KR20190071757A - (1r,2r)-2-[4-(3-메틸-1h-피라졸-5-일)벤조일]-n-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형 - Google Patents

(1r,2r)-2-[4-(3-메틸-1h-피라졸-5-일)벤조일]-n-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형 Download PDF

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Abstract

(1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료법에서의 그의 용도.

Description

(1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-A]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형
본 출원은 신규한 물리적 형태의 (1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
FLAP, 5-리폭시게나제 활성화 단백질은 5-리폭시게나제(5-LO) 경로에 의한 류코트리엔의 생산에서 중요한 역할을 한다. 특히, FLAP는 막 인지질로부터 5-LO의 활성 부위로 방출되는, 기질, 아라키돈산의 수송을 매개한다. 류코트리엔은 백혈구, 특히 중성구, 호산구, 비만 세포 및 단핵구/대식세포에 의해 방출되는 지질 매개체이다. 이들은 세포막으로부터 방출되는 아라키돈산으로부터 형성된, 에이코사노이드로 공지된 지질 매개체의 더 넓은 부류에 속한다. 류코트리엔의 2가지 상이한 부류, LTB4 및 CysLT(LTC4, LTD4 및 LTE4)가 존재한다. LTB4의 기능은 백혈구의 화학주성(chemo-attraction) 및 활성화, 호중구 아폽토시스의 억제, 및 부착 분자 발현의 활성화를 포함한다. 이러한 효과는 LTB4에 대한 이들의 친화도 및 특이성이 상이한 2개의 상이한 G 단백질-커플링된 수용체(BLT1 및 BLT2) 중 하나로의 결합을 통해 매개된다. 시스테인일 류코트리엔은 혈관-작용 특성을 가지며, 2가지 CysLT 수용체, CysLT1 및 CysLT2에 의해 매개되는 작용인, 혈류 및 혈관투과성에 영향을 줄 수 있다.
류코트리엔 생합성을 개시하기 위해, 5-LO를 세포내 막, 예를 들면, FLAP와 상호 작용하는 핵막으로 전위시킨다. 세포질 PLA2(cPLA2)에 의해 막 인지질로부터 방출되는 아라키돈산은 FLAP를 통해 5-LO로 전달되며, 이후 5-LO는 제5 탄소 위치에서 입체특이적으로 산소를 혼입하여 5(S)-HpETE를 형성한다. 이는 후속적으로 5-LO에 의해 류코트리엔 B4(LTB4) 및 시스테인일 류코트리엔(LTC4, LTD4 및 LTE4)에 대한 공통적인 전구체인 LTA4로 전환된다. LTA4의 LTB4로의 전환은 아연-의존적 에폭사이드 하이드롤라제인, LTA4 하이드롤라제(LTA4H)에 의해 매개된다. 시스테인일 류코트리엔의 형성은 FLAP와 관련하여 세포막에서 LTC4 신타아제에 의해 매개되는, 글루타티온에 대한 LTA4의 접합을 수반하며, 생성된 LTC4는 펩티다아제 활성을 통해 LTD4 및 LTE4로 추가로 처리될 수 있다.
5-LO 또는 FLAP의 기능을 억제하는 화합물은 류코트리엔 생산의 억제를 초래할 수 있다. FLAP 억제제는 세포막에서 FLAP에 직접적으로 결합하여 5-LO의 막 전위 및/또는 아라키돈산 기질의 이의 활성 부위로의 공급을 방지함으로써 류코트리엔 생합성을 방지한다. 이러한 방식으로, FLAP의 억제는 공통적인 전구체 LTA4의 생산을 억제하여 LTB4 및 cysLT 둘 모두의 생산을 방지한다. 5-LO 억제제와는 달리, FLAP 억제제는 5-LO에 의한 아라키돈산의 산화를 직접적으로 억제하지 않으며 용해된 세포 추출물에서 류코트리엔 생산을 억제하지 않는다.
고 콜레스테롤 수준 및 상승된 혈압과 같은 위험 요인을 다루는 약물의 이용 가능성에도 불구하고, 추가의 치료 옵션이 죽상경화성 심혈관 질병 및 이의 후유증을 감소시키기 위해 필요하다. 죽상경화판의 형성에서 지질 침착의 역할은 익히 확립되어 있다. 그러나, 죽종형성에서의 또 다른 주요 인자는 죽상 경화 병소로의 염증 세포의 동원 및 이의 플라크 내 활성화 둘 모두를 포함하는 염증이다. 그러므로, 염증을 표적화하는 약리학적 접근법은 죽상동맥경화증을 가진 환자를 치료하는 신규한 접근법을 제공할 수 있을 것이다. FLAP 억제제의 투여에 의한 류코트리엔 생산 억제는 하나의 이러한 접근법이다.
심혈관 질병과 관련된 또 다른 위험 요인은 미세혈관 기능 장애이다. FLAP의 약리학적 억제는, 혈관 작용 시스테인일 류코트리엔의 생산을 감소시키는 것 외에 백혈구 활성화 및 미세혈관계와의 상호 작용을 약화시킴으로써, 심혈관 질병 환자에서 미세혈관 기능을 개선시킬 수 있을 것이다.
FLAP, 5-LO 경로 활성, 류코트리엔 생산 및 심혈관 질병간의 연관성은 다음의 증거에 의해 지지된다: 1) 5-LO 경로의 발현 및 활성은 죽상경화판 진행, 및 심근 경색증(MI)으로 이어지는 플라크 파열 및 혈전증을 일으킬 수 있는 플라크 불안정성의 증상과 관련하여 증가한다(Spanbroek et al (2003) PNAS 100, 1238; Cipollone et al (2005) ATVB 25, 1665); 2) 혈액 및 뇨 중 류코트리엔 수준은 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS) 사건 이후 시기에 상승된다(Sanchez-Gala et al (2009) Cardiovascular Research 81, 216; Carry et al (1992) Circulation 85, 230); 3) FLAP(ALOX5AP) 유전자의 유전자 하플로타입(genetic haplotype)은 심근 경색증 위험과 상당히 관련되어 있다(Helgadottir et al (2004) Nature Genetics 36, 233).
