KR20190046895A - 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌 조성물 및 방법 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190046895A
KR20190046895A KR1020197008293A KR20197008293A KR20190046895A KR 20190046895 A KR20190046895 A KR 20190046895A KR 1020197008293 A KR1020197008293 A KR 1020197008293A KR 20197008293 A KR20197008293 A KR 20197008293A KR 20190046895 A KR20190046895 A KR 20190046895A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
dose
nicotinamide riboside
composition comprises
thermostyrene
Prior art date
Application number
KR1020197008293A
Other languages
English (en)
Inventor
에릭 알렉산더 마르코튤리
다니엘 안토니오 앨미나나
Original Assignee
엘리시움 헬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘리시움 헬스, 인크. filed Critical 엘리시움 헬스, 인크.
Publication of KR20190046895A publication Critical patent/KR20190046895A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌의 조합물을 함유하는 조성물 및 이들 조성물 및 이들의 등가물을 사용하여 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 기술된다. 이들 조성물 또는 방법을 사용하여 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머병 등을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌의 조합물을 함유하는 조성물은 경구 제형으로서 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 식이 보충제는 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌 또는 등가물을 포함한다.

Description

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 그 전부가 본원에 참고로 포함되는 2016년 8월 22일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/378053에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 일반적으로 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체예는 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드(nicotinamide riboside) 및 프테로스틸렌(pterostilbene) 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
신경 퇴행성 질환은 널리 퍼져 있으며, 종종 그 질환이 있는 사람들을 크게 저해하는 증상을 유발할 수 있다. 신경퇴행성 질환은 여러 면에서 나타나지만 흔히 진전(tremor), 자세 변화, 치매, 기억 상실 및 언어 장애와 같은 증상을 유발한다. 종종 신경퇴행성 질환은 운동 능력 손상을 유발한다. 특정 질환은 유전성이거나 환경적 요인에 의해 유발될 수 있다. 파킨슨병과 같은 특정 질환은 프리온(prion)에 의해 유발될 수 있다.
이러한 신경퇴행성 질환의 선행 기술 치료는 질환을 치료하거나, 증상을 적절하게 완화시키는데 실패하였다. 예를 들어, 도파민성 뉴런을 치사를 줄이는 것은 만족감과 함께 운동 기능에 중요한 역할을 하는, 몸의 자연적인 도파민 생성을 유지할 수 있다. 파킨슨병과 같은 특정 질환은 도파민의 전구체이고 인간 뇌에서 도파민 농도를 증가시키는 레보도파(Levodopa)(L-DOPA)의 투여의 치료에 의존하고 있다.
7개의 포유류 서투인(sirtuin) 효소인 SIRT1-7은 여러 조직에서 대사 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. SIRT1-7은 독특한 효소 활성, 조직 및 세포내 지방화를 나타내며, 항노화 단백질로서 특징지어졌다. 서투인은 영양 상태의 변화를 대사 적 적응으로 변환함으로써 기능한다.
서투인 1(SIRT1)은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 의존성 데아세틸라제이다. SIRT1은 p53 의존성 과정, 전사 조절, 근육 분화, 지방 형성 및 퇴행으로부터 뉴런 및 이의 축삭돌기의 보호를 중개한다. SIRT1은 또한 초기 배아 형성, 신경 형성 및 심장 형성에 관여한다.
서투인 2(SIRT2)는 NAD+의 절단 및 단백질 기질의 탈아세틸화를 밀접하게 결합시키는, 진화론적으로 보존된 NAD+ 의존성 히스톤/단백질 데아세틸라제이다.
이론에 의해 결부되지 않고, 서투인 효소는 아세틸기를 기질 단백질에서 NAD+의 ADP-리보스 모이어티로 이동시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 이것은 조효소를 분해하고 니코틴아미드 및 O-아세틸-ADP-리보스를 방출하는 것으로 여겨진다. 서투인의 작용 메커니즘은 히스톤 탈아세틸화 및 뉴클레오솜 구조의 변경을 통한 전사 조절과 관련이 있는 것처럼 보인다. 또한, 비히스톤 단백질은 서투인에 의해 탈아세틸화될 수 있는 것으로 여겨진다. NAD+는 대사 항상성을 조절하는 중요한 보조 인자이고, 서투인 데아세틸라제에 대한 속도-제한 기질인 것으로 여겨진다. 특정 신경퇴행성 질환에 대한 선행 기술 치료는 약물 투여 및 수술을 포함하지만, 이들은 단지 몇몇 증상을 감소시켰다. 선행 기술 치료는 신경퇴행성 질환에 적절한 유익한 결과를 낳는데 실패하였고, 신경퇴행성 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 증상에 대한 개선된 치료가 필요하다. NAD+의 신체의 항상성 수준은 일반적으로 안정적이지만, 본 발명자들은 식이 요법에서 기대할 수 있는 것보다 NAD+ 전구체를 통해 NAD+를 보충함으로써 수준이 높아질 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 구체예 및 청구범위는 일반적인 식품으로서가 아니라 보충제 또는 약학적 활성 성분으로서 NAD+ 전구체 및/또는 서투인 활성제를 제공하고자 한다. 신체, 특정 조직 또는 세포 구획화에서 NAD+의 수준을 증가시킬 수 있는 양에 NAD+ 전구체를 첨가하면 이러한 구조에서 일반적으로 소비되거나 위치하는 양보다 유리한 효과를 낼 수 있다.
발명의 상세한 설명
본원에는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드), 및/또는 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함(예를 들어, 대상에게 경구적으로 투여함)으로써 대상의 신경퇴행성 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 신경퇴행성 질병 또는 질환의 진행을 지연시키는 것과 관련된 방법 및 조성물이 제공된다. 신경퇴행성 질병 또는 질환은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 치매, 당뇨, 또는 노화와 관련된 질병 또는 질환일 수 있다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법 및 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드) 및/또는 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함(예를 들어, 대상에게 경구적으로 투여함)으로써 대상의 알츠하이머병을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법 및 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드) 및/또는 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함(예를 들어, 대상에게 경구적으로 투여함)으로써 대상의 헌팅톤병을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법 및 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드) 및/또는 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함(예를 들어, 대상에게 경구적으로 투여함)으로써 대상의 파킨슨병을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것이다.
또한 본원에는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드) 및/또는 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함(예를 들어, 대상에게 경구적으로 투여함)으로써 대상의 신경퇴행성 질병의 징후(예를 들어, 본원에서 기술된 징후)를 치료하고/거나, 이의 위험을 감소시키고/거나, 이의 유병률을 감소시키는 방법이 제공된다. 신경퇴행성 질병의 징후는 진전, 휴식성 진전, 운동느림(bradykinesia), NAD+ 함량, 서투인 활성, 사지 강직, 레위 몸체(Lewy bodies), 자세 불안정(postural instability), 보행 동결, 소서증(micrographia), 얼굴 표정 감소(reduced facial expression), 비정상적으로 빠르거나 느린 움직임인 통제되지 않은 움직임, 웅크린 자세, 긴장이상(dystonia), 소근육 연숙(dexterity) 및 운동 협응 손상, 대근육 협응 손상, 팔위 진동범위 감소, 정좌불능(akathisia), 언어 장애(speech problems), 작은 목소리 또는 불분명한 발음, 연하 장애(difficulty swallowing), 성기능 장애, 경련, 침흘림(drooling), 과잉 타액, 후각 상실, 변비, REM 행동 장애, 기분 장애, 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 수면 장애, 시력 문제, 피로, 정력 소모, 우울증, 인지 문제, 예컨대 기억 문제, 느린 사고, 혼동, 도파민성 뉴런의 치사, 도파민 농도 감소, 프리온(prion) 발생, 또는 치매일 수 있다.
본원에서 제공되는 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드)(예를 들어, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 625 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 적어도 1000 mg, 적어도 1050 mg, 적어도 1100 mg, 적어도 1150 mg, 적어도 1200 mg, 적어도 1250 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1350 mg, 적어도 1400 mg, 적어도 1450 mg, 또는 적어도 1500 mg의, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드))을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)(예를 들어, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 또는 적어도 1000 mg의 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌))을 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드)(예를 들어, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 적어도 1000 mg, 적어도 1050 mg, 적어도 1100 mg, 적어도 1150 mg, 적어도 1200 mg, 적어도 1250 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1350 mg, 적어도 1400 mg, 적어도 1450 mg, 또는 적어도 1500 mg의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드)) 및 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)(예를 들어, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 또는 적어도 1000 mg의 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)) 둘 모두를 포함한다.
특정 구체예에서, 방법은 복수의 투여량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 7회 투여량의 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 적어도 30회 투여량의 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 적어도 60회 이상 투여량의 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 적어도 1000 mg, 적어도 1050 mg, 적어도 1100 mg, 적어도 1150 mg, 적어도 1200 mg, 적어도 1250 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1350 mg, 적어도 1400 mg, 적어도 1450 mg, 또는 적어도 1500 mg의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드)을 포함한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 또는 적어도 1000 mg의 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함한다.
특정 구체예에서, 각각의 투여량은 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 적어도 1000 mg, 적어도 1050 mg, 적어도 1100 mg, 적어도 1150 mg, 적어도 1200 mg, 적어도 1250 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1350 mg, 적어도 1400 mg, 적어도 1450 mg, 또는 적어도 1500 mg의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드) 및 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg, 적어도 300 mg, 적어도 325 mg, 적어도 350 mg, 적어도 375 mg, 적어도 400 mg, 적어도 425 mg, 적어도 450 mg, 적어도 475 mg, 적어도 500 mg, 적어도 525 mg, 적어도 550 mg, 적어도 575 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 675 mg, 적어도 700 mg, 적어도 725 mg, 적어도 750 mg, 적어도 775 mg, 적어도 800 mg, 적어도 825 mg, 적어도 850 mg, 적어도 875 mg, 적어도 900 mg, 적어도 925 mg, 적어도 950 mg, 적어도 975 mg, 또는 적어도 1000 mg의 화학식 III의 화합물(예를 들어, 프테로스틸렌)을 포함한다.
