KR20190055149A - 중합 가능한 양자점 나노입자 및 치료용 제제, 파괴용 제제 및 문신용 제제로서의 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 리간드에 접합된 양자점 나노입자, 특히 각각의 나노입자가 중합 가능한 리간드에 접합된 양자점 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 접합된 양자점 나노입자를 제조하는 방법 및 치료제, 파괴용 제제 및 문신용 제제로서의 이러한 접합된 양자점 나노입자의 용도에 관한 것이다.

Description

중합 가능한 양자점 나노입자 및 치료용 제제, 파괴용 제제 및 문신용 제제로서의 그 용도
본 명세서에 개시된 구현 예들은 리간드에 접합된(conjugated) 양자점 나노입자에 관한 것으로서, 특히 각 나노입자가 중합 가능한 리간드에 접합된 양자점 나노입자에 관한 것이다. 구현 예들은 또한 그러한 접합된 양자점 나노입자의 제조 방법, 및 치료용 제제, 파괴용 제제 및 문신용 제제로서의 이러한 접합된 양자점 나노입자의 용도를 포함한다.
조직 파괴(tissue ablation)는 암 치료에 사용되는 치료 방법 중 하나이다. 현재까지 레이저, 열, 마이크로파, 라디오 주파수 및 화학 물질 (예: 에탄올)을 파괴 도구로 사용하는 것을 기본으로 하고 있다. 예를 들어, Gillams, Cancer Imaging, 5, 103-109, 2005 참조. 그러나 이러한 방법들은 특이성이 결여되고 건강한 주위 조직을 손상시키는 경향이 아주 높다.
예를 들어 양자점 또는 나노 결정으로 지칭되는 2 내지 50nm 범위의 크기를 갖는 입자의 제조 및 특성화에 상당한 관심이 있어왔다. 양자점(QD)은 넓은 범위의 여기, 크기 조절 가능한 방출, 좁은 방출 대역폭, 향상된 밝기 (높은 흡광 계수로 인한), 광 안정성, 다중화 기능 및 단일 여기 원을 사용한 동시 다중 방출을 포함하여 고유한 광학 특성을 갖는 형광 입자이다. 일반 형광 염료와 달리 QD의 고유 한 특성은 충족되지 않은 진단, 임상 영상화, 표적화된 약물 전달 및 광 역학 요법을 비롯한 여러 가지 잠재적 의료 응용을 가능하게 한다.
대부분의 고형 종양은 나노입자에 대한 특이적 섭취(specific uptake) 및 보존(retention)을 나타낸다. 이것은 향상된 침투성 및 보존 효과(EPR, enhanced permeability and retention effect)에 기인한다. 나노입자 그 자체는 종양 특이적 축적을 제공할 수 있다. 종양에 특이적으로 결합하는 리간드를 갖는 나노입자에 의해 추가적인 특이성이 부여될 수 있다. 이 목적으로 기능화되지 않으면 나노입자 그 자체는 종양의 사멸(tumor death)이나 파괴를 유도 할 수 없다.
새로운 파괴 제제가 필요하다. 본 개시 내용은 파괴 제제로서 양자점 나노입자를 사용하는 것에 기초한다. 수용성 양자점 나노입자가 중합 가능한 리간드를 갖게 되면 양자점의 여기가 양자점-양자점 가교결합(crosslinking)을 일으켜 조직 내 응집 및 조직 괴사 또는 죽음을 초래할 수 있다.
개시된 구현 양태들은 암 (예를 들어, 췌장암, 폐암, 방광암)의 가시화 및 치료/파괴를 위한 제제로서 사용될 수 있는 양자점 나노입자를 포함한다. 추가적인 구현 양태들은 문신용 제제로서 사용될 수 있는 양자점 나노입자를 포함한다.
개시된 구현 양태들은 각각의 나노입자가 예를 들어 지방족 사슬, π-π 적층(stacking), π 상호작용, 아미드, 에스테르, 티오에스테르에 의해 또는 양자점 나노입자의 무기 표면 상의 또는 나노입자를 수용성 및 생체적합성으로 하는 데 사용되는 유기 코로나층(corona layer) 상의 티올 고정기(anchoring group)에 의해 중합 가능한 리간드에 결합되는 (예를 들어 (이온 쌍 또는 반데르발스 상호작용에 의해) 물리적으로 결합되거나 공유 결합되는), 양자점 나노입자들을 포함한다. 어떤 구현 양태에서 수용성 나노입자는 하나의 반도체 물질의 코어와 쉘을 포함하며, 쉘은 어떤 구현 양태에서는 상이한 반도체 물질의 적어도 하나의 쉘을 포함하고, 다른 구현 양태에서는 조성 구배 합금화에 의해 외측으로 증가하는 밴드갭 값을 갖는 합금 반도체 물질을 포함한다. 이 같은 구현 양태들은 시험관내 및 생체내 (예: 실시간)에서 예를 들어 들어 암의 시각화 및 치료/파괴를 위해 유용하다.
일 구현 양태에서, 화학적 및/또는 물리적 작용(action) (예를 들어, 광원에 의한 여기)에 의해 일단 촉발되면(triggered), 각각의 양자점 나노입자는 중합될 수 있는 중합 가능한 리간드(polymerizable ligand)에 접합된다(conjugated).
일 구현 양태에서, 본원에 기술된 각각의 양자점 나노입자는 아미드 결합을 통해 중합 가능한 리간드에 공유 결합된다.
일 구현 양태에서, 각각의 양자점 나노입자는 코어 반도체 물질 및 외층을 포함하며 상기 외층은 입자를 수용성 및 생체 적합성으로 만드는 유기 코팅 (기능화 유기 코팅)의 코로나, 중합 가능한 리간드를 포함한다. 일 구현 양태에서, 각각의 양자점 나노입자는 반도체 물질의 하나 이상의 쉘을 포함하며, 상기 쉘은 외층을 포함하며 외층은 입자를 수용성 및 생체 적합성으로 만드는 유기 코팅 (기능화 유기 코팅)의 코로나, 중합 가능한 리간드를 포함한다.
일 구현 양태에서, 각각의 양자점 나노입자는 합금된 양자점 및 중합 가능한 리간드를 포함한다.
일 구현 양태에서, 각각의 양자점 나노입자는 도핑된 양자점 및 중합 가능한 리간드를 포함한다.
적합한 중합 가능한 리간드는 아크릴레이트(acrylate), 메타크릴레이트(methacrylate), 디아세틸렌(diacetylene), 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate), 아지드/알킨 쌍(azide/alkyne pairs) (클릭 화학) 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 구현 양태에서 중합 가능한 리간드는 메타크릴레이트(예: 2-아미노에틸 메타크릴레이트) 또는 이의 염, 예를 들어 염산염(hydrochloride salt)이다.
적합한 아크릴계 중합 가능한 리간드는 예를 들어, 메타크릴로일-L-라이신(methacryloyl-L-lysine), 4-메타크릴옥시-2-하이드록시벤조페논(4-methacryloxy-2-hydroxybenzophenone) 및 이들의 염, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일 구현 양태에서, 중합 가능한 리간드는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 리간드를 포함한다. 예를 들어, 메타크릴레이트 리간드를 포함하는 양자점 나노입자는 엑시톤 형성을 유도하여 아크릴레이트 중합을 촉발(trigger)할 수 있는 여기 광을 사용하여 중합 및 가교 결합될 수 있다.
