JP2019535805A - 重合可能量子ドットナノ粒子、並びにそれを用いた治療薬、除去剤及び刺青剤 - Google Patents

重合可能量子ドットナノ粒子、並びにそれを用いた治療薬、除去剤及び刺青剤 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本開示は、リガンドにコンジュゲートした量子ドットナノ粒子、特にナノ粒子が重合可能リガンドにコンジュゲートした量子ドットナノ粒子に関する。本開示はまた、そのようなコンジュゲートされた量子ドットナノ粒子を作製する方法と、そのようなコンジュゲートされた量子ドットナノ粒子の治療薬、除去剤及び刺青剤としての使用に関する。【選択図】図１

Description

本明細書に開示された実施形態は、リガンドにコンジュゲートされた量子ドットナノ粒子に、特に、各ナノ粒子が、重合可能リガンドにコンジュゲートされた量子ドットナノ粒子に関する。実施形態は、そのようなコンジュゲートされた量子ドットナノ粒子を作製する方法と、そのようなコンジュゲートされた量子ドットナノ粒子を治療薬、除去剤及び刺青剤として使用することとを含んでいる。
組織除去は、癌を治療するために使用される治療方法の１つである。現在に至るまで、それは、除去手段として、レーザー、熱、マイクロ波、高周波や化学物質（例えばエタノール）を使用することに基づいている。例えば、Ｇｉｌｌａｍｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、５、１０３−１０９、２００５を参照のこと。しかしながら、それらの手法には、特異性の欠如と、健康な周囲組織を損傷する高い傾向とを導く傾向がある。
量子ドット又はナノ結晶と大抵の場合に呼ばれる、例えば２〜５０ｎｍの範囲の大きさを有する粒子の調製及び特性決定に、かなりの関心が持たれている。量子ドット（ＱＤ）は、独特な光学特性を有する蛍光ナノ粒子であって、広範囲な励起、サイズ調整可能な発光、狭い発光帯域幅、（高い吸光係数に起因した）向上した明るさ、光安定性、多重化能力、単一励起源を用いた同時多重発光などの光学特性がある。通常の蛍光色素とは異なる、ＱＤの独特な特性により、未だになされていない診断、臨床イメージング、ターゲット薬物送達、光線力学療法のような幾つかの潜在的な医療用途が可能になる。
大半の固形腫瘍は、ナノ粒子に対して特異的な取り込み及び保持を示している。これは、滞留性亢進（Enhanced Permeability and Retention）（ＥＰＲ）効果によるものである。ナノ粒子は、それ自体で腫瘍特異的な蓄積をもたらすことができる。腫瘍に特異的に結合するリガンドをナノ粒子に持たせることによって、更なる特異性を達成することができる。ナノ粒子は、腫瘍の死滅又は除去の目的のために機能化されていない限り、それ自体では腫瘍の死滅又は除去を誘導することはできない。
新しい切除剤が必要とされている。本開示は、量子ドットナノ粒子の除去剤としての使用に基づいている。水溶性量子ドットナノ粒子に重合性リガンドが付いていると、量子ドットの励起がドット−ドット架橋を引き起こして、それが組織内凝集と組織の壊死又は死とを導く。
開示される実施形態は、癌（例えば、膵臓癌、肺癌、膀胱癌）の可視化及び処置／除去のための薬剤として使用され得る量子ドットナノ粒子を含んでいる。更なる実施形態は、タトゥー剤として使用できる量子ドットナノ粒子を含んでいる。
開示される実施形態は、量子ドットナノ粒子を含んでおり、各ナノ粒子は、量子ドットナノ粒子の無機表面に直にある、又はナノ粒子を水溶性及び生体適合性にするために使用される有機コロナ層にある、例えば、脂肪族鎖、π−πスタッキング、π相互作用、アミド、エステル、チオエステル、又はチオール固定基によって、重合可能リガンドに結合している（例えば、（イオン対形成又はファンデルワールス相互作用により）共有結合又は物理的結合している）。特定の実施形態における水溶性量子ドットナノ粒子は、幾つかの実施形態では、ある半導体材料のコアと、それと異なる半導体材料の少なくとも１つのシェルとを含んでおり、他の実施形態では、水溶性量子ドットナノ粒子は、組成傾斜合金化（compositionally graded alloying）によって外側に向かって増加するバンドギャップ値を有する合金化半導体材料を含んでいる。このような実施形態は、例えば、インビトロ及びインビボの双方にて（例えば、リアルタイムで）癌を可視化及び処置／除去するのに有用である。
ある実施形態において、各量子ドットナノ粒子は、化学的及び／又は物理的作用（例えば、光源による励起）によってトリガーされると、重合することができる重合性リガンドに共役している。
ある実施形態では、本明細書に記載の各量子ドットナノ粒子は、アミド結合を介して重合可能リガンドに共有結合している。
ある実施形態では、量子ドットナノ粒子の各々は、コア半導体材料と、外層とを含んでおり、外層は、粒子を水溶性及び生体適合性にするための有機コーティング（官能化有機コーティング）のコロナと、重合可能リガンドとを含んでいる。ある実施形態では、各量子ドットナノ粒子は、半導体材料のシェルを含んでおり、外側シェルは外層を含んでいる。外層は、粒子を水溶性及び生体適合性にするための有機コーティング（官能化有機コーティング）のコロナと、重合可能リガンドとを含んでいる。
ある実施形態では、複数の量子ドットナノ粒子の各々は、合金化量子ドットと重合可能リガンドとを含んでいる。
ある実施形態では、複数の量子ドットナノ粒子の各々は、ドープされた量子ドットと重合可能リガンドとを含んでいる。
好適な重合可能リガンドとしては、アクリレート、メタクリレート、ジアセチレン、シアノアクリレート、アジド／アルキン対（クリックケミストリ）、及びそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、重合可能リガンドはメタクリレート（例えば、２−アミノエチルメタクリレート）又はその塩、例えば塩酸塩である。
好適なアクリル系重合可能リガンドには、例えば、メタクリロイル−Ｌ−リジン、４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、及びそれらの塩、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
ある実施形態では、重合可能リガンドは、アクリレート及びメタクリレートリガンドを含む。例えば、メタクリレートリガンドを含む量子ドットナノ粒子は、励起光を用いて重合及び架橋されることで、励起子形成が誘導され、アクリレート重合も開始させることができる。
更なる実施形態では、光活性モノマー（例えば、メタクリロイル−Ｌ−リジン、４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノンなど）を単独で、或いは、１又は複数の標準モノマーと組み合わせて使用して、量子ドットナノ粒子の重合が促進されてよい。
