KR20190040251A - 항생제를 포함하는 약물의 지속적 국소 전달 - Google Patents

항생제를 포함하는 약물의 지속적 국소 전달 Download PDF

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KR20190040251A
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라피 차파니안
제임스 에이. 헬리웰
아만다 말론
비크 펙
트로이 로스
아자데흐 구다르지
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유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는 외과적 예방을 위해 약물 (예컨대, 항생제)을 국소화된 방식으로 방출할 수 있는, 다공성 코팅으로 코팅된 약물 부하된 막을 포함하는 연장 방출 복합 필름을 기술한다.

Description

항생제를 포함하는 약물의 지속적 국소 전달
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2016년 8월 17일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/376,204의 이익을 주장하며, 상기 미국 가특허 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
배경
기술분야
본 개시내용은 활성 제약 제제 (active pharmaceutical agent: API), 예컨대, 항생제의 지속적인 방출(sustained release), 및 외과적 예방 용도인 것을 포함하는, 그의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 분야에 관한 설명
수술 부위 감염 (Surgical site infection: SSI)은 외과적 시술 30일 이내에, 또는 수술시 보철물이 이식된다면, 90일 이내에 수술 절개부에서 또는 그 부근에서 발생하는 상기 시술과 관련된 감염이다. SSI는 대개 절개 부위로 국한되지만, 이는 또한 더욱 깊은 심층부의 인접한 조직 또는 구조로 확장될 수 있다.
수술 부위 감염은 전형적으로 오염되고, 더러운 상처, 예컨대, 관통성 외상, 만성 창상, 및 감염된 담즙 또는 소변의 존재하의 담도 또는 비뇨생식관 내로의 유입, 기도; 위장관; 담도 또는 비뇨생식관의 수술 전 천공에 기인하여 발생한다. SSI는 또한 보철 장치가 삽입되는 경우, 깨끗한 수술시에도 발생할 수 있다.
SSI를 치료하는 현행 표준은 항생제의 정맥내 (IV) 주사에 의해 이루어진다. 그러나, 다수의 사례에서 IV 주사는 수술 부위에서 충분히 높은 고농도의 항생제를 제공하는 데에는 불안정적이다. 추가로, 항생제의 IV 주사는 항생제 내성 박테리아의 발생을 유발할 수도 있다.
본원에 기술된 것은, 복수 개의 약물 입자가 중합체 매트릭스(polymer matrix)에 매립되어 있는 약물 부하된 막(drug-loaded membrane); 약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제1 계면을 형성하는 제1 다공성 코팅; 및 약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제2 계면을 형성하는 제2 다공성 코팅을 포함하는 연장 방출 복합 필름으로서, 여기서, 약물 부하된 막의 두께는 약 25-500 ㎛(microns)이고, 복수 개의 약물 입자 중 적어도 90%는 직경이 10-80 ㎛ 범위이고, 여기서, 약물 부하된 막은 약물 부하된 막 중에 20-70부피%의 복수 개의 약물 입자를 포함하는 것인, 연장 방출 복합 필름(extended release composite film)을 포함한다.
또 다른 실시양태는 복수 개의 약물 입자가 중합체 매트릭스에 매립되어 있는 약물 부하된 막; 약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제1 계면을 형성하는 제1 다공성 코팅; 및 약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제2 계면을 형성하는 제2 다공성 코팅을 포함하는 연장 방출 복합 필름으로서, 여기서, 각 약물 입자는 적어도 하나의 다른 약물 입자와 접촉하고, 여기서, 적어도 하나의 약물 입자는 제1 계면과 접촉하고; 적어도 하나의 약물 입자는 제2 계면과 접촉하는 것인, 연장 방출 복합 필름을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 약물 입자는 하나 이상의 항생제를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 약물 입자는 5-14일, 또는 7-14일, 또는 7-10일 기간 동안 완전히 방출되거나, 또는 거의 완전하게 방출 (적어도 90%)된다.
본원에 기술된 바와 같은 연장 방출 복합 필름을 수술 부위로 삽입하는 단계를 포함하고, 여기서, 약물 입자는 하나 이상의 항생제를 포함하는 것인, 항생제 예방을 제공하는 방법 또한 제공한다.
하기의 도면은 실시양태를 나타내며, 여기서, 유사한 참조 부호는 유사한 부분을 의미한다. 실시양태는 모든 첨부된 도면에서 제한으로서가 아닌 예로서 예시되는 것이다. 여기서:
도 1A는 실시양태에 따른 연장 방출 복합 필름을 개략적으로 보여주는 것이다.
도 1B는 연장 방출 복합 필름의 횡단면도를 보여주는 것이다.
도 2A는 약물 부하된 막의 SEM 영상이다.
도 2B는 약물 방출 이후의 약물 부하된 막의 SEM 영상이다.
도 3A는 pTMC 및 PEG의 중합체 블렌드에 의해 형성된 다공성 중합체 막의 SEM 영상이다.
도 3B는 부피비 60/40의 pTMC 및 PEG의 블렌드의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 4A는 PEG 침출 이후의 다공성 중합체 매트릭스의 SEM 영상이다.
도 4B는 PEG 침출 이후의 pTMC의 중합체 매트릭스의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 5A는 pTMC 및 블록 공중합체(block copolymer)와 블렌딩된 pTMC 각각의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 5B는 도 5A의 두 중합체 매트릭스의 열 중량 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 6A는 메트로니다졸의 피크 적분에 따른 항생제 약물 메트로니다졸의 표준 곡선을 보여주는 것이다.
도 6B는 메트로니다졸 부하된 pTMC의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 6C는 약물 방출 이후의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 7는 pTMC 매트릭스 및 다공성 pTMC/PEG 매트릭스로부터의 메트로니다졸의 약물 방출을 보여주는 것이다.
도 8은 두 복합 필름으로부터의 약물 방출을 보여주는 것이다.
도 9는 약물 방출 이전 및 이후의 메트로니다졸 부하된 다공성 중합체 매트릭스 (pTMC/PEG)의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 10은 PEG 포로겐(PEG porogen)을 가지는 다공성 코팅을 포함하는 복합 필름을 보여주는 것이다.
도 11은 덱스트로스 포로겐을 가지는 다공성 코팅을 포함하는 복합 필름을 보여주는 것이다.
도 12는 pTMC/PEG 다공성 코팅을 가지는 복합 필름으로부터의 약물 방출과 비교하여, 코팅되지 않은 메트로니다졸 부하된 막의 누적 방출 데이터를 보여주는 것이다.
도 13은 pTMC/PEG 다공성 코팅을 가지는 복합 필름과 비교하여, pTMC/덱스트로스 다공성 코팅을 가지는 복합 필름의 누적 방출을 보여주는 것이다.
도 14A 및 14B는 pTMC/PEG 다공성 코팅을 가지는, 방출 후 복합 필름과 비교하여 방출 전 복합 필름의 각각의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 15A 및 15B는 pTMC/덱스트로스 다공성 코팅을 가지는, 방출 후 복합 필름과 비교하여 방출 전 복합 필름의 각각의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
도 16은 다공성 코팅 중 상이한 포로겐 함량이 약물 방출에 미치는 영향을 보여주는 것이다.
도 17A 및 17B는 다공성 코팅의 두께를 달리하였을 때, 그가 약물 방출에 미치는 영향을 보여주는 것이다.
도 18A 및 18B는 각각 약물 방출 이전, 및 방출 시작 후 12일째의 세파졸린(cefazolin) 부하된 pTMC 막을 보여주는 것이다.
도 18C 및 18D는 각각 약물 방출 이전, 및 방출 시작 후 12일째의 세파졸린 부하된 pTMC 및 b-PLGA-코-PEG 블렌드 막을 보여주는 것이다.
