CN109890385B - (1r,2r)-2-[4-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)苯甲酰基]-n-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺的结晶形式 - Google Patents

(1r,2r)-2-[4-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)苯甲酰基]-n-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺的结晶形式 Download PDF

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Abstract

(1R,2R)‑2‑[4‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)苯甲酰基]‑N‑(4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)环己烷甲酰胺的一种结晶形式，含有它的药物组合物以及其在疗法中的用途。

Description

(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧 代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺的 结晶形式
本申请涉及(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺的新物理形式、涉及含有它的药物组合物以及其在疗法中的用途。
FLAP，5-脂氧合酶激活蛋白，在通过5-脂氧合酶(5-LO)途径产生白三烯中起着关键作用。具体而言，FLAP介导底物、花生四烯酸的转移，将其从膜磷脂释放到5-LO的活性位点。白三烯是由白细胞释放的脂质介质，特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞以及单核细胞/巨噬细胞。它们属于更宽类别的脂质介质，称之为类二十烷酸，由从细胞膜中释放的花生四烯酸形成。存在两个不同类别的白三烯，LTB4与CysLT(LTC4、LTD4以及LTE4)。LTB4的功能包括化学吸引与白细胞活化、抑制中性粒细胞细胞凋亡、以及激活粘附分子表达。通过结合至两种不同G蛋白偶联受体(BLT1与BLT2)中的一种来介导这类效果，这些受体差别在于它们的亲和力以及对LTB4的特异性。半胱氨酰白三烯具有作用于血管的特性并且可以影响血流与血管通透性、由两种CysLT受体(CysLT1与CysLT2)介导的活动。
为了引发白三烯生物合成，5-LO易位至细胞内膜(如核膜)，在膜上其与FLAP相互作用。由胞质PLA2(cPLA2)从膜磷脂释放的花生四烯酸经由FLAP转移至5-LO，在这之后5-LO立体定向地在第五个碳位置处结合氧，由此形成5(S)-HpETE。随后其被5-LO转化为LTA4，LTA4是对于白三烯B4(LTB4)与半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4以及LTE4)的常用前体。LTA4转化为LTB4是由LTA4水解酶(LTA4H)介导的，该水解酶是锌依赖性环氧物水解酶。半胱氨酰白三烯的形成涉及LTA4共轭至谷胱甘肽，其由细胞膜中与FLAP相关联的LTC4合酶所介导，并且所得LTC4经由肽酶活性可以进一步被处理为LTD4和LTE4。
抑制5-LO或FLAP的功能的化合物可导致对白三烯产生的抑制。FLAP抑制剂直接结合至细胞膜中的FLAP并且通过阻止5-LO的膜易位和/或花生四烯酸底物供应至其活性位点来阻止白三烯生物合成。以此方式，通过抑制常用前体LTA4的产生，FLAP的抑制阻止了LTB4与CysLT二者的产生。不同于5-LO抑制剂，FLAP抑制剂不通过5-LO直接遏制花生四烯酸的氧化并且不抑制溶解的细胞提取物中的白三烯产生。
尽管药物对付危险因素(如高胆固醇含量以及血压升高)具有有效性，仍需要进一步的治疗选择来降低动脉粥样硬化性心血管疾病及其后遗症。脂质沉积在动脉硬化斑块形成中的作用是得到确认的。然而，动脉粥样化形成中的另一个关键因素是炎症，包括将炎症细胞募集至动脉粥样硬化病变以及它们在斑块内的活化两者。靶向炎症的药理学方法由此可以为治疗患有动脉硬化的患者提供新颖方法。通过给予FLAP抑制剂来抑制白三烯产生是一种这样的方法。
与心血管疾病相关的另一个危险因素是微血管功能障碍。除减少作用于血管的半胱氨酰白三烯的产生之外，通过弱化白细胞活化以及与微脉管系统的相互作用，FLAP的药理学抑制可改善心血管疾病患者的微血管功能。
FLAP、5-LO途径活性、白三烯产生与心血管疾病之间的联系由以下多条证据来支持：1)与动脉硬化斑块进展以及可引起斑块破裂和导致心肌梗塞(MI)的血栓形成的斑块不稳定性的症状相关联，5-LO途径的表达与活性增加(Spanbroek等人(2003)PNAS[美国国家科学院院刊]100,1238；Cipollone等人(2005)ATVB[血管生物学]25,1665)；2)在最近发生急性冠状动脉综合征(ACS)事件之后的时间内，血液和尿液中白三烯水平增高(Sanchez-Gala等人(2009)Cardiovascular Research[心血管研究]81,216；Carry等人(1992)Circulation[循环]85,230)；3)FLAP(ALOX5AP)基因中基因单倍型与心肌梗塞的风险显著关联(Helgadottir等人(2004)Nature Genetics[自然遗传学]36,233)。
在过去的几十年里，很多公司一直将FLAP作为目标追寻，而与这些努力相关的专利资料在各种出版物中进行了总结。参见例如，Pergola&Werz,Expert Opin.Ther.Patents[治疗专利专家评论](2010)20(3)；以及Hofmann&Steinhilber ExpertOpin.Ther.Patents[治疗专利专家评论],(2013)23(7)与WhatlingBioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学快报](2015)25(2607)。