ある実施形態では、重合可能リガンドはシアノアクリレートである。
ある実施形態では、重合可能リガンドはグリシジルシンナメート又はその誘導体である。
別の実施形態では、重合性リガンドはジアセチレン、例えばトリコサ−１０，１２−ジイン酸（tricosa-10,12-diynoic acid）である。
ある実施形態では、量子ドットナノ粒子の各々は、量子ドットの蛍光波長の色（例えば、緑色、黄色又は赤色など）に基づいて重合可能リガンドにコンジュゲートされている。当然のことながら、本明細書に記載の量子ドットナノ粒子の各々は、可視スペクトル全体にわたって、又は、それを超えて、特定の波長で発光するように個々に調整されてよく、選択された重合可能リガンドに対して調整されてよい。
本明細書に記載の量子ドットナノ粒子の何れかのある実施形態では、ナノ粒子は、ＩＩ−ＶＩ族材料、ＩＩＩ−Ｖ族材料、若しくはＩ−ＩＩＩ−ＩＶ族材料、又はそれらの任意の合金若しくはドープされた誘導体を含んでいる。
ある実施形態では、本明細書に記載の複数の量子ドットナノ粒子の発光スペクトルは、約３５０ｎｍ乃至約１０００ｎｍの範囲、更には、４５０ｎｍ乃至約８００ｎｍの範囲である。
更なる実施形態では、本明細書に記載されている量子ドットナノ粒子の何れも、細胞内取込促進剤（cellular uptake enhancer）、（細胞透過性ペプチド（ＴＡＴ、ＲＧＤ、又はポリアルギニンのようなＣＰＰ））、組織浸透促進剤（tissue penetration enhancer）（例えば、サポニン、カチオン性脂質、ストレプトリシンＯ（ＳＬＯ））、又はそれらの任意の組合せを更に含んでよい。細胞内取込促進剤の例には、例えば、トランス活性化転写活性化因子（ＴＡＴ）、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド、又はポリアルギニンペプチドが含まれる。
別の実施形態では、細胞死を誘導する方法がもたらされる。
別の実施形態では、細胞死を誘導し、患部組織を画像化する方法がもたらされる。
別の実施形態では、腫瘍（悪性及び良性の両方）を視覚化及び処置する方法がもたらされる。更なる態様において、腫瘍は柔らかい又は固形である。
別の実施形態では、不要な組織（例えば、静脈瘤、毛細血管拡張症、クモ母斑（クモ状静脈）を含む）を除去する方法がもたらされる。
別の実施形態では、化粧用刺青の方法がもたらされる。
ある実施形態では、本明細書に記載の方法の何れかは、ｉ）本明細書に記載の実施形態の何れかに基づく量子ドットナノ粒子コンジュゲート（例えば、複数又は一群の量子ドットナノ粒子コンジュゲート）を細胞、腫瘍又は望ましくない組織と接触させる工程、及び、（ｉｉ）リガンドを重合させる工程（例えば、化学的及び／又は物理的作用によって重合を引き起こす）を含む。実施形態の更なる態様では、リガンドは、エネルギー源（例えば、ＵＶ又は可視光源などの光源）を用いた量子ドットナノ粒子の励起によって重合する。
本明細書に記載の方法の何れかの実施形態では、量子ドットは、多光子を使用して励起される（例えば、二光子励起）。このような実施形態では、２本以上の光ビームの結合エネルギーが、特定の量子ドットナノ粒子を励起するために使用される。
ある実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの何れかは、体液（例えば、血液、膵液、血漿、細針吸引液）及び／又は組織サンプル中でインビボで行われる。ある実施形態では、本明細書に記載の方法の何れかは、採取及び検査された体液及び／又は組織サンプル中でインビトロで行われる。
ある実施形態では、リガンド−ナノ粒子コンジュゲートは生きた組織に導入される。別の実施形態では、リガンド−ナノ粒子コンジュゲートは、癌のリアルタイム除去のために哺乳動物に導入される。
別の態様では、本発明は、重合時に細胞死を誘導するために、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づいてリガンド−ナノ粒子コンジュゲートを使用することを提供する。
別の態様では、本発明は、重合時に細胞死を誘導して患部組織を画像化するために、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づいてリガンド−ナノ粒子コンジュゲートを使用することを提供する。
別の態様では、本発明は、悪性腫瘍及び良性腫瘍を可視化及び処置するために、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づいてリガンド−ナノ粒子コンジュゲートを使用することを提供する。
別の態様では、本発明は、軟部腫瘍及び固形腫瘍を可視化及び処置するために、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づいてリガンド−ナノ粒子コンジュゲートを使用することを提供する。
別の態様では、本発明は、化粧刺青のために、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づいてリガンド−ナノ粒子コンジュゲートを使用することを提供する。
別の態様では、本発明は、望ましくない組織、静脈瘤、毛細血管拡張症やクモ母斑（クモ状静脈）を除去するために、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づいてリガンド−ナノ粒子コンジュゲートを使用することを提供する。
図１Ａ及び図１Ｂは、メタクリロイル−Ｌ−リジン及び４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノンにコンジュゲートした量子ドットナノ粒子の重合を、ＵＶ光への暴露前後で示している実施例を示す。
図２は、癌細胞において量子ドットナノ粒子を取込む及び重合するための例示的な機構を示す。
図３は、ＵＶ光への曝露前後で、重合可能リガンドにコンジュゲートされており、細胞に取り込まれた量子ドットナノ粒子の重合を示している実施例を示す。
図４は、ＵＶ光への曝露前後で、重合可能リガンドにコンジュゲートされており、細胞に取り込まれた量子ドットナノ粒子の重合を示している実施例を示す。
癌特異的結合リガンドとコンジュゲートされた量子ドット（ＱＤ）が本明細書に開示されており、ＱＤが光子を放出する条件下でＱＤを刺激すると検出される能力を有している。高い安全性及び生体適合性を特徴としており、重合可能リガンドとコンジュゲートされたＱＤを提供する特定の実施形態も、本明細書に開示されている。幾つかの実施形態では、ＱＤは、生体適合性の非毒性蛍光ＱＤのコンジュゲートとして作り出される。