추가의 구현 양태들에서, 광 활성 단량체들(예를 들어, 메타크릴로일-L-라이신, 4-메타크릴옥시-2-하이드록시벤조페논)은 단독으로 또는 하나 이상의 표준 단량체와 함께 사용되어 양자점 나노입자의 중합을 향상시킬 수 있다.
일 구현 양태에서, 중합 가능한 리간드는 시아노아크릴레이트이다.
일 구현 양태에서, 중합 가능한 리간드는 글리시딜 신나메이트(glycidyl cinnamate) 또는 이의 유도체이다.
또 다른 구현 양태에서, 중합 가능한 리간드는 디아세틸렌, 예를 들어, 트리코사-10,12-다이인산(tricosa-10,12-diynoic acid)이다.
일 구현 양태에서, 각각의 양자점 나노입자는 양자점의 형광 파장의 색 (예를 들어, 녹색, 황색 또는 적색)에 기초하여 중합 가능한 리간드에 접합된다. 본원에 기재된 각각의 양자점 나노입자는 가시 스펙트럼 전체에 걸쳐, 가시 스펙트럼 너머, 특정 파장에서 방출되도록 개별적으로 조정될 수 있고, 선택된 중합 가능한 리간드에 맞춰 조정될 수 있음을 이해해야한다.
본원에 기술된 임의의 양자점 나노입자의 일 구현 양태에서, 나노입자는 II-VI 물질, III-V 물질 또는 I-III-IV 물질, 또는 이들의 합금 또는 도핑된 유도체를 포함한다.
일 구현 양태에서, 본원에 기술된 양자점 나노입자들 중 임의의 것은 약 350nm 내지 약1000 nm, 약 450nm 내지 약 80 nm 범위의 방출 스펙트럼과 관련된다.
추가의 구현 양태에서, 본원에 기술된 임의의 양자점 나노입자는, 세포내 섭취 증진제, 세포 침투 펩타이드(cell-penetrating peptide) (TAT, RGD 또는 폴리 아르기닌과 같은 CPP), 조직 침투 증진제 (예: 사포닌, 양이온 지질, 스트렙토리신 O(SLO)), 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함할 수 있다. 세포내 섭취 증진제의 예로서, 예를 들어 트랜스-활성화 전사 활성제(trans-activating transcriptional activator(TAT), Arg-Gly-Asp(RGD), 트리-펩타이드(tri-peptide), 또는 폴리 아르기닌 펩타이드를 포함한다.
또 다른 구현 양태에서, 세포 사멸을 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현 양태에서, 세포 사멸을 유도하고 영향을 받은 조직을 영상화하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현 양태에서, 종양 (악성 및 양성 모두)을 가시화하고 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구현 양태에서, 종양은 연질 또는 고체이다.
또 다른 구현 양태에서, 원하지 않는 조직 (예를 들어 하지 정맥류, 모세 혈관 확장증, 거미 모반(spider nevus) (거미 정맥류) 포함)을 파괴하는 방법이 제공된다.
또 다른 구현 양태에서, 미용 문신의 방법이 제공된다.
일 구현 양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 방법은 i) 본원에 기술된 임의의 구현 양태에 따른 양자점 나노입자 접합체 (예를 들어, 복수의 양자점 나노입자 접합체 또는 양자점 나노입자 접합체들의 패널)를 세포, 종양 또는 원치않는 조직에 접촉하고, (ii) 리간드를 중합 (예, 화학적 및/또는 물리적 작용에 의해 중합을 개시)함을 포함한다. 구현 양태의 다른 측면에서, 리간드는 에너지 원 (예를 들어, UV 또는 가시광 원과 같은 광원)으로 양자점 나노입자의 여기에 의해 중합된다.
본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 하나의 구현 양태에서, 양자점은 다중-광자(multi-photon) (예를 들어, 2-광자 여기)을 여기된다. 이러한 구현 양태에서, 2 개 이상의 광선(light beam)의 결합된 에너지가 특정 양자점 나노입자를 여기시키기 위해 사용된다.
일 구현 양태에서, 본원에 기술된 임의의 방법은 체액 (예를 들어, 혈액, 췌액, 혈장, 미세 바늘 흡인물) 및/또는 조직 샘플에서 체내에서(in vivo) 수행된다. 일 구현 양태에서, 본원에 기술된 임의의 방법은 체외에서(in vitro) 채취 및 검사된 체액 및/또는 조직 샘플에서 수행된다.
일 구현 양태에서, 리간드-나노입자 접합체는 생체 생 조직에 도입된다. 또 다른 구현 양태에서, 리간드-나노입자 접합체는 암의 실시간 파괴를 위해 포유류에 도입된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중합시 세포 사멸을 유도하기 위한, 본원에 기재된 임의의 구현 양태에 따른 리간드-나노입자 접합체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중합 및 영향을 받는 조직을 영상화 할 때 세포 사멸을 유도하기 위한, 본원에 기재된 임의의 구현 양태에 따른 리간드-나노입자 접합체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 악성 종양 및 양성 종양의 시각화 및 치료를 위한, 본원에 기재된 임의의 구현 양태에 따른 리간드-나노입자 접합체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 연질 및 고형 종양의 시각화 및 치료를 위한, 본원에 기재된 임의의 구현 양태에 따른 리간드-나노입자 접합체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미용 문신을 위한, 본원에 기재된 임의의 구현 양태에 따른 리간드-나노입자 접합체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 원치 않는 조직, 정맥류, 모세 혈관 확장증 및 거미 모반 (거미 정맥)을 파괴하기 위한, 본원에 기재된 임의의 구현 양태에 따른 리간드-나노입자 접합체의 용도를 제공한다.
도 1a 및 1b는 자외선에 노출되기 전후의 메타크릴로일-L-라이신 및 4-메타 크릴옥시-2-하이드록시 벤조페논에 접합된 양자점 나노입자들의 중합을 보여주는 실시 예들을 도시한다.
도 2는 암 세포에서 양자점 나노입자의 섭취 및 중합을 위한 예시적인 메커니즘을 도시한다.
도 3은 중합 가능한 리간드에 접합되고 UV 광에 노출되기 전후의 세포에 의해 섭취된 양자점 나노입자의 중합을 보여주는 실시 예를 도시한다.
도 4는 중합 가능한 리간드에 접합되고 UV 광에 노출되기 전후의 세포에 의해 섭취된 양자점 나노입자의 중합을 보여주는 실시 예를 도시한다.
QD에 의한 광자 방출(photon emission)을 야기하는 조건하에서 QD의 자극시 검출될 수 있는 암 특이 결합 리간드(cancer specific binding ligand)와 접합된(conjugated) 양자점(QD)들이 개시된다. 또한, 높은 안전성 및 생체적합성 프로파일을 특징으로 하며, 중합 가능한 리간드와 접합된 양자점 나노입자들을 제공하는 구현 양태들이 개시된다. 어떤 구현 양태들에서, QD는 생체 적합성, 무독성, 형광 양자점 나노입자(QD) 접합체(conjugate)로 조작된다.
약자: 본 발명의 이해를 돕기 위해, 그리고 본원의 청구항을 해석함에 있어 의심의 여지를 피하기 위해, 복수의 용어가 이하에서 정의된다. 본원에서 정의된 용어는 본 발명과 관련된 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 발명의 특정 구현 양태들을 설명하기 위해 사용된 용어는 청구범위에서 약술된 것을 제외하고는 본 발명을 한정하지 않는다.
