KR20190038791A

KR20190038791A - 전신 홍반성 루푸스의 바이오마커 시그니처 및 그 용도

Info

Publication number: KR20190038791A
Application number: KR1020197000245A
Authority: KR
Inventors: 카를 보레바에크; 파얌 델파니; 린다 덱슬린 멜비; 크리스터 빈그렌
Original assignee: 이뮤노비아 에이비
Priority date: 2016-06-07
Filing date: 2017-06-07
Publication date: 2019-04-09
Also published as: EP3465209A1; RU2018142846A3; AU2017277583A9; JP2019526810A; AU2017277583A1; US20200041504A1; CA3026574A1; CN109690312A; WO2017211896A9; BR112018075223A2; RU2018142846A; WO2017211896A1; MX2018015140A; US20230063017A1; GB201609951D0

Abstract

본 발명은 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 방법으로서, (a) 시험 받을 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 표 A에 정의된 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하되, 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양이 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 나타내는, 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 어레이 및 키트에 관한 것이다.

Description

전신 홍반성 루푸스의 바이오마커 시그니처 및 그 용도

본 발명은 전신 홍반성 루푸스 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커뿐만 아니라 그의 시그니처(signature)와 어레이 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

전신 홍반성 루푸스(SLE)는 이질적인 증상을 보이는 중증의 만성 전신성 자가 면역 질환이다(1, 2). 이 질환은 아직 예측할 수 없는 방식으로 발적(flare)과 완화(remission)의 기간이 교대로 나타나는 것이 특징이다. SLE의 치료는 증상을 다루는 것으로 지금까지 제한되어 있으며, 본질적으로 발적의 영향을 줄이고 최소화하려고 한다(3). 손상의 누적은 시간의 경과에 따른 질병 활성도의 함수이고, 치료 및/또는 동반 질환의 부작용은 이환율 및 사망률과 관련이 있다. 그러므로, 발병, 중증도 및 발적의 반응, 특히 신장 활동 수준을 예측하고, 탐지하고, 모니터하는 새로운 수단은 치료법 선택 및 치료의 개선뿐만 아니라 예후에 필수적이다(2-4). 현재, 질병 활성도는(10일 또는 30일에 걸쳐 연구한) 9개의 장기의 24개의 설명자(descriptor)에 기초한 SLEDAI-2K 같은 지수를 사용하여 평가한다(5). SLE의 신장 침범에 대한 모니터링은 종종 소변의 현미경 평가에 의존하고, 이는 큰 방법론의 단점과 연관된 것으로 밝혀졌다(6). 지금까지 신장 조직 검사는 질병 활성도와 신장 침범 여부를 평가하는 데 있어서 최적의 표준이었지만 혈액 기반 검사와 같은 신속하고 최소 침습적인 방법이 분명히 필요하다.

역사적으로, 주로 C1q, C3, C4, IL-6, TNF-α 및 다양한 자가 항체와 같은 주요 단일 혈청 바이오마커가 발적의 검출 및 모니터링을 위해 연구되었지만 성능은 서로 다르고 일반적으로 낮다(4, 7-11). 그러므로 최근 몇 년 사이, SLE 및 SLE 질병 활성도를 보다 잘 반영한 바이오마커 패널의 해독 시도가 있었다(12-17). 예를 들어, 리(Li) 및 동료 연구자들은 30-플렉스(plex) 항원 배열을 사용하여 더 심한 질병 활성도를 가진 루푸스 환자를 식별하려고 시도한 후보 혈청 자가 항체 클러스터를 상세히 기술했다(18). 또한, 바우어(Bauer) 및 동료 연구자들은 기존의 항체 마이크로어레이를 사용하여 질병 활성도에 대해 혈청 케모카인(IP-10, MCP-1 및 MIP3B)의 3-플렉스 패널을 사전 검증했다(16, 17).

보다 최근에 고성능 재조합 항체의 마이크로-어레이 및 나노-어레이 셋업이 SLE와 연관된 다중화 혈청 및 소변 바이오마커를 해독하기 위해 사용되었다(19, 20)(

et al, submitted; Delfani et al, 2016, Lupus 26(4):373-387). 이들 프로젝트에서 저자들은 주로 면역 조절 단백질을 표적으로 하여 임상 면역 단백체학(clinical immunoproteomics)(21)으로 알려진 접근법에서 SLE에 대한 특이적이고 민감한 센서로서 면역 시스템의 사용을 탐구했다. 연구 결과는 SLE, SLE 표현형 및 SLE 질병 활성도를 반영하는 다중화 후보 혈청(및 소변) 바이오마커가 해독될 수 있음을 보여주었다.

그러나, 활동성(발적) 및 수동(완화/비발적) 질환 상태를 신속하게 확인하여 발적의 신속한 치료 및 비발적 중에 치료 철회를 가능하게 하여 활동성 질환의 비치료 및 과치료(비활동성 SLE 중에 치료 관리)로 인한 손상을 최소화하기 위해 질병 활성도에 대한 바이오마커 및 바이오마커 시그니처를 식별할 필요가 있다.

본 발명은 발적 및 완화 중에 수집된 SLE 샘플을 사용하여 수행된 혈청 단백질 발현 프로파일링의 연구에서 유래한다. 개선된 성능을 나타내고 더 큰 면역 조절 단백질(19)(Delfani et al, 2016, 상기)을 표적으로 하는, 재최적화된 재조합 항체 마이크로어레이 플랫폼을 적용하였다. 결과는 질병 활성도를 반영하는 응축 고성능 혈청 바이오마커 시그니처가 조혈청(crude serum) 샘플에서 해독될 수 있음을 보여주었다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커(들)의 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 방법을 제공하되, 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커의 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양은 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 나타낸다.

대안으로 또는 추가로, 방법은

(a) 시험 받을 샘플을 제공하는 단계; 및

(b) 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커(들)의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이러한 단계를 포함하되,

표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커(들)의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양은 대상의 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태를 나타낸다.

따라서, 본 발명은 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커 및 바이오마커 시그니처를 제공한다.

"전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태"라는 용어는 (i) SLE의 존재 또는 부재(예컨대, 비-SLE에서 활동성 SLE, 비-SLE에서 비활동성 SLE 및/또는 비-SLE에서 고활동성 SLE의 판별), 및 (ii) SLE의 활동성(예컨대, 비활동성 SLE와 활동성 SLE, 및/또는 비활동성 SLE와 고활동성 SLE의 판별)을 포함하거나 의미할 수 있다.

따라서, 하나의 구현예에서, 방법은 대상의 활동성 SLE(예컨대, SLE 발적)를 진단하기 위한 것이다.

바람직하게는, 개체는 인간이지만, (바람직하게는 말, 돼지, 소, 양, 개 및 고양이를 포함하는 농업 또는 상업적으로 중요한) 길들여진 포유류와 같은 임의의 포유류일 수 있다.

의심의 여지를 없애기 위해, 단계 (a)에서 하나 초과, 예를 들어 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 상이한 질환 상태의 시험 샘플을 제공할 수 있다. 단계 (a)는 적어도 2개의 시험 샘플, 예를 들어 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상 또는 100개 이상의 시험 샘플을 제공할 수 있다. 다수의 시험 샘플이 제공되는 경우, 이들은 동일한 유형(예컨대, 모든 혈청 또는 소변 샘플) 또는 상이한 유형(예컨대, 혈청 및 소변 샘플)일 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 방법은

(c) 시험 대상과 상이한 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 갖는 개체로부터의 대조 샘플을 제공하는 단계; 및

(d) 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 대조 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 추가로 포함하되,

단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양이 대조 샘플에서의 존재 및/또는 양과 상이한 경우에 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태가 확인된다.

의심의 여지를 없애기 위해, 단계 (c)에서 하나 초과의 질환 상태, 예를 들어 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 상이한 질환 상태의 대조 샘플을 제공할 수 있다. 단계 (c)는 적어도 2개의 대조 샘플, 예를 들어 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상 또는 100개 이상의 대조 샘플을 제공할 수 있다. 다수의 대조 샘플이 제공되는 경우, 동일한 유형(예컨대, 모든 혈청 또는 소변 샘플) 또는 상이한 유형(예컨대, 혈청 및 소변 샘플)일 수 있다. 바람직하게는, 시험 샘플 유형 및 대조 샘플 유형은 일치/상응한다.

"대조 샘플에서의 존재 및/또는 양과 상이한"이란 말은 시험 샘플에서의 하나 이상의 바이오마커의 존재 및/또는 양이 하나 이상의 대조 샘플에서의 해당 존재 및/또는 양(또는 이를 나타내는 선결정된 기준값)과 상이한 것을 의미하거나 포함한다. 바람직하게는, 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양은 하나 이상의 대조 샘플(예컨대, 음성 대조 샘플)의 적어도 ±5%, 예를 들어, 적어도 ±6%, ±7%, ±8%, ±9%, ±10%, ±11%, ±12%, ±13%, ±14%, ±15%, ±16%, ±17%, ±18%, ±19%, ±20%, ±21%, ±22%, ±23%, ±24%, ±25%, ±26%, ±27%, ±28%, ±29%, ±30%, ±31%, ±32%, ±33%, ±34%, ±35%, ±36%, ±37%, ±38%, ±39%, ±40%, ±41%, ±42%, ±43%, ±44%, ±45%, ±41%, ±42%, ±43%, ±44%, ±55%, ±60%, ±65%, ±66%, ±67%, ±68%, ±69%, ±70%, ±71%, ±72%, ±73%, ±74%, ±75%, ±76%, ±77%, ±78%, ±79%, ±80%, ±81%, ±82%, ±83%, ±84%, ±85%, ±86%, ±87%, ±88%, ±89%, ±90%, ±91%, ±92%, ±93%, ±94%, ±95%, ±96%, ±97%, ±98%, ±99%, ±100%, ±125%, ±150%, ±175%, ±200%, ±225%, ±250%, ±275%, ±300%, ±350%, ±400%, ±500%또는 적어도 ±1000%만큼 하나 이상의 대조 샘플에서의 존재 또는 양(또는 대조 샘플의 평균)과 상이하다.

대안으로 또는 추가로, 시험 샘플에서의 존재 또는 양은 대조 샘플에서의 평균 존재 또는 양과 적어도 >1 표준 편차, 예를 들어 대조 샘플에서의 평균 존재 또는 양과 ≥1.5, ≥2, ≥3, ≥4, ≥5, ≥6, ≥7, ≥8, ≥9, ≥10, ≥11, ≥12, ≥13, ≥14 또는 ≥15 표준 편차만큼 대조 샘플에서의 평균 존재 또는 양과 상이하다. 임의의 적합한 수단이 표준 편차를 결정하는 데 사용될 수 있지만(예컨대, 직접, 제곱의 합, 웰포드(Welford's)), 하나의 구현예에서 표준 편차는 직접적인 방법(즉, [샘플의 제곱의 합에서 평균을 뺀 값을 샘플의 수로 나눈 값]의 제곱근)을 사용하여 결정된다.

대안으로 또는 추가로, "대조 샘플에서 존재 및/또는 양이 상이한"이란 말은 시험 샘플에서 존재 또는 양이 통계적으로 유의한 방식으로 대조 샘플에서의 양과 상관 관계가 없음을 의미하거나 포함한다. "통계적으로 유의한 방식으로 대조 샘플에서의 양과 상관 관계가 없는"이란 말은 시험 샘플의 존재 또는 양이 p-값 >0.001, 예를 들어 >0.002, >0.003, >0.004, >0.005, >0.01, >0.02, >0.03, >0.04, >0.05, >0.06, >0.07, >0.08, >0.09 또는 >0.1로 대조 샘플의 존재 또는 양과 상관 관계가 있음을 의미하거나 포함한다. z-검정, t-검정, 스튜던트 t-검정, f-검정, 만-휘트니 U 검정, 윌콕슨 시그니처-순위 검정 및 피어슨 카이-제곱 검정을 포함하는, 당업자에게 알려진 p-값을 결정하는 임의의 적합한 수단이 사용될 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 방법은

(e) 시험 대상과 동일한 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태를 갖는 개체로부터의 대조 샘플을 제공하는 단계; 및

(f) 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 대조 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 추가로 포함하되,

단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 발현이 단계 (f)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 대조 샘플에서의 발현에 상응하는 경우에 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태가 확인된다.

의심의 여지를 없애기 위해, 단계 (e)에서 하나 초과, 예를 들어 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 상이한 질환 상태의 대조 샘플을 제공할 수 있다. 단계 (e)는 적어도 2개의 대조 샘플, 예를 들어, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상 또는 100개 이상의 대조 샘플을 제공할 수 있다. 다수의 대조 샘플이 제공되는 경우, 동일한 유형(예컨대, 모든 혈청 또는 소변 샘플) 또는 상이한 유형(예컨대, 혈청 및 소변 샘플)일 수 있다. 바람직하게는, 시험 샘플 유형 및 대조 샘플 유형은 일치/상응한다.

"대조 샘플에서의 존재 및/또는 양에 상응하는"이란 말은 존재 및/또는 양이 양성 대조 샘플의 해당 존재 및/또는 양과 동일하거나; 하나 이상의 음성 대조 샘플(또는 이를 나타내는 선결정된 기준값)보다 하나 이상의 양성 대조 샘플의 해당 존재 및/또는 양과 더 가까운 것을 의미하거나 포함한다. 바람직하게는, 상기 존재 및/또는 양은 하나 이상의 대조 샘플(또는 대조 샘플의 평균)의 해당 존재 및/또는 양의 ±40% 이내, 예를 들어 하나 이상의 대조 샘플(예컨대, 양성 대조 샘플)의 ±39%, ±38%, ±37%, ±36%, ±35%, ±34%, ±33%, ±32%, ±31%, ±30%, ±29%, ±28%, ±27%, ±26%, ±25%, ±24%, ±23%, ±22%, ±21%, ±20%, ±19%, ±18%, ±17%, ±16%, ±15%, ±14%, ±13%, ±12%, ±11%, ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±6%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.05% 이내 또는 0% 이내이다.

대안으로 또는 추가로, 시험 샘플에서 존재 또는 양의 차이는, 상이한 그리고 상응하는 바이오마커 발현에 대한 표준 편차 범위가 겹치지 않으면(예컨대, 인접하지만 겹치지 않는 경우), (대조 샘플에서의 평균 존재 또는 양으로부터의) ≤5 표준 편차, 예를 들어 대조 샘플에서의 평균 존재 또는 양으로부터의 ≤4.5, ≤4, ≤3.5, ≤3, ≤2.5, ≤2, ≤1.5, ≤1.4, ≤1.3, ≤1.2, ≤1.1, ≤1, ≤0.9, ≤0.8, ≤0.7, ≤0.6, ≤0.5, ≤0.4, ≤0.3, ≤0.2, ≤0.1 또는 0 표준 편차이다.

대안으로 또는 추가로, "대조 샘플에서 존재 및/또는 양에 상응하는"이란 말은 시험 샘플에서 존재 또는 양이 통계적으로 유의한 방식으로 대조 샘플에서의 양과 상관 관계가 있음을 의미하거나 포함한다. "통계적으로 유의한 방식으로 대조 샘플의 양과 상관 관계가 있는"이란 말은 시험 샘플에서 존재 또는 양이 p-값 ≤0.05, 예를 들어 ≤0.04, ≤0.03, ≤0.02, ≤0.01, ≤0.005, ≤0.004, ≤0.003, ≤0.002, ≤0.001, ≤0.0005 또는 ≤0.0001로 대조 샘플의 해당 존재 또는 양과 상관 관계가 있음을 의미하거나 포함한다.

바이오마커의 차등 발현(상향-조절 또는 하향-조절) 또는 그의 결여는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있다. 차등 발현은 적어도 0.05 미만의 p값(p = <0.05), 예를 들어 적어도 <0.04, <0.03, <0.02, <0.01, <0.009, <0.005, <0.001, <0.0001, <0.00001 또는 적어도 <0.000001로 결정된다. 대안으로 또는 추가로, 차등 발현은 서포트 벡터 머신(support vector machine, SVM)을 사용하여 결정된다. 대안으로 또는 추가로, SVM은 하기에 기술된 SVM이다.

차등 발현은 단일 바이오마커 또는 조합으로(즉, 바이오마커 시그니처로서) 고려되는 다수의 바이오마커와 관련될 수 있는 것으로 당업자는 이해할 것이다. 따라서, p값은 단일 바이오마커 또는 바이오마커 군과 연관될 수 있다. 따라서, 개별적으로 고려될 때 차등 발현의 0.05 초과의 p값을 갖는 단백질은 그럼에도 불구하고 그의 발현 수준이 하나 이상의 다른 바이오마커와 조합으로 고려될 때 본 발명에 따른 바이오마커로서 여전히 유용할 수 있다.

