KR20190041285A - 와송 추출물을 포함하는 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 와송 추출물을 포함하는 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물 및 이의 다양한 적용에 관한 것이다. 본 발명의 와송 추출물은 케르세틴(quercetin) 또는 캠퍼롤(kaempferol) 성분을 포함하고, 포도상구균의 세포 표면 부착 및 PBP2a 라텍스(latex) 응집반응을 억제하며, 메티실린 저항성 바이오 마커인 mecA 유전자 및 이로 코딩되는 PBP2A(penicillin binding protein 2A) 단백질을 억제하므로 포도상구균 및 메티실린 저항성을 갖는 포도상구균을 억제하는 효과가 있어, 약학 및 건강기능성 식품 분야에서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 와송 추출물을 포함하는 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물 및 이의 다양한 적용에 관한 것이다.
자연 상태에서, 대부분의 세균은 다당류(polysaccharides) 또는 단백질을 이용하여 표면에 부착하는 고착성 미생물 군집인 바이오 필름을 형성한다. 바이오 필름은 폴리머 기질(다당류와 폴리펩타이드가 주성분임)로 된 점액질의 외막(extracellular matrix; mucosal surface)이 세균 집락을 둘러싸고 있는 형태이다. 즉, 바이오 필름은 고형(solid)의 생물학적 표면(biological surface)인 세균 집락과 비생물학적 표면(non-biological surface)인 외막으로 구성된 복합체이다. 바이오 필름은 자연계에 흔하게 발견되는데, 예컨대 바위나 연못에서 발견되는 점액질이 바로 그것이다. 바이오 필름은 세균으로 이루어진 작은 도시라 할 수 있으며, 그 속에서 세균은 서로 의사소통을 하고, 외부세계에 대하여 방어를 한다. 이로 인하여 바이오 필름은 항생제를 포함한 여러 환경 스트레스(environmental stresss)에 대해서 저항성을 나타내고, 만성 감염에 대한 세균의 내성에 기여한다.
바이오 필름은 일반 자연 환경 외에 세균 감염성 질환과 관련하여서도 자주 발견된다. 사람의 장기에 형성되기도 하고 치아의 플라크 형태로 나타나기도 하며, 산업용 장비나 의료용 이식 기구에 생길 수도 있다. 이런 탓에 바이오 필름은 치주 질환(periodontal disease)이나 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)에 동반하는 폐렴, 중이(middleear)에 생기는 이통(earache) 등을 연구하는 학자들의 관심 대상이 되어 왔다. 미국 국립보건연구소는 2002년 보고에서는 박테리아군의 최대 80%가 이 같은 바이오 필름 형성을 통해 병원균을 퍼트리고 있는 것으로 추산했다. 별개로 부유하던 세균(planktonic bacteria)에 대해 약효를 나타내던 항생제도 세균이 바이오 필름을 형성하면 효능을 상실하는 경향이 커진다고 한다(Trends Microbiol 9: 34-39, 2001).
세균이 바이오 필름을 형성하면 바이오 필름에 존재하는 외막을 항체 등이 투과할 수 없어 숙주의 면역체계(host immune system)를 무력화시키고, 항생제에 대한 세균의 저항성이 약 1,000배까지 높아질 수 있다고 한다(Antimicrob Agents Chemother 47: 3407-3414, 2003). 이런 바이오 필름 형성에 따른 항생제에 대한 저항성의 증가 원인은 아직 정확하게 밝혀져 있지는 않으나, 바이오 필름이 형성됨으로써 주위 환경과 교환 작용에 대한 의존성이 낮아지고, 점액성 다당류로 구성된 외막이 항생물질이 개개의 세균까지 전달되는 것을 방해하기 때문이며, 바이오 필름이 형성되면 그 바이오 필름 속에 존재하는 내성이 없던 세균들도 주위의 내성세균으로부터 수평 유전자 전이(horizontal gene transfer)를 통하여 내성인자 관련 유전자를 획득하여 내성 세균화가 진행되기 때문으로 설명할 수 있다. 따라서, 바이오 필름이 형성되게 되면 이는 항생제 내성 상태가 되었다고 볼 수 있고, 감염증 치료에 널리 사용되던 항생제의 작용이 어렵게 되어 결과적으로 항생제에 의한 치료 효과가 약화되는 문제점이 생기게 된다. 다르게 말하면, 바이오 필름이 형성된다는 것은 만성적인 세균 감염 상태에 돌입한다는 것을 의미한다. 이러한 경우에는, 상기에 기술했듯이 세균들의 항생제에 대한 감수성이 낮아져 항생제를 사용해도 거의 효과가 없으며, 이를 극복하기 위해 단순하게 항생제를 과다 처방하면 세균의 항생제 내성만을 키우게 된다. 특히 바이오 필름을 형성하고 있는 세균에 의한 감염은 여러 가지 항생제에 대해 내성을 갖는 다제내성(multi-drug resistance) 균에 의한 경우가 많아 더욱 문제가 심각하다.