도 19는 pTMC 및 b-PLGA-코-PEG의 중합체 블렌드로부터의 세파졸린 방출 대비 pTMC 막으로부터의 세파졸린 방출의 백분율(%)을 보여주는 것이다.
도 20은 코팅된 복합 필름으로부터의 세파졸린 방출 대비 코팅되지 않은 중합체 매트릭스로부터의 세파졸린 방출의 백분율(%)을 보여주는 것이다.
본원에서는 일정 기간 동안 지속적으로 및 국소적으로 약물을 방출할 수 있는, 연장 방출, 약물 부하된 복합 필름을 기술한다. 비록 다수의 활성 제약 제제 (API)가 본원에 기술된 약물 부하된 복합 필름 내로 적합하게 제제화될 수 있지만, 외과적 시술(surgical procedure)을 위한 항생제 예방으로서 항생제 부하된 복합 필름이 특히 적합하다. 전형적으로, 복합 필름이 수술 부위에 배치될 수 있고, 항생제는 조절된 방식으로 즉시 방출되고, 방출은 5-14일, 또는 바람직하게, 7-14일, 또는 바람직하게, 7-10일 동안 지속된다. 이롭게는, 복합 필름은, 약물 방출 완료 후에는 완전하게 분해되는 것인 생분해성 중합체 또는 중합체 블렌드로 형성된다.
약물 방출 기전은 부분적으로는 약물 입자 (예컨대, 약물 결정)의 용해, 및 이어서, 용해된 약물의 중합체 매트릭스로부터의 확산에 기초한다. 약물 입자가 확실하게 완전히 방출될 수 있도록 하기 위해, 약물 부하는 특정 임계치 수준 (즉, 침투 임계치)을 초과하고, 이에, 약물 입자는 연속하여 서로 접촉하고 있다 (즉, 각 입자는 적어도 하나의 다른 입자와 접촉하고 있다). 어떤 다른 약물 입자와도 접촉하지 있지 않은 약물 입자는 중합체 매트릭스에 포획되는 경향이 있으며, 중합체 매트릭스가 부식 또는 분해될 때까지는 방출되지 않을 것이다. 침투 임계치 초과의 약물 입자의 경우, 용해 및 확산 프로세스는 중합체 매트릭스 전역에 걸쳐 다공성 네트워크를 생성하고, 이로써, 일정 기간 동안에 걸쳐 약물 입자는 완전하게 방출될 수 있다.
약물 입자의 용해 특징 이외에도, 다른 인자 또한 방출 속도 또는 기간에 영향을 미친다. 특히, 중합체 매트릭스는 중합체 매트릭스 내에 추가의 공극을 생성하는 포로겐을 추가로 포함할 수 있다. 중합체 매트릭스는 또한 매립된 약물 입자의 수분 흡수 및 수화를 촉진시키는 친수성 블록 소수성 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 또한, 방출 기간은 약물 부하된 중합체 매트릭스를 추가의 다공성 중합체 코팅층과 접촉시킴으로써 추가로 조절 및 연장될 수 있다.
도 1a는 실시양태에 따른 연장 방출 복합 필름을 개략적으로 보여주는 것이다. 도 1b는 횡단면도를 보여주는 것이다. 도 1a에 제시된 바와 같이, 연장 방출 복합 필름 (100)은 (도 1b에 114, 114a, 114b, 114c로 제시된) 복수 개의 약물 입자가 중합체 매트릭스 (120)에 매립되어 있는 약물 부하된 막 (110); 약물 부하된 중합체 막 (110)과 접촉하여 제1 계면 (134)을 제공하는 제1 다공성 코팅 (130); 및 약물 부하된 중합체 막 (110)과 접촉하여 제2 계면 (144)을 제공하는 제2 다공성 코팅 (140)을 포함하고, 여기서, 약물 부하된 막 (110)의 두께는 예를 들어, 약 50-500 ㎛이고, 복수 개의 약물 입자 (114) 중 적어도 90%는 직경이 예를 들어, 25-70 ㎛ 범위이고, 여기서, 복수 개의 약물 입자는 약물 부하된 막 중에서 약 20-70부피%를 차지한다.
다양한 실시양태에서, 중합체 매트릭스, 제1 중합체 및 제2 중합체는 생분해성 엘라스토머(elastomer)이고, 이로써, 유연한 복합 필름이 생성된다. 엘라스토머는, 약물 고갈된 복합 필름을 제거시켜야 하는 필요성은 배제시키면서, 전형적으로 약물 방출이 완료된 이후에 완전하게 분해 또는 부식된다.
본원에서 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 약물 부하된 막의 두께는 전형적으로, 약 50-1,500 ㎛, 또는 약 100-1,000 ㎛, 또는 약 25-500 ㎛, 또는 더욱 전형적으로, 약 100-500 ㎛이고, 상기 두께는 제1 계면 (134)과 제2 계면 (144) 사이의 가장 짧은 거리 "D"이다. 제1 다공성 코팅 및 제2 다공성 코팅의 d1 및 d2의 합산된 두께는 전형적으로, D의 40% 이하이다. 예컨대, 도 1b를 참조한다. 연장 방출 복합 필름의 전체 두께 및 유연성은 특별히 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 복합 필름은 배치 부위 (예컨대, 수술 부위)에 정합되는 것이 바람직하다. 복합 필름의 크기 (즉, 두께 이외의 다른 치수)에는 제한이 없으며, 이는 수술 부위에 의존하여 적절한 크기로 절단 및 성형화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 약물 입자 모두 또는 대부분 (90% 이상)은 5-14일 이내, 또는 바람직하게, 7-14일, 또는 바람직하게, 7-10일 이내에 방출된다.
이들 요소는 하기에서 더욱 상세하게 논의된다.
약물 부하된 막
약물 부하된 막은 복합 필름의 코어로서도 또한 지칭되는, 연장 방출 복합 필름의 약물 저장소이다. 이롭게는, 약물 부하된 막은 부하된 약물이 지속적으로 및 완전하게 방출 (100%) 또는 거의 완전하게 방출 (적어도 90%)될 수 있도록 구축된다. 특정 약물 부하 수준 (예컨대, 20-70% v/v)에서는 도 1b에 제시된 바와 같이, 복수 개의 약물 입자 (114)는 각각 적어도 하나의 다른 약물 입자와 접촉하고 있고, 적어도 하나의 약물 입자 (114a)는 제1 계면 (134)에 도달하고, 적어도 하나의 약물 입자 (114c)는 제2 계면 (144)에 도달한다. 약물 입자의 분포는 무작위적일 수 있고, 입자로 이루어진 섬이 형성될 수 있다.
상기의 입자 분포 수준에서, 계면에의 약물 입자의 존재 및 다공성 코팅 (130 및 140)의 공극 (132, 142)에 기인하여 약물 방출은 수성 매질 (예컨대, 수술 부위에서의 유체)과의 접촉 즉시 바로 이루어진다. 도 1b에서, 공극 (132 및 142)은 계면에서부터 복합 필름의 외부로의 유체 경로를 나타내도록 개략적으로 제시되어 있다. 약물 방출은 또한 중합체 매트릭스 내의 약물 입자 (114b)가 용해되고, 용해 및 확산 동안 연속적으로 생성되는 공극 네트워크를 통해 중합체 매트릭스 밖으로 확산됨에 따라 지속적으로 이루어진다.
약물 입자
약물 입자는 하나 이상의 활성 제약 성분 (API)을 포함하는 고체, 미립자 약물 물질이다. 비록 본 개시내용에는 어느 API든 적합하기는 하지만, 대용량의 항생제 약물이 복합 필름에 부하될 수 있고, 국소화된 용해 조절형 방출이 실질적으로는 지속적 방출 기간 동안 꾸준하게 이루어지기 때문에, 항생제 약물이 특히 적합하다.
