-cell 세포와 반응하는 부분을 제거한 펩타이드가 개발되어 현재 그에 따른 임상시험이 진행 중이다.
대한민국 공개특허공보 공개번호 제특2003-0092519호(발명의 명칭: 알레르기성 피부질환의 개선 또는 예방용 조성물)는 "본 발명은 알레르기성 피부질환 개선제 또는 예방용 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 상백피추출물, 우방자추출물, 어성초추출물 중 2종 이상의 성분을 혼합하여 제조한 조성물 또는 상기의 조성물에 자몽씨앗 추출물을 추가로 혼합하여 제조한 조성물로서, 본 조성물에 따르면 알레르기성 피부질환, 특히 피부 건조증, 각질화, 가려움증, 2차 미생물 감염에 의한 염증 등에 탁월하게 작용한다"고 개시하고 있으며, 여기에서 우방자는 국화과의 초본식물인 우엉의 씨앗을 건조시킨 것으로서 감기, 기침, 인후통, 편도선염 등 폐와 위장 관련 처방약재로서 알려져 있는 것이다.
대한민국 등록특허공보 등록번호 제10-1298568호(발명의 명칭: 우엉 추출물을 포함하는 항비만용 식품조성물)는 "본 발명은 체중감량 효과를 크게 향상시킨 식품조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 우엉 추출물과 함께 항산화 효과 및 갈변 방지를 위하여 비타민 C를 더 포함하고, 체중감량 효과증대를 위하여 가르시니아캄보지아껍질 추출물과 식이섬유를 더 포함하며, 보존성 향상을 위한 황금 추출물 등을 첨가하여 양산성을 가지는 항비만용 식품조성물을 제공한다. 특히, 본 발명의 조성물은 기존 제품과는 다르게 식물 추출물만으로 발명되어 인체 독성이 전혀 없고 다량 복용에도 부작용이 없으며 다양한 제품으로 활용할 수 있다"고 개시하고 있다.
대한민국 등록특허 제10-1615923호(발명의 명칭: 거북꼬리, 바디나물 및 우엉의 복합추출물을 함유하는 항피부알러지 또는 항염증용 조성물)는 "거북꼬리, 바디나물 및 우엉의 복합추출물 또는 이의 분획물을 함유하는 항피부알러지 또는 항염증용 조성물이 개시되어 있다. 본 발명은 거북꼬리, 바디나물, 우엉의 복합추출물의 물 또는 에탄올, 주정 추출물이 염증매개인자인 iNOS와 COX-1/2 발현을 억제하고, 알러지 반응의 지표인 β-hexosaminidase의 분비를 억제한다. 이와 같은 복합기능의 효과는 3가지 유효식물의 배합과 적절한 추출방법에 의하여 효과를 극대화할 수 있다"고 개시하고 있다.
대한민국 공개특허공보 공개번호 제10-2017-0111108호(발명의 명칭: 우엉 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 및 치료용 조성물)는 "본 발명은 우엉 추출물 또는 퀴닉산을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 우엉 추출물 또는 퀴닉산은 아밀로이드 베타 펩티드에 의해 유발되는 산화적 스트레스를 감소시켜 신경세포의 괴사를 저해함으로써 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 가지고, 천연물로서 부작용 없이 안전하게 사용될 수 있어 식품, 건강기능식품 또는 의약품 등의 제조에 효과적으로 사용될 수 있다"고 개시하고 있다.
본 발명자들은 60세 이상 노인 뿐 만 아니라 어느 연령대에서도 발병할 수 있는 알츠하이머병의 근본적인 개선을 위해 항산화효과를 가지며, 인지기억력을 향상시키고, 아밀로이드베타 생성억제를 도와주는 천연물 소재들을 선별하여 알츠하이머병 완화효능을 극대화시킨 조성물을 개발하였다. 이 조성물의 효과를 시험관 내(in vitro), 생체 내(in vivo) 실험을 통해 입증하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 알츠하이머병 완화용 조성물은, 악티제닌과 탄닌산을 유효성분으로 포함한다.