本申请涉及(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺的结晶形式。该化合物在结构上不同于在上述披露中所描述的化合物。
在药物物质的配制品中，重要的是药物物质(活性化合物)处于可方便处理和加工的形式。不仅从针对药物物质本身获得商业上可行的制造方法的观点来看，而且从随后制造包含活性化合物和合适赋形剂的药物配制品的观点来看，这都是重要的。在这方面，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性化合物和含有它的配制品应该能够在相当长的时间内有效储存，而不会展示出活性化合物的物理化学性质(例如化学组成、密度、吸湿性和溶解度)的任何显著变化。
(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(以下“化合物(I)”)的结构如下所示：
Figure BDA0002038377060000041
我们已经发现化合物(I)能以结晶形式存在。化合物(I)的一种结晶形式“形式A”提供了基本上如图1中所示出的X射线粉末衍射图。如本领域普通技术人员将理解的，化合物(I)能以两种互变异构形式存在，其中吡唑N-H与任一相邻的吡唑环氮连接。对化合物(I)的参考明确地包括两种互变异构形式。
一方面提供了化合物(I)的结晶形式。
另一方面提供了化合物(I)的物理形式(形式A)。
另一方面提供了化合物(I)的物理形式(形式A)，其使用CuKα辐射，显示出如在下文适当的表1中所示的特征性X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)。
另一方面提供了化合物(I)的结晶形式，用于在药物的制造中使用。
另一方面提供了化合物(I)的结晶形式，用于在药物(用于在心血管疾病的预防或治疗中使用)的制造中使用。
除非另有说明，否则在此描述的所有X射线粉末衍射数据均如实例中所述使用CuKα辐射获得。
在一个实施例中，该化合物具有结晶特性，并且在一个方面是至少50％结晶，在另一方面是至少60％结晶，在另一方面是至少70％结晶，在另一方面是至少80％结晶并且在另一方面是90％结晶。结晶性可以通过传统的X射线衍射技术来估计。
在另一个实施例中，化合物(I)从60％、70％、80％或90％至95％、96％、97％、98％、99％或100％结晶。
化合物(I)形式A的最突出的峰是在2θ约＝9.7°、15.8°、17.3°、19.5°和/或24.8°。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、15.8°、17.3°、19.5°和/或24.8°处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、15.8°、17.3°、19.5°和/或24.8°处具有至少2个特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、15.8°、17.3°、19.5°和/或24.8°处具有至少3个特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、10.6°、15.8°、16.7°、17.3°、18.7°、19.5°、21.3°、23.3°和/或24.8°处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、10.6°、15.8°、16.7°、17.3°、18.7°、19.5°、21.3°、23.3°和/或24.8°处具有至少2个特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、10.6°、15.8°、16.7°、17.3°、18.7°、19.5°、21.3°、23.3°和/或24.8°处具有至少3个特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、15.8°、17.3°、19.5°和24.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有在2θ约＝9.7°、10.6°、15.8°、16.7°、17.3°、18.7°、19.5°、21.3°、23.3°和24.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
根据另一方面，提供了化合物(I)形式A，其特征在于所述形式A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
当在差示扫描量热仪(DSC)中加热时(条件如实例部分所描述)，化合物(I)形式A展示出熔融，其中开始温度为约239.4℃，并且峰值温度为约为242.6℃，如图2所示。
本领域技术人员理解，在具体的化合物的DSC热谱图中观察到的值或值的范围将显示不同纯度的批次之间的变化。因此，尽管对于一种化合物而言该范围可以是小的，但是对于其他化合物而言该范围可以是相当大的。通常，DSC热事件中的衍射角的测量误差是约±5℃，并且当考虑包含于其中的DSC数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。
因此，在一个实施例中，提供了晶体形式，化合物(I)形式A，其具有以约239.4℃开始的熔融和在约242.6℃处的峰的DSC吸热。
因此，在一个实施例中，提供了晶体形式，化合物(I)形式A，其具有以239.4℃±5℃开始的熔融和在242.6℃±5℃处的峰的DSC吸热。
在一个实施例中，提供了化合物(I)形式A的结晶形式，其具有以239.4℃开始的熔融和在242.6℃处的峰的DSC吸热。
在一个实施例中，提供了化合物(I)形式A的结晶形式，其具有基本上如图2所示的DSC热谱图。
在此描述方法中的形式A的结晶可以通过用形式A的晶体接种来辅助。可以使用在实例中所描述的方法之一获得晶种。接种的使用在大规模制造中特别有利。
当化合物在此描述为具有“在2θ约＝....处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图”时，该化合物的XRPD可以含有列出的2θ值中的一个或多个。例如，列出了2θ值中的一个或多个、2θ值中的2个或更多个或2θ值中的3个或更多个。