바이오 필름을 형성하는 세균들 중, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)은 그람 양성(Gram positive)의 병원성 세균으로, 화농, 농양형성, 다양한 화농성 감염, 패혈증을 유발하는 전세계적인 의인성 감염 발생의 원인균이다. 황색포도상구균은 국내에서 조사된 항생제 메티실린에 대한 내성률이 평균 73%로 세계 최고 수준인 매우 위해한 병원균이다. 이는 항생제를 써도 죽지 않는 황색포도상구균이 73%가 된다는 뜻으로 내성이 매우 심각한 병원균이라고 할 수 있다. 황색포도상구균에 의하여 바이오 필름이 형성되면 만성적 감염증을 초래되고, 바이오 필름이 형성된 황색포도상구균에 의해 유발된 질환의 치료는 다른 세균에 의해 형성된 바이오 필름으로 인한 질환의 치료에 비해서도 특히 어렵다. 왜냐하면, 질환의 치료를 위해 약물을 사용해도 바이오 필름으로 인한 약물전달의 어려움이 있을 뿐 아니라 설사 약물이 전달 되었다 할지라도 내성균주가 많은 황색포도상구균의 특성상 기존 항생제에 기반한 치료는 효과적이지 않기 때문이다.
세균의 바이오 필름 형성 억제와 관련하여, 스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus)추출물이 비브리오 하비(Vibrio harvey)의 바이오 필름 형성을 억제하고(Applied Microbiology and Biotechnology 76: 1137-1144, You et al. 2007), 로도코커스속 BFI 332로 부터 생산된 인돌-3-아세트알데하이드는 장출혈 대장균 O157:H7의 바이오 필름 형성을 억제하는 것(한국공개특허 10-2013-0128141)이 알려져 있다. 또한, 황색포도상구균의 바이오 필름 억제와 관련하여, 리소스타핀(lysostaphin)을 이용하는 방법이 알려져 있으나(Antimicrob Agents Chemother 47: 3407-3414, 2003), 스타필로코커스 아우레우스 중에는 리소스타핀에 민감하지 않은 것(lysostaphinresistant strain)이 상당히 존재하고(J Clin Microbiol 11: 724-727, 1980; Antimicrob Agents Chemother 47: 3407-3414, 2003), 리소스타핀에 내성을 획득한 스타필로코커스 아우레우스가 생기고 있다는 점에서 문제가 있다.
상기 살펴본 바와 같이, 미생물의 바이오 필름의 생성을 효과적으로 억제하고 제거하지 못하는 경우 산업 및 의학에서 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 따라서, 바이오 필름의 형성으로 인한 항생제 치료의 무력화를 막기 위해서는, 바이오 필름의 형성을 억제하고, 바이오 필름이 형성되더라도 바이오 필름을 제거할 수 있는 새로운 물질 또는 기존 항생제가 효능을 발휘할 수 있도록 바이오 필름에 존재하는 외막을 분해해 줄 수 있는 물질의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 와송(Orostachys japonicas) 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균(Staphylococcus spp.) 바이오 필름(biofilm) 억제 또는 제거용 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균에 대한 항생제 내성 억제용 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 감염증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 항균 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 사료 조성물을 제공할 수 있다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 와송(Orostachys japonicas) 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균(Staphylococcus spp.) 바이오 필름(biofilm) 억제 또는 제거용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균에 대한 항생제 내성 억제용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 감염증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 항균 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 와송 추출물은 케르세틴(quercetin) 또는 캠퍼롤(kaempferol) 성분을 포함하고, 포도상구균의 세포 표면 부착 및 PBP2a 라텍스(latex) 응집반응을 억제하며, 메티실린 저항성 바이오 마커인 mecA 유전자 및 이로 코딩되는 PBP2A(penicillin binding protein 2A) 단백질을 억제하므로 포도상구균 및 메티실린 저항성을 갖는 포도상구균을 억제하는 효과가 있어, 약학 및 건강기능성 식품 분야에서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 와송 추출에 이용된 추출 용매 및 추출 순서를 나타낸 도이다.
