KR20190047534A - microRNA를 이용한 전정장애 진단 및 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 microRNA의 발현양을 정량하는 제제를 포함하는 전정장애 진단용 조성물, microRNA의 발현양을 정량하여 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법, 및 microRNA의 아고니스트 또는 안타고니스트를 포함하는 전정장애 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 대상 (subject)의 혈액, 뇌척수액, 또는 조직에 존재하는 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상의 microRNA의 발현양을 측정하여 전정장애 진단에 관한 정보를 제공할 수 있다.

Description

microRNA를 이용한 전정장애 진단 및 치료 {Diagnosis or treatment of vestibulopathy using microRNA}
본 발명은 microRNA를 이용한 전정장애 진단 및 치료 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 microRNA의 발현양을 정량하는 제제를 포함하는 전정장애 진단용 조성물, microRNA의 발현양을 정량하여 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법, 및 microRNA의 아고니스트 또는 안타고니스트를 포함하는 전정장애 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
어지럼증의 주 원인은 전정기능의 갑작스런 장애로, 환자들은 심한 현훈과 자발 안진을 호소하며 심한 자세 불균형을 느낌. 환자는 오심, 구토, 현기증, 자세부조화, 보행 장애를 느낀다. 이러한 전정증상은 1~14일 사이에 자연적으로 회복되는데 이를 전정보상(vestibular compensation)이라 한다.
전정기능 보상 과정 중 급성기에 발생하는 자발안진과 몸의 회전이 소실되는 보상기는 중추신경계의 자연회복이 주로 관여한다. 전정소실 발생 수일 이후 점차 증상이 개선되는 아급성기 혹은 만성기 시기에 전정기관의 적응성과 감각기능의 대치가 관여할 것으로 알려져 있다. 일측 전정기능 장애의 기전은 병변측의 구심성 신호가 차단되고 이후 병변측의 전정신경핵 전위 활동성은 감소되나 반대측 전위 활동성은 유지 혹은 상승되어 양측 전정신경핵 전위 활동성이 상대적 비대칭적으로 나타난다. 전정보상은 상기와 같은 비대칭적인 자발 전위가 회복되는 과정으로 설명되며 자발전위의 변화는 전정신경핵(vestibular nucleus)과 주변의 유전자 발현(gene expression) 변화와 밀접한 연관이 있다. 전정신경손상 후의 병변측과 반대측 전정신경핵의 비대칭적인 유전자 발현은 c-Fos, GABA receptor, glutamate receptor, pro-opiomelanocortin receptor 등에서 연구된바 있다.
MicroRNA는 21-25개의 nucleotide로 이뤄진 single-strand RNA로 다양한 유전자의 발현을 조절하고 세포의 성장과 사멸에 중요한 역할을 하며 뼈, 신경, 혈관, 결합 조직, 피부를 포함한 다양한 조직의 재생을 조절하는 것으로 알려져 있다.
하지만 전정장애의 진단 및 치료에 관련되어 microRNA가 연구된 바는 아직까지 없다. 따라서, 전정장애를 진단하고 치료하기 위한 microRNA를 이용한 기술 개발이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 유전자들의 발현과 억제에 중요한 역할을 하는 microRNA를 이용하여 microRNA 발현정도를 측정하여 전정보상에 관여하는 microRNA를 확인하고, 상기 microRNA의 변화를 유도하는 경우 전정장애가 치료됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 대상 (subject)의 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 정량하는 제제를 포함하는, 전정장애 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 대상의 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 제1단계;
정상인의 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 제2단계; 및
상기 제1단계 및 제2단계에서 측정한 microRNA의 발현양을 비교하는 제3단계를 포함하는 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 microRNA의 아고니스트 및 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 전정장애 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 microRNA의 아고니스트, 및 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 전정장애 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법 또는 스크리닝용 조성물을 제공하는 것이다.
전정장애 (vestibulopaty)는 어지러움증, 현기증, 불균형, 청각 변화, 구역질, 피로, 불안증, 집중력 저하 및 기타 증상을 일으키며, 개인의 일상생활에 필요한 기능, 업무 능력, 가족이나 친지와의 관계 및 삶의 품질을 잠재적으로 저하시킬 수 있다.