첨부된 실시예에서 예시된 바와 같이, 조직, 혈액, 혈청 또는 혈장 시험 샘플에서 특정 단백질의 발현은 개체에서 SLE-관련 질환 상태를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 단일 시험 샘플에서 특정 혈청 단백질의 상대적 발현은 개체의 SLE의 활성을 나타낼 수 있다.

대체 또는 추가 구현예에서, 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양은 단계 (d) 및/또는 (f)에서의 측정을 나타내는 소정의 기준값에 대하여 비교된다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 A에 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 A에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 또는 69개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 CHX10(3)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 LUM의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 Cyst. C의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 ATP5B(2)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 베타-갈락토시다아제의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 DUSP9의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-1 알파의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-1 베타의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(13)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(14)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(3)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(4)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(5)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(7)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 모티프(8)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 MYOM2(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 PSA의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 Sox11a의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표면 Ag X의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 TBC1D9(2)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 안지오모틴(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 APOA1(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 BTK(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 C1 est. inh(3)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 C1q의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 C1s의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 C3의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 C4의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 C5(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 CD40의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 CD40 리간드의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 에오탁신(Eotaxin)(3)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 인자 B의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 GLP-1의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 GM-CSF의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 HLA-DR/DP의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 ICAM-1의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IFN-감마(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IgM의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-10(1)의 존재 및/또는 양의 측정을 포함하거나 배제하고; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-11(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-12(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-13(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-16(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-18의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-1ra의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-2(2)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-3의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-4의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-5의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-6의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-7의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-8의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 IL-9의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안 적으로 또는 추가적으로, 단계 (b)는 인테그린 알파-10의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 JAK3의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 LDL(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 렙틴(Leptin)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 루이스(Lewis) x(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 MCP-1의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 MCP-3(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 MCP-4(2)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 프로카텝신(Procathepsin) W의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 란테스(RANTES)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 Sialle x의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 TGF-베타1의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 TNF-알파(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 TNF-베타의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다; 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 VEGF(1)의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함하거나 배제한다.

하나의 구현예에서, 바이오마커 mRNA 및/또는 아미노산 서열은 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/) 및 그의 천연 변이체에서 이용 가능한 서열에 상응한다. 추가 구현예에서, 바이오마커 mRNA 및/또는 아미노산 서열은 2016년 6월 7일에 젠뱅크 데이터베이스상에서 이용 가능한 서열에 상응한다.

대안으로 또는 추가로, 방법은 표 A 및/또는 본 실시예 섹션에 열거되지 않은 바이오마커의 사용을 배제한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 A(I) 및/또는 (II)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 A(I) 및/또는 (II)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 A(III)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 A(III)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로 단계 (b)는 하기 a) 내지 s)로 이루어지거나 이들을 포함한다:

a) 표 B(I)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(I)에서 정의된 바이오마커 중 2 또는 3개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

b) 표 B(II)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(II)에서 정의된 바이오마커 중 2 또는 3개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

c) 표 B(III)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(III)에서 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

d) 표 B(IV)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(IV)에서 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

e) 표 B(V)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(V)에서 정의된 바이오마커 중 2개, 3개 또는 4개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

f) 표 B(VI)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(VI)에서 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

g) 표 B(VII)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

h) 표 B(VIII)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

i) 표 B(IX)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

j) 표 B(X)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(X)에서 정의된 바이오마커 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

k) 표 B(XI)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(XI)에서 정의된 바이오마커 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

l) 표 B(XII)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(XII)에서 정의된 바이오마커 중 2 또는 3개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

m) 표 B(XIII)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(XIII)에서 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

n) 표 B(XIV)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

o) 표 B(XV)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

p) 표 B(XVI)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(XVI)에서 정의된 바이오마커 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

q) 표 B(XVII)에서 정의된 바이오마커 중 하나 이상, 예를 들어 표 B(XVII)에서 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;

r) 표 B(XVIII)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계; 및/또는

s) 표 B(XIX)에서 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계.

대안으로 또는 추가로, 방법은 SLE-관련 질환 상태가 활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계로 이루어지거나 이러한 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 B(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIV) 및/또는 (XVI)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 방법은 SLE-관련 질환 상태가 비활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계로 이루어지거나 이러한 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 B(I), (II), (III), (V), (VII), (IX), (X), (XII) 및/또는 (XV)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 방법은 SLE-관련 질환 상태가 고활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계로 이루어지거나 이러한 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 B(I), (II), (IV), (VI), (XII), (XIII), (XIV) 및/또는 (XVIII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 방법은 SLE-관련 질환 상태가 활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계로 이루어지거나 이러한 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 B(I), (II), (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (XI), (XV) 및/또는 (XVII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 방법은 SLE-관련 질환 상태가 고활동성 SLE인지 비활동성 SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계로 이루어지거나 이러한 단계를 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 표 B(I), (II), (IV), (VI), (XII), (XIII), (XIV) 및/또는 (XVIII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 방법은 표 A 및 표 B에 열거된 모든 바이오마커를 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (c) 또는 단계 (e)의 대조 샘플은 하기 a) 내지 d)에서 제공된다:

(A) 건강한 개체(비-SLE);

(B) 비활동성 SLE(비-발적 SLE)를 가진 개체;

(C) 활동성 SLE(발적 SLE)를 가진 개체; 또는

(D) 고활동성 SLE(강한 발적 SLE)를 가진 개체.

건강한 개체는 SLE, 자가 면역 질환 및/또는 신장 질환이 없을 수 있다. 건강한 개체는 어떤 형태의 질환도 없을 수 있다.

"비활동성"이란 SLEDAI 2000이 5 미만인 SLE를 의미하거나 포함한다. "활동성"이란 SLEDAI 2000이 5 내지 15(즉, 5에서 15 사이)인 SLE를 의미하거나 포함한다. "고활동성" 또는 "고활동성" SLE는 SLEDAI 2000이 16 이상인 SLE를 의미하거나 포함한다.

SLE 질병의 중증도와 진행은 임상 평가와 다음의(SLEDAI-2000) 기준을 사용하여 점수를 매김으로써 통상 결정된다(Gladman et al., 2002; J. Rheumatol., 29(2):288-91 참조):

방문시 또는 진행 중 10일에서 30일 사이에 설명자가 존재하는 경우 해당 점수/체중이 적용된다. 그런 다음 점수가 합산된다. 당업자는 수동(완화) SLE 및 활동성(발적) SLE의 SLEDAI 경계가 평가되는 환자 군에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

대안으로 또는 추가로, 수동(완화) SLE의 하위 범위는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 중 어느 하나일 수 있고, 수동(완화) SLE의 상위 범위는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45 중 어느 하나일 수 있으며, 활동성 또는 고활동성(발적) SLE에 대한 하위 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 중 하나 일 수 있다. 중간 중증도 SLE에 대한 상위 범위는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 중 어느 하나일 수 있고, 활동성(발적) SLE의 상위 범위는 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105 또는 105 중 어느 하나일 수 있다. 단, 특정 중증도 수준의 하위 범위는 상위 범위보다 낮은 점수여야 하며 각 중증도 수준의 범위는 겹치지 않을 수 있다.

대안으로 또는 추가로, SLEDAI 점수가 이전 평가보다 3점 초과로 증가하면 경도 또는 중등도의 발적을 나타낸다. SLEDAI 점수가 이전 평가보다 12점 초과로 증가하면 심한 발적을 나타낸다. SLEDAI 점수가 이전 평가보다 3점 초과로 감소하면 경도 또는 중등도의 완화를 나타낸다. SLEDAI 점수가 이전 평가보다 12점 초과로 감소하면 진전된 완화를 나타낸다. SLEDAI 점수가 3점 이하로 증가 또는 감소하면 안정된(발적도 비발적도 아닌) SLE를 나타낸다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (a)의 시험 샘플 및/또는 단계 (c) 또는 단계 (e)의 대조 샘플은 하기 a) 내지 c)로부터 개별적으로 공급된다:

A) SLE 아형 1(SLE1)을 가진 개체;

B) SLE 아형 2(SLE2)를 가진 개체; 또는

C) SLE 아형 3(SLE3)를 가진 개체.

SLE1은 피부 및 근골격계 침범을 포함하나 장막염, 전신 혈관염 및 신장 침범은 없다. SLE2는 피부 및 근골격계 침범, 장막염 및 전신성 혈관염을 포함하나 신장 침범은 없다. SLE3는 피부 및 근골격계 침범, 장막염, 전신성 혈관염 및 SLE 사구체신염을 포함한다. SLE1, SLE2 및 SLE3는 각각 경도/부재, 중등도 및 중증 SLE의 질환 상태를 나타낸다(예컨대, Sturfelt G,

AG. Complement components, complement activation, and acute phase response in systemic lupus erythematosus. Int Arch Allergy Appl Immunol 1984;75:75-83을 참조하고, 이는 본원에 참조로서 포함됨).

대안으로 또는 추가로, SLE-관련 질환 상태의 물리적 증상이 존재하는데, 예를 들어, SLEDAI 2000에 따라 개체를 "활동성" 또는 "고활동성"으로 분류하는 데 사용된 설명자가 활동성 및 고활동성 SLE 사이를 구별하기 위해 존재한다. 즉, 본 발명의 방법은 SLE-관련 질환 상태의 진단일 수 있다.

"진단"이란 SLE를 앓고 있는지 여부를 결정하는 것을 의미한다. SLE를 진단하는 종래의 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology)는 1982년에 11개의 기준을 세웠고(Tan et al., 1982, The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus, Arthritis. Rheum., 25:1271-7 참조), 이는 임상 시험에서 SLE의 정의를 운용할 수 있는 분류적 수단으로 1997년에 개정되었다(Hochberg, 1997, Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus, Arthritis. Rheum., 40:1725 참조). 임상 연구를 위해 환자를 확인하기 위해 11가지 증상 중 4가지 증상이 동시에 또는 연속적으로 두 가지 별개의 경우에 발생하면 사람은 SLE에 걸린 것으로 여겨진다.

일부 사람들, 특히 항인지질 증후군을 가진 사람들은 상기 기준 중 4가지가 없는 SLE를 가질 수 있으며, 또한 SLE는 기준에 나열된 것과 다른 특징을 나타낼 수 있다(Asherson et al., 2003, Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines, Lupus, 12(7):530-4; Sangle et al., 2005, Livedo reticularis and pregnancy morbidity in patients negative for antiphospholipid antibodies, Ann. Rheum. Dis., 64(1):147-8; and Hughes and Khamashta, 2003, Seronegative antiphospholipid syndrome, Ann. Rheum. Dis., 62(12):1127 참조).

재귀 분할은 보다 간결한 기준(parsimonious criteria)을 확인하는 데 사용되었다(Edworthy et al., 1988, Analysis of the 1982 ARA lupus criteria data set by recursive partitioning methodology: new insights into the relative merit of individual criteria, J. Rheumatol., 15(10):1493-8 참조). 이 분석은 두 가지 진단 분류 트리를 제시했다:

가장 단순한 분류 트리: 사람이 면역학적 장애(항-DNA 항체, 항-스미스 항체, 위양성 매독 검사, 또는 LE 세포) 또는 뺨 발진이 있는 경우 SLE로 진단됨.

전체 분류 트리: 6가지 기준을 사용.

대안으로 또는 추가로, SLE의 진단은 문헌 [Fries and Holman, in: Smith LH Jr, ed. In: Smith LH Jr, ed. major Problems in Internal Medicine. Vol VI., 1976(본원에 참조로서 포함됨)]에서 개략된 원리에 따라 이루어진다.

기준의 다른 대안 세트가 1998년 세인트 토마스 병원 "대안" 기준에 제안되었다(Hughes, 1998, Is it lupus? The St. Thomas' Hospital "alternative" criteria, Clin. Exp. Rheumatol., 16(3):250-2 참조).

그러나, 이들 기준은 개체를 진단하는 데 사용하기 위한 것이 아니었다. 이들 기준은 시간이 많이 걸리고 주관적이며 효과적으로 사용하기 위한 고도의 경험이 필요하며, 실제 SLE 환자를 제외시키는(즉, SLE 환자를 비-SLE 환자로 진단) 빈도가 높다. 본 발명은 이러한 문제점을 해결하여 객관적인 SLE 진단을 제공한다.

대안으로 또는 추가로, SLE-관련 질환 상태는 SLE-관련 질환 상태의 신체 증상이 나타나기 전에 결정되고, 예를 들어 활성 및 고활동성 SLE를 구별하기 위해, 개체를 SLEDAI 2000에 따라 "활동성" 또는 "고활동성"으로 분류하는 데 사용되는 설명자는 아직 존재하지 않는다. 따라서, 개체는 본 발명의 방법에 의해 제1 질환 상태에 속하는 것으로 분류될 수 있지만, SLEDAI 2000에 따라 제2 질환 상태로 분류된다. 다시 말해서, 본 발명의 방법은 SLE-관련 질환 상태의 예후일 수 있다.

대안으로 또는 추가로, SLE 관련 질환 상태는 SLE 관련 질환 상태의 신체 증상이 나타나기 적어도 1일 전, 예를 들어 SLE 관련 질환 상태의 신체 증상이 나타나기 적어도 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월 또는 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월 또는 24개월 전에 결정될 수 있다.

"발현"은 mRNA나 단백질과 같은 유전자 산물의 수준이나 양을 포함한다.

"모티프 #"(여기서 "#"은 숫자를 나타냄)은 표 B에 나타낸 선택 모티프를 포함하는 단백질을 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 문제의 모티프에 관해 표 B에 정의된 CDR을 갖는 항체에 의해 특이적으로 결합된 단백질을 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 항체는 문헌 [Olsson et al., 2012, 'Epitope-specificity of recombinant antibodies reveals promiscuous peptide-binding properties.' Protein Sci., 21(12):1897-910]에 정의된 바와 같은 뼈대 부위(framework region)를 갖는다.

일반적으로, 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태는 적어도 0.55의 ROC AUC, 예를 들어, 적어도 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98의 ROC AUC 또는 적어도 0.99의 ROC AUC로 결정된다. 바람직하게는 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태는 적어도 0.85의 ROC AUC로 결정된다.

전형적으로, 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태는 http://cran.r-project.org/web/packages/e1071/index.html(예컨대, e1071 1.5-24)에서 입수할 수 있는 것과 같은 서포트 벡터 머신(SVM)을 사용하여 결정된다. 그러나, 임의의 다른 적절한 수단이 또한 사용될 수 있다.

서포트 벡터 머신(SVM)은 분류 및 회귀에 사용되는 일련의 관련된 감독 학습 방법이다. SVM 훈련 알고리즘은 두 가지 범주 중 하나에 속하는 것으로 표시된 일련의 학습 예제가 주어지면 새로운 예제가 한 범주에 속하는지 아니면 다른 범주에 속하는지 예측하는 모델을 작성한다. 직관적으로, SVM 모델은 공간에 점으로 예제를 나타낸 것이고, 별도 카테고리의 예제는 가능한 넓은 분명한 갭에 의해 나뉘어져 있도록 맵핑된다. 다음으로 새로운 예제가 해당 동일한 공간에 맵핑되고, 갭이 속하는 측에 기초한 카테고리에 속할 것으로 예측된다.

보다 공식적으로, 서포트 벡터 머신은 분류, 회귀 또는 기타 작업에 사용될 수 있는 고밀도 또는 무한 차원 공간에서 초평면 또는 초평면 집합을 제작한다. 직관적으로, 임의의 클래스의 가장 가까운 훈련 데이터 포인트(소위 기능 차이)와의 거리가 가장 먼 초평면에 의해 분리가 잘 이루어지는데, 일반적으로 차이가 더 클수록 분류 기준의 일반화 오차가 더 작기 때문이다. SVM에 관한 추가 정보를 위해 예를 들어 문헌 [Burges, 1998, Data Mining and Knowledge Discovery, 2:121-167]을 참조한다.

본 발명의 한 구현예에서, SVM은 공지된 환자군(즉, 전신 홍반성 루프스 질환이 존재하는 환자 대 부재하는 환자)에 할당된 대상으로부터 프로테옴 샘플을 사용하여 본 발명의 방법을 수행하기 전에 "훈련"된다. 이러한 훈련 샘플을 실행하여, SVM은 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태와 관련된 바이오마커 프로파일을 학습할 수 있다. 일단 훈련 과정이 완료되면, 그 후 SVM은 시험된 프로테옴 샘플이 전신 홍반성 루푸스 관련 질환 상태인 대상에서 온 것인지 여부를 알 수 있다.