특정 구체예에서, 조성물의 투여량은 소정 시간 동안 규칙적인 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여량은 적어도 주 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여량은 적어도 주 2회 투여된다. 특정 구체예에서, 조성물의 투여량은 적어도 주 3회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여량은 적어도 일일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여량은 적어도 일일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여량은 적어도 1주 동안, 적어도 2주 동안, 적어도 3주 동안, 적어도 4주 동안, 적어도 1개월 동안, 적어도 2개월 동안, 적어도 3개월 동안, 적어도 4개월 동안, 적어도 5개월 동안, 적어도 6개월 동안, 또는 적어도 1년 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여는 1회 이상의 투여량(들)의 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물의 투여는 1회 이상, 5회 이상, 10회 이상, 20회 이상, 30회 이상, 40회 이상, 50회 이상, 100회 이상, 또는 1000회 이상의 투여량(들)의 조성물의 투여를 포함한다. 본원에서 기술되는 조성물은 환자에서 유독하지 않고, 특정 환자, 조성 및 투여 방식에 대해 요망하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 임의의 기간 동안 투여될 수 있다. 기간은 적어도 1일, 적어도 10일, 적어도 20일, 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 3년, 적어도 5년, 또는 적어도 10년일 수 있다. 투여량은 필요한 경우, 산발적으로, 또는 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 매달, 매주, 주2회, 주3회, 일일 1회, 또는 일일 2회 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 조성물은 자가-투여된다.
일부 구체예는 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 프테로스틸렌; 및 약학적으로 허용되는 부형제의 조합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 조합물은 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재한다.
특정 구체예는 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 프테로스틸렌의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함할 수 있다. 많은 경우에, 니코틴아미드 리보사이드의 전구체가 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드를 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드의 전구체가 유효량의 니코틴아미드 리보사이드를 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 구체예는 신경퇴행성 질환을 치료하는 경구 제형 및 방법을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드, 치료 유효량의 프테로스틸렌, 또는 둘 모두를 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 방법은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 방법은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드와 프테로스틸렌의 조합물을 경구 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 방법은 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드와 프테로스틸렌의 조합물을 경구 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 조성물은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드, 치료 유효량의 프테로스틸렌, 또는 둘 모두를 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 방법은 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드는 일당 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여될 수 있다. 니코틴아미드 리보사이드는 프테로스틸렌과 조합하여 투여될 수 있고, 상기 프테로스틸렌은 일당 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드는 일당 약 200 mg 내지 약 700 mg의 양으로 투여될 수 있다. 니코틴아미드 리보사이드는 프테로스틸렌과 조합하여 투여될 수 있고, 상기 프테로스틸렌은 일당 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드는 일당 약 250 mg의 양으로 투여될 수 있다. 니코틴아미드 리보사이드는 프테로스틸렌과 조합하여 투여될 수 있고, 상기 프테로스틸렌은 일당 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드는 일당 약 250 mg의 양으로 투여될 수 있다. 니코틴아미드 리보사이드는 프테로스틸렌과 조합하여 투여될 수 있고, 상기 프테로스틸렌은 일당 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구체예는 인간 서투인 활성을 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간 뇌 서투인 활성을 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 세포 NAD+ 농도를 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 근육 NAD+ 농도를 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 뇌 NAD+ 농도를 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 미토콘드리아 NAD+ 농도를 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 NAD+ 농도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 서투인 활성화 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 특정 신경전달물질, 에컨대, 비제한적으로 도파민의 흡수를 증가시키기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 정상 또는 건강한 세포 NAD+ 농도를 유지시키기 위해 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 정상 또는 건강한 근육 NAD+ 농도를 유지시키기 위해 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 정상 또는 건강한 뇌 NAD+ 농도를 유지시키기 위해 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 정상 또는 건강한 미토콘드리아 NAD+ 농도를 유지시키기 위해 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 NAD+ 농도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 정상 또는 건강한 NAD+ 농도를 유지시키는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 서투인 활성화 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 포함할 수 있고, 상기 조성물은 정상 또는 건강한 수준의 서투인 활성을 유지시킨다. 특정 구체예는 인간에게서 서투인 활성을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 정상 또는 건강한 수준의 서투인 활성을 유지시키는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 특정 신경전달물질, 예컨대 비제한적으로 도파민의 정상 또는 건강한 흡수를 유지시키기 위해 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 신경전달물질 흡수를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 신경전달 물질의 정상 또는 건강한 흡수를 유지시키는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 포함하며, 상기 조성물은 세포 해독의 정상 또는 건강한 수준을 유지시킨다. 특정 구체예는 인간에게서 세포 해독을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 인간에게서 정상 또는 건강한 세포 해독을 유지시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예는 치료 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 치료 유효량의 엡실론-비니페린(epsilon-viniferin); 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 조성물은 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 치료 유효량으로 존재한다.
특정 구체예는 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 치료 유효량의 엡실론-비니페린을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 치료 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 치료 유효량의 니아신(niacin); 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 조성물은 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 치료 유효량으로 존재한다.
일부 구체예는 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 및 치료 유효량의 니아신을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함할 수 있다.
일부 구체예는 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 엡실론-비니페린; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 조성물은 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 치료 유효량으로 존재한다.
일부 구체예는 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 엡실론-비니페린을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함할 수 있다.
일부 구체예는 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 레스베라트롤(resveratrol); 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 조성물은 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 치료 유효량으로 존재한다.
일부 구체예는 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 레스베라트롤을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함할 수 있다.
일부 구체예는 서투인 데아세틸라제 발현을 조절하기 위해 사용되는 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물을 포함할 수 있다.
특정 구체예는 본원에서 기술된 바와 같이 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 니코틴아미드 리보사이드, 프테로스틸렌, 또는 이의 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 치료 유효량의 프테로스틸렌을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 며칠 연속으로 제공될 것이며, 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 2주, 가장 바람직하게는 적어도 한달 동안 제공될 수 있다.
특정 구체예는 본원에서 기술된 바와 같은 신경퇴행성 질환의 위험을 감소시키기 위해 니코틴아미드 리보사이드, 프테로스틸렌 또는 이들의 조합물을 포함하는 식이 보충 조성물을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 본원에서 기술된 바와 같은 신경퇴행성 질환의 징후의 위험을 감소시키기 위해 니코틴아미드 리보사이드, 프테로스틸렌 또는 이들의 조합물을 포함하는 식이 보충 조성물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 유효량의 니코틴아미드 리보사이드를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 유효량의 프테로스틸렌을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 며칠 연속으로 제공될 것이며, 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 2주, 가장 바람직하게는 적어도 한달 동안 제공될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 조성물은 진단 및/또는 예측 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 혈액 및/또는 뇌 NAD+ 수준의 차이는 본원에서 기술된 바와 같은 조성물을 투여하고, 진단 및/또는 예측 목적으로 사용되는 기준선 수준과 비교될 수 있는, 신경퇴행성 질환을 나타내는 환자의 알려진 NAD+ 수준과 비교한 후에 측정될 수 있다. NAD+ 뇌 수준은 31P 자기 공명 분광법을 통해 측정될 수 있다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드와 프테로스틸렌의 조합물을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 소프트 젤 캡슐 또는 하드 쉘 캡슐의 형태, 또는 정제와 같은 다른 고체 형태로 존재할 수 있다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 약 250 mg의 니코틴아미드 리보사이드 및 약 50 mg의 프테로스틸렌을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 매일 1회 이상 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 매일 2회 투여될 수 있다. 약학적 조성물이 매일 2회 투여되는 일부 구체예에서, 조성물은 약 125 mg의 니코틴아미드 리보사이드 및 약 25 mg의 프테로스틸렌을 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 함유하는 화합물, 조성물 또는 약학적 조성물은 경구 제형으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징, 이점 및 구체예는 하기 상세한 설명 및 청구 범위를 고려하여 제시되거나 명백해진다. 또한, 전술한 개시내용 및 하기 설명은 모두 예시적인 것이며, 청구된 임의 발명의 범위를 제한하지 않고 추가 설명을 제공하기 위한 것임을 이해해야 한다.
I. 정의
용어 "환자", "대상", "개인" 또는 "숙주"는 인간 또는 비인간 동물을 나타낸다.