지난 수십 년 동안 많은 기업이 FLAP를 표적으로 삼아 왔으며, 이러한 노력과 관련된 특허 출원은 다양한 간행물에 요약되어 있다. 예를 들면, Pergola &Werz, Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(3); 및 Hofmann & Steinhilber Expert Opin. Ther. Patents, (2013) 23(7) 및 Whatling, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25(2607)를 참조한다.
본 출원은 (1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형에 관한 것이다. 이 화합물은 상기 기술된 개시들에서의 화합물들과 구조적으로 상이하다.
약물(drug substance)의 제형에서, 약물은 편리하게 다루고 처리될 수 있는 형태로 존재하는 것이 중요하다. 이것은 약물 자체에 대해 상업적으로-실현 가능한 제조 공정을 달성하는 측면뿐만 아니라 활성 화합물 및 적절한 부형제를 포함하는 약제학적 제형의 후속 제조의 측면에서도 중요하다. 이러한 맥락에서, 활성 화합물의 화학적 안정성 및 물리적 안정성은 중요한 요소이다. 활성 화합물 및 그를 함유하는 제형은 활성 화합물의 물리-화학적 특징(예컨대, 화학 조성, 밀도, 흡습성, 용해성)에서 임의의 유의미한 변화를 나타냄이 없이 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.
(1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드(이후 "화합물 (I)")의 구조를 하기에 도시한다:
[화합물 I]
Figure pct00001
본 발명자들은 화합물 (I)이 결정형으로서 존재할 수 있음을 발견하였다. 화합물 (I)의 하나의 결정형 "A 형"은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 화합물 (I)는, 피라졸 N-H가 인접한 피라졸 고리 질소 중 어느 것에 부착되는 2가지 호변이형으로 존재할 수 있다. 화합물 (I)에 대한 언급은 두 호변이형 모두를 명시적으로 포함한다.
일 양태는 화합물 (I)의 결정형을 제공한다.
또 다른 양태는 화합물 (I) A 형의 물리적 형태를 제공한다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여, 적절한 하기 표 1에 보여지는 바와 같이 특유의 X-선 분말 회절 피크(2θ도로 표현됨)를 나타내는, 화합물 (I) A 형의 물리적 형태를 제공한다.
또 다른 양태는 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물 (I)의 결정형을 제공한다.
또 다른 양태는 심혈관 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물 (I)의 결정형을 제공한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 모든 X-선 분말 회절 데이타는 실시예에 기술된 바와 같이 CuKα 방사선을 사용하여 수득되었다.
일 구현예에서, 화합물은 결정질 특성을 가지며, 일 양태에서 적어도 50% 결정질이고, 또 다른 양태에서 적어도 60% 결정질이고, 또 다른 양태에서 적어도 70% 결정질이고, 또 다른 양태에서 적어도 80% 결정질이고 또 다른 양태에서 90% 결정질이다. 결정도는 통상적인 X-선 회절분석 기법에 의해 추정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (I)은 60%, 70%, 80% 또는 90% 내지 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 결정질이다.
화합물 (I) A 형의 가장 두드러진 피크는 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및/또는 24.8°이다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및/또는 24.8°의 적어도 하나의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및/또는 24.8°의 적어도 2개의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및/또는 24.8°의 적어도 3개의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 10.6, 15.8, 16.7, 17.3, 18.7, 19.5, 21.3, 23.3 및/또는 24.8°의 적어도 하나의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 10.6, 15.8, 16.7, 17.3, 18.7, 19.5, 21.3, 23.3 및/또는 24.8°의 적어도 2개의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 10.6, 15.8, 16.7, 17.3, 18.7, 19.5, 21.3, 23.3 및/또는 24.8°의 적어도 3개의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및 24.8°의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 2θ에서 약 9.7, 10.6, 15.8, 16.7, 17.3, 18.7, 19.5, 21.3, 23.3 및 24.8°의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 상기 A 형이 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I) A 형이 제공된다.
시차주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)에서 가열될 때(실시예 섹션에 기술된 바와 같은 조건) 화합물 (I) A 형은 도 2에 도시된 바와 같이 약 239.4℃의 용융 개시 온도 및 약 242.6℃의 피크 온도를 보여준다.
당업자는 특정 화합물의 DSC 열상(Thermogram)에서 관찰된 값 또는 값들의 범위가 상이한 순도의 회분들(batch) 간에 변동을 보여줄 것임을 이해한다. 그러므로, 하나의 화합물에 대해 그 범위는 작을 수 있지만 나머지들에 대해 그 범위는 매우 광범할 수 있다. 일반적으로, DSC 열적 이벤트에서 회절 각도의 측정 오차는 대략적으로 플러스 또는 마이너스 5℃이고, 이러한 측정 오차 정도는 본원에 포함된 DSC 데이타를 고려할 때 참작되어야 한다.
그러므로, 일 구현예에서는 약 239.4℃에서 용융 개시 및 약 242.6℃에서 피크를 갖는 DSC 흡열성을 가진 결정형인 화합물 (I) A 형이 제공된다.
그러므로, 일 구현예에서는 239.4℃ 플러스 또는 마이너스 5℃에서 용융 개시 및 242.6℃ 플러스 또는 마이너스 5℃에서 피크를 갖는 DSC 흡열성을 가진 결정형인 화합물 (I) A 형이 제공된다.