따라서, 다양한 실시양태에서, 약물 입자는 항생제, 예컨대, 세파졸린, 반코마이신 및 메트로니다졸 입자이다. 세파졸린은 수술 부위 상처 감염시 그람 양성 병원균을 치료하는 데 사용되는 중추적 항생제이다. 심장 판막 치환 수술을 받은 환자는 세파졸린 이외에도 반코마이신으로 치료를 받는다. GI 수술에서는 그람 음성 박테리아를 치료하는 데 메트로니다졸이 널리 사용된다. 다른 항생제로는 예를 들어, 클린다마이신, 리팜핀, 세폭시틴, 겐타마이신, 암피실린, 설박탐, 플루코나졸, 아즈트레오남, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/쿨박탐, 세프트리악손, 세파졸린(cephazolin), 시프로플록사신, 피페라실린/타조박탐, 트리메토프림, 술파메톡사졸, 레보플록사신, 페니실린 등을 포함할 수 있다.
다양한 다른 실시양태에서, 약물 또는 API는 항암제, 또는 진통제, 예컨대, 국소 마취제일 수 있다.
다른 실시양태에서, 약물 또는 API는 항생제 및 진통제의 조합, 또는 항암제 및 진통제의 조합일 수 있다.
용해 속도는 부분적으로는 약물 또는 API의 용해도에 의존한다. 다양한 실시양태에서, 약물 또는 API의 용해도는 0.05 mg/ml 내지 100 mg/ml 범위이다.
비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 약물 입자는 전형적으로 결정질이다. 결정질 약물 입자는 또한 약물 결정으로도 지칭된다. 상업적 약물 입자는 이미 결정질 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 결정은, 쉽게 미분화되고, 사이징될 수 있는 순수한 약물이 수득되는 프로세스인 재결정화의 생성물이다.
다른 실시양태에서, 약물 입자는 API를 하나 이상의 가용성이고, 제약상 불활성인 성분과 조합함으로써 배합되거나, 또는 제제화된 고체 입자이다. 제약상 불활성 성분은 용해 또는 유체 흡수를 촉진시키거나, 또는 공극 형성 프로세스에 참여하는 방출 조정제로서 작용할 수 있다. 제약상 불활성 성분은 또한 방출 조정 이외에도, 또는 그를 대신하여, 약물 입자의 크기 또는 약물 부하량을 조정하는 충전제, 결합제, 매트릭스 형성제 또는 벌크화제로서 작용할 수 있다. 제약상 불활성 성분의 예로는 제한없이, 락토스, 수크로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 또는 다른 친수성 성분을 포함한다.
주어진 약물 입자의 크기 또는 직경은 그의 가장 긴 치수를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 모든 또는 거의 모든 (90% 초과) 약물 입자 또는 약물 결정의 직경은 80 ㎛ 이하이다. 다른 실시양태에서, 모든 약물 입자 또는 약물 결정의 직경은 50 ㎛ 이하이다. 다른 실시양태에서, 약물 입자는 20 ㎛보다 작지 않거나, 또는 10 ㎛보다 작지 않다. (20 또는 10 ㎛보다 작은) 작은 결정은 서로 쉽게 접촉하지 못하고, 중합체 매트릭스에 포획될 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 중합체 매트릭스 중 10% 미만의 약물 입자가 20 ㎛보다 작다. 다른 실시양태에서, 중합체 매트릭스 중 5% 미만의 약물 입자가 20 ㎛보다 작다. 특정 실시양태에서, 약물 입자의 직경은 10-80 ㎛ 범위이다.
입자 크기 분포가 좁은 것이 바람직하다. 전형적으로, 결정화된 약물 (예컨대, 메트로니다졸)은 크기 분포가 좁은 약물 결정을 제공하기 위해 (예컨대, 막자와 막자사발을 사용하여) 미분화될 수 있고, 시빙될(sieving) 수 있다. 크기 분포는 평균 직경 및 표준 편차로서, 또는 특정 범위 내에 있는 입자의 백분율(%)에 의해 표현될 수 있다. 특정 실시양태에서, 중합체 매트릭스 중에 부하된 약물 입자 중 적어도 90%는 직경이 10-80 ㎛ 또는 더욱 바람직하게, 20-50 ㎛이다. 다른 실시양태에서, 복수 개의 약물 입자의 평균 직경은 40 ㎛이고, 표준 편차는 평균 직경의 50% 미만이다. 약물 입자의 크기는 막의 두께에 기초하여 조작될 수 있다. 약물 입자 또는 약물 결정의 직경은 다양한 메시 크기를 사용하여 시빙함으로써 조정될 수 있고, 주사 전자 현미경 (SEM)의 도움으로 직접 측정될 수 있다. 도 2a는 복수 개의 약물 입자 (214)가 중합체 매트릭스 (210)에 매립되어 있는 약물 부하된 막 (200)의 SEM 영상이다. 다공성 코팅은 존재하지 않는다. 약물 입자는 직경이 20-50 ㎛ 범위 내에 존재하는 것으로 보인다.
약물 입자는 약물 입자 모두가 완전하게 방출 (100%) 또는 거의 완전하게 방출 (적어도 90%)될 수 있도록 하는 데 충분한 양으로 중합체 매트릭스에 부하된다. 도 2b는 약물이 완전히 방출된 이후의 도 2a의 약물 부하된 막 (200)의 SEM 영상이다. 약물 입자가 중합체 매트릭스 내에 포획되지 못하게 막기 위해서는 약물 입자의 양은 최소한 침투 임계치에는 도달하여야 하며, 이는 각 약물 입자가 적어도 하나의 다른 약물 입자와 접촉하고 있어야 하고, 적어도 하나의 약물 입자는 중합체 매트릭스의 외부 표면에 도달해 있다는 것을 의미한다 (도 1b의 약물 부하된 막과 다공성 코팅 사이의 계면 참조). 약물 입자가 점유하고 있는 부피는 약물 입자 방출 이후 중합체 매트릭스에 생성된 전체 공극에 상응한다.
따라서, 다양한 실시양태에서, 약물 입자의 부피 백분율(%)은 약물 부하된 막의 약 20-70%이다. 부피 백분율(%) (또는 "v/v%")은 약물 부하된 막의 전체 부피 내의 모든 약물 입자의 전체 부피의 백분율(%)을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 약물 입자의 부피 백분율(%)은 약물 부하된 막의 약 20-60%, 20-50%, 20-40%이다.
본원에서 사용되는 바, "약"이란, 값 ± 명시된 값의 ±30%인 범위를 지칭한다. 예를 들어, "약 10 ㎛"라는 어구는 10 ㎛의 ±30%인 범위, 즉, 7-13 ㎛를 포함한다.
중합체 매트릭스
중합체 매트릭스는 약물 입자가 도입되는 스캐폴드이다. 중합체 매트릭스는 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함한다. 중합체의 예로는 제한없이, 폴리트리메틸렌 카르보네이트, 폴리 D,L-락티드, 폴리락티드 글리콜리드, 즉, 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA), 폴리카프로락톤, 폴리아디프산 무수물, 폴리세바스산, 폴리비닐 알콜, 및 그의 공중합체 또는 삼원공중합체(terpolymer)를 포함한다.
엘라스토머는 그의 고무질이고, 유연한 특성에 기인하여 특히 적합하다. 엘라스토머로 형성된 막 또는 필름은 투여 부위, 예컨대, 수술 부위에 쉽게 정합된다. 적합한 엘라스토머의 유리 전이 (Tg) 온도는 전형적으로 37℃ 미만이다.