在定义化合物(I)的结晶形式的X-射线粉末衍射峰的前述段落中，在表述“...在2θ...处约＝...”中使用术语“约＝”以表示峰的精确位置(即所引用的2-θ角度值)不应被解释为绝对值，因为如本领域技术人员将会理解的那样，在一个测量装置与另一个测量装置之间、从一个样品到另一个样品、或由于使用的测量条件的轻微变化，峰的精确位置可能轻微变化。在前述段落中还指出，化合物(I)的结晶形式提供了与图1所示的X-射线粉末衍射图(具有如表1所示基本上最显著的峰(2-θ角度值))‘基本上’相同的X-射线粉末衍射图。应该理解的是，在本上下文中的术语“基本上”的使用还旨在表示X射线粉末衍射图的2-θ角值可以从一个装置到另一个装置、从一个样品到另一个样品轻微变化、或由于使用的测量条件的轻微变化而轻微变化，图中所示的峰位置或表格中引用的峰位置不再被解释为绝对值。
X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可以被例如大小超过大约30微米并且非统一长宽比的晶粒影响，这可能影响样品的分析。此外，应理解强度可能根据实验条件和样品制备，例如样品中颗粒的优选取向而波动。自动或固定发散狭缝的使用也将影响相对强度计算。本领域技术人员在比较衍射图时可以处理这种效果。
X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，由于样品高度的差异和检测器位置的校准误差，可能发生2θ位置的小偏移。通常，与给定值相差±0.1°被认为是正确的。
在此描述的化合物(I)形式A还可以使用其他合适的分析技术(例如NIR光谱学或固态核磁共振光谱学)来表征和/或区别于其他物理形式。
在此描述的化合物(I)形式A的化学结构可以通过常规方法(例如质子核磁共振(NMR)分析)来确认。
可以如下文实例中所描述来制备化合物(I)形式A。
医学和药物用途
化合物(I)的结晶形式可以用于预防和治疗哺乳动物(特别是人类)的心血管疾病。心血管疾病包括，但不局限于、与心脏功能障碍和/或微血管功能障碍和/或大血管病理学相关的病症，如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病包括稳定和高风险冠状动脉疾病(作为近期急性冠状动脉综合征(ACS)或通过微血管和心脏功能障碍生物标志物定义)、心肌梗塞、血管再生程序之后的再狭窄、心力衰竭、腹部主动脉瘤(AAA)、外周动脉疾病(PAD)包括勃起功能障碍由于血管疾病、中风、瞬态缺血性攻击(TIA)且可逆的缺血性神经疾病(RIND)、多发梗塞性痴呆和肾动脉疾病。特别地，化合物(I)的结晶形式可用于预防或治疗高风险冠状动脉疾病。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或治疗尽管接受护理标准(SoC)治疗但仍具有发生心血管事件风险的患者，该标准治疗例如但不限于降脂他汀、抗血小板剂、ACS抑制剂以及β-阻断剂。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防和治疗慢性肾脏疾病。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或治疗哺乳动物(特别是人类)的II型糖尿病以及II型糖尿病的并发症。这包括而不限于糖尿病的微血管和大血管病理学、神经病变以及肾病。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或治疗哺乳动物(特别是人类)的呼吸道炎性疾病以及与呼吸道炎性疾病相关联的并发症。呼吸道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿以及鼻炎。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或治疗哺乳动物(特别是人类)的肾脏炎性与血管疾病以及与肾脏疾病相关联的并发症。肾脏炎性与血管疾病包括但不限于慢性肾脏疾病、药物和毒素诱导的肾毒性、肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾炎、反流性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、亨诺赫-舍恩莱因紫癜以及糖尿病肾病。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
用化合物(I)的结晶形式的治疗，由于它们的抗炎特性以及对血管活性机制的影响，可降低与心功能障碍和/或微血管功能障碍和/或大血管病理学相关的心血管和/或脑血管和/或肾脏和/或外周动脉病发病率和死亡率。
化合物(I)的结晶形式可用于预防或降低发展心脏功能障碍和/或微血管功能障碍和/或大血管病变的风险，以及用于停止或减缓动脉粥样硬化性心血管疾病的进展和/或促进其消退(一旦它在临床上变得明显)，包括给予哺乳动物(包括具有发生动脉粥样硬化风险的人类或已患有动脉粥样硬化性心血管疾病的人类)预防或治疗有效量的化合物(I)。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或降低与动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂相关的急性事件(包括但不限于心肌梗塞、不稳定型心绞痛以及中风)的发病率或严重程度。
化合物(I)的结晶形式可以通过改善微血管功能、大血管病理学和/或心脏功能用于预防或降低急性事件的发病率或严重程度。
化合物(I)的结晶形式可以用于预防或降低腹主动脉瘤(AAA)的进展以及破裂的发病率。
为了避免疑问，如此处使用的，术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。“治疗”还包括给予化合物(I)，以缓解心血管疾病(包括冠状动脉疾病以及高危冠状动脉疾病)的症状和/或减轻所述疾病的严重程度或进展。
因此，在此披露的化合物可以用于这些病症的治疗性和/或预防性治疗中。