본 발명에서 "전정 장애(vestibular disorders)"라는 용어는 어지럼증, 시각 또는 주시 방해 및 균형감 손상으로 특징지어지는 병태를 가리킨다. 전정 장애는 다양한 손상 또는 기능장애로부터 비롯될 수 있으며, 이 중에는 급성 및 만성 증후군이 있을 수 있다. 본 발명에서 고려되는 전정 장애의 비제한적인 예로는 현기증, 양성 발작성 현기증, 전정 신경염, 메니에르병 발작, 내림프수종, 외림프누공, 전정 장애를 수반하는 두부 트라우마, 미로 출혈, 만성 또는 급성 미로 감염, 혈청성 미로, 압력장애, 자가면역성 내이 질환, 전정 장애를 수반하는 편두통, 중이의 외과수술 후의 전정 장애, 중이, 내림프낭 또는 교소뇌 각, 내이성 채널병, 만성 메니에르시병, 전정, 슈반세포종, 노인성 전정, 가족력성 간헐적 현기증 및 운동 실조증을 들 수 있다.
최광의에서, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 상기한 장애 또는 병태의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 또는 이들 장애 또는 병태의 한 가지 이상의 증상을 예방하는 것을 가리킨다.
본 발명에서 "micro (마이크로) RNA의 발현량"은 microRNA의 세포, 또는 조직등에 존재하는 양을 의미하며, 상기 microRNA 발현량의 측정은 면역조직화학적 분석, 및/또는 웨스턴 블럿 분석, 노던 블럿 분석, 및/또는 PCR 분석 및/또는 유전자 및/또는 조직 어레이 분석에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 전정장애 진단을 위한 조성물, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법, 및 전정장애 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법으로서,
구체적으로 세포 시료에 후보 화합물을 접촉시키는 단계;
상기 세포 시료에서의 miR-218a-5p의 발현량, miR-219a-5p의 발현량, 및 miR-221-3p의 발현량으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 측정하는 단계; 및
상기 후보 화합물을 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 스크리닝하는 단계를 포함하는,
miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 대상 (subject)에서 얻어진 생물 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 정량하는 제제를 포함하는, 전정장애 진단용 조성물에 관한 것이다.
상기 microRNA는 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 생물 시료는 혈액, 뇌척수액, 또는 조직일 수 있으며, 바람직하게 상기 조직은 뇌신경조직일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 전정손상을 일으킨 후 4시간, 1일, 2일, 3일, 4일에 발현되는 microRNA의 양의 변화를 비교하여, 전정장애 시에 miR-218a-5p, 및 miR-219a-5p의 발현이 증가, miR-221-3p의 발현이 감소함을 확인하였다 (실시예 1).
구체적으로, 전정손상 후 1일에서 4일 사이에 miR-218a-5p과 219a-5p의 발현은 증가하였고, 전정손상 후 4시간 째에 miR-221-3p 의 발현은 감소하였다.
상기 전정장애 진단용 조성물에 대한 사항은 하기 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법, 전정장애 치료용 약학적 조성물, 전정장애 치료용 식품 조성물, miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법, 및 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝용 조성물에 대하여 동일하게 적용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 대상 (subject)에서 얻어진 생물 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 제1단계;
정상인에서 얻어진 생물 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 제2단계; 및
상기 제1단계 및 제2단계에서 측정한 microRNA의 발현양을 비교하는 제3단계를 포함하는 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
상기 '정상인의 생물 시료'는 전정장애가 발생하지 않은 정상상태의 사람에서 얻은 생물 시료를 의미하고, 상기 '정상인'은 일상생활중에서 어지러움을 느끼지 않는 상태의 사람을 의미할 수 있다.
상기 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법에 있어서, 상기 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 단계는 통상적인 모든 RNA 정량 방법에 의하여 수행될 수 있으며, 예컨대, 실시간 RT-PCR, 정량적 실시간 RT-PCR, 면역조직화학적, 웨스턴 분석, 노던 블럿 분석, PCR 분석, 유전자 어레이 분석, 또는 조직 어레이 분석에 의해서 측정되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법에 있어서, 상기 microRNA는 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 제3단계 이후에 정상인의 시료에 존재하는 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 발현양보다 대상의 시료에 존재하는 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 발현양이 많은 경우 전정보상 작용이 일어나고 있으며, 이를 통해 전정장애를 확인할 수 있는 단계를 추가로 포함하거나, 제3단계 이후에 정상인의 시료에 존재하는 miR-221-3p의 발현양보다 대상의 시료에 존재하는 miR-221-3p의 발현양이 적은 경우 전정 보상 작용이 일어나고 있으며, 이를 통해 전정장애를 확인할 수 있는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 전정장애 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 '전정장애의 치료'는 전정보상 작용의 촉진을 의미할 수 있다.