그러나, 이 훈련 과정은 SVM을 필요한 훈련 매개변수로 미리 프로그램화함으로써 건너 뛸 수 있다. 예를 들어, 표 A에 열거된 일부 또는 모든 바이오마커의 측정에 기초하여, 표 B에 상술된 SVM 매개변수를 사용하여 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정할 수 있다.

적합한 SVM 매개변수는 적절한 데이터 선별(즉, 기지의 환자군에서부터의 샘플의 바이오마커 측정)로 SVM 머신을 훈련시킴으로써 표 A에 열거된 바이오마커의 임의의 조합에 대해 결정될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

대안으로, 본 도면들 및 표들에 제공된 데이터는, 예를 들어, 주성분 분석(PCA) 직교 PCA(OPLS) 및 기타 다변량 통계 분석 방법과 같이 당해 분야에 공지된 임의의 다른 적합한 통계 방법에 따라 특정 SLE-관련 질환 상태를 결정하는 데 사용될 수 있다(예컨대, 역방향 단계별 로지스틱 회귀 모형). 다변량 통계 분석에 대한 검토는 예를 들어 문헌 [Schervish, Mark J. (November 1987). "A Review of Multivariate Analysis". Statistical Science 2 (4): 396-413]을 참조하고, 이는 본원에 참조로서 포함된다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 적어도 51%의 정확도, 예를 들어 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 정확도를 가진다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 적어도 51%의 민감도, 예를 들어55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 민감도를 가진다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 적어도 51%의 특이도, 예를 들어 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 특이도를 가진다.

"정확도"는 방법의 정확한 결과의 비율을 의미하고, "민감도"는 정확하게 양성으로 분류된 모든 양성 화학물질의 비율을 의미하며, "특이도"는 정확하게 음성으로 분류된 모든 음성 화학물질의 비율을 의미한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b) 및/또는 단계 (d)는 하나 이상의 바이오마커(들)에 결합할 수 있는 결합제를 사용하여 수행된다. 적합한 결합제(결합 분자라고도 지칭됨)는 하기 논의된 바와 같이 주어진 모티프에 결합하는 능력에 기초하여 라이브러리로부터 선택될 수 있다.

"바이오마커"는 췌장암의 예후 판단에 유용한 정보를 제공할 수 있는 측정으로서, 자연-발생 생물학적 분자 또는 그의 구성성분 또는 단편을 의미한다. 예를 들어, 바이오마커는 자연 발생 단백질, mRNA 또는 탄수화물 모이어티, 또는 그의 항원 성분 또는 단편일 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 하나 이상의 바이오마커(들)의 단백질 또는 폴리펩타이드의 발현을 측정하는 단계를 포함한다.

단백질 및/또는 핵산의 농도를 검출 및/또는 측정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Sambrook and Russell, 2001, Cold Spring Harbor Laboratory Press]을 참조한다.

단백질의 검출 및/또는 측정을 위한 바람직한 방법은 웨스턴 블롯, 노스-웨스턴 블롯, 면역 흡착 분석(ELISA), 항체 마이크로어레이, 조직 마이크로어레이(TMA), 면역 침전, 제자리 혼성화 및 기타 면역 조직 화학 기술, 방사성면역 측정법(RIA), 면역방사계수 측정법(IRMA) 및 단일클론 항체 및/또는 다중클론 항체를 사용한 샌드위치(sandwich) 분석법을 포함하는 면역 효소적 검정법(IEMA)을 포함한다. 예시적인 샌드위치 분석법은 참조로서 본원에 포함된 미국 특허 제4,376,110호 및 제4,486,530호에 David 등에 의해 기술되어 있다. 슬라이드 상의 세포의 항체 염색은 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 세포학 실험실 진단 시험에서 잘 알려진 방법에 사용될 수 있다.

전형적으로, ELISA는 일반적으로 고체상 분석법에서, 유색 반응 산물을 제공하는 효소의 이용을 포함한다. 양고추냉이 퍼옥시다제 및 포스파타아제와 같은 효소가 널리 사용되어 왔다. 포스파타아제 반응을 증폭시키는 방법은 제2 효소계를 위한 조효소로 작용하는 NAD를 생성하기 위한 기질로서 NADP를 이용하는 것이다. 대장균에서 온 피로인산가수분해효소는 효소가 조직에 존재하지 않고 안정하며 좋은 반응 색상을 제공하기 때문에 우수한 결합을 제공한다. 루시퍼라아제와 같은 효소를 기초로 한 화학발광계도 역시 사용될 수 있다.

비타민 비오틴과의 컨쥬게이션은, 우수한 특이도 및 친화도로 결합하는 효소-결합된 아비딘 또는 스트렙타비딘과의 반응에 의해 바로 검출될 수 있기 때문에 자주 사용된다.

대안으로 또는 추가로, 결합제는 항체 또는 이의 단편이다.

따라서, 단편은 하나 이상의 중쇄 가변(V_H) 또는 경쇄 가변(V_L) 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용어 항체 단편은 Fab-유사 분자(Better et al(1988) Science 240, 1041); Fv 분자(Skerra et al(1988) Science 240, 1038); V_H 및 V_L 파트너 도메인이 가요성 올리고펩타이드를 통해 연결된 단일 사슬 Fv(ScFv) 분자(Bird et al(1988) Science 242, 423; Huston et al(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5879) 및 단리된 V 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체(dAb)(Ward et al(1989) Nature 341, 544)를 포함한다.

용어 "항체 변이체"는 이에 제한되는 것은 아니지만 면역글로불린 경쇄 및/또는 중쇄 가변 및/또는 불변 영역의 파지-디스플레이에 의해 생산된 단일 사슬 항체 분자와 같은 임의의 합성 항체, 재조합 항체 또는 항체 하이브리드, 또는 당업자에게 공지된 면역 검정 형식으로 항원에 결합할 수 있는 다른 면역상호작용 분자를 포함한다.

항체 단편의 특이적 결합 부위를 보유하는 항체 단편의 합성과 관련된 기법에 대한 일반적인 리뷰는 문헌 [Winter & Milstein(1991) Nature 349, 293-299]에서 발견된다.

추가로 또는 대안으로, 결합 분자의 적어도 하나의 유형, 보다 전형적으로 모든 유형은 앱 타머(aptamer)이다.

항체 라이브러리(Clackson et al, 1991, Nature 352, 624-628; Marks et al, 1991, J Mol Biol 222(3): 581-97), 펩타이드 라이브러리(Smith 1985, Science 228(4705): 1315-7), 발현된 cDNA 라이브러리(Santi et al(2000) J Mol Biol 296(2): 497-508), 친화체와 같은 항체 뼈대가 아닌 다른 스캐폴드 상의 라이브러리(Gunneriusson et al, 1999, Appl Environ Microbiol 65(9): 4134-40) 또는 앱타머를 기초로 한 라이브러리(Kenan et al, 1999, Methods Mol Biol 118, 217-31)가 주어진 모티프에 특이적인 결합 분자가 본 발명의 방법에서 사용되기 위해 선택되는 출처로서 사용될 수 있다.

분자적 라이브러리는 원핵 세포(Clackson et al, 1991, op. cit.; Marks et al, 1991, op. cit.) 또는 진핵 세포(Kieke et al, 1999, Proc Natl Acad Sci USA, 96(10):5651-6)에서 생체내 발현될 수 있거나, 세포의 관여 없이 시험관내 발현될 수 있다(Hanes & Pluckthun, 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94(10):4937-42; He & Taussig, 1997, Nucleic Acids Res 25(24):5132-4; Nemoto et al, 1997, FEBS Lett, 414(2):405-8).

단백질 기반의 라이브러리가 사용되는 경우에, 종종 잠재적인 결합 분자의 라이브러리를 암호화하는 유전자는 바이러스 내에 포장되고, 잠재적인 결합 분자는 바이러스의 표면에 디스플레이된다(Clackson et al, 1991, op. cit.; Marks et al, 1991, op. cit; Smith, 1985, op. cit.).

현재 가장 공통적으로 사용되는 이러한 시스템은 이의 표면에 항체 단편을 디스플레이하는 필라멘트성 박테리오파지이고, 항체 단편은 박테리오파지의 소수 코트 단백질과 융합으로서 발현된다(Clackson et al, 1991, op. cit.; Marks et al, 1991, op. cit). 그러나, 다른 바이러스(유럽 특허 제EP39578호), 세균(Gunneriusson et al, 1999, op. cit.; Daugherty et al, 1998, Protein Eng 11(9):825-32; Daugherty et al, 1999, Protein Eng 12(7):613-21) 및 효모(Shusta et al, 1999, J Mol Biol 292(5):949-56)를 사용하여 디스플레이하는 다른 시스템도 사용되어 왔다.

또한, 디스플레이 시스템은 소위 리보솜 디스플레이 시스템(Hanes & Pluckthun, 1997, op. cit.; He & Taussig, 1997, op. cit.; Nemoto et al, 1997, op. cit.)에서 인코딩 mRNA에 폴리펩타이드 산물의 연결, 또는 대안적으로 인코딩 DNA에 폴리펩타이드 산물의 연결(미국 특허 제5,856,090호 및 국제특허출원 제WO 98/37186호 참조)을 사용하는 디스플레이 시스템이 제시되어 왔다.

잠재적인 결합 분자가 라이브러리로부터 선택될 때, 정의된 모티프를 갖는 하나 또는 수 개의 선별인자 펩타이드가 보통 사용된다. 펩타이드에서 유연성을 감소시키거나 하전된, 극성 또는 소수성 측쇄가 결합 분자와의 상호 작용을 허용하는 구조를 제공하는 아미노산 잔기는 선별인자 펩타이드를 위한 모티프의 설계에 사용될 수 있다. 예를 들어,

(i) 프롤린은 측쇄가 알파 탄소뿐만 아니라 질소에 결합되기 때문에 펩타이드 구조를 안정화시킬 수 있고,

(ii) 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판은 방향족 측쇄를 가지며 매우 소수성인 반면, 류신 및 아이소류신은 지방족 측쇄를 가지며 역시 소수성이며,

(iii) 라이신, 아르기닌 및 히스티딘은 염기성 측쇄를 가지고 중성 pH에서 양전하를 띠는 반면 아스파르트산와 글루탐산은 산성 측쇄를 가지고 중성 pH에서는 음전하를 띨 것이고,

(iv) 아스파라긴 및 글루타민은 중성 pH에서 중성이지만 수소 결합에 참여할 수 있는 아미드기를 함유하며,

(v) 세린, 트레오닌 및 티로신 측쇄는 수소 결합에 참여할 수 있는 히드록실기를 함유한다.

전형적으로, 결합제의 선택은 결합 분자의 유형에 상응하는 지점에 대한 결합을 분석하도록 어레이 기술 및 시스템의 사용을 수반할 수 있다.

하나의 구현예에서, 항체 또는 그의 단편은 재조합 항체 또는 그의 단편(예컨대, scFv)이다.

"ScFv 분자"는 V_H 및 V_L 파트너 도메인이 가요성 올리고펩타이드를 통해 연결된 분자를 의미한다.

전체 항체가 아닌 항체 단편을 사용하여 얻는 장점은 몇 배이다. 단편의 크기가 작아지면 고형 조직의 더 나은 침투와 같은 개선된 약리학적 성질을 유도할 수 있다. 보체 결합과 같은 전체 항체의 효과기 기능은 제거된다. Fab, Fv, ScFv 및 dAb 항체 단편은 모두 대장균에서 발현되고, 이로부터 분비될 수 있어 다량의 상기 단편의 용이한 생산을 허용한다.

전체 항체 및 F(ab')₂ 단편은 "2가"이다. "2가"는 상기 항체 및 F(ab')₂ 단편이 2개의 항원 결합 부위를 갖는 것을 의미한다. 대조적으로, Fab, Fv, ScFv 및 dAb 단편은 단지 1개의 항원 결합 부위를 갖는 1가이다.

항체는 단일클론성 또는 다중클론성일 수 있다. 적합한 단일클론 항체는 공지된 기법, 예를 들어 본원에 둘 다 참조로서 포함되는 문헌 ["Monoclonal Antibodies: A manual of techniques", H Zola(CRC Press, 1988)] 및 문헌 ["Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and applications", J G R Hurrell(CRC Press, 1982)]에 개시된 기법에 의해 제조될 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 항체 또는 그의 단편은 scFv, Fab, 면역글로불린 분자로 이루어진 군에서 선택된다.

대안으로 또는 추가로, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 C에 정의된 해당 바이오마커에 대한 항체와 함께 표 A에 특정된 바이오마커의 결합을 위해 경쟁할 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 항체 분자(또는 필요한 바이오마커에 대한 결합 특이성을 보유하는, 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 변이체, 융합 또는 유도체, 또는 상기 변이체 또는 이의 유도체의 융합)와 함께 표 A에 특정된 바이오마커의 결합을 위해 "경쟁할 수 있는"은 시험된 항체 또는 항원 결합 단편이 본원에 정의된 바와 같은 항체 분자의 결합을 적어도 부분적으로 저해하거나 달리 방해할 수 있음을 의미한다.

예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편은 본 명세서에서 정의된 항체 분자의 결합을 적어도 10%, 예를 들어 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 35% 또는 심지어 100%로 저해할 수 있다.

경쟁적 결합은 (본원에 기술된 바와 같은) ELISA 및/또는 (첨부된 실시예에서 기술된 바와 같은) SPR과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 C에 정의된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 변이체이다.

대안으로 또는 추가로, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 C에 특정된 VH 및 VL 도메인 또는 이의 변이체를 포함한다.

본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편의 "변이체"는 보존적인 또는 비-보존적인 삽입, 결실 및 치환을 포함한다. 상세하게는 이러한 변형이 항체 또는 항원-결합 단편의 활성을 실질적으로 변경하지 않는 항체 또는 항원-결합 단편의 서열의 변이체를 포함한다. 상세하게는 이러한 변화가 표 C에 특정된 각각의 바이오마커에 대한 결합 특이성을 실질적으로 변경하지 않는 항체 또는 항원-결합 단편의 변이체를 포함한다.

폴리펩타이드 변이체는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편의 하나 이상의 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성 - 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편의 하나 이상의 아미노산 서열과 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가질 수 있다.

2개의 폴리펩타이드 간의 서열 동일성 백분율은 적합한 컴퓨터 프로그램, 예를 들어 위스콘신대학교의 유전학 계산학 그룹(University of Wisconsin Genetic Computing Group)의 GAP 프로그램을 사용하여 결정될 수 있으며, 서열이 최적으로 정렬된 폴리펩타이드와 대비하여 동일성 백분율이 계산되는 것으로 이해될 것이다.

대안으로, 정렬은 클러스탈 W 프로그램(Clustal W program)을 사용하여 (본원에 참조로서 포함된 Thompson et al., 1994, Nucl. Acid Res. 22:4673-4680에 기술된 바와 같이) 수행될 수 있다.

사용된 매개변수는 다음과 같을 수 있다:

- 신속한 쌍정렬(pair-wise alignment) 매개변수: K-튜플(단어) 크기; 1, 창 크기; 5, 갭 페널티; 3, 최상단 대각선의 수; 5. 득점 방법: x 백분율.

- 다중 정렬 매개변수: 갭 오픈 페널티; 10, 갭 연장 페널티; 0.05.

- 득점 매트릭스: BLOSUM.

대안으로, BESTFIT 프로그램이 국부 서열 정렬을 결정하는 데 사용될 수 있다.

항체는 CDR(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개) CDR을 표 C에 정의된 하나 이상의 항체와 공유할 수 있다.

CDR은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 정의될 수 있다. 공통적으로 사용되는 방법은 파라톰(Paratome)(Kunik, Ashkenazi and Ofran, 2012, 'Paratome: an online tool for systematic identification of antigen-binding regions in antibodies based on sequence or structure' Nucl. Acids Res., 40:W521-W524; http://www.ofranlab.org/paratome/), 카밧(Kabat)(Wu and Kabat, 1970, 'An analysis of the sequences of the variable regions of Bence Jones proteins and myeloma light chains and their implications for antibody complementarity.' J. Exp. Med., 132:211-250), 초티아(Chothia)(Chothia and Lesk, 1987 'Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins' J. Mol. Biol., 196:901-917; Chothia et al., 1989 'Conformations of immunoglobulin hypervariable regions' Nature, 342:877-883) 및 IMGT(Lefranc et al., 2003 'IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains. Dev. Comp. Immunol., 27:55-77; Lefranc et al., 2005 'IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor constant domains and Ig superfamily C-like domains' Dev. Comp. Immunol., 29:185-203; http://www.imgt.org)를 포함한다. 예를 들어, 사용된 방법은 IMGT 방법일 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 제1 결합제는 표면(예컨대, 멀티웰 플레이트 또는 어레이)상에 고정화된다.