도 2는 HPLC 크로마토그램(chromatogram)을 나타낸 것으로, (A)의 (1)은 케르세틴(Quercetin) 단독, (2)는 와송 추출물 단독, (3)은 케르세틴+와송 추출물을 분석한 결과이고, (B)는 (1)은 캠퍼롤(Kaempferol) 단독, (2)는 와송 추출물 단독, (3)은 캠퍼롤+와송 추출물을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 각 농도의 와송 추출물을 포함하는 마이크로타이터 플레이트에서 MRSA 바이오 필름 형성(%)을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 각 농도의 와송 추출물을 포함하는 마이크로타이터 플레이트에서 세포 부착(%)을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 각 농도의 와송 추출물을 처리한 후 MRSA 바이오 필름을 SYTO 9 염색하여 CLSM(Confocal laser scanning microscopy)로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 와송 추출물을 처리한 MRSA의 PBP2a 응집 정도를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 각 농도의 와송 추출물을 처리한 후 MRSA의 mecA 유전자 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 HPLC 크로마토그램(chromatogram)을 나타낸 것으로, (A)의 (1)은 케르세틴(Quercetin) 단독, (2)는 와송 추출물 단독, (3)은 케르세틴+와송 추출물을 분석한 결과이고, (B)는 (1)은 캠퍼롤(Kaempferol) 단독, (2)는 와송 추출물 단독, (3)은 캠퍼롤+와송 추출물을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 각 농도의 와송 추출물을 포함하는 마이크로타이터 플레이트에서 MRSA 바이오 필름 형성(%)을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 각 농도의 와송 추출물을 포함하는 마이크로타이터 플레이트에서 세포 부착(%)을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 각 농도의 와송 추출물을 처리한 후 MRSA 바이오 필름을 SYTO 9 염색하여 CLSM(Confocal laser scanning microscopy)로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 와송 추출물을 처리한 MRSA의 PBP2a 응집 정도를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 각 농도의 와송 추출물을 처리한 후 MRSA의 mecA 유전자 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 와송(Orostachys japonicas) 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균(Staphylococcus spp.) 바이오필름(biofilm) 억제 또는 제거용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서 용어, "바이오필름(biofilm)"은 고형(solid)의 생물학적 표면(biological surface)인 세균 집락과 비생물학적 표면(non-biological surface)인 외막으로 구성된 복합체이다. 또한, 항생제를 포함한 여러 환경 스트레스(environmental stresss)에 대해서 저항성을 나타내고, 만성 감염에 대한 세균의 내성에 기여한다.
상기 와송 추출물은 증류수, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 1차 추출용매로 추출된 것이고, 바람직하게는 메탄올이나 와송의 주요 성분을 올바르게 추출하기 위해서라면, 이에 제한되지 않는다.
상기 추출 용매는 에틸아세테이트(ethylacetate, EtOAc), n-헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM) 및 n-부탄올(BuOH)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 2차 추출용매이나, 바람직하게는 에틸아세테이트이나, 와송의 주요 성분을 올바르게 추출하기 위해서라면, 이에 제한되지 않는다.
상기 와송 추출물은 캠퍼롤(Kaempferol), 케르세틴(Quercetin), 카테킨(catechin), 미리세틴(myricetin), 루테올린(luteolin) 및 아피제닌(apigenin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이나, 바람직하게는 캠퍼롤 또는 케르세틴이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 와송 추출물은 PBP2A(penicillin binding protein 2A) 단백질 또는 MecA 유전자의 발현을 저해하여 포도상구균의 바이오 필름(biofilm)의 생성을 억제할 수 있다.
상기 포도상구균은 포도상구균 속에 속하는 그람 양성세균으로, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis) 및 부생성포도상구균(Staphylococcus saprophyticus) 구분될 수 있다. 예를 들어, S. 아우레우스(S. aureus), S. 시미애(S. simiae), S. 오리쿨라리스(S. auricularis), S. 카노서스(S. carnosus), S. 콘디멘트(S. condimenti), S. 마실리엔시스(S. assiliensis), S. 피시퍼멘탄스(S. piscifermentans), S. 시물란스(S. simulans), S. 카피티스(S. capitis), S. 카프래(S. caprae), S. 에피더미스(S. epidermidis), S. 사카롤리티쿠스(S. saccharolyticus), S. 데브리세이(S. devriesei), S. 해몰라이티쿠스(S. haemolyticus), S. 호미니스(S. hominis), S. 크로모젠스(S. chromogenes), S. 펠리스(S. felis), S. 델피니(S. delphini), S. 하이쿠스(S. hyicus), S. 인터미디우스(S. intermedius), S. 루트래(S. lutrae), S. 마이크로티(S. microti), S. 무스캐(S. muscae), S. 슈도인더미디우스(S. pseudointermedius), S. 로스트리(S. rostri), 또는 S. 갈리나럼(S. gallinarum) 일 수 있으나, 바람직하게는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)이고 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 포도상구균은 메티실린-저항성을 갖는 포도상구균을 포함할 수 있으며, 메티실린-저항성 황색포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 메티실린-저항성 표피포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis, MRSE) 또는 메티실린-저항성 부생성포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus saprophyticus)이나, 바람직하게는 메티실린-저항성 황색포도상구균이고, 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균에 대한 항생제 내성 억제용 조성물을 제공한다.