용어 "치료" 및 "개선"은 신경퇴행성 질환의 신경퇴행성 질환 및/또는 징후가 투여 후 치료, 약화, 감소, 개선, 개량, 완화, 예방 및/또는 반전시킴을 의미한다. "치료" 및 "개선"은 또한 신경퇴행성 질환의 징후 위험을 감소시킴을 의미할 수 있다. "치료" 및 "개선"은 또한 신경퇴행성 질환의 발생 징후의 위험을 감소시킴을 의미할 수 있다. 신경퇴행성 질환의 징후를 치료, 약화, 감소, 개선, 개량, 완화, 예방 및/또는 반전시키는 것은 요망하는 치료 효과, 또는 식이 보충제로부터의 요망하는 효과의 달성으로 간주될 수 있다. 신경퇴행성 질환의 징후는 휴식성 진전을 포함하는 진전, 운동느림, NAD+ 함량, 예컨대 비제한적으로 세포 NAD+ 함량, 서투인 활성, 사지 강직, 레위 몸체, 자세 불안정, 보행 동결, 소서증, 얼굴 표정 감소, 비정상적으로 빠르거나 느린 운동을 포함한 통제되지 않은 움직임, 웅크린 자세, 긴장이상, 소근육 연숙 및 운동 협응 손상, 대근육 협응 손상, 팔위 진동범위 감소, 정좌불능, 언어 장애, 작은 목소리 또는 불분명한 발음, 연하 장애, 성기능 장애, 경련, 침흘림, 과잉 타액, 후각 상실, 변비, REM 행동 장애, 기분 장애, 기립성 저혈압, 수면 장애, 시력 문제, 피로, 정력 소모, 우울증, 인지 문제, 예컨대 기억 문제, 느린 사고, 혼동, 도파민성 뉴런의 치사, 도파민 농도 감소, 프리온 발생, 및 치매를 포함할 수 있다. "치료(treating 및 treatment)", "개선(improving 및 improvement)"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 본원에서 사용된 그 의미는 숙련자에게 명백할 것이다. "치료" 및 "개선"은 또한 환자에게 투여되는, 신경퇴행성 질환 또는 신경퇴행성 질환의 징후를 치료, 약화, 감소, 개선, 개량, 완화, 예방 및/또는 반전시키고자 하는 다른 의약 또는 의약들을 감소 또는 제거하는 것을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효"는 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌 또는 이들의 등가물의 요망하는 치료 결과를 생성하는데 필요한 양을 나타낸다. 특정 구체예에서, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드, 니아신아미드, 니코틴아미드, 니코틴산 및/또는 니아신이 니코틴아미드 리보사이드를 대체할 수 있다. 특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드, 및/또는 니아신의 조합물이 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 엡실론-비니페린 및/또는 레스베라트롤이 프테로스틸렌을 대체할 수 있다. 특정 구체예에서, 프테로스틸렌, 엡실론-비니페린, 및/또는 레스베라트롤의 조합물이 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효"는 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌 또는 이들의 등가물의 요망하는 결과를 생성하는데 요구되는 양을 나타낼 수 있다. 특정 구체예에서, 유효량은 신경퇴행성 질환의 징후의 정상 또는 건강한 수준을 유지시키는 결과를 달성하는 양일 수 있다. 특정 구체예에서, 유효량은 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌 또는 이들의 등가물의 신경퇴행성 질환의 징후의 위험을 감소시키는데 요구되는 양을 나타낼 수 있다. "유효"량은 또한 특정 조성물에 의거하는 "치료 유효"량을 포함할 수 있다. 이들 용어의 의미는 청구 범위 및 이들이 사용되는 상황을 고려할 때 숙련자에게 명백할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 이의 성분을 운반 또는 이송하는 것과 관련된 약학적으로-허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "허용되는 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 이의 성분을 운반 또는 이송하는 것과 관련된 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 타당한 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
본원에서 사용된 "입체 이성질체"는 동일한 분자식 및 결합된 원자의 배열(구성)을 가지나 공간에서 그들의 원자의 3차원 배향이 상이한 이성질체 분자를 나타낸다. 입체이성질체의 예는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본원에서 사용되는 거울상이성질체는, 광학 활성 또는 키랄 분자의 두 거울상 형태 중 하나를 나타낸다. 라세미 혼합물은 광학 활성 또는 키랄 분자의 형태 둘 모두를 함유한다. 부분입체이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체(서로 중첩되지 않는 거울상)이다. 키랄 분자는 키랄 중심을 포함하는데, 이는 또한 입체 중심 또는 입체 중심(stereocenter 또는 stereogenic center)으로 불려지며, 이는 임의의 두 기의 상호 교환이 입체이성질체를 유도하도록 하는 기들을 지닌 분자에서의 임의의 지점이며, 반드시 원자인 것은 아니다. 유기 화합물에서, 키랄 중심은 전형적으로 탄소 원자이지만, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체 중심이 될 수도 있다. 분자는 다수의 입체 중심을 가질 수 있어 많은 입체 이성질체를 제공한다. 입체이성질체현상이 사면체 입체 중심(tetrahedral stereogenic center)(예를 들어, 사면체 탄소)으로 인한 화합물에서, 가상적으로 가능한 입체 이성질체의 총 수는 2n을 초과하지 않을 것이며, 여기서 n은 사면체형 입체 중심의 수이다. 대칭이 있는 분자는 흔히 입체 이성질체의 최대 가능한 수보다 적다. 거울상 이성질체의 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭되며, 이는전형적으로 50:50이지만 제조 공정으로 인해 다를 수 있다. 거울상 이성질체의 혼합물은 하나의 거울상 이성질체가 50% 초과의 양으로 존재하도록 거울상 이성질체 적으로 풍부할 수 있다. 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분해 또는 분리될 수 있다.
본원에 사용되는 "치환된"은 본원에서 기술된 화합물 또는 작용기의 허용 가능한 모든 치환기를 나타낸다. 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭(acyclic) 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함할 수 있다. 예시적인 치환기는 할로겐, 하이드록실기, 또는 1-14개의 탄소 원자일 수 있는, 임의의 수의 탄소 원자를 함유하는 임의의 다른 유기 그룹을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니고, 임의로 선형, 분지형, 또는 사이클릭 구조 형식에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 황, 또는 질소 그룹을 포함한다. 대표적인 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아르옥시, 치환된 아르옥시, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 시아노, 이소시아노, 치환된 이소시아노, 카보닐, 치환된 카보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 설포닐, 치환된 설포닐, 설폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스포닐, 치환된 포스포닐, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 사이클릭, 치환된 C3-C20 사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아미노산, 폴리(락트-코-글리콜산), 펩티드, 및 폴리펩티드기를 포함한다. 이러한 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아르옥시, 치환된 아르옥시, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 시아노, 이소시아노, 치환된 이소시아노, 카보닐, 치환된 카보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 설포닐, 치환된 설포닐, 설폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스포닐, 치환된 포스포닐, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 사이클릭, 치환된 C3-C20 사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아미노산, 폴리(락트-코-글리콜산), 펩티드, 및 폴리펩티드 기는 추가로 치환될 수 있다.
질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 초래한다는 암묵적인 단서를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(지환족) 기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 포함하는, 포화된 지방족 기의 라디칼을 나타낸다.
용어 "제형(formulation)"은 "조성물" "식이 보충제" 및/또는 "활성제"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 제형은 조성물 및/또는 활성제 및 본원에서 기술된 구체예의 다른 양태, 예컨대 비제한적으로 부형제의 조합물을 의미할 수 있다. 특정 구체예에서, 제형은 조성물 및/또는 식이 보충제 및 본원에서 기술된 구체예의 다른 양태, 예컨대 비제한적으로 담체의 조합물을 의미할 수 있다. 이들 용어의 의미는 청구 범위에서 문맥 및 이들의 사용법에 기초하여 당업자들에게 명확할 것이다.
용어 "식이 보충제"는 하나 이상의 식이 성분, 예컨대, 비제한적으로 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 포함하는 식이를 보충하고자 하는 생성물을 나타낸다. 식이 보충제는 정제, 캡슐, 분말, 소프트젤, 젤캡, 액체 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 투여 형태의 섭취용으로 의도되고, 통상적인 식품으로서 또는 식사 또는 식이의 유일한 항목으로서 표시되지 않고, 식이 보충제로서 분류되는 생성물로 제한된다. 일부 구체예에서, 식이 보충제는 인간 식이에 추가되는 조성물로서, 상기 조성물은 본원에서 기술된 바와 같이 투여되고, 천연 또는 통상적인 식품, 고기 또는 식품 향료 또는 추출물, 또는 약학적 생성물이 아니고, 신경퇴행성 질환의 징후를 개선하는 것과 같은 요망하는 효과를 달성하는 조성물일 수 있다.
일부 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 골격에 30개 이하(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 측쇄의 경우 C3-C30), 20개 이하, 15개 이하, 또는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 일부 사이클로알킬은 그 고리 구조에 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 고리 구조에 5, 6 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다. 명세서, 실시예 및 청구범위 전반에서 사용되는 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함할 수 있으며, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 나타낸다. 이러한 치환기는 할로겐(예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘), 하이드록실, 카보닐(예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포밀, 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -NRR'(여기서, R 및 R은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아릴이고, 질소 원자는 임의로 4차화됨); -SR(여기서, R은 수소, 알킬, 또는 아릴임); -CN; -NO2; -COOH; 카복실레이트; -COR, -COOR, 또는 -CON(R)2(여기서, R은 수소, 알킬, 또는 아릴임); 아지드, 아르알킬, 알콕실, 이미노, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 에테르, 설포닐, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 할로알킬(예컨대, -CF3, -CH2-CF3, -CCl3); -CN; -NCOCOCH2CH2; -NCOCOCHCH; -NCS; 및 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
탄소의 수는 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같으나, 그 골격 구조에 1 내지 10개의 탄소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 출원 전반에서, 알킬 기는 저급 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 알킬로서 표시되는 치환기는 저급 알킬이다.
탄화수소 사슬 상의 치환된 모이어티는 그 자체가 경우에 따라 치환될 수 있음이 당업자들에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 티올, 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴 기 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐(케톤, 알데하이드, 카복실레이트, 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 사이클로알킬이 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환기가 상기 기술된 알킬과 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 나타낸다.
용어 "치환된 알케닐"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 나타낸다. 이러한 치환기는 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노(또는 4차화된 아미노), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "치환된 알키닐"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 나타낸다. 이러한 치환기는 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노(또는 4차화된 아미노), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 C5-C26-구성원의 방향족, 융합된 방향족, 융합된 헤테로사이클릭, 또는 바이방향족 고리 시스템을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "아릴"은 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 14-, 18-, 및 24-구성원의 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 크리센, 피렌, 코르아눌렌, 코로넨 등을 포함할 수 있다. "아릴"은 둘 이상의 탄소가 두 개의 인접 고리(즉, "융합된 고리")에 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리로서, 고리 중 적어도 하나는 예를 들어, 방향족이고, 다른 사이클릭 고리 또는 고리들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클일 수 있는, 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 추가로 포함한다.
용어 "치환된 아릴"은 하나 이상의 방향족 고리 상의 하나 이상의 수소가, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐(예컨대, 케톤, 알데하이드, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노(또는 4차화된 아미노), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 이미노, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬(예컨대, CF3, -CH2-CF3, -CCl3), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 기를 나타낸다.