본 발명에 따르면, 악티제닌과 탄닌산(tannic acid)을 유효성분으로 포함하며, 항산화효과와 아밀로이드β (1-42)의 투여로 유도된 알츠하이머병 모델에서 인지기억력을 향상시키고 아밀로이드베타 생성억제에 탁월한 효과를 제공한다.
도 1은 천연물 추출물들의 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 비교를 나타내는 그래프이다.
도 2는 우엉 추출물들의 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 비교를 나타내는 그래프이다.
도 3은 탄닌산 농도에 따른 DPPH 라디칼 소거능을 나타내는 그래프이다.
도 4는 우엉 추출물(악티제닌 95%)과 98% 탄닌산 배합비에 따른 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 비교를 나타내는 그래프이다.
도 5는 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)의 MTT 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 98% 탄닌산의 MTT 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 AT101의 프로테아솜 증가 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 AT101의 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 Y-maze 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 수동 회피 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 물체 인식 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 아밀로이드베타 분석 (아밀로이드 베타-40) 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 아밀로이드베타 분석 (아밀로이드 베타-42) 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 아밀로이드베타 플라그 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 알레르기 질환 완화용 조성물은, 악티제닌과 탄닌산을 유효성분으로 포함함을 특징으로 한다. 이하에서는 악티제닌과 탄닌산을 유효성분으로 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 AT101이라 약칭한다.
도면들에서 기호는 달리 특정되지 않는 한 하기 [부호의 설명]에 기재된 범례에 따르며, 기호에 병기된 괄호 속 숫자는 달리 특정되지 않는 한 도 7 및 도 8의 경우, 첨가량 (단위 ppm)을, 그리고 도 9 내지 도 14의 경우, 투여량(단위 ㎎/㎏)을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물을 구성하는 악티제닌과 탄닌산은 하기와 같이 수득될 수 있다.
악티제닌은 여러 식물들의 추출물, 특히, 예를 들어, 우엉, 연교, 맥문동, 개나리, 백두옹, 사상자, 낙석등, 칠엽담 등의 추출물로부터 수득될 수 있다. 이하에서는 예시적으로 우엉 추출물을 기준으로 설명한다.
우엉 추출물은 우엉 원물을 세척 후, 그늘에서 충분히 건조시키고, 세절하거나 분쇄한 다음, 원물 중량의 2 내지 20배의 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물로 20 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 95℃의 추출온도에서 1시간 내지 2일, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안, 1 내지 10회, 바람직하게는 2 내지 5회 반복적으로 열수 추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출 등의 추출방법, 바람직하게는 열수 추출을 수행하는 것에 의하여 수득될 수 있다.
우엉(Arctium lappa L.)은 식물계, 속씨식물문, 쌍떡잎식물강, 초롱꽃목, 국화과의 식물로서, 유럽 원산의 귀화식물이다. 품종으로는 뿌리가 길고 굵은 농야천과 육질이 좋고 뿌리가 짧은 사천 등이 있다. 뿌리에는 이눌린과 약간의 팔미트산이 들어 있다. 유럽에서는 이뇨제와 발한제로 쓰고 종자는 부기가 있을 때 이뇨제로 사용하며, 인후통과 독충(毒蟲)의 해독제로 쓴다. 일본에서 많이 재배하며 유럽, 시베리아, 중국 동북부에 야생한다. 또, 한방에서는 씨를 악실(惡實)이라고 하여 약재로 사용한다. 약효는 풍열(風熱)을 훑어내고 선폐투진(宣肺透疹)하며, 소종(消腫), 해독시키는 효과가 있어서 풍열해수(風熱咳嗽), 인후염(咽喉炎), 풍진(風疹) 등에 사용된다. 상기 수득되는 우엉 추출물을 여과하고, 감압농축 또는 진공 농축하여 추출농축액을 수득할 수 있으며, 부가적으로 n-헥산을 사용하여 탈지 및 Diaion HP-20 이온수지, Sephadex LH-20 컬럼을 이용하여 유효성분 악티제닌의 추출수율 증가가 가능하다.