전정보상 작용은 전정장애 이후 전정장애가 회복되어 가는 과정을 의미하며, 자연적으로는 상대적으로 느린속도로 일어나지만, 본 발명의 전정장애 치료용 약학적 조성물, 또는 전정장애 치료용 식품 조성물을 투여하는 경우 전정보상 작용이 현저하게 촉진될 수 있다.
따라서, 상기 전정장애 과정에서 증가한 miR-218a-5p 또는 miR-219a-5p의 발현양을 증가시키는 경우 전정보상 작용이 촉진되어 전정장애가 치료될 수 있으며, 상기 전정장애 과정에서 감소한 miR-221-3p의 발현양을 감소시키는 경우 전정보상 작용이 촉진되어 전정장애가 치료될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 전정손상을 유발한 36마리의 SD (Sprague Dawley) rat에 대하여 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p의 발현 변화를 일으키는 아고니스트(agonist) 또는 안타고니스트(antagonist)를 투여한 후 로타로드 검사 및 BrdU 면역조직화학검사를 수행하여, miR-218a-5p, 및 miR-219a-5p의 안타고니스트의 투여와 miR-221-3p의 아고니스트의 투여한 결과 후 전정보상을 지연시키고 있음을 확인하였다(도 2 및 3).
그러므로, miR-218a-5p의 아고니스트 또는 miR-219a-5p의 아고니스트를 투여하는 경우 전정 회복을 촉진하여 전정장애를 치유하는 효과가 있고, miR-221-3p의 안타고니스트를 투여하는 경우 전정 회복을 촉진하여 전정장애를 치유하는 효과가 있다. 상기 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 또는 miR-221-3p의 안타고니스트의 투여는 각각 투여 하거나, 병합하여 투여할 수 있다. 예를 들어. miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 투여하여 전정장애를 치유할 수 있다.
상기 miR-218a-5p의 아고니스트는 miR-218a-5p와 구조 및 서열이 유사하여 전정 회복을 촉진하여 전정장애를 치유하는 효과가 있는 물질로서, 예를 들면 Syn-rno-miR-218a-5p miScript miRNA Mimic일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 miR-219a-5p의 아고니스트는 miR-219a-5p와 구조 및 서열이 유사하여 전정 회복을 촉진하여 전정장애를 치유하는 효과가 있는 물질로서, 예를 들면 miR-219a-5p의 경우 Syn-rno-miR-219a-5p miScript miRNA Mimic일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 miR-221-3p의 안타고니스트는 miR-221-3p에 서열특이적으로 결합하여 전정 회복을 촉진하여 전정장애를 치유하는 물질로서, 예를 들면 Anti-rno-miR-221-3p miScript miRNA Inhibitor일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연고제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 또는 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다
본 발명에 따른 악학적 조성물을 비경구용으로 제공하는 경우, 일 예로 액제, 겔(gel)제, 세정 조성물, 삽입용 정제, 좌제 형태, 크림, 연고, 드레싱 용액, 분무제, 기타 도포제등의 국소 투여제, 용액형, 현탁형, 유제형 등의 액상 제형일 수 있으며, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 크림, 연고, 젤리, 거품, 세척제 또는 삽입물, 바람직하게는 액제, 겔(gel)제, 세정 조성물, 삽입용 정제 등의 피부 외용제가 포함될 수 있다. 상기 제형은 일 예로 멸균수에 용해보조제, 유화제, pH 조절을 위한 완충제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
보다 상세하게, 상기 약학적 조성물은 상기 조성물에 추가하여 이를 제형화하기 위한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 결합제, 활탁제, 현탁용제, 가용화제, 완충제, 보존제, 윤활제, 등장제, 부형제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 인간에게 적용하는 구체 예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 예컨대, 유효성분(i.e., miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상) 함량을 기준으로 1일 투여량이 0.001 내지 10000 ㎎/kg, 0.01 내지 10000 ㎎/kg, 0.1 내지 10000 ㎎/kg, 0.5 내지 10000 ㎎/kg, 0.001 내지 1000 ㎎/kg, 0.01 내지 1000 ㎎/kg, 0.1 내지 1000 ㎎/kg, 0.5 내지 1000 ㎎/kg, 0.001 내지 500 ㎎/kg, 0.01 내지 500 ㎎/kg, 0.1 내지 500 ㎎/kg, 0.5 내지 500 ㎎/kg, 0.001 내지 300 ㎎/kg, 0.01 내지 300 ㎎/kg, 0.1 내지 300 ㎎/kg, 또는 0.5 내지 300 ㎎/kg일 수 있다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 1일 투여량이 상기 투여 용량 미만이면 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며, 그 이상을 초과하는 경우 비경제적일 뿐만 아니라 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생할 수 있으므로, 상기 범위로 하는 것이 좋다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 전정장애 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
상기 식품이란 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등이나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 첨가하는 것도 포함된다.