약자: 다음의 약어가 본 출원 전반에 걸쳐 사용된다:
DCC 디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane)
DIC 디이소프로필카르보디이미드(diisopropylcarbodiimide)
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1-ethyl-3-(-3-dimethylamino prophyl)carbodiimide hydrochloride)
HMMM 헥사메톡시메틸멜라민(hexamethoxymethylmelamine)
In(MA)3 인듐미리스테이트(indium myristate)
QD 양자점
sulfo-NHS N-하이드록시숙신이미드의 술포 유도체(sulfo derivative of N-hydroxysuccinimide)
SMCC 숙신이미딜4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트 (succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate)
(TMS)3P 트리스(트리메틸실일)포스핀)(tris(trimethylsilyl)phosphine)
어떤 구성(단어)를 언급함에 있어 명시적으로 그렇게 정의되지 않는 한 단수 의미(단일 개체)를 가리키는 것은 아니며, 설명을 위해 특정 예가 사용될 수 있는 복수 의미(일반 부류)를 포함한다. 청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"과 함께 사용되는 어떤 구성(단어)의 경우 하나를 의미할 수 있고 또한 하나 이상을 또는 적어도 하나 및/또는 둘 이상을 의미할 수 있다.
청구범위에서 "또는"이라는 용어의 사용은 대안을 상호 배타적이라고 명시적으로 지칭하지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서 달리 명시하지 않는 한, 대안 그룹의 "또는"은 그룹의 구성원 중 임의의 하나 또는 그룹의 대안들의 임의의 조합을 의미한다. 또한, 대안을 상호 배타적이라고 명시적으로 나타내지 않는 한, "A, B 및/또는 C"라는 문구는 구성원 A 단독, 구성원 B 단독, 구성원 C 단독, 또는 구성원 A, B 및 C의 임의의 조합을 의미한다.
유사하게, 의심의 여지를 피하기 위해 그리고 대안을 상호 배타적이라고 명시적으로 나타내지 않는 한, 항목 목록(list)과 함께 사용된 "적어도 하나"라는 문구는 목록의 단일 항목 또는 목록의 항목들의 임의의 조합을 의미한다. 예를 들어, 달리 정의되지 않는 한, "A, B 및 C 중 적어도 하나"는 "A, B, C"에서 선택되는 적어도 하나 또는 A, B 및 C의 임의의 조합을 의미한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 이 문구에는 목록에 있는 항목들 중 하나 이상을 의미하며 반드시 전부를 의미하는 것은 아닐 수도 있다.
"포함하다" (및 "포함하다"의 임의의 문법적 활용형 "포함한다", "포함하는", "포함하고" 등), "가지다"( 및 임의의 문법적 활용형 "가지는", "갖는" 등), "구비하다" (및 임의의 문법적 활용형 "구비하는", "구비하고" 등) 또는 "함유하다" (및 임의의 문법적 활용형 "함유하는", "함유하고" 등)는 포괄적이거나 제한이 없으며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 용어 "유효한"은 목적하는, 예상된 또는 의도된 결과를 제공하거나 달성하기에 적절한 것을 의미한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상의 기술자에게 이해되는 것과 같이 근접한 것으로 정의되며, 하나의 비-한정적인 예로서 이 용어는 10% 이내, 5% 이내, 1% 이내로 정의되며, 어떤 측면에서는 0.5% 이내로 정의된다.
QD는 고유의 광학 특성을 갖는 형광 반도체 나노입자이다. QD는 입자의 크기와 형상이 빛 여기시 양자 역학 효과를 초래하는 매우 작은 크기의 반도체 물질을 나타낸다. 일반적으로 5-6nm의 반경을 갖는 더 큰 QD는 주황색 또는 적색 방출 색상에서 보다 긴 파장을 방출하고 반경 2-3nm의 보다 작은 QD는 청색 및 녹색 색상에서 더 짧은 파장을 방출하지만, 특정 색상 및 크기는 QD의 조성에 달렸다. 양자점은 기존의 형광 염료(예를 들어 인도시아닌 그린(indocyanine green (ICG))보다 약 20배 더 밝게 빛나고 몇 배나 더 광 안정성이 있다. 중요하게도 QD 체류 시간은 화학적 성질과 나노 크기로 인해 더 길다. QD는 훨씬 강한 빛의 강도를 섭취하고 방출할 수 있다. 어떤 구현 양태들에서, QD는 둘 이상의 결합 태그(binding tag)를 가져 2개- 또는 3개-특이 나노 소자(bi- or tri-specific nano device)를 형성할 수 있다. QD의 고유한 특성으로 인해, 충족되지 않았던 요구 사항을 충족하는 여러 의료 응용이 가능하다.
본원에 제시된 구현 양태에서, QD는 수성 환경에서 QD의 사용을 허용하는 친수성 외층(outer layer) 또는 코로나(corona)를 제공하도록 기능화 되고, 예를 들어 생체내 및 생체외에서의 살아있는 세포에 적용될 수 있다. 이러한 QD는 수용성 QD로 불린다.
일 구현 양태에서, QD는 접합(conjugation) 가능한 기능 (예를 들어, COOH, OH, NH2, SH, 아지드(azide), 알킨(alkyne))이 표면에 구비될 수 있다. 일 예시된 구현 양태에서, 수용성 무독성 QD는 기능화된 카르복실이거나 카르복실 기능화된다. 예를 들어, COOH-QD는 수용성 1-에틸-3-(-3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 사용하는 카르보디이미드 연결(linking) 기술을 사용하여 표적 항체(targeting antibody)의 아민 말단에 연결될 수 있다. 카르복실 기능화된 QD는 EDC와 혼합되어 활성 O-아실이소우레아(O-acyliosurea) 중간체를 형성하고, 이어서 반응 혼합물 중 단일클론성 항체상의 1차 아미노기(amino group)로부터의 친핵성 공격에 의해 치환된다. 원한다면, N-하이드록시숙신이미드의 술포 유도체 (sulfo-NHS)가 1차 아민-함유 항체와의 반응 동안 첨가된다. sulfo-NHS의 첨가로, 생리학적 pH에서 1차 아민과의 효율적인 접합을 가능하게 하면서, EDC는 NHS를 카르복실과 결합시켜 O-아실이소우레아 중간체보다 더 안정한 NHS 에스테르를 형성한다. 두 경우 모두 결과는 QD와 항체 사이의 공유 결합이다. 스즈키-미야우라 교차-결합(cross-coupling), (숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트)(SMCC) 또는 알데히드 기반 반응과 같은 다른 화학이 대안적으로 사용될 수 있다.
코어 나노입자 및 코어-쉘 나노입자를 합성하는 방법은 예를 들어 본 출원인에 의한 미국 특허 제7,867,556호, 제7,867,557호, 제7,803,423호, 제7,588,828호 및 제6,379,635호에 개시되어 있다. 상기 각각의 특허의 내용은 본원에 참조에 의해 전체적으로 포함된다. 미국 특허 제9,115,097호, 제8,062,703호, 제7,985,446호, 제7,803,423호, 및 제7,588,828호, 및 미국 공개 특허 공보 제2010/0283005호, 제2014/0264196호, 제2014/0277297호 및 제2014/0370690호는 각각 다량의 고품질 단분산 양자점을 생성하는 방법을 서술하며, 참조에 의해 본원에 전체적으로 포함된다.