탄닌산의 경우, 이미 많은 문헌들에서 항염증 효과가 입증되었고, 함량 95% 이상 정제된 추출물을 용이하게 구입하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 원료들은 오랫동안 식품으로 사용되어 오던 것으로서, 이들로부터 추출된 본 발명의 조성물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
구체적으로, 본 발명에 따른 알츠하이머병 완화용 조성물은 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산을 중량비로 2 내지 10 : 1, 바람직하게는 4 내지 8 : 1, 보다 바람직하게는 5 : 1로 포함함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 알츠하이머병 완화용 조성물의 제조방법은, (1) 우엉 원물로부터 우엉 추출물을 수득하는 단계 및 (2) 우엉 추출물과 탄닌산을 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산을 중량비로 2 내지 10 : 1, 바람직하게는 4 내지 8 : 1, 보다 바람직하게는 5 : 1로 혼합하는 단계를 포함함을 특징으로 한다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 조성물의 항산화효능(DPPH 라디칼 소거능, ABTS 양이온 소거능)을 측정하였다. 또한 알츠하이머병 완화효과를 조사하기 위하여 동물실험을 실시한 결과 알츠하이머병 완화에 탁월한 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명에 따른 알츠하이머병 완화용 조성물은 여러 형태로 제품화될 수 있다. 제품화의 예로는, 예를 들어, 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병 완화용 건강 기능 식품, 알츠하이머병 완화용 일반식품 등을 들 수 있으며, 이들은 0.1 내지 100중량%로 포함할 수 있으나, 본 발명이 이로써 제한되는 것으로 의도되는 것이 아님은 이해되어야 한다. 이들은 천연물 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 포함하는 건강 기능 식품 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀루로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀루로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 꿀, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.1 내지 1g 으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여 할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 독성 및 부작용이 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것 일뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 천연물 선별 및 추출물의 제조
문헌조사를 통해 알츠하이머병 완화 효과가 있을 것으로 기대되는 천연물 20종(산두근, 영신초, 인삼, 개나리, 천마, 석창포, 백두옹, 사상자, 원지, 우엉, 맥문동, 백복신, 칠엽담, 당귀, 황백, 오가피, 연교, 화분, 은행잎, 낙석등, 녹차)을 선별하여 원료보급회사로부터 구입하였다. 천연물 추출물을 제조하기 위해 각각의 천연물 1㎏ 씩 건조 후, 마쇄하여 얻은 분말 100g을 집기병에 담은 후, 80% 식용 주정 1000㎖를 넣고 80℃에서 4시간으로 2회 반복하여 추출하였다.
실험예 1: 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 비교 시험
Amplex Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase Assay Kit (Invitrogen, CA, USA)를 이용하여 효소-기질 반응에 약물을 함께 넣어 효소 반응을 억제하는지 형광 염료를 이용하여 확인하였다. 추출물들을 10ppm 농도로 DMSO로 희석하여 96웰 플레이트에 웰 당 50㎕ 씩 첨가하고 아세틸콜린에스테라아제를 0.2U/㎖로 희석하여 웰 당 50㎕ 씩 첨가하였다. 대조(Control)에는 H2O2를 10μM이 되게 만들어 첨가하였다. 준비된 작업 용액(working solution)을 만들어 두고 각 웰에 100㎕ 씩 첨가하였다. 실온에서 반응을 10 내지 30분 또는 상황에 따라 더 긴 시간 동안 시행한 다음, 여기(excitation) 560㎚, 방출(emission) 600㎚에서 형광을 측정하여 도 1에 나타내었다. 작업 용액 10㎖는 400μM Amplex Red 시약 (20 mM) 200㎕, 2 U/㎖ HRP (200 U/㎖) 100㎕, 0.2 U/㎖ 콜린옥시다아제(choline oxidase) (20 U/㎖) 100㎕, 100 μM 아세틸콜린 (100 mM) 10㎕에 1 X 반응 완충제(reaction buffer) (5X) 9.59㎖을 섞어서 사용하였다.
아세틸콜린에스테라아제 활성억제 실험 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 8종(개나리, 백두옹, 사상자, 우엉, 맥문동, 칠엽담, 연교, 낙석등)의 천연물 추출물들이 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 효과가 있었으며, 그중 우엉 추출물의 효과가 가장 뛰어났다.
