KR20190039220A - 국소적 라파마이신 요법 - Google Patents

국소적 라파마이신 요법 Download PDF

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KR20190039220A
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메리 케이 쾨닉
홉 노스럽
애들레이드 에이. 히버트
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보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
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Abstract

라파마이신 및 무알코올 담체를 포함하는 국소적 조성물이 피부 세포에 라파마이신을 전달하기 위해 사용되어, 전신 흡수를 방지하면서, 결절성 경화증 (TSC)과 같은 병태로부터 발생하는 혈관섬유종을 비롯한 다양한 피부 병태를 안전하고 효과적으로 치료하게 한다.

Description

국소적 라파마이신 요법
본 출원은 2016년 8월 10일 출원된 미국 가특허출원 제 62/372,940호의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
본 발명은 국방부에 의해 수여된 보조금 W81XWH-11-1-0240에 따라 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 일정한 권리를 가진다.
본 발명은 피부 병태의 치료에 사용하기 위한 국소적 라파마이신 요법에 관한 것이다.
피부는 신체 외부 표면을 덮고 있는 복잡한 기관이다. 피부 병태, 특히 얼굴 및 팔과 같은 피부 중 매우 가시적인 부분에 영향을 미치는 병태는, 개인, 가족, 및 그들의 삶에 엄청난 심리사회적 영향을 미친다. 사람의 얼굴은 사회 환경에서 아마도 가장 중요한 요소로 여겨진다. 다수의 상당한, 악화시키는 피부 질환가 지속되어, 개인적 및 사회적 차원에서 개인에게 매일 영향을 미친다.
이러한 하나의 질환는 결절성 경화증 (Tuberous Sclerosis Complex, TSC)으로서, 이는 피부를 비롯한 여러 기관계에서 피부 색소침착 및 종양 형성의 변화를 특징으로 하는 유전적 질환이다. TSC는 TSC1 유전자 (하마틴(hamartin)) 또는 TSC2 유전자 (투베린(tuberin)) 중 하나에서의 돌연변이로부터 기인한다. TSC가 상염색체 우성 방식으로 유전되지만, 외양 및 증상의 범위는 경증에서 중증까지 상당한 변이성이 존재한다. TSC의 일반적인 증상으로는 학습 장애/정신 지체, 발작, 피부 병변, 신장 종양, 폐 질환, 심장 종양, 및 뇌 종양을 포함한다. 비기능성 TSC 유전자를 가지는 세포는 혈관 성장 인자를 분비하여, 혈관 생성(angiogenesis)을 유도한다. 피부 세포의 과도한 생성은, 혈관 생성과 결합하여, 시간이 지남에 따라 가시적인 안면 혈관섬유종(angiofibromas)의 형성을 야기한다 . 혈관섬유종 병변은 피부에 붉은색 또는 분홍색 구진이 나타나며, 안면 중앙부에 걸쳐, 특히 비구순 주름, 뺨, 및 턱에 분포한다. 병변은 유아기에 나타나며, TSC 환자의 최대 80%에 존재한다.
안면 혈관섬유종은 TSC 환자에게 상당한 성형 이환을 일으킨다. 19세기의 초기 설명 이후로, 이러한 병변의 다양한 출현을 완화시키기 위해 다양한 치료 (소파술, 냉동수술, 화학적 박피, 삭피술, 표층 절제, 및 레이저 요법)가 개발되었다. 이러한 치료법의 대부분이 효과적이지만, 편리하지 않고, 종종 재발을 치료하기 위해 주기적으로 반복되어야 한다. 현재 TSC 환자에게서 안면 혈관섬유종을 예방하거나 영구적으로 제거하는 효과적인 방법은 존재하지 않는다.
라파마이신은 또한 일반약명인, 시롤리무스(Sirolimus)로 지칭된다 (예를 들어, 2013년 5월 28일에 승인된 Dr. Reddys Labs Ltd의 ANDA #201578를 참조한다). 시롤리무스는 미국에서 FDA의 승인을 받아, 장기 거부반응 예방 및 신장 이식수술을 위해 Wyeth (Pfizer)의 라파뮨(RAPAMUNE)이라는 상품명으로 시판되어 있다. 라파뮨은 내복액 (1 mg/ml) 또는 정제 (다양한 강도)의 형태로 입수 가능하다. Wyeth (Pfizer)는 또한 진행성 신장 세포 암종의 치료를 위해 토리셀 (TORISEL, 템시롤리무스)이라는 상품명으로 파생 상품을 판매하고 있으며, 이는 정맥 내로 투여된다. 템시롤리무스는 시롤리무스의 수용성 프로드럭이다. Johnson & Johnson의 사업부인 Cordis는 사이퍼(CYPHER)라는 상품명으로 시롤리무스를 용리시키는 관상동맥 스텐트를 시판하고 있다. 이러한 맥락에서, 시롤리무스의 항증식 효과는 풍선 혈관성형술 이후 관상동맥의 재협착을 방지한다. Berg et al. (Novartis)의 US 2010/0305150는 신경피부 질환, 예컨대 결절성 경화증을 비롯하여 TSC로 매게되는 질환, 뿐만 아니라 신경섬유종증 1형 (NF-1)에 의해 매개되는 질환을 치료 및 예방하기 위한 라파마이신 유도체를 기재한다. 라파마이신 및 이의 유도체는 Nishimura, T. et al. (2001) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:498-502 및 미국 특허 제6,384,046호 및 US 6,258,823에 추가적으로 기재되어 있따.
US 7,416,724 (Regents of the University of Michigan)는 결절성 경화증 대상체를 치료하는 방법을 기재하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 라파마이신을 투여하는 것을 포함한다. US 2013/0225630 (Innova Dermaceuticals)는 유효량의 국소적 라파마이신을 도포하여 안면 혈관섬유종을 치료하는 방법을 기재하며, 이는 상기 명세서에서 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량%으로 기재되어 있다. US 6,958,153 (Wyeth)는 “피부과 병태”의 치료를 위한 국소적 제제를 기재하며, 이는 라파마이신 및 상대적인 양으로 존재하는 침투 조절제를 포함하여 치료량이 피부에 도포될 때 최소한의 전신 효과가 생성되도록 한다.
2015년에 발표된 리뷰는 TSC에서의 안면 혈관섬유종 치료에 국소적 라파마이신의 사용에 대한 현재 데이터를 분석하였다. [Balestri et al., J. Eur. Acad. Derm. Venereology (2015), 29(1), 14-20] 총 84명의 환자를 포함하는 16개의 보고서가 고려되었으며, 이 중, 환자의 94%에서 병변이 개선이 보고되었다. 상기 연구는 여러 상이한 제제, 예컨대, 연고, 겔, 용액, 및 크림이, 0.003% 내지 1% 범위의 라파마이신 농도에 걸쳐 사용된 것을 주목한다.
