KR20190065691A - 옥테니딘염산염(Octenidine hydrochloride)의 개선된 합성 방법 - Google Patents

옥테니딘염산염(Octenidine hydrochloride)의 개선된 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광범위한 살균 소독제로서 사용되는 옥테니딘염산염에 관한 개선된 합성 방법으로 합성 공정 중 불순물 생성을 줄여 수율을 높이고, 제조원가를 절감할 수 있는 내용에 관한 것이다.

Description

옥테니딘염산염(Octenidine hydrochloride)의 개선된 합성 방법{Improved synthesis method of Octenidine hydrochloride}
본 발명은 옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride)을 기존 합성 방법의 수율 및 생산공정을 개선한 새로운 합성 방법에 관한 것이다. 옥테니딘염산염의 원 물질인 옥테니딘은 비스피리딘아민화합물(Bispyridineamines)로 4-알킬아미노피리딘(4-(alkulmino)pydines)과 알킬클로라이드(alkyl chloride) 또는 알킬브로마이드(alkyl bromide) 화합물이 질소고리에서 알킬화 반응을 통해서 합성된 화합물이다. 옥테니딘은 4-아미노피리딘에 긴 알킬사슬이 있는 구조이다.
옥테니딘염산염은 기존의 외피용 살균소독제인 포비돈요오드, 클로르헥시딘 글루코네이트보다 우수한 살균력을 가지며 안정하다. 옥테니딘염산염 제제는 사용후 독성에 대한 안전성이 확보되어 가장 안정한 소독제로써 독일, 스위스 등의 유럽국가에서 이미 사용되고 있으며, 많은 학술문헌자료에서 확인 할 수 있다.
옥테니딘염산염의 합성은 기존의 문헌들은 먼저 4-옥틸아미노피리딘을 만든 후 1,10-디클로르데칸을 축합시키는 방법을 이용한다. 이와 달리 자사에서 이전에 등록한 대한민국 등록특허 제10-1718306호는 먼저 1,10-디클로르데칸의 양쪽에 4-클로르피리딘을 동시에 붙이는 반응을 진행한 다음 옥틸아민을 양쪽 클로르피리딘에 붙이는 반응을 하여 총수율이 기존의 문헌보다 17.4% 향상시켰다. 이 문헌의 합성 방법은 4-클로르피리딘에 옥틸아민을 치환시키는 반응의 수율(94.2%)은 높지만 1,10-디클로르데칸에 4-클로르피리딘을 축합하는 수율(57%)이 낮은 단점이 있다.
이에 본 발명은 선행 특허 제10-1718306호의 합성 방법에서 긴 측쇄 구조를 합성하는데 있어서 비피리딘(bipyridine)등의 부생성물로 인해 수율이 저하되는 문제가 발생되어 이를 해결하려 한다.
Figure pat00001
scheme 1. 기존 합성 방법 반응식
이를 개선하기 위해서 bipyridine의 부생성물이 생기는 것을 방지하고자, 반응성이 좋은 1,10-dibromodecane을 과량 사용하여 4-chloropyridine이 1,10-dibromodecane의 한쪽에만 축합되도록 한 다음, 다시 한 번 더 4-chloropyridine을 축합시켜 bis-(4-chloropyridim)decane을 합성한다. 또 기존에 사용하던 용매인 디메틸포름아마이드 대신 물을 사용하여 정제과정을 용이하게 하였다. 다음 단계에서 4-Octylamine을 상기 bis-(4-chloropyridim)decane 중합체와 치환반응을 시켜 옥테니딘 염산염을 합성하는 방법이다.
Figure pat00002
Scheme 2. 개선된 합성 방법
본 발명은 피부 살균 소독제로 사용되고 있는 옥테니딘염산염(Octenidine hydrochloride, 화학명 1,10-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]-decane dichloride, Chemical formula C36H64Cl2N4, MW. 623.84, MP 215~217℃) 관한 개선된 합성 방법으로서 합성과정에서 불순물의 생성을 줄여서 정제를 용이하게 하고, 합성의 수율을 향상시고, 원료의 변경을 통해 상업성을 향상시켰다.
실시예와 비교실시예 내용
실시예
1차 데칸 축합반응(half intermediate)
10ml의 정제수에 4-chloropyridine hydrochloride 1.50g(0.01M)을 넣어 녹이고 별도로 30ml의 정제수에 1,10-dibromodecane 15g(0.05M)을 혼합한 다음 먼저 준비한 4-chloropyridine hydrochloride 용액을 천천히 적하하면서 100℃에서 10시간 동안 환류 반응을 진행한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 상온까지 냉각시킨 후 n-hexane 60ml를 투입하여 미반응 1,10-dibromodecane을 추출하고, 남은 물층에 알칼리 금속의 수산화물(예를 들면, 35%) 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만든 뒤에 에틸아세테이트로 추출한다. 알칼리 금속의 수산화물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용할 수 있다.
유기층을 물로 씻어낸 후 탈수체, 예를 들면 황산마그네슘을 넣어 물을 제거한 다음 용액을 감압증류하여 용매를 제거하여 4-chloro-1-(10-bromodecyl)-1,4-dihydropyridine 2.61 g (수율 77.9%)를 얻는다.