실험예 2: HPLC 분석 - 악티제닌 함량
아세틸콜린에스테라아제 활성억제 효과가 뛰어난 천연물 추출물 8종(개나리, 백두옹, 사상자, 우엉, 맥문동, 칠엽담, 연교, 낙석등)의 악티제닌 함량을 조사하고자 HPLC분석 하였다. RP-HPLC는 Model code 6CE(Waters, Milford, MA)를 사용하였다. 펌프는 Model code 60F, 검출기는 Waters 2414, 오토 샘플러(auto sampler)는 Waters 717plus, 탈기유닛(degassing unit)은 Inline Degasser-AF, 컬럼은 Phenomenex사의 Luna C18 Column(250 ×4.6㎜, 입경 5㎛)을 사용하였다. 악티제닌은 메탄올과 3차 증류수를 55:45 (v/v)으로 분석하였고, 이동상 사용 전에 0.45㎛ Millipore Durapore 필터로 필터링한 후, 초음파처리(sonication)로 탈기시켰다. RP-HPLC 용리는 등용매 용리방법으로 유속은 1.0㎖/분, 샘플 주입량은 10㎕, 컬럼의 온도는 30℃의 조건에서 35분간 280㎚에서 흡광을 측정하였고, 샘플은 주입하기 전에 주사기필터(0.2㎛)를 사용하여 필터링을 하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
천연물 추출물 악티제닌 함량(%)
개나리 0.262
백두옹 0.194
사상자 0.246
우엉 0.315
맥문동 0.226
칠엽담 0.252
연교 0.284
낙석등 0.217
HPLC 분석 결과, 표 1에 나타난 바와 같이, 8종(연교, 개나리, 우엉, 맥문동, 백두옹, 사상자, 칠엽담, 낙석등)의 천연물들이 모두 유효성분으로 악티제닌을 함유하고 있었으며, 아세틸콜린에스테라아제 활성억제능이 가장 뛰어났던 우엉 추출물의 악티제닌 함량이 0.315%로 가장 높았다.
실시예 1: 우엉 추출물의 정제 - 악티제닌
추출물의 유효성분인 우엉의 악티제닌 함량을 높이기 위해 동량의 n-헥산을 첨가하여 탈지한 후, 농축하여 20g의 분말을 얻은 후, 10% MeOH 1ℓ에 용해한 후, 펙티나아제(pectinase)와 셀룰라아제(cellulase)를 각각 0.3g 씩 첨가하여 50℃에서 12시간 교반하면서 가수분해시켰다. 가수분해된 추출물을 Diaion HP-20 이온수지 컬럼에 통과시켜 80% MeOH 용매로 용출되는 부분을 취한 후, Sephadex LH-20 컬럼에 통과시켜 유효성분을 함유한 분획을 선별하여 진공회전농축기로 40℃에서 감압 농축 후, 건조시켜 우엉 추출물(악티제닌 43.24%)을 수득하였다
또한 정제된 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)를 구입하였다.
실험예 3: 우엉 추출물들의 아세틸콜린에스테라아제 활성억제효과 비교
Amplex Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase Assay Kit (Invitrogen, CA, USA) 를 이용하여 효소-기질 반응에 약물을 함께 넣어 효소 반응을 억제하는지 형광 염료를 이용하여 확인하였다. 추출물들을 10ppm 농도로 DMSO로 희석하여 96웰 플레이트에 웰 당 50㎕씩 첨가하고 아세틸콜린에스테라아제를 0.2U/㎖로 희석하여 웰 당 50㎕씩 첨가하였다. 대조에는 H2O2를 10μM이 되도록 제조하여 첨가하였다. 준비된 작업 용액을 제조해 두고 각 웰에 100㎕ 씩 첨가하였다. 실온에서 반응을 10 내지 30분 또는 상황에 따라 더 긴 시간 동안 시행한 다음, 여기 560 ㎚, 방출 600 ㎚에서 형광을 측정하여 도 2에 나타내었다. 작업 용액 10㎖는 400μM Amplex Red 시약 (20mM) 200㎕, 2U/㎖ HRP (200U/㎖) 100㎕, 0.2U/㎖ 콜린옥시다아제 (20U/㎖) 100㎕, 100μM 아세틸콜린 (100mM) 10㎕에 1 X 반응 완충제 (5 X) 9.59㎖을 혼합하여 사용하였다.