특정 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리트리메틸렌 카르보네이트, 또는 그를 포함하는 블록 공중합체로 형성된다. 폴리트리메틸렌 카르보네이트 (pTMC)는 Tg가 -12.57℃이고, 이는 산 분해 생성물 생산 없이 산화 및/또는 효소 가수분해를 통한 표면 부식에 의해 분해된다. pTMC의 분해 시간은 그의 분자량의 함수이다. 예를 들어, 래트에 피하로 이식된, 분자량이 150 +/- 50 kDa인 pTMC 필름은 1개월 이내에 분해될 것이다.
비록 중합체 매트릭스가 내인성 효소의 존재하에서 분해 또는 부식되기는 하지만, 적합한 중합체의 분해 기간은 전형적으로는 약물 방출 기간보다 훨씬 더 길다. 따라서, 중합체 매트릭스로부터의 약물 입자의 방출은 중합체 매트릭스의 부식보다는 용해된 약물의 중합체 매트릭스 내의 다공성 네트워크를 통한 확산에 기인하여 주로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 오직 약물 입자가 용해되고, 확산됨에 따라서만 다공성이 된다. 다른 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 중합체 매트릭스 내에서 공극을 생성하지만, 제약상 불활성인 물질인 포로겐을 추가로 포함할 수 있다. 포로겐은 염 또는 당(sugar) (예컨대, 덱스트로스)의 수용성 입자일 수 있으며, 이는 약물 입자와 같이 용해 및 확산되지만, 그 자체는 제약상 불활성을 띤다.
미립자 포로겐의 존재가 약물 부하량을 조정할 수 있으며, 그 결과로 투약 및 방출 기간도 조정될 수 있다. 포로겐이 존재할 때, 포로겐 및 약물 입자의 합산된 부피는, 입자가 확실하게 침투 임계치에 도달할 수 있도록 하기 위해서는 약물 부하된 막의 전체 부피의 20-70% (v/v) 범위여야 한다.
다른 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 자연적으로 다공성일 수 있는데, 이는 약물 입자 또는 미립자 포로겐의 용해 및 확산에 의해 생성되는 공극과는 상관없이 본질적으로 다공성이라는 것을 의미하는 것이다. 자연적으로 다공성인 중합체 매트릭스는 생분해성 중합체 (예컨대, pTMC)를 수용성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 함께 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, PEG는 20 kDa 이하의 저분자량을 가진다. 본원에서 사용되는 바, "블렌딩"이란, 2개 이상의 중합체 또는 물질이 화학 결합 형성 없이, 물리적으로 조합되는 것을 의미한다.
도 3a는 pTMC 및 PEG의 중합체 블렌드에 의해 형성된 다공성 중합체 매트릭스 또는 막 (300)의 SEM 영상이다. 약물 입자는 존재하지 않는다. 막은 중합체 블렌드를 공동으로 함께 용해시키고, 주형에 주조함으로써 형성될 수 있다. 도 3a에 제시된 바와 같이, 막은 공극이 막 전역에 걸쳐 분포되어 있는 다공성이다.
공극률, 즉, 막 내에 존재하는 모든 공극의 부피 백분율(%)은 가스 기반 기술, 중량 또는 유체 재포화 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 더욱 구체적으로, pTMC 및 PEG의 블렌드로 형성된 막의 공극률 및 공극 연결성을 평가하는 데에는 DSC를 이용하는 열 분석이 사용될 수 있다. 도 3b는 부피비 60/40의 pTMC 및 PEG의 블렌드의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. DSC 프로파일에서 피크는 PEG (60.71℃) 및 pTMC (-14.48℃ ~ -15.48℃)의 융점 (Tm)에 상응하는 것이다.
수성 매질 중에서 수화되었을 때, 수용성 PEG는 중합체 매트릭스로부터 침출되고, 중합체 매트릭스 내에 추가의 다공성 네트워크를 생성한다. 따라서, PEG 또한 미립자 포로겐과 같이, 포로겐 (즉, 중합체 포로겐)으로서 작용한다. 도 4a는 PEG 침출 이후의 다공성 중합체 매트릭스 (300)의 SEM 영상이다. 제시된 바와 같이, 도 4a의 공극은 도 3a의 공극과 비교하여 확대되어 있다.
도 4b는 PEG 침출 이후의 pTMC의 중합체 매트릭스의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, PEG 양은 실질적으로 감소되었고, 침출된 PEG의 백분율(%)은 수화 이전 및 이후의 PEG 및 pTMC의 각 피크 면적에 의해 확인할 수 있다.
수화 결과로서 PEG의 흡열 엔탈피 감소 (Tm , 피크 = 60.71℃)가 PEG 제거율(%) 뿐만 아니라, 공극률 및 공극 연결성 수준의 지표로서 사용될 수 있다. 하기 표 1에 제시된 바와 같이, 부피비 60/40의 pTMC 및 PEG의 중합체 블렌드에서는 수화 후에 거의 모든 PEG가 침출된 반면; PEG 함량이 더 적은 중합체 블렌드에서는 일부 PEG가 포획된 상태 그대로 유지되었다.
PEG 함량 (v/v) ΔH (비수화된 상태)
(J/g)		 ΔH (수화된 상태)
(J/g)		 침출된 PEG 비율(%)
10 17.66 7.77 55.96
20 32.43 4.57 85.91
40 70.86 2.94 95.85
추가의 실시양태에서, pTMC는 적어도 2개의 생분해성 중합체를 포함하는 블록 공중합체와 블렌딩된다. 전형적으로, 생분해성 중합체 중 하나는 친수성 중합체 (예컨대, PEG)이다. 나머지 다른 한 생분해성 중합체는 소수성 중합체, 예컨대, 폴리(D,L 락트산) (PLDDA)일 수 있다. 그 자체가 공중합체, 예컨대, PLGA일 수 있다. 더욱 구체적으로, 블록 공중합체는 예를 들어, b-PLGA-코-PEG, b-PLDDA-코-PEG, 또는 b-pTMC-코-PEG일 수 있다. 블록 공중합체는 친수성 블록 PEG에 기인하여 중합체 내로의 수분 흡수를 촉진시킨다. pTMC와 같이, 블렌딩된 중합체 또는 공중합체는 약물 입자 방출 이후에 최종적으로는 분해된다.
블록 공중합체는 5(중량)% 내지 최대 80(중량)%인 양으로 블렌딩될 수 있다. 상기 양은 중합체 내로의 수분 흡수 또는 확산 속도에 직접적인 영향을 미치고, 이는 결국 약물 용해 및 약물 방출 속도 뿐만 아니라, 방출 기간 길이도 조정할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 블록 공중합체는 5-70(중량)%, 30-70(중량)%, 40-70(중량)%, 50-70(중량)%, 또는 60-70(중량)%인 양으로 존재할 수 있다.
블록 공중합체의 조성이 수분 흡수 속도를 추가로 미세 조정하거나, 또는 다르게는 조정할 수 있다. 예를 들어, 공중합체 (예컨대, PEG 및 PLGA)의 몰비 또는 각각의 분자량은 수분 확산 속도를 증가 또는 감소시키기 위해 조정될 수 있다. 전형적으로, PEG의 비율이 더 높을수록 또는 PEG의 분자량이 더 낮을수록 수분 흡수 또는 확산은 더 빨라질 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 블록 공중합체는 PLGA 블록의 분자량이 75 kDa이고, PEG 블록의 분자량이 5 kDa인, b-PLGA-코-PEG일 수 있다.