대안으로 또는 추가로, 시험 샘플에서 하나 이상의 바이오마커는 검출 가능한 모이어티로 표지된다.

대안으로 또는 추가로, 대조 샘플 중의 하나 이상의 바이오마커는(시험 샘플을 표지하는 데 사용되는 검출 가능한 모이어티와 동일하거나 상이할 수 있는) 검출 가능한 모이어티로 표지된다.

"검출 가능한 모이어티"라는 말은 모이어티가 검출될 수 있고, 모이어티의 상대적인 양 및/또는 위치(예를 들어, 어레이 상의 위치)가 결정되는 것의 의미를 포함한다.

적합한 검출 가능한 모이어티는 당업계에 잘 알려져 있다.

검출 가능한 모이어티는 특정 조건에 노출될 때 검출될 수 있는 형광성 및/또는 발광성 및/또는 화학발광성 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 형광성 모이어티는 형광성 모이어티의 여기를 유발하기 위해 특정 파장 및 강도에서 방사선(즉, 빛)에 노출될 필요가 있으며, 이로써 검출될 수 있는 특정 파장에서 검출 가능한 형광을 방출할 수 있다.

대안으로, 검출 가능한 모이어티는 (바람직하게는 검출 불가능한) 기질을 시각화 및/또는 검출될 수 있는 검출 가능한 산물로 전환시킬 수 있는 효소일 수 있다. 적합한 효소의 예는 예를 들어 ELISA 분석법과 관련하여 하기에 더 상세하게 논의된다.

대안으로, 검출 가능한 모이어티는 영상화에 유용한 방사성 원자일 수 있다. 적합한 방사성 원자는 섬광조영술 연구를 위한 ^99mTc와 ¹²³I를 포함한다. 다른 바로 검출 가능한 모이어티는 예를 들어 ¹²³I, 다시 ¹³¹I, ¹¹¹In, ¹⁹F, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁷O, 가돌리늄, 망간 또는 철과 같이 자기 공명 영상(MRI)을 위한 스핀 표지를 포함할 수 있다. 명백하게, (예를 들어, 본원에 기술된 시험 샘플 및/또는 대조 샘플에서 하나 이상의 단백질 또는 선택된 단백질을 검출하는 데 사용하기 위한 항체 분자와 같은) 검출될 제제는 검출 가능한 모이어티가 바로 검출될 수 있도록 적절한 원자 동위원소를 충분히 가져야 한다.

방사성 또는 기타 표지는 공지된 방식으로 본 발명의 제제(즉, 본 발명의 방법의 샘플에 존재하는 단백질 및/또는 본 발명의 결합제) 내에 도입될 수 있다. 예를 들어, 결합 모이어티가 폴리펩타이드인 경우, 이것은 생합성될 수 있거나, 예를 들어 수소 대신에 불소-19가 관여하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하는 화학적 아미노산 합성에 의해 합성될 수 있다. ^99mTc, ¹²³I, ¹⁸⁶Rh, ¹⁸⁸Rh 및 ¹¹¹In와 같은 표지는, 예를 들어 결합 모이어티에서 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 이트륨-90은 라이신 잔기를 통해 부착될 수 있다. IODOGEN 방법(Fraker et al(1978) Biochem. Biophys. Res. Comm. 80, 49-57)을 사용하여 ¹²³I를 혼입시킬 수 있다. 참고문헌("Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy", J-F Chatal, CRC Press, 1989)이 다른 방법을 상세히 기술한다. 다른 검출 가능한 (효소적, 형광성, 발광성, 화학발광성 또는 방사성 모이어티와 같은) 모이어티를 단백질에 결합하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

대안으로 또는 추가로, 검출 가능한 모이어티는 형광성 모이어티, 발광성 모이어티, 화학발광성 모이어티, 방사성 모이어티, 효소성 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b), (d) 및/또는 (f)는 하나 이상의 바이오마커를 암호화하는 핵산 분자의 발현을 측정하는 단계를 포함한다.

핵산 분자는 cDNA 분자 또는 mRNA 분자일 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 핵산 분자는 mRNA 분자이다. 또한 바람직하게는 핵산 분자는 cDNA 분자이다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)에서의 하나 이상의 바이오마커(들)의 발현을 측정하는 단계는 서던 혼성화, 노던 혼성화, 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사효소 PCR(RT-PCR), 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR), 나노어레이, 마이크로어레이, 마크로어레이, 자가방사선측정법 및 제자리 혼성화로 이루어진 군에서 선택된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 단계 (b)에서 하나 이상의 바이오마커(들)의 발현을 측정하는 단계는 DNA 마이크로어레이를 사용하여 결정된다. 대안으로 또는 추가로, 방법은 표 A에서 확인된 바이오마커 중 하나를 인코딩하는 핵산 분자에 각각 선택적으로 결합할 수 있는 하나 이상의 결합 모이어티를 사용하여, 단계 (b)에서의 하나 이상의 바이오마커(들)의 발현을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다.

대체 또는 추가 구현 단계에서, 하나 이상의 결합 모이어티는 각각 DNA, RNA, PNA, LNA, GNA, TNA 또는 PMO(바람직하게는 DNA)와 같은 핵산 분자로 이루어지거나 이를 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 결합 모이어티는 길이가 5 내지 100개의 뉴클레오타이드이다. 보다 바람직하게는, 하나 이상의 핵산 분자는 길이가 15 내지 35개의 뉴클레오타이드이다. 결합 모이어티는 검출 가능한 모이어티를 포함할 수 있다.

적합한 결합제(결합 분자라고도 함)는 주어진 핵산, 단백질 또는 아미노산 모티프를 결합시키는 능력에 기초하여 라이브러리에서 선택되거나 스크리닝될 수 있다.

대체 또는 추가 구현예에서, 단계 (b), (d) 및/또는 (f)에서의 하나 이상의 바이오마커의 발현을 측정하는 단계는 각각 개별적으로 표 A에서 확인된 바이오마커 중 하나를 인코딩하는 핵산 분자에 선택적으로 결합할 수 있는 하나 이상의 결합 모이어티를 사용하여 수행된다.

대체 또는 추가 구현예에서, 핵산 결합 모이어티는 상기에서 정의된 바와 같은 검출 가능한 모이어티를 포함한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b), (d) 및/또는 단계 (f)는 존재하는 경우, 어레이를 사용하여 수행된다. 어레이는 비드-기반 어레이 또는 표면-기반 어레이일 수 있다. 어레이는 마크로어레이, 마이크로어레이 및 나노어레이로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

어레이 자체는 당업계에 잘 알려져 있다. 전형적으로, 이들은 고체 지지체의 표면상에 형성된, 각각이 유한 영역을 갖는, 이격된(즉, 개별) 영역("지점")을 갖는 선형 또는 2차원 구조로 형성된다. 어레이는 또한 각각의 비드가 분자적 코드 또는 색상 코드로 식별되거나 연속적 유동으로 식별될 수 있는 비드 구조일 수 있다. 분석은 샘플이 용액으로부터 분자 클래스를 각각 흡착하는 일련의 지점을 통과하여 순차적으로 수행될 수 있다. 고체 지지체는 전형적으로 유리 또는 중합체이고, 가장 공통적으로 사용되는 중합체는 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리바이닐클로라이드 또는 폴리프로필렌이다. 고체 지지체는 튜브, 비드, 디스크, 실리콘 칩, 마이크로플레이트, 폴리바이닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 막, 니트로셀룰로스 막, 나일론 막, 기타 다공성 막, 비-다공성 막(예컨대, 무엇보다도 플라스틱, 중합체, 퍼스펙스, 실리콘), 복수의 중합체 핀 또는 복수의 미세적정 웰, 또는 단백질, 폴리뉴클레오타이드 및 다른 적합한 분자를 고정하고/하거나 면역검정법을 수행하기에 적합한 임의의 다른 표면일 수 있다. 결합 공정은 당업계에 잘 알려져 있고, 일반적으로 단백질 분자, 폴리뉴클레오타이드 등을 고체 지지체에 공유 결합 또는 물리적으로 흡착시키는 교차-결합단계로 이루어진다. 접촉 또는 비접촉식 프린팅, 마스킹 또는 포토리소그래피와 같은 잘 알려진 기술을 사용하여 각 지점의 위치를 정의할 수 있다. 검토를 위해 Jenkins, RE, Pennington, S.R.(2001, Proteomics, 2,13-29) 및 Lal et al(2002, Drug Discov Today 15;7(18 Suppl):S143-9) 참조.

전형적으로 어레이는 마이크로어레이이다. "마이크로어레이"라는 말은 적어도 약 100/cm², 바람직하게는 적어도 약 1000/cm²의 개별 영역의 밀도를 갖는 영역의 어레이의 의미를 포함한다. 마이크로어레이의 영역은 약 10 내지 250 μm 사이 범위의 전형적인 치수, 예컨대 직경을 가지며, 어레이의 다른 영역으로부터 거의 동일한 거리만큼 분리되어 있다. 어레이는 또한 마이크로어레이 또는 나노어레이일 수 있다.

일단 (상기 논의된) 적합한 결합 분자가 확인되고 단리되면, 당업자는 분자생물학 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 어레이를 제조할 수 있다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b), 단계 (d) 및/또는 단계 (f)는 존재하는 경우, 하나 이상의 단백질에 결합 할 수 있는 제2 결합제를 포함하는 분석법을 사용하여 수행되며, 제2 결합제는 검출 가능한 모이어티를 갖는다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b), 단계 (d) 및/또는 단계 (f)는 ELISA(효소 결합 면역 흡착 검사)를 사용하여 수행된다.

전형적으로, 상기 분석법은 보통 고체상 분석법에서 유색 반응 산물을 제공하는 효소의 이용을 전형적으로 포함하는 ELISA(효소 결합 면역 흡착 검사)이다. 양고추냉이 퍼옥시다제 및 포스파타아제와 같은 효소가 널리 사용되어 왔다. 포스파타아제 반응을 증폭시키는 방법은 제2 효소계를 위한 조효소로 작용하는 NAD를 생성하기 위한 기질로서 NADP를 이용하는 것이다. 대장균에서 온 피로인산가수분해효소는 효소가 조직에 존재하지 않고 안정하며 좋은 반응 색상을 제공하기 때문에 우수한 결합을 제공한다. 루시퍼라아제와 같은 효소를 기초로 한 화학발광계도 역시 사용될 수 있다.

비타민 비오틴과의 컨쥬게이션은, 우수한 특이도 및 친화도로 결합하는 효소-결합된 아비딘 또는 스트렙타비딘과의 반응에 의해 바로 검출될 수 있기 때문에 사용되고 또한 이용된다.

당업자는 본 발명의 시그니처의 바이오마커 조성물에 어느 정도의 유동성이 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 바이오마커의 상이한 조합은 SLE의 진단, 예후 및/또는 특성화에도 똑같이 유용할 수 있다. 이러한 방식으로, 각각의 바이오마커가(단독으로 또는 하나 이상의 다른 바이오마커와 함께) 시그니처에 기여한다.

대안으로 또는 추가로, 단계 (b)는 도 1e, 도 2d, 도 2h, 도 3d, 도 3e, 도 3f, 도 4a, 도 5a, 도 5b, 도 8a, 도 8b, 도 8c 및/또는 도 8d에 열거된 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계로 이루어지거나 이를 포함한다.

대체 또는 추가 구현예에서, 방법은 물리적 또는 전자 데이터 캐리어(즉, 물리적 또는 전자적 파일)상에 진단, 예후 또는 특성화를 기록하는 단계를 포함한다.

대체 또는 추가 구현예에서, 방법은

(g) 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커(들)의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양에 기초하여 대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 단계를 포함한다.

대체 또는 추가 구현예에서, 개체가 SLE로 진단되는 경우에, 방법은

(h) 개체에게 적절한 SLE 치료법을 제공하는 단계를 포함한다.

개체가 SLE로 진단되지 않는 경우, SLE에 대해 (예를 들어, 본 발명의 방법을 사용하여) 추가 모니터링을 받을 수 있다.

대체 또는 추가 구현예에서, 개체가 SLE에서 발적을 갖는 것(즉, 활동성 또는 고활동성 SLE)으로 특성화되거나 예견되는 경우, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(h) 개인에게 적절한 SLE 발적 치료법을 제공하는 단계.

치료는 개체가 더 이상 발적을 경험하지 않았거나 발적을 경험하지 않은 것으로 판명된 경우 SLE 발적 치료를 받는 개체에서 치료를 철회, 축소 또는 수정할 수 있다. 따라서, 환자는 그들의 SLE-관련 질환 상태에 적절한 치료를 제공 받는다. 대체 또는 추가 구현예에서, 보다 공격적인 SLE 유형(예를 들어, SLE3) 또는 SLE 발적 중에 더 적극적인 치료가 제공될 수 있다. 적합한 치료 접근법은 예를 들어 루푸스 신염의 스크리닝, 치료 및 관리에 관한 미국 류마티스 학회 지침(Hahn et al., 2012, Arthritis Care & Research, 64(6):797-808, 본원에 참조로서 포함됨)과 같은 현재 널리 알려진 지침에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.

전술한 바와 같이, 개체가 SLE 발적으로 진단되지 않은 경우, SLE 발적에 대해 (예를 들어, 본 발명의 방법을 사용하여) 추가 모니터링을 받을 수 있다.

반복 모니터링은 적어도 5일마다, 예를 들어 적어도 10일마다, 적어도 15일마다, 적어도 20일마다, 적어도 25일마다, 적어도 30일마다, 적어도 2 개월마다, 적어도 3개월마다, 적어도 4개월마다, 적어도 5개월마다, 적어도 6개월마다, 적어도 7개월마다, 적어도 8개월마다, 적어도 9개월마다, 적어도 10개월마다, 적어도 11개월마다, 적어도 12개월마다, 적어도 18개월마다 또는 적어도 24개월마다 반복될 수 있다.

개체가 SLE 또는 SLE 발적를 가졌는지 여부에 관계없이 모니터링은 또한 반복적인 방식으로 계속될 수 있다.

대체 또는 추가 구현예에서, SLE 치료법은 전신성 염증 유도 치료(항말라리아제(하이드 록시클로로퀸), 코르티코스테로이드, (코르티코스테로이드 동시 투여가 있거나 없는) 펄스(또는 미니-펄스) 사이클로포스파미드(CTX), MMF(Mycophenolate mofetil), AZA(Azathioprine), MTX(Methotrexate)), 면역 세포 표적 치료제(항-CD20 항체(리툭시맙, 아투무맙, 오클레리주맙 및 벨투주무맙), 항-CD22(에프라투즈맙), 애비티움(LJP-394), 벨리무맙, 아타시셉트), 공동자극 신호전달 경로 표적(항-ICOS(inducible costimulator) 항체, 항-ICOS-L(inducible costimulator ligand) 항체, 항-B7RP1 항체(AMG557) 항체), 항-사이토카인 치료법(항-TNF 치료법, 항-IL-10, 항-IL-1, 항-IL-18, 항-IL-6, 항-IL-15, 메만틴, 항-인터페론-알파(IFN-α), 혈장 사혈(plasmapheresis)(또는 혈장 교환), 정맥내 면역글로불린(IVIG), DNA 예방접종, 스타틴, 항산화제(N-아세틸시스테인(NAC), 시스테아민(CYST)), 항-IgE 항체 및 항-FcεRIα 항체, Syk(비장 티로신 키나아제) 저해 및 Jak(야누스 키나아제) 저해), 신장 절제, 신장 이식으로 이루어진 군에서 선택된다.

따라서, 본 발명은 SLE를 치료하는 데 사용하는 항-SLE 제제를 포함하며, 투약 요법은 본 발명의 제1 양태의 방법의 결과에 기초하여 결정된다.

본 발명은 SLE를 치료하는 데 항-SLE 제제의 용도를 포함하며, 투약 요법은 본 발명의 제1 양태의 방법의 결과에 기초하여 결정된다.

본 발명의 제2 양태는 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 결합제를 포함하는, 개체에서 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 어레이를 제공한다.

대안으로 또는 추가로, 어레이는 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에서 사용하기 위한 것이다. 대안으로 또는 추가로, 어레이는 본 발명의 제1 태양에서 정의된 바와 같은 어레이이다. 대안으로 또는 추가로, 어레이는 표 A에 정의된 모든 단백질에 결합할 수 있다.

본 발명의 제3 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커로서 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커의 용도를 제공한다. 대안으로 또는 추가로, 표 A에 정의된 모든 바이오마커는 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커로서 사용된다.