아세틸콜린에스테라아제 활성억제 실험 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 우엉 추출물의 악티제닌 함량이 높을수록 아세틸콜린에스테라아제 활성억제효과가 뛰어났다.
실험예 4: 탄닌산 농도에 따른 항산화 효과 비교 DPPH 라디칼 소거능
DPPH 라디칼의 소거능을 Blois의 방법에 따라 시료의 DPPH 라디칼에 대한 환원력으로 측정하였다. 시료를 농도별로 99% 에탄올에 용해시킨 후, 800㎕를 취하여 에탄올에 용해된 DPPH 용액(0.15mM) 200㎕와 혼합하고 30분 경과 후에 517㎚에서 흡광도를 측정하였다. 이를 대조구의 흡광도와 비교하여 50% 라디칼을 소거하는 농도인 SC50 값으로 도 3에 나타내었다.
DPPH 라디칼 소거능 실험 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 탄닌산의 함량이 높을수록 DPPH 라디칼 소거능이 뛰어났다.
실시예 2: 아세틸콜린에스테라아제 활성억제효과를 최대로 하는 95% 악티제 닌(우엉 추출물 정제 농축물로서 )과 98% 탄닌산의 배합비 조사
Amplex Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase Assay Kit (Invitrogen, CA, USA) 를 이용하여 효소-기질 반응에 약물을 함께 넣어 효소 반응을 억제하는지 형광 염료를 이용하여 확인하였다. 혼합물들을 10ppm 농도로 DMSO로 희석하여 96웰 플레이트에 웰 당 50㎕ 씩 첨가하고 아세틸콜린에스테라아제를 0.2U/㎖로 희석하여 웰 당 50㎕ 씩 첨가하였다. 대조에는 H2O2를 10μM이 되도록 제조하여 첨가하였다. 준비된 작업 용액을 제조하여 두고 각 웰에 100㎕ 씩 첨가하였다. 실온에서 반응을 10 내지 30분 또는 상황에 따라 더 긴 시간 동안 시행한 다음, 여기 560㎚, 방출 600㎚에서 형광을 측정하여 도 4에 나타내었다. 작업 용액 10㎖는 400μM Amplex Red 시약 (20 mM) 200㎕, 2U/㎖ HRP (200U/㎖) 100㎕, 0.2U/㎖ 콜린옥시다아제 (20U/㎖) 100㎕, 100μM 아세틸콜린 (100mM) 10㎕에 1 X 반응 완충제 (5 X) 9.59㎖을 혼합하여 사용하였다.
아세틸콜린에스테라아제 활성억제 실험 결과, 도 4에 나타난 바를 토대로 기능적인 측면에서 유리할 것으로 판단되어지는 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)과 98% 탄닌산의 배합비를 중량비로 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산 = 5 : 1(AT101)로 선정하였다.
실험예 5: BV2 미세교세포 세포독성 실험 ( MTT 분석)
BV2 미세교세포를 96웰 세포 배양판에 2 X 105/웰 씩 분주하였다. 분주된 세포에 대조군(0ppm)을 제외하고 샘플을 농도별로 처리한 후, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 모든 웰에 0.2% MTT 용액을 20㎕ 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 상등액을 모두 제거하고 DMSO를 모든 웰에 200㎕ 씩 첨가하고 10분 동안 상온에서 생성된 포르마잔(formazan)을 용해시키고 ELISA 판독기기를 이용하여 570㎚에서 흡광도를 측정하였다. 세포생존율(%)은 계산법 (세포생존율(%) = (샘플처리군 흡광도/대조군 흡광도) X 100)을 사용하였으며, 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
BV2 미세교세포 세포독성 실험 결과, 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)과 98% 탄닌산 모두 100ppm 이하에서 80% 이상의 세포가 생존하였다.
실험예 6: BV2 미세교세포 프로테아솜 생성증가 실험 (Tau 단백질 응집억제)
BV2 미세교세포를 12웰 세포 배양판에 1 X 106 세포/웰로 분주한 후 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 전-배양하였다. 24시간 후, 배지를 제거하고 샘플이 각 농도별로 첨가된 배지로 교체해 준 후, 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 배양한 후, 상등액을 제거하고 각각의 웰에 용균 완충제(lysis buffer)를 100㎕ 분주하여 세포를 용해시켜 세포액을 만들어 단백질 정량을 거친 후, 실험에 사용하였다. Proteasome ELISA Kit를 사용하여 정상대조군 대비 프로테아솜의 증가 정도를 측정하여 도 7에 나타내었다.