일 구현 양태에서, 뚜렷하게 상이한 반도체 조성물들의 하나 이상의 외층 또는 "쉘"(shell)에 매립되거나(buried), 쉘로 코팅된 적어도 하나의 반도체 조성물의 중심 영역 또는 "코어"(core)를 갖는 코어/쉘 입자가 이용된다. 예를 들어, 코어는 In, P, Zn 및 S의 합금으로 구성될 수 있으며, 예를 들어 ZnS 분자 클러스터에 대한 인듐-기반 QD의 분자 시신(seeding) 및 그 뒤의 ZnS 쉘의 형성을 포함하는 실시 예 1에 의해 형성될 수 있다.
또 다른 구현 양태들에서, 사용된 수용성 QD 나노입자는 코어/쉘 QD의 제조 대신에, 조성적으로 등급화된(조성 구배) 합금화(graded alloy)에 의해 외측으로 증가하는 밴드갭 값 또는 에너지(Eg)를 갖는 합금 반도체 물질을 포함한다. 밴드갭 에너지(Eg)는 바닥 상태의 원자가 에너지 밴드(valence energy band)에서 빈전도 에너지 밴드(vacant conduction energy band)로 전자를 여기시키는 데 필요한 최소 에너지이다.
등급화된 합금 QD 조성은 이산 쉘층(discrete shell layer)에 의해 중첩된 이산 코어로서 형성되기보다는 입자의 중심 또는 중심 부근으로부터 QD의 최외측 표면까지 원소 조성에서 "등급화"(조성 구배)된 것으로 여겨진다. 예를 들어 In1-xP1-yZnxSy, 등급화된 합금 QD가 있는데, 여기서 x와 y는 QD의 중심에서 표면으로 0에서 1까지 점차적으로 증가한다. 이러한 예에서, QD의 밴드갭은 중심의 순수 InP의 밴드갭으로부터 표면의 순수한 ZnS의 더 큰 밴드갭 값의 밴드갭으로 점차로 변할 것이다. 밴드갭은 입자 크기에 의존하지만, ZnS의 벌크 밴드갭은 InP보다 넓어서 등급화된 합금의 밴드갭이 QD의 안쪽에서 표면으로 서서히 증가 할 것이다.
원-팟(one-pot) 합성 방법은 본원의 실시 예1에 기재된 분자 시딩(molecular seeding) 공정의 변형으로서 사용될 수 있다. 이것은 실시 예 1의 "코어" 생성을 위해 기술된 것 같이 공정 중에 아연 및 황 전구체의 양을 증가시키면서 첨가면서, 반응 용액에 첨가되는 인듐 미리스테이트 및 (TMS)3P의 양을 점진적으로 감소시켜 입자 성장을 유지하는 것에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 일 예에서, 디부틸 에스테르(dibutyl ester) 및 포화 지방산을 반응 플라스크에 넣고 가열하면서 탈기시킨다. 질소를 도입하고 온도를 증가시킨다. 예를 들어 ZnS 분자 클러스터 [Et3NH]4[Zn10S4(SPh)16]와 같은 분자 클러스터를 교반하면서 첨가한다. 점진적으로 감소하는 농도의 제 1 반도체 물질의 첨가 및 점진적으로 증가하는 농도의 제 2 반도체 물질의 첨가를 수반하는 램핑 프로토콜(ramping protocol)에 따라 등급화된 합금 전구체 용액들이 첨가됨에 따라 온도가 증가된다. 예를 들어, 램핑 프로토콜은 디카르복실산 에스테르(예를 들어 디-n-부틸 세바케이트 에스테르)에 용해된 인듐 미리스테이트(In(MA)3) 및 트리스(트리메틸실일) 포스핀((TMS)3P))의 첨가로 시작되며 이때 첨가되는 (In(MA)3) 및 (TMS)3P)의 양은 시간이 지남에 따라 점차 감소하고 점차로 증가하는 농도의 황 및 아연 화합물 예를 들어 (TMS)2S 및 아연 아세테이트(zinc acetate)로 대체된다. 첨가되는 (In(MA)3) 및 (TMS)3P)의 양이 감소하면서, 디카르복실산 에스테르(예를 들어 디-n-부틸 세바케이트 에스테르) 및 포화 지방산(예를 들어 미리스트산 또는 올레산)에 용해된 점차로 증가하는 양의 (TMS)2S가 아연 아세테이트와 함께 첨가된다. 다음 반응은 ZnS 화합물의 생성 증가로 이어질 것이다. 첨가가 계속됨에 따라, 파장이 점진적으로 증가하는 방출 최대(emission maximum)를 갖는 원하는 크기의 QD 입자가 형성되고, 여기서 InP 및 ZnS의 농도는 등급화 되어 QD 입자의 중심을 향해서 InP가 최고 농도를 나타내고 QD 입자의 외층 상에서 ZnS이 최고 농도를 나타낸다. 원하는 방출 최대가 얻어지면 반응에 대한 첨가가 중단되고, 그 결과로 얻어진 등급화된 합금 입자는 어닐링 된 후 침전 및 세척에 의해 분리된다.
나노입자의 응집, 광 산화 및/또는 켄칭(quenching)에 대한 나노입자의 감수성뿐만 아니라 매질(medium)과의 나노입자의 상용성(compatibility)은 나노입자의 표면 조성에 의해 크게 영향을 받는다. 코어, 코어-쉘 또는 코어-멀티 쉘 나노입자의 최종 무기 표면 원자에 대한 배위는 불완전할 수 있으며, 입자 응집으로 이어질 수 있는, "불완전 결합"(dangling bond)이 입자 표면에 있다. 이 문제는 본원에서 캡핑 리간드(capping ligand) 또는 캡핑제(capping agent)로 언급되는 보호 유기기(protecting organic group)로 민표면(bare surface) 원자를 보호(캡핑)함으로써 해결된다. 입자의 캡핑 또는 보호(passivating)는 입자 응집의 발생을 방지할 뿐만 아니라 주변 화학적 환경으로부터 입자를 보호하고, 코어 물질의 경우 입자에 전자 안정화(보호)를 제공한다. 캡핑 리간드는 입자의 가장 외측의 무기층의 표면 금속 원자에 결합된 루이스 염기(Lewis base) 일 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 캡핑 리간드의 특성은 나노입자와 특정 매질의 상용성을 크게 결정한다. 캡핑 리간드는 원하는 특성에 따라 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 캡핑 리간드의 유형은 티올기, 카르복실, 아민, 포스핀, 포스핀 옥사이드(phosphine oxide), 포스폰산(phosphonic acid), 포스핀산(phosphinic acid), 이미다졸, OH, 티오 에테르 및 칼릭사렌기(calixarene group)를 포함한다. 칼릭사렌을 제외하고는, 이들 모든 캡핑 리간드는 입자 표면 상의 캡핑 리간드를 위한 고정 중심(anchoring center)을 형성할 수 있는 헤드기(head group)를 갖는다. 캡핑 리간드의 몸체(body)는 선형 사슬, 고리형 또는 방향족 일 수 있다. 캡핑 리간드 자체는 크거나 작거나, 올리고머 또는 여러 자리(polydentate) 리간드일 수 있다. 리간드 몸체의 성질 및 입자에 결합되지 않은 측면 돌출부는 함께 리간드가 친수성, 소수성, 양친매성, 음이온, 양이온 또는 양쪽성 인온인지를 결정한다.