블록 공중합체는 전형적으로 pTMC와 잘 블렌딩되어 균질 블렌드를 제공한다. 도 5a는 b-PLGA-코-PEG와 블렌딩된 pTMC의 중합체 매트릭스 (80:20 중량비)와 비교하여 제시된, pTMC 중합체 매트릭스의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. 도 5b는 도 5a의 두 중합체 매트릭스의 열 중량 스펙트럼을 보여주는 것이다. 중합체 블렌드는 균질인 것으로 제시되어 있다.
약물 입자의 중합체 매트릭스로의 부하
본원에서 논의된 바와 같이, (단일 중합체이든 또는 중합체 블렌드이든 또는 공중합체이든 상관없이) 중합체 매트릭스는 약물 입자를 수용하는 저장소이다. 약물 입자는, 방출 동안 부하된 약물 입자가 확실하게 거의 (10% 미만) 또는 전혀 중합체 매트릭스 내부로 포획되지 않도록 하는 특정 부피 백분율(%)로 중합체 매트릭스 내로 부하된다. 약물 부하량 조절을 위해 추가의 미립자 포로겐이 중합체 매트릭스 중에 존재할 수 있다.
본원에서 논의된 바와 같이, 먼저 적절한 크기 및 분포의 중합체 및 약물 입자의 용액을 제조함으로써 약물 입자를 중합체 매트릭스 내로 도입시킬 수 있다. 용매가 약물 입자를 용해시키지 않는다면, 용매는 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로, 용매는 예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 비롯한, 극성 유기 용매이다.
이어서, 중합체 용액을 초음파 처리 및/또는 기계적 혼합에 의해 혼합함으로써 균질 현탁액을 수득한다. 현탁액을 불활성 물질 (예컨대, 유리)로 된 주형에 붓는다. 용매가 제거됨에 따라, 약물 부하된 중합체 막이 형성된다.
대안적 실시양태에서, 용매 무함유 또는 저용매 조건하에서 약물 입자 및 중합체 또는 중합체 블렌드를 혼합하고, 시트 또는 막으로 압출시킬 수 있다. 압출은 실온에서, 또는 약물 입자가 고온 용융 조건하에서 열 안정적이라면, 승온 (고온 용융)에서 수행될 수 있다.
약물 부하된 막의 두께는 압출 파라미터에 의해, 또는 용매 주조인 경우, 주형 내로 첨가되는 중합체/약물 현탁액의 양 또는 농도에 의해, 또는 마이크로미터로 조정가능한 필름 주조 나이프를 사용함으로써 조절될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 약물 부하된 막의 두께는 약 25-500 ㎛ 또는 100-500 ㎛이다. 더욱 구체적인 실시양태에서, 약물 부하된 막의 두께는 약 100-300 ㎛이다.
본원에 논의된 바와 같이, 부하되는 복수 개의 약물 입자는 좁은 크기 분포를 가지며, 예컨대, 약물 입자의 적어도 90%는 직경이 20-50 ㎛ 너비 범위 내에 있다. 약물 부하 수준은 약 20-70부피%이다. 약물 입자 (또는 약물 입자 및 미립자 포로겐, 예컨대, 당 입자의 조합)를 부하하기 위해, 약물 및 중합체 매트릭스 각각의 밀도를 고려함으로써 입자의 중량 백분율(%)을 표적화된 부피 백분율(%)로부터 도출해낼 수 있다. 다양한 실시양태에서, 약물 부하된 막 중의 약물 입자의 중량 백분율(%)은 약 25-55% (wt%)이다.
다공성 코팅
약물 부하된 막은 약물 방출을 추가로 조절하는, 즉, 약물 부하된 막으로부터의 약물 방출을 저속화시킴으로써 그를 추가로 조절하는 역할을 하는 두 다공성 중합체 코팅 사이에 개재된다. 약물 부하된 막에 분산된 약물 입자 중 적어도 일부는 막과 다공성 코팅 사이의 각 계면에 도달한다. 다공성 코팅 중의 공극이 약물 입자와, 복합 필름이 배치되는 조직 환경 (예컨대, 수술 부위) 사이에 유체 소통 경로를 생성한다.
각 다공성 코팅은 자연적으로 다공성인 중합체 또는 중합체 및 포로겐을 포함하는 중합체 블렌드로 형성된다. 다공성 중합체 매트릭스와 유사하게, 포로겐은 미립자 (예컨대, 염 또는 당 결정) 또는 수용성 중합체, 예컨대, PEG, HPMC 또는 펙틴일 수 있다. 중합체는 약물 부하된 막의 중합체 매트릭스와 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 다공성 코팅의 중합체는 중합체 매트릭스의 중합체와 동일하고, 이로써, 점착성 복합 필름이 생성된다.
다공성 코팅은 약물 부하된 막의 표면 상에 중합체 블렌드의 용액을 브러싱하거나, 또는 분무함으로써 형성될 수 있다. 대안적으로, 약물 부하된 막은 중합체 블렌드의 용액에 디핑될 수 있다. 다공성 코팅의 두께는 디핑 또는 코팅 용액 중 중합체의 농도에 의해 조절될 수 있다. 디핑 또는 코팅은 또한 코팅의 두께를 증가시키기 위해 반복될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 약물 부하된 막 양측 상의 다공성 코팅의 두께는 약물 부하된 막 두께의 20% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하이다.
다공성 코팅 중의 포로겐의 양이 공극률을 결정하고, 결국 약물 방출에도 영향을 미친다. 다양한 실시양태에서, 다공성 코팅은 15-40%의 공극률 또는 25-35 v/v%의 공극률을 가진다. 구체적인 실시양태에서, 다공성 코팅은 60/40 (v/v)의 pTMC 및 PEG의 중합체 블렌드이다. 다른 구체적인 실시양태에서, 다공성 코팅은 pTMC 및 덱스트로스 입자의 중합체 블렌드이다.
복합 필름으로부터의 약물 방출
본원에 기술된 복합 필름은 유례없이, 6시간 내지 최대 2-3개월까지의 기간 동안 하나 이상의 API를 고도로 국소화된 방식으로 연장 전달할 수 있도록 적합화된 지속적 방출 프로파일을 보이도록 구축된다.
지속적 방출 특징은 다른 인자들 중에서도 약물의 용해도, 중합체 매트릭스의 공극률, 친수성 블록 공중합체의 양, 중합체 막 중의 약물 부하량 및 다공성 코팅의 두께 및 공극률에 의해 결정된다. 항생제인 경우, 다양한 실시양태는 5-14일, 또는 바람직하게, 7-14일, 또는 바람직하게, 7-10일 동안의 지속적인 방출을 제공한다.
시험관내 약물 방출 특징은 중요한 통찰력을 제공할 수 있고, 생체내 약물 방출과 상관 관계를 입증할 수 있다. 시험관내 약물 방출은 전형적으로 시간의 함수로서 복합 필름으로부터의 약물 방출의 양으로서 평가된다. 약물 방출의 양은 피크 적분의 절대값에 기초하여 1H-NMR 또는 HPLC를 사용하여 정량화될 수 있다.
약물 방출 특징을 평가하기 위해, 먼저 약물의 특징을 나타내는 피크 및 공지된 약물 농도를 사용하여 (NMR 또는 HPLC 스펙트럼에서) 피크 적분 및 약물 농도의 표준 곡선을 작성한다. 도 6a는 메트로니다졸의 1H-NMR 피크의 피크 적분에 따른 항생제 약물 메트로니다졸의 표준 곡선을 보여주는 것이다.
수성 방출 매질 중 방출된 약물의 샘플을 주어진 시간 간격으로 채취하고, 정량화를 위해 그에 대해 1H-NMR 또는 HPLC를 수행한다. 피크 적분을 표준 곡선과 비교함으로써 방출량을 확인할 수 있다. 방출은 중수 및 포스페이트-완충처리된 염수 (PBS) 완충제 중에서 수행되었다.