省略形：本発明の理解を促進するために、そして、本明細書で特許請求の範囲を解釈する際の疑義の回避のために、幾つかの用語を以下で定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本発明の特定の実施形態を説明するのに仕様される用語は、特許請求の範囲で述べられる場合を除いて本発明を限定するものではない。
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＭＭＭ：ヘキサメトキシメチルメラミン
Ｉｎ（ＭＡ）３：ミリスチン酸インジウム
ＱＤ：量子ドット
ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのスルホ誘導体
ＳＭＣＣ：スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（ＴＭＳ）３Ｐ：トリス（トリメチルシリル）ホスフィン
「ある」、「その」などの用語は、明示的に定義されていない限り、特異的な実体を示すことを意図したものではなく、一般的な種類を含んでおり、その種類の一般的な特定の例が、説明のために使用される。 特許請求の範囲及び／又は明細書中の「含む」と共に使用される場合における用語「ある」の使用は、１つを意味することもあるが、１つ以上、少なくとも１つ、及び／又は２つ以上と矛盾しないこともある。
特許請求の範囲における用語「又は」の使用は、相互に排他的であるとして選択肢を示すことを明示的に示されていない限り、「及び／又は」を意味するために使用される。故に、特に明記されていない限り、一群の選択肢における用語「又は」は、その群のメンバーの任意の１つ又は任意の組合せを意味する。更に、相互に排他的であるとして選択肢を指すことが明示的に示されていない限り、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」なる言い回しは、要素Ａ単独、要素Ｂ単独、要素Ｃ単独、又はＡ、Ｂ及びＣの任意の組合せをまとめて含んだ実施形態を意味する。
同様に、疑義を避けるために、そして、別に相互排他的に選択肢に言及することを明示的に示さない限り、項目のリストと組み合わされた「少なくとも１つ」なる言い回しは、リストからの単一の項目、又はリスト内の項目の任意の組合せを意味する。例えば、そして別に定義されない限り、「Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つ」なる言い回しは、Ａ、Ｂ、Ｃ又はＡ、Ｂ及びＣの任意の組合せからなる群からの少なくとも１つを意味する。従って、他に定義されない限り、この言い回しは、列挙された項目のうちの１又は複数を必要としているが、必ずしも全てではない。
「備えている」（及びその任意の形態、例えば「備える」）、「有している」（及びその任意の形態、例えば「有する」）、「含んでいる」（及びその任意の形態、例えば「含む」）、「含有している」（及びその任意の形態、例えば「含有する」）は、包括的又はオープンエンドであって、列挙されていない更なる要素又は工程を除外しない。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「有効な」という用語は、所望の、予想される、又は意図された結果をもたらす又は達成するのに適切なことを意味する。
「約」又は「ほぼ」なる用語は、当業者によって理解されるように「近い」と定義され、ある１つの非限定的な実施形態においては、この用語は、１０％以内、５％以内、１％以内、幾つかの態様では、０．５％以内と規定される。
ＱＤは、独特の光学特性を有する蛍光半導体ナノ粒子である。ＱＤは、サイズが非常に小さい特定の形態の半導体材料を意味しており、粒子のサイズ及び形状が光励起に対して量子力学的効果をもたらす。一般的に、半径が５〜６ｎｍであるような大きいＱＤは、発光色がオレンジ色又は赤色であるより長い波長を放射し、半径が２乃〜３ｎｍであるような小さいＱＤは、青色及び緑色で短い波長を放射するが、具体的な色及びサイズはＱＤの構成によって異なる。ＱＤは、従来の蛍光色素（インドシアニングリーン（ＩＣＧ）など）よりも約２０倍明るく輝き、光安定性が何倍も高い。重要なことであるが、ＱＤの滞留時間は、それらの化学的性質及びナノサイズに起因して長い。ＱＤは、遙かに強い光強度を吸収及び放出できる。幾つかの実施形態では、ＱＤは、２つ以上の結合タグを備えてよく、二重又は三重特異性ナノデバイスを形成する。ＱＤの独自の特性により、満たされていないニーズに応える幾つかの医療用途が可能になる。
本明細書に示される実施形態では、ＱＤは、親水性外層又はコロナを示すように機能化されており、例えば、生細胞におけるインビボ及びインビトロの用途のような水性環境でのＱＤの使用を可能にしている。このようなＱＤは、水溶性ＱＤと呼ばれる。
ある実施形態では、ＱＤは、コンジュゲーション可能な官能基（例えば、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アジド、アルキン）を表面に備えていてよい。例示的なある実施形態では、水溶性非毒性ＱＤは、カルボキシル官能化されているか又はカルボキシル官能化される。 例えば、ＣＯＯＨ−ＱＤは、水溶性１−エチル−３−（−３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を用いるカルボジイミド連結技術を用いてターゲティング抗体のアミン末端に連結することができる。カルボキシル官能化ＱＤは、ＥＤＣと混合して、活性Ｏ−アシルイソ尿素中間体を形成し、当該中間体は、その後、反応混合物中のモノクローナル抗体上の第一級アミノ基からの求核攻撃によって置換される。所望であれば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのスルホ誘導体（ｓｕｌｆｏ−ＨＳ）が、第一級アミン含有抗体との反応中に加えられる。ｓｕｌｆｏ−ＨＳの添加により、ＥＤＣは、ＮＨＳをカルボキシルに結合し、ＮＨＳエステルを形成する。当該ＮＨＳエステルは、Ｏ−アシルイソ尿素中間体よりも安定である一方で、生理学的ｐＨで第一級アミンへの効率的なコンジュゲーションを可能にする。 何れの場合でも、結果は、ＱＤと抗体との間の共有結合である。鈴木−宮浦クロスカップリング、（スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート）（ＳＭＣＣ）のような他の化学反応、又はアルデヒドベースの反応が代わりに使用されてよい。
コア及びコア−シェルナノ粒子を合成する方法は、例えば、所有者を同じくする米国特許第７，８６７，５５６号、第７，８６７，５５７号、第７，８０３，４２３号、第７，５８８，８２８号、及び第６，３７９，６３５号に開示されている。前述の特許の各々の内容は、その全体が参照により本明細書の一部となる。米国特許第９，１１５，０９７号、第８，０６２，７０３号、第７，９８５，４４６号、第７，８０３，４２３号、及び第７，５８８，８２８号、並びに米国特許公開第２０１０／０２８３００５号、第２０１４／０２６４１９６号、第２０１４／０２７７２９７号、及び第２０１４／０３７０６９０号は、それらの各々の全体が本明細書の一部となる。これら引用文献には、大量の高品質単分散ＱＤを製造する方法が記載されている。