이전의 한 임상 실험은 TSC 환자의 안면 혈관섬유종 치료를 위한 저용량 (0.003% 또는 0.015%) 국소적 라파마이신의 안전성 및 효능을 조사하였다. [Koenig et al., Drugs in R&D (2012), 12(3), 121-126] 상기 실험은 소규모의 연구로서 (23명의 대상체), 이의 효능은, 주관적인 척도, 즉 치료가 환자의 병태를 개선하였거나, 악화시켰거나, 또는 아무런 효과가 없는지 여부에 대한, 환자의 자가-보고 평가에 기초하여 평가하였다. 이러한 척도를 사용하여, 병용 치료군 환자의 거의 절반 미만이 개선을 보고하였다. 저자는 결과가 통계적 유의성에 미치지 못함을 언급하여, 비히클 단독의 치료 효과는 배제될 수 없음을 의미한다.
안면 혈관섬유종 치료를 위한 효과적인 국소적 라파마이신 제제를 개발하기 위한 상당한 노력이 있었지만, 안전하며 효과적인 제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
본 발명은 국소적 라파마이신 조성물 및 안면 혈관섬유종 및 mTOR 신호 전달의 비정상적 활성화와 관련된 다른 피부 병변의 치료 방법에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 안면 혈관섬유종, 또는 다른 피부 병변의 치료를 필요로 하는 환자에서, 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 0.1 중량% 내지 5 중량%의 라파마이신, 액체 글리콜, 및 피부과적으로 허용되는 담체를 포함하고, 이러한 조성물은 첨가된 알코올, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 및 변성 (SD) 알코올을 포함하지 않는다.
구체예에서, 치료가 필요한 환자는 결절성 경화증 (TSC)으로 진단된 환자이다.
구체예에서, 다른 피부 병변은 혈관종(hemangioma), 혈관 기형(vascular malformation), 화농성 육아종(pyogenic granuloma), 본태성 모세혈관확장증(essential telangiectasia), 가족성 다발성 원판형 섬유종(familial multiple discoid fibroma), 및 버찌 혈관종(cherry angioma)으로부터 선택된다. 구체예에서, 혈관 기형은 포도주색 모반(port wine stain) 또는 림프관종(cherry angioma)이다. 용도가 다른 피부 병변의 치료용인 구체예에서, 치료가 필요한 환자는 프로테우스(Proteus) 증후군, 브룩-스피글러 증후군(Brooke-Speigler syndrome), 피지선 모반(nevus sebaceous), 표피 모반(epidermal nevus), 구강 편평 태선(oral lichen planus), 육아종성 구순염(chelitis granulomatosis), 신경섬유종증 1형(neurofibromatosis type 1), 과증식 증후군(overgrowth syndrome), 또는 치육 과형성(gingival hypertrophy)으로 진단된 환자이다.
구체예에서, 라파마이신은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 1 중량%, 약 1 중량% 내지 3 중량%, 2.5 중량% 내지 5 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재한다. 구체예에서, 라파마이신은 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 또는 5 중량%의 양으로 존재한다.
구체예에서, 조성물은 첨가된 폼알데하이드, 향료, 및 염료를 포함하지 않는다. 구체예에서, 조성물은 첨가된 아세톤을 포함하지 않는다. 구체예에서, 조성물은 첨가된 폴리바이닐리덴 플루오라이드를 포함하지 않는다.
구체예에서, 액체 글리콜은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤으로부터 선택된다. 구체예에서, 액체 글리콜은 프로필렌 글리콜이다.
구체예에서, 담체는 정제수, 백색 바세린, 소르비톨 용액, 세테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 세테아레쓰-20, 시메치콘, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소브르산, 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 중 하나 이상을 포함한다.
구체예에서, 본 발명은 안면 혈관섬유종의 치료를 필요로 하는 환자에게서 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 2 중량% 내지 5 중량%, 또는 3 중량% 내지 5 중량% 양의 라파마이신; 10 중량% 미만, 바람직하게 1-8 중량%의 양의 액체 글리콜로서, 이는 바람직하게 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 프로필렌 글리콜인 액체 글리콜; 및 피부과적으로 허용되는 담체를 포함하며, 이러한 조성물은 첨가된 알코올, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 및 변성 (SD) 알코올을 포함하지 않으며, 첨가된 아세톤, 및 폴리바이닐리덴 플루오라이드를 포함하지 않고, 모든 중량 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준이다.
구체예에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은, 평균 크기 및 병변의 수의 감소로서 결정된 바와 같이, 안면 혈관섬유종의 치료에 효과적이다.
구체예에서, 본 발명은 환자의 피부의 발병된 영역에서 피부 병변의 출현을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 발병 영역에 국소적 라파마이신-함유 조성물를 도포하는 단계를 포함하고, 상기 국소적 라파마이신-함유 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양의 라파마이신 및 무알코올 담체를 포함하며, 상기 라파마이신은 환자의 피부 내로 침투하고, 라파마이신은 환자에 의해 전신적으로 흡수되지 않는다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 피부의 발병 영역에서 피부 병변의 출현이 감소하는 것을 관찰하는 단계를 추가적으로 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 환자의 피부의 발병 영역에 국소적 라파마이신-함유 조성물을 원하는 회수만큼 재도포하는 단계를 추가적으로 포함한다. 구체예에서, 피부 병변은 결절성 경화증 (TSC)으로부터 기인한 혈관섬유종이다. 다른 구체예에서, 피부 병변은 혈관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 본태성 모세혈관확장증, 가족성 다발성 원판형 섬유종, 또는 버찌 혈관종이다. 구체예에서, 혈관 기형은 포도주색 모반 또는 림프관종이다. 구체예에서, 피부 병변은 프로테우스 증후군, 브룩-스피글러 증후군, 피지선 모반, 표피 모반, 구강 편평 태선, 육아종성 구순염, 신경섬유종증 1형, 과증식 증후군, 또는 치육 과형성으로부터 기인한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 구체예에서, 라파마이신은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 구체예에서, 담체는 첨가된 아세톤, 폼알데하이드, 향료, 및 염료를 포함하지 않는다. 구체예에서, 담체는 정제수, 백색 바세린, 소르비톨 용액, 세테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 세테아레쓰-20, 시메치콘, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소브르산, 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 포함한다. 구체예에서, 국소적 라파마이신-함유 조성물은 하나 이상의 자외선 차단제를 추가적으로 포함한다. 구체예에서, 국소적 라파마이신-함유 조성물은 하나 이상의 화장품 성분을 추가적으로 포함한다. 구체예에서, 국소적 라파마이신-함유 조성물은 하나 이상의 제제화 물질을 추가적으로 포함한다.