일 구현예에서는 239.4℃에서 용융 개시 및 242.6℃에서 피크를 갖는 DSC 흡열성을 갖는 결정형인 화합물 (I) A 형이 제공된다.
일 구현예에서는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 열상을 갖는 결정형인 화합물 (I) A 형이 제공된다.
본원에 기술된 공정에서 A 형의 결정화는 A 형의 결정을 사용한 시딩에 의해 촉진될 수 있다. 시드 결정은 실시예에 기술된 방법들 중 하나를 사용하여 수득될 수 있다. 시딩의 사용은 대규모 제조에 특히 장점적이다.
본원에서 화합물이 "2θ에서 약 ...의 적어도 하나의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴"을 갖는다고 기술되는 경우 화합물의 XRPD는 열거된 2θ 값들 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 예를 들어 하나 이상의 2θ 값들, 둘 이상의 2θ 값들 또는 셋 이상의 2θ 값들이 열거된다.
화합물 (I)의 결정형에 대한 X-선 분말 회절 피크를 정의한 이전 단락에서, 용어 "약 ="은 피크들의 정확한 위치(즉, 나열된 2-쎄타 각도 값들)를 나타내기 위해 "2θ에서 약 = ..."이라는 표현으로 사용되며, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 피크의 정확한 위치는 측정 장치마다, 샘플마다, 또는 사용된 측정 조건에서의 약간의 변동 결과로서 다소 다를 수 있기 때문에 절대 값으로서 해석되어서는 안된다. 또한 이전 단락에는 화합물 (I)의 결정형은 표 1에 나타낸 실질적으로 가장 두드러진 피크(2-쎄타 각도 값)를 가진 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 '실질적으로' 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다고 기술되었다. 이러한 맥락에서 용어 '실질적으로'의 사용은 또한 X-선 분말 회절 패턴의 2-쎄타 각도 값이 장치마다, 샘플마다, 또는 사용된 측정 조건에서의 약간의 변동 결과로서 다소 다를 수 있음을 나타내고자 함이 이해될 것이며, 따라서, 다시 한번, 도면에 도시되거나 표에 제시된 피크 위치는 절대 값으로서 해석되지 않을 것이다.
X-선 분말 회절법의 당업자는 피크의 상대 강도가, 예를 들어 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 대략 30 마이크로미터를 초과하는 크기의 그레인(grain) 및 비단일적 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, 강도는 샘플 내 입자의 우선적 배향과 같은 실험 조건 및 샘플 조제물에 따라 변동할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 자동 또는 고정된 다이버전스 슬릿(divergence slit)의 사용은 또한 상대 강도 계산에 영향을 미칠 것이다. 당업자는 회절 패턴 비교시 이러한 영향을 처리할 수 있다.
X-선 분말 회절법의 당업자는 또한 샘플 높이의 차이 및 검출기 위치의 교정에서의 오차로 인해, 2θ 위치에서 작은 이동이 일어날 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 소정 값으로부터의 ±0.1°의 차이는 정확한 것으로 간주된다.
본원에 기술된 화합물 (I) A 형은 또한 다른 적합한 분석 기법, 예컨대 NIR 분광법 또는 고체 상태 핵 자기공명 분광법을 사용하여 다른 물리적 형태로부터 특징화되고/되거나 구별될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 (I) A 형의 화학 구조는 예를 들면 양성자 핵자기공명(NMR) 분석법 같은 평범한 방법에 의해 확인될 수 있다.
화합물 (I) A 형은 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
의료 및 약제학적 용도
화합물 (I)의 결정형은 포유동물, 특히 인간에서 심혈관 질병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 심혈관 질병은 심기능 장애 및/또는 미세혈관 기능 장애 및/또는 대혈관 병리학(macrovascular pathology)과 관련된 질환, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 안정한 및 고위험 관상 동맥 질병(최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS)으로 또는 미세혈관 및 심기능 장애의 바이오마커에 의해 정의됨)을 포함하는 관상 동맥 질병, 심근 경색증, 혈관재건 시술 후 재협착, 심장 부전, 복부 대동맥류(AAA), 혈관 질병으로 인한 발기 기능 장애를 포함하는 말초 동맥 질병(PAD), 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack; TIA) 및 가역적 허혈성 신경 질병(RIND), 다발-경색 치매 및 신동맥 질병을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 특히, 화합물 (I)의 결정형은 고위험 관상 동맥 질병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은, 비제한적으로, 지질 저하 스타틴, 항-혈소판제, ACS 억제제 및 베타 차단제와 같은 진료 표준(standard of care, SoC) 치료에도 불구하고 심혈관 사건에 대한 위험이 남아있는 환자의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은 만성 신장 질병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은 포유동물, 특히 사람에서 II형 진성 당뇨병 및 II형 진성 당뇨병의 합병증의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 이것은 당뇨병성 미세혈관 및 대혈관 병리학, 신경병증 및 신장병증을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
화합물 (I)의 결정형은 포유동물, 특히 사람에서 호흡기 염증성 질병 및 호흡기 염증성 질병과 관련된 합병증의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 호흡기 염증성 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질병, 폐기종 및 비염을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
화합물 (I)의 결정형은 포유동물, 특히 사람에서 신장 염증 및 혈관 질병 및 신장 질병과 관련된 합병증의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 신장 염증 및 혈관 질병은 만성 신장병, 약물 및 독소 유도된 신독성, 사구체신염, 신증후군, IgA 신장염, 역류 신장병증, 국소 분절 사구체경화증, 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonleins purpura), 및 당뇨병성 신장병증을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
화합물 (I)의 결정형은 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형을 사용한 치료는 이의 항-염증 성질 및 혈관 작용 기전에 대한 영향으로 인해, 심기능 장애 및/또는 미세혈관 기능 장애 및/또는 대혈관 병리학과 관련된 심혈관 및/또는 뇌혈관 및/또는 신장 및/또는 말초 동맥 질병 이환율 및 사망률을 낮출 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은, 죽상동맥경화증의 발생 위험을 갖거나 이미 죽상경화성 심혈관 질병을 갖는 사람을 포함하는 포유동물에게 예방적 또는 치료적 유효량의 화합물 (I)을 적절하게 투여함을 포함하여, 심기능 장애 및/또는 미세혈관 기능 장애 및/또는 대혈관 병리학의 발생 위험을 예방하거나 감소시킬 뿐만 아니라 죽상경화성 심혈관 질병이 임상적으로 명백하게 되면 죽상경화성 심혈관 질병의 진행을 중지시키거나 늦추고, 그리고/또는 죽상경화성 심혈관 질병의 퇴행을 촉진시키는 역할을 할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은 심근 경색증, 불안정 협심증 및 뇌졸중을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는, 죽상경화판 파열 또는 침식과 관련된 급성 사건의 발생 또는 심각성을 예방하거나 감소시키는데 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은 미세혈관 기능, 대혈관 병리학 및/또는 심기능을 개선시킴으로써 급성 사건의 발생 또는 심각성을 예방하거나 감소시키는데 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은 복부 대동맥류(abdominal aortic aneurysm; AAA)의 진행 및 파열 발생을 예방하거나 감소시키는데 유용할 수 있다.