ある実施形態では、コア／シェル粒子が利用され、コア／シェル粒子は、少なくとも１つの半導体組成の中心領域又はコアを有しており、コアは、半導体組成が明確に異なる１又は複数の外層又はシェル内に埋め込まれて、又は覆われている。一例として、コアは、Ｉｎ、Ｐ、Ｚｎ及びＳの合金で構成されてよく、例えば、ＺｎＳ分子クラスタ上へのインジウム系ＱＤの分子シーディングとそれに続くＺｎＳのシェルの形成とを含む実施例１の説明に基づいて形成される。
更に別の実施形態では、使用される水溶性ＱＤナノ粒子は、コア／シェルＱＤを作製する代わりに、合金化半導体材料を含んでおり、当該合金化半導体材料は、傾斜合金化によって外向きに増加するバンドギャップ値又はエネルギー（Ｅｇ）を有する。バンドギャップエネルギー（Ｅｇ）は、基底状態の価電子エネルギーバンドから空いている伝導エネルギーバンドに電子を励起するのに要する最小エネルギーである。
傾斜合金ＱＤ組成は、別個のシェル層によって覆われた別個のコアとして形成されるのではなく、粒子の中心又はその近傍からＱＤの最外面まで元素組成が「傾斜」しているものと考えられる。１つの例は、ｘ及びｙがＱＤの中心から表面に向かって０から１まで次第に増加するＩｎ１−ｘＰ１−ｙＺｎｘＳｙ傾斜合金ＱＤであろう。そのような例では、ＱＤのバンドギャップは、中心近くの純粋なＩｎＰのバンドギャップから表面における純粋なＺｎＳのより大きいバンドギャップまで次第に変化するであろう。ナノ粒子のバンドギャップは粒子サイズに依存するが、ＺｎＳのバルクバンドギャップはＩｎＰのバンドギャップよりも広いので、傾斜合金のバンドギャップは、ＱＤの内側から表面に向かって徐々に増加する。
本明細書の実施例１において説明されている分子シーディング法の変形として、ワンポット合成法が使用されてよい。これは、実施例１におけるコア粒子の生成について記載するように、プロセス中に量を増加しつつ亜鉛及び硫黄前駆体を添加しながら、粒子成長を維持するために反応溶液に添加されるミリスチン酸インジウム及び（ＴＭＳ）３Ｐの量を徐々に減少させることによって達成されてよい。故に、ある例では、ジブチルエステル及び飽和脂肪酸が反応フラスコに入れられて、加熱しながら脱気される。窒素が導入されて、昇温される。 例えば、ＺｎＳ分子クラスタ［Ｅｔ３ＮＨ］４［Ｚｎ１０Ｓ４（ＳＰｈ）１６］のような分子クラスタが、撹拌しながら加えられる。濃度を徐々に減少させた第１の半導体材料と濃度を徐々に減少させた第２の半導体材料の添加を含む傾斜プロトコルに従って傾斜合金前駆体溶液が加えられるにつれて、昇温される。例えば、ランピング（ramping）プロトコルは、ジカルボン酸エステル（例えば、ジ−ｎ−ブチルセバケートエステルなど）に溶解したミリスチン酸インジウム（Ｉｎ（ＭＡ）３）及びトリメチルシリルホスフィン（ＴＭＳ）３Ｐの添加で開始でき、添加されるＩｎ（ＭＡ）３及び（ＴＭＳ）３Ｐの量は、経時的に徐々に減少して、徐々に濃度が増加する硫黄及び亜鉛化合物、例えば（ＴＭＳ）２Ｓ及び酢酸亜鉛で置き換えられる。Ｉｎ（ＭＡ）３及び（ＴＭＳ）３Ｐの添加量が減少するにつれて、酢酸亜鉛と共に加えられる飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸又はオレイン酸）及びジカルボン酸エステル（例えば、ジ−ｎ−ブチルセバケートエステル）に溶解した（ＴＭＳ）２Ｓの量は徐々に増加する。次に続く反応は、ＺｎＳ化合物の生成を増加させるであろう。 添加が続くにつれて、所望のサイズのＱＤ粒子が形成され、発光極大波長は徐々に増加する。ＩｎＰ及びＺｎＳの濃度は傾斜しており、ＱＤ粒子の中心近くでＩｎＰの濃度が最も高く、ＱＤ粒子の外層で、ＺｎＳの濃度が最も高い。所望の発光極大が得られると、反応への更なる添加が停止され、得られた傾斜合金粒子をアニールした後、沈殿及び洗浄によって粒子の単離が行われる。
媒体に対するナノ粒子の適合性と、凝集、光酸化及び／又はクエンチングについてのナノ粒子の受け易さとは、主にナノ粒子の表面組成によって媒介される。任意のコア、コア−シェル又はコア−マルチシェルナノ粒子の最終的な無機表面原子の周りの配位は不完全なことがあり、表面に反応性が高いダングリングボンドを有し、これは粒子の凝集をもたらし得る。この問題は、本明細書でキャッピングリガンド又はキャッピング剤と呼ばれる保護有機基で、ベアな表面原子を不動態化する（キャッピングする）ことによって克服される。粒子のキャッピング又は不動態化は、粒子の凝集を防ぐだけでなく、周囲の化学的環境から粒子を保護し、コア材料の場合には、粒子に電子的安定化（不動態化）をもたらす。キャッピングリガンドは、粒子の最も外側の無機層の表面金属原子に結合したルイス塩基であってよいが、これに限定されない。キャッピングリガンドの性質は、特定の媒体に対するナノ粒子の適合性を大きく左右する。キャッピングリガンドは、所望の特性に応じて選択されてよい。使用可能なキャッピングリガンドの種類には、チオール基、カルボキシル基、アミン基、ホスフィン基、ホスフィンオキシド基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、イミダゾール基、ＯＨ基、チオエーテル基、及びカリックスアレーン基が挙げられるが、これらに限定されない。カリックスアレーンを除いて、これらのキャッピングリガンドは全て、キャッピングリガンドのための固定中心を粒子の表面に形成できる頭部基を有する。キャッピングリガンドの本体は、直鎖であっても、環状であっても、芳香族であってよい。キャッピングリガンド自体は、大きく、小さく、オリゴマー状又は多座状であってよい。リガンドの本体の性質と、粒子に結合していない突出側部とは一緒になって、リガンドが親水性、疎水性、両親媒性、負性、陽性、又は双性イオン性であるか否かを決定する。
多くのＱＤ材料では、キャッピングリガンドは疎水性である（例えば、アルキルチオール、脂肪酸、アルキルホスフィンやアルキルホスフィンオキシドなど）。故に、ナノ粒子は通常、ナノ粒子の合成及び単離後に、トルエンなどの疎水性溶媒中に分散される。このようにキャッピングされたナノ粒子は通常、極性がより高い媒体には分散しない。ＱＤの表面修飾が望まれる場合に最も広く使用されている手法は、リガンド交換として知られている。親油性リガンド分子は、コア合成及び／又はシェル形成手順中にナノ粒子の表面に配位し、続いて、極性／荷電リガンド化合物と交換されてよい。別の表面修飾ストラテジーは、極性／荷電分子又はポリマー分子を、ナノ粒子の表面に既に配位しているリガンド分子とインターカレートさせることである。しかしながら、ある種のリガンド交換及びインターカレーション手法は、水性媒体に対してナノ粒子をより相溶性にする一方で、対応する未修飾ナノ粒子よりも量子収率（ＱＹ）が低い、及び／又はサイズが実質的に大きい材料をもたらすことがある。