化合物(I)形式A的结晶形式可以用于药物的制造。在一个实施例中，化合物(I)的结晶形式可以用于制造用于在预防或治疗心血管疾病(例如冠状动脉疾病或高风险冠状动脉疾病)中使用的药物。在这种制造中，化合物(I)形式A的储存稳定性使得该形式可用作中间体。例如，化合物(I)形式A可以与赋形剂(如填充剂、润滑剂、粘合剂等)结合制备片剂、胶囊或其它适合的剂型，在储存或加工中没有或没有显著量的降解。化合物(I)形式A还可以在最终加工之前(例如，在形成化合物(I)的溶液、悬浊液或另一种物理形式之前)用作储存的稳定中间体，以递送药物。
组合疗法
化合物(I)的结晶形式可以与其他化合物组合给予用于治疗以上病症。
在另一个实施例中，存在一种组合疗法，其中化合物(I)的结晶形式的化合物和一种第二活性成分同时、依序或混合给予，以用于治疗以上列举的一种或多种病症。这种组合可以与一种或多种另外的活性成分组合使用。
在此描述的化合物(I)的结晶形式可以与以下药剂组合可以用于治疗心血管、代谢性以及肾脏疾病：
●心脏治疗药、
●抗高血压药、
●利尿药、
●外周血管扩张药、
●调脂药、
●抗糖尿病药、
●抗炎药、
●抗氧化剂、
●抗凝血剂、
●抗血栓剂、
●抗血小板药。
以上的实例包括但不限于，洋地黄糖苷、抗心律失常剂、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(例如坎地沙坦(candesartan))、内皮素受体阻断剂、β-阻断剂、噻嗪类利尿剂、髓袢利尿剂、胆固醇合成抑制剂如他汀类(例如瑞舒伐他汀(Rosuvastatin))、胆固醇吸收抑制剂、PPAR调节剂、FXR激动剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、抗糖尿病药物如胰岛素和类似物、GLP-1类似物、磺胺类药物、二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类、钠葡萄糖转运体(SGLT)抑制剂(包括SGLT2(例如达格列净)、SGLT1、SGLT1/2和抗炎药物如NSAID和CCR2拮抗剂、抗氧化剂如维生素E和SOD模拟剂、抗凝血剂如肝素、凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂、抗血栓剂如tPA、血小板聚集抑制剂(例如P2Y12拮抗剂或替格瑞洛)以及脑啡肽酶抑制剂(例如沙库比曲(Sacubitril))。
当用于组合疗法时，在此考虑到，可以按单一组合物、完全分开的组合物、或它们的组合来给予本化合物(I)的结晶形式。也可以预期的是，可以并行地、同时地、顺序地或分开地给予活性成分。组合疗法的一种或多种具体组合物和一个或多个给药频率将取决于多种多样的因素，包括例如给药途径、正治疗的病症、患者的物种、当组合为单一组合物时活性成分之间的任何潜在相互作用、当它们被给予至动物患者时活性成分之间的任何相互作用、以及医师以及本领域其他技术人员已知的不同其他因素。
给予
提供了用于治疗其中需要抑制FLAP的病症的方法，该方法包括向患有或易患有这种病症的人给予治疗有效量的化合物(I)的结晶形式。
化合物(I)的结晶形式将通常经由口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、皮下或以其他可注射方式、颊、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或经由吸入、以包含活性成分的药用制剂形式、以药学上可接受的剂型给予。取决于有待治疗的紊乱和患者以及给药途径，可以变化的剂量给予这些组合物。
适合于口服使用的剂型形成本发明的一个方面。
本发明的这些组合物可以通过常规程序使用本领域众所周知的常规药物赋形剂获得。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂配制品的适合的药学上可接受的赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖、成粒剂和崩解剂如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁。片剂配制品可以是未包衣的或使用常规包衣剂以及本领域熟知的程序包衣的。
对于配制品进一步的信息，读者可参考培格曼出版社(Pergamon Press)1990的ComprehensiveMedicinal Chemistry[综合药物化学数据库](Corwin Hansch；编辑部)，第5卷第25.2章。
结合一种或多种赋形剂以产生单一剂型的活性成分的量将必然变化，这取决于该治疗的主体和具体给药途径。
在人类的治疗性治疗中，化合物(I)的结晶形式的适合的每日剂量是约0.0001-100mg/kg体重，优选0.01-30mg/kg体重。
优选口服制剂，尤其是片剂或胶囊剂，可以将制剂通过本领域中技术人员已知的方法进行配制，以提供在0.1mg至1000mg的范围内的活性化合物的剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg以及500mg。
对于给药途径和给药方案的进一步的信息，读者可参考培格曼出版社1990的Comprehensive Medicinal Chemistry[综合药物化学数据库](Corwin Hansch；编辑部)，第5卷第25.3章。
根据另一个方面，因此在此提供了一种药物组合物，该药物组合物包括与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的化合物(I)的结晶形式。
生物测试
可使用以下测试程序：
FLAP结合鉴定法(测试A)
使用3H-MK591作为示踪物在竞争结合测定中测试化合物。(MK-591的制备描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]1999,9,2391中)。来自用表达人类ALOX5AP的质粒稳定转染的COS-7细胞的100,000x g球粒是FLAP的来源。将膜球粒重悬于缓冲液(100mM Tris-HCl、0.05％Tween-20、140mMNaCl、2mM EDTA、0.5mM DTT、5％丙三醇、pH 7.5)中，以给出12mg/mL(2μg/孔)的最终蛋白终浓度。为了进行测定，将1.4μL化合物以3倍系列稀释分配进96孔板中，一式三份。然后，添加84μL放射性配体(25000CPM，测定中终浓度2nM)，随后添加84μL膜悬浮液，并且在环境温度下孵育60min。过滤之后，将滤板在室温干燥12h(或在50℃持续1小时)。然后，添加50μL闪烁材料，将滤板密封并且在microbeta计数器中测量放射活性。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合。总结合定义为在不存在竞争物的情况下结合至膜的3H-MK591，非特异性结合定义为在存在0.1mM MK-591的情况下的3H-MK591。通过绘制％抑制相较于log化合物浓度的图并且使用单位点剂量反应模型(one site dose response model)来确定IC50值。化合物(I)是6.3IC50nM。