대안적으로, DSC 프로파일 및 피크 강도 또한 약물 방출을 정량화하는 데 사용될 수 있다. 도 6b는 메트로니다졸 부하된 pTMC의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. 프로파일은 강한 신호는 155℃의 Tm에서의 메트로니다졸에 상응한다는 것을 보여준다. 도 6c는 155℃에서의 피크 부재로 입증되는 바와 같이, 약물 방출 완료 이후의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다.
약물 방출은 전형적으로 비다공성 중합체 매트릭스로부터 진행되는 것보다 자연적으로 다공성인 중합체 매트릭스에서 더 빠르게 진행된다. 도 7은 다공성 pTMC/PEG 매트릭스로부터의 방출과 비교하여 pTMC 매트릭스로부터의 메트로니다졸의 약물 방출을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, 다공성 중합체 매트릭스 (pTMC/PEG)로부터의 항생제 약물 방출이 훨씬 더 빠르게 진행되었고, 5시간 이내에 거의 완료된 상태에 도달하였다. 그에 반해, pTMC 매트릭스로부터의 약물 방출은 더 느리게 진행되었고, 완전하게 방출되는 데에는 더 장시간 (약 10-20시간)이 소요되었다.
약물 부하된 막으로부터의 약물 방출은 전형적으로 다공성 코팅에 의해 상당부 저지된다. 다공성 코팅이 없는 약물 부하된 막으로부터의 약물 방출과 비교하여 (예컨대, 도 7 참조), 본원에 개시된 복합 필름은 몇일에 걸쳐 약물을 방출할 수 있다. 도 8은 두 복합 필름으로부터의 약물 방출, 및 (다공성 코팅이 없는 경우, 10-20시간인 것과 비교하여) 약 150-240시간 동안 지속적 방출이 달성되었다는 것을 보여주는 것이다.
사용 방법 및 투여 경로
본원에 기술된 약물 부하된 복합 필름은, 약물의 고도로 국소화된 연장 방출이 유익한 조직 환경에 배치하는 데 적합하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 복합 필름은 하나 이상의 항생제의 결정과 함께 부하되고, 외과적 예방을 위해 사용된다. 특히, 복합 필름은 수술 후 및 절개부 봉합 이전에 수술 부위에 배치된다. 수술 부위에서 유체에 의해 수화되었을 때, 항생제는 즉시 방출되고, 방출은 항생제의 외과적 예방 용도에 중요한 기간인 7-10일 동안 지속가능하다.
실시예 :
실시예 1
약물 부하된 막
메트로니다졸을 재결정화하고, 50 ㎛ 체를 사용하여 사이징하였다. 생성된 메트로니다졸 결정을 pTMC (MW=150 +/- 50 kDa)를 포함하는 디클로로메탄 중에 현탁화시키고, 필름으로 주조하였다.
메트로니다졸의 중량 기준으로 부하 수준은 33.3% (즉, 메트로니다졸 및 pTMC의 총 중량의 메트로니다졸의 중량 백분율(%))였다. 메트로니다졸 (1.45 g/㎤) 및 pTMC (1.24 g/㎤)의 밀도가 주어졌을 때, 메트로니다졸 결정의 상응하는 부피 백분율(%)은 30% v/v였다.
실시예 2
약물 부하된 다공성 막
메트로니다졸 부하된 자연적으로 다공성인 막 또한 실시예 1과 유사한 프로세스로 제조하였다. 특히, 메트로니다졸 결정을 60/40 (v/v)의 pTMC 및 PEG (8 kDa) 중에 현탁화시키고, 다공성 필름으로 주조하였다. 도 9는 약물 방출 이전 및 이후의 메트로니다졸 부하된 다공성 중합체 매트릭스 (pTMC/PEG)의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. 완전한 또는 거의 완전한 약물 방출은 메트로니다졸의 특징을 나타내는 피크 (Tm=155℃) 부재로 입증되었다. 추가로, PEG의 특징을 나타내는 피크 (Tm=60℃) 또한 방출 후에는 소멸되었고, 이는 PEG 또한 중합체 매트릭스로부터 침출되었다는 것을 나타내는 것이다.
실시예 3
PEG 포로겐을 포함하는 복합 필름
실시예 1의 약물 부하된 막을 다공성 코팅으로 코팅하였다. 40wt%의 PEG의 다공성 코팅을 형성하기 위해 (중량 기준 40/60의) pTMC 및 PEG의 용액을 제조하였다. 약물 부하된 막을 pTMC/PEG 용액으로 브러싱하거나, 또는 약물 부하된 막을 중합체 용액에 디핑함으로써 다공성 코팅을 형성하였다. (디핑 후에 두께가 총 10% 증가한 경우) 각 두께가 약 5 내지 10 ㎛인 다공성 코팅을 포함하여 복합 필름의 총 두께는 약 250 ㎛이다.
도 10은 PEG 포로겐을 가지는 다공성 코팅을 포함하는 복합 필름을 보여주는 것이다. 좌측 패널은 복합 필름의 횡단면도 (즉, 두께 치수)인 반면; 우측 패널은 복합 필름의 코팅 표면이다. 코팅 표면은 pTMC 및 PEG의 중합체 블렌드의 균질성에 기인하여 매끄러운 외관을 가졌다 (즉, pTMC 및 PEG의 중합체 쇄가 산재되었고, 단일상을 형성하였다)는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 4
덱스트로스 포로겐을 포함하는 복합 필름
실시예 1의 약물 부하된 막을 다공성 코팅으로 코팅하였다. 33.3wt%의 덱스트로스 포로겐의 다공성 코팅을 형성하기 위해 pTMC 및 덱스트로스 결정의 용액을 제조하였다. 약물 부하된 막을 pTMC/덱스트로스 용액으로 브러싱하거나, 또는 약물 부하된 막을 중합체 용액에 디핑함으로써 다공성 코팅을 형성하였다. 복합 필름의 총 두께는 175 ㎛였다. 각 다공성 코팅의 두께는 약 5-10 ㎛였다.
도 11은 덱스트로스 포로겐을 가지는 다공성 코팅을 포함하는 복합 필름을 보여주는 것이다. 좌측 패널은 복합 필름의 횡단면도 (즉, 두께 치수)인 반면; 우측 패널은 복합 필름의 코팅 표면이다. 코팅 표면은 pTMC 및 덱스트로스 입자의 중합체 블렌드의 비균질성에 기인하여 고르지 못한 (PEG/pTMC 코팅보다 덜 매끄러운) 외관을 가졌다는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 5
약물 방출 정량화
2 ml 에펜도르프 튜브 중의 중수에서 방출 실험을 수행하였으며, 튜브를 37℃로 설정된 진탕기 (써모 피셔(Thermo Fisher))에 설치하고, 650 rpm으로 교반시켰다. 포화를 막기 위해 방출 매질을 자주 교체해 주었다.
1, 2, 4, 7, 24, 48, 72, 144 및 240시간째에 방출 매질의 2 ml 샘플을 채취하였다. 각 시간 간격에서의 약물 방출량을 1H NMR에 의해 측정하였고; 피크 적분을 사용하여 표준 곡선과 비교함으로써 약물의 양을 확인하였다 (예컨대, 도 5).
HPLC에 의한 정량화 또한 사용하여 시간 함수로서 PBS 완충제 중에서의 약물 방출을 평가하였고, 유사한 결과를 얻었다.