インビボ及びインビトロ用途においては、必要とされない場合には、低毒性プロフィールを有するＱＤが望ましい。故に、幾つかの用途では、ＱＤは、カドミウム、鉛やヒ素などの有毒な重金属を実質的に含まないこと（例えば、カドミウム、鉛、ヒ素などの重金属が５重量％未満、具体的には、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、０．０１重量％未満）、或いは、カドミウム、鉛、ヒ素などの重金属を含まないことが好ましい。ある実施形態では、カドミウム、鉛、ヒ素などの重金属を含まない低毒性ＱＤがもたらされる。
ＱＤに特有の性質は、未だになされていない生細胞におけるインビトロ及びインビボ診断を含む幾つかの潜在的な医学的用途を可能にする。ＱＤの医療応用に関する大きな懸念の１つは、カドミウム、鉛、ヒ素などの有毒な重金属を含むＱＤに研究の大部分が集中していることである。本明細書に記載の、生物学的に適合した重金属フリーの水溶性ＱＤは、インビトロ及びインビボの両方で医療用途に安全に使用することができる。幾つかの実施形態では、（完全ＩｇＧ２抗体の寸法サイズの範囲内である）１０〜２０ｎｍの水力学的サイズを有する、インビボ適合性でカドミウムフリーな水分散性ＱＤがもたらされる。ある実施形態では、インビボ適合性でカドミウムフリーな水分散性ＱＤは、本明細書の実施例１及び実施例２に記載の手順に従って製造される。幾つかの実施形態では、インビボ適合性でカドミウムフリーな水分散性ＱＤは、カルボキシル官能化されており、更にリガンド結合部で誘導体化されている。
カドミウム、鉛及びヒ素を含まないナノ粒子の例には、例えば、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＩｎＰ、ＩｎＳｂ、ＡｌＰ、ＡｌＳ、ＡｌＳｂ、ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＳｂ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＡｇＩｎＳ２、ＣｕＩｎＳ２、Ｓｉ、Ｇｅなどの半導体材料、それらの合金及びドープされた誘導体を含むナノ粒子、特に、これらの材料のうちの１つのコアと、これらの材料のうちの別の材料の１又は複数のシェルとを含むナノ粒子が挙げられる。
幾つかの実施形態では、非毒性ＱＤナノ粒子は表面修飾されて、水溶性にされて、且つ、それらをリガンド相互作用剤に曝すことによって誘導体化する表面部分を有しており、リガンド相互作用剤とＱＤの表面との会合をもたらすことを可能にする。リガンド相互作用剤は、以下に記載するように、鎖部分と、連結／架橋剤に対して特異的な親和性又はそれとの反応性を有する官能基とを含んでよい。鎖部分は、例えば、アルカン鎖であってよい。官能基の例には、チオ基、ヒドロキシル基、カルボキサミド基、エステル基やカルボキシル基などの求核基が挙げられる。リガンド相互作用剤はまた、ＱＤの表面に対して親和性を有する部分を含んでも含まなくてもよい。そのような部分の例には、チオール、アミン、カルボキシル基やホスフィンが挙げられる。リガンド相互作用基がそのような部分を含まない場合、リガンド相互作用基は、キャッピングリガンドとインターカレートすることによってナノ粒子の表面と会合してよい。リガンド相互作用剤の例には、例えばミリスチン酸イソプロピルのようなＣ８−２０脂肪酸及びそのエステルが含まれる。
リガンド相互作用剤は、単にナノ粒子の合成に使用されるプロセスの結果としてＱＤナノ粒子と会合してよく、ナノ粒子を更なる量のリガンド相互作用剤に曝す必要性を無くすことに留意のこと。このような場合、更なるリガンド相互作用剤をナノ粒子と会合させる必要はないかもしれない。代替的に又は追加で、ナノ粒子が合成及び単離された後に、ＱＤナノ粒子をリガンド相互作用剤に曝してもよい。例えば、ナノ粒子は、リガンド相互作用剤を含む溶液中にて、一定期間インキュベートされてよい。そのようなインキュベーション、又はインキュベーション期間の一部は、高温であってよく、リガンド相互作用剤とナノ粒子の表面との会合が促進する。リガンド相互作用剤をナノ粒子の表面と会合させた後に、ＱＤナノ粒子は、連結／架橋剤及び表面修飾リガンドに曝される。連結／架橋剤は、リガンド相互作用剤の基に対して、また、表面修飾リガンドに対して特異的な親和性を有する官能基を含んでいる。リガンド相互作用剤−ナノ粒子会合複合体は、連結／架橋剤及び表面修飾リガンドに順次曝される。例えば、ナノ粒子は、架橋／架橋剤にある期間曝されて架橋をもたらし、その後、表面修飾リガンドに曝されて、それをナノ粒子のリガンドシェルへと組み込んでよい。或いは、ナノ粒子は、結合／架橋剤と表面修飾リガンドとの混合物に曝されてよく、よって、単一の工程で架橋されて、表面修飾リガンドが組み込まれる。
ある実施形態では、ＱＤ前駆体は、分子クラスタ化合物の存在下で、分子クラスタの完全性が維持される条件下で与えられて、十分に分離した（well-defined）予め作製されたシード又はテンプレートとして作用し、化学前駆体と反応する核形成中心をもたらして、工業的用途に十分な規模で高品質のナノ粒子が生成される。
本発明において有用なＱＤの適切な種類には、以下の種類を含むコア材料（それらの任意の組合せ、合金、又はドープされた誘導体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第２族からの第１元素と、周期律表の第１６族からの第２元素とを含んでいるＩＩＡ−ＶＩＢ（２−１６）族材料であって、三元材料、四元材料及びドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料としては、ＭｇＳ、ＭｇＳｅ、ＭｇＴｅ、ＣａＳ、ＣａＳｅ、ＣａＴｅ、ＳｒＳ、ＳｒＳｅ、ＳｒＴｅ、ＢａＳ、ＢａＳｅ、及びＢａＴｅが挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第１２族からの第１元素と周期律表の第１５族からの第２元素とを含んでいるＩＩ−Ｖ族材料であって、三元材料、四元材料、及びドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料としては、Ｚｎ３Ｐ２、Ｚｎ３Ａｓ２、Ｃｄ３Ｐ２、Ｃｄ３Ａｓ２、Ｃｄ３Ｎ２、及びＺｎ３Ｎ２が挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第１２族からの第１元素と、周期律表の第１６族からの第２元素と含むＩＩ−ＶＩ族材料であって、三元材料、四元材料及びドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料としては、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＺｎＯ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＨｇＴｅ、ＣｄＳｅＳ、ＣｄＳｅＴｅ、ＣｄＳＴｅ、ＺｎＳｅＳ、ＺｎＳｅＴｅ、ＺｎＳＴｅ、ＨｇＳｅＳ、ＨｇＳｅＴｅ、ＨｇＳＴｅ、ＣｄＺｎＳ、ＣｄＺｎＳｅ、ＣｄＺｎＴｅ、ＣｄＨｇＳ、ＣｄＨｇＳｅ、ＣｄＨｇＴｅ、ＨｇＺｎＳ、ＨｇＺｎＳｅ、ＨｇＺｎＴｅ、ＣｄＺｎＳｅＳ、ＣｄＺｎＳｅＴｅ、ＣｄＨｇＳｅＳ、ＣｄＨｇＳｅＴｅ、ＣｄＨｇＳＴｅ、ＨｇＺｎＳｅＳ、及びＨｇＺｎＳｅＴｅが挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第１３族からの第１元素と周期律表の第１５族からの第２元素とを含んでいるＩＩＩ−Ｖ族材料であって、三元材料、四元材料及びドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料には、ＢＰ、Ａ１Ｐ、ＡｌＳｂ、ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＳｂ、ＩｎＮ、ＩｎＰ、ＩｎＳｂ、ＡＩＮ、及びＢＮが挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第１３族からの第１元素と周期律表の第１４族からの第２元素とを含んでいるＩＩＩ−Ｖ族材料であって、三元材料、四元材料及びドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料には、Ｂ４Ｃ、Ａ１４Ｃ３、Ｇａ４Ｃ、Ｓｉ、及びＳｉＣが挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第１３族からの第１元素と周期律表の第１６族からの第２元素とを含んでいるＩＩＩ−ＶＩ族材料であって、三元材料及び四元材料も包含される。適切なナノ粒子材料には、Ａ１２Ｓ３、Ａｌ２Ｓｅ３、Ａｌ２Ｔｅ３、Ｇａ２Ｓ３、Ｇａ２Ｓｅ３、ＧｅＴｅ、Ｉｎ２Ｓ３、Ｉｎ２Ｓｅ３、Ｇａ２Ｔｅ３、Ｉｎ２Ｔｅ３、及びＩｎＴｅが挙げられるが、これらに限定されない。
周期律表の第１４族からの第１元素と周期律表の第１６族からの第２元素とを含んでいるＩＶ−ＶＩ族材料であって、三元材料、四元材料及びドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料には、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＰｂＴｅ、Ｓｂ２Ｔｅ３、ＳｎＳ、ＳｎＳｅ、ＳｎＴｅが挙げられるが、これらに限定されない。
適切なナノ粒子材料は、周期律表の遷移金属中の任意の族からの第１の元素と、周期律表の第１６族からの第２の元素とを含んでいてよく、三元材料。四元材料及びドープ材料も含まれる。例えば、Ｉ−ＩＩＩ−ＶＩ材料は、周期律表の１１族からの第１元素と、周期表の１３族からの第２元素と、周期律表の１６族からの第３元素とを含んでおり、四次、より高次の材料と、ドープされた材料も包含される。適切なナノ粒子材料としては、ＣｕＩｎＳ２、ＣｕＩｎＳｅ２、ＣｕＧａＳ２、ＣｕＧａＳｅ２、ＡｇＩｎＳ２、ＡｇＩｎＳｅ２、ＮｉＳ、ＣｒＳ及びＡｇＳが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本発明において有用なＱＤは、ＡｇＳを含むコア材料を含むが、これに限定されない。
本明細書に記載の任意のＱＤのある実施形態では、ナノ粒子は、ＩＩ−ＩＶ族材料、ＩＩＩ−Ｖ族材料、Ｉ−ＩＩＩ−ＶＩ族材料、又は、それらの任意の合金若しくはドープされた誘導体を含む。
ある実施形態では、ナノ粒子材料は、ＩＩ−ＩＶ族材料、ＩＩＩ−Ｖ族材料やそれらの任意の合金又はドープされた誘導体を含んでいる。
本明細書に記載のＱＤの何れかの１つの態様において、ナノ粒子は、ＩＩＩ−Ｖ族材料、又はそれらの任意の合金若しくはドープされた誘導体を含む。
本明細書及び特許請求の範囲の意図するものとしては、「ドープされたナノ粒子」という用語は、上記と、大抵の場合には遷移金属又は希土類元素である１又は複数の主族元素又は希土類元素を含むドーパントとからなるナノ粒子を指しており、例えば、Ｍｎ＋でドープされたＺｎＳナノ粒子のようなマンガンを含む硫化亜鉛であるが、これに限定されない。
ある実施形態では、ＱＤは、カドミウムなどの重金属を実質的に含まない（例えば、カドミウムなどの重金属が５重量％未満、例えば、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、又は、０．０１重量％未満）、或いは、カドミウムなどの重金属を含んでいない。
インビボ用途では、重金属を含まない半導体インジウム系ナノ粒子、或いは、インジウム及び／又はリンを含有するナノ粒子が好ましい。
ある実施形態において、本明細書に記載のＱＤは、ナノ粒子コア上に設けられた第１の半導体材料を含む第１の層を含んでいる。第２の半導体材料を含む第２の層が、第１の層の上に設けられてよい。
［合成］
以下の合成工程が、コンジュゲーションに用いられてよい。リンカーが使用されて、ナノ粒子上のカルボキシル官能基と癌特異的結合リガンド上のアミン末端基との間にアミド基が形成されてよい。既知のリンカー、例えば、ＱＤの無機表面上に直接存在するチオール固定基などが使用できる。当業者には知られているであろう標準的なカップリング条件が用いられてよい。適切なカップリング剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミドが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、カップリング剤はＥＤＣである。
ある実施例では、カルボキシル末端基と重合可能リガンドとを有するＱＤが、溶媒に混合されてよい。カップリング剤、例えばＥＤＣが、混合物に加えられてよい。反応混合物は、インキュベートされてよい。未精製の重合可能リガンドナノ粒子コンジュゲートは、精製及び／又は単離されてよい。
一般的な固相精製法が使用されてよい。過剰な未反応の修飾された特異的結合リガンド及び／又はカップリング剤を除去するために、濾過及び適切な溶媒での洗浄が、数サイクル必要とされることがある。
別の態様では、ある実施形態は、本明細書に記載の実施形態の何れかに基づくリガンドナノ粒子コンジュゲートの調製プロセスを提供する。ある実施形態では、当該プロセスは、ｉ）リガンド−ナノ粒子コンジュゲートを得るために、ＱＤを重合可能リガンドとカップリングさせる工程であって、ナノ粒子はコア半導体材料及び外層を含んでおり、外層はカルボキシル基を含む、工程を含んでいる。ある実施形態では、カップリングさせる工程ｉ）は、（ａ）外層のカルボキシル基をカルボジイミドリンカーと反応させてカルボキシル基を活性化させる工程と、ｂ）活性化カルボキシル基を重合可能リガンドと反応させる工程と、を含んでいる。