의심의 소지를 없애기 위해, 본원에 사용된 용어 "치료"는 치료적 및/또는 예방적 처치를 포함한다. "치료"는 또한 심혈관 질병(관상 동맥 질병 및 고위험 관상 동맥 질병을 포함)의 증상을 경감시키고, 그리고/또는 심혈관 질병의 중증도 또는 진행을 완화시키기 위한 화합물 (I)의 투여를 포함한다.
따라서 본원에 개시된 화합물은 이들 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치 둘 모두에서 지시될 수 있다.
화합물 (I) A 형의 결정형은 약제의 제조에 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정형은 관상 동맥 질병 또는 고위험 관상 동맥 질병과 같은 심혈관 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 유용할 수 있다. 이러한 제조에서, 화합물 (I) A 형의 저장 안정성은 이 형태를 중간체로서 유용하게 만든다. 예를 들어, 화합물 (I) A 형은 보관 또는 공정시에 상당한 양의 분해없이 정제, 캡슐 또는 다른 적절한 투여형의 제조에서 증량제(bulking agent), 윤활제, 결합제 등과 같은 부형제와 함께 병용될 수 있다. 화합물 (I) A 형은 또한 약제를 전달하는 최종 공정 이전에, 예컨대 화합물 (I)의 용액, 현탁액 또는 다른 물리적 형태의 형성 이전에 보관을 위한 안정한 중간체로서 기능할 수 있다.
병용 요법
화합물 (I)의 결정형은 또한 상기 질환의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함게 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 결정형의 화합물, 및 제2 활성 성분이 상기 열거된 하나 이상의 질환의 치료를 위해, 동시에, 순차적으로 또는 혼합물로 투여되는 병용 요법이 있다. 이러한 병용물은 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 (I)의 결정형은 하기와 같은 제제와 병용하여 심혈관, 대사 및 신장 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다:
· 심장 치료제,
· 항고협압제,
· 이뇨제,
· 말초 혈관 확장제,
· 지질 개질제,
· 항당뇨병제,
· 항염증제
· 항산화제
· 항응고제
· 항혈전제
· 항혈소판제
상기의 예는 디기탈리스 글리코사이드, 항부정맥제, 칼슘 채널 길항제, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(예를 들면, 칸데사르탄(candesartan)), 엔도텔린 수용체 차단제, β-차단제, 티아자이드 이뇨제, 루프 이뇨제(loop diuretics), 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들면, 스타틴(예를 들면, 로수바스타틴(Rosuvastatin)), 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 조절제, FXR 작용제, 콜레스테릴에스테르 수송 단백질(cholesterylester transfer protein; CETP) 억제제, 항당뇨병 약물, 예를 들면, 인슐린 및 유사체, GLP-1 유사체, 설폰아미드, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 티아졸리딘디온, SGLT2(예를 들면, 다파글리플로진), SGLT1, SGLT1/2를 포함하는 글루코스 나트륨 수송 단백질(SGLT) 억제제, 및 항염증 약물, 예를 들면, NSAID 및 CCR2 길항제, 항산화제, 예를 들면, 비타민 E 및 SOD 모사체, 항응고제, 예를 들면, 헤파린, 트롬빈 억제제 및 인자 Xa의 억제제, 항혈소판제, 예를 들면 tPA, 혈소판 응집 억제제(예를 들면, P2Y12 길항제 또는 티카그렐로(ticagrelor)) 및 네프릴리신(neprilysin) 억제제(예를 들면, 사쿠비트릴(Sacubitril))를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
병용 요법에 사용될 때, 화합물 (I)의 결정형 및 다른 활성 성분은 단일 조성물, 완전히 분리된 조성물, 또는 이들의 배합물로 투여될 수 있음이 고려된다. 또한, 활성 성분은 동시에, 일시에, 순차적으로 또는 따로 투여될 수 있음이 고려된다. 병용 요법의 특정 조성물(들) 및 투여 빈도(들)는, 예를 들면, 투여 경로, 치료되는 질환, 환자의 종, 단일 조성물로 조합될 때 활성 성분간의 임의의 잠재적 상호 작용, 동물 환자에게 투여될 때 활성 성분간의 임의의 상호 작용, 및 의사 및 당업자에게 공지된 다양한 기타 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다.