FLAP全血测定(测试B)
针对在通过静脉穿剌术获得的新鲜人类全血中LTB4产生的抑制对化合物进行测试，使用肝素来防止凝结。将1.5μL化合物或DMSO载体以3倍系列稀释分配进96孔深孔板的孔中。然后，添加500μL肝素化的全血，随后在37℃孵育30min(方法A)或4h(方法B)。随后将100μL血一式三份转移至预先分配的在第二个96孔板中的0.5μL 2mM钙离子载体(卡西霉素；A23187)中。在37℃孵育20min之后，通过添加10μL的终止液(100mM EGTA，pH 7.4)来终止测定并且将板转移到冰上。将板在4℃以3000rpm离心10min并且将10μL血浆转移到含有90μL预先分配的EIA测定缓冲液(0.1M磷酸盐缓冲液+0.1％BSA)的新鲜96孔板中。然后，使用来自商品EIA(凯曼化学品公司(Cayman Chemicals))的试剂测量LTB4。将LTB4产生定义为在给定浓度的测试化合物存在下的LTB4水平减去在50nM 5-[[4-[(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-2-噻吩基]硫烷基]-1-甲基-二氢吲哚-2-酮存在下的LTB4水平。(5-[[4-[(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-2-噻吩基]硫烷基]-1-甲基-二氢吲哚-2-酮的制备描述于Org.Process Res.Dev.[有机工艺研发],2005,9,555-569或EP 623614 B1中)。将LTB4产生的抑制定义为在给定浓度的测试化合物存在下的LTB4水平，表示为在DMSO存在下的LTB4水平的％。通过绘制％抑制相较于log化合物浓度的图并且使用单位点剂量反应模型(one site dose response model)来确定IC50值。使用方法B，化合物(I)是40IC50。
附图简要说明
图1示出了实例1(形式A)的X射线粉末衍射图。
图2示出了实例1(形式A)的DSC。
实例
现在将通过参考以下说明性实例来进一步解释本发明，其中除非另有说明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；在室温或环境温度下进行操作时，即在18℃-25℃的范围内进行操作。
(ii)通常，通过HPLC跟踪反应过程，并且给出反应时间仅用于说明。
(iii)给出产率仅用于说明，并且不一定是可以通过勤奋工艺开发而获得的那些；如果需要更多材料，则重复制备。
(iv)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符合。
(v)溶剂比率以体积:体积(v/v)方式给出。
(vi)除非另有说明，起始材料是可商购的。
X射线粉末衍射分析
将样品安装在单硅结晶(SSC)晶圆黏片上，并且用θ-θPANalytical X’Pert PRO(X-射线
Figure BDA0002038377060000152
镍过滤的Cu辐射波长、电压45kV、灯丝发射40mA)来记录粉末X-射线衍射。使用自动可变发散和抗散射狭缝并且使这些样品在测量期间旋转。使用PIXCEL探测器(有效长度3.35°2θ)，使用0.013°步长和233秒步长测量时间从2°-50°2θ扫描样品。
本领域已知，取决于测试条件(例如设备、样品制备或所用的机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。具体来说，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件和样品制备。例如，本领域的X射线粉末衍射的普通技术人员将认识到这些峰的相对强度可以根据检测的样品的取向和使用的仪器的类型和设置变化。本领域普通技术人员也将认识到，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平坦度也可能具有细微影响。因此，本领域的普通技术人员将理解，在此呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与在此披露的那些基本上一致的粉末衍射图的任何结晶形式落入本披露的范围内(要了解进一步信息，参见Jenkins,R&Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射的介绍]’John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],1996)。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差可以是大约±0.1°2-θ，并且当考虑X射线粉末衍射数据时，应当将这种程度的测量误差考虑在内。此外，应了解强度可能取决于实验条件和样品制备(例如优选取向)而波动。以下定义用于相对强度(％)：81％-100％，vs(非常强)；41％-80％，str(强)；21％-40％，med(中等)；10％-20％，w(弱)；1％-9％，vw(非常弱)。
表1.化合物(I)形式A的峰
Figure BDA0002038377060000151
Figure BDA0002038377060000161
通用方法
现在将通过参考以下的非限制性实例来进一步解释本申请的结晶形式。