많은 양자점 물질에서, 캡핑 리간드는 소수성 (예를 들어, 알킬 티올, 지방산, 알킬 포스핀, 알킬 포스핀 옥사이드 등)이다. 따라서, 나노입자는 일반적으로 나노입자의 합성 및 분리 후에 톨루엔과 같은 소수성 용매에 분산된다. 이러한 캡핑된 나노입자는 전형적으로 더 많은 극성 매질에서 분산되지 않는다. QD의 표면 개질이 필요한 경우 가장 널리 사용되는 절차는 리간드 교환으로 알려져있다. 코어 합성 및/또는 쉘 공정 중에 나노입자의 표면에 배위되는 친유성 리간드 분자는 이어서 극성/하전된 리간드 화합물로 교환될 수 있다. 대안의 표면 개질 전략은 극성/하전된 분자들 또는 중합체 분자들을 이미 나노입자의 표면에 배위된 리간드 분자들에 삽입(intercalation)하는 것이다. 그러나 어떤 리간드 교환 및 삽입 과정이 나노입자를 수성 매질과 보다 잘 상용되도록 하지만, 대응하는 비-개질 나노입자보다 낮은 양자 수율 (QY) 및/또는 실질적으로 더 큰 크기의 물질을 생성할 수 있다.
생체내 및 생체외 목적에서, 요구되지 않는다면 낮은 독성 프로파일을 갖는 QD가 바람직하다. 따라서, 몇몇 목적을 위해, 양자점 나노입자는 카드뮴, 납 및 비소와 같은 독성 중금속을 실질적으로 함유하지 않거나(예를 들어, 5 wt.% 미만, 예를 들어 4 wt.% 미만, 3 wt.% 미만, 2 wt.% 미만, 1 wt.% 미만, 0.5 wt.% 미만, 0.1 wt.% 미만, 0.05 wt.% 미만 또는 0.01 wt.% 미만의 카드뮴, 납 및 비소와 같은 중금속을 함유하거나) 또는 카드뮴, 납 및 비소와 같은 중금속이 없는 것이 바람직하다. 일 구현 양태에서, 카드뮴, 납 및 비소와 같은 중금속이 없는 독성이 감소한 QD가 제공된다.
QD의 고유한 특성은 살아있는 세포에서 충족되지 못한 생체외 및 생체내 진단을 포함하여 몇 가지 잠재적인 의학적 적용을 가능하게 한다. QD의 의학적 적용에 관한 주요 관심사 중 하나는 대부분의 연구가 카드뮴, 납 또는 비소와 같은 독성 중금속이 함유된 QD에 초점을 맞추고 있다는 것이다. 본원에 기술된 생체 적합성 및 수용성 중금속이 함유되지 않은 QD는 생체외 및 생체내에서의 의료 응용 분야에 안전하게 사용될 수 있다. 어떤 구현 양태들에서, (전체 IgG2 항체의 치수 크기의 범위 내에서) 10-20 nm의 유체 역학적 크기를 갖는 생체내 적합성 수 분산성(water dispersable) 카드뮴 없는 QD가 제공된다. 일 구현 양태에서, 생체내 적합성 수 분산성 카드뮴 없는 QD는 본원의 실시 예 1 및 실시 예 2에 개시된 절차에 따라 제조된다. 어떤 구현 양태들에서, 생체내 적합성 수 분산성 카드뮴 없는 QD는 카르복실 기능화되고 리간드 결합 모이티(moiety)로 추가로 유도체화된다.
카드뮴, 납 및 비소가 없는 나노입자의 예로는 ZnS, ZnSe, ZnTe, InP, InSb, AlP, AlS, AlSb, GaN, GaP, GaSb, PbS, PbSe, AgInS2, CuInS2, Si, Ge 및 이들의 합금 및 도핑된 유도체와 같은 반도체 물질을 포함하는 나노입자, 특히 이들 열거된 물질 중 하나의 코어 및 이들 열거된 물질 중 코어 물질과는 다른 하나 이상의 쉘을 포함하는 나노입자를 포함한다.
어떤 구현 양태들에서, 무독성 QD 나노입자는 그 표면이 개질되어 수용성이 될 수 있고, 리간드 상호작용제(ligand interactive agent)와 양자점 표면의 결부(association)를 위해 QD 나노입자를 리간드 상호작용제에 노출시키는 것에 의한 유도체화((derivatization)를 허용하는 표면 모이티를 가질 수 있다. 리간드 상호작용제는 사슬 부분(chain portion)과 기능기(functional group)를 포함할 수 있으며 기능기는 후술하는 바와 같이, 연결/가교제(linking/corslinking agent)에 특이 친화성 또는 특이 반응성을 가진다. 사슬 부분은 예를 들어 알칸 사슬 일 수 있다. 기능기의 예로는 티오기, 하이드록실기, 카르복사미드기(carboxamide group), 에스테르기 및 카르복실기와 같은 친핵체가 포함된다. 리간드 상호작용제는 QD의 표면에 대해 친화성을 갖는 모이티를 포함할 수도 있고, 갖지 않을 수도 있다. 이러한 모이티의 예로는 티올, 아민, 카르복실기 및 포스핀이 포함된다. 리간드 상호작용제가 그러한 모이티를 포함하지 않는다면, 리간드 상호작용제를 캡핑 리간드들에 삽입(intercalating)함으로써 나노입자의 표면과 결부될 수 있다. 리간드 상호작용제의 예는 C8-20 지방산 및 이의 에스테르, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트를 포함한다.
리간드 상호작용제는 나노입자의 합성에 사용된 공정의 결과로서 간단히 QD 나노입자와 결부될 수 있으며, 추가 량의 리간드 상호작용제에 나노입자를 노출시킬 필요성이 없다. 그러한 경우에, 나노입자와 추가의 리간드 상호작용제를 결부시킬 필요가 없을 수 있다. 대안으로서 또는 부가적으로, QD 나노입자는 나노입자가 합성되고 분리된 후에 리간드 상호작용제에 노출될 수 있다. 예를 들어, 나노입자는 일정 시간 동안 리간드 상호작용제를 함유하는 용액에서 배양될 수 있다. 이러한 배양 또는 배양 기간의 일부는 리간드 상호작용제와 나노입자의 표면과의 결부를 용이하게 하기 위해 상승된 온도 일 수 있다. 리간드 상호작용제와 나노입자의 표면과의 결부 이후에, QD 나노입자는 연결/가교제 및 표면 개질 리간드에 노출된다. 연결/가교제는 리간드 상호작용제 및 표면 개질 리간드의 기들에 대해 특이적 친화성을 갖는 작용기들을 포함한다. 리간드 상호작용제-나노입자 결부 복합체(complex)는 연결/가교제 및 표면 개질 리간드에 순차적으로 노출될 수 있다. 예를 들어, 나노입자는 일정 기간 동안 연결/가교제에 노출되어 가교결합을 일으키고 이어서 표면 개질 리간드에 노출되어 나노입자의 리간드 쉘에 혼입(incorporation) 시킬 수 있다. 대안적으로, 나노입자는 연결/가교제 및 표면 개질 리간드의 혼합물에 노출되어 단일 단계로 가교결합을 일으키고 표면 개질 리간드를 혼입 시킬 수 있다.