"헤테로사이클," "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"은 상호 교환 가능하게 사용되며, 3-10개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리의 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합된 사이클릭 라디칼을 나타내며, 비-퍼옥사이드 산소, 황, 및 N(Y)(여기서 Y는 부재이거나, H, O, C1-C10 알킬, 페닐 또는 벤질임)으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 포함하고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 함유하고, 임의로 하나 이상의 치환기로 치환되는 5-6개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴은 정의에 의해 헤테로아릴과 구별된다. 헤테로사이클의 예는 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 디하이드로푸로[2,3 b]테트라하이드로푸란, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 2H-피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릭 기는 알킬 및 아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 C5-C26-구성원의 방향족, 융합된 방향족, 바이방향족 고리 시스템, 또는 이들의 조합물을 나타내며, 여기서 하나 이상의 방향족 고리 구조 상의 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자로 치환된다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 광범위하게 정의된, 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 14-, 18-, 및 24-구성원의 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"로서 지칭될 수 있다. "헤테로아릴"은 둘 이상의 탄소가 두 개의 인접하는 고리(즉, "융합된 고리")에 공통인 둘 이상의 고리로서, 고리 중 적어도 하나는 예를 들어, 헤테로방향족이고, 다른 사이클릭 고리 또는 고리들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클 또는 이들의 조합일 수 있는, 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 추가로 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디아티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에녹사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 잔테닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 고리 중 하나 이상은 "치환된 헤테로아릴"에 대해 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로방향족 고리 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐(예컨대, 케톤, 알데하이드, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노(또는 4차화된 아미노), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 이미노, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬(예컨대, CF3, -CH2-CF3, -CCl3), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다.
"유사체" 및 "유도체"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 모 화합물과 동일한 중심을 갖지만, 결합 순서, 하나 이상의 원자 및/또는 원자의 군의 존재 또는 부재 및 이들의 조합이 모 화합물과 다른 화합물을 나타낸다. 유도체는 예를 들어 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하부 구조를 포함할 수 있는, 중심에 존재하는 하나 이상의 치환기가 모 화합물과 다를 수 있다. 일반적으로, 유도체는 적어도 이론적으로 화학적 및/또는 물리적 공정을 통해 모 화합물로부터 형성되는 것으로 여겨질 수 있다.
II. 조성물
A. 활성제
특정 구체예는 활성제를 포함할 수 있다. 활성제는 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 하기 중 하나 이상을 다양한 조합으로 포함할 수 있다.
니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 포함하는 활성제는 치료 유효량으로 환자에게 투여되어 NAD+ 의존성 서투인 활성제 화합물(예컨대, 비제한적으로, 프테로스틸렌)과 NAD+ 농도를 보충할 수 있는 NAD+ 전구체(예컨대, 비제한적으로, 니코틴아미드 리보사이드) 간의 상승적이고, 긍정적인 자가-보강 효과를 달성하는 예상치 못한 우수한 결과를 산출할 수 있다. 이들 효과는 대사 및 정신 건강을 개선시키고, 이에 따라 특정 신경퇴행성 질환을 감소시키거나 없애고/거나 신경퇴행성 질환의 징후를 감소시키거나, 없애거나 완화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 치료 유효량으로 포함할 수 있고, 이 조성물은 니코틴아미드 리보사이드와 프테로스틸렌 간의 세포 상승 효과의 결과로서 긍정적인 피드백 루프(feedback loop)를 산출하는 예상치못한 우수한 결과를 달성할 수 있고, 이에 따라 SIRT1-활성제, 예컨대 비제한적으로, 프테로스틸렌은 SIRT1를 활성화시키는 것 외에 NAD+ 생성에 긍정적으로 영향을 미치고, 동시에 SIRT2-6를 활성화시킬 수 있다. 본원에서 기술되는 바와 같은 특정 구체예에서, 예상치못한 우수한 결과는 동시에 임의의 NAD+ 결핍을 정상화시키면서 최적의 수준의 서투인 활성을 제공함으로써 달성될 수 있다.
본원에서 기술되는 바와 같은 조성물은 페록시솜 증식자-활성화 수용체 알파(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)(PPAR-알파)에 대한 작용제로서 작용할 수 있다. PPAR-알파 작용제는 신경퇴행성 질환, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병에 대한 동물 모델에서 신경보호 이점을 나타낼 수 있다. 프테로스틸렌은 신경퇴행성 질환, 예컨대 비제한적으로 알츠하이머병에 대한 동물 모델에서 이점을 입증할 수 있다. 예상치못한 우수한 결과는 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물 구체예의 투여 결과로서 PPAR-알파 활성화와 함께 소정 수준의 서투인 활성을 제공함으로써 달성될 수 있다.
B. 식이 보충제
특정 구체예는 식이 보충제를 포함할 수 있다. 식이 보충제는 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 하기 중 하나 이상을 다양한 조합으로 포함할 수 있다.
니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 유효량으로 포함하는 식이 보충제는 NAD+ 농도의 정상 또는 건강한 수준을 유지시키거나, 서투인 활성의 정상 또는 건강한 수준을 유지시키고/거나 개인의 세포 해독의 정상 또는 건강한 수준을 유지시킬 수 있다. 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌을 포함하는 식이 보충제는 치료 유효량으로 개인에게 투여되어 NAD+ 의존성 서투인 활성제 화합물(예컨대, 비제한적으로, 프테로스틸렌)과 NAD+ 농도를 보충할 수 있는 NAD+ 전구체(예컨대, 비제한적으로, 니코틴아미드 리보사이드) 간의 상승적이고, 긍정적인 자가-보강 효과를 달성하는 예상치 못한 우수한 결과를 산출할 수 있다. 이들 효과는 특정 신경퇴행성 질환의 위험을 감소시키거나 없애고/거나 신경퇴행성 질환의 징후의 위험을 감소시키거나, 없애거나 완화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 치료 유효량으로 포함할 수 있고, 이 조성물은 니코틴아미드 리보사이드와 프테로스틸렌 간의 세포 상승 효과의 결과로서 긍정적인 피드백 루프를 산출하는 예상치못한 우수한 결과를 달성할 수 있고, 이에 따라 SIRT1-활성제, 예컨대 비제한적으로, 프테로스틸렌은 SIRT1를 활성화시키는 것 외에 NAD+ 생성에 긍정적으로 영향을 미치고, 동시에 SIRT2-6를 활성화시킬 수 있다. 본원에서 기술되는 바와 같은 특정 구체예에서, 예상치못한 우수한 결과는 동시에 임의의 NAD+ 결핍을 정상화시키면서 최적의 수준의 서투인 활성을 제공함으로써 달성될 수 있다.
C. 니코틴아미드 리보사이드
특정 구체예에서, 특정 방법 및 조성물은 대사 과정, 예컨대 에너지 생성, DNA 회복, 세포 해독, 염증 반응 및 단백질 접힘(protein folding)에 관여되는 조효소 NAD+의 전구체인 니코틴아미드 리보사이드를 포함한다. 니코틴아미드 리보사이드의 화학 구조식은 하기에 제공된다.
Figure pct00001
화학식 I
니코틴아미드 리보사이드는 네 개의 비대칭 중심을 가지며, 분리되는 경우, 순수 또는 일부 정제된 광학 이성질체인 임의의 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 임의의 혼합물이 본원에서 기술되는 바와 같이 구체예에서 사용될 수 있다. 거울상 형태는 거울상이성질체 과량으로, 예를 들어, 본질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 일부 구체예는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 96%, 적어도 98%, 및 이들 사이의 범위의 거울상 이성질체 과량을 갖는 니코틴아미드 리보사이드를 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어 그의 부분 입체 이성질체 염을 광학 활성 산으로 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성인 아민 화합물을 유리시킴에 의해 광학 거울상체(optical antipode)로 분해될 수 있다. 라세미체를 광학 거울상체로 분리하는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 구체예의 화합물은 또한 부분입체이성질 유도체의 형성에 의해 분해될 수 있다. 당업자들에게 공지된 광학 이성질체의 분해에 대한 추가의 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 문헌(J. Jacques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981))에 의해 논의된 것들을 포함한다. 광학 활성 화합물 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
니코틴아미드 리보사이드는 상대음이온과 이온 결합을 형성할 수 있는 4차 염일 수 있다. 상대음이온의 예는 적합한 유기 산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트 라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산의 음이온 뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 상대음이온의 추가 예는 활성제 또는 식이 보충제가 니코틴아미드 리보사이드 유도체, 염, 용매화물 또는 프로드러그인 특정 구체예에서 참고로 포함되는 문헌(J. Pharm. Sci. 66, 2 (1977))에 열거된 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드에서 리보사이드는 β-D-리보스이다. 특정 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드, 니아신아미드, 니코틴아미드, 니코틴산, 및/또는 니아신로 치환되거나 결합될 수 있다.
일부 구체예에서, 활성제 또는 식이 보충제는 화학식 I에 따른 화학 구조식또는 이의 약학적 염 또는 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00002
화학식 I
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NR이고;
R1 및 R2는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 알케닐 기, 치환되거나 비치환된 알키닐 기, 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 비치환된 아릴 기일 수 있고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기, 할로겐, ―OR, ―CN, ―CO2R, ―OCOR, ―OCO2R, ―C(O)NRR'―OC(O)NRR', ―C(O)R, ―COR, ―SR, ―OSO3H, ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR'―NRR', ―NRC(O)OR', ―NO2 및 ―NRC(O)R'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R8, R10, 및 R11은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, ―C(O)R, ―C(O)OR, ―C(O)NHR, ―C(O)NRR', ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―C(S)R, ―C(S)OR 및 ―C(O)SR로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R9, R12, 및 R13은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기, 할로겐, ―CN, ―CO2R, ―OCOR, ―OCO2R, ―C(O)NRR', ―OC(O)NRR', ―C(O)R, ―COR, ―OSO3H, ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―NRR', ―NRC(O)OR', ―NO2 및 ―NRC(O)R'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
여기서 R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기일 수 있고; n은 1 또는 2이다. 화학식 I의 화합물은 이의 이성질체, 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함할 수 있다.
D. 프테로스틸렌
활성제는 프테로스틸렌을 포함할 수 있다. 식이 보충제는 프테로스틸렌을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성제는 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 식이 보충제는 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 포함할 수 있다.
프테로스틸렌의 화학 구조식이 하기에 제공된다:
Figure pct00003
일부 구체예에서, 활성제 또는 식이 보충제는 프테로스틸렌의 유도체, 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다. 특정 구체예에서, 프테로스틸렌은 엡실론-비니페린 및/또는 레스베라트롤로 치환되고/거나 결합될 수 있다.