본 발명의 제4 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 의약(예컨대, 진단 제제)의 제조에서 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커의 용도를 제공한다.

본 발명의 제5 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위해 표 A에 정의된 군에서 선택된 하나 이상의 바이오마커를 제공한다.

본 발명의 제6 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 결합제의 용도를 제공한다. 대안으로 또는 추가로, 표 A에 정의된 모든 바이오마커는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 데 사용된다. 하나의 구현예에서, 결합제(들)는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본 발명의 제7 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 의약(예컨대, 진단 제제)의 제조를 위한 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 결합제의 용도를 제공한다. 하나의 구현예에서, 결합제(들)는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본 발명의 제8 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 결합제를 제공한다. 하나의 구현예에서, 결합제(들)는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본 발명의 제9 양태는 개체에서 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 키트를 제공하되,

i) 하나 이상의 결합제 또는 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 결합제 또는 본 발명의 제1 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 어레이, 및

ii) (선택적으로) 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 지침을 포함한다.

본 발명의 제10 양태는 하기 (a) 및 (b) 단계를 포함하는 개체의 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다:

(a) 본 발명의 제1 양태에 정의된 방법에 따라 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 단계; 및

(b) 전신 홍반성 루푸스 치료법을 개체에 제공하는 단계.

"전신 홍반성 루푸스 치료법"은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 증상, 특히 피로감, 관절통/종창 및/또는 피부 발진의 치료를 포함한다.

SLE의 다른 증상은 하기를 포함할 수 있다:

- 발열(고열)

- 부은 림프샘(목, 겨드랑이 및 사타구니를 포함하여 몸 전체에서 발견되는 작은 샘)

- 재발성 구강 궤양

- 탈모(탈모증)

- 고혈압(고혈압증)

- 두통 및 편두통

- 위장(복부) 통증

- 흉통

- 우울증

- 안구 건조

- 기억 상실

- 발작(급성 발병)

- 명확하게 생각하는 문제 및 현실과 상상의 차이를 구별하기 어려움(정신병)

- 호흡 곤란

- 레이노 현상 - 추울 때 손과 발에 혈액 공급을 제한하는 질병

- 발목 종창 및 체액 저류(부종)

전형적으로 SLE 치료는 다음 중 하나 이상을 포함 할 수 있다(상기 또한 참조):

(a) 태양에의 노출 제한;

(b) 비타민 D 보충제;

(c) 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs);

(d) 하이드록시클로로퀸과 같은 항말라리아제;

(e) 코르티코스테로이드;

(f) 면역억제제;

(g) 리툭시맙; 및

(h) 벨리무맙.

본 발명의 제11 양태는, 예를 들어 단계 (c)의 발현 데이터(및 후속적 발현 측정 단계)를 해석하고, 이로써 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태를 진단하거나 결정하기 위해 본 발명의 방법을 작동하기 위한 컴퓨터 프로그램을 제공한다. 컴퓨터 프로그램은 프로그램화된 SVM일 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 당업자에게 공지된 적합한 컴퓨터-판독 가능한 매체상에 기록될 수 있다. 적합한 컴퓨터 판독 가능한 매체는 (CD-ROM, DVD, 블루 레이 등을 포함하는) 콤팩트 디스크, 플로피 디스크, 플래시 메모리 드라이브, ROM 또는 하드디스크 드라이브를 포함할 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 프로그램을 실행하기에 적합한 컴퓨터상에 설치될 수 있다.

본 발명의 소정의 양태를 구현하는 바람직한 비제한적인 실시예가 하기 표 및 도면을 참조하여 이하 기술될 것이다.

도 1. 활동성 SLE 대 정상 체중을 구별하는 혈청 바이오마커 패널. a) 트레이닝 세트의 후방 제거 분석 결과, 최상의 분류를 제공하는 25개의 항체(화살표로 표시)의 응축 세트가 생성되었다. b) 동결 SVM 모델 및 25-플렉스 항체 시그니처에 기초한 시험 세트에 대한 AUC ROC 곡선. c) 시험 세트가 맵핑된 훈련 세트의 주성분 분석(Principle component analysis, PCA) 플롯. d) 시험 세트의 샘플의 분리를 보다 명확하게 보기 위해 오직 훈련 세트를 플롯에서 제거한 경우의 시험 세트의 PCA 플롯. e) 25-플렉스 항체 시그니처에 기초한 시험 세트의 히트 맵(Heat map)(빨간색 - 상향 조절, 녹색 - 하향 조절, 뒤 - 변함없음).
도 2. 비활동성 SLE 대 정상(A-D) 및 활동성 SLE 대 비활동성 SLE(E-H)를 분류하는 혈청 바이오마커 패널. a 및 e) 동결 SVM 모델과 각각의 상응하는 비교를 위한 25-플렉스 항체 시그니처에 기초한 시험 세트에 대한 AUC ROC 곡선. b 및 f) 시험 세트가 상응하는 비교에 대하여 맵핑된 훈련 세트의 주성분 분석(PCA) 플롯. c 및 g) 시험 세트의 샘플의 분리를 보다 명확하게 보기 위해 오직 훈련 세트를 플롯에서 제거한 경우의 시험 세트의 PCA 플롯. d 및 h) 25-플렉스 항체 시그니처(빨간색 - 상향 조절, 녹색 - 하향 조절, 뒤 - 변함없음)에 기초한 시험 세트의 히트 맵.
도 3. 활동성 SLE 대 정상(A와 D), 비활동성 SLE 대 정상(B와 E), 활동성 SLE 대 비활동성 SLE(C와 F)의 분류에 대한 데이터 세트의 강건성(Robustness). a-c) 동결 SVM 모델과 25-플렉스 항체 시그니처를 기초로 한 시험 세트에 대한 AUC ROC 값의 박스 플롯은 열 번 반복되었다. 즉, 각각의 상응하는 비교를 위해 10개의 훈련 쌍과 시험 세트의 서로 다른 쌍을 사용했다. d-f) 각각의 상응하는 비교에서 10개의 25-플렉스 항체 시그니처에서 각 바이오마커가 발생한 빈도(> 50%)가 표로 제시된다.
도 4. a) 통계적으로 차등 발현된 상위 25개의 분석물을 포함한 31개의 비중복 항원 단백질과 (배수 변화의 차이에 기초한) 6개의 유의하게 탈조절된(de-regulated) 단백질의 비교에 기초한 활동성 SLE 대 정상, 비활동성 SLE 대 정상 및 활동성 SLE 대 비활동성 SLE에 대한 히트 맵(적색 - 상향 조절, 녹색 - 하향 조절, 뒤 - 변함없음). b) 선택된 3가지 핵심 바이오마커의 단백질 발현 프로파일을 상자그림(box polt)으로 나타낸다. 중간값이 표시되고(두꺼운 선) 경첩(hinge)은 각각 25 백분위수와 75 백분위수를 나타낸다. 단백질 발현 수준은 2개의 보체 단백질(C1q 및 C4) 및 시스타틴(cystatin) C에 대해 나타낸다. c) 비활동성 SLE 대 활동성 SLE를 비교하여, 보체 인자 C1q의 단백질 발현 수준은 어레이 데이터 및 ELISA로 측정한 수득된 임상 데이터에 대해 상자그림으로 나타낸다.
도 5. 고활동성 SLE 대 정상, 고활동성 SLE 대 비활동성인 SLE를 구별하는 혈청 바이오마커 패널. a) ROC AUC 곡선 및 히트 맵(20 개의 차등 발현된 바이오마커, 적색 - 상향 조절, 녹색 - 하향 조절, 뒤 - 변함 없음)에 의해 예시된, 고활동성 SLE 대 정상. 정상은 (파란색)으로, 고활동성 SLE는 (녹색)으로 표시된다. b) ROC AUC 곡선 및 히트 맵(20개의 차등 발현된 바이오마커)에 의해 예시된, 고활동성 SLE 대 비활동성 SLE. SLE 하위 세트는 고활동성 SLE(녹색) 및 비활동성 SLE(갈색)으로 표시된다.
도 6. 고활동성 SLE 대 비활동성 SLE를 비교하여, 보체 인자 C4 및 C1q의 단백질 발현 수준은 어레이 데이터 및 ELISA로 측정한 수득된 임상 데이터에 대해 상자그림으로 나타낸다.
도 7. SVM 하나남기기(leave-one-out) 교차검증 절차를 사용하여 질환 중증도(즉, SLE1-SLE3)에 따라 분류된 SLE 환자의 분류. a) SLE1 샘플은 활동성 SLE와 정상을 비교하여 분류되었다. b) SLE2 샘플은 활동성 SLE 대 정상 / 비활동성 SLE, 및 비활동성 SLE 대 정상을 비교하여 분류되었다. c) SLE3 샘플은 활동성 SLE 대 정상 / 비활동성 SLE, 및 비활동성 SLE 대 N을 비교하여 분류되었다.
도 8. 추적 관찰 기간 동안 4개의 상이한 시점에서 SLE 샘플(환자 당 4개의 샘플(n = 4, a-d로 표시))의 종단 분석이 수집되었다. a-d) 상위의(=20) 탈조절되어 발현된 혈청 단백질을 다중 그룹 비교를 사용하여 확인하였고, 샘플은 히트 맵과 조합하여 감독된 계층적 클러스터링을 사용하여 시각화되었다. 샘플의 질병 활성도 상태는 시간 0에서 시작되었고 샘플 수집 시간이 기록되었다(= 3.3년).

실시예

소개

목표. 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 질병 활성도를 반영하는 다중 혈청 바이오마커 패널을 정의하기 위하여 발적의 혈청 기반 탐지를 향한 다음 단계를 수행한다.

방법. 주로 면역 조절 단백질을 표적으로 하는 195-플렉스 재조합 항체 마이크로어레이로 나타내는 친화성 프로테오믹스를 사용하여 비분획 비오틴화 혈청 샘플의 단백질 발현 프로파일을 수행하였다. 최첨단 생물 정보학은 SLE에서 질병 활성도를 반영하는 바이오마커와 응축된 다중 시그니처를 정의하는 데 사용되었다.

결과. 그 결과, 혈액 한 방울은 친화성 프로테오믹스를 사용하여 수거될 수 있는 SLE 발적을 반영한 면역 조절 단백질(예컨대, C1q, C3, C4, 인자 B, MCP-1, CD40L, IL-1ra, IL-5, IL-12, IL-16 및 IFN-γ)의 형태로 상당한 양의 생물학적 정보를 포함하고 있음을 보여 주었다. 높은 판별력을 가진 활동성 SLE를 검출(분류)한 첫 번째 응축된(n ≤ 25) 다중 혈청 바이오마커 패널을 해독했다. 또한, 시간 경과에 따른 발적의 혈청 모니터링을위한 접근법의 가능성이 제시되었다.

결론. 본 연구는 면역계가 SLE 발적의 고유의 센서로 사용될 수 있음을 보였다. 질환의 발병을 막고 모니터링하며 예측하는, SLE 질병 활성도와 관련된 고성능 혈청 바이오마커 패널을 발견하였다.

재료 및 방법

임상 샘플

SLE 환자(n = 86)와 정상 대조군(N)(n = 50)(표 1)을 포함하여, 스코네(

) 대학 병원(스웨덴 룬드)의 류마티스 부서에서 총 197 개의 혈청 샘플을 수집했다. SLE 환자는 임상적으로 SLE 진단을 받았고(22), 미국 류마티스 학회 분류 기준 중 4개 이상을 디스플레이했다(23, 24). 추적 관찰 중에 시간의 경과에 따라 SLE 샘플을 수집하였고, 환자에게 발적 또는 완화 중 하나가 나타났다. 즉, 일부 환자의 경우 최대 4개의 샘플이 서로 다른 시점에 수집됐다. SLE 환자(샘플)는 질환 표현형에 따라 표시했다(25); 1) 피부 및 근골격계 침범(SLE1, n = 30); 2) 장막염, 전신 혈관염은 있으나 신장 침범은 없음(SLE2, n = 30); 3) SLE 사구체 신염의 존재(SLE3, n = 87). 임상적 질병 활성도는 SLE 질병 활성도 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수로 정의됐다(5). SLE 샘플은 SLEDAI-2K 점수에 따라 세 그룹으로 그룹화 되었다; <5 = 비활동성(n = 63), >5 = 활동성(n = 83), >16 = 고활동성(n = 28). 모든 샘플을 소분하고 분석할 때까지 -80°C에서 보관했다. 이 후행적 연구는 스웨덴 룬드(Lund) 지역 윤리 검토위원회의 승인을 받았다. C1q와 C4의 혈청 수준은 로켓 면역 전기 영동(C1q)과 비탁법(C4)을 사용하여 결정하였다. SLE 진단을위한 혈청 바이오마커를 정의하기 위해 동일한 샘플을 평행이지만 별도의 연구에 사용했다(Delfani et al, 2016, 상기).

혈청 샘플의 표지

혈청 샘플은 혈청 프로테옴에 대해 이전에 최적화된 라벨링 프로토콜을 사용하여 EZ-link Sulfo-NHS-LC-Biotin(Pierce, Rockford, IL, USA)로 표지하였다(26-28). 간단히, 샘플을 PBS(약 2mg 단백질/ml)에서 1:45로 희석하고, 비오틴:단백질의 몰비가 15:1이되도록 비오틴화시켰다. 4°C에서 72시간 동안 PBS(pH 7.4)에 대한 광범위 투석에 의해 반응하지 않은 비오틴을 제거하였다. 샘플을 소분하였고 더 사용하기 전까지 -20°C에서 보관했다.

항체 제조 및 정제

SLE에서 일어나는 사건을 반영할 것으로 예상되는 73개의 주요 면역조절 분석물을 표적으로 하는 180개의 항체 및 15개의 짧은 아미노산 모티프(4 내지 6개의 아미노산 길이)를 표적으로 하는 15개의 scFv 항체를 포함하는 총 195개의 인간 재조합 단일-사슬 단편 가변(scFv) 항체는(29) 대형 파지 디스플레이 라이브러리(보충 표 I)(30)(

et al., 제출)에서 선택되었다. scFv 항체의 특이도, 친화도 및 온칩 기능은 사전 검증되었다(상세 내용은 보충 부록 1 참조).

모든 scFv 항체는 대장균에서 제조되었으며, 검증된 Ni²⁺-NTA 아가로오스(Qiagen, Hilden, Germany)상의 친화도 크로마토그래피를 사용하여 발현 상청액에서 정제하였다(상세 내용은 보충 부록 1 참조).

항체 마이크로어레이의 제조 및 분석

scFv 마이크로어레이를 이전에 최적화되고 검증된 셋업을 사용하여 제조하고 처리하였다(19)(Delfani et al, 2016, 상기)(상세 내용은 보충 부록 1 참조). 간단히 말하면, 비접촉식 프린터(SciFlexarrayer S11, Scienion, Berlin, Germany)를 사용하여 14개의 동일한 25x28 서브어레이를 각각의 블랙 폴리머 MaxiSorp 마이크로어레이 슬라이드(NUNC A/S, Roskilde, Denmark)상에서 인쇄하였다. 비오틴화된 샘플을 첨가하고 임의의 결합된 단백질 항원을 Alexa 647-표지 스트렙타비딘(SA647)(Invitrogen)을 사용하여 시각화하였다. 마지막으로, 슬라이드를 공초점 마이크로어레이 스캐너(ScanArray Express, PerkinElmer Life & Analytical Sciences)로 스캔하였다.

데이터 전처리

지점 신호 강도를 정량화하기 위해 ScanArray Express 소프트웨어 v4.0(PerkinElmer Life & Analytical Sciences)을 사용했다. 국부적 배경 제거(local background subtraction)로 신호 강도를 데이터 분석에 사용하였다. 각각의 데이터 포인트는 임의의 복제 CV가 15%를 초과하지 않는 한, 모든 3개의 기술 복제 지점의 평균값을 나타내고, 이 경우 가장 나쁜 성능의 복제가 제거되고 나머지 두 개의 복제의 평균값이 대신 사용되었다. Log¹⁰ 값의 신호 강도는 후속 분석을 위해 사용되었다. 마이크로어레이 데이터 반정규화(semi-global normalization) 방법(19, 31, 32) 및 "그룹 평균 뺄셈(subtract by group mean)" 접근법을 사용하여 두 단계 절차에서 정규화되었다(상세 내용은 보충 부록 1 참조).