상기 항생제는 메티실린(Methicillin)계, 페니실린(penicillin)계, 세팔로스포린(cephalosporin)계, 모노박탐(Monobactam)계, 아미노글리코사이드(aminoglycoside)계, 마크로라이드(macrolide)계, 테트라사이클린(tetracycline)계, 글리코펩티드(glycopeptide)계, 린코마이신(lincomycin)계 및 퀴놀론(quinolone)계로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이나, 바람직하게는 메티실린계이고, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 감염증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 감염증은 충치, 치주염, 중이염, 근골계 감염, 괴사성 근막염, 담관계 감염, 골수염, 세균성 전립선염, 유방염, 피부염, 패혈증, 화농성 질환, 식중독, 농가진, 균혈증, 심내막염, 장염, 낭포성 섬유증 폐렴, 멜로이도시스 (meloidosis), 병원내 감염 (nosocomial infection), ICU 폐렴, 요로 카테터 방광염 (urinary catheter cystitis), 복막 투석 (CAPD) 복막염 및 담도 배액관 폐쇄 (biliary stent blockage)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 와송 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된 "추출물"은 적절한 용매를 이용하여 와송으로부터 추출한 것이며, 예를 들어, 와송의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다. 상기 와송으로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다.
본 발명의 와송 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함되는 와송 추출물은 상기한 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다. 따라서 본 발명에 있어서 와송 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명의 약학 조성물에는 와송 추출물 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 와송 추출물의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 항균 조성물을 제공한다.
상기 항균 조성물은 상술한 약학적 조성물을 포함하기 때문에, 상술한 본 발명의 조성물과 중복된 내용은 중복된 내용의 기재에 의한 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 유효성분인 와송 추출물을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨,소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 와송 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 포도상구균의 억제를 목적으로, 정제,캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 와송 추출물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 와송 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 와송 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 와송 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 와송 추출물의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
또한 본 발명은 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 사료 조성물은 종래 사료에 첨가되는 성분을 더 포함할 수 있다. 이러한 사료에 첨가되는 성분의 일예로서 곡류분말, 고기분말, 및 두류 등을 포함할 수 있다. 상기에서 곡류분말은 쌀가루, 밀가루, 보리가루, 및 옥수수가루 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기에서 고기분말은 닭고기, 소고기, 돼지고기, 및 타조고기 중에서 선택된 어느 하나 이상을 분말화한 고기분말을 사용할 수 있다. 상기에서 두류는 대두, 강낭콩, 완두콩, 및 검정콩 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 사료 조성물은 상기에서 언급한 종래 사료에 첨가되는 성분인 곡류분말, 고기분말, 및 두류 이외에도 사료의 영양성을 증대시키기 위해 영양제, 및 무기물 중에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가할 수 있으며, 사료 품질의 저하를 막기 위해 항곰팡이제, 항산화제, 항응고제, 유화제, 및 결착제 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 의료기기, 의료용 재료 또는 의료용 이식물에 코팅될 수 있다. 일례로, 상기 코팅용 조성물로 피부, 치아와 같은 생물체 유래 조직 또는 기관을 코팅할 수 있으며, 각종 의료용 설비, 장비, 기구, 임시 또는 영구용 인공삽입 보형물인 렌즈, 인공판막, 페이스메이커, 수술용 핀, 삽입 도관, 카테터 등 의료용 물건을 코팅할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 실험 준비 및 실험 방법
1-1. 와송(
Orostachys japonicas
) 추출물 준비
지리산 와송(Sancheong, Korea)에서 제공받은 와송을 건조시키고, 자른 뒤 가루로 만들었다. 상기 가루 와송(200g)은 1차 용매로서 95% 메탄올(MeOH)로 3시간 동안 2회 끓여서 추출하였다. 상기 추출물은 50에서 회전 증발 농축하고 상기 농축물을 물에 현탁시킨 후, 다음과 같은 각 용매를 2차 용매로 이용하여 분획하였다: n-헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 에틸아세테이트(ethylacetate, EtOAc), n-부탄올(BuOH), 및 물(H20). 상기 각 용액 분획물은 40에서 회전 증발 농축하고, 사용 전까지 -20도에 저장하였다. EtOAc 분획물은 TLC(thin layer chromatography)로 분석하여 캠퍼롤(kaempferol) 또는 케르세틴(quercetin)과 같은 와송의 구성 성분이 포함되어 있는지 확인하였다.