BV2 미세교세포 프로테아솜 생성증가 실험 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)과 98% 탄닌산 모두 농도 의존적으로 프로테아솜의 생성을 증가시켰으며, AT101의 경우 가장 높게 프로테아솜의 생성을 증가시킨 것으로 보아 Tau 단백질 응집억제 효과가 크다고 볼 수 있다.
실험예 7: AT101의 아세틸콜린에스테라아제 활성억제 효과
Amplex Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase Assay Kit (Invitrogen, CA, USA) 를 이용하여 효소-기질 반응에 약물을 함께 넣어 효소 반응을 억제하는지 형광 염료를 이용하여 확인하였다. 샘플을 농도별로 DMSO로 희석하여 96웰 플레이트에 웰 당 50㎕ 씩 첨가하고 아세틸콜린에스테라아제를 0.2U/㎖로 희석하여 웰 당 50㎕ 씩 첨가하였다. 대조에는 H2O2를 10μM이 되도록 제조하여 첨가하였다. 준비된 작업 용액을 제조하여 두고 각 웰에 100㎕ 씩 첨가하였다. 실온에서 반응을 10 내지 30분 또는 상황에 따라 더 긴 시간 동안 시행한 다음, 여기 560㎚, 방출 600㎚에서 형광을 측정하여 도 8에 나타내었다. 작업 용액 10㎖는 400μM Amplex Red 시약 (20mM) 200㎕, 2U/㎖ HRP (200U/㎖) 100㎕, 0.2U/㎖ 콜린옥시다아제 (20U/㎖) 100㎕, 100μM 아세틸콜린 (100mM) 10㎕에 1 X 반응 완충제 (5 X) 9.59㎖을 혼합하여 사용하였다.
아세틸콜린에스테라아제 활성억제 실험 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)과 98% 탄닌산 모두 농도 의존적으로 아세틸콜린에스테라아제활성을 억제하였다. 특히 AT101을 20ppm으로 처리하자 시너지 효과가 나타나 가장 효과적으로 아세틸콜린에스테라아제활성을 억제하였다.
실험예 8: 아밀로이드 베타에 의한 급성 AD 모델 마우스 유도 동물실험
응집 Aβ (1-42)(Aggregated Aβ (1-42)) 10nM를 이용하여 AD 동물 모델을 만들었다. 응집 Aβ(1-42) 10nM로 ICR 마우스의 정수리점(bregma) 부위에 4일 또는 6일 간 응집반응을 일으킨 Aβ를 뇌실내(icv)로 주사하였다. 뇌실내 주사는 26-게이지(gauge) 바늘을 가이드가 부착된 50㎕ Hamilton micro-syringe를 이용하여 정수리점 부분에 2.4㎜ 깊이로 5㎕를 투여하였다. 위와 같이 급성 치매를 유발한 동물을 이용하여 기억 학습 시험 및 면역조직학적 검사를 실시하여 약리효능을 평가하였다. ICR 마우스 시험물질 투여는 경구로 매일 1회 투여하며, Aβ를 뇌실내로 주사한 날부터 3일 간 약물을 투여한 후에 기억학습 행동 테스트 시험을 실시하였다.
인지기억능 평가
(1) Y-maze 시험
Y-maze 실험은 동물의 새로운 환경에 대한 자발적인 탐색 경향을 단기기억 능력으로 관찰하는 기억학습 테스트이다(Y-maze 장치; 자체제작). 실험은 동물을 미로의 가장 가운데 위치시킨 후, 8분 동안 자유롭게 미로 내에서 움직이도록 한 후, 동물이 각각의 통로에 들어가는 순서를 시각적으로 관찰 기록하였다. 실험에 대한 결과분석은 자발적인 교차 행동량으로 비교하여 도 9에 나타내었다. 수식은 계산법 (자발적인 교차 행동량(% Spontaneous alternation) = [(실제교차횟수)/(전체교차횟수-2)] X 100)으로 계산하였다.