데이터 분석

적용 가능한 경우, 샘플 코호트를 무작위로 훈련 세트(샘플의 2/3)와 시험 세트(샘플의 1/3)로 나누어, SLE 대 대조 및/또는 샘플과 활성 대 불활성 질환의 분포는 두 세트 간에 유사함을 확인했다. 둘 이상의 샘플이 준비되어 있는 SLE 환자의 경우 편중(즉, 특정 환자의 과표현)을 피하기 위해 각 비교에 대해 무작위로 샘플을 선택하고 각 하위 세트 비교에 환자 당 하나의 샘플만 포함된다는 점에 유의해야 한다.

서포트 벡터 머신(SVM)은 R의 감독 학습 방법으로(33-35) 샘플을 분류하는 데 사용하였다(상세 내용은 보충 부록 1 참조). 고활동성 SLE 대 N, 고활동성 SLE 대 비활동성 SLE의 분류의 경우, SVM은 하나남기기 교차검증 절차를 이용하여 훈련되었고(31), 분류자의 예측 성능은 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 구성하고 곡선하면적(AUC)을 계산함으로써 평가되었다.

활동성 SLE 대 N, 비활동성 SLE 대 N 및 활동성 SLE 대 비활동성 SLE의 경우, 샘플을 무작위로 훈련 세트와 시험 세트로 나누었고, 하나남기기 교차검증 절차와 조합한 후방 제거 알고리즘(36)을 가장 높은 결합 판별력을 디스플레이하는 항체의 응축 패널을 결정하기 위해 훈련 세트에 적용하였다. 그런 다음, 단일 SVM 모델은 응축 항체 패널을 사용하여 훈련 세트상에서 보정되었으며, 분류자가 동결된 후 시험 세트상에서 평가되었다. 이 과정은 ROC AUC 곡선의 후속 생성과 함께 무작위로 생성된 9개의 상이한 훈련 세트 및 시험 세트 쌍에서 9번 추가로 반복되었다. 결과적으로, AUC 값의 중앙값은 10회 실행을 기준으로 계산되었으며, 시험에서 바이오마커 시그니처의 정확도를 측정하는 데 사용되었다.

표현형이 활동성 SLE 대 N 및 비활동성 SLE 대 N의 분류에 혼란을 주는 요인인지 여부를 조사하기 위해, SLE 샘플도 표현형(SLE1, SLE2 및 SLE3)에 따라 그룹화하고 상기 분석을 재실행하였다.

유의미하게 차등 발현된 분석물(p <0.05)은 두 그룹 비교를 수행할 때 t-검정에 기초하여 확인되었다. SLE 샘플의 종단 분석은 다중 그룹 비교를 사용하여 수행되었다. Qlucore Omics Explorer 2.2를 사용하여 주성분 분석(PCA)에 의한 히트 맵과 시각화를 수행했다(Qlucore AB, Lund, Sweden).

보충 자료 및 방법

항체 제조 및 정제

SLE에서 일어나는 사건을 반영할 것으로 예상되는 73개의 주요 면역조절 분석물을 표적으로 하는 180개의 항체 및 15개의 짧은 아미노산 모티프(4 내지 6 개의 아미노산 길이)를 표적으로하는 15 개의 scFv 항체를 포함하는, 총 195개의 인간 재조합 scFv 항체는(1) 대형 파지 디스플레이 라이브러리(보충 표 I)(2)(

et al, 미공개 데이터)로부터 선택되었다. 이들 파지 디스플레이 유도 scFv 항체의 특이도, 친화도(보통 nM 범위) 및 온칩 기능은 i) 엄격한 파지 디스플레이 선택 및 스크리닝 프로토콜(2), ii) 표적 당 다중 클론(1-9) 및 iii) 마이크로어레이 응용에 적합한 분자 설계(3)를 사용하여 확보되었다. 또한, 여러 항체의 특이도는 잘 특성화되고 표준화된 혈청 샘플(표적 분석물의 알려진 분석물 포함) 및 질량 분석(친화도 풀다운(pull-down) 실험), ELISA, MesoScaleDiscovery(MSD) 분석법, 사이토메트릭 비드 분석법(cytometric bead assay) 및 Ms와 같은 직교 방법뿐만 아니라 급등(spiking)과 블로킹(blocking)(보충 표 I)을 사용하여 또한 검증되었다(4-12). 특히, 검출을 가능하게 하기 위해 샘플을 표지하는 데 사용된 표지(비오틴)가 항체에 대한 친화도 결합을 차단(에피토프 차폐)할 수 있기 때문에 일부 항체의 반응성이 상실될 수 있다. 그러나, 동일 단백질에 대한 항체지만 상이한 에피토프를 향하는 둘 이상의 항체 클론을 자주 포함함으로써 이 잠재적인 문제를 해결했다(3).

모든 scFv 항체를 100 ml의 대장균에서 제조하였고, Ni²⁺-NTA 아가로오스(Qiagen, Hilden, Germany)상의 친화 크로마토그래피를 사용하여 발현 상등액에서 정제하였다. ScFv는 PBS(pH 7.4)에 대해 광범위하게 투석된 250 mM 이미다졸을 사용하여 용출되었고, 사용할 때까지 4°C에서 보관되었다. 단백질 농도는 280nm에서의 흡광도(평균 340 μg/ml, 범위 30-1500 μg/ml)를 측정하여 결정했다. scFv 항체의 순도 및 완전성을 10% SDS-PAGE(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 평가 하였다.

항체 마이크로어레이의 제조 및 분석

scFv 마이크로어레이를 이전에 최적화되고 검증된 셋업을 사용하여 제작하였다(9)(Delfani et al, 미공개 데이터). 간단히 말하면, 비접촉식 프린터(SciFlexarrayer S11, Scienion, Berlin, Germany)를 사용하여 각 위치에서 한 방울(약 330 pL)을 점적함으로써 블랙 폴리머 MaxiSorp 마이크로어레이 슬라이드(NUNC A/S, Roskilde, Denmark)상에서 항체를 인쇄하였다. 195개의 scFv 항체, 하나의 음성 대조(PBS) 및 하나의 양성 대조(비오틴화 BSA, b-BSA)로 구성된 각각의 마이크로어레이를 25x28 지점의 14개의 서브-어레이로 분할하였다. 더욱이, 각각의 서브-어레이는 3개의 세그먼트로 분할되었고, 여기서 25개의 복제 지점으로 이루어진 b-BSA의 행은 각 세그먼트의 시작과 끝에서 인쇄되었다. 각각의 scFv 항체는 적절한 재현성을 보장하기 위해 각 세그먼트에 하나씩 세 번 반복하여 분배되었다.

어레이를 다루기 위해 최근에 최적화된 프로토콜을 사용했다(Delfani et al, 미공개 데이터). 간단히 말하면, 인쇄된 마이크로어레이를 실온에서 2시간 동안 건조시킨 다음 다중 웰 배양 챔버(NEXTERION® IC-16)(Schott, Jena, Germany)에 놓았다. 다음으로, 슬라이드를 PBS(MT-PBS 용액)에서 1%(v/v) Tween-20(Merck Millipore) 및 1%(w/v) 무지방 분유(Semper, Sundbyberg, Sweden)로 실온에서 2시간 동안 차단하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS(T-PBS 용액)에서 0.05%(v/v) Tween-20 150 μl로 4회 세척한 후, 100 μl 비오틴화된 혈청 샘플과 함께 배양하고, MT-PBS 용액에서 1:10으로 희석하고(총 혈청 희석도 1:450에 상응), 궤도 진탕기를 사용하여 완만하게 교반하면서 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 또 다른 세척 후에, 슬라이드는 교반하에 실온에서 1시간 동안 MT-PBS에서 100 μl 1 μg/ml Alexa 647-표지된 스트렙타비딘(SA647)(Invitrogen)과 함께 배양하였다. 마지막으로, 슬라이드를 T-PBS로 세척하고 질소 가스 스트림하에서 건조시켰으며, 60% PMT 게인(gain) 및 90% 레이저 출력의 고정 스캐너 세팅을 사용하여 10 μm 분해능으로 공초점 마이크로어레이 스캐너(ScanArray Express, PerkinElmer Life & Analytical Sciences)로 즉시 스캔하였다.

데이터 전처리

ScanArray Express 소프트웨어 v4.0(PerkinElmer Life & Analytical Sciences)은 고정 원 방법을 사용하여 지점 신호 강도를 정량화하는 데 사용되었다. 국부적 배경 제거(local background subtraction)로 신호 강도를 데이터 분석에 사용하였다. 각각의 데이터 포인트는 복제 CV가 15%를 초과하지 않는 한, 3개의 모든 복제 지점의 평균값을 나타내고, 이 경우 가장 나쁜 성능의 복제가 제거되고 나머지 두 개의 복제의 평균값이 대신 사용되었다. Log¹⁰ 값의 신호 강도는 후속 분석을 위해 사용되었다.

정규화 전략 및 분산에 대한 초기 분석을 위해, 데이터는 Qluecore Omics Explorer(Qlucore AB, Lund, Sweden)에서 주성분 분석(PCA) 및 계층적 클러스터링을 사용하여 시각화되었다. 이어서, 데이터 정규화 절차가 두 단계로 수행되었다. 첫째, 반정규화 방법을 사용하여 어레이 마다의 변동에 대해 마이크로어레이 데이터를 정규화하였고, 전술된 바와 같이 모든 샘플에 대해 가장 낮은 CV-값을 나타내는 분석물의 20%가 확인되었으며 스케일링 인자를 계산하는 데 사용되었다(9, 13, 14). 둘째, "그룹 평균 뺄셈" 접근법을 사용하여 매일의 변동에 대해 데이터를 정규화하였다. 이 접근법에서, 각각의 분석 일 이내에 각각의 분석물(i)의 평균값

을 산출하고

, 각각의 개별 값(x_i)에서 빼서, 데이터를 제로 센터링(zero centering)하였다

. 마지막으로, 데이터 세트의 음의 값을 피하기 위해 각 항체에 대한 전체 평균 신호를 산출하고 각각의 데이터 포인트에 더했다.

데이터 분석

서포트 벡터 머신(SVM)은 R의 감독 학습 방법으로(15-17) 샘플을 분류하는 데 사용되었다. 감독 분류는 선형 커널(kernel)을 사용하여 수행되었고, 제약 조건 비용은 R 함수 SVM의 기본값인 1로 설정되었으며 조정을 시도하지 않았다. 매개변수 조정을 하지 않은 것은 과적합(over fitting)을 피하기 위한 선택이었다. SVM을 훈련시키기 전에 데이터에 대한 필터링이 수행되지 않았다. 즉, 마이크로어레이상에 사용된 모든 항체가 분석에 포함되었다. 또한, SVM 결정값 및 곡선하면적(AUC)을 사용하여 구성된 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 산출하였다.

처음에는 각 그룹의 샘플 비율을 동일하게 유지하면서 샘플을 무작위로 훈련 세트(데이터의 2/3)와 시험 세트(데이터의 1/3)로 나누었다. 둘 이상의 샘플이 준비되어 있는 SLE 환자의 경우 편중을 피하기 위해 각 비교에 대해 무작위로 샘플을 선택하고 각 하위 세트 비교에 환자 당 하나의 샘플만 포함된다는 점에 유의해야 한다. 그런 다음, 하나남기기 교차검증 절차와 조합한 후방 제거 알고리즘(18)을 가장 높은 결합 판별력을 나타내는 항체의 응축 패널을 생성하기 위해 훈련 세트에 적용하였다. 이어서, 응축 항체 패널을 이용하여 훈련 세트상의 단일 SVM 모델을 훈련시켰다. 그 후, 훈련된 SVM 모델은 동결되어 시험 세트에 적용되었으며 ROC AUC가 산출되어 SVM 분류자의 성능을 평가하는 데 사용되었다. 데이터 세트의 강건성을 입증하기 위해 9개의 추가 훈련 및 시험 세트가 생성되었으며 상기 데이터 분석 프로세스가 반복되었다. 마지막으로, 각 항체가 10개의 상이한 정의된 항체 패널에 포함되는 빈도가 평가되었다.

SVM은 전술된 바와 같이 하나남기기 교차 검증 절차를 사용하여 훈련되었다(13). 모든 샘플을 반복함으로써, 결정값을 사용하여 ROC 곡선이 구성되었고, 대응하는 AUC 값이 결정되었으며, 분류자의 예측 성능을 평가하는 데 사용되었다.

유의하게 차등 발현된 분석물(p <0.05)은 t-검정에 기초하여 확인되었다. Qlucore Omics Explorer를 사용하여 주성분 분석(PCA)에 의한 히트 맵과 시각화를 수행하였다.

결과

본 연구에서는, SLE에서 질병 활성도를 반영하는 핀 포인팅 혈청 바이오마커 패널에 재조합 scFv 항체 마이크로어레이를 사용했다. 136명의 환자(86명의 SLE 및 50명의 대조군)(표 I)를 나타내는 총 197개의 비오틴화된 혈청 샘플(SLE n = 147, 정상 대조군 n = 50)은 195-플렉스 항체 마이크로어레이를 사용하여 프로파일링되었고, 주로 면역조절 분석물을 표적으로 삼았다. 생성된 마이크로어레이 이미지를 단백질 발현 프로파일 또는 단백질 지도로 변형시키고 SLE-관련 혈청 바이오마커를 해독하였다.

활동성 SLE 프로파일링

활동성 SLE 반영하는 혈청 바이오마커를 디코딩하기 위해, 처음으로 활동성 질환(활동성 SLE로 표시)인 SLE 환자 대 정상 대조군을 판별할 수 있는지 여부를 조사하였다. 이를 위해, 데이터 세트는 무작위로 훈련 세트(모든 샘플의 2/3) 및 시험 세트(모든 샘플의 1/3)로 나누었다. 그런 다음, 활동성 SLE 대 정상 대조군을 구별하는 데 필요한 가장 작은 항체 세트, 즉 바이오마커를 확인하기 위해 단계적 후방 제거 절차를 교육 세트에 적용했다. 그 결과, 가장 작은 오차에 관하여 평가된 10 가지 항체의 조합이 가장 우수한 분류를 제공한다는 것을 보여주었다(도 1a). 그러나, 시그니처에 약간의 유연성을 허용하기 위해, 상위 25개 항체가 응축 바이오마커 패널을 나타내기 위해 선택되었다(도 1a).

본 25-플렉스 바이오마커 시그니처의 분류 능력을 평가하기 위해, 패널은 훈련 세트에서 냉동 SVM으로 표시된 단일 SVM 모델을 훈련하는 데 처음으로 사용되었다. 다음으로, 동결 SVM 모델을 독립적인 시험 세트에 적용했다. 결과는 0.96의 ROC AUC 값이 수득되었음을 보여주었으며(도 1b), 활동성 SLE 대 정상 대조군이 높은 판별력으로 구별될 수 있음을 보여주었다. 주성분 분석(PCA) 기반 접근법을 사용하여 데이터를 시각화하면, 유사하게 뚜렷한 구별이 관찰되었다(도 1c 및 1d). 25-플렉스 시그니처를 기초로 한 시험 세트의 히트 맵이 도 1e에 도시되어 있다. 바이오마커 패널은 상향 조절 단백질(예컨대, IL-6, IL-8, MCP-1, TNF-α) 및 하향 조절 단백질(예컨대, C3) 모두로 구성되었지만 전자가 지배적인 것으로 나타났다. 단백질의 관찰된 상향 조절 수준과 하향 조절 수준이 생산의 증가/감소 또는 소비의 증가/감소로 인한 것인지 여부를 구분하지 않았음을 유의해야 한다. 따라서, 결과는 활동성 SLE를 반영하는 다중화된 판별 바이오마커 패널이 조혈청에서 해독될 수 있다는 것을 보여주었다.

비활동성 SLE 프로파일링

다음으로, 완화 시에 SLE 환자들에 초점을 맞추었다(비활동성 SLE로 표기). 상기와 같이, 샘플을 무작위로 훈련 세트와 시험 세트로 나누어 비활동성 SLE 대 정상 대조군을 구별하는 응축 25-플렉스 바이오마커 시그니처를 정의하고 동결 SVM 모델(훈련 세트)을 훈련시키는 데 사용했다. 이어서, 독립적인 시험 세트를 사용하여 모델을 평가했다. 결과는 0.89의 ROC AUC 값이 수득되었음을 보여주었으며(도 2a), 비활동성 SLE 대 정상 대조군이 구별될 수 있음을 보여주었다. PCA-기반 분석은 유사하게 뚜렷한 구별이 수득됨을 보여주었다(도 2b 및 2c). 25-플렉스 시그니처를 기초로 한 시험 세트의 히트 맵이 도 2d에 도시되어 있다. 패널은 상향 조절 단백질(예컨대, IL-6, IL-18, TNF-α) 및 하향 조절 단백질(예컨대, C3 및 C4)로 구성되었지만 전자가 지배적인 것으로 나타났다. 따라서, 데이터는 또한 비활동성 SLE를 반영하는 다중화된 판별 바이오마커 패널이 조혈청에서 정의될 수 있음을 보여주었다.