투여
FLAP의 억제가 요구되는 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화합물 (I)의 결정형을 이러한 질환을 앓고 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 사람에게 투여함을 포함한다.
화합물 (I)의 결정형은 통상적으로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하를 통해 또는 다른 주사 가능한 방식으로, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로를 통해 및/또는 흡입을 통해, 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 약제학적으로 허용되는 투여형으로 투여될 것이다. 치료될 장애 및 환자 및 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
경구용으로 적합한 투여형은 본 발명의 일 양태를 형성한다.
본 발명의 조성물은 당 분야에 잘 알려진 전통적인 약제학적 부형제를 사용하는 전통적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미료, 향미료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형을 위한 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제에는, 예를 들어 락토스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분과 같은 과립제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 포함된다. 정제 제형은 당 분야에 잘 알려진 전통적인 코팅제 및 절차를 사용하여 비코팅 또는 코팅될 수 있다.
제형에 관한 추가 정보에 대해, 독자는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 제5권 25.2장을 참조한다.
단일 투여형을 생산하기 위해 하나 이상의 부형제와 결합된 활성 성분의 양은 필연적으로 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 다양할 것이다.
인간의 치료적 처치에서, 화합물 (I)의 결정형의 적합한 1일 용량은 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01 내지 30 mg이다.
경구 제형, 특히 당업자에게 공지된 방법에 의해 제형화되어 0.1 mg 내지 1000 mg 범위, 예를 들면, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 및 500 mg의 활성 화합물 용량을 제공할 수 있는 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
투여 경로 및 투여 체제에 관한 추가 정보에 대해, 독자는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 제5권 25.3장을 참조한다.
추가의 양태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 애쥬번트, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 화합물 (I)의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 이에 따라 제공된다.
생물학적 시험
하기 시험 절차가 이용될 수 있다:
FLAP 결합 검정(시험 A)
화합물을 추적자로서 3H-MK591을 사용하여 경쟁 결합 검정에서 시험하였다. (MK-591의 제조법은 문헌[Bioorg. Med.Chem. Lett. 1999, 9, 2391]에 기재되어 있다). 사람 ALOX5AP를 발현시키는 플라스미드로 안정하게 형질감염된 COS-7 세포로부터의 100,000 x g 펠렛이 FLAP의 공급원이었다. 막 펠렛을 버퍼(100 mM 트리스(Tris)-HCl, 0.05% 트윈(Tween)-20, 140 mM NaCl, 2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 5% 글리세롤, pH 7.5)에 재현탁시켜 12 mg/mL(2 μg/웰)의 최종 단백질 농도를 제공하였다. 검정을 수행하기 위해, 1.4 μL 화합물을 3배 희석 시리즈로 3중으로 96-웰 플레이트 내로 분배하였다. 이후 84 μL 방사성 리간드(25000 CPM, 검정에서 2 nM 최종 농도)에 이어서 84 μL 막 현탁액을 첨가하고, 주위 온도에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 여과 후, 필터 플레이트를 실온에서 12시간(또는 50℃에서 1시간 동안) 건조시켰다. 이후 50 μL 섬광(scintillant)을 첨가하고, 필터플레이트를 밀봉하고, 방사능을 마이크로베타 계수기에서 측정하였다. 특이적 결합은 총 결합 마이너스 비-특이적 결합으로 정의되었다. 총 결합은 경쟁자(competitor)의 부재 하에 막에 결합된 3H-MK591로서 정의되었으며, 비-특이적 결합은 0.1 mM MK-591의 존재 하의 3H-MK591로서 정의되었다. IC50 값은 % 억제 대 로그 화합물 농도를 플롯팅하고, 원 사이트 용량 반응 모델(one site dose response model)을 사용하여 결정되었다. 화합물 (I)은 6.3 IC50 nM이다.
FLAP 전혈 검정(시험 B)
화합물은 응고를 예방하는 헤파린을 사용하여 정맥천자에 의해 얻어진 신선한 사람 전혈에서 LTB4 생산의 억제에 대해 시험되었다. 1.5 μL 화합물 또는 DMSO 캐리어를 3배 희석 시리즈로 96-웰 깊은-웰 플레이트의 웰 내로 분배하였다. 이후 500 μL 헤파린 처리된 전혈을 첨가하고 이어서 37℃에서 30분(방법 A) 또는 4시간(방법 B) 동안 인큐베이션하였다. 그 후 100 μL 혈액을 제2 96-웰 플레이트에 미리-분배된 0.5 μL 2 mM 칼슘 이오노포어(ionophore)(칼시마이신; A23187)로 3중으로 이동시켰다. 37℃에서 20분 동안 인큐베이션 후, 10 μL의 중지 용액(100 mM EGTA, pH 7.4)을 첨가하여 검정을 중지시키고, 플레이트를 얼음으로 이동시켰다. 플레이트를 4℃에서 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 10 μL 혈장을 90 μL 미리-분배된 EIA 검정 버퍼(0.1 M 포스페이트 버퍼 + 0.1% BSA)를 함유하는 새로운 96 웰 플레이트에 이동시켰다. 이후 LTB4를 상업적 EIA(케이만 케미칼즈(Cayman Chemicals))로부터의 시약을 사용하여 측정하였다. LTB4 생산은 주어진 농도의 시험 화합물의 존재 하의 LTB4 수준 마이너스 50 nM 5-[[4-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-4-일]-2-티에닐]설파닐]-1-메틸-인돌린-2-온의 존재 하의 LTB4 수준으로 정의되었다. (5-[[4-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-4-일]-2-티에닐]설파닐]-1-메틸-인돌린-2-온의 제조법은 Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 555-569 또는 EP623614 B1에 기재되었다). LTB4 생산의 억제는 DMSO의 존재 하의 LTB4 수준의 %로서 표현된 주어진 농도의 시험 화합물의 존재 하의 LTB4 수준으로 정의되었다. IC50 값은 % 억제 대 로그 화합물 농도를 플롯팅하고, 원 사이트 용량 반응 모델을 사용하여 결정되었다. 방법 B 사용 시 화합물 (I)은 40 IC50이다.