본 발명의 식품 조성물은, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 상기 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상은, 식품 또는 음료의 제조 시에 식품 또는 음료의 원료 100 중량부에 대하여 0.1 내지 90 중량부, 바람직하게는 1 내지 60 중량부 첨가될 수 있다.
상기 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 전정장애의 개선을 위한 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 식품의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제, 기타 영양제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법으로서,
구체적으로 세포 시료에 후보 화합물을 접촉시키는 단계;
상기 세포 시료에서의 miR-218a-5p의 발현량, miR-219a-5p의 발현량, 및 miR-221-3p의 발현량으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 측정하는 단계; 및
상기 후보 화합물을 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 스크리닝하는 단계를 포함하는,
miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
상기 후보 화합물을 접촉시킨 세포 시료에서의 miR-218a-5p의 발현량이 증가하는 경우 상기 후보 화합물을 miR-218a-5p의 아고니스트로 스크리닝 할 수 있고,
상기 후보 화합물을 접촉시킨 세포 시료에서의 miR-219a-5p의 발현량이 증가하는 경우 상기 후보 화합물을 miR-219a-5p의 아고니스트로 스크리닝 할 수 있으며,
상기 후보 화합물을 접촉시킨 세포 시료에서의 miR-221-3p의 발현량이 감소하는 경우 상기 후보 화합물을 miR-221-3p의 안타고니스트로 스크리닝 할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 세포 시료에서의 miR-218a-5p의 발현량, miR-219a-5p의 발현량, 및 miR-221-3p의 발현량으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현량을 정량하는 제제를 포함하는, miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 스크리닝하는 조성물에 관한 것이다.
상기 후보 화합물은 각종 화합물, 예컨대, 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드, 이외의 각종 소분자 화학 물질 (small molecular chemicals), 천연물 및 천연물의 추출물 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명은 microRNA의 발현양을 정량하는 제제를 포함하는 전정장애 진단용 조성물, microRNA의 발현양을 정량하여 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법, 및 microRNA의 아고니스트 또는 안타고니스트를 포함하는 전정장애 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 방법을 이용하면 전문전인 수련이 필요한 뇌신경학적 검사, 또는 고가의 비용과 환자의 불편함이 소요되는 MRI 및 전정기능검사에 비해서 편리하고, 신속하며, 저렴하게 전정장애를 진단할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 전정장애시 miR-31a-5p, miR-133a-3p, miR-133b-3p, miR-204-5p, miR-206-3p, miR-218a-5p, miR-219a-5p, miR-221-3p, 또는 miR-497-5p의 발현양의 차이를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 miR-218a-5p, 및 miR-219a-5p의 안타고니스트의 투여, miR-221-3p의 아고니스트의 투여후 로타로드 검사를 수행한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 miR-218a-5p의 안타고니스트 및 miR-219a-5p의 안타고니스트의 투여 내측 전정신경핵에서 BrdU 양성 세포의 수를 면역조직학적으로 측정한 실험결과이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 전정장애시 특이적이게 발현이 변화하는 microRNA 선별
전정장애시 특이적이게 발현하는 microRNA를 선별하기 위해서 하기와 같이 miR-31a-5p, miR-133a-3p, miR-133b-3p, miR-204-5p, miR-206-3p, miR-218a-5p, miR-219a-5p, miR-221-3p, 및 miR-497-5p의 양을 분석하기 위한 qRT-PCR을 수행하였다.