도 1은 본 발명에 따라 국소적 라파마이신 조성물의 구체예로 치료되는 환자에게서 혈관섬유종의 출현을 평가함에 있어, 혈관섬유종 평가 척도 (AGS)를 계산하기 위해 사용되는 분류 차트의 다이아그램을 도시한다.
도 2는 두 명의 피부과 전문의(약칭 “s” 및 “y”로 표시)에게 보고된 바와 같이 국소적 라파마이신 조성물의 구체예를 평가하는 실험에서 3개의 치료군 (플라시보, 저용량, 및 고용량)에 대해 평균 AGS의 변화를 도시한다.
도 3은 국소적 라파마이신 조성물의 구체예를 평가하는 실험에서 두 명의 피부과 전문의 모두에 대해 조합된 3개의 치료군 (플라시보, 저용량, 및 고용량)에 대한 모든 AGS의 변화를 도시한다.
도 4A는 제1 피부과 전문의에 의해 보고 된 바와 같이, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 눈에 띄는 병변이 덜한 환자의 비율을 나타낸다.
도 4B는 제2 피부과 전문의에 의해 보고 된 바와 같이, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 눈에 띄는 병변이 덜한 환자의 비율을 나타낸다.
도 4C는 각 치료군에서 기준선과 비교하여 치료 후 병변이 덜하거나 동일한 병변의 환자의 비율에 대한 두 명의 피부과 전문의의 보고의 평균을 도시한다.
도 4D는 각 치료군에서 기준선과 비교하여 치료 후 병변이 덜한 환자의 비율에 대한 두 명의 피부과 전문의의 보고의 평균을 도시한다.
도 4E는 각 치료군에서 기준선과 비교하여 치료 후 병변이 더욱 두드러지는 환자의 비율에 대한 두 명의 피부과 전문의의 보고의 평균을 도시한다.
도 5는 국소적 라파마이신 조성물의 구체예를 평가하는 실험에서 제1회 내지 제7회 방문 사이에 개선된 피부질환-삶의 질 영향 평가 설문 지수(Dermatology Quality of Life Index, DQLI)를 보고한 각 치료군에서 환자의 비율을 도시한다.
도 6은 국소적 라파마이신 조성물의 구체예를 평가하는 실험에서 제7회 내지 제1회 방문 사이에 각 치료군의 환자에 대한 DQLI의 변화를 도시한다.
도 7은 국소적 라파마이신 조성물의 구체예를 평가하는 실험에서 제4회 내지 제7회 방문 사이에 각 치료군의 환자에 대한 기준선으로부터 DQLI의 변화를 도시한다.
일반적으로, 본 개시는 국소적 라파마이신 조성물로서, 무알코올이며, 인식 가능한 라파마이신의 전신 흡수 없이 치료학적 유효량의 라파마이신을 피부 세포에 전달하기에 효과적이며, 이에 따라 피부 병태의 안전한 및 효과적인 치료를 가능하게 하여, 본 명세서에서 국소적 mTOR-관련 질병 및 질환으로도 지칭되는 mTOR 경로의 억제제를 사용한 국소적 치료에 수정 가능한 조성물에 관한 것이다. 구체예에서, 국소적 mTOR-관련 질병 또는 질환은 결절성 경화증 (TSC)이다.
본문에서, “라파마이신의 인식 가능한 전신 흡수 없이”는 피부 도포 후 12 또는 24 시간 내에 라파마이신의 혈중 농도가 2 ng/ml 미만, 또는 바람직하게 1 ng/ml 미만임을 의미한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 구체예에서, 치료가 필요한 환자는 TSC로 진단받은 인간 대상체이다. 본 명세서에서, 용어 “환자”는 일반적으로 진단을 받은 인간 대상체를 지칭한다.
TSC는 TSC1 및 TSC2 유전자의 돌연변이와 관련된 유전적 질환이다. 이러한 유전자는 포유동물 라파마이신 신호전달 경로 중 표적 (mTOR)으로 관여한다. mTOR는 여러 다른 분자와 복합체를 이루는 세포질에서 발견된다. mTOR의 주된 기능은 단백질 합성, 세포 생존, 및 세포 주기 진행을 자극하는 것이다. 영양 상태가 열악할 때, TSC1 및 TSC2 유전자 산물은 세포 세포질 내부에서 복합체 (TSC1-TSC2 복합체)를 형성한다. 이러한 활성 (복합된) 상태에서, TSC1-TSC2 복합체는 mTOR를 억제한다. mTOR 억제는 세포 성장, 단백질 합성 및 세포 분열을 방지한다. 영양 상태가 풍부할 때, 영양소 (아미노산, 글루코스, 및 산소)는 수동 확산에 의해 세포질 내로 들어가고, 일련의 단계를 통해, TSC2 유전자 산물을 인산화시킨다. TSC2 유전자 산물은, 인산화된 후, TSC1 유전자 산물로부터 해리하여 mTOR 활성 억제를 완화시키고 세포 성장, 단백질 합성, 및 세포 분열을 가능하게 한다. TSC 질병 상태에서는, TSC1 또는 TSC2 유전자 산물 중 하나가 결핍되어, 유전자 산물이 복합체로 생성될 수 없으며, 따라서 mTOR 신호전달의 억제를 막는다. 이에 따라 세포는 억제되지 않은 mTOR 활성의 연속 상태로 살게 되어, 세포 과성장 및 종양 형성을 초래한다. TSC 환자에서, TSC1 또는 TSC2 유전자 중 하나의 돌연변이 복제를 포함하는 피부의 표피 기저 세포이다. 이형 접합체의 상실로 인해 표층 각질층에서 죽은 세포를 박멸하는 능력보다 빠른 속도로 표피 세포를 생산하는 mTOR이 항시적으로 활성화된다. 비기능성 TSC 유전자를 가지는 세포는 또한 혈관 성장 인자를 분비한다. 라파마이신은 mTOR에 높은 특이성으로 결합하여 mTOR의 활성을 저해하고 궁극적으로 세포 성장의 하향 조절한다.
본 발명의 국소적 라파마이신 요법은 라파마이신의 전신 흡수를 매우 낮은 또는 검출 불가능한 농도 (2 ng/ml 미만, 또는 바람직하게 1 ng/ml 미만의 혈중 농도)로 제한하여, TSC 환자의 안면 혈관섬유종, 뿐만 아니라 mTOR 신호전달 경로의 비정상적 활성을 특징으로 하는 다른 피부 병변에 안전하고, 효과적인 치료법을 제공한다.