1-2. 박테리아 strain 및 배양 조건
MRSA(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)는 서울 대학교 병원의 임상 검체에서 분리하여 얻었고, 상기 박테리아는 Bacto 쇠고기 추출물(3mg/mL), Bacto peptone(5mg/mL)을 포함하는 배지 nutrient agar (Difco Laboratories)에 배양하거나, digest of casein (17mg/mL), papaic digest of soybean (3mg/mL), 덱스트로스(2.5mg/mL), 염화 나트륨(sodium chloride) (5mg/mL) 및 디포타슘 포스페이트(dipotassium phosphate)(2.5mg/mL)을 포함하는 Tryptic soy broth (Becton, Dickinson and company)로 35도에서 배양하였다.
1-3. CLSM(Confocal laser scanning microscopy)
글라스 바텀 콘포칼 디쉬(glass-bottom confocal dish(SPL Life sciences)에 MRSA 바이오 필름을 확인하였다. 0.5mg/mL 및 1.0mg/mL의 와송 추출물을 24시간 동안 노출시킨 후, 바이오 필름은 LIVE/DEAD BacLight Bacterial Viability Kit (Invitrogen)을 이용하여 제조사의 매뉴얼메 따라 염색하였다. 간단하게, 박테리아 현탁액을 1μl SYTO 9 혼합물 및 프로피디움 요오드화물(propidium iodide)(1:1)과 혼합하고, 암조건에서 15분간 실온으로 배양하였다. 그 후, 각 5 μl 샘플 현택액을 슬라이드 글라스에 피펫팅하고, 커버슬립으로 덮은 뒤 공초점 레이저 주사 현미경(confocal laser scanning micro scope)(LSM 510 META, Carl Zeiss, Germany)으로 확인하였다.
1-4. 바이오필름 억제 검정
바이오 필름 억제 검정은 종래 방법[Materaci et al. 2012, Agents Chemother., 56(12): 6366-71]을 바탕으로 수행하였다. 간단하게, 96-웰 마이크로티터 플레이트에 4mg/mL, 2mg/mL, 1mg/mL 및 0.5mg/mL의 와송 추출물을 준비하였다. 최종 추가는 각 웰의 최종 200㎕ 부피에 1 x 105 CFU/mL이 되도록 MRSA 현탁액의 분취량을 상기 각 웰에 추가하였다. 상기 플레이트를 24시간 동안 35도로 배양하였다. 배양 후, 상기 각 웰은 PBS(physiological buffered saline) 버퍼로 세척하고, 바이오필름 생성을 정량화는 크리스탈 바이올렛 염색 방법[Durham-Colleran et al. (2010), Microb. Ecol., 59(3):457-465]으로 확인하였고, 3회에 걸쳐 실험을 수행하였다.
1-5. 마이크로타이터(Microtiter) 부착 검정
마이크로타이터 부착 검정은 종래 방법[Overhage J. et al. (2008), Infect. Immun., 76(9): 4176-4182]을 바탕으로 수행하였다. 구체적으로, 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 4mg/mL, 2mg/mL, 1mg/mL 및 0.5mg/mL의 와송 추출물을 준비하였다. 최종 추가는 각 웰의 최종 200㎕ 부피에 1 x 107 CFU/mL이 되도록 MRSA 현탁액의 분취량을 상기 각 웰에 추가하였다. 상기 플레이트를 1시간 동안 35도로 배양하였다. 그 후, PBS로 세척한 후, 셀 부착 퍼센트는 크리스탈 바이올렛 염색 방법[Durham-Colleran et al. (2010), Microb. Ecol., 59(3):457-465]으로 측정하였고, 3회에 걸쳐 실험을 수행하였다.
1-6. 캠퍼롤, 케르세틴 및 와송 추출물의 HPLC 분석
캠퍼롤, 케르세틴 및 와송 추출물은 HPLC(high performance liquid chromatography)로 분석하였고, 실험은 종래 방법[Federico F. et al. (1991), J. Sci. Food. Agric., 56(1): 49-56]을 바탕으로 수행하였다. 진공 탈기 장치, 4차 구배 펌프, 자동샘플러 및 DAD(diode array detector)을 포함하고 Agilent ChemStation 소프트웨어로 제어되는 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템(Palo Alto, CA, USA)을 이용하였다. 수권(hydrosphere) C18 칼럼(250 mm x 4.6 mm id, 5 um, YMC Co., Ltd., Kyoto, Japan)은 칼럼 온도 25에서 사용하였다. 적용된-이동 상 구배는 메탄올/물/포름산(50:47:3 v)이고, 유속은 1.0mL/min이며, UV 검출은 340nm이다. 5 또는 10㎕의 메탄올을 캠퍼롤, 케르세틴 또는 와송 추출물에 각각 주입하였다.