실시예 6
PTMC/PEG 코팅된 복합 필름으로부터의 약물 방출
PEG/pTMC 다공성 코팅으로 코팅된 메트로니다졸/pTMC 막을 가지는 메트로니다졸 부하된 복합 필름으로부터의 메트로니다졸의 누적 방출을 1H NMR에 의해 평가하였다. 이론상 부하량 33.3w/w% 메트로니다졸을 함유한 더 큰 막으로부터 메트로니다졸 부하된 pTMC 막 샘플을 절단하였다. 코팅되지 않은 TMC 막 및 코팅된 TMC 막, 둘 모두 같은 막으로부터 절단하였다. 다공성 PEG/pTMC 코팅층은 40w/w%의 PEG를 함유하였다. 코팅층은 메트로니다졸을 전혀 함유하지 않았다. 코팅층은 디핍 코팅 또는 브러싱에 의해 형성되었다.
도 12는 pH 7.4에서 PBS 중에서 방출된, 코팅되지 않은 메트로니다졸 부하된 막, 디핍 코팅된 메트로니다졸 부하된 복합 필름 및 브러싱 코팅된 메트로니다졸 부하된 복합 필름의 두 샘플 (S1 및 S2)의 누적 방출 데이터를 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, 코팅되지 않은 메트로니다졸 부하된 막의 경우, 10시간 미만인 것과 비교하여, 코팅된 복합 필름은 (7일 초과의) 훨씬 더 장시간의 메트로니다졸 연장 방출을 제공한다.
도 14a 및 14b는 방출 후와 비교하여 수화 이전 및 약물 방출 이전의 복합 필름의 각각의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, (코팅층 중의) PEG 및 막 중의 약물에 상응하는 피크는 방출 이후에 소멸되었다.
실 시예 7
PTMC/덱스트로스 코팅된 복합 필름으로부터의 약물 방출
pTMC/덱스트로스 다공성 코팅으로 코팅된 메트로니다졸/pTMC 막을 가지는 메트로니다졸 부하된 복합 필름으로부터의 메트로니다졸의 누적 방출을 1H NMR에 의해 평가하였다. 도 13은 pTMC/PEG 다공성 코팅을 가지는 복합 필름과 비교하여, 복합 필름의 누적 방출을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, pTMC/덱스트로스 코팅이 pTMC/PEG 코팅을 가지는 상기 복합 필름보다 더 적은 정도로 방출을 저속화시켰다.
도 15a 및 15b는 방출 후와 비교하여 수화 이전 및 약물 방출 이전의 복합 필름의 각각의 DSC 프로파일을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, (코팅층 중의) 덱스트로스 및 막 중의 약물에 상응하는 피크는 방출 이후에 소멸되었다.
실시예 8
포로겐 함량에 의해 영향을 받는 약물 방출
도 16은 약물 방출이 다공성 코팅 중에 존재하는 포로겐의 양에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 실시예 6에 제시된 결과와 일관되게, 다공성 코팅 (40% PEG 또는 60% PEG)을 가지는 복합 필름은 코팅되지 않은 약물 부하된 막과 비교하였을 때, 더 느린 방출을 보였다. 도 16은 추가로 상이한 코팅을 가지는 복합 필름으로부터의 방출은 다공성 코팅 중의 포로겐의 양에 의존하여 유의적으로 달라질 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 더욱 구체적으로, 40% PEG의 다공성 코팅을 가지는 복합 필름은 60% PEG의 다공성 코팅을 가지는 복합 필름의 것과 비교하였을 때, 훨씬 더 느린 방출을 보였다. 본 결과는 PEG 함량이 높고 (60%), 공극률이 높을 때, 다공성 코팅은 PEG 함량이 더 낮은 (40%) 다공성 코팅보다 더 적은 정도로 약물 방출을 방해한다는 것을 시사하는 것이다.
실시예 9
다공성 코팅의 두께에 의해 영향을 받는 약물 방출
도 17a는 포로겐 함량 백분율이 동일할 때 (40%), 다공성 코팅의 두께가 약물 방출에 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 특히, 다공성 코팅의 두께가 두꺼울수록 (3x 딥 코팅), 다공성 코팅의 약물 방출 방해가 더 많이 일어났다.
도 17b는 30% PEG와 블렌딩된 pTMC에 의해 형성된 다공성 코팅의 유사한 성향을 보여주는 것이다. 제시된 백분율(%)은 약물 부하된 막의 두께 기준으로 코팅 두께의 백분율(%)이며, 여기서, 0%는 약물 부하된 막이 코팅되지 않은 것임을 나타낸다. 도 17a에 제시된 결과와 유사하게, 약물 방출은 코팅 두께가 증가함에 따라 저속화되었다.
실시예 10
세파졸린 부하된 막에서 중합체 매트릭스의 공극률이 약물 방출에 미치는 영향
알루미늄 호일로 커버된 비이커에서 아세톤 및 물의 혼합물 (50:50 v/v, 100 ml)로부터 세파졸린 (1.1 g)을 재결정화하였다. 먼저, 세파졸린을 40℃에서 교반하면서 완전히 용해시켰다. 실온으로 돌아왔을 때, 알루미늄 호일로 만들어진 구멍을 통해 용매를 천천히 증발시켰다. 2-3일 후, 재결정화된 세파졸린 결정을 분리시키고, 건조시키고, 밀링하고, 53 또는 75 ㎛ 체를 통해 통과시켰다.
막 중합체 조성이 약물 방출에 미치는 영향을 측정하기 위해, 재결정화된 세파졸린을 2가지 유형의 중합체 매트릭스에 부하하였다. 더욱 구체적으로, < 75 ㎛ 체를 통해 시빙한 후, 세파졸린 결정을 (1) pTMC 중합체 매트릭스 및 (2) 80:20 (중량 기준)의, pTMC 및 b-PLGA-코-PEG (PLGA의 MW = 75 kDa, PEG의 MW =5 kDa)의 중합체 블렌드에 33.3% w/w 수준으로 부하하였다.
두 세파졸린 부하된 막을 12일 동안 PBS 완충제 중 약물 방출에 대해 시험하였다.
도 18(a) 및 18(b)는 각각 약물 방출 이전 및 12일 경과 후의 세파졸린 부하된 pTMC 막을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, 약물 결정 대부분이 포획된 상태 그대로 유지되었다.
도 18(c) 및 18(d)는 각각 약물 방출 이전 및 12일 경과 후의 세파졸린 부하된 pTMC 및 b-PLGA-코-PEG 블렌드 막을 보여주는 것이다. 제시된 바와 같이, 12일 경과 후, 거의 모든 약물 결정이 방출되었고, 막에 포획된 상태로 남아있는 결정은 거의 없거나, 또는 전혀 없었다.
도 19는 pTMC 및 b-PLGA-코-PEG의 중합체 블렌드로부터의 세파졸린 방출 대비 pTMC 막으로부터의 세파졸린 방출의 백분율(%)을 보여주는 것이다 (2개의 샘플). 도 19는 약물 부하가 동일함에도 불구하고, 12일 후 중합체 블렌드 매트릭스로부터 95% 초과의 세파졸린이 방출된 반면; 같은 기간 후 (12일) 세파졸린 결정 중 절반을 초과하는 양이 pTMC 매트릭스 중에 포획된 상태 그대로 유지되었다는 것을 정량적으로 입증한다.
따라서, 친수성, 수용성 또는 생분해성 중합체 또는 블록 공중합체를 포함하는 중합체 매트릭스가 약물 방출 속도 및 정도를 유의적으로 증가시킬 수 있다는 것이 입증된다. 블록 공중합체 (예컨대, PEG 또는 b-PLGA-코-PEG, b-pTMC-코-PEG, b-PLLDA-코-PEG)는 중합체 매트릭스 내에서의 수분 흡수 및 유체 확산을 개선시킬 수 있고, 포획되는 약물 결정 거의 없이, 완전하게 또는 거의 완전하게 약물을 방출시킬 수 있다.
실시예 11
다공성 코팅을 포함하는 세파졸린 부하된 복합 필름
실시예 10의 세파졸린 부하된 막 (80:20 중량비의 pTMC 및 b-PLGA-코-PEG의 중합체 블렌드)을 막의 양측 상에서 pTMC 및 b-PLGA-코-PEG 중합체 블렌드 박층에 의해 추가로 코팅하였다. 코팅은 추가량의 PEG 포로겐과 함께, 중합체 매트릭스와 동일한 중합체 블렌드를 포함하였다. PEG 포로겐 함량을 달리하여 (30%, 50% 및 70%) 3가지 유형의 코팅 블렌드를 제조하였다. 각 코팅은 약물 부하된 중합체 매트릭스의 10중량% 이하였다.
약물 용해 시험을 수행하였고, 그 결과는 도 20에 제시되어 있다. 제시된 바와 같이, 코팅되지 않은 중합체 매트릭스로부터의 약물 방출이 처음에는 신속하게 진행되었고, 거의 완전한 방출에 빠르게 도달하였다. 그에 반해, (코팅 중 70% PEG를 가지는) 코팅된 복합 필름으로부터의 약물 방출은 코팅되지 않은 막과 비교하여 경미하게 저속화된 것으로 나타났고, 이는 코팅이 막으로부터의 약물 방출을 방해하였다는 것을 시사하는 것이다. PEG 포로겐을 최저량 (30%)으로 가지는 복합 필름의 경우, 약물 방출은 유의적으로 저속화되었고, 이는 더 적은 양의 포로겐이 약물 확산을 추가로 방해한다는 것을 시사하는 것이다. 따라서, 약물 부하된 막 상의 중합체 코팅이 약물 방출을 저속화시킬 수 있다는 것이 입증된다. 약물 방출 속도를 추가로 조정하기 위해 중합체 코팅 내의 포로겐의 양은 조정될 수 있다.
본 명세서에서 언급되고/거나, 출원 데이터 시트에 열거되어 있는 상기의 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 출원은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

Claims (24)

  1. 복수 개의 약물 입자가 중합체 매트릭스에 매립되어 있는 약물 부하된 막(drug-loaded membrane);
    약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제1 계면을 형성하는 제1 다공성 코팅; 및
    약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제2 계면을 형성하는 제2 다공성 코팅을 포함하는 연장 방출 복합 필름(extended release composite film)으로서,
    여기서, 약물 부하된 막의 두께는 약 25-500 ㎛이고, 복수 개의 약물 입자 중 적어도 90%는 직경이 10-80 ㎛ 범위이고, 여기서, 약물 부하된 막은 약물 부하된 막 중에 20-70부피%의 복수 개의 약물 입자를 포함하는 것인, 연장 방출 복합 필름(extended release compostite film).
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 약물 입자가 제1 계면과 접촉하고; 적어도 하나의 약물 입자가 제2 계면과 접촉하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 다공성 코팅이 제1 중합체 및 제1 포로겐(porogen)을 포함하고; 제2 다공성 코팅이 제2 중합체 및 제2 포로겐을 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스, 제1 중합체 및 제2 중합체가 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 엘라스토머(elastomer)인 것인 연장 방출 복합 필름.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스, 제1 중합체 및 제2 중합체가 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 폴리트리메틸렌 카르보네이트, 폴리 D,L-락티드, 폴리락티드 글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리아디프산 무수물, 폴리세바스산, 폴리비닐 알콜, 그의 공중합체 및 삼원공중합체(terpolymer)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 연장 방출 복합 필름.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 포로겐 및 제2 포로겐이 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 염 또는 당(sugar)의 수용성 중합체 또는 입자들인 것인 연장 방출 복합 필름.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 포로겐을 추가로 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다공성 코팅 및 제2 다공성 코팅이 각각 약물 부하된 막 두께의 30% 이하, 또는 20% 이하, 또는 10% 이하인 것인 연장 방출 복합 필름.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다공성 코팅 및 제2 다공성 코팅이 각각 약물 부하된 막 중량의 30% 이하, 또는 20% 이하, 또는 10% 이하인 것인 연장 방출 복합 필름.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 부하된 막의 중합체 매트릭스가 pTMC를 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  11. 제10항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 PLGA-코-PEG의 블록 공중합체, 또는 PLDDA-코-PEG의 블록 공중합체, 또는 블록 공중합체 pTMC-코-PEG를 추가로 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 다공성 코팅 및 제2 다공성 코팅이 각각 pTMC 및 PEG를 포함하고, 여기서, PEG는 다공성 코팅의 약 20-70% w/w인 것인 연장 방출 복합 필름.
  13. 제12항에 있어서, 제1 다공성 코팅 및 제2 다공성 코팅이 b-PLGA-코-PEG, 또는 b-PLLDA-코-PEG 또는 b-PTMC-PEG를 추가로 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 입자가 하나 이상의 항생제를 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  15. 제14항에 있어서, 항생제가 세파졸린(cefazolin), 반코마이신, 메트로니다졸, 클린다마이신, 리팜핀, 세폭시틴, 겐타마이신, 암피실린, 술박탐, 플루코나졸, 아즈트레오남, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/쿨박탐, 세프트리악손, 세파졸린(cephazolin), 시프로플록사신, 레보플록사신, 메트로니다졸, 페니실린, 피페라실린/타조박탐, 트리메토프림/술파메톡사졸, 또는 그의 조합인 것인 연장 방출 복합 필름.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 복합 필름을 수술 부위에 배치한 후 7-10일의 기간이 경과한 후, 약물 입자 모두 또는 그 중 적어도 90%가 방출되는 것인 연장 방출 복합 필름.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 복합 필름을 이식 부위에 배치한 후 6시간 내지 최대 3개월 범위의 기간이 경과한 후, 약물 입자 모두 또는 그 중 적어도 90%가 방출되는 것인 연장 방출 복합 필름.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 입자가 하나 이상의 항암제 또는 진통제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 연장 방출 복합 필름.
  19. 복수 개의 약물 입자가 중합체 매트릭스에 매립되어 있는 약물 부하된 막;
    약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제1 계면을 형성하는 제1 다공성 코팅; 및
    약물 부하된 중합체 막과 접촉하고, 제2 계면을 형성하는 제2 다공성 코팅을 포함하는 연장 방출 복합 필름으로서,
    여기서, 각 약물 입자는 적어도 하나의 다른 약물 입자와 접촉하고, 여기서, 적어도 하나의 약물 입자는 제1 계면과 접촉하고; 적어도 하나의 약물 입자는 제2 계면과 접촉하는 것인, 연장 방출 복합 필름.
  20. 제19항에 있어서, 약물 입자의 직경이 10-80 ㎛ 범위이고, 약물 부하된 막의 두께가 25-500 ㎛인 것인 연장 방출 복합 필름.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 연장 방출 복합 필름을 이식 부위에 이식한 후 6시간 내지 3개월 범위의 기간이 경과한 후, 약물 입자 모두 또는 그 중 적어도 90%가 방출되는 것인 연장 방출 복합 필름.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 복합 필름을 수술 부위에 이식한 후 7-10일이 경과한 후, 약물 입자 모두 방출되는 것인 연장 방출 복합 필름.
  23. 수술 부위에 제1항 내지 제16항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항의 연장 방출 복합 필름을 삽입하는 단계를 포함하는, 항생제 예방을 제공하는 방법으로서, 여기서, 약물 입자는 하나 이상의 항생제를 포함하는 것인 방법.
  24. 외과적 시술(surgical procedure) 이후 항생제 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항의 연장 방출 복합 필름의 용도.
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