在这些实例中，高分辨质谱记录在配备有电喷雾接口的Micromass LCT质谱仪(LC-HRMS)上。在Varian UNITYplus 400、500以及600分光计或Varian INOVA 400、500以及600分光计或Bruker Avance 400、500以及600分光计上分别在400、500以及600MHz的1H频度下运行进行1H NMR测量。通常在25℃记录实验。用溶剂作为内标，以ppm给出化学位移。除非另外说明，使用在来自BiotageTM的使用正相硅FLASH+TM(40M、25M或12M)或SNAPTM KP-Sil药筒(340、100、50或10)的SP1TM净化系统上的直相快速色谱法进行快速色谱法。通常，所有使用的溶剂都是可商购的并且是分析级的。无水溶剂常规用于反应。在这些实例中使用的相分离器是
Figure BDA0002038377060000171
相分离柱。使用来自先进化学发展股份有限公司(AdvancedChemistry Development,Inc.)(ACD/实验室)的ACD/命名12.01命名以下命名的中间体和实例。
实验。DSC：在TA DSC Q2000仪器上通过调制的差示扫描热量测定分析热事件。在0℃至260℃的温度范围内，以5℃/分钟的恒定加热速率测量具有针孔的标准铝密封杯中所含有的9.7mg材料，在40秒的调节间隔具有0.53℃的叠加调节。(以50mL/min的流速)使用采用氮气的净化气体。所呈现的熔点起始温度不应被视为绝对值。已知熔点起始温度可以受若干参数(例如杂质含量和颗粒大小)的影响。
缩写
使用以下缩写：
AcOH 乙酸
Aq： 水性
MeCN： 乙腈
MeOH： 甲醇
DCM： 二氯甲烷
DMF： 二甲基甲酰胺
Et2O： 乙醚
EtOAc： 乙酸乙酯
MgSO4： 硫酸镁
NaHCO3： 碳酸氢钠
NH4Cl： 氯化铵
T3P： 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
TFA： 三氟乙酸
实例1
(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡 唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(结晶形式A)
将在丙酮(66L)和水(7.3L)中的(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺甲醇溶剂化物(如下文中间体8制备)(6.070kg，13.19mol)加热至55℃，然后冷却至30℃，并将溶液过滤。然后将其在大气压下蒸馏至约24L。填充2-甲基四氢呋喃(36.5L)，并在大气压下蒸馏至约24L。进一步填充2-甲基四氢呋喃(36.5L)，并在大气压下蒸馏至约24L。进一步填充2-甲基四氢呋喃(36.5L)，并在大气压下蒸馏至约24L。将悬浮液冷却至20℃，并过滤所得固体，并用2-甲基四氢呋喃(6.1L)洗涤。将该固体在60℃真空下干燥，以给出标题化合物(结晶形式A)(5.679kg，12.40mol，94％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.55(m,4H),1.74-1.82(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.28(s,3H),2.99(t,1H),3.70(s,2H),3.82(t,1H),4.21(t,2H),6.58(s,1H),7.82(s,1H),7.90(d,2H),8.01(d,2H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),12.76(s,1H)
中间体1：3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0002038377060000181
步骤1-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将3-甲基-1H-吡唑(2mL，24.8mmol)溶解在3,4-二氢-2H-吡喃(6.8mL，74.5mmol)中。添加三氟乙酸(0.134mL，1.74mmol)并且将该澄清溶液升温到75℃持续18h。将该反应混合物用Et2O稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)、水和盐水洗涤，使用相分离器过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(10％→20％的EtOAc于庚烷中)纯化残余物以给出小标题化合物。(2.4g，58％，70％正确的异构体)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,1H),7.40(s,0.3H),6.04(d,1H),6.00(s,0.3H),5.21-5.28(m),3.94-4.09(m),3.57-3.68(m),2.47(s,0H),2.31(s,1H),2.26(s,3H),1.9-2.16(m),1.59-1.75(m)。
步骤2-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)-1H-吡唑
在-78℃，经10min将正丁基锂(6.1mL，15.2mmol，2.5M在THF中)添加至3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2,4g，14.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在15min的时间期间，在-78℃滴加三丙-2-基硼酸酯(3.7mL，15.9mmol)并且将该反应混合物搅拌15min，在这之后允许其达到环境温度。添加2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(1.88g，15.9mmol)随后是AcOH(1.65mL，28.9mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用庚烷稀释并且将有机相用NH4Cl(水性)、NaHCO3(水性)和盐水洗涤，使用相分离器过滤并且浓缩。将残余物用庚烷稀释并且浓缩以给出标题化合物(3.86g，91％)。
MS m/z 293.2[M+H]+
中间体2：(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酸