更なる実施形態では、プロセスは更に、ii）リガンドナノ粒子コンジュゲートを精製する工程を含んでいる。更なる実施形態では、プロセスは更に、iii）リガンドナノ粒子コンジュゲートを単離する工程を含んでいる。ある実施形態では、プロセスは、工程ｉ）、ii）、及びiii）を含んでいる。
更なる実施形態では、プロセスは、ii）ＱＤを精製する工程を更に含んでいる。更なる実施形態では、この方法は更に、iii）特異的結合ナノ粒子コンジュゲートを単離する工程を含んでいる。ある実施形態では、プロセスは、工程ｉ）、ii）、及びiii）を含んでいる。
標準的なコンジュゲーション化学がコンジュゲーションに使用されてよい。例えば、ナノ粒子重合可能リガンドコンジュゲートを調製する方法は、ナノ粒子を用意する工程と、カップリング剤を用意する工程と、例えば２−アミノエチルメタクリレート塩酸塩のような重合可能リガンドを用意する工程と、混合物をインキュベートして、ナノ粒子重合可能リガンドコンジュゲートを形成する工程とを含んでいてよい。その後、混合物が精製及び単離されて、ナノ粒子重合性リガンドコンジュゲートが得られてよい。
インキュベーション条件は、アミド又はエステルの何れかの形成を可能にするように選択されてよい。他の結合が形成されてもよいこと（例えば、共有結合と非共有結合の両方）は理解されるべきである。重合性リガンドは、共有結合、物理的結合、イオン対形成、又はファンデルワールス相互作用の何れかによってナノ粒子と結合できる。結合は、ＱＤの無機表面上で直接に、又は、ナノ粒子を水溶性及び生体適合性にするために使用される有機コロナ層上でアミド、エステル、チオエステル、又はチオール固定基によって形成されてもよい。
カップリングについて標準的なインキュベーション条件が使用されてよい。例えば、カップリング条件は、０．５乃至４時間の範囲で溶液であってよい。カップリング条件の温度範囲は、０℃乃至２００℃の範囲であってよい。カップリング条件は反応中、一定であってよく、又は変化してよい。例えば、反応条件は、１３０℃で１時間、その後３時間で１４０℃まで上昇させてよい。
ある実施例では、カルボキシル末端基と重合可能リガンドを有するＱＤが、溶媒中で混合されてよい。ＥＤＣのようなカップリング剤が混合物に添加されてよい。反応混合物はインキュベートされてよい。未精製の重合可能リガンド−ＱＤナノ粒子コンジュゲートを精製して、コンジュゲートＱＤナノ粒子コンジュゲートが得られてよい。
標準的な固体精製法が使用されてよい。過剰な未反応の重合可能リガンド及びＥＤＣを除去するために、濾過と適切な溶媒での洗浄が数サイクル必要とされることがある。
ナノ粒子重合可能リガンドコンジュゲートは、続いて、患部組織のリアルタイムの画像化及び処置のために哺乳動物又は組織に導入されてよい。重合可能リガンドコンジュゲートの投与は、軽腸又は非経口できる。例えば、重合可能リガンドコンジュゲートは、皮下、静脈内、筋肉内、局部的、及び経口的に投与できる。例としては、ボーラス注射又はＩＶ注入が挙げられる。
［機能化量子ドット（ＱＤ）コンジュゲートの調製］
標準的なＥＤＣ化学を用いて、カルボキシ官能化ＱＤを２−アミノエチルメタクリレート塩酸塩に連結する。得られるドットは、ペンダントメタクリレート基を有しており、標的組織に送達されて、エネルギー源を用いて量子ドットを励起して重合できる。
カルボキシ官能化赤色ＱＤをメタクリロイル−Ｌ−リジンに連結させた。得られたＱＤは、３００〜５００ｎｍでのＵＶ／可視光励起によって重合可能であるペンダントメタクリレート基を有する。１０００倍の倍率での蛍光顕微鏡イメージングは、３２０ｎｍのＵＶに曝されると、照射されなかったものとは異なり、ナノ粒子が凝集することを示した。図１Ａを参照。ＱＤは、標的組織に送達されて、エネルギー源を用いてＱＤを励起することによって重合できる。
ある実施例では、以下のように疎水性相互作用力を用いて、カルボキシ官能化ＱＤに４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（化１）を表面付加した（surface loaded）。１ｍＬのＨ２Ｏに分散した１００ｍｇの水溶性ドット（Ｖｉｖｏｄｏｔｓ（登録商標）６３０ナノ粒子（ナノコ テクノロジーズ リミテッド、マンチェスター、英国））に、１００ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた１００μＬの４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン溶液を激しく混合しながら加えた。
透明な溶液が生じて、それに１ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２）を直ぐに加えた。４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノンが水に不溶であるにも拘わらず、溶液は透明なままであった。これは、モノマー４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノンがナノ粒子の表面で疎水性相互作用を生じさせることができ、それらと共に分散するになったことを示している。その後、０．２２μｍのシリンジフィルタを用いて透明な溶液を滅菌した。
重合可能ＱＤ調製物の小滴を顕微鏡用スライドガラスに載せて、カバーガラスで覆い、その後、６ワットの携帯ＵＶランプ（ＵＶＰ、ＬＬＣ）を用いて３６５ｎｍの波長で５分間照射した。対照スライドを同じ方法で調製したが、照射しなかった。その後、それらスライドを蛍光顕微鏡を用いて調べた。図１Ｂに示すように、照射された試料は有意な凝集を示した。
［不要細胞の除去］
ＱＤ重合可能リガンド結合体は腫瘍細胞によって取り込まれる。外部光源によるＱＤコンジュゲートの励起は、重合可能リガンドの重合をトリガーして、ドット−ドット架橋を引き起こし、これが組織内凝集と組織壊死又は死をもたらす。図２を参照のこと。
ある実施例では、ＳＫＢＲ３ヒト乳房細胞を、１０％ウシ胎児血清を補給したマッコイ（McCoy）培地で培養し、及び重合可能ＱＤのサンプル（ポリＶｉｖｏｄｏｔｓ（登録商標）６３０ナノ粒子）をＰＢＳ緩衝液に０．５ｍｇ／ｍＬで加えた。２４時間インキュベーションして細胞取込みを可能にした後、テキサス製レッドフィルタと２０倍対物レンズを使用して、ツァイス顕微鏡の光源（ツァイス・アキソバート（Zeiss Axiovert） ２００ｍ）を用いて細胞に照射した。図３及び図４に示されているように、照射された細胞のみが、ＤＡＰＩ染色を用いて確認されるように有意な細胞損傷を示した。
このよう、重合可能ＱＤは、例えば腫瘍のような哺乳動物組織内における望ましくない特定の細胞に適用可能である。重合可能ＱＤは、標的とされた細胞に取り込まれて、そして、（ＱＤ自体又は外部源である）光源で照射されると、重合と細胞死を引き起こす。望ましくない細胞の他の例には、軟部、固形、悪性、及び良性の腫瘍が挙げられる。その他の例には、静脈瘤、毛細血管拡張、及びクモ母斑（クモ状静脈）が挙げられる。