1-7. MRSA 바이오필름에 대한 PBP2a 라텍스 응집 시험
종래 방법[Carolina S. et al. (2015), Molecules, 20(3): 4473-4482]을 바탕으로 수행하였으며, 1mg/mL농도의 와송 추출물을 포함하는 10mL TSB의 50mm 지름의 페트리디쉬에 MRSA를 24시간 동안 37도로 배양하였다. 배양 후, 배양 부속물을 조심스럽게 제거하고 0.5mL PBS를 추가한 뒤, 멸균 5㎕ 접종 루프를 이용하여, 바이오 필름층을 긁어 내측 지름을 채웠다(약 1.5 x 109 CFU/mL 주어짐). 수득한 박테리아 바이오 필름은 MRSA 스크리닝 키트(Denka Seiken, Tokyo, Japan)의 매뉴얼에 따라, PBP2a를 측정하였다. 바이오 필름에서 PBP2a 생성의 준-정량적 측정은 종래 방법[Zhao W. H. et al. (2001), Agents Chemother. 45(6): 1737-1742]을 바탕으로 수행하였으며, 응집 강도는 - 및 ++로 관찰되었으며, PBP2a이 생성되지 않은 비 반응성의 대조군 라텍스는 - 로 나타내었다.
1-8. RNA 추출, cDNA 합성 및 qRT-PCR의 비교
2mg/mL, 1mg/mL 및 0.5mg/mL 와송 추출물을 포함하여 MRSA를 늦은 지수기(late exponential phase)(24시간)까지 배양하였다. 총 RNA 및 DNA는 ExiProgenTM Fully Automated Nucleic Acid Extraction System 및 ExiPrep™ Viral DNA/RNA Kit (Bioneer Co., Korea)을 이용하여 추출하였다. 추출된 총 샘플은, DNA를 RiboclearTM plus kit(GeneAll biotechnology Co., Korea)를 이용하여 제거하고 RNA을 남겨두었다. RNA 농도는 260 및 280nm 흡광도에서 측정하였고, 300ng RNA는 M-MLV Reverse Transcriptase kit (Bioneer Co., Korea)를 이용하여 cDNA 합성하였다. 타겟 유전자의 발현은 합성된 cDNA를 이용하여 qRT-PCR로 측정하였다. qRT-PCR는 ExicyclerTM 96 Real-Time Quantitative PCR System 및 AccuPower® Dualstar™ qPCR PreMix kit (Bioneer Co., Korea)로 수행하였다. qRT-PCR 수행 조건은 95에서 5분, initial denaturation는 95에서 5초, 95에서 5초간 45회, 60에서 5초로 수행하였다. 그 결과는 ExicyclerTM 96 3.0 software(Bioneer Co., Korea)로 분석하였다. The threshold cycle method(2-ΔΔCT)는 종래 방법에 따라[Livak K. J. et al. (2001) Methods, 25(4): 402-408], 대조군(와송 추출물이 없는 동일한 조건)과 비교하여 각 샘플의 유전자 발현 변화를 측정하였고, qRT-PCR은 3회 반복 수행하였다. mecA 및 16s rRNA 유전자 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
실험예 1. 와송의 추출 용매 종류에 따른 억제 효과
실시예 1-1에 나타낸 바와 같이, 와송 가루(200g)를 증류수에 100 증류수로 2회 반복하여 추출하였다. 또한, 와송 가루에 1차 추출 용매로서 95% 에탄올(EtOH)을 이용하여 60도로 처리하고 추출하였다. 또한, 와송 가루에 95% 메탄올(MeOH)을 50로 처리하여 추출하였다. 상기 각 추출물을 실온에서 차갑게 두고 필터 페이퍼 (Whatman filter paper No. 1, Whatman, UK)를 이용하여 걸렀다. 이후, 회전농축기(Rotary evaporator N-1000, EYELA, Japan)를 이용하여 농축하였다. 상기 각 농축물의 가루를 수득하기 위하여 Freeze Dryer (Clean-Vac 8B, Hanil Research & Development, Korea)를 이용하여 동결 건조하여 -20도에 저장하였다. 이 후, 원반 확산법(Disk diffusion method)을 이용하여, 상기 각 추출 용매로 추출된 와송 추출물의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 대장균(Escherichia coli)의 억제 효과를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 추출 용매로 메탄올을 이용한 와송 추출물은 항박테리아 효과가 존재함을 확인하였으며, 다른 추출 용매로 추출된 와송 추출물보다 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)을 특히 더 효과적으로 억제함을 확인하였다.
따라서, 상기 표 2의 결과에 따라, 와송 추출 시 1차 추출 용매로 메탄올을 이용하고 도 1에 나타낸 바와 같이, 상기 메탄올로 추출된 분획물에 2차 추출 용매로서 n-헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 에틸아세테이트(ethylacetate, EtOAc), n-부탄올(BuOH) 또는 물(H20)을 추가적으로 이용하여 와송 추출물을 수득하고 상기 각 박테리아에 처리하였다. 그 결과, 2차 추출 용매로서 에틸아세티이트로 분획된 와송 추출물이 가장 높은 억제 효과가 나타남을 확인하여, 상기 와송 추출물을 하기 실험에 이용하였다.