구체예에서, 국소적 조성물은 크림 기제(cream base)로 제제화된다. 본 명세서에서, 용어 '기제' 및 '담체'는 상호교환적으로 사용된다. 기재라는 용어는 의약학의 과학 맥락에서 사용되는 것과 같은 일반적인 의미를 가진다. 간단히 말해, 크림 기제는 오일 및 물의 안정한 에멀전이다. 일부 양태에서, 크림 기제는 오일 및 물을 대략 동일한 비율로 포함한다. 다른 선택적인 부형제가 기제에 포함될 수 있으며, 하기에서 더욱 상세히 기재된다. 예를 들어, 기제는 항균제, 완충제, 계면 활성제, 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에 국소적 라파마이신 기재되는 조성물의 구체예는 알코올, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 및 변성 (SD) 알코올, 및 다른 건조제 또는 자극제를 포함하지 않는, 비-면포원성(non-comedogenic)의 보습성 담체에 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 바람직하게 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%으로, 라파마이신을 포함한다.
구체예에서, 조성물은 상대적으로 높은 양의, 예를 들어, 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 중량% 초과, 또는 2 중량% 초과, 및 최대 약 5 중량% 양으로 라파마이신을 포함한다.
구체예에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분 (“API”)으로서 라파마이신을 포함하는 국소적 조성물을 제공한다. 구체예에서, 라파마이신은 조성물 내 단독 API이다. 라파마이신은 또한 시롤리무스로도 지칭되며, 본 명세서에서 용어 “라파마이신” 및 “시롤리무스”는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
라파마이신은 스트렙토미세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 마크로사이클릭(macrocyclic) 락톤이다. 이의 분자식은 C51H79NO13이고 분자량은 914.172 g/mol이며, 인간 표피의 표층을 통해 흡수된다. 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 적절한 전달 시스템은 국소적으로 도포된 라파마이신이 피부를 침투하게 하여 안면 혈관섬유종의 진행과 관련된 깊은 표피 기저 세포에 도달하게 한다.
라파마이신의 이성질체, 예컨대, 이성질체 B 및 이성질체 C가 공지되어 있으며, 이의 구조가 미국 특허 제7,384,953호에 도시되어 있다. 일반적으로, 라파마이신은 B 및 C 이성질체의 혼합물이다. 용액에서, 라파마이신 이성질체 B 및 C는 상호변환되고 평형에 도달한다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 구체예에서, API는 이성질체 B:C의 비율이 30:1 초과 또는 35:1 초과인 라파마이신이다. 하나의 구체예에서, 라파마이신은 이성질체 B:C 비율이 3.5% 내지 10%이다. 문헌에서는 라파마이신의 구조를 B 이성질체의 형태로 도시하는 것이 일반적인 관행이며, 이는 하기 도시된 형태이다.
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라파마이신은 백색 내지 미색의 분말이며, 단지 2.6 μg/ml의 매우 낮은 용해도를 가져, 수불용성으로 여겨진다. 라파마이신은 벤질 알코올, 클로로폼, 아세톤, 및 아세토나이트릴에 잘 녹는다. 본 발명에 따라, 국소적 라파마이신 조성물은 첨가된 벤질 알코올, 클로로폼, 아세톤, 또는 아세토나이트릴을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 구체예에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분 (“API”)로서 라파마이신 유도체, 대사산물, 또는 유사체를 포함하는 국소적 조성물을 제공한다. 구체예에서, 라파마이신 유도체, 대사산물, 또는 유사체는 조성물 내 단독 API이다. 구체예에서, API는 에버롤리무스 (아피니토; RAD001), 템시롤리무스 (CCI-779), 리다포로리무스 (과거 데포롤리무스로서 공지됨; AP23573), 우미롤리무스 (Biolimus A9), 조타롤리무스 (ABT-578), 노볼리무스, 및 미올리무스의 구성된 군으로부터 선택되는 라파마이신 유도체, 대사산물, 또는 유사체이다. 구체예에서, API는 에버롤리무스(everolimus), 리다포로리무스(ridaforolimus), 우미롤리무스(umirolimus), 및 조타롤리무스(zotarolimus)로부터 선택되는 라파마이신 유도체 또는 유사체이다. 또 다른 유도체가 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, O-치환된 유도체를 포함하며, 상기 유도체는 시롤리무스의 사이클로헥실 고리의 하이드록실 그룹이 -OR1으로 대체되고, R1 은 선택적으로 치환된 알킬, 아실아미노알킬, 또는 아미노알킬이다.
하기 제시된 결과는 mTOR 억제제가 일반적으로 안면 혈관섬유종 및 mTOR 신호전달의 비정상적 활성화를 특징으로 하는 다른 피부 병태의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 구체예에서, API는 AP23841, KU-0063794, INK-128, EX2044, EX3855, EX7518, AZD08055 및 OSI027으로부터 선택되는 mTOR 억제제이다. 구체예에서, mTOR 억제제는 KU-0063794, AZD8055, INK128, 및 OSI-027으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체예에서, 본 발명은 라파마이신, 프로필렌 글리콜, 및 담체를 포함하는 국소적 라파마이신 조성물을 제공한다. 구체예에서, 담체는 상업적으로 입수 가능한 담체, 예컨대 VanicreamTM 피부 크림 (Pharmaceutical Specialties, Inc., Rochester, MN)일 수 있다. 상기 예시적인 담체는 정제수, 백색 바세린, 소르비톨 용액, 세테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 세테아레쓰- 20, 시메치콘, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소브르산, 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 제조된다. 상기 담체는 기름지지 않고, 보습성이 있으며, 용이하게 펴바를 수 있고, 빠르게 흡수되며, 비-면포원성이다.
바람직하게, 국소적 라파마이신 조성물은 첨가된 알코올, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 및 변성 (SD) 알코올, 또는 첨가된 아세톤, 또는 폼알데하이드를 포함하지 않는다. 구체예에서, 조성물은 기타 자극적인 성분, 예컨대 염료 및 향료를 또한 포함하지 않는다. 구체예에서, 조성물은 첨가된 폴리바이닐리덴 플루오라이드를 포함하지 않는다.
구체예에서, 국소적 라파마이신 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 중량%, 최대 약 5 중량%의 라파마이신을 포함한다. 구체예에서, 국소적 라파마이신 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 2 중량% 초과, 최대 약 5 중량%의 라파마이신을 포함한다. 구체예에서, 국소적 라파마이신 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 중량%, 최대 약 1 중량%의 라파마이신을 포함한다. 특정 구체예에서, 라파마이신의 양은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 또는 5 중량%일 수 있다.
본 명세서에 기재되는 조성물 내 성분의 전체 양은, 달리 명시하지 않는 한, 조성물의 전체 중량을 기준의 중량 백분율 (중량%)이다.