그 결과, β-아밀로이드 (1-42)의 투여는 Y-maze에서 대안 거동(alteration behavior)을 유의하게 (p<0.05) 감소시켰다. AT101을 100㎎/㎏ 농도로 투여하자 대안 거동의 감소를 유의하게 (p<0.05) 억제시켰다.
(2) 수동회피시험
수동회피 실험은 기억과 학습과 관련된 실험으로, 어두운 상자와 밝은 상자로 구성된 곳에서 이루어졌다(passive avoidance test apparatus, Ugo basile). 첫째 날, 동물을 밝은 상자에 넣고 자유롭게 움직일 수 있게한 후, 잠시 후, 동물이 어두운 상자로 선택하여 들어가게 되면 바닥의 격자를 통해 동물의 발바닥에 전기적인 충격 (0.6㎃, 3초, 한 번)을 주었다. 훈련을 받은 후, 24시간 경과 후, 다시 밝은 상자에 넣은 후, 어두운 상자로 넘어갈 때까지의 시간을 측정하여 기억학습 능력 정도를 측정하여 도 10에 나타내었다. 최대 시간은 200초로 정하였다.
그 결과, β-아밀로이드 (1-42)의 투여는 공포 학습(fear learning) 및 기억을 평가하는 수동 회피 시험(passive avoidance test)에서 수동 회피 지연(step-through latency)을 유의하게 (p<0.05) 감소시켰다. AT101을 100㎎/㎏ 농도로 투여하자 수동 회피 지연의 감소를 유의하게 (p<0.05) 억제시켰다.
(3) 물체인식시험(ORT: Object recognition test)
이 실험은 새로운 물체와 익숙한 물체 사이에 동물의 탐색시간의 차이를 비교하는 것이다(ORT 장치, 자체제작). 첫째 날, 개방형 상자에 동일한 사물 2개를 위치시킨 후, 각각의 물체에 대한 탐색시간을 측정하며, 24시간 경과 후, 두 물체 중 하나는 새로운 것으로 바꾼 후, 새로운 물체에 대한 탐색시간을 측정하여 도 11에 나타내었다. 실험에 대한 결과 분석은 사물인지 선호도로 비교하며 (실험에 사용된 상자의 크기는 50㎝ X 50㎝ X 30㎝ (가로 X 세로 X 높이)이고 노지(open field)로 3분간 진행함). 계산법 (사물인지 선호도(preference index) = (새로운 물체 탐색시간 / 전체 물체 탐색시간) X 100)으로 계산하였다.
그 결과, β-아밀로이드 (1-42)의 투여는 물체인식시험에서 새로운 물체에 대한 탐색(exploration)을 유의하게 (p<0.05) 감소시켰다. AT101을 100㎎/㎏ 농도로 투여하자 새로운 물체에 대한 탐색의 감소를 유의하게 (p<0.05) 억제시켰다.
실험예 9: 뇌 조직의 면역 조직학적 검사( 아밀로이드베타 분석)
마우스 뇌 속의 Aβ의 양은 A(1-40)과 A(1-42)을 특이적으로 인식하는 ELISA kit를 사용하였다. 표준 펩티드로 제공된 A(1-40), A(1-42)을 주어진 완충제 (55mM 중탄산나트륨, pH 9.0)에 용해시키고 표준 희석 완충제를 이용하여 125, 250, 500pg/㎖로 희석시켜 표준 곡선을 얻는데 사용하였다. 마우스 뇌 추출물 50㎍ 혹은 500㎍을 100㎕가 되도록 희석 완충제에 혼합하고 준비된 ELISA 스트립에 투입하였다. 2시간 배양한 후에 4회 세척 완충제로 세척하고 2시간 동안 검출 항체를 결합시킨 후에 다시 4회 세척하고 2시간 동안 HRP 공액화된 2차 항체를 결합시킨 후에 5회 세척하였다. 30분 간 안정화 색원체(stabilized chromogen)을 첨가하여 발색반응을 시키고 정지 용액을 첨가하여 발색반응을 정지시켰다. 발색반응의 정도는 450㎚ 파장에서 분광광도계를 이용하여 측정하였다. 각 샘플의 값을 표준 값과 비교하여 샘플 내에 들어있는 Aβ의 절대량을 환산하여 도 12 및 도 13에 나타내었다.