비활동성 SLE 및 활동성 SLE 프로파일링

다음으로 비활동성 SLE(SLEDAI-2K: 평균 2, 범위 0-5)와 활동성 SLE(SLEDAI-2K: 평균 13, 범위 6-32)의 혈청 단백질 발현 프로파일을 비교했다. 위와 동일한 엄격한 생물 정보학 접근법을 사용하여 ROC AUC 값이 0.83인 비활동성 SLE 대 활동성 SLE를 구별하는 응축 25-플렉스 혈청 바이오마커 시그니처를 해독했다(도 2e). PCA-기반 분석을 사용하여 유사하게 뚜렷한 구별이 관찰되었다(도 2f 및 2g). 도 2h에서 히트 맵으로 예시된 패널은 사이토카인(예컨대, IL-16 및 IFN-γ), 보체 단백질(예컨대, C4 및 인자 B), 용해성 표면 단백질(예컨대, CD40 및 CD40L)뿐만 아니라 기타 단백질(예컨대, IgM)로 구성되는 것으로 나타났다. 종합하면, 결과는 비활동성 SLE 대 활동성 SLE를 구별하는, 즉 질병 활성도를 반영하는 다중화된 혈청 바이오마커 패널이 상세히 기술될 수 있음을 보여주었다.

분류의 강건성

상기 분류와 관련하여 데이터 세트의 강건성을 시험하기 위해, 9개의 추가 훈련 세트와 시험 세트의 쌍에서 전체 데이터 세트를 무작위로 나누어 위의 비교 세 가지를 모두 재실행했다. 결과는 모든 10개의 비교는 ROC AUC 중앙값이 활동성 SLE 대 대조군(도 3a)이 0.94(범위 0.83-0.98), 비활동성 SLE 대 대조군(도 3b)이 0.77(0.65-0.98), 활동성 SLE 대 비활동성 SLE(도 3c)가 0.72(0.59-0.88)를 보였다. 따라서, 데이터는 분류의 힘 및 강건성이 서로 달랐고, 활동성 SLE 대 N(높음) > 비활동성 SLE 대 N(중간 내지 높음) 및 활동성 SLE 대 비활동성 SLE(낮음 내지 중간) 순으로 감소하였다. 데이터의 강건성을 예시하는 것 외에도 샘플을 후속 데이터 분석으로 나누는 방법의 중요성을 개략적으로 설명했다.

또한, 이들 10개의 25-플렉스 시그니처에서 각 바이오마커가 발생하는 빈도는 6번 이상 나타나는 모든 마커에 대해 도 3d 내지 3f에 도시되어 있다. 데이터는 예상할 수 있는 바와 같이 상위 마커의 정체성이 다양하지만 8개의 바이오마커의 핵심은 일정했고(10 개 중 8개 이상에서 존재함) 활동성 SLE 대 정상 및 비활동성 SLE 대 정상 사이에 고도로 중첩되었음을(시스타틴 C, Sialle x, C3, CD40, TGF-β1, 및 MCP-1) 보여주었다. 대조적으로, 오직 3개의 핵심 바이오마커(인자 B, 시스타틴 C 및 C1q)만 활동성 SLE 대 비활동성 SLE에 대해서 정확히 나타냈다. 참고로, 후자의 분류는 또한 가장 낮은 ROC AUC 중앙값(cfs. 도 3a 내지 도 3c)을 나타냈다. 이는 질병 활성도를 반영하는 혈청 바이오마커를 정의하는 과정에서 특히 활동성 SLE 환자들 중에서 생물학적 이질성의 보다 현저한 영향을 나타낼 수 있다. 보다 상세하게는, SLE 환자가 SLEDAI-2K의 측면에서, 하지만 매우 다양한 생물학적(임상적) 특징에 기초하여 유사한 질병 활성도를 나타낼 수 있기 때문에, 샘플을 훈련 세트와 시험 세트로 나누는 방법은 본 특정 바이오마커 식별 과정에서 핵심적인 역할을 수행할 가능성이 더 크다.

질병 활성도의 생물학을 반영하는 바이오마커

질병 활성도의 생물학은 후방 제거(위 참조)에 기초한 분류에 가장 적합한 것으로 확인된 바이오마커에 의해 반영될 뿐만 아니라, 신호 강도 및/또는 배수 변화에 기초하여 유의하게 차등 발현되는 것(p<0.05)으로 확인된 바이오마커를 다루었다. 이를 위해, 활동성 SLE 대 정상, 비활동성 SLE 대 정상 및 활동성 SLE 대 비활동성 SLE에 대한 조합된 비중복 상위 31개의 차등 발현된 바이오마커 목록이 도 4a에 도시되어 있다. 흥미롭게도 용해성 사이토카인 수용체(예컨대, IL-1ra), 사이토카인(IL-16 및 IFN-γ), 수용성 표면 단백질(예컨대, CD40), 보체 단백질(예컨대, C1q, C3 및 C4) 및 몇몇 기타 단백질(예컨대, 시스타틴 C 및 IgM)과 같은 다양한 바이오마커는 탈조절되는 것으로 나타났다. C1q, C4 및 시스타틴 C의 탈조절 패턴이 강조표시된다(도 4b). 따라서, 결과는 SLE 질병 활성도를 반영하는 탈조절된 바이오마커의 다중 패널이 해독될 수 있음을 보여주었다.

다음으로, C1q가 직교 방법을 사용하여 어레이 결과를 검증하기 위한 시도로 선택되었다. 이를 위해, 재조합 항체 배열을 사용하여 결정된 C1q의 수준을 임상적으로 구현한 방법(로켓 면역 전기 영동)을 사용하여 수득된 수준과 비교하였다(도 4c). 결과는 활동성 SLE 대 비활동성 SLE에 대해 유사한 패턴의 C1q의 탈조절 수준이 관찰되었음을 보여주었다. 따라서 C1q에 대한 관찰된 어레이 데이터는 직교 방법을 사용하여 검증되었다.

높은 질병 활성도를 반영하는 정제된 바이오마커

질병 활성도를 반영하는 더 나은 바이오마커를 찾기 위해, (SLEDAI-2K의 측면에서) 고활동성을 나타내는 SLE 환자를 선택하고(고활동성 SLE로 표시)(SLEDAI-2k ≥16) 이들의 혈청 단백질 프로파일을 정상 대조군 및 비활동성 SLE의 것과 재비교하였다. 분류는 샘플 코호트가 훈련 세트 및 시험 세트로 분리될 샘플을 정당화하기에 너무 작을 때 채택할 수 있는 가장 엄격한 접근법인, 하나남기기 교차검증을 사용하여 수행되었다.

결과는 0.98의 ROC AUC 값이 수득되었음을 보여주었으며(도 5a), 고활동성 SLE 대 정상 대조군이 높은 판별력으로 구별될 수 있음을 보여주었다. 상위 20개의 유의하게 차등 발현된(p<0.05) 단백질은 히트 맵으로 도시되어 있다(도 4a). 바이오마커 목록은 용해성 사이토카인 수용체(예컨대, IL-1ra), 사이토카인(IL-2, IL-8, IL-18, 및 MCP-1), 보체 단백질(예컨대, C1 에스테라아제 억제제) 및 몇몇 기타 단백질(예컨대, 시스타틴 C, Sialle x 및 IgM)과 같은 다양한 탈조절된 단백질을 포함한다. 주목할 점은 동일 단백질을 향하지만 상이한 에피토프를 표적으로 삼는 여러 항체는 유사한 결과를 제공하여 관찰 내용을 추가로 지지한다는 것이다.

비교해 보면, 고활동성 SLE 대 비활동성 SLE는 0.87의 ROC AUC 값을 디스플레이했고, 또한 높은 판별력을 나타내었다(도 5b). 고활동성 SLE 대 정상 대조군과 비교했을 때, 예상할 수 있는 바와 같이 상위 20개의 유의하게 차등 발현된 단백질(p <0.05)은 덜 뚜렷한 히트 맵을 디스플레이하는 것으로 나타났다(cfs. 도 5a 및 도 5b). 탈조절 바이오마커 중에서, 단백질의 범위는 용해성 사이토카인 수용체(예컨대, IL-1ra), 사이토카인(IL-2, IL-5, IL-12, 및 MCP-1), 보체 단백질(예컨대, C4 및 C1q) 및 몇몇 기타 단백질(예컨대, 시스타틴 C 및 Sialle x)과 같은 단백질의 범위가 관찰되었다. 다시, 동일한 단백질을 향하는 여러 항체가 유사한 프로파일을 제공했다는 사실은 관찰 내용을 지지하였다. 데이터를 추가로 지지하기 위해, 두 가지 단백질(C4와 C1q)을 선택하였고, 이들의 발현 프로파일을 직교 방법(로켓 면역 전기 영동(C1q)과 비탁법(C4))을 사용하여 결정된 것과 비교하였다. 데이터는 항체 마이크로어레이를 사용하여 수득된 단백질 발현 프로파일이 두 경우 모두에서 검증될 수 있음을 보여주었다(도 6).

표현형의 중요성

질환의 표현형은 SLE 질병 활성도를 반영하는 혈청 바이오마커를 정의할 때 몇 가지 잠재적 교란 인자 중 하나일 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해 샘플을 표현형(SLE1, SLE2 및 SLE3)에 따라 그룹화하고 분류의 일부를 재실행했다(충분한 수의 샘플이 여전히 얻어진 그룹의 경우). 분류는 하나남기기 교차검증을 사용하여 수행하였다.

결과는 활동성 SLE 대 정상 대조군은 표현형(SLE1 - 0.95; SLE2 - 0.95; SLE3 - 0.98)과 관계없이 높은 ROC AUC 값으로 구별할 수 있음을 보여주었다(도 7). 마찬가지로, 비활동성 SLE 대 정상 대조군도 표현형(SLE2 - 0.090; SLE3 - 0.78)과 관계없이 구별할 수 있다(도 7b 및 7c). 마지막으로, 활동성 SLE 대 비활동성 SLE도 낮은 ROC AUC 값(SLE2 - 0.79, SLE3 - 0.69)에도 불구하고 질환의 표현형과 상관없이 분류될 수 있다. 따라서 이 데이터는 표현형이 질병 활성도를 반영하는 다중화된 혈청 바이오마커를 정확히 찾아내는 데 주요 교란 인자가 아니라는 것을 나타낸다.

시간의 경과에 따른 질병 활성도 모니터링

마지막으로, SLE 질병 활성도가 시간의 경과에 따라 모니터링될 수 있는지 여부를 조사하기 위한 첫 번째 시도에서 종단 샘플의 제한된 세트를 프로파일링했다. 이를 위해, 4명의 환자가 쇼케이스로 선정되었고, 환자 당 4명의 혈청 샘플을 시간의 경과에 따라(3.3년 이내) 발적 및 완화(3 활동성 대 1 비활동성, 2 활동성 대 2 비활동성, 또는 1 활동성 대 3 비활동성) 상태에서 수집하였다. 각 환자에 대해, 다중 그룹 비교를 사용하여 상위 20개 이하의 탈조절된 단백질을 확인하고, 히트 맵과 조합하여 감독된 계층적 클러스터링을 사용하여 샘플을 시각화했다(도 8). 다양한 탈조절된 단백질을 사이토카인(예컨대, IL-10, IL-12, IL-18, IFN-γ 및 MCP-1), 보체 단백질(예컨대, C3, C4 및 C5), 용해성 표면 단백질(예컨대, CD40)뿐만 아니라 기타 단백질(예컨대, IgM 및 Sialle x)을 포함하여 나타내었다. 이전과 마찬가지로, 동일 단백질을 향하지만 상이한 에피토프를 표적으로 삼는 여러 항체가 유사한 프로파일을 제공한다는 점은 이러한 예비(pilot) 관찰 내용을 지지하였다. 4명의 환자 모두에서, 샘플은 활동성 대 비활동성의 두 그룹으로 분류되었는데, 이는 발적 시 수집된 종단 샘플이 완화 시 수집된 샘플보다 더 서로 유사하며 그 반대의 경우도 동일하다. 이는 조혈청이 친화성 프로테오믹스를 사용하여 수확할 수 있는 질병 활성도를 반영하는 정보(바이오마커)를 포함하고 있어 질병 활성도를 시간의 경과에 따라 모니터링할 수 있는 잠재력이 있음을 나타낸다는 견해를 더 지지한다.

논의

SLE 발적의 검출, 모니터링 및/또는 심지어 예측에 사용될 수 있는 바이오마커는 매우 가치있는 임상 도구가 될 것이다(9, 11). 주요 노력에도 불구하고, 우선적으로 혈액 검사를 기초로 하는 이러한 고성능 마커를 탐색하는 것이 아직 초기 단계에 있음이 분명하다(37). 측정할 수 있는 것만 관리할 수 있기 때문에 조임상 샘플의 단백질 발현 프로파일링을 위한 추가 및/또는 정제된 방법론이 필수적일 것이다. 여기서, 이전의 노력을 확대시켰고(19, 20)(Nordstrφm et al, 제출됨; Delfani et al, 2016, 상기), 및 한 방울의 혈액이 재조합 항체 마이크로어레이를 사용하여 수확될 수 있는 관련 생물학적 바이오마커의 형식으로 상당량의 SLE 관련 정보를 보유하고 있음을 추가로 보여주었다.

보체 단백질(예컨대, C1q, C1 에스테라아제 억제제, C3, C4, C5 및 인자 B), 사이토카인(예컨대, IL-1ra, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-16, IL-18, IFN-γ, MCP-1, TGF-

1, 및 TNF-α), 사이토카인 수용체(사이토카인(예컨대, IL1ra), 용해성 표면 단백질(예컨대, CD40 및 CD40L) 및 기타 단백질(예컨대, 시스타틴 C, Sialle x 및 IgM)과 같은 단백질 그룹을 포함하여 SLE 질병 활성도(및 SLE)를 반영하는 바이오마커의 25-플렉스 패널을 정의하였다. 이들 바이오마커 패널은 활동성 SLE를 분류하는 데 사용할 수 있지만, 준비된 정확한 비교에 따라 분류 능력이 높음(ROC AUC 0.98)에서 낮음(AUC 0.69)까지 다양했다. 일치되게, 이전 연구에서 이들 마커 중 일부는 SLE 발적(및/또는 SLE 그 자체)과 관련이 있음을 발견하였다, 예컨대(4, 7-11, 38, 39) 참조. 그러나, 그 후, 마커는 주로 단일 바이오마커 및/또는 저-플렉스 패널로 탐구되어 다양한(낮은) 성능을 나타내었다.

활동성 SLE 대 N과 비활동성 SLE 대 N의 8개의 가장 강력한(자주 발생하는) 마커의 코어를 비교할 때, 8개의 바이오마커 중 6개가 중첩되는 것으로 나타났다(시스타틴 C, Sialle x, CD40, TGF-

1, C3, 및 MCP-1). 혈청 시스타틴 C는 SLE에서 신장 손상과 연관된 것으로 밝혀져서 SLE에서 탈조절된 바이오마커이다(40, 41). 보조 T-세포 아형(TH1, TH2 및 TH17)과 조절 T-세포의 불균형은 SLE의 발병에 기여하는 것으로 제안되었다(42). 이러한 맥락에서, sialle x 또는 시알릴 루이스 x는 발적에 관여하는 고도로 분화되고 가장 억제된 FXP3^고 조절 T 세포를 식별하는 것으로 나타났다(43). CD40의 탈조절 수준은 SLE에서 관찰되었고, 자기 반응성 B 세포 및 이의 비정상 CD40 신호전달은 SLE의 발병에서 중요한 역할을 한다(44). 중요한 점은 CD40에 결합하는 CD40L의 탈조절 수준은 자주 관찰되었으며, SLE의 질병 활성도와 관련이 있었다(45). 사실, CD40L은 활동성 SLE 대 비활동성 SLE를 비교할 때 차등 발현되었다. 또한, TGF-β1의 탈조절 혈청 수준은 SLE에서, 특히 높은 질병 활성도의 환자에서의 신장 손상과 연관된 것으로 나타났다(46). C3을 포함하여, 여러 보체 단백질의 변화된 수준은 종종 질병 활성도의 마커로 사용되어 왔다(47). MCP-1은 신장 손상, 예후 불량, 및 질병 활성도와 연관되어 있는 백혈구 주화성 인자이다(48). 따라서, 이 핵심 중첩 바이오마커는 생물학적으로 관련이 있는 마커인 것으로 밝혀졌다.