본 발명은 안면 혈관섬유종, 또는 다른 피부 병변의 치료를 필요로 하는 환자에게서, 본 명세서에 기재된 국소적 조성물을 피부에 발병 영역에 도포함으로써, 치료 방법을 제공한다. 상기 논의된 바와 같이, 치료가 필요한 환자는 예를 들어, 안면 혈관섬유종 또는 다른 피부 병변, 예컨대 혈관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 본태성 모세혈관확장증, 가족성 다발성 원판형 섬유종, 및 버찌 혈관종을 특징으로 하는 질병 또는 질환으로 진단받은 환자이다. 구체예에서, 환자는 TSC로 진단받은 환자이다. 다른 구체예에서, 환자는 프로테우스 증후군, 브룩-스피글러 증후군, 피지선 모반, 표피 모반, 구강 편평 태선, 육아종성 구순염, 신경섬유종증 1형, 과증식 증후군, 또는 치육 과형성으로 진단받은 환자이다.
본 명세서에 기재된 방법의 맥락에서, 용어 “치료하다”, “치료”, 및 “치료하는”은 중증도, 기간, 또는 피부 병변의 감소를 지칭하며, 이는 예를 들어 홍반의 존재 및/또는 정도, 평균 병변 크기, 발병 영역 내 병변의 밀도, 및 관여도 중 하나 이상을 포함하는 임상적 파라미터에 의해 평가된다. 구체예에서, “치료”는 또한 새로운 피부 병변, 예컨대 안면 혈관섬유종, 혈관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 본태성 모세혈관확장증, 가족성 다발성 원판형 섬유종, 및 버찌 혈관종의 출현을 감소시키는 것을 포함한다.
구체예에서, 본 명세서에 기재되는 조성물 내 라파마이신의 양은 안면 혈관섬유종, 또는 혈관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 본태성 모세혈관확장증, 가족성 다발성 원판형 섬유종, 및 버찌 혈관종을 포함하는 다른 피부 병변을 치료하기에 효과적인 양이다.
구체예에서, 유효량의 라파마이신은 국소적 라파마이신 조성물의 도포를 위해 본 명세서에 기재된 방법에 따라 피부에 도포되는 양이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따르면, 발병 영역에 도포되는 조성물의 양은 일반적으로 약 5 입방 센티미터 (cm3), 또는 약 5-20 cm3, 또는 약 15-20 cm3의 범위이다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라, 조성물은 치료되는 병변을 포함하는 피부의 발병 영역에, 얇은 층의 조성물로 발병 영역을 커버하기에 적합한 양으로, 예를 들어 발병 영역에 약 5-20 cm3, 또는 약 15-20 cm3 범위의 양으로, 바람직하게 1일 1회 또는 1일 2회 도포된다. 구체예에서, 도포는 1일 1회이다. 구체예에서, 국소적 라파마이신 조성물은 환자의 발병 영역, 예컨대 안면에 국소적으로 도포된다. 구체예에서, 펌프가 조성물의 정해진 양, 예를 들어 약 1 gm (또는 약 5-20 cm3 또는 약 15-20 cm3)을 분배하도록 사용된다. 분배된 양은 피부의 발병 영역에 도포되어 젖거나 또는 씻지 않고 바람직하게 밤새 유지되도록 한다. 조성물은 바람직하게 실온에서 보관 및 사용된다.
구체예에서, 상기 방법은 환자의 피부의 발병 영역에 본 명세서에 기재된 국소적 라파마이신 조성물을 도포하는 단계를 포함하며, 이러한 조성물은 라파마이신을 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 1 중량%, 약 1 중량% 내지 3 중량%, 2.5 중량% 내지 5 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 5 중량%의 양으로 포함한다. 구체예에서, 라파마이신의 양은 조성물의 전체 중량을 기준으로 2 중량% 초과, 최대 5 중량%이다.
상기 논의된 바와 같이, 피부의 발병 영역은 안면 혈관섬유종을 포함할 수 있다. 택일적으로, 발병 영역은 또 다른 유형의 피부 병변, 예컨대 혈관종, 화농성 육아종, 본태성 모세혈관확장증, 혈관 기형 예컨대 포도주색 모반, 림프관종, 가족성 다발성 원판형 섬유종, 또는 버찌 혈관종을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 추가적인 구체에에서, 라파마이신은 약 0.1% 내지 약 5%의 양, 약 0.5% 내지 약 3%의 양, 약 1.0% 내지 약 3%의 양, 또는 약 0.1% 내지 약 1%의 양으로 존재한다. 상기 방법은 또한 환자의 피부의 발병 영역에 국소적 라파마이신-함유 조성물을 원하는 회수만큼 재도포하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 담체는 아세톤, 폼알데하이드, 향료, 및 염료를 포함하지 않는다. 구체예에서, 담체는 정제수, 백색 바세린, 소르비톨 용액, 세테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 세테아레쓰-20, 시메치콘, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소브르산, 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 포함한다.
예시적인 구체예에서, 국소적 라파마이신 조성물은 페이스트를 제조하기 위해 1 gm의 라파마이신 분말을 2 ml 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조된다. 약 10 gm의 적합한 담체 (예컨대 VanicreamTM)가 페이스트에 첨가되고 잘 혼합된다. 추가의 담체가 첨가되어 전체 혼합물을 정확히 100 gm으로 만든다. 혼합물은 혼합기 또는 컴파운더 예컨대 Unguator® (GAKO® International GmbH, 독일, 뮌헨)에 넣고 5분간 혼합하여 1% 라파마이신 크림을 제조한다.
추가의 구체예에서, 국소적 라파마이신 조성물은, 전체 혼합물이 정확히 100 gm으로 만들기 위해, 상기 기재된 10 gm의 1% 라파마이신 크림을 90 그램의 추가 담체와 함께 혼합하여 제조된다. 혼합물은 혼합기 또는 컴파운더 예컨대 Unguator® (GAKO® International GmbH, 독일, 뮌헨)에 넣고 5분간 혼합하여 0.1% 라파마이신 크림을 제조한다.
하기 실시예에서 논의되는 바와 같이, 임상 연구 결과는 최대 1 중량% 라파마이신을 포함하는 국소적 조성물로부터 검출 불가능한 전신 흡수를 나타냈다. 라파마이신의 양은 최대 약 5%로 증가될 수 있고, 낮은 (2 ng/ml 미만 혈중 농도) 또는 검출 불가능한 (1 ng/ml 미만 혈중 농도) 라파마이신을 유지할 수 있는 것으로 예상된다.
또한, 이러한 실시예는 TSC 환자에서 발생하는 혈관섬유종의 치료에 관한 것이지만, 이러한 징후에서 본 명세서에 기재되는 국소적 라파마이신 조성물의 효능은상기 조성물의 용도가 다른 피부 병변의 치료, 특히 비정상적 mTOR 활성과 관련된 병변의 치료로 확장될 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명은 또한 혈관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 본태성 모세혈관확장증, 포도주색 모반, 림프관종, 프로테우스 증후군, 가족성 다발성 원판형 섬유종, Brooke-Speigler 증후군, 피지선 모반, 표피 모반, 버찌 혈관종, 구강 편평 태선, 육아종성 구순염, 치육 과형성 (1차 및 2차), 과증식 증후군, 및 신경섬유종증 1형 (NF-1) 관련 피부 병변을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 유형의 피부 병변의 치료 방법을 제공한다.