도 1은 실시예 1(A 형)의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 실시예 1(A 형)의 DSC를 보여준다.
실시예
본 발명은 이제 하기 예시적 예들을 참고로 하여 추가로 설명될 것이며, 여기서 달리 언급되지 않는 한,
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지며; 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행되었다.
(ii) 일반적으로, 반응 과정 이후 HPLC가 후속되었고 반응 시간은 단지 예시로 주어진 것이다.
(iii) 수율은 단지 예시로 주어진 것이고 필수적으로 공들인 공정 개발에 의해 수득될 수 있는 것이 아니며; 제법은 더 많은 물질이 필요한 경우 반복되었다.
(iv) 화학 기호는 그들의 통상적 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용되었다.
(v) 용매 비율은 부피 : 부피(v/v) 용어로 주어진다.
(vi) 달리 언급되지 않으면, 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하였다.
X-선 분말 회절 분석
샘플을 단결정실리콘(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 마운팅하고 쎄타-쎄타(Theta-Theta) PANalytical X'Pert PRO(X-선 1.5418 Å 니켈-필터링된 Cu 방사선의 파장, 전압 45 kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 사용하여 분말 X-선 회절을 기록하였다. 측정하는 동안 자동 가변성 다이버전스 및 안티스캐터 슬릿을 사용했으며 샘플을 회전시켰다. PIXCEL 검출기(활성 파장 3.35° 2쎄타)를 사용하여 0.013° 단계 폭과 233 제2 단계 측정 시간을 사용하여 2 내지 50°2쎄타에서 샘플을 스캔하였다.
X-선 분말 회절 패턴이 측정 조건(예컨대, 사용된 장비, 샘플 조제물 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 가지며 수득될 수 있음은 당업계에 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건 및 샘플 조제물에 따라 변동할 수 있음은 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절의 당업자는 피크들의 상대 강도가 시험 중인 샘플의 배향 및 사용된 기구의 타입과 설정에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다. 당업자는 또한 반사 위치가, 샘플이 회절분석기 내에 놓여진 정밀한 높이 및 회절분석기의 제로 교정에 의해 영향받을 수 있음을 알 것이다. 샘플의 표면 평판도는 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제시된 회절 패턴 데이타가, 본 개시의 범위 내에 속하는 본원에 개시된 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 절대적인 임의의 결정형으로 해석되지 않음을 이해할 것이다(추가 정보를 위해 문헌[Jenkins. R & Snyder. R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons. 1996]을 참조하라).
일반적으로, X-선 분말 회절이미지(diffractogram)에서 회절 각도의 측정 오차는 대략적으로 플러스 또는 마이너스 0.1°2-쎄타일 수 있고, 이러한 측정 오차의 정도는 X-선 분말 회절 데이타를 고려하는 경우 상정되어야만 한다. 추가로, 강도는 실험 조건과 샘플 조제물(예컨대, 선호되는 배향)에 따라 변동할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 상대 강도(%)에 대해 하기의 정의들을 사용하였다: 81 내지 100%, vs(매우 강함); 41 내지 80%, str(강함); 21 내지 40%, med(중간); 10 내지 20%, w(약함); 1 내지 9%, vw(매우 약함).
Figure pct00002
일반 방법
이제 본 출원의 결정형을 하기 비제한적 예를 참조하여 추가로 설명할 것이다.
실시예에서, 고 분해능 질량 스펙트럼은 전기분무 인터페이스(electrospray interface)가 장착된 마이크로매스(Micromass) LCT 질량 분석계(LC-HRMS) 상에서 기록되었다. 1H NMR 측정은 각각 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수에서 작동하는, 배리안 유니티 플러스(Varian UNITY plus) 400, 500 및 600 분광계 또는 배리안 이노바(Varian INOVA) 400, 500 및 600 분광계 또는 브루커 아방스(Bruker Avance) 400, 500 및 600 분광계 상에서 수행되었다. 실험은 전형적으로 25℃에서 기록되었다. 화학적 이동은 용매를 내부 표준으로 하여 ppm으로 주어진다. 플래시 크로마토그래피는, 달리 언급되지 않는 한, 정상 상(phase) 실리카 플래시(FLASH)+™(40 M, 25 M 또는 12 M) 또는 스냅(SNAP)™ KP-Sil 카트리지(340, 100, 50 또는 10)를 사용하는 바이오테이지(Biotage)™로부터의 SP1™ 정제 시스템 상에서 직선 상(phase) 플래시 크로마토그래피를 사용하여 수행되었다. 일반적으로, 사용된 모든 용매는 상업적으로 이용 가능하였고, 분석 등급이었다. 무수 용매가 일상적으로 반응에 사용되었다. 실시예에 사용된 상 분리기(Phase Separator)는 아이소루트(ISOLUTE)® 상 분리기 컬럼이다. 하기 명명된 중간체 및 실시예는 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development, Inc.)로부터의 ACD/Name 12.01(ACD/Labs)을 사용하여 명명되었다.