구체적으로, SD rat에 대하여 전정손상을 전정기관의 수술적 파괴를 통해 일으킨 후, 내측 전정신경핵 신경세포내의 RNA를 miRNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany) 을 이용하여 추출하였고 cDNA는 miScript II RT Kit (Qiagen, Hilden, Germany)을 이용하여 합성하고 miScript SYBR Green PCR Kit (Qiagen, Hilden, Germany)와 miScript microRNA PCR Array (Qiagen, Hilden, Germany) 가 qRT-PCR에 사용되었다. 모든 반응은 96-well plate에서 수행되었고, 평균값을 mRNA 발현의 계산에 사용되었다. qRT-PCR은 QuantStudio 6 Flex Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 을 사용하여 수행하였다. qRT-PCR에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 1에 기재하였다.
명명 서열 (5'> 3') Tm (℃) 서열번호
miR-133b-3p UUUGGUCCCCUUCAACCAGCUA 71.3 1
miR-204-5p UUCCCUUUGUCAUCCUAUGCCU 69.5 2
miR-206-3p UGGAAUGUAAGGAAGUGUGUGG 69.5 3
miR-218a-5p UUGUGCUUGAUCUAACCAUGU 65.0 4
miR-497-5p CAGCAGCACACUGUGGUUUGUA 71.3 5
miR-221-3p AGCUACAUUGUCUGCUGGGUUUC 71.8 6
miR-219a-5p UGAUUGUCCAAACGCAAUUCU 65.0 7
miR-133a-3p UUUGGUCCCCUUCAACCAGCUG 73.2 8
miR-31a-5p AGGCAAGAUGCUGGCAUAGCUG 73.2 9
그 결과 도 1에 나타난 것과 같이, miR-218a-5p의 발현양은 모의 대조군(sham operation control)에 비해 전정 손상 1일 후 2.9배, 3일 후 2.0배, 4일 후 1.7배 상승하였고, miR-219a-5p의 발현양은 모의 대조군에 비행 전정 손상 1일 후 2.8배, 2일 후 1.8배, 4일 후 2.1배 상승하였고, miR-221-3p의 발현양은 모의 대조군에 비행 전정 손상 4시간 후 0.7배 감소됨을 확인할 수 있었다.
그 결과 도 1에 나타난 것과 같이, miR-218a-5p의 발현양은 모의 대조군(sham operation control)에 비해 전정 손상 1일 후 2.9배, 3일 후 2.0배, 4일 후 1.7배 상승하였고, miR-219a-5p의 발현양은 모의 대조군에 비행 전정 손상 1일 후 2.8배, 2일 후 1.8배, 4일 후 2.1배 상승하였고, miR-221-3p의 발현양은 모의 대조군에 비행 전정 손상 4시간 후 0.7배 감소됨을 확인할 수 있었다.
실시예 2. microRNA 발현 변화에 의한 전정장애의 치유 (로타로드 검사)
실시예 1에서 전정장애에서 특이적으로 발현양이 변화하는 것을 확인한 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR- 221-3p의 발현 변화를 조절하여 전정장애의 증상을 치료할 수 있는지 여부를 확인하기 위해서 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실시예 1과 같은 방법으로 전정손상을 유발한 24마리의 SD rat에 대하여 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p의 효능 변화를 일으키는 아고니스트(agonist) 또는 안타고니스트 (antagonist)를 투여한 후 로타로드 검사를 수행하였다.