상기 논의된 바와 같이, 본 명세서에 기재되는 국소적 조성물의 제제화에서, 무알코올이며, 바람직하게 다른 잠재적인 자극제, 예컨대 아세톤, 폼알데하이드, 향료, 및 염료를 포함하지 않는 담체를 활용하는 것이 바람직하다. 또한 라파마이신 분말을 효과적으로 녹이고 이의 안정성을 유지하는 담체를 활용하는 것이 바람직하다. 담체의 다른 특징으로는 피부 상의 퍼짐성, 피부에 도포한 후의 편안한 느낌 및 피부에 대한 무자극성을 포함될 수 있다. 구체예에서, 담체는 정제수, 백색 바세린, 소르비톨 용액, 세테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 세테아레쓰-20, 시메치콘, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소브르산, 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 중 하나 이상을 포함하지만, 생성된 담체가 원하는 성질을 가지는 한, 이러한 정확한 성분이 엄격하게 필요한 것은 아니다. 백색 바세린은 자극성이 없으며 피부 표면에 라파마이신을 보유하고 가능하게 집중시킬 수 있어, 약물이 혈관섬유종 형성 및 증식을 초래하는 과성장에 유리하게 작용할 수 있다. 시메치콘은 피부 표면을 또한 진정시킨다.
일부 구체예에서 국소적 라파마이신 조성물은 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함한다. 구체예에서, 하나 이상의 첨가제는 자외선 차단제 또는 자외선 방지크림을 포함할 수 있으며, 예로서 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: p-아미노벤조산 (PABA:(0-15%), 패디메이트 O (OD-PABA, 옥틸다이메틸-PABA, σ-PABA: 0 - 10%), 페닐벤즈이미다졸 설폰산 (엔슐레졸, Eusolex® 232 (Merck, Kenilworth, NJ), PBSA, Parsol® HS (DSM Nutritional Products, Basel): 0 내지 8%), 시녹세이트 (2-에톡시에틸 p- 메톡시신나메이트: 0-6%), 다이옥시벤존 (벤조페논-8: 0-3%), 옥시벤존 (벤조페논-3, Eusolex® 4360, EscalolTM 567 (Ashland, Garland,TX):0- 10%), 호모살레이트 (호모메틸 살리실레이트, HMS: 0 - 15%), 메틸 안트라닐레이트 (메라디메이트: 0-5%), 옥토크릴렌 (Eusolex® OCR, 2-사이아노-3,3-다이페닐 아크릴산, 2-에틸헥실에스터: 0-10%), 옥틸 메톡시신나메이트 (옥티녹세이트, EMC, OMC, 에틸헥실 메톡시신나메이트, Escalol 557, 2-에틸헥실-파라메톡시신나메이트, Parsol MCX: 0 - 20%) 옥틸 살리실레이트 (Octisalate, 2- 에틸헥실 살리실레이트, EscalolTM 587: 0 - 10%), 설리소벤존 (2-하이드록시-4- 메톡시벤조페논-5-설폰산, 3-벤조일-4-하이드록시-6-메톡시벤젠설폰산, 벤조페논-4, EscalolTM 577: 0- 10%), 트롤아민 살리실레이트 (트라이에탄올아민 살리실레이트: 0- 12%), 아보벤존 (1-(4-메톡시페닐)-3-(4-tert-뷰틸 페닐)프로페인-1,3-다이온), 뷰틸 메톡시 다이벤질메테인 (BMDBM, Parsol® 1789, Eusolex® 9020: 0-10%), 에캄슐 (Mexoryl SX, 트레프탈리덴 다이캄포 설폰산: 0 -10%); 및 바람직한 구체예에서는, 물리적 자외선 방지 크림, 예컨대 티타늄 다이옥사이드 (0-25% 이상) 및 아연 옥사이드 (0-25% 이상)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
구체예에서, 하나 이상의 첨가제는 하나 이상의 화장품 성분, 예컨대 파운데이션 또는 컨실러, 또는 적절한 원하는 색조 또는 색을 생성하는 적절한 성분을 포함할 수 있다. 이러한 화장품 성분은 하나 이상의 안료 예컨대 티타늄 다이옥사이드, 산화철, 산화아연, 카올린, 또는 이의 또는 이의 변형 또는 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 루틸 또는 아나타제 티타늄 다이옥사이드, 뿐만 아니라 적색, 황색 및 흑색 산화철이 포함될 수 있다. 상기와 같은 화장품 성분은 일반적으로 제품 전반에 걸쳐 적절한 색상 및 시간 경과에 따른 색상 유지와 함께 에멀전 안정성을 필요로 한다. 이것은 일반적으로 오일과 수상 상호 작용, 유화제, 필름 형성제 및 상이한 분말 및 안료 사이의 균형을 필요로 한다. 파운데이션을 제제화하기 위해 가장 흔히 사용되는 에멀젼은 o/w 및 w/o일 수 있고, 실리콘이 일반적으로 사용된다. 화장용 파운데이션의 바람직한 예로는 티타늄 다이옥사이드 (약 15 중량%), 황색 산화철 (약 2.85 중량%), 적색 산화철 (약 1.35 중량%), 및 흑색 산화철 (약 1.1 중량%)을 포함하는 안료의 조합을 포함할 수 있따. 이러한 화장품 성분의 조합은 국소적 라파마이신-함유 조성물에도 또한 원하는 대로 조정된 적절한 중량 백분율로 사용될 수 있다. 안료와 함께 사용되는 추가의 성분으로는 충전제, 예컨대 탈크, 미카, 및 메치콘, 피부 밀착 성분, 예컨대 아연 스테아레이트, 보존제, 예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 및 결합제, 예컨대 코코 카프릴레이트/카프레이트를 포함할 수 있다. 상기 성분은 화장품 성분과 함께 국소적 라파마이신-함유 조성물에 사용될 수 있다.
구체예에서, 다음 중 하나 이상의 첨가제가 선택될 수 있다: 항균제; 산화 방지제 (예를 들어, 아스코르브산, 소듐 설파이트 및 소듐 하이드로젠-설파이트); 완충제 (예를 들어, 보레이트, 바이카보네이트, Tris-HCl, 시트레이트, 포스페이트 및 다른 유기산); 킬레이트제 (예를 들어, 에틸렌다이아민 테트라아세트산 (EDTA)); 착화제 (예를 들어, 폴리바이닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린, 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 에멀전화제; 친수성 중합체 (예를 들어, 폴리바이닐피롤리돈); 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소브르산 및 과산화수소); 용매 (예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올 (예를 들어, 만니톨 및 소르비톨); 현탁제 (예를 들어, 나노입자); 폴록사머 188; 폴리(d,-락트산); 프로필렌 카보네이트; 계면 활성제 또는 습윤제 (예를 들어, 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스터, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 트리톤TM (Dow Chemical, Midland, MI), 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 및 틸록사폴); 안정성 증진제 (예를 들어, 수크로스 및 소르비톨); 삼투압 증진제 (예를 들어, 알칼리 금속 할라이드 (예를 들어, 소듐 또는 포타슘 클로라이드), 만니톨, 및 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제; 및 기타 인정되는 약제학적 아쥬반트. “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20th edition (Gennaro, LWW, December 15, 2000), 22nd edition, (Allen, Loyd V., Pharmaceutical Press, September 15, 2012).