2차 데칸 축합반응(intermediate)
10ml의 정제수에 4-chloro-1-(10-bromodecyl)-1,4-dihydropyridine 3.3g(0.01M)을 넣고, 별도로 10ml의 정제수에 4-chloropyridine hydrochloride 1.65g(0.011M)을 녹이고 이 용액을 적하하고 100℃에서 5시간 동안 환류 반응 진행한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 상온까지 냉각시킨 후 35% 알칼리 금속의 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든 뒤 디클로로메탄으로 추출한다.
유기층을 물로 씻어낸 후 황산마그네슘을 넣어 물을 제거한 다음 용액을 감압증류하여 용매를 제거하면 시럽상태인 bis-(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane 2.83g (수율 84.6%)를 얻는다.
3차 옥틸화 치환반응
비스-클로르피리딘니움데칸[bis-(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane] 3.69g(0.01M)와 2.11g(0.011M)의 옥틸아민(n-Octyl amine)을 디메틸포름아마이드(DMF) 50ml를 넣고 내부온도를 질소치환 하에 130℃까지 서서히 가열하면서 격렬하게 교반한다. 반응온도를 서서히 2~3시간 계속 가열한 후 7시간 동안 같은 온도를 유지한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 0℃까지 냉각한 후 반응액을 여과지를 이용하여 여과하면 첫 번째 반응물을 얻는다. 위 반응에서 여과된 여액을 감압증류하여 유거한 후 냉각하고 아세토니트릴로 희석하여 결정을 얻고 여과지에 여과하고, 분쇄하여 두 번째 결정을 얻는다.
첫 번째 및 두 번째 반응물을 합쳐 메탄올에 녹인 후 녹인 용액을 탄소를 이용하여 탈색시킨 후 여과하여 여액을 감압증류 시킨다. 감압증류 된 반응물을 냉각시키고 아세트니트릴을 가하여 재결정화시키고 냉각한 다음 여과하여 탈색된 백색 결정을 얻는다.
상기의 과정을 거쳐서 1,10-비스-[4-(옥틸아미노)-1-피리디움]데칸 디염산염 (1,10-bis-[4-(Octylamino)-1-pyridinium]-decane dihydrochloride ) 를 얻었다.
비교실시예
1차 데칸 축합반응
50ml의 디메틸포름아마이드에 클로르피리딘(4-Chloropyridine) 5.68g(0.05M)을 넣어 녹이고 별도로 170mL의 디메틸포름아마이드에 1,10-dichlorodecane 15.63g(0.025M)을 녹인 다음 먼저 준비한 4-chloropyridine 용액을 100℃에서 천천히 적하하면서 150℃에서 20시간 동안 환류 반응을 진행한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 냉각시키면서 약 20ml의 끓는 물을 넣어 반응을 중단시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨 후 35% 수산화나트륨액으로 알칼리성으로 만들어 디클로로메탄으로 추출한다.
유기층을 물로 씻어낸 후 황산마그네슘을 넣어 물을 제거한 다음 용액을 감압증류하여 용매를 제거하면 시럽상태인 bis(4-chloropyridine-1 (4H)-yl)decane 10.53g (수율 57.0%)을 얻는다.
2차 옥틸화 치환반응
비스-클로르피리딘니움데칸[bis-(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane] 80.96g(0.333M)와 11g(0.666M)의 옥틸아민염(n-Octyl amine hydrochloride)를 디메틸포름아마이드(DMF) 1,200ml를 넣고 내부온도를 질소치환 하에 160℃까지 서서히 가열하면서 격렬하게 교반한다. 반응온도를 서서히 2~3시간 계속 가열한 후 7시간 동안 같은 온도를 유지한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 0℃까지 냉각한 후 반응액을 여과지를 이용하여 여과하면 첫 번째 반응물을 얻는다. 위 반응에서 여과된 여액을 감압증류하여 유거한 후 냉각하고 아세토니트릴로 희석하여 결정을 얻고 여과지에 여과하고, 분쇄하여 두 번째 결정을 얻는다.
첫 번째 및 두 번째 반응물을 합쳐 메탄올에 녹인 후 녹인 용액을 활성탄을 이용하여 탈색시킨 후 여과하여 여액을 감압증류 시킨다. 감압증류 된 반응물을 냉각시키고 아세트니트릴을 가하여 재결정화시키고 냉각한 다음 여과하여 탈색된 백색 결정을 얻는다.
상기의 과정을 거쳐서 1,10-비스-[4-(옥틸아미노)-1-피리디움]데칸 디염산염 (1,10-bis-[4-(Octylamino)-1-pyridinium]-decane dihydrochloride ) 를 얻었다.
본 발명에 의한 실시예의 시험분석 방법
NMR 분석
1-1차 half intermediate
Figure pat00003
2차 비스-클로르피리딘니움데칸(intermediate)
Figure pat00004
3차 옥테니딘염산염
Figure pat00005
실시예와 비교 실시예의 합성반응 결과 대비표
Figure pat00006
본 발명의 옥테니딘디염산염의 신규 제조방법은 산업상으로 이용 가능하다.