Figure BDA0002038377060000191
将K2CO3(4.02g，29.05mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(0.28g，0.36mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸(2.26g，7.26mmol)的溶液中，并且将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体1，3.18g，10.89mmol)溶解在1,4-二噁烷(40mL)和水(20mL)中。将该混合物抽真空并用氮气吹扫三次，并且然后在80℃加热1h。将该混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。添加NaHCO3(饱和的，水性)并且将该混合物用KHSO4(1M，水性)酸化。将各相分离并且将该水相用EtOAc萃取两次。使用相分离器干燥合并的有机相并且将溶剂在真空下除去。在Kromasil C8柱上(10μm 250x 50ID mm)使用30％-90％MeCN于H2O/MeCN/AcOH(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将粗残余物通过制备型HPLC进行纯化。将选取的级分合并并且在真空下浓缩，并且将水性残余物用DCM萃取两次。使用相分离器干燥合并的有机相，并且将溶剂在真空下除去，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(2.79g，97％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.21-1.64(m,6H),1.71-1.94(m,4H),2.02-2.12(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.34(s,3H),2.52-2.64(m,1H),2.93-3.02(m,1H),3.53-3.66(m,2H),4.11-4.19(m,1H),5.13(dd,1H),6.18(s,1H),7.56-7.63(m,2H),8.01-8.07(m,2H)
MS m/z 395.3[M-H]-
中间体3：4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0002038377060000201
在10℃，在15min的时间内，将二碳酸二叔丁酯(159mL，0.68mol)添加至在MeOH(1L)中的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(87.6g，0.62mol)与吡啶(100mL，1.24mol)中。将该反应混合物在室温搅拌5h。将溶剂在真空下除去。将该粗产物通过从MeOH(700mL)中结晶而纯化，以给出呈紫色固体状的标题化合物(80g，53％)。
MS m/z 228[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,9H),3.83(s,3H),7.70-8.20(m,2H),13.45(s,1H)
中间体4：1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0002038377060000211
在0℃，在10min的时间内，将1,2-二溴乙烷(1.97mL，22.8mmol)添加至4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体3，5.0g，20.7mmol)与K2CO3(4.3g，31.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌5h。将水添加至该反应混合物并用EtOAc萃取水相。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，并且将粗产物通过快速色谱法(5％→20％2-甲基戊烷在EtOAc中)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以给出呈无色油状物的标题化合物(2.5g，35％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,9H),3.80(t,2H),3.87(s,3H),4.79(t,2H),7.86(s,1H),8.24(s,1H)
MS m/z 348[M+H]+
中间体5：叔丁基(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0002038377060000212
将氨水(10g，287.2mmol)添加至1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体4，10.0g，28.7mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，并且将反应容器密封并在90℃加热20h。将溶剂在真空下除去，并且将粗产物通过快速色谱法、洗脱梯度(1％→10％DCM在MeOH中)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(6.0g，83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,9H),3.60(t,2H),4.22(t,2H),7.76(s,1H),7.95(s,1H),8.30(s,1H)
MS m/z 253[M+H]+
中间体6：3-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐
Figure BDA0002038377060000221
将HCl(g)添加至叔丁基(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯(中间体5，9g，35.68mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温搅拌2h。通过过滤来收集沉淀物，用EtOAc洗涤并且在真空下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(6.00g，89％)。