일 구현 양태에서, 양자점 전구체는 분자 클러스터 화합물의 존재하에서 제공되는데, 분자 클러스터의 완전성(integrity)이 유지되고 화학 전구체와 반응하는 핵 형성 중심을 제공하기 위해 잘 정의된 미리 제조된 시드 또는 템플릿으로서 작용하는 조건 하에서 분자 클러스터 화합물의 존재하에 제공되어 산업 응용을 위한 충분히 큰 규모로 고품질 나노입자를 생산한다.
본 발명에 유용한 적합한 유형의 양자점 나노입자는 다음 유형 (이들의 임의의 조합 또는 합금 또는 도핑 유도체를 포함)을 포함하는 코어 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
주기율표 2족에서 선택된 제 1 원소 및 주기율표 16족에서 선택된 제 2 원소를 포함하는 IIA-VIB (2-16) 물질, 또한 3원계(ternary) 및 4원계(quaternary) 물질 및 도핑 물질을 포함. 적합한 나노입자 물질은 MgS, MgSe, MgTe, CaS, CaSe, CaTe, SrS, SrSe, SrTe, BaS, BaSe, BaTe를 포함하지만 이에 제한되지 않는다;
주기율표 12족으로부터의 제 1 원소와 주기율표 15족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 II-V 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질 및 도핑 된 물질을 포함. 적합한 나노입자 물질은 Zn3P2, Zn3As2, Cd3P2, Cd3As2, Cd3N2, Zn3N2를 포함 하나 이에 한정되지 않는다;
주기율표 12족으로부터의 제 1 원소와 주기율표 16족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 II-VI 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질 및 도핑된 물질을 포함. 적합한 나노입자 물질은 CdSe, CdTe, ZnS, ZnSe, ZnTe, ZnO, HgS, HgSe, HgTe, CdSeS, CdSeTe, CdSTe, ZnSeS, ZnSeTe, ZnSTe, HgSeS, HgSeTe, HgSTe, CdZnS, CdZnSe, CdZnTe, CdHgSe, CdHgTe, HgZnS, HgZnSe, HgZnTe, CdZnSeS, CdZnSeTe, CdHgSeS, CdHgSeTe, CdHgSTe, HgZnSeS 및 HgZnSeTe를 포함 하나 이에 한정되지 않는다;
주기율표의 13족으로부터의 제 1 원소와 주기율표 15족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 III-V 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질 및 도핑 된 물질을 포함. 적합한 나노입자 물질은 BP, AlP, AlAs, AlS; GaN, GaP, GaAs, GaSb; InN, InP, InAs, InSb, AlN 및 BN을 포함 하나 이에 한정되지 않는다;
주기율표의 13족으로부터의 제 1 원소 및 주기율표의 14족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 III-IV 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질 및 도핑 된 물질을 포함. 적합한 나노입자 물질은 B4C, Al4C3, Ga4C, Si 및 SiC를 포함하지만 이에 제한되지 않는다;
주기율표의 13족으로부터의 제 1 원소와 주기율표의 16족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 III-VI 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질을 포함. 적합한 나노입자 물질은 Al2S3, Al2Se3, Al2Te3, Ga2S3, Ga2Se3, GeTe; In2S3, In2Se3, Ga2Te3, In2Te3 및 InTe를 포함하나 이에 한정되지 않는다;
주기율표 14족으로부터의 제 1 원소 및 주기율표 16족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 IV-VI 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질 및 도핑 된 물질을 포함한다. 적합한 나노입자 물질은 PbS, PbSe, PbTe, Sb2Te3, SnS, SnSe, SnTe를 포함 하나 이에 한정되지 않는다;
주기율표의 전이금속 중 임의의 그룹으로부터의 제 1 원소 및 주기율표의 16족으로부터의 제 2 원소를 포함하는 나노입자 물질, 또한 3원계 및 4원계 물질 및 도핑 된 물질을 포함. 예를 들어 I-III-VI물질은 주기율표 11족의 제 1 원소, 주기율표 13족의 제 2 원소 및 주기율표 16족의 제 3 원소를 포함하고, 제 4 원소 및 그 이상의 원소 그리고 도핑된 물질을 더 포함할 수 있다. 적절한 나노입자 물질은 CuInS2, CuInSe2, CuGaS2, CuGaSe2, AgInS2, AgInSe2, NiS, CrS 및 AgS를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 구현 양태에서, 본 발명에 유요한 양자점은 AgS를 포함하는 코어를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 양태에서, 본원에 개시된 임의의 양자점에서, 나노입자는 II-IV 물질, III-V 물질, I-II-VI 물질, 또는 임의의 합금 또는 임의의 도핑된 유도체를 포함한다.
일 구현 양태에서, 나노입나 물질은 II-IV 물질, III-V 물질 또는 이들의 임의의 합금 또는 도핑된 유도체를 포함한다.
여기에 개시된 임의의 양자점의 일 구현 양태에서, 나노입자는 III-V 물질 또는 이들의 임의의 합금 또는 도핑된 유도체를 포함한다.
발명의 설명 및 특허청구범위를 위한 '도핑된 나노입자'(doped nanoparticle)라는 용어는 상기 예를 들어 열거한 물질 및 하나 이상의 주요 그룹 또는 희토류 원소를 포함하는 도펀트(dopant)의 나노입자를 지칭하며, 이것은 가장 흔히는 전이금속 또는 희토류 원소, 예를 들어 Mn+로 도핑된 ZnS 나노입자와 같은 망간을 갖는 아연 황화물(zinc sulfide)이며 여기에 제한되는 것은 아니다.
일 구현 양태에서, 양자점 나노입자는 카드뮴 같은 중금속을 실질적으로 함유하지 않는(예를 들어 5 wt. % 미만을 함유하는 예를 들어 4 wt.% 미만, 3 wt.% 미만, 2 wt.% 미만, 1 wt.% 미만, 0.5 wt.% 미만, 0.1 wt.% 미만, 0.05 wt.% 미만 또는 0.01 wt.% 미만을 함유하는) 나노입자 혹은 카드뮴 같은 중금속을 함유하지 않는 나노입자이다.
생체내 적용에 있어서, 무중금속 반도체 인듐 계 나노입자 또는 인듐 및/또는 인을 함유하는 나노입자가 바람직하다.
일 구현 양태에서, 본원에 기술된 임의의 나노입자는 나노입자 코어 상에 제공된 제 1 반도체 물질을 포함하는 제 1 층을 포함한다. 제 2 반도체 물질을 포함하는 제 2 층이 제 1 층 상에 제공 될 수 있다.
합성
하기 합성 단계가 접합에 사용될 수 있다. 연결제(linker)는 나노입자상의 카르복실 기능기와 암 - 특이 결합 리간드상의 아민 말단 기(amine end group) 사이에 아미드기(amide group)를 형성하는데 사용될 수 있다. 양자점 나노입자의 무기 표면 상에 직접적으로 티올 고정기와 같은 공지 연결제가 사용될 수 있다. 표준 결합 조건(standard coupling condition)이 사용될 수 있고 통상의 기술자에게 알려진 것이다. 예를 들어, 적합한 결합제(coupling agent)는 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 카르보디이미드를 포함 하나 이에 한정되지 않는다. 한 구현 양태에서, 결합제는 EDC이다.