실험예 2. 와송 추출물의 분석 확인
와송에는 케르세틴(quercetin) 또는 캠퍼롤(kaempferol)과 같은 플라보노이드 성분을 포함함이 알려져 있고, 본 발명의 와송 추출물이 상기 물질을 포함하는지 HPLC 분석하여 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1-6의 방법에 따라 수행하였으며, 케르세틴(quercetin) 또는 캠퍼롤(kaempferol) 단독 분석; 와송 추출물 단독 분석; 케르세틴(quercetin)+ 와송추출물; 또는 캠퍼롤(kaempferol)+와송추출물을 비교하였다. 그 결과를 도 2 및 표 3에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, HPLC 분석 결과 본 발명의 와송 추출물은 케르세틴(quercetin) 또는 캠퍼롤(kaempferol)과 동일한 피크가 나타남을 확인하여, 본 발명의 와송 추출물은 케르세틴 또는 캠퍼롤을 포함함을 확인하였다.
또한, 표 3에 나타낸 바와 같이, 구체적으로 케르세틴은 3.75%, 캠퍼롤은 0.94%을 포함함을 확인하였다.
실험예 3. 메티실린 저항성 황색포도상구균(MRSA, Methicillin resistant Staphylococcus aureus)의 바이오 필름 형성 억제 효과 확인
박테리아의 바이오 필름은 콜로니 및 세포를 보호하는 역할을 하는 것으로 알려져 있는 바, 와송 추출물 처리에 따른 MRSA의 바이오 필름 형성 억제 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1-4의 방법을 수행하였다. 와송 추출물은 4mg/mL, 2mg/mL, 1mg/mL 및 0.5mg/mL로 처리하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 와송 추출물을 0.5, 1, 2, 4 mg/mL 처리 시 91.91% ± 14.93, 67.66% ± 7.67, 50.45% ± 9.11 및 38.91%±4.77로 바이오 필름 억제 효과가 나타남을 확인하였다. 또한, 1mg/mL 이상의 처리량에서도 유의적인 억제 효과가 나타나, 본 발명의 와송 추출물은 탁월한 MRSA 억제 효과가 존재함을 확인하였다.
실험예 4. MRSA의 세포 표면 부착 억제 확인
박테리아의 바이오 필름 생성 시 박테리아가 콜로니를 형성하기 위해 세포 표면에 부착하고, 세포와 세포 상호작용 시 박테리아가 바이오 필름 형성이 되는 다층 구조물을 형성하므로, MRSA을 저해하기 위해서는 세포 부착을 억제해야 한다. 따라서, 상기 실시예 1-5의 방법에 따라, 와송 추출물을 0.5, 1, 2, 4 mg/mL을 웰에 처리한 후, MRSA을 추가하여 이의 세포 부착 억제 효과를 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 와송 추출물을 0.5, 1, 2, 4 mg/mL 처리 시, 81.93% ± 3.45, 44.14% ± 6.15, 43.48%± 6.19 및 45.80%± 5.42로 MRSA 세포 표면 부착을 억제함을 확인하였다. 또한, 1mg/mL 이상의 처리량에서 유의적인 억제 효과가 존재함을 확인하였다.
실험예 5. SYTO 9 염색 및 공초점 주사 레이저 현미경(Confocal laser scanning microscopy, CLSM)를 통한 MRSA의 억제 효과 확인
본 발명의 와송 추출물 처리에 따른 MRSA의 억제 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1-3에 기재된 방법으로 MRSA+ DMSO(dimethyl sulfoxide)군, MRSA+와송 추출물(0.5mg/mL)군 및 MRSA+와송 추출물(1.0mg/mL)을 SYTO 9 염색하여 이의 형광 정도를 확인하여 MRSA의 억제를 CLSM로 확인하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 와송 추출물을 1.0mg/mL로 처리하였을 때, SYTO 9 형광 발현이 낮음을 확인하여 MRSA 억제 효과가 나타남을 확인하였다.
실험예 6. MRSA 바이오 필름에 대한 PBP2a 라텍스(latex) 응집반응 억제 효과 확인
MRSA의 바이오 필름 형성은 PBP2a에 의해 매개되고, 상기 PBP2a는 베타-락탐(beta-lactam) 항생제의 항균 작용을 피하는 변형된 단백질이며, 이는 다발성 독성 인자와 관련이 있다.