Claims (2)

  1. 물에 1,10-디브로모데칸을 용해한 수용액에 별도로 4-클로르피리딘을 물에 용해시킨 수용액을 가하여 반응시키고, 여기에 알칼리 금속의 수산화물을 가하여 알칼리화시키고, 유기 용매로 추출한 추출액을 무수 황산마그네슘으로 탈수한 유기층을 감압증류하여 4-클로로-1-(10-브로모데실)-1,4-디하이드로피리딘을 제조하는 방법.
  2. 물에 4-클로로-1-(10-브로모데실)-1,4-디하이드로피리딘을 용해시킨 용액에 4-클로르피리딘을 가하여 환류한 다음, 냉각하고, 여기에 알칼리 금속의 수산화물을 가하여 알칼리화시키고 유기 용매로 추출한 후, 탈수제를 가하여 탈수한 후, 유기층을 증류하여 1,10-비스-[4-클로르피리디니움]데칸을 제조하고,
    1,10-비스-[4-클로르피리디니움]데칸과 옥틸아민을 디메틸포름아마이드에 혼합하여 반응시키고, 여과하여 첫 반응물을 얻고,
    여액을 감압증류한 후, 아세토니트릴로 희석하여 두 번째 반응물을 얻고,
    상기 두 반응물을 메탄올에 용해하고, 활성탄으로 탈색한 후, 탈색된 용액을 여과한 여액을 감압증류하고 아세트니트릴로 재결정화하여 옥테니딘염산염을 제조방법.
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