특정 다른 구체예에서, 활성제 또는 식이 보충제는 하기 화학식 II에 따른 화학 구조식을 갖는 스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 허용되는 염이다:
Figure pct00004
화학식 II 화학식 III
상기 식에서,
R'1, R'2, 및 R'3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, ―C(O)R, ―C(O)OR, ―C(O)NHR, ―C(O)NRR', ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―C(S)R, ―C(S)OR 및 ―C(O)SR일 수 있고;
여기서, R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기일 수 있고; n은 1 또는 2이다. 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 이의 이성질체, 거울상 이성질체, 및 입체 이성질체를 포함할 수 있다.
E. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드
특정 구체예에서, 특정 방법 및 조성물은 대사 과정, 예컨대 에너지 생성, DNA 회복, 세포 해독, 염증 반응 및 단백질 접힘에 관여되는 조효소 NAD+의 전구체인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드를 포함한다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드의 화학 구조식이 하기에 제공된다.
Figure pct00005
니코틴아미드 모노뉴클레오티드는 네 개의 비대칭 중심을 가지며, 분리되는 경우, 순수 또는 일부 정제된 광학 이성질체인 임의의 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 임의의 혼합물이 본원에서 기술되는 바와 같은 구체예에서 사용될 수 있다. 거울상 형태는 거울상이성질체 과량으로, 예를 들어, 본질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 일부 구체예는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 96%, 적어도 98%, 및 이들 사이의 범위의 거울상 이성질체 과량을 갖는 니코틴아미드 리보사이드를 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어 그의 부분 입체 이성질체 염을 광학 활성 산으로 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성인 아민 화합물을 유리시킴에 의해 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 라세미체를 광학 거울상체로 분리하는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 구체예의 화합물은 또한 부분입체이성질 유도체의 형성에 의해 분해될 수 있다. 당업자들에게 공지된 광학 이성질체의 분해에 대한 추가의 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 참고로 포함되는 문헌(J. Jacques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981))에 의해 논의된 것들을 포함한다. 광학 활성 화합물 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
니코틴아미드 모노뉴클레오티드는 상대음이온과 이온 결합을 형성할 수 있는 4차 염일 수 있다. 상대음이온의 예는 적합한 유기 산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트 라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산의 음이온 뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 허용되는 무기 또는 유기 산 상대음이온의 추가 예는 참고로 포함되는 문헌(J. Pharm. Sci. 66, 2 (1977))에 열거된 염을 포함한다. 특정 구체예에서, 활성제 또는 식이 보충제는 니코틴아미드 리보사이드 유도체, 염, 용매화물 또는 프로드러그이다. 특정 구체예에서, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드는 니코틴아미드 리보사이드, 니아신아미드, 니코틴아미드, 니코틴산, 및/또는 니아신으로 치환되거나 결합될 수 있다.
일부 구체예에서, 활성제 또는 식이 보충제는 하기 화학식 IV에 따른 화학 구조식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00006
화학식 IV
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NR이고;
R1 및 R2는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 알케닐 기, 치환되거나 비치환된 알키닐 기, 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 비치환된 아릴 기일 수 있고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기, 할로겐, ―OR, ―CN, ―CO2R, ―OCOR, ―OCO2R, ―C(O)NRR', ―OC(O)NRR', ―C(O)R, ―COR, ―SR, ―OSO3H, ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―NRR', ―NRC(O)OR', ―NO2 및 ―NRC(O)R'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R8 및 R10는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, ―C(O)R, ―C(O)OR, ―C(O)NHR, ―C(O)NRR', ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―C(S)R, ―C(S)OR 및 ―C(O)SR로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R11은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, ―P(O) n , ―P(O) n R, ―C(O)R, ―C(O)OR, ―C(O)NHR, ―C(O)NRR', ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―C(S)R, ―C(S)OR 및 ―C(O)SR로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R9, R12, 및 R13은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기, 할로겐, ―CN, ―CO2R, ―OCOR, ―OCO2R, ―C(O)NRR', ―OC(O)NRR', ―C(O)R, ―COR, ―OSO3H, ―S(O)nR, ―S(O)nOR, ―S(O)nNRR', ―NRR', ―NRC(O)OR', ―NO2 및 ―NRC(O)R'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
여기서 R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기일 수 있고; n은 1 또는 2이다. 화학식 IV의 화합물은 이의 이성질체, 거울상 이성질체, 및 입체 이성질체를 포함할 수 있다.
F. 투여 경로
일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 화합물, 조성물, 식이 보충제, 및/또는 약학적 조성물은 경구 전달 용으로, 즉, 경구 제형과 같은 제형으로 제형화된다. 경구 고체 투여 형태는 그 전부가 참고로 포함되는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton Pa. 18042) at Chapter 89)에 일반적으로 기술되어 있다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 트로키(troche) 또는 로젠지(lozenge), 카세, 펠릿, 분말 또는 과립, 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산 등과 같은 폴리머 화합물의 미립 제조물 내로, 또는 리포좀 내로의 물질의 혼입을 포함한다. 이러한 조성물은 기술된 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체 내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 그 전부가 참고로 포함되는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) pages 1435-1712)을 참고하라. 일부 구체예의 조성물은 액체 형태로 제조될 수 있거나 건조된 분말(예를 들어, 동결건조된) 형태로 존재할 수 있다. 리포좀 또는 프로테노이드 캡슐화는 본원에서 기술된 바와 같은 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다. 리포좀 캡슐화가 사용될 수 있으며, 리포좀은 다양한 폴리머로 유도체화될 수 있다(예를 들어, 참고로 포함되는 미국 특허 제5,013,556호). 또한, 참고로 포함되는 문헌(Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G. S. Banker and C. T. Rhodes Chapter 10, 1979)을 참고하라. 제형은 펩티드(또는 이의 화학적으로 개질된 형태) 및 위장 환경에서 화합물을 보호하고, 장에서 활성제 또는 식이 보충제의 방출시키는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
니코틴아미드 리보사이드, 니아신아미드, 니코틴아미드, 니코틴산, 프테로스틸렌, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드, 니아신, 엡실론-비니페린, 레스베라트롤 또는 이들의 유도체는 화학적으로 개질되어 식이 보충제로서 요망하는 결과를 달성하기에 화합물 구체예의 경구 전달이 치료적으로 유효하거나 효과적일 수 있다. 고려되는 화학적 개질은 적어도 하나의 모이어티를 성분 분자 자체에 부착시키는 것으로, 상기 모이어티는 위 또는 장으로부터의 혈류로의 흡수 또는 장 점막 내로의 직접 흡수를 허용한다. 또한, 본원에 기재된 조성물의 구체예의 전반적인 안정성의 증가 및 체내 순환 시간의 증가가 고려된다. 특정 구체예는 약학적 조성물일 수 있다. 특정 구체예는 식이 보충제일 수 있다.
특정 구체예는 불활성 희석제, 애주번트, 예컨대 습윤화제, 에멀젼화제, 및 현탁화제; 및 감미료, 및 향료를 포함하는 다른 성분을 함유할 수 있는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 및 시럽을 포함하여, 경구 투여를 위한 액체 투여 형태를 제공한다. 특정 구체예는 식이 보충제에 사용하기에 적합한 불활성 희석제; 애주번트, 예컨대 습윤화제, 에멀젼화제, 및 현탁화제; 및 감미료, 및 향료를 포함하는 다른 성분을 함유할 수 있는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 및 시럽을 포함하여, 경구 투여를 위한 액체 투여 형태를 제공한다.
조절 방출 경구 제형이 일부 구체예에서 제공될 수 있다. 조절 방출은 지연 방출 및 pH-의존성 방출을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물, 또는 이의 유도체는 적어도 하나의 활성제의 방출에 영향을 미치는 코팅과 같은 방출-조절제의 사용을 통해 마이크로캡슐, 마이크로미립자, 나노미립자 등으로 혼입될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물, 또는 이의 유도체는 확산 또는 침출 메커니즘, 예를 들어, 검(gum)에 의해 방출을 허용하는 불활성 매트릭스에 혼입될 수 있다. 느리게 변성하는 매트릭스가 또한 본원에 기술되는 바와 같은 조성물에 혼입될 수 있다.
변형 방출 경구 제형이 제공될 수 있다. 변형 방출은 특정 방출 프로파일을 허용할 수 있다.
연장 방출 경구 제형이 제공될 수 있다. 연장 방출은 요망하는 기간에 걸쳐 활성제 또는 식이 보충제의 방출을 허용할 수 있다.
여러 방출 제형 및 관련 용어에 대한 추가 논의는 참고로 포함되는 문헌(Lesczek Krowczynski, Extended-Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press, Inc.))에서 찾아볼 수 있다.
특정 구체예에서, 조절, 변형 또는 연장 방출 경구 제형의 형태는 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 마이크로비드이다. 다른 양태에서, 적합하고, 효과적인 치료량의 요망하는 성분을 포함하는, 조절, 변형 또는 연장 방출 제형은 환제, 분말, 과립, 멸균된 비경구 용액 또는 현탁액, 경구 용액 또는 현탁액, 유수 에멀젼 뿐만 아니라, 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템일 수 있다.
일부 제형의 구체예는 조절, 변형 또는 연장 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 구체예의 조성물은 충분량으로 사용되는 경우 방출을 조절, 변형 또는 연장하는 작용을 할 수 있는, 통상적인 결합제, 부형제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 특정 구체예는 충분량으로 사용되는 경우 방출을 조절, 변형 또는 연장하는 작용을 할 수 있는, 약학적 결합제, 부형제, 및/또는 첨가제를 포함한다. 코팅제, 예를 들어, 가소제는 본 발명의 구체예의 조성물의 조절, 변형 또는 연장 방출 특징을 향상시키는데 사용될 수 있다.