실험 DSC: 열적 사건들은 TA DSC Q2000 기구 상에서 조절된 시차주사 열량측정법에 의해 분석되었다. 핀홀이 있는 표준 알루미늄 밀폐 컵에 담긴 9.7 mg의 재료를 40초의 조절 간격으로 0.53℃의 중첩된 조절을 사용하여, 분당 5℃의 일정한 가열 속도로 0℃ 내지 260℃의 온도 범위를 거쳐 측정하였다. 질소를 사용하는 퍼지 가스를 사용하였다(분당 50 mL의 유속). 제시된 융점 개시 온도는 절대값으로 받아들여져서는 안된다. 융점 개시 온도는 불순물 함량 및 입자 크기와 같은 몇몇 변수들에 의해 영향받을 수 있음은 공지되어 있다.
약어
하기 약어가 사용된다:
AcOH 아세트산
Aq: 수성
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
DCM: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
MgSO4: 마그네슘 설페이트
NaHCO3: 탄산수소나트륨
NH4Cl: 염화암모늄
T3P: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드
TFA: 트리플루오로아세트산
실시예 1
(1 R ,2 R )-2-[4-(3-메틸-1 H -피라졸-5-일)벤조일]- N -(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드(결정형 A)
아세톤(66 L) 및 물(7.3 L) 중의 (하기 중간체 8과 같이 제조된) (1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드 용매 메탄올 화합물(6.070 kg, 13.19 mol)을 55℃에서 가열한 다음 30℃까지 냉각시키고 용액을 여과하였다. 그런 다음, 이것을 약 24 L까지 대기압에서 증류하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(36.5 L)을 충진하고 약 24 L까지 대기압에서 증류하였다. 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란(36.5 L)을 충진하고 약 24 L까지 대기압에서 증류하였다. 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란(36.5 L)을 충진하고 약 24 L까지 대기압에서 증류하였다. 현탁액을 20℃까지 냉각시키고 생성된 고체를 여과하고 2-메틸테트라하이드로푸란(6.1 L)으로 세척하였다. 고체를 60℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물(결정형 A)을 수득하였다(5.679 kg, 12.40 mol, 94% 수율).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.10 - 1.55 (m, 4H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.99 (t, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)
중간체 1: 3-메틸-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸
Figure pct00003
단계 1 - 3-메틸-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸
3-메틸-1H-피라졸(2 mL, 24.8 mmol)을 3,4-디하이드로-2H-피란(6.8 mL, 74.5 mmol)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.134 mL, 1.74 mmol)을 첨가하고, 투명한 용액을 75℃까지 18시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 유기 상을 NaHCO3(sat, aq), 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc 10%→20%)로 정제하여 부제 화합물(subtitle compound)을 수득하였다. (2.4 g, 58%, 70% 정확한 이성질체)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 1H), 7.40 (s, 0.3H), 6.04 (d, 1H), 6.00 (s, 0.3H), 5.21-5.28 (m), 3.94 - 4.09 (m), 3.57-3.68 (m), 2.47 (s, 0H), 2.31 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.9 - 2.16 (m), 1.59 - 1.75 (m).
단계 2 - 3-메틸-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸
n-부틸리튬(6.1 mL, 15.2 mmol, THF 중 2.5 M)을, -78℃에서 THF(20 mL) 중의 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(2,4 g, 14.4 mmol)의 용액에 10분 동안 첨가하였다. 15분의 기간 동안 트리프로판-2-일 보레이트(3.7 mL, 15.9 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후 주위 온도에 도달하도록 하였다. 2,3-디메틸부탄-2,3-디올(1.88 g, 15.9 mmol)에 이어서 AcOH(1.65 mL, 28.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 유기 상을 NH4Cl(aq), NaHCO3(aq) 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 희석하고 농축시켜 표제 화합물(3.86, 91%)을 수득하였다.
MS m/z 293.2 [M+H]+
중간체 2: (1 R ,2 R )-2-{4-[3-메틸-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-5-일]벤조일}사이클로헥산카복실산
Figure pct00004
K2CO3(4.02 g, 29.05 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(0.28 g, 0.36 mmol)를, 1,4-디옥산(40 mL) 및 물(20 mL)에 용해된 (1R,2R)-2-(4-브로모벤조일)사이클로헥산카복실산(2.26 g, 7.26 mmol) 및 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 1, 3.18 g, 10.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 퍼징한 후 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. NaHCO3(sat, aq)을 첨가하고, 혼합물을 KHSO4(1 M, aq)로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔류물을 이동상으로서 H2O/MeCN/AcOH(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 30% 내지 90% MeCN 구배를 사용하여 크로마실(Kromasil) C8 컬럼(10 μm 250x50 ID mm) 상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 선택된 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 수성 잔류물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(2.79 g, 97%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.64 (m, 6H), 1.71 - 1.94 (m, 4H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 2H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 8.01 - 8.07 (m, 2H)
MS m/z 395.3 [M-H]-
중간체 3: 메틸 4-[( 3차 -부톡시카보닐)아미노]-1 H -피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00005
디-3차-부틸 디카보네이트(159 mL, 0.68 mol)를 10℃에서 15분의 기간에 걸쳐 MeOH(1 L) 중의 메틸 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트(87.6 g, 0.62 mol) 및 피리딘(100 mL, 1.24 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 MeOH(700 mL)로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(80 g, 53%)을 자주색 고형물로서 수득하였다.