일 구현 양태에서, 카르복실 말단 기 및 중합 가능한 리간드를 갖는 양자점 나노입자는 용매 중에서 혼합될 수 있다. EDC와 같은 결합제가 혼합물에 첨가될 수 있다. 반응 혼합물은 배양될 수 있다. 조질(crude)의 중합 가능한 나노입자 접합체는 정제 및/또는 분리될 수 있다.
표준 고체 상태 정제 방법이 사용될 수 있다. 과량의 미반응 기능화된 리간드 및/또는 EDC를 제거하기 위해 적절한 용매를 사용하여 여과 및 세척하는 여러 사이클이 필요할 수 있다.
또 다른 측면에서, 일 구현 양태는 본원에 기재된 임의의 구현 양태들에 따라 리간드 나노입자 접합체를 제조하는 방법을 제공한다. 일 구현 양태에서, 상기 방법은, i) 리간드-나노입자 접합체를 형성하기 위해 양자점 나노입자와 중합 가능한 리간드를 결합하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 코어 반도체 물질 및 외층을 포함하고, 상기 외층은 카르복실기를 포함한다. 일 구현 양태에서, 결합 단계 i)는 (a) 상기 외층의 카르복실기를 카르보디이미드 연결제와 반응시켜 상기 카르복실기를 활성화시키고, (b) 상기 활성화된 카르복실기를 중합 가능한 리간드와 반응시키는 것을 포함한다.
추가 구현 양태에서, 상기 방법은, ii) 상기 리간드 나노입자 접합체를 정제하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 구현 양태에서, 상기 방법은, iii) 상기 리간드 나노입자 접합체를 분리하는 단계를 더 포함한다. 일 구현 양태에서, 상기 방법은 단계 i), ii) 및 iii)을 포함한다.
추가 구현 양태에서, 상기 방법은, ⅱ) 양자점 나노입자를 정제하는 단계를 더 포함한다. 추가 구현 양태에서, 상기 방법은 iii) 상기 특이 결합 나노입자 접합체를 분리하는 단계를 더 포함한다. 일 구현 양태에서, 상기 방법은 단계 i), ii) 및 iii)을 포함한다.
실시 예들(EXAMPLES)
표준 접합 화학이 접합에 사용될 수 있다. 예를 들어, 나노입자 중합 가능한 리간드 접합체를 제조하는 방법은 나노입자를 제공하는 단계, 결합제를 제공하는 단계, 중합 가능한 리간드, 예를 들어 2-아미노에틸 메타크릴레이트 하이드로클로라이드를 제공하는 단계, 및 혼합물을 배양하여(incubation) 나노입자 중합 가능한 리간드 접합체를 형성하는 단계를 포함한다. 이어서, 혼합물을 정제하고 분리하여 나노입자 중합 가능한 리간드 접합체를 수득 할 수 있다.
배양 조건은 아미드 또는 에스테르의 형성을 허용하도록 선택 될 수 있다. 다른 결합(예를 들어, 공유 결합 및 비-공유 결합 모두)이 형성될 수 있음을 이해해야 한다. 중합 가능한 리간드는 나노입자와 공유 결합, 물리적 결합, 이온 결합 또는 반데르발스 상호작용으로 접합될 수 있다. 결합은 직접적으로 QD의 무기 표면 상에, 또는 나노입자를 수용성 및 생체 적합성이게 하는데 사용되는 유기 코로나 층상에, 아미드, 에스테르, 티오에스테르 또는 티올 고정기에 의해 형성될 수 있다.
결합을 위한 표준 배양 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, 결합 조건은 0.5 내지 4시간 범위의 용액일 수 있다. 결합 조건의 온도 범위는 0℃ 내지 200℃의 범위일 수 있다. 결합 조건은 반응 동안 일정하거나 변화될 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 130℃에서 1 시간 동안 그리고 나서 140℃에서 3 시간 동안일 수 있다.
일 예에서, 카르복실 말단 기(carboxyl end group) 및 중합 가능한 리간드를 갖는 QD는 용매 중에서 혼합될 수 있다. EDC와 같은 결합제가 혼합물에 첨가될 수 있다. 반응 혼합물을 배양할 수 있다. 조질의 중합 가능한 리간드 -QD 나노입자 접합체를 정제하여 접합된 QD 나노입자 접합체를 수득할 수 있다.
표준 고체 상태 정제 방법이 사용될 수 있다. 과량의 미반응 중합 가능한 리간드 및 EDC를 제거하기 위해 적절한 용매로 여과하고 세척하는 여러 사이클이 필요할 수 있다.
나노입자 중합 가능한 리간드 접합체는 이어서 영향을 받은 조직의 실시간 영상화 진단 및 치료를 위해 포유동물 또는 조직에 도입될 수 있다. 중합 가능한 리간드 접합체의 투여는 장내 또는 비경구일 수 있다. 예를 들어, 중합 가능한 리간드 접합체는 피하, 정맥내, 근육내, 국소 및 경구로 투여될 수 있다. 예로는 볼루스 주사(bolus injection) 또는 IV 주입이 있다.
기능화된 양자점 (QD) 접합체의 제조
카르복시 기능화된 QD는 표준 EDC 화학을 사용하여 2-아미노에틸 메타크릴레이트 하이드로클로라이드에 연결된다. 생성된 양자점은 표적 조직에 전달되고 에너지 원으로 양자점의 여기에 의해 중합되는 펜던트(pendant) 메타크릴레이트기를 갖는다.
카르복시 기능화된 적색 QD는 표준 EDC 화학을 사용하여 메타크릴로일-L-라이신에 연결되었다. 생성된 QD는 300-500 nm에서 UV/가시 여기에 의해 중합 가능한 펜던트 메타크릴레이트기를 갖는다. 1000 x 배율의 형광 현미경 영상은, 320nm UV에 노출되었을 때 조사되지 않은 나노입자와 달리 나노입자가 응집된 것을 보여주었다. 도 1a 참조. QD는 표적 조직에 전달되어 에너지 원으로 QD의 여기에 의해 중합될 수 있다
한 예에서, 카르복시 기능화된 QD는 하기와 같이 소수성 상호작용력(interaction force)을 사용하여 4-메타크릴옥시-2-하이드록시 벤조페논 (화학식 I)으로 표면 장입되었다(surface loaded). 1mL H2O에 분산된 100mg 수용성 도트(dot) (VivodotsTM 630 나노입자 (Nanoco Technologies Limited, Manchester, UK))에, 100mg/mL로 4-메타크릴옥시-2-하이드록시 벤조페논 100μL 용액을 격렬히 혼합하면서 첨가하였다.
Figure pct00001
화학식 I
투명한 용액이 형성되었고 1 mL의 인산염 완충 식염수 (PBS, pH 7.2)를 즉시 첨가 하였다. 4-메타크릴옥시-2-하이드록시 벤조페논이 물에 용해되지 않는다는 사실에도 불구하고 그 용액은 투명하게 유지 되었다. 이는 4-메타크릴옥시-2-하이드록시 벤조페논 단량체가 나노입자의 표면에 소수성 상호작용체들을 형성할 수 있고 이들로 분산될 수 있음을 나타낸다. 그런 다음 투명한 용액을 0.22um 주사기 필터를 사용하여 멸균시켰다.