경구 제형의 경우, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 이러한 방출은 적어도 하나의 활성제(또는 유도체)의 보호에 의해 또는 장에서와 같이, 위장 환경을 넘어 적어도 하나의 활성제 또는 식이 보충제(또는 유도체)의 방출에 의해 위장 환경의 유해 효과를 피할 수 있다. 완전한 위 내성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0까지 일시적으로 불투과성인 코팅이 일부 구체예에서 유용하다. 장용 코팅으로서 사용되는 일부 불활성 성분의 예는 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2, and 천연 셸락 수지이다. 일부 구체예에서, 코팅은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
i. 소프트 또는 하드 젤 캡슐
특정 구체예는 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌 또는 본원에서 기술되는 바와 같은 구체예의 조성물을 포함하는 소프트 캡슐의 경구 투여를 사용한다. 방법의 일부 구체예는 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및/또는 프테로스틸렌, 또는 본원에서 기술된 바와 같은 구체예의 조성물을 포함하는 캡슐을 투여하는 것을 포함한다. 캡슐은 하드 캡슐 또는 소프트 캡슐일 수 있다. 소프트 캡슐은 당업계에서 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 소프트 캡슐은 회전 다이 캡슐화 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 활성제 또는 식이 보충제 제형은 캡슐화 기기로 중력에 의해 공급될 수 있다. 일부 구체예에서, 제형은 약학적 및/또는 식이 보충제 부형제, 예컨대, 올리브유, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 황랍(beeswax yellow), 해바라기 렉시틴, 이산화규소, 이산화티탄, F. D. & C 블루 1 및 F. D. & C 레드 4, 미정질 셀룰로즈, 하이프로멜로스(hypromellose), 식물성 마그네슘 스테아레이트 및/또는 실리카를 포함한다.
캡슐 쉘은 하나 이상의 가소제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 다가알코올, 시트르산, 시트르산 에스테르, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 가소제는 글리세린일 수 있다.
가소제(들) 이외에, 캡슐 쉘은 다른 적합한 쉘 첨가제, 예컨대 불투명화제, 착색제, 보습제, 방부제, 향료 및 완충 염 및 산을 포함할 수 있다.
캡슐화된 활성제(들)가 광에 민감한 경우, 캡슐 쉘을 불투명하게 하기 위해 불투명화제가 사용될 수 있다. 적합한 불투명화제는 이산화티탄, 산화아연, 탄산 칼슘 및 이들의 조합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 불투명화제는 이산화티탄일 수 있다.
착색제는 마케팅 및 제품 식별 및/또는 차별화 목적으로 사용될 수 있다. 적합한 착색제는 합성 및 천연 염료 및 이들의 조합물을 포함한다.
보습제는 소프트젤의 수분 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보습제는 가소제 조성물의 성분일 수 있는 글리세린 및 소르비톨을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 건조되고, 적절히 저장된 소프트젤의 낮은 수분 활성으로 인해, 미생물에 의한 가장 큰 위험은 곰팡이 및 효모에서 비롯된다. 이러한 이유로, 방부제는 일부 구체예의 캡슐 쉘에 혼입될 수 있다. 적합한 방부제는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헵틸 또는 이들의 조합물과 같은 p-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르(총칭하여 "파라벤"으로서 공지됨)를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 조성물은 활성제 또는 식이 보충제로서 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 포함한다. 일부 구체예는 미정질 셀룰로즈, 하이프로멜로즈, 식물성 마그네슘 스테아레이트, 올리브유, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 황랍, 해바라기 렉시틴, 이산화규소, 이산화티탄, F. D. & C 블루 1 및 F. D. & C 레드 4로 형성된 캡슐, 또는 식물 재료만으로 만든 채식자용 하드 캡슐로 존재할 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같은 임의의 구체예는 미정질 셀룰로즈, 하이프로멜로즈, 식물성 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 실리카를 포함할 수 있다.
기술된 제형에 포함될 수 있는 다른 부형제(일부 구체예에서 약학적 부형제일 수 있는)로는 아세틸-L-카르니틴, N-아세틸 시스테인, α-리포산, 바이오틴, 티아민, 판토텐산, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 K, 타우린, 폴산, 레스베라트롤, 빈포세틴, 크롬 피콜리네이트, 비타민 C, 비타민 D3, 비타민 E, 비나르기닌, 케르세틴, 쿠르쿠민, 조효소 Q, 크레아틴 및 이들의 염을 포함한다.
ii. 용액 및 현탁액
특정 구체예는 활성제 또는 식이 보충제가 조성물 중에 용해되거나(예를 들어, 용액), 분산된(예를 들어, 현탁액) 액체로서 투여되는 조성물을 포함할 수 있다. 용액 또는 현탁액은 하나 이상의 허용되는 부형제 및/또는 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 계면활성제, 보습제, 가소제, 결정화 억제제, 습윤화제, 벌크 충전제, 가용화제, 생체이용률 증강제, pH 조절제, 향료 및 이들의 조합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
iii. 전달 조절 폴리머 매트릭스
조절 방출 폴리머 장치는 폴리머 장치(막대, 실린더, 필름, 디스크), 주사 또는 경구 섭취(미세입자)의 이식 후에 전신적으로 장기간 방출되도록 제조될 수 있다. 폴리머 장치 매트릭스는 미소구체와 같은 미세입자의 형태로 존재할 수 있으며, 이 경우 펩티드는 고체 폴리머 매트릭스 또는 마이크로캡슐 내에 분산될 수 있고, 코어는 폴리머 쉘과는 상이한 물질일 수 있고, 펩티드는 사실상 액체 또는 고체일 수 있는 코어 중에 분산되거나 현탁될 수 있다. 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 마이크로입자, 미소구체, 및 마이크로캡슐은 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 폴리머 매트릭스는 고분자 매트릭스는 나노미터에서 4 센티미터에 이르는 얇은 슬래브 또는 필름, 연삭 또는 기타 표준 기술로 생산된 분말, 또는 심지어 젤, 하이드로젤(hydrogel)로서 캐스팅될 수 있다.
기술되는 화합물의 전달을 위해 비-생분해성 또는 생분해성 매트릭스가 사용될 수 있지만, 특정 구체예에서 생분해성 매트릭스가 존재한다. 이들은 천연 또는 합성 폴리머일 수 있지만, 합성 폴리머가 분해 및 방출 프로파일의 특성규명을 위해 특정 구체예에서 사용될 수 있다. 폴리머는 방출이 요망되는 기간에 기초하여 선택될 수 있다. 일부 경우에, 선형 방출이 가장 유용할 수 있지만, 다른 경우에서 펄스 방출 또는 "벌크 방출"이 더 효과적인 결과를 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리머는 하이드로젤(전형적으로 약 90 중량% 이하의 물을 흡수함)의 형태로 존재할 수 있으며, 임의로 다가 이온 또는 폴리머와 가교될 수 있다.
폴리머 장치 매트릭스는 용매 증발, 분무 건조, 용매 추출 및 당업자들에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 형성될 수 있다. 생체침식성 미소구체는 예를 들어, 문헌(Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:13-22 (1987); Mathiowitz, et al., Reactive Polymers 6:275-283 (1987); and Mathiowitz, et al., J. Appl . Polymer Sci . 35:755-774 (1988), 둘 모두 그 전부가 참고로 포함됨)에서 기술된 바와 같은 약물 전달을 위한 미소구체를 제조하기 위해 개발된 임의의 방법(이는 또한 식이 보충제에 대해 사용될 수 있음)을 사용하여 제조될 수 있다.
폴리머 장치는 이식 또는 주사 부위(이는 전신의 치료를 위한 투여량보다 훨씬 적은 투여량을 전달할 수 있음)를 치료하기 위한 국부 방출, 또는 전신 전달 용으로 제형화될 수 있다. 이들 구체예의 일부는 근육, 지방으로 피하적으로 이식 또는 주사되거나, 삼켜질 수 있다.
G. 투여량 및 투여량 요법
특정 치료 유효량 또는 유효량의 구체예의 선택은 당업자에게 알려질 여러 인자의 고려에 기초하여 숙련자에 의해 결정될 수 있다(예를 들어, 비제한적으로, 임상 시험을 통해). 이러한 인자는 치료하고, 예방하려는 질환, 신경퇴행성 질환 징후의 감소, 관련된 증상, 대상의 체질량, 대상의 연령, 대상의 면역 상태 및 숙련자가 알고 있는 다른 요인을 포함한다. 제형에 사용되는 정확한 투여량은 또한 투여 경로, 및 질환-관련 소모의 심각성에 의존할 것이며, 숙련자의 판단 및 각 대상의 사정에 따라 결정되어야 한다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
대상, 예컨대 인간에게 투여될 활성제 또는 식이 보충제의 투여량은 가변적 일 수 있고, 독립적인 판단의 대상이 될 수 있다. 하루 중의 여러 시간에 활성제 또는 식이 보충제의 1일 투여량을 투여하는 것이 흔히 실용적이다. 투여되는 활성제 또는 식이 보충제의 양은 활성제 또는 식이 보충제의 용해도, 사용된 제형, 대상 상태(예를 들어, 체중) 및/또는 투여 경로와 같은 인자에 좌우될 수 있다. 특정 구체예에서, 소정 투여량의 니코틴아미드 리보사이드 또는 이의 등가물이, 단독으로 또는 프테로스틸렌 또는 이의 등가물과 조합하여 경구적으로 투여된다.
단독으로 또는 프테로스틸렌 또는 이의 등가물과 조합하여, 투여되는 니코틴아미드 리보사이드 또는 이의 등가물의 유효량은 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 일당 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 일당 약 125 mg 내지 약 900 mg, 일당 약 150 mg 내지 약 850 mg, 일당 약 200 mg 내지 700 mg, 일당 약 200 mg 내지 약 500 mg, 일당 약 250 mg, 약 1000 mg 및 약 1500 mg, 또는 일당 250 mg의 양일 수 있다. 특정 구체예에서, 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 또는 이의 등가물은 다수의 투여량을 통해 투여될 수 있다.
단독으로 또는 니코틴아미드 리보사이드 또는 이의 등가물과 조합하여, 투여되는 프테로스틸렌 또는 이의 등가물의 유효량은 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 일당 약 25 mg 내지 약 500 mg, 일당 약 25 mg 내지 약 250 mg, 일당 약 30 mg 내지 약 225 mg, 일당 약 40 mg 내지 약 200 mg, 일당 약 45 mg 내지 약 250 mg, 일당 약 50 mg 또는 일당 약 50 mg의 양일 수 있다. 특정 구체예에서, 유효량의 프테로스틸렌 또는 이의 등가물은 다수의 투여량을 통해 투여될 수 있다. 구체예에서, 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌을 함유하는, 화합물, 조성물, 식이 보충제, 또는 약학적 조성물은 경구 제형으로서 제조된다.