구체예에서, 하나 이상의 첨가제로는 나이아신 아마이드를 포함한다.
실시예: 임상 연구
연구는 TSC로부터 기인하는 혈관섬유종 크기를 감소시키고 새로운 혈관섬유종 성장을 억제함에 있어 국소적 라파마이신을 평가하기 위해 수행하였다. 10개의 임상 연구 사이트(9개는 미국 및 1개는 호주)를 활용하였다. 총 177명의 환자가 연구에 참여하였으며, 3개의 치료군: 플라시보 (n = 58), 저용량 라파마이신, 0.1% (n=61), 및 고용량 라파마이신, 1.0% (n=58)에 배정되었다. 154명이 시험을 완료하였다.
각 사이트에서 각 치료군의 동일한 피험자를 확보하기 위해 전산 블록 무작위배정을 수행하여, 각 사이트에서 계층화했다. 6명의 블록 크기를 사용하였다 (각 치료 2회). 시험 전반에 걸쳐 치료 할당은 대상체, 연구자, 및 결과 평가자에게 가려졌다 (삼측 눈가림(triple blinding)). 병은 대상체 ID로만 라벨링하였고, 오직 약국 및 보안실만 열쇠를 가지고 있었다. 각각의 병은 1% 라파마이신 크림 (고용량), 0.1% 라파마이신 크림 (저용량), 또는 비히클만 포함하며 라파마이신은 포함하지 않는 크림 (플라시보) 중 하나로서 상기 기재된 약 0.5 그램의 제제를 분배하기 위한 펌프를 장착하였다.
대상체는 발병 영역에 밤새 국소적 제제를 도포하였고, 밤새 씻지 않고 밤새 크림을 그대로 두었다. 환자는 6개월 동안 매달 추적 관찰을 받았고, 총 7회 방문하였다 (기준선 = 제1회 방문, 6개월 후 = 제7회 방문). 연구 기간 동안 첫 방문 및 매달 사진으로 문서화하였다.
임상 시험의 초기 부분에서, 라파마이신의 혈중 농도를 추출하여 매달 흡수를 평가하였다. 이러한 임상 시험 기간 동안, 대상체는 전신 라파마이신 흡수의 증거를 가지지 않았다. 사실, 한 명의 (저용량) 대상체는 전체 개월의 치료를 중단했고, 다음 날 검출 불가능한 라파마이신 농도를 나타냈다. 따라서, 따라서 임상 시험 중에 혈청 측정을 중단하기 위해 시험 프로토콜을 변경했다.
기준 사진 및 최종 사진은 치료 그룹 및 촬영 시기 (기준 사진 대 후속 사진)를 가리고, 두 명의 독립적인 피부과 전문의가 검토하였다.
혈관섬유종 평가 척도는 또한 시험에 걸쳐 환자에게서 발견된 혈관섬유종의 존재, 크기, 및 밀도를 평가하도록 사용되었다. 4개의 안면 영역 (이마, 코, 턱, 뺨)을 평가하였다. 각 안면 영역에서 4가지를 평가하였다 (홍반, 크기, 밀도, 관여도). 각 평가에서 0 - 4 점을 부여하였다. 각 영역에 대한 점수는 (홍반 + 크기 + 밀도) x 관여도로서 계산하였다. 전체 혈관섬유종 척도 (AGS) = 모든 4개 영역의 합. 임의의 유경성(pedunculated) 혈관섬유종 병변에 대해 점수에 10점을 추가하였다. 이로써 가능한 점수 범위는 0 - 202이었다. 도 1은 AGS를 계산하기 위해 사용되는 분류 차트의 다이아그램을 도시한다. 이러한 평가에서, 코 영역은 비강골에 확장되고, 비익구 및 비강의 바로 측면 피부로 확장되었다. 턱 영역은 입의 측부 교합으로부터 직선을 그려서 정의하였다.
임상 시험에 참여한 개인의 기본 인구 통계는 아래 표 1에 제공된다.
표 1: 연구 참가자 통계
플라시보 (n=58) 저용량 (n=61) 고용량 (n=58)
연령 (SD) 22 (15) 21 (12.4) 19 (13.3)
성별 (% 남성) 29 (50%) 31 (51%) 23 (40%)
플라시보 (n=41) 저용량 (n=45) 고용량 (n=48)
기준 AGS, 39 (23-66) 38 (26-68) 37 (26-64.5)
기준 AGS, 평균 43.5 (22.2) 47.3 (27.3) 45.5 (22.1)
도 2는 피부과 전문의(약칭 “s” 및 “y”로 표시) 모두에게 보고된 바와 같이 3개의 치료군 (플라시보, 저용량, 및 고용량)에 대해 평균 AGS의 변화를 도시한다. 도 3은 피부과 전문의 모두에 대해 조합된 3개의 치료군 (플라시보, 저용량, 및 고용량)에 대한 모든 AGS의 변화를 도시한다.
피부과 전문의는 또한 첫 달과 치료 후 동일한 환자의 두 장의 사진 (A와 B)을 보여주는 슬라이드를 제공받았고, 얼굴 혈관 섬유가 덜 두드러진 것처럼 보이는 사진 (A 또는 B)을 나타내는 폼을 완성하도록 요청받았다. 두 사진에서 병변이 동일하게 나타난 경우 동일함(SAME)을 선택할 수 있는 옵션이 있었다. 피부과 전문의는 필요한 만큼 환자의 고해상도 이미지를 확대할 수 있었다. 도 4A는 제1 피부과 전문의에 의해, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 눈에 띄는 병변이 덜한 환자의 비율을 나타낸다. 도 4B는 제2 피부과 전문의에 의해, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 눈에 띄는 병변이 덜한 환자의 비율을 나타낸다. 도 4C는 피부과 전문의 모두에 의해, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 눈에 띄는 병변이 덜하거나 동일한 병변의 환자의 비율을 나타낸다. 도 4D는 피부과 전문의 모두에 의해, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 눈에 띄는 병변이 덜한 환자의 비율을 나타낸다. 도 4E는 피부과 전문의 모두에 의해, 기준선과 비교하여 각 치료군에서의 치료 후 병변이 더욱 두드러지는 환자의 비율을 나타낸다.