중합 가능한 QD 제제의 작은 방울을 현미경 슬라이드 상에 올려놓고 유리 커버슬립(coverslip)으로 덮은 다음 365nm 파장에서 6와트 휴대용 UV 램프 (UVP, LLC)를 사용하여 5분 동안 조사 하였다. 대조 슬라이드는 동일한 방식으로, 그러나 조사 없이, 준비 되었다. 그런 다음 슬라이드들을 형광 현미경을 사용하여 검사했습니다. 도 1b에 도시 된 바와 같이, 조사된 샘플은 상당한 응집을 보였다.
불필요한 세포의 파괴(Ablation of Unwanted Cells)
QD 중합 가능한 리간드 접합체는 종양 세포에 의해 섭취된다. 외부 광원에 의한 QD 접합체의 여기는 중합 가능한 리간드의 중합을 촉발하여 도트-도트 가교결합을 일으켜 조직 내 응집 및 조직 괴사 또는 사멸을 야기한다. 도 2 참조.
한 예에서, SKBR3 인간 유방 세포를 10% 소 태아 혈청이 보충된 McCoy 배지에서 배양하고 중합 가능한 QD 샘플 (poly VivodotsTM 630 나노입자)을 PBS 완충액 중에 0.5mg/mL로 첨가 하였다. 세포 섭취를 허용하기 위해 24시간 배양한 후, Texas Red 필터 및 20x 대물 렌즈를 사용하여 Zeiss 현미경 (Zeiss Axiovert 200m)의 광원을 사용하여 세포를 조사 하였다. 조사된 세포들만이 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이 DAPI 염색을 사용하여 확인된 바와 같이 상당한 세포 손상을 보였다.
따라서, 중합 가능한 QD는 예를 들어 종양과 같은 포유류 조직 내의 특정한 원하지 않는 세포에 적용될 수 있다. 중합 가능한 QD는 표적이 되는 세포에 의해 섭취되고, 광원 (QD 자체 또는 외부 공급원으로부터의)에 의한 조사시 중합 및 세포사를 일으킨다. 원하지 않는 세포의 다른 예로는 연질 종양, 고체 종양, 악성 종양 및 양성 종양이 있다. 다른 예로는 정맥류, 모세 혈관 확장증, 거미 모반 (거미 정맥)이 있다.
중합은 또한 포유동물 조직 내의 원하지 않는 세포의 영상화(imaging)를 돕는다.
미용 문신을 위한 양자점 접합체의 사용
QD 중합 가능한 리간드 접합체는 또한 미용 문신에 사용될 수 있다. 이 구현 양태에서, QD 중합 가능한 리간드 접합체는 목적하는 조직 (예컨대, 진피 및 표피)에 전달된다. 이 구현 양태에서, 중합 가능한 리간드는 착색된 잉크를 캡슐화한다. 일단 전달되면, 중합 가능한 리간드는 나노입자로부터 해리될 수 있고, 이어서 나노입자로부터의 빛을 조사함으로써 여기되어 중합을 야기할 수 있다. 리간드의 중합은 피부를 통해 보이는 구조를 초래할 것이다.
또한, 어두운 잉크(dark ink)의 글로우(glow) 및 블랙라이트(blacklight) 모두가 문신을 하기 위해 사용되어왔다. 어두운 잉크의 글로우는 빛을 섭취하고 유지하며 인광(phosphorescence) 과정에 의해 어두워진 조건에서 작열(glow)한다. 블랙라이트 잉크는 어둠속에서 작렬하지 않지만 비-가시 UV 광에 반응하여 형광에 의해 가시 글로우(visible glow)를 생성한다. 전형적인 글로우 잉크는 폴리메틸메타크릴레이트(97.5 %) 및 형광 염료의 마이크로스피어(microsphere)(2.5 %)를 포함한다.
QD 중합 가능한 리간드 접합체는 피부 내로 주입된다. 일단 전달되면, 리간드는 나노입자로부터 해리될 수 있고, 이어서 나노입자로부터 광을 조사함으로써 여기되어 중합을 일으킬 수 있다. 어두운 잉크에서의 글로우 및 블랙라이트 경우, 예를 들어 자외선에 의한 추가의 여기가 형광을 유발하도록 투여될 수 있다.
미용 문신이 리간드들 간의 결합의 붕괴에 의해 가역적일 수 있음을 이해해야 한다. 이는 포유동물에서 결합들을 안전하게 파괴하기 위한 적절한 에너지의 적용에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 이점은 전술한 개시 내용으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 광범위한 발명 개념으로부터 벗어나지 않으면서 상술한 구현 양태들에 변경 또는 수정이 가해질 수 있음을 인식해야 한다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 구현 양태들에 한정되지 않고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 나노입자가 중합 가능한 리간드에 연결된, 양자점 나노입자 접합체.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는, 코어 반도체 물질 및 외층을 포함하며,
    상기 외층은 중합 가능한 리간드에 연결된 기능화 유기 코팅을 포함하는,
    양자점 나노입자 접합체.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 중합 가능한 리간드는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 다아세틸렌, 시아노아크릴레이트, 아지드 및/또는 알킨 쌍, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는,
    양자점 나노입자 접합체.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 중합 가능한 리간드는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는,
    양자점 나노입자 접합체.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 중합 가능한 리간드는 시아노아크릴레이트인,
    양자점 나노입자 접합체.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 중합 가능한 리간드는 디아세틸렌인,
    양자점 나노입자 접합체.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 중합 가능한 리간드는 화학적 또는 물리적 작용에 의해 중합되는,
    양자점 나노입자 접합체.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는 II-VI 물질, III-V 물질, I-II-VI 물질 또는 이들의 합금 또는 도핑된 유도체를 포함하는,
    양자점 나노입자 접합체.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는 세포내 섭취 증진제, 조직 침투 증진제 또는 이들의 조합을 포함하는,
    양자점 나노입자 접합체.
  10. 세포 사멸을 유도하는 방법으로, 상기 방법은,
    i) 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체를 세포에 접촉하고;
    ii) 화학적 또는 물리적 작용을 사용하여 상기 중합 가능한 리간드의 중합을 촉발함을 포함하는,
    방법.
  11. 제10 항에 있어서,
    상기 세포 사멸은 중합에 의해 유도되고 영향을 받은 조직은 가시화되는,
    방법.
  12. 종양의 치료 및 시각화 방법으로, 상기 방법은,
    i) 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체를 종양에 접촉하고;
    ii) 화학적 또는 물리적 작용을 사용하여 상기 중합 가능한 리간드의 중합을 촉발함을 포함하는,
    방법.
  13. 원하지 않는 조직의 파괴 방법으로, 상기 방법은,
    i) 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체를 원하지 않는 조직에 접촉하고;
    ii) 화학적 또는 물리적 작용을 사용하여 상기 중합 가능한 리간드의 중합을 촉발함을 포함하는,
    방법.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 원하지 않는 조직은 하지 정맥류, 모세 혈관 확장증 및 거미 모반에서 선택되는,
    방법.
  15. 중합에 의한 세포 사멸 유도용 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체.
  16. 중합에 의한 세포 사멸 유도 및 영향을 받은 조직의 영상화용, 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체.
  17. 악성 및 양성 종양의 시각화 및 치료용 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체.
  18. 연질 및 고형 종양의 시각화 및 치료용 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체.
  19. 미용 문신용 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체.
  20. 원하지 않는 조직, 하지 정맥류, 모세 혈관 확장증 및 거미 모반 파괴용 제1 항에 따른 양자점 나노입자 접합체.
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