특정 구체예에서, 조성물은 수일, 수주, 또는 수개월 동안 투여 요법으로 투여될 수 있다. 용량은 하루에 여러번 또는 일당 단일 용량일 수 있다. 용량이 수일, 수주, 또는 수개월 동안 투여되는 경우 각각의 용량은 동일한 양일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 용량은 투여 요법 동안 본원에서 기술된 양 및 범위에 따라 달라질 수 있다. 용량은 니코틴아미드 리보사이드 단독으로, 또는 프테로스틸렌과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량은 프테로스틸렌 단독으로, 또는 니코틴아미드 리보사이드와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 기술되는 조성물은 정맥내, 복강내, 피하, 근육 내, 경막내, 설하, 구강내, 직장내로 또는 에어로졸에 의해 투여될 수 있다.
III. 사용 방법
본원에서 기술되는 특정 조성물 및 방법은 신경퇴행성 질환과 관련된 증상에 유리한 효과가 있을 수 있다. 본원에서 기술되는 특정 조성물 및 방법은 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 특정 조성물은 신경퇴행성 질환의 징후의 정상 또는 건강한 수준을 유지시킬 수 있다. 특정 조성물은 신경퇴행성 질환의 징후의 발병 위험을 감소시킬 수 있다. 특정 조성물은 신경퇴행성 질환의 증상의 위험을 감소시킬 수 있다. 본원에서 기술된 특정 조성물은 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 경구 제형을 제공하기 위한 경구 조성물일 수 있다. 본원에서 기술되는 특정 조성물 및 방법은 신경퇴행성 질환의 미적 외관을 개선 및/또는 유지시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 일부 구체예는 약학적 성분일 수 있고, 다른 구체예는 식이 보충제일 수 있다.
치료될 수 있는 신경퇴행성 질환은 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매 및 당뇨와 관련된 것들을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 식이 보충제는 이러한 신경퇴행성 질환의 징후가 나타날 위험을 감소시킬 수 있다. 치료되는 신경퇴행성 질환은 청구범위에서 기재되는 바와 같이, 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 치매와 관련된 것들을 배제하거나 배제하지 않을 수 있다.
일부 구체예에서, 기술된 조성물 및 방법의 구체예로 치료되는 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅톤병을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 조성물은 도파민 작용제, 모노아민 옥시다제 억제제, 및/또는 레보도파(levodopa) 등의 용량 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 감소된 용량 수준을 가질 수 있는 파킨슨병이 있는 환자에게 투여되는 다른 의약은 숙련자에게 용이하게 확인될 수 있을 것이다. 특정 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 조성물은 파킨슨병을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 조성물은 파킨슨병의 징후를 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 조성물은 열 충격 인자 1(heat shock factor 1)의 활성화를 증가시키기 위해 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조로 추가로 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 예시적인 조성물
물질: 한 가지 조성물은 "BASIS®"로 Elysium Health 에 의해 판매되는 제품이다.
표 1. BASIS®의 활성 성분
Figure pct00007
BASIS®는 하기 부형제를 추가로 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로즈, 하이프로멜로즈, 식물성 마그네슘 스테아레이트, 올리브유, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 황랍, 해바라기 렉시틴, 이산화규소, 이산화티탄, F. D. & C 블루 1 및 F. D. & C 레드 4. 임의의 구체예는 미정질 셀룰로즈, 하이프로멜로즈, 식물성 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 실리카를 포함할 수 있다.
실시예 2: 마우스 모델
소정 구체예에서, 파킨슨 모델 마우스(예를 들어, 1-메틸 4-페닐테트라하이드로피리딘(MPTP)이 전신 주입된 마우스)가 사용될 것이고, 하기 치료를 사용하여 치료될 것이다:
시험 마우스는 4개의 그룹으로 분리될 것이다:
1. 대조군(치료 없음);
2. 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 및 이들의 조합물로 치료;
3. NR, NMN, 프테로스틸렌, 및 이들의 조합물로 치료;
4. 프테로스틸렌 치료됨;
5. NR, NMN 및 이들의 조합물, 및 프테로스틸렌으로 치료된 마우스
마우스는 3주 동안 매일 치료될 것이고, 신경퇴행성 질환의 징후가 개선되었는 지를 결정하기 위한 특정 분석이 수행될 것이다. 이 분석은 티로신 하이드록실라제를 이용한 신경 화학적 분석, 회전 바이어스와 같은 행동 테스트, 선회 능력 및 도달 능력과 같은 운동 기능 테스트, 감각 자극 테스트, 빛에 대한 반응 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 마우스 감각 운동 기능 테스트를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 실시예에서, 도파민성 뉴런의 생존력은 티로신 하이드록실라제에 대한 적합한 뇌 부분을 염색함으로써 점수화될 것이다.
NR 및 NMN의 투여량은 일일 250mg/마우스 체중 kg이 될 것이다. 프테로스틸렌의 투여량은 일일 100mg/마우스 체중 kg이 될 것이다. NR, NMN, 및 이들의 조합물 및 프테로스틸렌의 투여량은 일일 250mg/마우스 체중 kg이 될 것이다. NR, NMN, 프테로스틸렌 및 이들의 조합물은 복강내(IP) 주입에 의해 또는 식품 또는 물을 보충함으로써 투여될 것이다.
실시예 3: 형질전환 마우스 모델
소정 구체예에서, 형질전환 마우스 모델(예를 들어, 알파 시누클레인(alpha synuclein) 형질전환 마우스)이 사용될 것이고, 하기 치료를 사용하여 치료될 것이다:
시험 마우스는 4개의 그룹으로 분리될 것이다:
1. 대조군(치료 없음);
2. 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 및 이들의 조합물로 치료;
3. NR, NMN, 프테로스틸렌, 및 이들의 조합물로 치료;
4. 프테로스틸렌 치료됨;
5. NR, NMN 및 이들의 조합물, 및 프테로스틸렌으로 치료된 마우스
마우스는 3주 동안 매일 치료될 것이고, 신경퇴행성 질환의 징후가 개선되었는 지를 결정하기 위한 특정 분석이 수행될 것이다. 이 분석은 티로신 하이드록실라제를 이용한 신경 화학적 분석, 회전 바이어스와 같은 행동 테스트, 선회 능력 및 도달 능력과 같은 운동 기능 테스트, 감각 자극 테스트, 빛에 대한 반응 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 마우스 감각 운동 기능 테스트를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
이들 형질전환 마우스의 경우, 측정된 종말점은 치료되지 않은 형질전환 마우스와 비교되는 치료된 형질전환 마우스의 생존율이 될 것이며(즉, Tg/Tg 마우스는 전형적으로 약 6 개월을 생존함), 로터로드(rotarod) 및/또는 트레드밀(treadmill) 상에서와 같은 신체적인 힘 및 연숙을 시험하기 위한 분석이 수행될 것이다.
NR 및 NMN의 투여량은 일일 250mg/마우스 체중 kg이 될 것이다. 프테로스틸렌의 투여량은 일일 100mg/마우스 체중 kg이 될 것이다. NR, NMN, 이들의 조합물, 및 프테로스틸렌의 투여량은 일일 250mg/마우스 체중 kg이 될 것이다. NR, NMN, 프테로스틸렌 및 이들의 조합물은 복강내(IP) 주입에 의해 또는 식품 또는 물을 보충함으로써 투여될 것이다.
실시예 4: 인간 투여 결과
일 구체예에서, 인간 대상에게 약 500 mg/일 용량의 NR 및/또는 NMN가 제공될 것이다. 또한, 인간 대상에게 약 100 mg/일의 프테로스틸렌이 제공될 수 있다. 일부 대상에게는 파킨슨병의 징후의 치료를 위해 60일 동안 투여량 500 mg의 니코틴아미드 리보사이드 및 100 mg의 프테로스틸렌이 제공될 것이다. 대상들은 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 특정 징후에 기초하여 그룹 지어진다. 본원에서 기술된 몇몇 증상이 모니터링될 것이고, 이들의 징후가 개선될 것이다. 각 참가자는 또한 신경퇴행성 질환의 증상의 징후와 관련된 특정 질문을 포함하는 조사를 이용하여 자가-보고될 것이다. 설문 조사는 신경 퇴각성 질환의 징후와 관련된 질문을 포함합니다. 시험은 위약-대조, 무작위 및 맹검식으로 진행될 것이다.
파킨슨병의 징후의 감소가 관찰될 것이다. 파킨슨병 치료제 L-DOPA가 감소될 것이다. 대상은 또한 진전 감소, 정신 인지 증진, 기억력 증대 등의 반응을 보기 위해 검사될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 개시된 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 여기에 인용된 간행물 및 그것들이 인용되어 있는 자료는 특히 참고용으로 포함된다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본원에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 등가물을 인식할 수 있거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
전술한 설명은 본 발명의 바람직한 구체예에 관한 것이지만, 다른 변경 및 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 주지되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 일 구체예와 관련하여 기술된 특징들은 상술한 바와 같이 명시되지 않더라도 다른 구체예와 관련하여 사용될 수 있다.

Claims (71)

  1. 니코틴아미드 리보사이드(nicotinamide riboside)를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 대상의 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 프테로스틸렌(pterostilbene)을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 알츠하이머병, 헌팅톤병, 또는 파킨슨병인 방법.
  4. 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 대상의 헌팅톤병을 치료 또는 예방하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 조성물이 프테로스틸렌을 추가로 포함하는 방법.
  6. 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 대상의 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 조성물이 프테로스틸렌을 추가로 포함하는 방법.
  8. 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 대상의 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 조성물이 프테로스틸렌을 추가로 포함하는 방법.