구체적으로, 로타로드 검사를 수행하기 위해서, 전정손상을 유발한 24마리의 SD rat에 대하여 대조군에는 인공 뇌척수액 (Artificial cerebrospinal fluid, Artifical CSF)　(124 NaCl, 5 KCl, 1.2 KH2PO4, 1.3 MgSO4, 2.4 CaCl2, 26 NaHCO3 and 10 d-glucose)을 투여하고, 실험군에는 miR-218a-5p의 안타고니스트인 miR-218a-5p antagomir (Qiagen, Hilden, Germany), miR-219a-5p의 안타고니스트인 miR-219a-5p antagomir (Qiagen, Hilden, Germany), 또는 miR-221-3p의 아고니스트인 miR-221-3p agomir (Qiagen, Hilden, Germany)를 투여하고 전정손상 1일 후부터 11일까지 로타로드 검사를 수행하였고, 그 결과를 도 2에 나타냈다. miR-218a-5p의 안타고니스트, miR-219a-5p의 안타고니스트, miR-221-3p의 아고니스트는 12.5 μM의 농도로 brain infusion cannula (Brain Infusion Kit 2; Alzet, Cupertino, CA, USA)와 mini-osmotic pump (Osmotic Pump 2001; Alzet)를 이용하여 1.0 μL/h의 속도로 대뇌 측뇌실에 1주일간 투여하였다. 로타로드 검사 는 다음과 같이 진행하였다. 전정손상 유발 전에 다음과 같은 훈련과정을 시행하였다. 16 rpm/분씩 증가하는 속도로 12 rpm에서 부드럽게 드럼을 가속하는 조건으로 훈련을 시행하였고, 실험 동물이 드럼에서 떨어지지 않고 견디는 시간을 측정하였다. 이 시간이 최고조에 이른 후 전정손상을 유발하였고, 전정손상 유발 후에 같은 조건으로 로타로드 검사를 시행하였다.
그 결과 도 2에 나타난 것과 같이 전정손상 실험동물에 대하여 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 안타고니스트를 처리한 경우 전정보상이 지연되어 전정장애가 회복되지 않는 것을 확인할 수 있었고, 전정손상 실험동물에 대하여 miR-221-3p의 아고니스트를 처리한 경우 전정보상이 지연되어 전정장애가 회복되지 않는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. microRNA 발현 변화에 의한 전정장애의 치유 ( BrdU 면역조직화학검사)
실시예 1에서 전정장애에서 특이적으로 발현량이 변화하는 것을 확인한 miR-218a-5p, 및 miR-219a-5p의 효능 변화에 의해서 전정보상에 관여하는 신경세포 생성이 변화하는지 여부를 확인하기 위해서 하기와 같이 BrdU 면역조직화학검사 실험을 수행하였다. 실시예 1과 같은 방법으로 전정손상을 유발한 12마리의 SD rat에에 miR-218a-5p, 및 miR-219a-5p의 효능 변화를 일으키는 안타고니스트(antagonist)를 투여한 후 BrdU 면역조직화학검사를 수행하였다.
전정보상에 관여하는 신경세포 생성은 전정보상이 일어나는 하나의 방법으로, miR-218a-5p, 및 miR-219a-5p의 효능 변화가 신경세포 생성에 영향을 미치는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, BrdU 면역조직화학검사를 수행하기 위해서, 전정손상을 유발한 12마리의 SD rat에 대하여 대조군에는 인공 뇌척수액 (124 NaCl, 5 KCl, 1.2 KH2PO4, 1.3 MgSO4, 2.4 CaCl2, 26 NaHCO3 and 10 d-glucose)을 투여하고, 실험군에는 miR-218a-5p의 안타고니스트인 miR-218a-5p antagomir (Qiagen, Hilden, Germany), miR-219a-5p의 안타고니스트인 miR-219a-5p antagomir (Qiagen, Hilden, Germany)를 투여하였다. 전정손상 2일 뒤에 300 mg/kg BrdU (Sigma, St. Louis, MO, USA)를 복강에 투여하고, 1일 뒤에 내측 전정신경핵을 채취하여 BrdU 면역조직화학검사를 수행하였다. 내측 전정신경핵에서 BrdU 양성 세포의 수를 측정하여 신경세포 생성 정도를 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타냈다.
그 결과 도 3에 나타난 것과 같이 전정손상 실험동물에 대하여 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 안타고니스트를 처리한 경우 BrdU 양성 세포의 수가 감소되어 신경세포 생성이 저해되는 것을 확인할 수 있었다.