重合はまた、哺乳動物組織内における望ましくない細胞のイメージングにも役立つ。
［化粧用刺青への量子ドットコンジュゲートの使用］
ＱＤ重合可能リガンドコンジュゲートは、化粧用刺青にも使用できる。この実施形態では、ＱＤ重合可能リガンドコンジュゲートは、所望の組織（例えば、真皮や表皮）に送達される。この実施形態では、重合可能リガンドは、顔料インクを封入する。送達されると、重合可能リガンドナノ粒子から分離して、続いてナノ粒子からの光で照射されることによって励起され、重合がもたらされる。リガンドの重合は、皮膚を通して見える構造をもたらす。
また、ブラックライトと暗いインクのグローの両方が刺青に使用されている。暗いインクのグローは光を吸収して維持し、そして次に燐光のプロセスによって暗い状態で光を発する。ブラックライトインクは、暗所では光を発しないが、目に見えないＵＶ光に反応して、蛍光によって可視グローを生じる。典型的なグローインクは、ポリメチルメタクリレート（９７．５％）と蛍光染料のミクロスフェア（２．５％）とを含んでいる。
ＱＤ重合可能リガンドは皮膚に注射される。送達されると、リガンドはナノ粒子から分離し、続いて、ナノ粒子からの光が照射されることで励起され、重合がもたらされる。ブラックライトと暗インクのグローの場合、例えばＵＶ光による更なる励起で処理して蛍光を生じさせることができる。
化粧用刺青は、リガンド間の結合の破壊により可逆的であり得ることを理解すべきである。これは、哺乳動物における結合を安全に破壊するために適切なエネルギーを適用することによって行うことができる。
本発明のこれら及びその他の利点は、本明細書から当業者には明らかであろう。故に、本発明の広範な発明概念から逸脱することなく、上述の実施形態に変更又は修正を加えることができることを当業者は理解のこと。本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されず、本発明の範囲及び精神の範囲内にあるすべての変更及び修正を含むことを意図していることを理解のこと。

Claims (20)

  1. ナノ粒子が重合可能リガンドに連結している、量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  2. 量子ドットナノ粒子が、
    コア半導体材料と、
    外層と、
    を含んでおり、外層は、重合可能リガンドに連結した機能化有機コーティングを含む、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  3. 重合可能リガンドが、アクリレート、メタクリレート、ジアセチレン、シアノアクリレート、アジド／アルキン対、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  4. 重合可能リガンドがアクリレート及びメタクリレートを含む、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  5. 重合可能リガンドがシアノアクリレートである、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  6. 重合可能リガンドがジアセチレンである、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  7. 重合可能リガンドは、化学的又は物理的作用によって重合する、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  8. 各量子ドットナノ粒子が、ＩＩ−ＶＩ族材料、ＩＩＩ−Ｖ族材料、Ｉ−ＩＩＩ−ＶＩ族材料、又はそれらの任意の合金若しくはドープされた誘導体を含む、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  9. 量子ドットナノ粒子が、細胞取込促進剤、組織浸透促進剤、又はそれらの組合せを更に含む、請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲート。
  10. 細胞死を誘導する方法であって、
    i）請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートを細胞と接触させる工程と、
    ii）化学的又は物理的作用を用いて重合可能リガンドの重合をトリガーする工程と、
    を含む方法。
  11. 細胞死が重合の際に誘導されて、患部組織が視覚化される、請求項１０に記載の方法。
  12. 腫瘍を処置且つ視覚化する方法であって、
    i）請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートを腫瘍と接触させる工程と、
    ii）化学的又は物理的作用を用いて重合可能リガンドの重合をトリガーする工程と、
    を含む、方法。
  13. 不要な組織を除去する方法であって、
    i）請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートを望ましくない組織と接触させる工程と、
    ii）化学的又は物理的作用を用いて重合可能リガンドの重合をトリガーする工程と、
    を含む方法。
  14. 不要な組織は、静脈瘤、毛細血管拡張、及びクモ母斑から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 重合時に細胞死を誘導するための請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートの使用。
  16. 重合時に細胞死を誘導し、患部組織を画像化するための請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートの使用。
  17. 悪性腫瘍と良性腫瘍の可視化及び処置のための請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートの使用。
  18. 軟部腫瘍と固形腫瘍の可視化及び処置のための請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートの使用。
  19. 化粧用刺青のための請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートの使用。
  20. 望ましくない組織、静脈瘤、毛細血管拡張、及びクモ母斑を切除するための請求項１に記載の量子ドットナノ粒子コンジュゲートの使用。
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