  10. 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 대상의 신경퇴행성 질병의 징후를 치료하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 유병률을 감소시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 조성물이 프테로스틸렌을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 신경퇴행성 질병의 징후가 진전(tremor), 휴식성 진전, 운동느림(bradykinesia), NAD+ 함량, 서투인 활성, 사지 강직, 레위 몸체(Lewy bodies), 자세 불안정(postural instability), 보행 동결, 소서증(micrographia), 얼굴 표정 감소(reduced facial expression), 비정상적으로 빠르거나 느린 움직임인 통제되지 않은 움직임, 웅크린 자세, 긴장이상(dystonia), 소근육 연숙(dexterity) 및 운동 협응 손상, 대근육 협응 손상, 팔위 진동범위 감소, 정좌불능(akathisia), 언어 장애(speech problems), 작은 목소리 또는 불분명한 발음, 연하 장애(difficulty swallowing), 성기능 장애, 경련, 침흘림(drooling), 과잉 타액, 후각 상실, 변비, REM 행동 장애, 기분 장애, 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 수면 장애, 시력 문제, 피로, 정력 소모, 우울증, 인지 문제, 예컨대 기억 문제, 느린 사고, 혼동, 도파민성 뉴런의 치사, 도파민 농도 감소, 프리온(prion) 발생, 또는 치매인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 헌팅톤병인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여가 1회 이상 조성물의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 100 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 150 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 200 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 250 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 300 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 350 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 400 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 450 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 500 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 550 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 600 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  26. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 650 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  27. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 700 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  28. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 750 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  29. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 800 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  30. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 850 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  31. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 900 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  32. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 950 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  33. 제14항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 1000 mg의 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는 방법.
  34. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 25 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  35. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 50 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  36. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 100 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  37. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 150 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  38. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 200 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  39. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 250 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  40. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 300 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  41. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 350 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  42. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 400 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  43. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 450 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  44. 제14항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여량의 조성물이 적어도 500 mg의 프테로스틸렌을 포함하는 방법.
  45. 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 2회 이상 투여량의 조성물이 투여되는 방법.
  46. 제14항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 30회 이상 투여량의 조성물이 투여되는 방법.
  47. 제14항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 50회 이상 투여량의 조성물이 투여되는 방법.
  48. 제14항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 100회 이상 투여량의 조성물이 투여되는 방법.
  49. 제14항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여량이 적어도 일주일에 1회 투여되는 방법.
  50. 제14항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 일주일에 2회 투여되는 방법.
  51. 제14항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 일주일에 3회 투여되는 방법.
  52. 제14항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 하루에 1회 투여되는 방법.
  53. 제14항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 하루에 2회 투여되는 방법.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 7일 동안 투여되는 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 30일 동안 투여되는 방법.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 60일 동안 투여되는 방법.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 90일 동안 투여되는 방법.
  58. 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 적어도 6개월 동안 투여되는 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 환제, 정제, 또는 캡슐로서 제형화되는 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구적으로 투여되는 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 자가-투여되는 방법.
  62. (i) 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 프테로스틸렌의 조합물; 및
    (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
    상기 조합물이 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재하는 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 니코틴아미드 리보사이드의 치료 유효량이 일당 약 100 mg 내지 약 1000 mg이고, 프테로스틸렌의 치료 유효량이 일당 약 25 mg 내지 약 500 mg인 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 니코틴아미드 리보사이드의 치료 유효량이 일당 약 200 mg 내지 700 mg인 조성물.
  65. 제62항에 있어서, 니코틴아미드 리보사이드의 치료 유효량이 일당 약 50 mg 내지 250 mg인 조성물.
  66. 제62항 내지 65항 중 어느 한 항에 있어서, 프테로스틸렌의 치료 유효량이 일당 약 50 mg인 조성물.
  67. 제62항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 파킨슨병인 조성물.
  68. 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 프테로스틸렌의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  69. 신경퇴행성 질환의 징후의 치료를 필요로 하는 환자의 신경퇴행성 질환의 징후의 치료를 위한 치료 유효량의 니코틴아미드 리보사이드 및 치료 유효량의 프테로스틸렌의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  70. 본원에 기술된 바와 같은 조성물.
  71. 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020197008293A 2016-08-22 2017-08-22 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌 조성물 및 방법 KR20190046895A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662378053P 2016-08-22 2016-08-22
US62/378,053 2016-08-22
PCT/US2017/047979 WO2018039207A1 (en) 2016-08-22 2017-08-22 Nicotinamide riboside and pterostilbene compositions and methods for treatment of neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190046895A true KR20190046895A (ko) 2019-05-07

Family

ID=61246253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197008293A KR20190046895A (ko) 2016-08-22 2017-08-22 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌 조성물 및 방법

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11260069B2 (ko)
EP (1) EP3500267A4 (ko)
JP (1) JP7132907B2 (ko)
KR (1) KR20190046895A (ko)
CN (2) CN109982706A (ko)
AU (1) AU2017316614B2 (ko)
BR (1) BR112019003579A2 (ko)
CA (1) CA3034673A1 (ko)
MX (1) MX2019002211A (ko)
RU (1) RU2019108100A (ko)
WO (1) WO2018039207A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018213715A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Elysium Health, Inc. Methods and compositions for improving sleep
SG11201912267SA (en) 2017-06-19 2020-01-30 Gangadhara Ganapati Nicotinamide riboside derivatives and their uses
CN111542312A (zh) 2017-07-28 2020-08-14 老龄化控制中心股份公司 预防和逆转衰老方面的组合物和方法
EP3866811A4 (en) * 2018-10-19 2022-11-02 Disarm Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF SARM1 IN COMBINATION WITH NAD+ OR A NAD+ PRECURSOR
WO2020102326A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Elysium Health, Inc Methods for determining and increasing nad levels
EP3897666A2 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Mitopower LLC Nicotinyl riboside compounds and their uses
CN113473993A (zh) * 2019-02-26 2021-10-01 巴伦西亚大学 治疗运动神经元疾病的方法和组合物
CN110812365A (zh) * 2019-11-07 2020-02-21 明特奇点医疗科技（北京）有限公司 一种组合物及其制备方法与制剂
CN111838669B (zh) * 2020-08-07 2022-11-29 四川大学华西医院 治疗改善易损脏器的纳米组合物、制剂及制备方法和用途
WO2022269064A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Vestlandets Innovasjonsselskap As (Vis) Nad-augmentation therapy for parkinson's disease
AU2022299351A1 (en) * 2021-06-24 2024-01-04 Vestlandets Innovasjonsselskap As (Vis) Nad-augmentation therapy for parkinson's disease
WO2023076804A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Elysium Health Inc. Methods for treatment of menopausal syndromes

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1964627B (zh) 2004-06-04 2011-10-19 华盛顿大学 治疗神经病变的方法和组合物
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
US20090069444A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 The United States Of America, As Represented By Th E Secretary Of Agriculture Method to Ameliorate Oxidative Stress and Improve Working Memory Via Pterostilbene Administration
WO2009082459A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Natrol, Inc. Anti-aging composition containing resveratrol and method of administration
WO2010095926A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 N.V. Nutricia Use of reveratrol for preserving cognitive functioning
US8933217B2 (en) 2009-07-24 2015-01-13 Amazentis Sa Compounds, compositions, and methods for protecting brain health in neurodegenerative disorders
US9439875B2 (en) 2011-05-11 2016-09-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Anxiolytic effect of pterostilbene
EP2574339A1 (de) 2011-09-27 2013-04-03 Johannes Huber Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von NADH-bedingten Erkrankungen
US20130149277A1 (en) 2011-12-13 2013-06-13 Cliffstar Llc Pterostilbene and pvp grape juice extract combination for treatment of metabolic, vascular, and neurodegenerative disorders
US20130296440A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 ChromaDex Inc. Pterostilbene and curcumin combination for treatment of oxidative stress and inflammation
KR20160067195A (ko) * 2013-10-30 2016-06-13 크로마덱스 아이엔씨. 피부 질환 치료에서의 국소적 사용을 위한 니코틴아미드 리보사이드 조성물
US10316054B2 (en) 2014-06-02 2019-06-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Preparation and use of crystalline beta-D-nicotinamide riboside
WO2016122832A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Natural Formulations Compositions, therapeutic and prophylactic methods for treatment of neurodegenerative diseases and brain injuries
WO2016149277A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Specialty Nutrition Group, Inc. Nutritional compositions to enhance mitochondrial energy production

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019108100A (ru) 2020-09-22
AU2017316614A1 (en) 2019-03-21
RU2019108100A3 (ko) 2020-11-27
EP3500267A4 (en) 2020-03-18
CA3034673A1 (en) 2018-03-01
JP7132907B2 (ja) 2022-09-07
CN115645432A (zh) 2023-01-31
US20220143055A1 (en) 2022-05-12
AU2017316614B2 (en) 2023-06-15
CN109982706A (zh) 2019-07-05
WO2018039207A1 (en) 2018-03-01
US20190201426A1 (en) 2019-07-04
MX2019002211A (es) 2019-10-30
EP3500267A1 (en) 2019-06-26
US11260069B2 (en) 2022-03-01
BR112019003579A2 (pt) 2019-05-21
JP2019524856A (ja) 2019-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190046895A (ko) 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 니코틴아미드 리보사이드 및 프테로스틸렌 조성물 및 방법
AU2020286208B2 (en) Nicotinamide riboside and pterostilbene compositions and methods for treatment of skin disorders
CA3105341C (en) Methods of normalizing amino acid metabolism
EP2705842A1 (en) Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
US20140112983A1 (en) Nitrite compositions and uses thereof
BRPI0807735A2 (pt) Composição farmacêutica composta de trigonelina e 4-hidroxiisoleucina e o processo da mesma
DK2900230T3 (en) RELATIONSHIPS FOR TREATING ADIPOSITAS AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
RU2336870C2 (ru) Применение l-бутилфталида для изготовления лекарственного средства для профилактики и лечения церебрального инфаркта
JP2019001798A (ja) 活動意欲向上剤
CA2828831C (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
US11376277B2 (en) Synergistic medicinal compositions for treating dysfunctional D-serine signaling
WO2022157798A1 (en) Synergistic nutritional compositions for treating neurocognitive disorders
WO2023076997A1 (en) Modified forms of ambroxol for therapeutic use
WO2007087215A2 (en) N-acetyl-cysteine and its derivatives as an antitussive
KR970703167A (ko) 항스트레스, 건강 보존 및 노화 방지용 약제, 및 이들을 제조하는 방법(anti-stress, anti-impairment and anti-aging drug and process for manufacturing htereof)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application