MS m/z 153[M+H]+
中间体7：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺HCl
向在乙酸乙酯(7.8L)中的(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酸(中间体2，1.2kg，2.8mol)和3-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐(中间体6，0.6kg，3mol)中填充吡啶(1.5kg，19mol)。将该混合物冷却至0-5℃，并且然后在30分钟内将T3P(50％乙酸乙酯，4.6kg，7.6mmol)保持在低于5℃的温度。将该混合物加热至20℃持续22小时，然后冷却至10℃。然后填充另外的乙酸乙酯(5.6L)，然后是水(5.6L)，保持温度低于15℃。将该水层去除，并且用在水(5.3L)中的柠檬酸(0.28kg，1.5mol)、在水(5.3L)中的柠檬酸(0.28kg，1.5mol)、在水(5.3L)中的碳酸氢钠(0.28kg，3.3mol)、以及最后用在水(4.2L)中的氯化钠(1.5kg，25mol)洗涤该有机相。将该有机相在真空下蒸馏，去除7.8L的馏出物。填充2-甲基四氢呋喃(6.4L)，并且将混合物在真空下蒸馏，去除6.1L的馏出物。填充另外的2-甲基四氢呋喃(5.0L)，随后填充37％盐酸(0.42L)在水(2.1L)中的溶液。通过过滤收集所得沉淀，并且用约3L母液洗涤，然后用2-甲基四氢呋喃(2.2L)洗涤，然后再用2-甲基四氢呋喃(2.2L)洗涤。将所得固体在约40℃、在真空下进行干燥，以产生(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺HCl(1.012kg，1.970mol，70％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)1.18(1H,dd),1.33-1.58(3H,m),1.71-1.84(2H,m),1.96(1H,dd),2.05(1H,dd),2.28-2.37(3H,m),2.98(1H,ddd),3.60(2H,ddd),3.69-3.78(1H,m),4.22(2H,dd),6.73(1H,d),7.84(1H,s),7.94-7.99(2H,m),8.02-8.07(2H,m),8.35(1H,d),9.16(1H,s)。
分配的Hs：25。
中间体8：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺甲醇溶剂化物
经大约1h，向(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺HCl(中间体7，2.25kg，4.43mol)在甲醇(11.3L)和水(8.6L)中的悬浮液中添加浓氨水(0.54L)。经大约90分钟，添加另外的浓氨水(2.2L)。将该混合物在20℃搅拌21h，并且然后过滤。将收集的固体用水(2.25L x 2)洗涤。将该潮湿的固体返回至容器中，并且填充甲醇(9L)和水(9L)。向混合物中添加浓氨水(0.54L)，并且将混合物在20℃搅拌2.5h，并且通过过滤收集所得固体。将收集的固体用水(2.25L x 2)洗涤，然后在60℃、在真空下干燥，以产生标题化合物(中间体8(1.939kg，4.256mol，96％产率))。如图2所示的DSC，DSC吸热起始温度是239.4℃，峰值在242.6℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.55(m,4H),1.74-1.82(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.28(s,3H),2.99(t,1H),3.70(s,2H),3.82(t,1H),4.21(t,2H),6.58(s,1H),7.82(s,1H),7.90(d,2H),8.01(d,2H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),12.76(s,1H)

Claims (7)

1. (1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺的一种结晶形式：
Figure 712399DEST_PATH_IMAGE002
，
其特征在于当用CuKα辐射测量时，它具有在2θ = 6.4°、9.6°、9.7°、10.6°、12.8°、15.8°、16.2°、16.7°、17.3°、18.2°、18.7°、19.3°、19.5°、20.0°、20.5°、21.3°、21.7°、22.2°、23.3°、24.8°、25.3°、25.9°、26.5°和27.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于当使用CuKα辐射测量时，它具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
3.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至2中任一项所述的结晶形式联合药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式，用作药物。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式，用于在心血管疾病的预防或治疗中使用。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式在制备药物中的用途。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式在制备用于预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
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