그 결과, β-아밀로이드 (1-42)의 투여는 뇌조직 속 β-아밀로이드 (1-42)와 (1-40)의 양을 유의하게 (p<0.05) 증가시켰다. AT101을 100㎎/㎏ 농도로 투여하자 뇌조직 속 β-아밀로이드 (1-42)와 (1-40)의 양을 유의하게 (p<0.05) 감소시켰다.
실험예 10: 뇌 조직의 면역 조직학적 검사( 아밀로이드베타 플라크 분석)
뇌 절편을 흐르는 물에 5분 정도 방치한 후, 염기성 나트륨 용액(alkaline sodium solution: 염화나트륨으로 포화된 80% EtOH)에 20분 정도 침지시키고, 0.2% Congo Red 용액(염화나트륨으로 포화된 80% EtOH 중의 0.2%, Sigma, St. Louis, MO, USA)에 30분 정도 침지시킨 후, 100% 에탄올로 3회 세척하여 자일렌(xylene)에 침지시켰다. 침지된 조직을 꺼내 건조시킨 후, Canada balsam 용액을 이용하여 커버글라스로 덮어 Aβ 노인반을 현미경으로 관찰하고 그 수를 측정하여 도 14에 나타내었다.
그 결과, β-아밀로이드 (1-42)의 투여는 뇌조직 속 아밀로이드 플라그(amyloid plaques)의 수를 유의하게 (p<0.05) 증가시켰다. AT101을 100㎎/㎏ 농도로 투여하자 뇌조직 속 아밀로이드 플라그의 수를 유의하게 (p<0.05) 감소시켰다.
이상 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 항산화효과와 아밀로이드β (1-42)의 투여로 유도된 알츠하이머병 모델에서 인지기억력을 향상시키고, 아밀로이드베타 생성억제 효과를 갖는 우엉 추출물 및 탄닌산을 유효성분으로 포함하는 천연물 추출 복합물(AT101)을 제공한다. AT101은 DPPH 라디칼 소거능이 뛰어나며, 동물실험 인지기억력 시험들인 Y-mase 시험, 수동 회피 시험, 물체인식시험을 통하여 인지력개선 효과를 보임으로써 알츠하이머병을 완화시키고, 뇌조직 내 아밀로이드 베타 플라그 생성을 억제하여 알츠하이머병을 효과적으로 개선할 수 있는 조성물로 작용할 수 있음을 확인하였다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
N: 정상군 C: 대조군
A1: 우엉 추출물(악티제닌 0.315%) A2: 우엉 추출물(악티제닌 43.24%)
A3: 우엉 추출물(악티제닌 95.00%)
T1: 40% 탄닌산 T2: 70% 탄닌산
T3: 98% 탄닌산
AT1: 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산 = 2 : 1
AT2: 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산 = 4 : 1
AT3: 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산 = 5 : 1
AT4: 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산 = 8 : 1

Claims (8)

  1. 악티제닌과 탄닌산을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    악티제닌이 우엉, 연교, 맥문동, 개나리, 백두옹, 사상자, 낙석등 또는 칠엽담의 추출물로부터 수득되는 것임을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    악티제닌이 95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서)임을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    95% 악티제닌(우엉 추출물 정제 농축물로서) : 98% 탄닌산을 중량비로 2 내지 10 : 1로 포함함을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 조성물을 포함함을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 건강 기능 식품.
  6. 제 5 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 조성물을 0.1 내지 100중량%의 양으로 포함함을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 건강 기능 식품.
  7. 제 6 항에 있어서,
    알츠하이머병 완화용 건강 기능 식품이 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제인 알츠하이머병 완화용 건강 기능 식품.
  8. 제 7 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 조성물을 0.1 내지 100중량%의 양으로 포함함을 특징으로 하는 알츠하이머병 완화용 도포제.
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KR20190021675A (ko) * 2017-08-23 2019-03-06 한국식품연구원 우엉 추출물을 포함하는 우울증 또는 스트레스 완화, 및 인지기능 개선용 조성물

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