따라서, MRSA 바이오 필름 억제를 위해서 PBP2a 라텍스 응집 반응 억제 효과를 확인하였으며, 상기 실시예 1-7의 방법에 따라, 와송 추출물을 0.5, 1.0 및 2.0mg/mL로 처리하고, PBP2a 라텍스(latex) 응집을 MRSA 대조군은 ++로, PBP2a 응집 반응이 나타나지 않는 MSSA를 -로 표시하고 와송 추출물 처리 효과를 확인하였다. 그 결과를 표 4 및 도 6에 나타내었다.
표 4 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 와송 추출물을 0.5, 1.0 및 2.0mg/mL로 처리 시 PBP2a 라텍스 응집을 억제하여, MRSA을 효과적으로 저해함을 확인하였다.
실험예 7. mecA 유전자 발현 저해 효과
mecA 유전자는 메티실린(methicillin) 및 다른 베타-락탐 항생제에 대한 저항성을 나타내는 바이오 마커이고 PBP2a 단백질을 코딩한다. 따라서, mecA 유전자 저해 효과에 따른 메티실린 저항성 황색포도상구균인 MRSA의 저해 효과를 확인하기 위하여, 0.5 및 1.0 mg/mL 와송 추출물을 MRSA에 처리하고, 상기 실시예 1-8의 방법으로 qRT-PCR 분석하여 이를 확인하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 와송 추출물 0.5 및 1.0 mg/mL을 처리 시 유의적으로 mecA 유전자의 발현이 저해됨을 확인하여, 효과적으로 MRSA를 억제함을 확인하였다.
따라서, 도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 1차 추출 용매로서 메탄올로 추출된 와송 추출물은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 대장균(Escherichia coli)의 활성을 억제하여 항박테리아 효과가 존재함을 확인하였다. 또한, 상기 메탄올 추출물에 다시 2차 추출 용매로서 에틸아세테이트로 추출된 와송 추출물은 케르세틴(quercetin) 또는 캠퍼롤(kaempferol) 성분을 포함하고, MRSA의 세포 표면 부착 및 PBP2a 라텍스(latex) 응집반응을 억제하여 MRSA의 바이오 필름 생성을 억제함을 확인하였다. 또한, 메티실린 저항성 바이오 마커인 mecA 유전자의 발현을 저해하여, 결론적으로 MRSA 활성을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
<110> inje university industry-academic cooperation foundation
<120> Composition for repressing or removing Staphylococcus spp.
biofilm comprising the extract of Orostachys japonicas
<130> PN1707-250
<160> 4
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for 16s r RNA of Staphylococcus aureus
<400> 1
atacgttccc gggtcttgta 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for 16s r RNA of Staphylococcus aureus
<400> 2
caccccaatc atttgtccca 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for mecA gene for PBP 2a
<400> 3
gcacttgtaa gcacaccttc a 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for mecA gene for PBP 2a
<400> 4
ctggaacttg ttgagcagag g 21
Claims (13)
- 와송(Orostachys japonicas) 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균(Staphylococcus spp.) 바이오 필름(biofilm) 억제 또는 제거용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 와송 추출물은 증류수, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 1차 추출용매로 추출된 것을 특징으로 하는 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 추출 용매는 에틸아세테이트(ethylacetate, EtOAc), n-헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM) 및 n-부탄올(BuOH)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 2차 추출용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 와송 추출물은 캠퍼롤(Kaempferol), 케르세틴(Quercetin), 카테킨(catechin), 미리세틴(myricetin), 루테올린(luteolin) 및 아피제닌(apigenin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 와송 추출물은 PBP2A(penicillin binding protein 2A) 단백질 또는 MecA 유전자의 발현을 저해하는 것을 특징으로 하는, 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 와송 추출물은 포도상구균의 바이오 필름(biofilm)의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 포도상구균은 메티실린-저항성 황색포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 메티실린-저항성 표피포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis, MRSE), 메티실린-저항성 부생성포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus saprophyticus), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis) 및 부생성포도상구균(Staphylococcus saprophyticus)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 포도상구균 바이오 필름 억제 또는 제거용 조성물. - 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균에 대한 항생제 내성 억제용 조성물.
- 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 감염증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 감염증은, 충치, 치주염, 중이염, 근골계 감염, 괴사성 근막염, 담관계 감염, 골수염, 세균성 전립선염, 유방염, 피부염, 패혈증, 화농성 질환, 식중독, 농가진, 균혈증, 심내막염, 장염, 낭포성 섬유증 폐렴, 멜로이도시스 (meloidosis), 병원내 감염 (nosocomial infection), ICU 폐렴, 요로 카테터 방광염 (urinary catheter cystitis), 복막 투석 (CAPD) 복막염 및 담도 배액관 폐쇄 (biliary stent blockage)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 포도상구균 감염증 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 항균 조성물.
- 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 건강기능식품 조성물.
- 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 포도상구균 억제용 사료 조성물.
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