그 대신, 활동성 SLE 대 비활동성 SLE를 구별하는 혈청 시그니처에 초점을 맞추어 3개의 가장 강력한(빈번하게 발생하는) 요인의 핵심 요소인 인자 B, C1q 및 시스타틴 C를 포함했다. 인자 B는 보체계의 대체 경로 활성화에 대한 지표로 종종 사용된다. 특히, 이전의 연구는 SLE에서 인자 B 활성화 산물이 심각한 질병 활성도의 마커(들)임을 보여주었다(49). 또한, C1q와 같은 고전 보체 경로 구성요소의 수준은 심각한 질환과 높은 질병 활성도를 갖는 환자에서 변화하는 것이 종종 발견되었다(47). 질병 활성도를 반영하는 나머지 7개의 가장 강력한(자주 발생하는) 바이오마커를 검토할 때 적어도 5개(MCP-1, IL-9, IL-5, IL-1β 및 CD40)가 SLE와 연관되고 질병 활성도를 반영하는 것으로 나타났다(44, 48, 50-52). 란테스는 SLE와 연관된 것으로 나타났지만, 질병 활성도와의 관계는 아직 확인되지 않았다(53). 본 연구에서, 란테스는 10번 중 7번 발적을 반영한 핵심 시그니처에 표시되었다. 발적을 반영하는 여러 혈청 바이오마커가 검출되어 접근법의 잠재력을 개략적으로 보여주었다. 특히, SLE 질병 활성도와 관련되는 것으로 선험적으로 인식되는 추가 바이오마커(예컨대, IL1-ra, IL-2 및 IL-12)는(11, 39, 54), 활동성 질환을 갖는 SLE 환자 그룹이 고활동성을 갖는 그룹으로 된 경우에만 상세히 기술되었다. SLE에서 IL-11의 정확한 역할은 아직 알려지지 않았지만 IL-6과의 유사성을 고려하면 루푸스 발적을 초래할 수 있다.

본 연구에서 발적이 검출될 수 있다는 것을 보여주었지만, 종점인 완화 대 "완전 발적"만 연구한 사실로 보아 제한적이다. 제한된 쇼케이스로서, 발적 및/또는 완화에서 시간의 경과에 따라 각각 수집된 4개의 샘플로 환자 4명을 분석했다. 샘플 세트가 너무 작아 명확한 결론을 도출할 수는 없지만 시간의 경과에 따라 발적을 모니터링하는 접근법을 사용할 가능성이 있음을 나타내었다. 그러나, 잘 특성화된 여러 환자들로 구성된 보다 큰 독립적인 샘플 코호트를 프로파일링하고, 발적 및/또는 완화에서 빈번한 시점에 수집된 각각의 많은 샘플은 모니터링을 위한 혈청학-기반 검사를 입증하고 확립하며, 잠재적으로는 엄격한 방식으로 심지어 발적을 예측하는 것이 요구될 것이다. 그러나, 이러한 잠재적인 시험의 임상적 영향은 중요하다.

종합해보면, 본 연구에서는 SLE 발적을 검출하고 모니터링하는 혈청 바이오마커의 다중 패널(n ≤ 25)이 상세히 기술될 수 있음을 보였다.

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표

[표 A]

전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 핵심 바이오마커, 바람직한 바이오마커 및 선택적 바이오마커

[표 B]

전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커

[표 1]

연구에 포함된 SLE 환자 및 정상 대조군의 인구 통계학적 데이터.

[표 2]

3 가지 주요 비교를 위한 30개의 가장 빈번한 마커

[보충 표 1]

항체 마이크로어레이 상에 표적화된 항원^a ⁾

^a) 이들 모든 파지 디스플레이 유도 scFv 항체의 특이도, 친화도(보통 nM 범위) 및 온-칩 기능은 i) 엄격한 파지-디스플레이 선택 및 스크리닝 프로토콜(상이한 샘플 포맷을 사용하여, 순수 단백질 및 순수 단백질의 혼합물 내지 조샘플의 범위)(16), ii) 단백질 당 다중 클론(1 내지 9), 및 iii) 마이크로어레이 적용을 위해 개조된 분자 설계(1-3)를 사용하여 확보되었다(Sδll et al 미공개 관찰 내용). 또한, 선택된 여러 항체(*로 표시)의 특이도는 순수 단백질, 순수 단밸질의 혼합물뿐 아니라 잘 특성화되고 표준화된 혈청 샘플(표적 분석물의 알려진 수준으로, 특정 단백질(들) 및/또는 열화된 특정 단백질(들)의 알려진 수준으로 급등) 및/또는 질량 분석(친화도 풀다운(pull-down) 실험), ELISA, MesoScaleDiscovery 분석법, 사이토메트릭 비드 분석법 및 MS와 같은 직교 방법뿐만 아니라 블로킹 실험을 사용하여 추가로 검증되었다(4-12).

[표 C]

실시예에서 사용된 scFv 항체의 아미노산 서열

SEQUENCE LISTING <110> Immunovia AB <120> BIOMARKER SIGNATURES OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS AND USES THEREOF <130> IMMBA/P63518PC <140> PCT/EP2017/063855 <141> 2017-06-07 <150> GB 1609951.7 <151> 2016-06-07 <160> 179 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Motif (13) <400> 1 Ser Gly Ser Gly Gln Glu Ala Ser Phe Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Motif (14) <400> 2 Ser Gly Ser Gly Glu Asp Phe Arg 1 5 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Motif (3) <400> 3 Ser Gly Ser Gly Asp Phe Ala Glu Asp Lys 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Motif (4) or Motif (7) or Motif (8) <400> 4 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Glu Gln Leu Lys 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Motif (5) <400> 5 Ser Gly Ser Gly Leu Ser Ala Asp His Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1alpha (1) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 193 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 239 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 253..255 <223> Any amino acids <400> 6 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Trp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser 130 135 140 Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser 145 150 155 160 Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro 165 170 175 Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 180 185 190 Xaa Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 195 200 205 Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Ala Phe Gly Gly Xaa Thr 225 230 235 240 Lys Leu Thr Val Leu Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Xaa Xaa Xaa Leu 245 250 255 Ser Gly Ser Ala Ala 260 <210> 7 <211> 264 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1alpha (2) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 222 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 242 <223> Any amino acid <400> 7 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Gln Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Met 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly His Thr Ser Gly Thr Lys Ala Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro 130 135 140 Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr 145 150 155 160 Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Ser Val His Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn 180 185 190 Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr 195 200 205 Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Xaa Ala Asp 210 215 220 Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly 225 230 235 240 Gly Xaa Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu 245 250 255 Glu Asp Leu Ser Gly Ser Ala Ala 260 <210> 8 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-2 (1) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 238 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 243 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 252..253 <223> Any amino acids <400> 8 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Arg Gly Ser Tyr Ile Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Lys Lys Thr Gly Tyr Tyr Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser 145 150 155 160 Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro 165 170 175 Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 195 200 205 Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asn Leu Val Phe Gly Gly Xaa Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Xaa Leu Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Xaa Xaa Asp Leu Ser 245 250 255 Gly Ser Ala Ala 260 <210> 9 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-2 (2) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 3..4 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 238..239 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 253..254 <223> Any amino acids <400> 9 Glu Val Xaa Xaa Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Arg Gly Ser Tyr Ile Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Lys Lys Thr Gly Tyr Tyr Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser 145 150 155 160 Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro 165 170 175 Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 195 200 205 Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asn Leu Val Phe Gly Gly Xaa Xaa Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Xaa Xaa Leu Ser 245 250 255 Gly Ser Ala Ala 260 <210> 10 <211> 191 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-2 (3) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 162 <223> Any amino acid <400> 10 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Arg Gly Ser Tyr Ile Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Lys Lys Thr Gly Tyr Tyr Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser 145 150 155 160 Ser Xaa Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro 165 170 175 Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro 180 185 190 <210> 11 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-3 (1) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 220 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 240..241 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 254..256 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 260 <223> Any amino acid <400> 11 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Phe Phe Glu Ser Ser Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly 145 150 155 160 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu 165 170 175 Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala 195 200 205 Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Xaa Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Xaa 225 230 235 240 Xaa Lys Leu Thr Val Leu Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Xaa Xaa Xaa 245 250 255 Leu Ser Gly Xaa Ala Ala 260 <210> 12 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-3 (2) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 242 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 250 <223> Any amino acid <400> 12 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CIMS (5) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 3 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 232..233 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 247 <223> Any amino acid <400> 178 Glu Val Xaa Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Arg Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg 130 135 140 Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr 145 150 155 160 Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 165 170 175 Ile Tyr Asp Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 180 185 190 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 195 200 205 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 210 215 220 Asp Ala Val Leu Phe Gly Gly Xaa Xaa Lys Leu Thr Val Leu Gly Glu 225 230 235 240 Gln Lys Leu Ile Ser Glu Xaa Asp Leu Ser Gly Ser Ala Ala 245 250 <210> 179 <211> 321 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CIMS (13) scFv antibody <220> <221> VARIANT <222> 206 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 227 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 244 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 258..259 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 266 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 277 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 286 <223> Any amino acid <220> <221> VARIANT <222> 291..293 <223> Any amino acids <220> <221> VARIANT <222> 295...297 <223> Any amino 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Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys 145 150 155 160 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asn 180 185 190 Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Xaa Ser Gly 195 200 205 Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala 210 215 220 Asp Tyr Xaa Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Asn Lys Asp Val Val 225 230 235 240 Phe Gly Gly Xaa Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Glu Gln Lys Leu Ile 245 250 255 Ser Xaa Xaa Asp Leu Ser Gly Ser Ala Xaa Ala His His His His His 260 265 270 His Ser Pro Arg Xaa Pro Ile Arg Pro Ile Val Ser Arg Xaa Thr Ile 275 280 285 His Trp Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Asp Trp Glu Asn Xaa Xaa Xaa 290 295 300 Thr Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Pro Pro Phe Xaa Xaa Xaa Xaa 305 310 315 320 Xaa

Claims

대상의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 방법으로서,
(a) 시험 받을 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 표 A에 정의된 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계
를 포함하되, 표 A에 정의된 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양이 대상의 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태를 나타내는, 방법.
제1항에 있어서,
(c) 시험 대상과 상이한 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 갖는 개체로부터의 대조 샘플을 제공하는 단계; 및
(d) 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 대조 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계
를 추가로 포함하되, 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양이 대조 샘플에서의 존재 및/또는 양과 상이한 경우에 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태가 확인되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(e) 시험 대상과 동일한 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태를 갖는 개체로부터의 대조 샘플을 제공하는 단계; 및
(f) 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 대조 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계
를 추가로 포함하거나 이러한 단계로 이루어지되, 단계 (b)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 발현이 단계 (f)에서 측정된 하나 이상의 바이오마커의 대조 샘플에서의 발현에 상응하는 경우에 전신 홍반성 루프스-관련 질환 상태가 확인되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)가 표 A에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 A에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 또는 69개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)가 표 A(I) 및/또는 (II)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 A(I) 및/또는 (II)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)가 표 A(III)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 A(III)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)가
a) 표 B(I)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(I)에 정의된 바이오마커 중 2 또는 3개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
b) 표 B(II)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(II)에 정의된 바이오마커 중 2 또는 3개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
c) 표 B(III)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(III)에 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
d) 표 B(IV)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(IV)에 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
e) 표 B(V)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(V)에 정의된 바이오마커 중 2, 3 또는 4개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
f) 표 B(VI)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(VI)에 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
g) 표 B(VII)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
h) 표 B(VIII)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
i) 표 B(IX)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
j) 표 B(X)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(X)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
k) 표 B(XI)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(XI)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
l) 표 B(XII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(XII)에 정의된 바이오마커 중 2 또는 3개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
m) 표 B(XIII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(XIII)에 정의된 바이오마커 중 2개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
n) 표 B(XIV)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
o) 표 B(XV)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
p) 표 B(XVI)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(XVI)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
q) 표 B(XVII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어 표 B(XVII)에 정의된 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계;
r) 표 B(XVIII)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계; 및/또는
s) 표 B(XIX)에 정의된 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계
를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진 방법.
제8항에 있어서,
단계 (b)가 표 B(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIV) 및/또는 (XVI)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 비활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진 방법.
제10항에 있어서,
단계 (b)가 표 B(I), (II), (III), (V), (VII), (IX), (X), (XII) 및/또는 (XV)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 고활동성 SLE인지 또는 비-SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진 방법.
제12항에 있어서,
단계 (b)가 표 B(I), (II), (IV), (VI), (XII), (XIII), (XIV) 및/또는 (XVIII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 활동성 SLE인지 또는 비활동성 SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진 방법.
제14항에 있어서,
단계 (b)가 표 B(I), (II), (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (XI), (XV) 및/또는 (XVII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 고활동성 SLE인지 또는 비활동성 SLE인지 여부를 결정하기 위한 것이거나 이를 결정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진 방법.
제16항에 있어서,
단계 (b)가 표 B(I), (II), (IV), (VI), (XII), (XIII), (XIV) 및/또는 (XVIII)에 정의된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
표 A 및 표 B에 열거된 모든 바이오마커를 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진 방법.
제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (c) 또는 단계 (e)의 대조 샘플이
(A) 건강한 개체(비-SLE);
(B) 비활동성 SLE(비-발적 SLE)를 가진 개체;
(C) 활동성 SLE(발적 SLE)를 가진 개체; 또는
(D) 고활동성 SLE(강한 발적 SLE)를 가진 개체
로부터 제공되는, 방법.
제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (c) 또는 단계 (e)의 대조 샘플이
A) SLE 아형 1(SLE1)을 가진 개체;
B) SLE 아형 2(SLE2)를 가진 개체; 또는
C) SLE 아형 3(SLE3)을 가진 개체
로부터 제공되는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태의 신체 증상이 존재하는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 SLE-관련 질환 상태의 신체 증상이 나타나기 전에 결정되는, 방법.
제22항에 있어서,
SLE-관련 질환 상태가 SLE-관련 질환 상태의 신체 증상이 나타나기 적어도 1일 전, 예를 들어 SLE-관련 질환 상태의 신체 증상이 나타나기 적어도 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월 또는 24개월 전에 결정되는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b) 및/또는 단계 (d)가 하나 이상의 바이오마커에 결합할 수 있는 결합제를 사용하여 수행되는, 방법.
제24항에 있어서,
제1 결합제가 항체 또는 이의 단편인, 방법.
제25항에 있어서,
항체 또는 이의 단편이 재조합 항체 또는 이의 단편인, 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서,
항체 또는 이의 단편이 scFv; Fab; 및 면역글로불린 분자의 결합 도메인으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
시험 샘플에서 하나 이상의 바이오마커 및/또는 하나 이상의 결합제가 검출 가능한 모이어티로 표지되는, 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서,
검출 가능한 모이어티가 형광성 모이어티, 발광성 모이어티, 화학발광성 모이어티, 방사성 모이어티 및 효소성 모이어티로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b), (d) 및/또는 (f)가, 존재하는 경우, 어레이를 사용하여 수행되는, 방법.
제30항에 있어서,
어레이가 비드-기반 어레이인, 방법.
제30항 또는 제31항에 있어서,
어레이가 표면-기반 어레이인, 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
어레이가 마크로어레이, 마이크로어레이 및 나노어레이로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b), 단계 (d) 및/또는 단계 (f)가, 존재하는 경우, 효소 결합 면역 흡착 검사(ELISA)를 사용하여 수행되는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)가 도 1e, 도 2d, 도 2h, 도 3d, 도 3e, 도 3f, 도 4a, 도 5a, 도 5b, 도 8a, 도 8b, 도 8c 및/또는 도 8d에 열거된 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 시험 샘플에서의 존재 및/또는 양을 측정하는 단계를 포함하거나 이러한 단계로 이루어진, 방법.
제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 결합제를 포함하는, 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 어레이.
제36항에 있어서,
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 어레이.
제36항 또는 제37항에 있어서,
제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 정의된 어레이.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 결합제가 표 A에 정의된 모든 단백질에 결합할 수 있는, 어레이.
개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커로서의 표 A에 정의된 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 용도.
제40항에 있어서,
표 A에 정의된 모든 바이오마커가 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 바이오마커로서 사용되는, 용도.
개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한, 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 결합제의 용도.
제42항에 있어서,
표 A에 정의된 모든 바이오마커에 대한 결합제가 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하는 데 사용되는, 용도.
i) 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 결합제 또는 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 어레이; 및
ii) 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 지침
을 포함하는, 개체의 전신 홍반성 루푸스-관련 질환 상태를 결정하기 위한 키트.
실질적으로 본원에 기술된 방법 또는 용도.
실질적으로 본원에 기술된 어레이 또는 키트.