환자는 또한 제1회, 제4회, 및 제7회 방문 동안 삶의 질에 대해 질문을 받았다. 이것은 피부 임상 실험에서 일반적으로 사용되는 설문지인, 피부질환-삶의 질 영향 평가 설문 지수 (DQLI)를 사용하여 계산하였다. 점수를 합산하여 표로 나타냈다. 도 5는 제1회 내지 제7회 방문 사이에 개선된 DQLI를 보고한 각 치료군에서 환자의 비율을 도시한다. 도 6은 제7회 내지 제1회 방문 사이에 각 치료군의 환자에 대한 DQLI의 변화를 도시한다. 도 7은 제4회 내지 제7회 방문 사이에 각 치료군의 환자에 대한 기준선으로부터 DQLI의 변화를 도시한다.
29명의 대상체(16%)는 시험을 완료하지 못하였다. 18명의 대상체는 원인 불명의 이유로 시험을 중단하였다. 5명의 대상체는 부적합을 나타냈고, 3명은 부작용 (AE)을 보였고, 2명은 구강 m-TOR 억제를 시작했고, 한 명은 관련이 없는 문제를 가지고 있었다. 3개의 치료군의 모든 환자에 대한 부작용 (AE), 시험 관련 부작용 (관련 AE) 및 심각한 관련 부작용 (관련 SAE)이 하기 표 2에 나타난다. 표 3은 AE의 특성으로 세분화된 각 치료군에 대한 모든 부작용을 보여준다.
표 2 : 부작용
AE 관련 AE 관련 SAE
플라시보 (n=58) 13 (22%) 8 (14%) 2명 중 0명
저용량 (n=61) 20 (33%) 10 (16%) 2명 중 0명
고용량 (n=58) 19 (33%) 13 (22%) 2명 중 0명
표 3 : 부작용 세부사항
피부 호흡 위장관 비뇨생식기/부인과 신경 기타
플라시보 8 3* 1* 1
저용량 11 4 1* 2 1 1*
고용량 15 2 1* 1*
표 2 및 3에 나타난 바와 같이, 부작용은 일반적이지만 보통 사소하다. 모든 관련 AE는 본질적으로 피부과 질환이었고, 연구 제품과 관련된 것은 없었다. 2가지의 심각한 AE (SAE)가 각 치료군에서 보고되었고, 모두 조사 또는 임상 시험 제품과는 관련이 없었다. SAE에는 호흡 곤란 (SOB), 뇌실막밑 거대세포 별아교세포종 (SEGA) 절제술, 담낭 절제술, 봉와직염, 구토 및 수두증이 포함되었다.
전체적으로, 결과는 대부분의 대상체에서 국소적 라파마이신이 잘 견디는 것을 나타냈다. 치료와 관련된 중도 탈락이나 치료가 종료된 AE가 거의 없었다. 고용량 국소적 라파마이신 (1.0%)은 모든 결과를 유의하게 개산시켰다. 혈관섬유종 평가 척도는 고용량 (-6), 저용량 (-0.5), 및 플라시보 (0) (p<0.001)의 평균 점수의 중간값 변화를 나타냈다. 비교 개선과 관련하여, 두 피부과 전문의 모두로부터 모든 치료군에서 더 나은 결과가 보고되었으며, 고용량 (65 %) 대 저용량 (25 %) 대 플라시보 (20 %) (p <0.001)를 포함한다. 대상체의 삶의 질 (p=0.037) 및 용량 반응 경향 (p=0.01)도 또한 고용량 조사 제품에 있어 양성이었다.

Claims (18)

  1. 안면 혈관섬유종, 또는 다른 피부 병변의 치료를 필요로 하는 환자에서, 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 0.1 중량% 내지 5 중량%의 라파마이신, 액체 글리콜, 및 피부과적으로 허용되는 담체를 포함하고, 이러한 조성물은 알코올을 포함하지 않는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 치료가 필요한 환자는 결절성 경화증 (TSC)으로 진단된 환자인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 다른 피부 병변은 혈관종(hemangioma), 혈관 기형(vascular malformation), 화농성 육아종(pyogenic granuloma), 본태성 모세혈관확장증(essential telangiectasia), 가족성 다발성 원판형 섬유종(familial multiple discoid fibroma), 및 버찌 혈관종(cherry angioma)으로부터 선택되는 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 혈관 기형은 포도주색 모반(port wine stain) 또는 림프관종(cherry angioma)인 조성물.
  5. 청구항 1항에 있어서, 상기 용도는 다른 피부 병변의 치료용이며, 치료가 필요한 환자는 프로테우스(Proteus) 증후군, 브룩-스피글러 증후군(Brooke-Speigler syndrome), 피지선 모반(nevus sebaceous), 표피 모반(epidermal nevus), 구강 편평 태선(oral lichen planus), 육아종성 구순염(chelitis granulomatosis), 신경섬유종증 1형(neurofibromatosis type 1), 과증식 증후군(overgrowth syndrome), 또는 치육 과형성(gingival hypertrophy)으로 진단된 환자인 조성물.
  6. 청구항 1-5 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 3 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 5 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  7. 청구항 1-5 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신은 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 또는 5 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  8. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 첨가된 폼알데하이드, 향료, 및 염료를 포함하지 않는 조성물.
  9. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 첨가된 아세톤을 포함하지 않는 조성물.
  10. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 첨가된 폴리바이닐리덴 플루오라이드를 포함하지 않는 조성물.
  11. 청구항 1-10 중 어느 한 항에 있어서, 액체 글리콜은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤으로부터 선택되는 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 액체 글리콜은 프로필렌 글리콜인 조성물.
  13. 청구항 1-11 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 정제수, 백색 바세린, 소르비톨 용액, 세테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 세테아레쓰-20, 시메치콘, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소브르산, 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  14. 안면 혈관섬유종의 치료를 필요로 하는 환자에게서 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 2 중량% 내지 5 중량%, 또는 약 2.5중량% 또는 3 중량% 내지 5 중량% 양의 라파마이신, 1-8 중량%의 양의 액체 글리콜, 및 피부과적으로 허용되는 담체를 포함하며, 이러한 조성물은 첨가된 알코올, 아세톤, 및 폴리바이닐리덴 플루오라이드를 포함하지 않고, 모든 중량 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준인 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 액체 글리콜은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤으로부터 선택되는 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 액체 글리콜은 프로필렌 글리콜인 조성물.
  17. 청구항 1-16 중 어느 한 항에 있어서, 평균 크기 및 병변의 수의 감소로서 결정된 바와 같이, 안면 혈관섬유종의 치료에 효과적인 조성물.
  18. 청구항 1-16 중 어느 한 항에 있어서, 피부과적으로 허용되는 담체는 크림으로 제제화되는 조성물.
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