<110> Seoul National University R&DB Foundation, INDUSTRY FOUNDATION OF CHONNAM NATIONAL UNIVERSITY <120> Diagnosis or treatment of vestibulopathy using microRNA <130> DPP20174277KR <160> 9 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-133b-3p <400> 1 uuuggucccc uucaaccagc ua 22 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-204-5p <400> 2 uucccuuugu cauccuaugc cu 22 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-206-3p <400> 3 uggaauguaa ggaagugugu gg 22 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-218a-5p <400> 4 uugugcuuga ucuaaccaug u 21 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-497-5p <400> 5 cagcagcaca cugugguuug ua 22 <210> 6 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-221-3p <400> 6 agcuacauug ucugcugggu uuc 23 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-219a-5p <400> 7 ugauugucca aacgcaauuc u 21 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-133a-3p <400> 8 uuuggucccc uucaaccagc ug 22 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-31a-5p <400> 9 aggcaagaug cuggcauagc ug 22

Claims (18)

  1. 대상 (subject)에서 얻어진 생물 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 정량하는 제제를 포함하는, 전정장애 진단용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 microRNA는 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 전정장애 진단용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생물 시료는 혈액, 뇌척수액, 또는 조직인, 전정장애 진단용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조직은 뇌신경조직인, 전정장애 진단용 조성물.
  5. 대상 (subject)에서 얻어진 생물 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 제1단계;
    정상인에서 얻어진 생물 시료에 존재하는 microRNA의 발현양을 측정하는 제2단계; 및
    상기 제1단계 및 제2단계에서 측정한 microRNA의 발현양을 비교하는 제3단계를 포함하는 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 microRNA는 miR-218a-5p, miR-219a-5p, 및 miR-221-3p로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 제3단계 이후에 정상인의 시료에 존재하는 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 발현양보다 대상의 시료에 존재하는 miR-218a-5p, 또는 miR-219a-5p의 발현양이 많은 경우, 전정보상 작용이 일어나고 있으며, 이를 통해 전정장애를 확인할 수 있는 단계를 추가로 포함하는, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제3단계 이후에 정상인의 시료에 존재하는 miR-221-3p의 발현양보다 대상의 시료에 존재하는 miR-221-3p의 발현양이 적은 경우, 전정 보상 작용이 일어나고 있으며, 이를 통해 전정장애를 확인할 수 있는 단계를 추가로 포함하는, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 생물 시료는 혈액, 뇌척수액, 또는 조직인, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조직은 뇌신경조직인, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 microRNA의 발현양은 실시간 RT-PCR, 정량적 실시간 RT-PCR, 면역조직화학적 분석, 웨스턴 블럿 분석, 노던 블럿 분석, PCR 분석, 유전자 어레이 분석, 또는 조직 어레이 분석에 의해서 측정되는 것인, 전정장애 진단에 관한 정보를 제공하는 방법.
  12. miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 전정장애 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 miR-218a-5p의 아고니스트는 Syn-rno-miR-218a-5p miScript miRNA Mimic이고, miR-219a-5p의 아고니스트는 Syn-rno-miR-219a-5p miScript miRNA Mimic인, 전정장애 치료용 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 miR-221-3p의 안타고니스는 Anti-rno-miR-221-3p miScript miRNA Inhibitor인, 전정장애 치료용 약학적 조성물.
  15. miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 전정장애 개선용 식품 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 miR-218a-5p의 아고니스트는 Syn-rno-miR-218a-5p miScript miRNA Mimic이고, miR-219a-5p의 아고니스트는 Syn-rno-miR-219a-5p miScript miRNA Mimic인, 전정장애 치료용 식품 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 miR-221-3p의 안타고니스는 Anti-rno-miR-221-3p miScript miRNA Inhibitor인, 전정장애 치료용 식품 조성물.
  18. 세포 시료에 후보 화합물을 접촉시키는 단계;
    상기 세포 시료에서의 miR-218a-5p의 발현량, miR-219a-5p의 발현량, 및 miR-221-3p의 발현량으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 측정하는 단계; 및
    상기 후보 화합물을 miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 스크리닝하는 단계를 포함하는,
    miR-218a-5p의 아고니스트, miR-219a-5p의 아고니스트, 및 miR-221-3p의 안타고니스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 스크리닝하는 방법.
KR1020170141521A 2017-10-27 2017-10-27 microRNA를 이용한 전정장애 진단 및 치료 KR101989466B1 (ko)

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