MS m/z 228 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.47 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 7.70 - 8.20 (m, 2H), 13.45 (s, 1H)
중간체 4: 메틸 1-(2-브로모에틸)-4-[( 3차 -부톡시카보닐)아미노]-1 H -피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00006
1,2-디브로모에탄(1.97 mL, 22.8 mmol)을 0℃에서 10분의 기간에 걸쳐 DMF(50 mL) 중의 메틸 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]-1H-피라졸-5-카복실레이트(중간체 3, 5.0 g, 20.7 mmol) 및 K2CO3(4.3 g, 31.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 5%→20% 2-메틸펜탄)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물(2.5 g, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.47 (s, 9H), 3.80 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.79 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/z 348 [M+H]+
중간체 5: 3차 -부틸 (4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)카바메이트
Figure pct00007
암모니아 수화물(10 g, 287.2 mmol)을, MeCN(100 mL) 중의 메틸 1-(2-브로모에틸)-4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]-1H-피라졸-5-카복실레이트(중간체 4, 10.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피, 용출 구배(MeOH 중 1%→10% DCM)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물(6.0 g, 83%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.47 (s, 9H), 3.60 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)
MS m/z 253 [M+H]+
중간체 6: 3-아미노-6,7-디하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진-4(5 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00008
HCl(g)을, MeOH(50 mL) 중의 3차-부틸 (4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)카바메이트(중간체 5, 9 g, 35.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(6.00 g, 89%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
MS m/z 153 [M+H]+
중간체 7: (1 R ,2 R )-2-[4-(3-메틸-1 H -피라졸-5-일)벤조일]- N -(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드 HCl
에틸 아세테이트(7.8 L) 중의 (1R,2R)-2-{4-[3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]벤조일}사이클로헥산카복실산(중간체 2, 1.2 kg, 2.8 mol)) 및 3-아미노-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 하이드로클로라이드(중간체 6, 0.6 kg, 3 mol))에 피리딘(1.5 kg, 19 mol)을 충진하였다. 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시킨 다음 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 4.6 kg, 7.6 mmol)를 30분에 걸쳐 5℃ 미만의 온도로 유지하였다. 혼합물을 22시간동안 20℃까지 가열한 다음 10℃까지 냉각시켰다. 15℃ 미만의 온도로 유지하면서 추가의 에틸 아세테이트(5.6 L)에 이어 물(5.6 L)을 충진하였다. 수성 층을 제거하고 유기 상을 수(5.3 L) 중 시트르산(0.28 kg, 1.5 mol), 수(5.3 L) 중 시트르산(0.28 kg, 1.5 mol), 수(5.3 L) 중 탄산수소나트륨(0.28 kg, 3.3 mol) 및 마지막으로 수(4.2 L) 중 염화나트륨(1.5 kg, 25 mol)으로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 증류하여 7.8 L의 증류액을 제거하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(6.4 L)을 충진하고 혼합물을 진공 하에 증류하여 6.1 L의 증류액을 제거하였다. 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란(5.0 L)에 이어 수(2.1 L) 중 37% 염산 용액(0.42 L)을 충진하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 약 3 L의 모액(mother liquor), 다음에 2-메틸테트라하이드로푸란(2.2 L), 다음에 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란(2.2 L)으로 세척하였다. 생성된 고형물을 약 40℃에서 진공 하에 건조시켜 (1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드 HCl(1.012 kg, 1.970 mol, 70% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.18 (1H, dd), 1.33 - 1.58 (3H, m), 1.71 - 1.84 (2H, m), 1.96 (1H, dd), 2.05 (1H, dd), 2.28 - 2.37 (3H, m), 2.98 (1H, ddd), 3.60 (2H, ddd), 3.69 - 3.78 (1H, m), 4.22 (2H, dd), 6.73 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.94 - 7.99 (2H, m), 8.02 - 8.07 (2H, m), 8.35 (1H, d), 9.16 (1H, s).
할당 Hs: 25.
중간체 8: (1 R ,2 R )-2-[4-(3-메틸-1 H -피라졸-5-일)벤조일]- N -(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5- a ]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드, 메탄올 용매 화합물
메탄올(11.3 L) 및 물(8.6 L) 중의 (1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드 HCl(중간체 7, 2.25 kg, 4.43 mol)의 현탁액에 대략 1시간에 걸쳐 농축 수성 암모니아(0.54 L)를 첨가하였다. 추가의 농축 수성 암모니아(2.2 L)를 대략 90분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 21시간 교반한 다음 여과하였다. 수집된 고형물을 물(2.25 L x 2)로 세척하였다. 습한 고형물을 용기로 다시 보내고 메탄올(9 L)과 물(9 L)을 충진하였다. 혼합물에 농축 수성 암모니아(0.54 L)를 첨가하고 혼합물을 2.5시간동안 20℃에서 교반시키고 생성된 고형물을 여과에 의해 수직하였다. 수집된 고형물을 물(2.25 L x 2)로 세척한 다음 60℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물인 중간체 8(1.939 kg, 4.256 mol, 96% 수율)을 수득하였다. 도 2에 도시된 바와 같은 DSC, DSC 흡열 개시 온도 239.4℃ 및 242.6℃에서의 피크.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.10 - 1.55 (m, 4H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.99 (t, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)

Claims (11)

  1. (1R,2R)-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일]-N-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형:
    Figure pct00009
  2. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정 시 2θ에서 약 9.7, 10.6, 15.8, 16.7, 17.3, 18.7, 19.5, 21.3, 23.3 및/또는 24.8°의 적어도 하나의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정 시 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및/또는 24.8°의 적어도 하나의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정 시 2θ에서 약 9.7, 15.8, 17.3, 19.5 및 24.8°의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정 시 2θ에서 약 9.7, 10.6, 15.8, 16.7, 17.3, 18.7, 19.5, 21.3, 23.3 및 24.8°의 특유의 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정 시, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 애쥬번트, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
KR1020197014045A 2016-10-28 2017-10-27 (1r,2r)-2-[4-(3-메틸-1h-피라졸-5-일)벤조일]-n-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복스아미드의 결정형 KR102509478B1 (ko)

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